NO162722B - Fremgangsmaate for fremstilling av 6-alfa-monobrom-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 6-alfa-monobrom-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162722B NO162722B NO842250A NO842250A NO162722B NO 162722 B NO162722 B NO 162722B NO 842250 A NO842250 A NO 842250A NO 842250 A NO842250 A NO 842250A NO 162722 B NO162722 B NO 162722B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- penicillanic acid
- derivatives
- procedure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- -1 beta-lactam compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte
for debromering av 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksyd og derivater derav, ved hjelp av et bisulfitt-salt. De derved oppnådde 6-a-monobrom-forbindelser finner anvendelse til forskjellige formål, som p-laktamase-inhibitorer eller som mellomprodukter ved syntese av andre anvendelige P-laktam-forbindelser, omtalt nedenfor.
Lignende debromeringer er tidligere utført ved hjelp av trialkyltinn- eller triaryltinn-hydrider. EP patentsøknad, publ. nr. 0013617 beskriver for eksempel omdannelsen av benzyl-6-a-brompenicillanat til benzylpenicillanat ved hjelp av tributyltinnhydrid og azobisisobutyronitril i benzen under tilbakeløpskjøling; omdannelsen av forskjellige estere av 6,6-dibrom-penicillanat til de korresponderende 6-3-brompenicil-lanater med de samme reagenser; omdannelsen av benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd til en blanding av benzyl-6-cx-
og 6-p<->brompenicillanater med de samme reagenser; og omdannelse av benzyl eller pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat til en blanding av de korresponderende 6-a- og 6-P-bromestere ved bruk av trifenyltinnhydrid i stedet for tributyltinnhydrid.
Den samme europeiske patentsøknad beskriver videre bruken av metyllitium ved -78°C, efterfulgt av reaksjonsavbrudd ved hjelp av eddiksyre, til omdannelse av pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat i lavt utbytte til den korresponderende 6-P-bromester.
Pratt, US-patent 4.180.506, beskriver katalytisk hydrogenering av 6,6-dibrompenicillansyre over Pd/C katalysator for fremstilling av en blanding av 6-a- og 6-e-brompenicillansyre. Clayton, J. Chem. Soc. (C) , s. 2123-2127 (1969) , beskriver hydrogeneringen av metyl-6,6-dibrompenicillanat over Pd/CaC03for fremstilling av metyl-6-a-brompenicillanat og metylpenicillanat, samt hydrogenering av 6,6-dibrompenicillansyre over den samme katalysator for fremstilling av penicillansyre.
GB patentsøknad 2.051.046 beskriver omdannelsen av 6,6-dibrompenicillansyre-salter til 6-P-brompenicillansyre og av pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, med NaBH4eller NaCNEH3som reagens til pivaloyloksymetyl-6-P-brompenicillanat.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en monobrom-forbindelse med formelen
hvor R<8>er hydrogen, en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser. Fremgangsmåten karakteriseres ved at en dibrom-forbindelse med formelen
hvorR<8>er som tidligere angitt, behandles med fra én til to molekvivalenter av et bisulfitt-salt i et reaksjonsinert,
vandig oppløsningsmiddel ved 0-100°C. Det foretrukne temperatur-område, spesielt når R<8>er en hydrolyserbar estergruppe, er 0-40°C. I dette lavere temperaturområdet kan et bisulfitt-overskudd benyttes for å øke reaksjonshastigheten uten vesentlig tap av det annet bromatom. Når R<8>i produktet med formel I er hydrogen, kan den eventuelt omdannes til en av de andre betydninger. Tilsvarende kan en av de andre betydninger for R<8>overføres til hydrogen.
Hvilket kation som er forbundet med bisulfitt-anionet er ikke av vesentlig betydning for foreliggende oppfinnelse, men et alkalimetall, spesielt natrium, er i almindelighet å foretrekke.
Bortsett fra når R<8>er et ester-radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser, foretas prosessen i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis i nærvær av et svakt buffer-materiale. Én til tre molekvivalenter natriumbikarbonat er spesielt velegnet til formålet.
Ved omtale av estere som er hydrolyserbare under fysiologiske betingelser, skal det forstås estere som ofte betegnes "pro-drugs". Slike estere er nå like velkjente og vanlige innen penicillin-fagområdet som farmasøytisk akseptable salter. Estrene benyttes i almindelighet for å øke den perorale absorpsjon, men hydrolyseres alltid lett in vivo til modersyren. De foretrukne esterdannende radikaler er:
■y-butyrolakton-4-yl,
-CHR<2>OCOR<3>, og
-CHR<2>OCOOR<3>,
hvor R<2>er hydrogen eller metyl og R<3>er (C^-Cg)alkyl. De mest foretrukne radikaler er pivaloyloksymetyl og 1-etoksy-karbonyloksyetyl.
