JPS608293A - ジブロムペニシラン酸およびその誘導体の脱臭素化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は６−モツプロム−および６，６−ジブロムペニ
シラン酸、ならびにそれらの誘導体を亜硫酸水素塩の作
用によシ脱臭素化する方法に関する。

本発明によυ製造される脱臭素化化合物は、β−ラクタ
マーゼ阻害剤としてまたは以下に示すさらに有効なβ−
ラクタム化合物の合成中間体として、種々の有用性が見
い出されている。

同様の脱臭素化反応は水素化トリアルキル錫または水素
化トリアリール錫を用いて以前に実施されたことがある
。例えば、欧州特許出願第００１３６１７号明細書は、
還流ベンゼン中水素化トリブチル錫およびアゾビスイン
ゾチロニトリルの作用による６−β−ブロムにニジラン
酸ベンジルのペニシラン酸ベンジルへの転化；同一試薬
を用いての６，６−ジブロムペニシラン酸の各種エステ
ルの対応する６−β−ブロムペニシラン酸エステルへの
転化；同一試薬を用いての６，６−ジプロムー？ニジラ
ン酸ベンジル１．１−）オキシド９の６−α−および６
−β−ズロムベニシラン酸ヘンシルの混合物への転化；
ならびに水素化トリブチル錫の代わ９に水素化トリフェ
ニル錫を使用することにヨル６．６−ジメロムはニジラ
ン酸ベンジルｌたは６．６−ジブロムペニシラン酸ピバ
ロイルオキシメチルの対応する６−α−および６−β−
ブロムペニシラン酸エステルの混合物への転化；を開示
している。

上記欧州性￥ｒ出願明細書はさらに、６，６−ジズロム
ペニシラン酸ピバロイルオキシメチルの対応する６−β
−ブロムペニシラン酸エステルへノ低収率転化のために
、−７８℃でのメチルリチウムの使用、それに続く酢酸
での反応停止を開示している。

Ｐｒａｔｔによる米国特許第４１８０５０６号明細書は
６．６−シブロムペニシランｅ　ｆｆ：Ｐｄ／Ｇ触媒上
で接触水素化して６−α−および６−β−ノロムはニジ
ラン酸の混合物を製造することを開示している。

Ｃ１ａｙｔｏｎによるＪ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（Ｃ）
、２１２３〜２１２７（１９６９）は、６．６−：）ブ
ロムペニシラン酸メチルをＰａ／Ｇａ　Ｃ０３上で水素
化して６−α−ブロムペニシラン酸メチルおよびペニシ
ラン酸メチルを製造するとと；ならびに６，６−ジツロ
ムはニジラン［を同一触媒上で水素化してペニシラン酸
メチルすること；を開示している。

英国特許出願第２０５１０４６号明細書は、試薬として
Ｎａ　ＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ３を用いる６、６−ジ
ブロムペニシラン酸塩の６−β−ブロムペニシラン酸へ
の転化；ならびに６，６−ジブロム投ニジラン酸ピパロ
イルオキシメチルの６−β−フロムヘニシラン酸ピバロ
イルオキシメチルへの転化；を開示している。

本発明は式（Ｉ）： （式中、ｎはｏ、ｉｔたは２であシ、Ｒ１１−１：水素
原子、水素化分解によシ除去される慣用のカルボキシ保
護基、または生理的条件下に加水分解される慣用のエス
テル形成基である） のモノブロム化合物の製造方法に関し、その方法−一式
（川： （式中、ｎおよびＨは先に定義した通ｐである）のジブ
ロム化合物を１モル当量の亜硫酸水素塩と反応不活性水
性溶媒中０〜１００’Ｃにおいて処理することから成る
６好適な温度範囲は、特にＲ８が加水分解可能なエステ
ル基である場合に、０〜４゜°Ｃでめるーこの低い温度
範囲においては、第二番目の臭素原子の有意な損失なし
に反応速度を高めるべく過剰の亜硫酸水素塩が使用され
る。

本尤明方法はまた式（ＩＩＩ）　： （式中、ｎは上記定義通シであシ、Ｒ６は水素原子また
は水素化分解によシ除去される慣用のカルボキシ保膜基
である） のデスズロム化合物の製造に有用であり、その方法は反
応不活性水性溶媒中５０〜１００’Ｃにおいて式（■）
： （式中、ｎおよびＲは上記定義通りである）のα−また
はβ−ブロム化合物を少なくとも１モル当量の亜硫酸水
素塩と処理するか、あるいは式（Ｖ） ６ （式中、ｎおよびＲは上記定義通シである）のジブロム
化合物を少なくとも２モル当量の亜硫酸水素塩と処理す
ることから成る。

本発明方法ｌｉまた式（■）： ０つ （式中、ＲはＣ１＜、アルキル基またはベンジル基であ
シ、Ｈは水素原子または水素化分解にょシ除去される慣
用のカルボキシ保護基である）の６−α−または６−β
−化合物の混合物の製造に有用であり、その方法は式（
■）： （式中、ＲおよびＲは上記定義通シである）のブロム化
合物を少なくとも１モル当量の亜硫酸水素塩と反応不活
性水性溶媒中５０〜１００’Ｃにおいて処理することか
ら成る。

亜硫酸水素陰イオンと会合する陽イオンの特性は本発明
の限定的部分ではないが、一般にアルカリ金属（特にナ
トリウム）が好適である。

Ｒ８が生理的条件下に加水分解されるエステル基である
場合を除いて、本発明方法は温和な塩基性緩衝物質の存
在下に実施することが有利である。

この目的に対しては１〜３モル当量の炭酸水素ナトリウ
ムが特に適している。

生理的条件下に加水分解されるエステル類に関すること
は“プロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）″としばしば称
されるそれらのエステル類に向けられる。

この種のエステル類は今や薬学的に受容される塩と同様
にペニシリン分野において周知であシかり一般的である
。これらのエステル類は経口吸収を高めるだめに通常使
用されるが、いずれにしても生体内でもとの酸に容易に
加水分解される。好適なエステル形成基はγ−ブチロラ
クトンー４−イル基、−ＣＨ）１０ＣＯ）（基および−
ＣＨＲｏｃｏｏＲ基（ここでＲは水素原子またはメチル
基であり、ＲはＧ、＜。アルキル基である）である。最
適なエステル形成基はピバロイルオキシメチル基および
１−エトキシカルボニルオキシメチル基である。

水素化分解により除去される慣用のカルボキシ保護基も
またペニシリン分野においてきわめて一般的である。本
発明の場合にはにンジル基、ベンズヒドリル基および２
−ナフチルメチル基がこの種の基の好適な例であるが、
本発明はこれら３種の水素化分解可能な基に限定される
と解釈されるべきではない。

ここで用いられる６反応不活性溶媒”という表現は、意
図する生成物の収量を有意に減する方法で出発物質、試
薬、中間体または生成物、と、相互に作用し合わない溶
媒のことを意味する。本発明方法に適するものは水、特
に比較的低沸点の水混和性有機溶媒（例えばテトラ上１
０フラン）と組合せた水である。

ｎが２でありかつＲが水素原子である式（■）の化合物
はβ−ラクタマーゼ阻害剤であシ、β−ラクタム抗生物
質と組合せた治療法において有効である（　Ｂａｒｔｈ
による米国特許第４２３４５７９号明細書を参照された
い）。これとは別に、ｎが２以外のものでアシかつ／ま
たＲ　が水素化分解可能な基である式（ｍ）の化合物は
、啄ニジリン分野において周知の方法に従って硫黄（ｎ
＝０　）またはスルホキシ）（ｎ−１）を過酸で酸化す
ることによシ、および／または水素化分解可能なエステ
ル基を水素化分解することによシ、ｎが２でありがつ／
またＲ　が水素原子である式（Ｉｎ）の化合物を合成す
る際に主として利用される。

式（１）および（Ｖｊの化合物の主な用途は、式（而）
および（■）： （各式中、工（はＣ１り。アルキル基またはベンジル基
でろり、Ｈは水素原子または生理的条件下に加水分１１
Ｉ′ｉ、される慣用のエステル形成基である）のβ−ラ
クタマーゼ阻害剤、■（が水素原子である場合のそれら
の薬学的に受容される陽イオン塩、およびそれらの薬学
的に受容される酸付加塩を合成する際の中間体としてで
ある。

薬学的に受答もれる陽イオン塩にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、Ｎ、Ｎ／−ジベンジルエチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）およびジェタ
ノールアミンの塩類が含まれるが、これらに限定されな
い。薬学的に受容される酸付加塩にｌ−ｉ、ＨＧ／、Ｈ
２ＳＯ４，ＨＮＯ３，０Ｈ３Ｓｏ３Ｈおよびｐ−ＣＨ３
Ｃ６Ｈ４５Ｏ３Ｈによシ形成される塩類が含まれるが、
これらに限定されない。

式（ＩＸ）の化合物は、Ｂａｒｔｈによる６β−ラクタ
マーゼ阻害剤としての６−アミツアルキルベニシラン酸
１，１−ジオキシドについての係属中の特許出願第４３
４３７１号（１９８２年１０月２１日付）の対象物であ
る。本発明中間体を使用する化合物（ＩＸ）の製造方法
は以下に例示され、またＢａｒｔｈによる′６−（アミ
ノメチル）ペニシラン酸およびその誘導体の製造方法”
についての同日付の特許出願［Ｉ）ＯＣｋｅｔ　Ｄｐｅ
　５６９１　〕の対象となっている〜式（１１１）の化
合物ならびに本発明中間体を使用するそれらの製造方法
は、Ｐｉｒｉｅ、ＶｏｌｋｍａｎｎおよびＫ　１　ｅ　
ｉｎｍａｎによる６β−ラクタマーゼを阻害する６−（
アルコキシアミノメチル）　、、ＩＩニジラン酸１．１
−ジオキシド９および誘導体”についての同日付の特許
出願（Ｄｏｃｋｅｔ　ＤＰＣ６６９０）の対象と沈って
いる。これらの各種方法も以下に例示される。

本発明方法は先に要約されかつ以下の実施例で詳述され
る方法に従って容易に実施される。

本発明方法で必要とされる出発物質は既知化合物（これ
らのうちの多くは上に引用した文献に記載される）であ
るか、または以下に例示されかつ詳述される特定の製法
によシ製造される。

先に述べたように、式０１）および（ＩＸ）のβ−ラク
タマーゼ明害化合物は、本発明方法で製造される脱臭累
化化合物から有利に合成される。例えば、化合物（Ｉ）
から出発して、Ｒが酸形（または塩形）である場合その
基は水素化分解可能な基または加水分解可能な基へ、ど
ちらの場合にもはニシリｙ分野で周知の方法を使用して
、転化される（例えば米国特許第４２３４５７９号、同
第４２８７１８１号および同第４３４８２６４号の各明
細書を参照さ糺たい）。

さらに、ｎが１または０であるこれらの化合物（ｉ）は
、酢酸エチルのような反応不活性溶媒中０〜５０℃にお
いて少なくとも１または２当量の過酸（有利にはｍ−ク
ロル過安息香酸）で酸化される。次いで、Ｒが水素化分
解または加水分解可能な基でありかつｎが２である式（
１）の生成化合物は、エーテル性溶媒（例えばＴＨＦ／
エーテル）中−５０〜−１００℃において、ＣＨ３Ｍｇ
Ｂ　ｒのごとき単純なグリニヤール試薬の作用により式
（カニ （式中、Ｒ５はＲ８に関して先に定義した通シの水素化
分解可能な基または加水分解可能な基である）の６−α
グリニヤール試薬へ転化される。

単離なしに、そのグリニヤール試薬（３）はＢＦ３の存
在下にホルムアルデヒ）、”Ｏ−アルキル−または０−
ベンジルオキシムと反応して、式（ＸＩ）　：（式中、
ＲおよびＲは上記定義通シである）の化合物を生ずる。

Ｒ５が加水分解可能なエステル基である場合に、その化
合物（ＸＩ）はＲが対応する加水分解可能なエステル基
である上記化合物Ｏｍ）に一致する。これとは別に、Ｒ
が加水分解可能なエステル基である化合物（ＸＩ）は、
温和な塩基水溶液中で加水分解されて、Ｒが水素原子で
βる式（■）の化合物となる。しかしながら、Ｒがベン
ジル基以外の基である場合は、Ｒが水素化分解可能なエ
ステル基である弐〇〇）の化合物の貴金属触媒による水
素化分解で、Ｒが水素原子である式（＋１）の化合物を
製造する方が好適である。

別の方法として、グリニヤール試薬（Ｘ）は第二当ｈ１
のＯＨ３ＭｇＢｒの存在下にＮ−（アセトキシメチル）
カルバミン酸ベンジルとその場で反応して式（■）： （式中、Ｒは上記定義通りである） の化合物を生ずる。Ｒ５が水素化分解可能な基である場
合、化合物（店）の貴金属触媒による水素化分解は、Ｒ
１が水素原子である化合物（ＩＸ）を生ずる。Ｒ５が加
水分解可能な基（好ましくは水素化分解に対して抵抗す
る）である場合には、Ｒが生体内で加水分解されるエス
テル基である化合物（ＩＸ）が得られる。

さらに、化合物（ＩＸ）は化合物（Ｘｌ）または（１’
ｉ）のラネーニッケル触媒による水素化で得られる。そ
の出発物質においてＲが水素原子であるか、またはＲが
水素化分解可能な基である場合、その生成物においては
Ｒは水素原子であシ；Ｒが加水分留可能な基（好ましく
は水素化分留、されない）である場合、その生成物にお
いてＲは生体内で加水分解される基として保持される。

本発明方法（Ｒがエステル基である）局舎は貴金桝また
はラネーニッケル触媒による水素化分解の前後に）によ
シ得られた上記の混合生成物（Ｖｌ）は、１，５−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エンの作用により
Ｒが水素原子である単一の６−αエピマー（ｖｍ）およ
び（ＬＸ）へ容易に転化される、上記式（１１）および
（ＩＸ）の化合物のうちいくつか（一般にＲが水素原子
であるもの）は試験管内抗菌活性を有する。この活性は
種々の微生物に対する最小阻止濃度（ＭＩＧ、μｉ／ｍ
ｌ）を測定することにより示される。その方法は抗生物
質感受性試験に関する国際共同研究［Ｅｒ１ｃｃｓｏｎ
および５ｈｅｒｒｉｓによ句へｃｔａ、　Ｐａｔｈｏｌ
ｃ＋ｇｉｃａ　ｅｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉ−ｏｌｏｇｉａ　
５ｃａｎｄｉｎａｖ　、補遺２１７．セクションＢ：６
４〜６８　（１９７１）　］により推せんされたもので
あり、脳心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天および接種反復装置
を使用する。−晩増殖させた試験管は標準接種物として
使用するために１００倍に希釈される（約０、００２　
ｍｌ中２００００〜１００００個の細胞が寒天表面上に
採置きれる；　２０ｍ１３　ＨＢ　Ｉ寒天／皿）。試験
化合物の２倍希釈液１２本が用いられ、この際試験薬剤
の初期濃度は２００μ９７ｍｌである。３７℃で１８時
間放置後プレートを読み取る場合、単一コロニーは無視
する。試験微生物の感受性（ＭＩＧ）は肉眼で判定して
完全に発育を阻止し得る化合物の最低濃度と解される。

こうして、試験管内抗菌活性を有する式Ｏｍ）および（
ＩＸ）の化合物は、殺菌剤としての局所適用の外に水処
理、スライム抑制、塗料保存および木材保存などの産業
用抗菌剤として有用である。これらの化合物を局所適用
のために使用する場合、活性成分は植物油、鉱物油また
は軟化性クリームなどの無毒性担体と混合することが往
々にして有利である。同様に、それは水、アルカノール
類、グリコール類またはそれらの混合物などの液体希釈
剤または溶剤に溶解もしくは分散することもできる。大
抵の場合、全組成物を基準にして約０．１〜１０重量％
の活性成分濃度を用いるのが適当である。

式（ＶＭ’）および（ＩＸ）の化合物は、微生物のβ−
ラクタマーゼの強力な阻害剤として特に価値を有する。

この作用機構によシ、それらは多くの微生物（特にβ−
ラクタマーゼを産生ずるもの）に対するβ−ラクタム抗
生物質（ペニシリン類およびセファロスポリ、ン類）の
抗菌活性を増大させる。これらの化合物のβ−ラクタム
抗生物質の有効性を増大させる能力は、抗生物質単独の
Ｍ　Ｉ　Ｃ値、および式（ＩＮ）または（ＩＸ）の化合
物（Ｒが水素原子であるもの）単独のＭＩＣ値を測定す
る実験に関連させて評価される。これらのＭＩＣ値はそ
の後特定の抗生物質と式（）Ｉ）またはｃｒｘ＞の化合
物（Ｒ１が水素原子であるもの）との組合せから得られ
るＭＩＣ（ｉｉと比較される。その組合せの抗菌効力が
個々の化合物の効力から予測されたものよシ有意に大き
い場合、それは活性を増強させたと考えられる。組合せ
のＭＩＣ値はＬｅｎｅｔｔｅ　＋　Ｓｐａｕｌｄｉｎｇ
およびＴｒｕａｎｔによるＡｍｅｒｉｃａｎ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ　ｆｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　、第２版（
１９７４年）に編さんされたＢａｒｒ”／およびＳａ　
ｂａ　ｔｈによる”　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌＭｉｃｒＣ１１ｎｉｃａ１”　に記載の方法を使
用して測定される。

式０Ｔ１）および（ＩＸ）の化合物はβ−ラクタム抗生
物質の生体内での抗菌性金高める。すなわち、それらは
ある種のβ−ラクタマーゼ産生菌の別に調製された致死
接種物に対してマウスを保護するのに決する抗生物質の
量を低下させる。この活性を測定する場合に、豚の５％
胃ムチンに懸濁させた試験微生物の標準化培養物をマウ
スの腹腔内に接種することにより、マウスに実験的急性
感染をおこさせる。感染の程度はマウスが致死量の微生
物を受容するように標準化され（致死量は感染したマウ
スを１００チ確実に殺すのに要する微生物の最低接種物
である）、未処理の対照抗生物質は感染したマウスの群
に種々の用量で経口的にあるいは腹腔内に投与される。

この試験の終了時に、一定量量における処理動物中の生
存動物数を数えることによシ混合物の活性が評価される
。活性は一定用量で生き残った動物の百分率として表わ
されるか、あるいはＰＤ５ｏ（感染しないように動物の
５０係を保護するのに要する用量）として計算される。

式０′Ｉｌ）および（ＩＸ）の化合物の有効性は、その
他に経口または非経口投与後の血中濃度を測定すること
によシ評価される。ラットはこの目的一対して便利な実
験動物である。生体内で加水分解されるエステルとして
投与される場合、その血中濃度はＲが水素原子であるも
との酸化合物として測定される。血中濃度はもとの酸化
合物に対して特　。

（Ｐａ５ｔｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）のごと
き微生物を使用して、連続希釈生物検定法により測定さ
れる。