Konvensjonelle karboksy-beskyttende grupper som lar seg fjerne ved hydrogenolyse, er også meget vanlige innen penicillinfeltet. I det foreliggende tilfellet er benzyl, benzhydryl og 2-naftylmetyl foretrukne eksempler på slike grupper, men oppfinnelsen er ikke begrenset til disse tre hydrogenolyserbare grupper.
I denne beskrivelse viser uttrykket "reaksjons-inert oppløsningsmiddel" til et oppløsningsmiddel som ikke innvirker på utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produktene på en måte som ugunstig påvirker utbyttet av det ønskede produkt. For foreliggende fremgangsmåte er vann velegnet, fortrinnsvis i kombinasjon med et relativt lavtkokende, organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann, så som tetrahydrofuran.
Hovedanvendelsen av forbindelsene med formel (I) er som mellomprodukter ved syntese av e-laktamase-inhibitorer med formel hvor R er (C1-C4) alkyl eller benzyl; og R<1>er hydrogen eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser; de farmasøytisk akseptable kationiske salter derav nårR<1>er hydrogen; og farmasøytisk akseptable
syreaddisjonssalter derav.
Farmasøytisk akseptable kationiske salter innbefatter, men er ikke begrenset til, saltene av natrium, kalium, kalsium, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin (meglumin) og dietanolamin. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter, men er ikke begrenset til, salter dannet medHC1, H2S04, HN03, CH3S02H og pCH3C6H4S03H.
Forbindelsene med formel (IX) er gjenstand for US patent 4.452.796.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med formel (VIII), hvor forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes som mellomprodukter, omfattes av US patent 4.499.017.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan lett utføres etter de metoder som er sammenfattet ovenfor og utførlig beskrevet i efterfølgende eksempler.
Utgangsmaterialene for foreliggende fremgangsmåte er enten kjente forbindelser (hvorav flere er beskrevet i de ovenfor angitte referanser) eller lar seg fremstille ifølge de senere følgende, utførlig beskrevne, Fremstillinger.
Som nevnt kan P-laktamase-inhiberende forbindelser med formel (VIII) og (IX) lett syntetiseres fra debromerte forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fra forbindelse (I) kan for eksempel R<8->gruppen, når den foreligger i syre- (eller salt-) form, omdannes til en hydrogeno-lyserbar eller hydrolyserbar ester, i begge tilfeller ved bruk av velkjente fremgangsmåter innen penicillinfeltet (se f.eks. US-patent 4.234.579, 4.287.181 og 4.348.264).
Eksempel 1
6- a- brompenicillansvre- l. 1- dioksvd
Til 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksyd (117,3 g,
0,3 mol) ble det under omrøring i en blanding av H2O (600 ml) og etylacetat (400 ml) porsjonsvis tilsatt NaHC03(75,6 g,
0,9 mol) og derefter NaHS03(37,5 g, 0,36 mol). Efter omrøring 1 1 time ble pH justert fra 3,7 til 1,5 med konsentrert HC1. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 1 x 400 ml frisk etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et fast stoff; 72 g (76,7%); smp. 136-137°; pnmr/D20-NaHC03/S; 1,48 (s,CH3); 1,62 (s, CH3); 4,28 (s, C.3-H); 5,12 (d, J=l,7, C.6-H); 5,37 (d, J=l,7, C.5-H).
Eksempel 2
Benzvl- 6- a- brompenicillanat- l. 1- dioksyd
Til tittelproduktet fra foregående eksempel (24,3 g,
0,0779 mol) i 75 ml DMF ble det tilsatt TEA (7,87 g, 0,0779
mol) og benzylbromid (13,32 g, 0,0779 mol). Blandingen ble omrørt i 16 timer, hellet over i 250 ml vann og ekstrahert med2x 200 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, H20 og saltoppløsning, tørket, inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble krystallisert fra etylacetat/- heksan; 28,8 g (92%); smp. 72-74°; pnmr/CDCl3/S (ppm): 1,27
(s, CH3); 1,53 (s, CH3); 4,53 (s, C.3H); 4,8 (d, J=l,7, C.6-H);5,27(d, J=l,7, C.5-H); 5,3 (d, CH2); 7,5 (s, C6H5).