式（■）および（］Ｘ）の化合物のβ−ラクタマーゼ産
生菌に対するβ−ラクタム抗生物質の有効性を高める能
力は、吐乳動物（特にヒト）の細菌感染を治療する際の
β−ラクタム抗生物質との同時投与に対してそれらの化
合物を価値あるものとしている。細菌感染の治療におい
て、式（１ｍｌ）または（ＩＸ）の化合物はβ−ラクタ
ム抗生物質と一緒に混合され、それにより２種の薬剤は
同時に投与される。別の方法Ｃ：ハ、式（■）または（
ＩＸ）の化合物はβ−ラクタム抗生物質を用いての治療
期間中に単独の薬剤として投与される。いくつかの場合
には、β−ラクタム抗生物質での治療を始める前に、式
０りまたは（ＩＸ）の化合物を患者に前もって投与する
ことが有利で心るだろう。

β−ラクタム抗生物質の有効性金高めるために式（）１
りまたは（ＬＸ）の化合物を使用する場合、式（＋ｕ）
−ｉたは（ＩＸ）の化合物とβ−ラクタム抗生物質との
混合物は製薬上の標準的な担体または希釈剤と配合して
有利に投与される。薬学的に受容される担体、β−ラク
タム抗生物質および式（１１１）または（ＩＸ）の化合
物からなる医薬組成物は、通常約５〜８０重量係の薬学
的に受容される担体を含むだろう。

式（ＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を他のβ−ラクタ
ム抗生物質と組合せて使用する場合、それらの化合物は
経口的または非経口的（すなわち筋肉内、皮下または腹
腔内）に投与することができる。処方医師がヒト患者に
使用すべき用量を最終的に決定するだろうが、一般に式
（ｖｍ）’ｚたけ（ＩＸ）の化合物とβ−ラクタム抗生
物質との一日の用量の重量比は約１＝３ないし約３：１
の範囲であるだろう。

さらに、式（■）または（ＩＸ）の化合物を他のβ−ラ
クタム抗生物質と組合せて使用する場合、各成分の一日
の経口用量は一般に約ｌＯ〜２００ｍｇ／ｋｌｉ’体重
であり、また各成分の一日の非経口用量は一般に約１０
〜４０ｒｎｇ／ｋｇ体重であるだろう。これらの−日の
用量は通常分割されるだろう。いくつかの場合において
、処方医師はこれらの範囲外の用量が必要であると判断
を下すかも知れない。

パニシリン分野における当業者には理解されるように、
いくつかのβ−ラクタム化合物は経口的寸たぼ非経口的
に投与した時有効であるが、他のものは非経口的に投与
した時のみ有効である。式（■）または（ＩＸ）の化合
物を非経口投与にのみ有効なβ−ラクタム抗生物質と同
時に（すなわち、−緒に混合して）使用する場合、非経
口使用に適するる併用配合物が要求されるだろう。式（
■）または（ＩＸ）の化合物を経口的または非経口的に
有効なβ−ラクタム抗生物質と同時に（−緒に混合して
）使用する場合、経口または非経口投与に適する併用配
合物が調製されるだろう。さらに、式（ＩＩ）または（
ｒＸ）の化合物の製剤を経口的に投与して、同時に別の
β−ラクタム抗生物質を非経口的に投与することが可能
である。そしてまた、式（■）または（ＩＸ）の化合物
の製剤を非経口的に投与して、同時に別のβ−ラクタム
抗生物質を経口的に投与することも可能である。

本発明は次の実施例により例される。しかし。

本発明はこれらの実施例の特定の細部に限定されないこ
とが理解されるべきである。もし他に特定されなければ
、全ての操作は周囲温度で実施され；全ての温度は℃で
あシ；全ての溶媒乾燥は無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて行わ
れ；全ての溶媒蒸発は真空下に実施され；そして全ての
ｐｎｎ＋ｒ　（プロトン核磁気共鳴）スはクトルは６０
ＭＨｚにおいて測定された。略語ＤＭＦ、ＴＦＡ、ＴＨ
ＦおよびＤＭＳＯはそれぞれＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド９．トリエチルアミン、テトラ上１０フランおよび
ジメチルスルホキ７）″に対して使用される。

Ｈ２０６００ｍＡ！および酢酸エチル４００コの混合物
中＋７）６．６−ジブロムペニシラン酸１．１−ジオキ
シ）’　１７７．３　Ｆ　（０，３モル）に、撹拌しな
がらＮａＨＣＯ３７５，６，９（０，９モル）を少量ず
つ添加し、次いでＮａＨ８０ａ　３７．５１　（０，３
６モル）を添加した。１時間撹拌後、濃ＨＣｌでｐＨを
３．７〜１．５に調整した。

水層を分離し、新しい酢酸エチル４００ｒｎＩ！で１回
抽出した。合わせた有様層をプラインで逆洗し、乾燥し
、蒸発させて固体の表題生成物を得た。収量７２ｇ　（
７６，７係）：融点１３６〜１３７℃；ｐｎｍｒ／Ｄ、
、０−ＮａＨ３Ｏ３１δ：　１．４８（、ｒ、　０Ｈ３
）、１．６２　（５゜ＣＨ３）、４．２８（、ｖ、Ｃ−
３−Ｈ）、５．１２（ｄ、　Ｊ＝１．７．０゜６−Ｈ）
、５．３７（ｄ、Ｊ＝１．７．Ｃ，５−Ｈ）。

ＤＭＦ　７５ｙｄ中の実施例１の表題生成物２４．３ｇ
（０，０７７９モル）に、ＴＥＡ７．８７ｇ（０，０７
７９モル）および臭化ベンジル１３．３２ｇ（０，０７
７９モル）を添加した。その混合物を１６時間撹拌し、
Ｈ２０２５０ｍｌ中に注ぎ、そして酢酸エチル２００ａ
ずつで２回抽出した。合わせた有ＰＡ層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３，Ｈ２０およびプラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾
固させ、そして残留物は酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化さすた。収量２８．８ｇ（９２％）；融点７２〜７４
９Ｃ；ｐｎｍｒ／ＧＤｃＡｉ　３／δ（””、）　”　
Ｉ−２７（Ｓ＋　ＣＨ３）、１．５３（Ｓ。

ＣＨ３）、４．５３（Ｊ、Ｃ−３Ｈ）、４．８Ｃｄ、　
Ｊ＝Ｌ７、ｃ、６−Ｈ）、５．２７Ｃｄ、　Ｊ＝Ｌ７、
Ｃ，５−Ｈ）、５．３（ｄ、、　０Ｈ２）、７．５（ｓ
、　Ｃ６Ｈ５＞。

ＴＨＦ　５０ｍ１中の５．５−０スロムペニシラン酸エ
チル３．８７（（０，０１ｖ＝ル）　（Ｄ溶液ＩＦ−１
Ｈ２０５０ｍＪ。

ＮａＨＣＯａ　１．６８　Ｆ！　（０，０２モル）およ
びＮａＨ３Ｏ３１，０４Ｍ０．０１モル）を加えた。そ
の混合物を２０時間撹拌し、その後酢酸エチル１００　
ｍｌ！で希釈した。有機層を分離し、８２０次いでシラ
インで洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体の表題生成物を
得た。収量２、５　ｆｉ　；　ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ３／
ｒＭｓ／δ−）１．３０（３Ｈ，ｔ＞、１．４９（３Ｈ
，、？）、１．６２（３Ｈ，！＞、４．２３Ｃ２Ｈ，ｑ
）、４．５１（ＬＨ，Ｓ）、４．７８（１，Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝１．５Ｈｚ）５．３８（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１，５Ｈ
ｚ）。

Ｈ２Ｏ３〇−中の６，６−ジプロムペニシラン酸１，１
−ジオキシド３．９２．！７　（０，０１モル）、Ｎａ
ＨＣＯ３５，０４！１（０，０６モル）およびＮａＨ３
Ｏ３２，５ｇ（ｏ、ｏ　２４モル）の混合物を９０℃で
２時間加熱した。その反応混合物全冷却し、希ＨＣ／で
ｐＨ１，２に酸性化し。

そして酢酸エチルで抽出した。その抽出物を乾燥し、蒸
発させて既知の表題生成物を得た。収量１８０ｍｇ；　
ｔｉｃ　Ｒｆ出発物質のＲｆが０．４であるのに対して
０．１（展開溶媒：酢酸エチル／酢酸１９：ｌ　）　；
　ｐｎｍｒ／Ｄ２０１．４５（’＋　３Ｈ）、１．５８
（−ｔ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（Ｅ
、ＬＨ）、４．９７（ｍ、ＩＨ）。

実施例５ ６−α−および６−β−（エトキシアミノメチル）ペニ
シラン酸ベンジル１，１−ジオキシドの混合物６−β−
ズロムー６−α−（エトキシアミノメチル）はニジラン
酸ベンジル１．１−　ｙオキシドｉ、　０９　（０，０
０２１モル）　ＮａＨＣＯａ　１７７ｍｇ（０，００２
１モル）およびＮａＨ３Ｏ３２２（Ｘ’（０，００２１
モル）を合わせて、ＴＨＦ／Ｈ２０３：　２の混合溶媒
２５ｄ中で３日間撹拌した。この時点でｔｌｃは反応が
約５０係完了したことを示した。その後、反応混合物音
９０°Ｃで２４時間加熱し、ＴＨＦを除去し、水性の固
体含有残留物はＣＨＣｌ３で抽出した。その抽出物を蒸
発させてガム状物質を得、それはＣＨＣｌ３溶離剤を用
いるシリカゲルでのクロマトグラフにおけて約１：１の
比で表題混合物を得た。収量２７０ｍ９’。

ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，４２（ＣＨＣ）、／酢酸エチル４：
１）；ｐｎｍｒ／ＣＤｃ／３１．０８　（ｔ、　３Ｈ）
、１．２８（、？、３Ｈ）、−１，５３（＃、３Ｈ）、
３．４２（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、４．５
５（α−Ｃ３Ｈ）、４．６（β−Ｃ３Ｈ）、４．７８　
（ｍ、α−およびβ−Ｃ５Ｈ）、５．３２Ｃｄ、　２）
１）、７．５２（Ｊ、５Ｈ）実施例６ ６−α−ブロムペニシラン酸ピバロイルオキ７メチル１
．１−ジオキシド ６．６−ジプロムＲニジラン酸ピバロイルオキシメチル
１．１−ジオキシド５０５ｍｇ（１ミリモル）およびＮ
ａＨ３Ｏ３２０Ｂ”；／　（２ミリモル）　ｆ　’ｉ’
ＨＦ／Ｈ２Ｏ２：１の混合溶媒中で混合した。１時間後
ＴＨＦを蒸発させ、水性残留物はＣＨ３ＣＯ２で抽出し
た。