Eksempel 3
PivaloYloksYmetyl- 6- a- brompenicillanat- l. 1- dioksyd
Pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd (505 mg, 1 mmol) og NaHS03(208 mg, 2 mmol) ble blandet i 15 ml THF:H20 (2:1). Efter 1 time ble THF fjernet ved fordampning og det vandige residuum ekstrahert med CH2CI2• Ekstrakten ble tørket og inndampet til tittelproduktet, 300 mg; pnmr-topper identiske med de i produktet fra det følgende Eksempel 4, som imidlertid oppviste forurensning med utgangsmaterialet. Denne forurensning kan unngås ved å forlenge reaksjonstiden til ca.
4 til 6 timer.
Eksempel 4
Pivaloyloksymetyl- 6- a- brompenicillanat- l. 1- dioksyd
6-a-brompenicillansyre-l,1-dioksyd (30 g, 0,096 mol) ble løst opp i DMF (100 ml). Trietylamin (9,68 g, 0,096 mol) og klormetylpivalat (14,57 g, 0,096 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt en dag, derefter fortynnet med 400 ml H20 og 140 ml etylacetat, hvorpå pH ble justert fra 3,4 til 1,5 med fortynnet HC1. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 140 ml ny etylacetat. De organiske lag ble kombinert, vasket med 1 x 100 ml mettet NaHC03, 1 x 100 ml H20 og 1 x 100 ml saltoppløsning og inndampet. Den gjenværende olje ble utgnidd med heksan, tatt opp i CH2C12og inndampet på ny, hvorved tittelproduktet ble oppnådd som et fast stoff; 10,5 g; smp. 94-97°; pnmr/CDCl3/TMS/S (ppm): 1,25 (s, 9H); 1,45 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 4,57 (s, 1H); 4,85 (d, 1H, J=l,7 Hz); 5,3 (d, 1H, J=l,7 Hz); 6,0 (q, 2H).
Fremstilling 1
Benzvl- 6. 6- dibrompenicillanat- l. 1- dioksyd
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd (39,2 g) omdannet til foreliggende tittelprodukt; 37 g (77%) ; smp. (rå) 134-136° (omkrystallisert) 146-148°; pnmr/CDCl3/S (ppm): 1,27 (s, CH3); 1,55 (s, CH3); 4,62 (s, C.3-H); 5,13 (s, C.5-H); 5,3 (d, CH2); 7,46 (s, C6H5).
Fremstilling 2
Pivaloyloksymetvl- 6. 6- dibrompenicillanat- l. 1- dioksyd
Efter fremgangsmåten fra foregående fremstilling, ble 6,6-dibrompencillansyre-1,1-dioksyd (98 g, 0,025 mol) omdannet til foreliggende tittelprodukt. Det først isolerte produkt ble renset videre ved kromatografi på silikagel med heksan:etylacetat (9:1) som eluent og ga tittelproduktet som et gummiaktig materiale som gikk over i fast form ved henstand; 25 g; pnmr/CDCl3/TMS/S (ppm): 1,23 (s, 9H); 1,43 (s, 3H); 1,6 (s,
3H); 4,63 (s, 1H); 5,13 (s, 1H); 5,93 (q, 2H).
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-a-monobrom-penicillansyre-forbindelser med formel
hvorR<8>er hydrogen, en konvensjonell karboksy-beskyttende gruppe som kan fjernes ved hydrogenolyse, eller et konvensjonelt esterdannende radikal som er hydrolyserbart under fysiologiske betingelser,
karakterisert vedat en dibrom-forbindelse med formel
hvorR<8>er som tidligere angitt, behandles med fra én til to molekvivalenter av et bisulfitt-salt i et reaksjons-inert vandig oppløsningsmiddel ved 0-100°C, og når R<8>er hydrogen, omdannes den eventuelt til en av de andre betydninger, eller eventuelt overføres en av de andre betydninger forR<8>til hydrogen•
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat natriumbisulfitt anvendes som bisulfitt-salt ved 0-40°C.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,karakterisert vedat behandlingen foretas ved 0-40'C i nærvær av 1-3 ekvivalenter natriumbikarbonat som buffermiddel, og med natriumbisulfitt som bisulfitt-salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/501,731 US4468351A (en) | 1983-06-06 | 1983-06-06 | Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842250L NO842250L (no) | 1984-12-07 |
| NO162722B true NO162722B (no) | 1989-10-30 |
| NO162722C NO162722C (no) | 1990-02-07 |
Family
ID=23994800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO842250A NO162722C (no) | 1983-06-06 | 1984-06-05 | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-alfa-monobrom-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4468351A (no) |
| EP (1) | EP0129360B1 (no) |
| JP (1) | JPS608293A (no) |
| KR (1) | KR870000324B1 (no) |
| AT (1) | ATE29722T1 (no) |
| AU (1) | AU551236B2 (no) |
| CA (1) | CA1210388A (no) |
| DE (1) | DE3466220D1 (no) |
| DK (1) | DK275684A (no) |
| ES (1) | ES8602807A1 (no) |
| FI (1) | FI82938C (no) |
| GR (1) | GR81625B (no) |
| HU (1) | HU193931B (no) |
| IE (1) | IE57561B1 (no) |
| IL (1) | IL72004A (no) |
| NO (1) | NO162722C (no) |
| NZ (1) | NZ208379A (no) |
| PH (1) | PH20990A (no) |
| PL (1) | PL143370B1 (no) |
| PT (1) | PT78691A (no) |
| YU (1) | YU44872B (no) |
| ZA (1) | ZA844185B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588527A (en) * | 1983-06-06 | 1986-05-13 | Pfizer Inc. | Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| EP0139048A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the dehalogenation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4596677A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-24 | Bristol-Myers Company | Anhydropenicillin intermediates |