その抽出物を乾燥し、蒸発させて表題生成物３００η金
得たつｐｎｍｒは下記の製造例６の生成物と同じピーク
であったが、出発物質での汚染を示した。

この汚染は反応時間を約４〜６時間に延長することによ
シ避けられる。

次の実施例は式（清）および（ＩＸ）の化合物を合成す
る際の中間体としての本発明化合物の使用を示す。

実施例７ ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ハ
ニシラン酸ベンジル■９１−ジオキシド９４？Ｊ、ＡＴ
ＨＦ３ｏｍｌ中の６−α−ブロムはニジラン酸ベンジル
１，１−ジオギシ）’０．８０４ｇ（２，０ミリモル）
′ｆｃ−７８℃に冷却した。２．　ｆ３　Ｍのエーテル
性ＯＨ３ＭｇＢｒ　１．４３　ｍｌ（４，０ミリモル）
を３分間にわたり添加し、−７８℃で７分間撹拌して対
応する６−α−クズロムマグネシウムグリニヤール試薬
製造した。次いで、乾燥Ｔ　ＨＦ　５　ｒｕｇ中のＮ−
（アセトキシメチル）カルバミン酸ベンジル０．５７１
　（２，０ミリモル）の溶液を加えた。−７８℃で５分
間撹拌後、その反応混合物はＣＨ３ＣＯ２Ｈ０，５ｍｌ
を添加することによシ停止させ、溶媒全蒸発させた。そ
して残留物ｆＧＨＣ；１３に溶解し、Ｈ２Ｏ，飽和Ｎａ
ＨＣ○３およびノラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて
粘稠な油１．１ｇを得た。その油は酢酸エチル／クロロ
ホルム１：１９で溶離するシリカゲル４０．９でのクロ
マトグラフにかけて、２０　ｍｌずつの分画を集めた。

分画５〜８を合わせ、蒸発させて油０．５５５”ｅ得、
これはみ−チル１０ｍ！中でひつかくことによシ結晶化
させた。収量０．３２１１：　ｐｎｍｒ／ＣＤＧ１１３
／δ／ＴＭＳ１．２０（３Ｈ，、？）、１．４９（３Ｈ
，Ｊ）、３．６５（３Ｈ，ｍ）。

４．３２（ＩＨ，＃）、４．５９（ＩＨ，ｙｍ）、５．
０７（２Ｈ，−５’）。

５．１４（２Ｈ，ｑ）、５．３０（ＩＨ，巾広）、７．
３２（ＩＯＨ，ｓ）実施例７の表題生成物１．７ｇ、Ｔ
ＨＦ　３５ｍ１．８２０３５　ｍｌおよび１０％　ｐ６
．Ｃｉ、　７．９　ｅ合わせて５０ｐｓｉｇで１時間水
素化した。触媒を沖過によｐ回収し、そのろ液からＴＨ
Ｆを真空下に除去した。

水層は酢酸エチル３Ｑ、Ｊで洗浄し、濃縮して結晶質の
表題生成物を得た。収量０．７　ｇ；ｐｎｍｒ／２５０
ＭＨｚ／Ｄ２０／ＤＳＳ　１．４４（３Ｈ，ｓ　）、１
．５９（３Ｈ，Ｉ）、３．６３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５
．５Ｈｚ　）、４．０７（ＩＨ。

ｔｒｉ、　Ｊ＝２＊　５，５Ｈｚ　）−４，３１（ＩＨ
１’　）、５．０６（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝２） 実施例９ ６−α−ソロムペニシラン酸Ｒ−お、ｌ：びＳ−１−（
、Ｚトキ６−α−ブロムペニシラン酸３１ｇをＣＨＣＨ
２Ｃｌ２５ｏｏに溶解してＨ２Ｏ２０（ＣＬＡで希釈し
穴。ＮａＨＣＯ３９，３ｇｔ加え、続いて硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム３７．６ｇ’、ｊ：少量ずつ添加
し、この間２ＮＮａＯＨでｐＨ”７．５〜８．０に保っ
た。有機層を分離し、プラインで洗浄し、乾燥し、蒸発
させて油状の６−α−ブロムはニジラン酸テトラブチル
アンモニウム５７．８９を得た。

この油状物と炭酸α−クロルジエチル２５．３ｄｅアセ
トン５００＋１１１に溶解し、暗所で、Ｎ２下に３６時
間撹拌した。その反応混合物を蒸発させて第二の油状物
を得、これはヘキサン／ＣＨＣｌ３１：４で溶離するシ
リカゲル１ｋｇでのクロマトグラフにかけて２０１ｇず
つの分画金集めた。分画３３〜１００ヲ合わせて蒸発さ
せ、第三の油状物として粗６−α−ブロムペニシラン酸
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル４１ｇを得た
。

その第三の油状物とｍ−クロル過安息香酸３０ｇを酢酸
エチル５００ｄに溶解し、Ｎ２下に２０時間撹拌し、順
次飽和Ｎａｌ５０３５０ｍ１３ずつで３回、飽和ＮａＨ
ＣＯ３１００プずつで３回およびブライン１００属で１
回洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残留物はヘキ
サン／　ＣＨＯＰ３１　：　１の混合溶媒３１で展開し
次いでＣＨＣ，ｄ　３で溶離する新いシリカゲル１ゆで
のクロマトグラフにかけて、２５′ＩｒＬｌずつの分画
を集めた。

極性の乏しい分画８１〜１６０ヲ合わせ、蒸発させて白
色泡状物１５．８Ｆ＝ｉ得、これはエーテル５９　ｍｌ
と合わせてひつかくことによシ結晶化させてＳ−立体配
置の表題生成物を得た。収量５．２Ｆ；融点１４０〜１
４３℃；　ｔｌｌｃ　（酢酸エチル／　ＧＨＧＩＩ　３
１　：　９　）Ｒｆ　Ｏ，６５；　ｐｎｍｒ／／ＣＤＣ
ｌ３／ＴＭＳ／δ（ｐｒｘ＋）　：　１．２７　（３Ｈ
。

ｔ＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）、１．４６（３Ｈ，、？）、
１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．５８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
５．５Ｈｚ　）、４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）４
．３５（ＬＨ，、ｒ）、４．６５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、５．０９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、６．６７
（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５．５）。

元素分析（Ｃ１３Ｈ１８０８ＮＳＢｒとして）計算値：
　Ｃ，３６，４５；　Ｈ，４，２３；　Ｎ、　３．２７
実測値：　Ｃ，３６，４７；　Ｈ，４，３０；　Ｎ、　
３．３１より極性な分画１６１〜２００ヲ合わせ、蒸発
させて第二の白色泡状物４．１ｇｔ得、これもまたエー
テル５９　ｍｌと合わせてひつかくことにより結晶化さ
せてＲ−立体配置の表題生成物を得た。収量２．８ｇ；
融点１１４〜１１４．５°Ｃ：　ｔｌｌｃ　（酢酸エチ
ル／ＣＨＣｌ３１　：　９　）　Ｒｆ　Ｏ，５５；　ｐ
ｎｍｒ／ＣＤＣｌ３／Ｉ’ＭＳ／ａ（ＩＩＦＣｌ、３２
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５　（３Ｈ，ｓ　
）、１．５９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５　）、１．６
２（３Ｈ，−ｔ）、４．２１（２Ｈ。

ｑ、Ｊ　＝７Ｈｚ）、４．４１（ＬＨ，＆）、４．６３
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１１　（ＬＨ，ｄ、
、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、６．７７　（ＬＨ，ｑ。

Ｊ＝５．５） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１ｓ　Ｏｓ　ＮＳＢ　ｒとして）計
算値：　Ｃ，３６，４５；　Ｈ，４，２３；　Ｎ、　３
．２７実測値：　Ｇ、　３６．４８；　Ｈ，４，２６；
　Ｎ、　３．２８実施例１０ ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）イ
ニシラン９８−１−（エトキシカルボニルオキシ）６−
α−ブロムペニシラン酸Ｓ−１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル　１．１−ジオキシド１６．８．９（０
，０３９２モル）　’ｌｚ乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
して一７８℃に冷却した。２．９Ｍのエーテル性ＯＨ：
（ＭｇＢｒ２４、：Ｍ（０，０７０６モル）ｅ５分間に
わたり加えて中間体グリニヤール試薬をつくり、続いて
乾燥Ｔ　ＨＦ　２Ｏｒｎｌ中のＮ−（アセトキシメチル
）カルバミン酸ベンジル８．７５．９（０，０３９２モ
ル）の溶液を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、その
反応混合物をＣＨ３ＣＯ□Ｈ８，５ｍｌで停止させ、蒸
発させ、そして残留物は酢酸エチル７　ＣＨＣ／３１　
：　１９で溶離するシリカゲル６００ｇでのクロマトグ
ラフにかけ、最初の８００　ｍｌは捨てて、その後２５
罰ずつの分画金集めた。分画５４〜１１３が表題生成物
９．９Ｆｆｆｉ与えた。

中央溶出分７１〜９５は最高純度の生成物４．４　ｇ　
’Ｃ与えた。ｐｎｍｒｌｏＤＣＡ　３／Ｔｈ’ｌＳ／δ
（ｐ＋＋ｍ）　：　１．３０（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、■、４０（３Ｈ，Ｓ）、１．５２　（３
Ｈ，Ｊ　）、１．５６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．５）、３．
７１（３Ｈ，巾広＋ｍ）、４．２２（２Ｈｅ　ｑ＝　Ｊ
　＝７．Ｈｚ　）、４．３２（ＬＨ，Ｓ）、４．６５　
（、、、Ｌ　Ｈ。

■］広、Ｓ）、５．１０（２Ｈ，＃）、５．３９（ＩＨ
，ｔ、　ＮＨ）、６．７５（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝５．５）、
７．３３　（５Ｈ，”ｙ　）実施例１１ ６−α−（アミノメチル）投ニジラン酸Ｓ−１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル　１．１−ジオキシドゝ
塩酸塩Ｈ２Ｏ３０ｍ１中テスラリー化した１０　％　ｐ
ｄ、’Ｃ３、！ｉ’　”ｋ４気圧で１５分間水素化した
。そのｐＨを９．２から４．５へ降下させたつＴＨＦ　
５０ｍ、ｌ中の実施例１０の表題生成物３．３！ｊｆｆ
ｉ加えて、４気圧での水素化合１５分間続けた。１０係
Ｐａ／Ｃ２ｇｋ加えてさらに１５分間水素化した。触媒
は珪藻土でのヂ過により回収し、Ｈ２０３０ｍ１３　／
　Ｔ　ＨＦ’７（Ｊ　ｍｌで洗浄した。ろ液と洗浄液を
合わせて、ＴＨＦＩ蒸発させた。水性残留物は酢酸エチ
ル７５ｍ１と合わせ、そのｐＨｆｆ１Ｏ，５ＮＮａＯＨ
で６．２〜８．０に調整し、そして有機層を分離した。

その有機層は新しいＨ，，０５０ｄと合わせ、Ｑ、５　
Ｎ　ＨＧｌでｐ、Ｈ４゜０に調整し、水層全分離し、凍
結乾燥させて表題生成物を得た。収量１．０５＆；ｐｎ
ｍｒ／Ｄ２０／／ＬｌＳＳ／δ（Ｉｌｒ！Ｉｎ）　：　
１．２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝７Ｈｚ）、１．４８（３
）１．３）、１．５８　（３）（、ｃＬ、　Ｊ＝５．５
Ｈｚ　）、１．６０（３Ｈ，＆）、３．１３５（２Ｂ、
ｉ）、４−０７　（ＩＨ，ｍ）、４．２６（２Ｈ１ｑｖ
　Ｊ’＝７Ｈｚ　）、４．７８（ｌＨｌ、　ｓ）、５．
１３（１■（。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８０（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝５．５）
実施例１２ ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ヘ
ニシラン酸Ｒ−１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル　１．１−ジオキシドゝ ６−α−ブロムにニジラン酸Ｒ−１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル　１．１−ジオキシド１０．２ｇ（
０，０２３８モル）を実施例１０に従って反応させ、生
成物を単％二した。その相生酸物はシリカゲル７００ｇ
でのクロマトグラフにかけ、酢１Ｗエチル／　ＣＨＣＡ
！３１　：　１９の混合溶媒１０１００Ｏで展１５ＦＩ
　Ｌ、次いで酢酸エチル／ＣＨＧ／３１　：　９で溶離
して２５　ｍｌずつの分画盆集めた。分画１０１〜１３
６は表題生成物６．８ｇを与えた。中央溶出外１１１〜
１３６は最高純度の表題生成物３．８　ｇ＝を与えた。

［）ｒｌｍｒんＩＪＧ１３／ＴＭＳＩδ（ｐｐｍ）：　
１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ
。

８）、１．５４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．
５６　（３Ｈ，ｓ　）、３．７１（３Ｈ，巾広、　ｍ）
、　４．２１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝７Ｈｚ　）、４．
３７　（ＩＨ，ｓ　）、４．６４（ＩＨ，巾広、ｓ）、
５．０９（２Ｈ。

、９）、５．４５（ＩＨ，ｔ、　ｔＨ４）、６．７７（
ＬＨ，ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．３０（５Ｈ，夕） 実施例１３ ６−α−（アミノメチル）ヘニシラン酸Ｒ−１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル　１，１．−ジオキシド
実施例１１の方法によシ、実施例１２の表題生成物３、
８．９’を本実施例の表題生成物に転化した。収、量０
、８　Ｆ！　：　ｐｎｍｒ／Ｄ２０／ＤＳＳ／δ（ｐｐ
ｍ）：　１．２７（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈ７，）、１．４５（３Ｈ，Ｊ）、１．５８　（
３Ｈ，Ｊ　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１．６１　（３Ｈ，＆　
）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、４．０４（ＬＨ。

ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７６　
（ＩＨ，Ｓ　）、５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、
６．７８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５．５）実施例１４ ６−α−（メトキシアミノメチル）ハニシラン酸ベンジ
ル　１．１−ジオキシド ６−α−プロムイニシラン酸ベンジル１．１−　ジオキ
シド４．０２．？　（０，０１モル）　’ｆｃ乾燥ＴＨ
Ｆ７５ｍｌ中Ｎ２下に一７５℃で撹拌した。２．９８　
Ｍのエーテル性ＣＨ３ＭｇＢｒ　３，３５”　（０−０
１モル）　ｋ　６７℃以下に保ちながら３分間にわたシ
滴下した。Ｔ　ＨＦ　２５ｍ１中のホルムアルデヒドＯ
−メチルオキシム０．５９１１（０，０１モル）ｆｃ−
７０℃に冷却して、ＢＦ３ニーテラー　ト１．４１（０
，０１モル）を加えた。得られた錯体溶液を一７０℃で
上記のグリニヤール溶液に加え、その混合物を−７０〜
−７６℃で１時間撹拌した。酢酸２ｍｌを３分間に−わ
たｐ加え、その反応混合物を暖めて蒸発させた。残留物
はＨ２０５Ｑ　ｍＡと酢酸エチル１００　ｍとに分配し
た。水層をｐＨ１，７とした。

酢酸エチル層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３７５ａｇｌい
でブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてガム状物質３
５８ｇを得た。それをＧＨＣ１３／酢酸エチル４：１で
溶離するシリカゲルでのクロマトグラフにかけて、精製
されたガム状表題生成物を得た。収量１．８８９　；　
ｔｌＣＲｆ　Ｏ，３（ＧＨＣ１３／酢酸エチル３：１）
；ｐｎｍｒ／ｃＤＣ１３／δ（Ｉ１％）　１．３　（、
ｔ、　（３Ｈ３）、１，５７（、ｔ、０Ｈ３）、３．４
７　＜　ｍ、　ＮａＨ２）、３．５８　（、？、　０Ｃ
Ｈ３）、４、ＯＣｍ、Ｃ，６−Ｈ）、４．５２　（−９
，Ｇ、３−Ｈ）、４．８２Ｃｄ。

Ｊ＝１．７．　Ｃ、５−Ｈ）、５．３３　（ｄ、　０Ｃ
Ｈ２）、７．５７（Ｊ。

Ｃ６Ｈ５） 実施例１５ ６−α−（メトキシアミノメチル）ペニシラン酸　１．
１−ジオキシドゝ Ｔ）ＩＦ／Ｈ２０１０：　１　’１７）混合溶媒１５０
　ｄ中の実施例１４の表題化合物４．７．９　（０，０
１２３モル）を、４気圧（７）　Ｈ２下に：］Ｏ％　Ｐ
ａ／Ｃ（５ｏ％水湿Ｑ　）　３．５１１　テ２時間、ｔ
ｌｃで監視しながら水素化した。触媒は沢過Ｖごより除
き、Ｐ液を蒸発させて粘着性固体の表題生成物ケ得た。

ｔｌｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，７０（アセトン／ＣＨ３ＣＯ２Ｈ
／Ｈ２Ｏ６：１：１）。全バッチは次の実施例に使用さ
れた。

実施例１６ ６−α−（メトキシアミノメチル）ペニシラン酸ナトリ
ウム　１．１−ジオキシド 実施例１５からの表題生成物の全バッチを、Ｈ２０／ア
セトン１０：１に溶解し、１当量のＮａＨＣＯ３でｐＨ
７にａ、ｉ　＆し、凍結乾燥することによって本実施例
の表題生成物に転化した。収量３．２ｇ；ｐ、ｏ　ｍ　
ｒ／Ｄ　２０．／δ（ｐｐｉｌｌ）　：　１．４３　（
ｓ、　ＣＨ３）、１．５７（、ｒ、Ｇ）１３３．４２　
（ｒｎ−ＣＨ２）、３．５３　（，９，０ＣＨ３）、３
．８６　（ｍ、Ｇ　−６−Ｈ）、４．２（＃、Ｃ，３−
Ｈ）、４．９５　（ｃＬ、　Ｊ＝Ｌ７．　Ｃ。

５−Ｈ）　；　ｉｒ　（ＫＢｒ）　１７７７　、１６２
１ＣＴｒＬ−１実施例１７ ６−α−（アミノメチル）−？ニシラソ酸　１．１−ジ
オキシド９ ＴＨＦ／Ｈ２０３：　１　ノ混合？ａ媒２Ｏｄ中の実施
例１４の表題生成物０．５　ｇ　（０，００１３モル）
を４気圧のＨ２下にラネーニッケル触媒５００　ｍｇで
２時間、ｔｌｃで監視しながら水素化した。その反応混
合物全濾過し、ｐ液を蒸発させて白色固体の表題生成物
を得、これは全ての面で信頼さねる物質と一致した。

ｐｎｍｒ／ｆ）２０／δ（”””）　”　Ｌ４２　（Ｓ
、ＯＨ３）、１．５７（、＄＝ｌＧＨ３）、３．５５　
（ｍ、　ＣＨ２）、３．９７（ｍ、Ｃ，６−Ｈ）、４．
２２（Ｓ、０゜３−Ｈ）、４．９８（＋７．　ＪＪ、７
、Ｇ、５−Ｈ）；ｔｌＣＲｆ　０１３（アセトン１０Ｈ
３Ｃｏ２Ｈ／Ｈ２０６：　１　：　１　）。