| US4816580A (en) * | 1986-04-10 | 1989-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives |
| US4885370A (en) * | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| GB2343676A (en) | 1998-11-12 | 2000-05-17 | Merck & Co Inc | Selective mono-debromination of polybromoalkyl aryl ketones |
| CA2537406C (en) * | 2003-09-03 | 2010-09-14 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Process for producing penicillanic acid compound |
| CN102702228A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-03 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种舒巴坦制备方法 |
| CN104910184B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-03-29 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种6,6‑二溴青霉烷酸的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
| DE3068390D1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-08-09 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
| US4420426A (en) * | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| GB2051046B (en) * | 1979-05-21 | 1984-03-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillanic acid derivatives |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| US4427678A (en) * | 1982-01-11 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | 6-Aminomethylpenicillanic acid 1,1-dioxide derivatives as beta-lactamase inhibitors |
| PT76527B (en) * | 1982-04-19 | 1985-12-09 | Gist Brocades Nv | A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof |
-
1983
- 1983-06-06 US US06/501,731 patent/US4468351A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-06-04 AT AT84303735T patent/ATE29722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 PT PT78691A patent/PT78691A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-04 GR GR74908A patent/GR81625B/el unknown
- 1984-06-04 DE DE8484303735T patent/DE3466220D1/de not_active Expired
- 1984-06-04 PH PH30764A patent/PH20990A/en unknown
- 1984-06-04 IL IL72004A patent/IL72004A/xx unknown
- 1984-06-04 DK DK275684A patent/DK275684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-04 PL PL1984248046A patent/PL143370B1/pl unknown
- 1984-06-04 EP EP84303735A patent/EP0129360B1/en not_active Expired
- 1984-06-04 CA CA000455814A patent/CA1210388A/en not_active Expired
- 1984-06-05 ES ES533149A patent/ES8602807A1/es not_active Expired
- 1984-06-05 YU YU972/84A patent/YU44872B/xx unknown
- 1984-06-05 KR KR1019840003124A patent/KR870000324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 IE IE1392/84A patent/IE57561B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 HU HU842179A patent/HU193931B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 NO NO842250A patent/NO162722C/no unknown
- 1984-06-05 FI FI842253A patent/FI82938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-05 NZ NZ208379A patent/NZ208379A/en unknown
- 1984-06-05 AU AU29079/84A patent/AU551236B2/en not_active Ceased
- 1984-06-05 ZA ZA844185A patent/ZA844185B/xx unknown
- 1984-06-06 JP JP59116338A patent/JPS608293A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005889B1 (en) | Process for the preparation of beta-lactam derivatives, the novel derivatives so obtainable and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2128986A (en) | Derivatives of 6 b-hydroxalkylpenicillanic acids as b-lactamase inhibitors | |
| US20060173177A1 (en) | Process for preparation of penam derivatives | |
| NO162722B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-alfa-monobrom-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. | |
| EP0013617B1 (en) | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds | |
| EP0038087A2 (en) | Beta-lactam containing compounds, their preparation and use | |
| JPS6124396B2 (no) | ||
| KR870000310B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥시드 및 염의 제조방법 | |
| JPH0341068A (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| DK157136B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-beta-iodpenicillansyre og estre heraf | |
| US4845257A (en) | 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids and derivatives | |
| NO794177L (no) | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| EP0031509B1 (en) | Penem derivatives | |
| NO164598B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av klormetylestere av penicillansyrer. | |
| US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
| KR950001026B1 (ko) | 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법 | |
| WO1997017352A1 (en) | De-esterification process | |
| JP2602669B2 (ja) | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 | |
| CA1152999A (en) | Process for the preparation of derivatives of clavulanic acid | |
| KR870000313B1 (ko) | 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| JPH0128035B2 (no) | ||
| GB2125807A (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| JPS61204189A (ja) | 新規なペナム環を有する化合物の製造法 |