同じ方法で、実施例２４の表題生成物０．２８ｇを同じ
表題生成物に転化し、これはざらにＨ２Ｏに溶解し、酢
酸エチルで洗浄し、活性炭で処理し、ＴＨＦで追い立て
ながら蒸発させることにより精製した。

収量０．０８１ 実施例１８ ６−α−（エトキシアミノメチル）ペニシラン酸ベンジ
ル　１．１−ジオキシド９ 乾ｊｐ３　Ｔ　ＨＦ　８００　ｍｇ中の実施例２の表題
生成物８０．６ｇ（０，２０モル）を−７０℃に冷却し
た。２．９Ｍのエーテル性ＣＨ３λＩｇＢｒ　６９ｍ１
　（０，２０モル）ｆ：添加速度で温度を１呆ち々から
４０分間にわたって添加した。一方その間（で、乾燥Ｔ
ＨＦＩＱＱｄ中のホルムアルデヒド〇−エチルオキシム
１６．３　、ｌｉ’　（０，２２モル）およびＢＦ３エ
ーテラート３１．２１１　（２６，９ｒｎ１．０．２２
モル）を別のフラスコ中で〜７０°Ｃに冷却した。

Ｃ）（３ＭｇＢｒの添加が完了するや否や、後者の溶液
を前者のグリニヤール溶液に一度に全部加えた。

−６０℃に上昇した温度を一７０℃に低下させてそのｍ
合物’ｃ　ｌ　時ｔ”ｎ’ｌ撹４’Ｆ　Ｌ７ｖ。ＣＨ３
Ｇｏ２Ｈ２８，６＋７１７　（０，５モル）金ｔａｒ）
℃以下に保ちながら１５分間にわたり添加したつその混
合物を蒸発させて油状物を得、これはＣＨＣＨ２Ｃｌ２
７０（）とＨ２Ｏ４００ｍｌとに分配してｐＨを飽和ｈ
ｌａＨｃＯａで８に調整した。生じた乳濁液は酢酸エチ
ルの添加によシ消失した。有機層を分離し、ブラインで
洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。その油状物
を短いシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、最
初ＣＨＩＪ３で極性の乏しい不純物を溶離し、次いで酢
酸エチルで粗生成物を溶離した。後者を第二油状物とし
て単離し、これを再びシリカゲル５００ｙでのクロマト
グラフにかけて、ｔｉｃで監視しながら酢酸エチル／Ｇ
ＨＧＩＩ３１　：　１９で溶離した。純粋な生成物分画
を合わせて蒸発させ、精製された油状の表題生成物１３
．９　＆　’２得た。ｇｃ　ＲｆＯ，４（ＧＨＣＩ１３
／酢酸エチル４：１）。

実施例１９ ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸　１．１−ジオ
キシド 実施例１７の方法により、実施例１８の表題生成物１３
．９ＩＩをラネーニッケルで水素化した。触媒ヲ沖過に
よシ除去後、ＴＨＦを蒸発させ、酢酸エチルで抽出する
ことによシネ鈍物を除き、そして次の実施例に直接使用
される表題生成物の透明な水溶液全形成させた。ｔｌｌ
ｃ　Ｒｆ　Ｏ，３（アセトン／ＣＨ３ＣＯ２ＨＡ２０６
：１＝１）。別の方法では、実施例８０表題生成物と一
致する生成物を得るべく、蒸発もしくは凍結乾燥するこ
とにより表題生成物が単離される。

実施例２０ ６−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ハ
ニシラン酸１．１−ジオキシドゝ 方法Ａ 実施例１９からの表題生成物の全水溶液をＴ）ＩＦ１５
０ｍｌで希釈して５°Ｃで撹拌した。ｐＨを２５係Ｎａ
ＯＨで８に調整し、クロル蟻酸ベンジル６．０５ｇ（０
，３５モル）全添加した後の１０分の反応の間ｐＨ８〜
８．５に保った。ＴＨＦｆｆ：蒸発によシ除去し、水性
残留物はエーテルで抽出した。水層を酢酸エチルで被覆
して６　Ｎ　Ｈａｌでｐ）（１，５に調整した。

その水層を新しい酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、乾燥し、蒸発させて表題生成物を得た。収量
７．０８９　（２工程にわたっての収率５０．７％　）
　；　ｐｎｍｒ／ＧＤＧＡ３／ｌ’Ｍｓ　１．４０　（
３Ｈ，ｚ　）、１、ｓｓ（ａＨｅｇ）、３．７０（３Ｈ
，７７１）、４．３１（ＬＨ，Ｓ）、４．５８（ＩＨ，
ｍ）、５．０４（２Ｈ，、ｒ）、７．２４　（５Ｈ，！
　）方法Ｂ 実施例８または１７の表題生成物３．０　＆　（１１，
４５ミリモル）　ｆｆｉ　Ｈ２０／メタノール１：１の
混合溶媒ｉｏｏ　ｄに溶解した。ｐＨを８．３〜８．７
に調整し、そしてクロル蟻酸ベンジル１．７９１１　（
１２，５９ミ１，１−［＝ル）を数分間にわたって滴下
する間そのｐＨ’ｙ：ｆｆ１つた。短時間撹拌後、ｐＨ
ｔｌＮＨＣｌで６．０に調整し、ＴＨＦを真空蒸留によ
シ除いた。水性残留物は酢酸エチル３０ばで抽出し、そ
の抽出物は捨てた。新しい酢酸エチル５０ｄｆｆ、加え
てｐＨｆ：１ＮＨＣ７で１．８に調整した。その水層を
新しい酢酸エチル５０　ｍｌで抽出した。有機層と有機
抽出物とを合わせ、飽和Ｎａ（Ｊ　５０ｍ１で１回洗浄
し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）し、真空蒸発させて泡状の表
題生成物３．７ｇを得これは上記方法人によシ得られた
表題生成物と同じｐｎｍｒを示した。

実施例２１ ６−α−（ベンジルオキシカルボモルアミンメチル）ハ
ニシラン酸ピパロイルオキシメチル１．１−：）オキシ
ド実施例２０の表題生成物６．７５９　（１７ミ’）モ
ル）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．３
４　コ（１８，７ミリモル）をジメチルホルムアミド”
　５０ｒｕｌに溶解し、ピバリン酸クロルメチル２．７
２ｍＪ　（１８，７ミリモル）を添加して、その混合物
を周囲温度で２０時間撹拌した一反応混合物をエチルエ
ーテル３００ｍ１で希釈し、水１００−ずつで２回洗浄
し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空蒸発させて油状物を
得た。凌その油状物をエーテルｉｏｏ　ｍｌに溶解し、
水５ＯＩｒＬｌずつで３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４
’）　Ｌ、真空濃縮して精製された表題生成物を粘稠な
油として得た。収４４４、４　ｇ　：　ｐｎｍｒ／ＣＤ
ｃ１３／Ｉ’ＭＳ　１．２０　（９Ｈ＋　ｘ　）、１．
３４（３Ｈ，、ｒ）、１．５１（３Ｈ，−ｒ）、３．６
４（３Ｈ，ｍ−）、４．３１（ＬＨ，、ｒ）、４．６０
（ＬＨ，ｄ、）、５．０４（２Ｈ，３）、５．７１　（
２Ｈ，ｑ　）、７．２４　（５Ｈ，、？）実施例２２ ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル　１．１−ジオキシドゝのｐ−）ルエンスルホ
ン酸塩方法Ａ 実施例２１０表題生成物１．８．９　（３，５３ミＩＪ
モル〉を、ＴＨＦ４０ｍｌとＨ２Ｏ２０ｍ１！との混合
物中ｐ　−）　ルエンスルホン酸ピリジニウムＬ７７ｇ
（７，０６ミリモル）の存在下に１０チｐ６７Ｃ１，８
Ｉ！で４気圧において１．５時間水素化した。触媒を珪
藻土での濾過によシ回収し、ろ液は真空下にＴＨＦを除
き、その間に表亀生成物が結晶化した。収！１．２ｇ；
融点２１４〜２１５℃（分解）　：　、ｐｎｍｒ／ＤＭ
ＳＯ−ｄ６／Ｉ’ＭＳ１．１６（９Ｈ，Ｊ）、１．３２
（３Ｈ，、ｒ）、１．４８　（３Ｈ，−９＞、２．２８
　（３Ｈ，Ｊ　＞、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．８２（
ＬＨ，ｍ）、４．６０（ＩＨ，、ｒ）、５．１４　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）、５．７５（２Ｈ，ＡＢｑ）
、７．２３　（４１（、ＡＢｑ）元％−、分析（Ｃ，５
Ｈ２４０□Ｎ２５−Ｃ７Ｈ７Ｓｏ３ＨトＬ−Ｃ）計算値
：　Ｃ，４８，１６；　Ｈ，５，８８；　Ｎ、　５．１
１実測値：　０．４８．３１；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、
５．０８方法Ｂ ＴＨ−Ｆ７０ｄ中の実施例２１０表題生成物５．２ＥＶ
ｊ（１０，３５モル）ｋ、Ｈ２０７（ｌ　ｍｌ中の予め
水素化した１０％Ｐｄ１０２．５１のスラリーへ添加し
た。その混合物ｅ５０ｐｓｉｇで３０分間水素化した。

触媒の回収　□後、Ｈ２Ｏ５ＴＬｌ中のｐ−トルエンス
ルホン酸２．１６．９をろ液に加えて同一の表題生成物
’ｆ：濾過によシ回収した。収量４．０８９　（７１，
９係）実施例２３ ６−α−（ベンジルオキシアミノメチル）ヘニシラン酸
ベンジル　１．１−ジオキシド９ 実施例１４の方法に従って、ＢＦ３／ホルムアルデヒ）
″Ｏ−ベンジルオキイムの添加後−７０°Ｃにおいて１
時間反応させることにより、６−α−ブロムペニシラン
酸ベンジル１．１−ジオキシド″″５．８ｇ（０，０１
４モル）を本実施例の表題生成物に転化した７反応を停
止させた混合物の最初のストリッピング後、残留油状物
を酢酸エチルｉｏｏ　ｒｄに溶解し、飽和ＮａＨＣ０３
５０ｍｌずつで２回およびブライン５９　ｍｌで１回洗
浄し、乾燥し、再びストリッピングして第二油状物’ｔ
　？！）、ＣＣｌ４とエーテルで細かくすりつぶすこと
により固化されて粗表題生成物２．１６　ｇを得た。そ
れケシクロヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離するシリ
カゲル９０．９でのクロマトグラフにかけて、精製され
た表題生成物０．３９を得た。

ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，５（ｃＨｃ１３／酢酸エチル３：１
）；ｐｎｍｒ／ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ／δ（ｐｐｍ）　１
．２７　（ｓ、　３Ｈ）、１．５３（Ｓ、３Ｈ）、３．
３３（ｍ、２Ｈ）、３．９３Ｃｍ、、ＩＨ）、４．５（
Ｅ、ＬＨ）、４．７５（Ｓ、２Ｈ）、５．２７（、ｒ、
２Ｈ）、７．４５（Ｓ、５Ｈ）、７．４８　（Ｓ、５Ｈ
）実施例２４ ６−α−（エトキシアミノメチル）ペニシラン酸ピパロ
イルオキシメチル　１．１−ジオキシド９ＴＨＦ　１６
０　ｍＡ！中の６−α−ノロムベニシラン酸ピバロイル
オキシメチル１，１−ジオキシ）”　５．０　、！ｉ’
（０，０１１８モル）を液体Ｎ２／エーテル浴中で一１
００℃に冷却した。同時にＴＨＦ　１００ｍｚ中のホル
ムアルデヒド９０−エチルオキシム１．１ｇ（０，０１
４７モル）を別のフラスコで一７５℃に冷却した。２．
２８Ｍのエーテル性ＯＨ３ＭｇＢ　ｒ　６．４５　ｍ１
３（０，０１４７モル）を第一の溶液に２分間にわたっ
て加え、ＢＦ３エーテラート１．８ｍ１（２，１９。

０．０１４７モル）を第二の溶液に加えた。その第二の
溶液を一度に全部第一の溶液に加え、温度が一８０℃に
上昇した。その反応混合物’ｅ−９０℃で１０分、−７
５℃で２０分そして一６５℃で４０分撹拌し、−６５℃
で０Ｈ３ＣＯ２Ｈ１，６ｄを添加することによｐ停止さ
せ、暖め、酢酸エチルで追い立てながら蒸発させて油状
物を得た。その油状物は酢酸エチル１００ｒＬｅとＨ２
Ｏ５０ｍとに分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ５０ｍ
ｌずつで２回洗浄し、蒸発させて残留物４．８ｇを得た
。その残留物はシリカゲルでのクロマトグラフにかけ、
ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶離して５Ｑ　ｍｌ、ず
つの分画を集めた。分画２１〜３１ヲ合わせ、蒸発させ
て表題生成物ｆｆ：得た。収量０．８２．！ｉｌ；ｐｎ
ｍｒ／ＣＤ０Ａ　３／ｒＭＳ／δωｐｎ）　１．１７（
ｔ、　３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．４５　（、
ｒ、　３Ｈ）、１．６２（Ｓ、３Ｈ）、３．４８（７７
１，，２Ｈ）、３．８７（，７，２Ｈ）、４．１　Ｃｍ
、　ＬＨ）、４．５１（−？、　ＬＨ）、４．８３（ｄ
、、ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．９８（ｑ。

２Ｈ） 実施例２５ ６−α−（アミノメチル）ペニシラン酸ピバロイルオキ
シメチル　１．１−ジオキシドのｐ−トルエンスルホン
酸塩 実施例２４０表題生成物０．６　ｇ−を実施例１７の方
法に従ってラネーニッケルで水素化し、実施例２２の方
法Ｂにより本実施例の表題生成物を単離した。

収量３６０〜。実施例２２の生成物に一致した。

ＤＭＦ　７５ｍ１中の実施例１０表題生成物２４．．３
＆（０，０７７９モル）にＴＥＡ７．８７　ｇ（０，０
７７９モル）および臭化ベンジル１３．３２　ｇ（０，
０７７９モル）を添加した。その混合物を１６時間撹拌
し、Ｈ２Ｏ２５゜ｍｌ中に注ぎ、そして酢酸エチル２０
０　ＴＬｌずつで２回抽出した。合わせた有機層を飽和
ＮａＨ（ＪＯ３＊　Ｈ２０およびプラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発乾固させ、そして残留物は酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化させた。収量２８．８＃（９２チ）；融
点７２〜７４°　；ｐ　ｎｍ　ｒ／ＧＤＯＩＩ　３／δ
（ＩＩＦ）　：　１２７（ｓ、　０Ｈ３）、１．５３（
Ｓ。

Ｇｄ２）、４．５３（＆、Ｇ、３Ｈ）、４．８（ｄ、　
Ｊ＝Ｌ７．　Ｃ，６−Ｈ）、５．２７Ｃｄ、　Ｊ＝１．
７、Ｃ，５−Ｈ）、５．３　（ｄ、　０Ｈ２）、７．５
　（’　ｒ　Ｃ６Ｈ５）− 製造例１の方法によシ、６．６−ジブロムＲニシラン酸
１．１−−ジオキシド３９．２　ｇｉ本製造例の表題生
成物番で転化した。収量３７ｇ（７７ｅ１））　；融点
（粗）１３４〜１３６℃、（百結晶後）１４６〜１４８
℃；ｐｎｍｒｚｃＤｃ１３／（５（ｉｌｌＴｌ＋：）　
：　１．２７　（！　、　ＣＨ３）、１．５５（−？。

ＣＨ３）、４．６２　（ｓ、　Ｃ、３−Ｈ）、５．１３
　（ｆｆ、　０．５−Ｈ）、５．３（ＪＱ）（２）、７
．４６　（、ｒ　、　Ｃ６Ｈ５’）。

製造例３ ６−β−ブロム−６−α−（メトキシアミノメチル）ペ
ニシラン酸ベンジル１，１−ジオキシド９実施例Ｊ４の
方法により、製造例２０表題生成！１２６．１７ｇ（０
，（１５４４モル）全本製造例の粗表題生成物２７．７
＆に転化し、俗離剤としてＧＨＧｌ　３／酢酸エチル１
７：３ｆｆｉ使用するシリカゲルでのクロマトグラフに
かけて第１１製した。収量１０．ｉ　（４２，５ｑ６）
　；融点１０７〜１０９　’Ｃ；　ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，
５２（ｃＨｃｚ　３／酢酸エチル１７　：　３　）　；
　ｐｎｍｒ　（２５０ＭＨｚ）／ＣＤＣｌ３／δ（１・
ｌ”ｍ）　：　１．２８（、ｒ、　ＣＨ３）、１．５　
ｇ　（、ｒ　、　ＧＨ３）　−３，５４（ｓ　、　０Ｃ
Ｈ３）、３．６（へ垂線、ＮＣＨ２）、４．５４＜、？
、ａ。

３−Ｈ）、４．９５（、ｓ、Ｇ、５−Ｈ）、５．２６（
ＣＩ、　０ＣＨ２）、５．９９　（ｑ、　ＮＨ）、７．
３９　（Ｓ＋　Ｃ６Ｈ５）製造例４ ６−β−ブロム−６−α−（エトキシアミノメチル）ペ
ニシラン酸ベンジル１．１−ジオキシド方法Ａ 乾燥ＴＨＦ　ＱＱＱｍＡ中の製造例２の表題生成物２７
．５ｇ（０，０５７モル）を−７５℃に冷却した。２９
Ｍのエーテル性ＣＨ３ＭｇＢｒ　１９ｍ１（０，０５７
モル）　ｋ−７０℃以下に保ちながら１１分間にわたっ
て滴下した。これＫ、予め一７５℃に冷却しておいたＴ
ＨＦ１２５ｍＪ中のホルムアルデヒドゝ０−エチルオキ
シム４、２　ｇ　（０，０５７モル）およびＢＦ３エー
テラート８．１　ｇ（０，０５７モル）の溶液を加えた
。−７５℃で１時間撹拌後ＣＨ３ＣＯ２Ｈ１１ｒｎｌ全
滴下し、混合物全蒸発させ、そしてＴＨＦは酢酸エチル
で追い立てた。残留物はＨ２Ｏ５００ｍ１３と酢酸エチ
ｋ　５００　ｍｌとに分配し、（５Ｎ　ＨＧｌでｐＨ全
２，８〜１．５に調整した。有機層を新しいＨ２Ｏ５０
ｄで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル２５Ｍで逆洗
した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＧＱ　ａ　５Ｑ　ｍ
、ｌで１回、Ｈ２Ｏ５０ｄで１回およびブライン５０ｍ
Ｊで１回洗浄し、乾燥し、活性炭で脱色し、蒸発させて
残留物２５．４ｇを得、これをＪＣで監視しながら酢酸
エチル／　ＣＨ（Ｊ３１　：　１９で溶離するシリカゲ
ルでのクロマトグラフにかけた。純粋な生成物分画を合
わせ、蒸発させて表題生成物を得た。収量９．７　ｇ（
３５，９％）　；　ｐｎｍｒ　／ＣＤｆＪ　３／ｒＭｓ
　１．ｔ　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．２７（＆、　３Ｅ
（）、１．５５（５，３１（）、３．６２　（ｍ、　２
Ｈ）、３．８５（ｑ、２Ｈ）、４．６２（＆、ＩＨ）、
５．０８（−９，１１（）、５．３２（ｄ、２Ｈ）、７
．５’２（−Ｐ、５Ｈ）。

方法Ｂ 乾燥ＴＨＦ　４００　ｍｌ中の製造例２の表題生成物６
０ｇ（０，１２５モル）全一９１℃に冷却した。２Ｍの
エーテル性ＯＨ３Ｍｇｃ１６８，５　ｍｌｌ　（ＯＵ　
３６　モ”　）を、液体Ｎ２での外部冷却で一８５℃以
下に保ちながら、５分間にわたって加えた。−７０℃甘
たはそれ以下で４５分間撹拌後、ホルムアルデヒド０−
エチルオキシム１０．０１　（０，１３７モル）とその
直後にＢＦ３エーテラート１９．５ｇ（０，１３７モル
）を加えた。

−７０°Ｇで１時間撹拌後、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ２４Ｍで反
応を停止させ、次いで酢酸エチル６５０ｒｌｌで希釈し
、暖め、Ｈ２Ｏ４００ｔａｌｌずつで３回洗浄し、そし
テ１５０　ｍｌになるまで蒸発させた。生じた結晶化表
題生成物は濾過によシ回収した。収量２３．１ｇ；融点
１３０〜１３５℃；　ｐｎｍｒは上記方法Ａの通りであ
った；Ｘ線結晶構造分析によ′りこの生成物の構造を確
かめた。

製造例５ ６−β−ブロム−６−α−（（ンジルオキシアミンメチ
ル）ペニシラン酸ベンジル１．１−：）オキシド８製造
例２０表題生成物９．６９　（０，０２モル）螢、実施
例１４の方法に従って、−５０〜−６０℃で１５分間に
わたり、２−９８Ｍのエーテル性ＣＨ３ＭｇＢｒ　６−
７　ｍｌ（０，０２モル）と反応さぜ、次いで一５０℃
でＢＦ３ニーテラー）　２．５　ｍｌ　（０，０２モル
）／ホルムアルデヒド０−ベンジルオキシム２．７　ｇ
（０，０２モル）と反応させた。−６０℃で３０分反応
後−２Ｑ’Ｃへ３０分間にわたって暖め、その混合物ヲ
ＣＨＣＨ３Ｃ０２Ｈ１で停止させて溶媒を除去した。残
留物は飽和Ｎ、ＨＯＯ３と酢酸エチル各１０Ｑ　ｄに取
り上け、生じた乳濁液ｆｔＮａＧ１１で消失させ、水層
を新しい酢酸エチルで２回抽出した。有機層金倉わせ、
飽和ＮａＨＣＯ３で２回次いでプラインで逆洗し、乾燥
し、溶媒を除去し、そして残留物はｔｌｃで監視しなが
ら酢酸エチル／ヘキサン１：５で溶離するシリカゲル３
００ｇでのクロマトグラフにかけた。純粋な生成物分画
を合わせ、蒸発させて表題生成物を得た。収量４．３１
ｇ；　ｔｌＣＲｆ　Ｏ，２８（ベンゼン／酢酸エチル３
：　１　）　；　ｐｎｍｒｚｃＩＸＪ３／ＴＭＳ／δ−
）１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．５２（＆、３Ｈ）、３．
５３（ｍ、　２Ｈ）、５．０５（、ｔ、２Ｈ）、５．２
７（Ｅ、２Ｈ）、７．４７（、？、ｌ０Ｈ）製造例６ ６−α−ブロム投ニジラン酸ピバロイルオキシメチル１
．１−ジオキシド ６−α−ノロムペニシランｅ　１．１−　ジオキシド９
３０ｇ（０，０９６モル）’（ｚＤＭＦ　１００ｍ１に
溶解した。

トリエチルアミン９．６８！ｊ（０，０９６モル）とピ
バリン酸クロルメチル１４．５７　ｇ（０，０９６モル
）を添加し、その混合物ｆｆ１１日撹拌し、次いでＨ２
Ｏ４００ＬｒＬｌおよび酢酸エチル１．４０ｍ１で希釈
し、希ＨＣ７でｐＨｔ３．４〜１．５に調整した。水層
を新しい酢酸エチル１４０ｒＬ６ずつで２回抽出した。

有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯａ　１００　’で１回
、Ｈ２０１００ｍｌで１回およびプライン１００ｄで１
回洗浄し、そして蒸発させた。残留油状物をへキサ／で
細かくすりつぶし、ＣＨ２Ｃｌ２に取シ上げ、再び蒸発
させて固体の表題生成物を得た。収量１０．５ＩＩ；融
点９４〜９７℃；ｐｎｍｒ／’ｊＤｃＡ！　３／Ｉ’Ｍ
ソδ（ｌｌｒｌ［１１）　：　１．２５（−ｔ、　９Ｈ
）、１．４５（、ｐ、３Ｈ）、１．６２（−９，３Ｈ）
、４．５７（＆、　ＬＨ）、４．８５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ）、５．３　（ｄ、、　ＩＨ，Ｊ＝１．７
Ｈｚ　）、６．０（ｑ、２Ｈ）− 製造例７ ６．６−ジブロムペニシラン酸ピバロイルオキシメチル
１．１−ジオキシド 製造例６の方法により、６．６−ジプロムペニシクン酸
１．１−ジオキシド”９８ｇ（０，０２５モル）ｆｄ：
本製造例の表題生成物に転化した。最初に単離した生成
物は溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９：１ｆ：使用
するシリカゲルでのクロマトグラフにかけてさらに精製
し、ガム状の表題生成物金得、これは放置しておくと固
化した。収量２５．、！／　；ｐｎｍｒｚｃＤｃ１３／
１１’ＭＳ／δ（ｐｐｍ）　１．２３　（ｓ　ｔ’　９
　Ｂ　）、１．４３（Ｊ、３Ｈ）、１．．６　（ｓ、　
３Ｈ）、４．６３（Ｓ、ＩＨ）、５．１３（＆、ＩＨ）
、５．９３（ｑ、２Ｈ）。

特許用ｕｒｔｒ人　ファイザー・インコーポレーテソド
（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　次式： （式中、ｎは０，１または２であシ、Ｒは水素原子、水
   素化分解によシ除去される慣用のカルボキシ保護基、筐
   たは生理的条件下に加水分解される慣用、のエステル形
   成基である） のモノズロム化合物を製造する方法であって、次式： （式中、ｎお゛よびＲは先に定義した通シである）のジ
   ゾロム化合物を実質的に１モル当量の亜硫酸水素塩で反
   応不活性水性溶媒中０〜１００℃において処理すること
   からなる方法。 （２）　Ｒ８は水素原子または水素化分解によシ除去さ
   れるベンジル基、ベンズヒｈ＋　＋フル基または２−ナ
   フチルメチル基であシ、亜硫酸水素塩として亜硫酸水素
   ナトリウムを使用しかつ緩衝剤として１〜３当量の炭酸
   水素ナトリウムの存在下に０〜４０℃において実施され
   る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 （３）Ｒは水素原子であシかつｎは０または２であるか
   、あるいはＲ８はベンジル基でありかつｎは２である、
   特許請求の範囲第２項に記載の方法。 （４）Ｒは加水分解可能なエステル基であるγ−ブチロ
   ラクトンー４−イル基、−ＣＨＲ０ＣＯＲ基または−Ｇ
   ＨＲ０ＣｊＯＯＲ基（ここでＲは水素原子またはメチル
   基であシ、Ｒはａ１Ｃ６アルキル基である）であシ、亜
   硫酸水素塩として亜硫酸水素ナトリウムを使用して０〜
   ４０℃において実施される、特許請求の範囲第１項に記
   載の方法。 （５）　Ｒ８はピバロイルオキシメチル基でおる特許請
   求の範囲第４項に記載の方法。 （６）次式： （式中、ｎは（１，１または２であり、Ｒは水素原子ま
   たは水素化分解によシ除去される慣用のカルボキシ保眸
   基である） のデスブロム化合物を製造する方法であって、反応不活
   性水性溶媒中５０〜１００℃において、次式：（式中、
   ｎおよびＲは先に定義した通りである）のα−またはβ
   −ブロム化合物を少なくとも１モル当量の亜硫酸水素塩
   で処理するか、あるいは次式： （式中、ｎおよびＲは先に定義した通りである）のジブ
   ロム化合物を少なくとも２モル当量の亜硫酸水素塩で処
   理することからなる方法。 （力　緩衝剤として１〜３当量の炭酸水素ナトリウムの
   存在下に亜硫酸水素塩として亜硫酸水素ナトリウムを使
   用して実施され、水素化分解により除去される基はベン
   ジル基、ベンズヒドリル基または２−ナフチルメチル基
   である、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 （８）処理される化合物はジブロム化合物であってｎは
   ２でありかつＲは水素原子である、特許請求の範囲第７
   項に記載の方法。 （９）次式： （式中、ＲはＣ１−０４アルキル基またはベンジル基で
   あり、Ｒは水素、原子または水素化分解によシ除去され
   る慣用のカルボキシ保護基である）の６−αおよび６−
   β化合物の混合物を製造する方法であって、次式： （式中、ＲおよびＲは先に定義した通りである）のブロ
   ム化合物を少なくとも１モル当量の亜硫酸水素塩で反応
   不活注水性溶媒中５０−１００℃において処理すること
   からなる方が （１０）緩衝剤として１〜３当量の炭酸水素ナトリウム
   の存在下に亜硫酸水素塩として亜硫酸水素ナトリウムを
   使用して実施され、水素化分解によシ除去される基はベ
   ンジル基、ベンズヒドリル基または２−ナフチルメチル
   基である、特許請求の範囲第９項に記載の方法。