KR870000310B1

KR870000310B1 - 페니실란산 1,1-디옥시드 및 염의 제조방법

Info

Publication number: KR870000310B1
Application number: KR1019830001623A
Authority: KR
Inventors: 월프강 헨니거어 페터; 카렐 판 데르 드립트 요하네스; 샨데르 카푸르 야그디슈; 피에터 파아셀 헤르망
Original assignee: 기스트-브로카아데스 엔. 뷔; 쟝 안토니 판데르 스트라아텐
Priority date: 1982-04-19
Filing date: 1983-04-18
Publication date: 1987-02-26
Also published as: NO831359L; FI78298B; DK169083A; ES8505688A1; JPS58201788A; FI80038B; DK169183D0; JPH0229678B2; EP0092286B1; DK161891B; FI78298C; ATE26982T1; IE54522B1; ES533883A0; US4528135A; FI831301A0; EP0092286A3; DK181691A; PT76526B; KR840008368A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

페니실란산 1,1-디옥시드 및 염의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

특정 박테리아에 의하여 나타난 베타락탐 항생제에 대한 내성과 베타락타마아제의 생성간의 추정적 관계에 의해서, 베타락타마아제 억제제에 관한 연구가 다방면으로 이루어지게 되었다.

페니실란산 1,1-디옥시드와, 베타-락탐메틸렌의 탄소원자에 치환기들을 갖고 있는 그의 유도체류와 그의 염류 또는 에스테르류는, 예컨대 여러가지 종류의 박테리아내에 존재하는 몇몇종류의 베타-락타마아제류에 대하여 효과적인 억제제로서의 유용한 약물학적 성질을 보유한다고 알려져 있다. 이들은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명은 하기 일반식 I의 페니실란산 화합물류와, 그의 산의 약리학적으로 허용 가능한 염류 또는 에스테르류의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식 I에서, X는 수소원자이거나, 또는 할로겐원자(바람직하게는 염소원자 : 예컨대 화란국 특허출원번호 8100209의 명세서 또는 이에 상당하는 영국특허 명세서 2070592A를 참조바람) 또는 아세톡시기와 같은 치환기를 나타낸다. X가 수소인 일반식 I의 화합물은 페니실한산 1,1-디옥시드이다(이를 약칭하여 PAS로 기재함).

위에서 연급한 약리학적으로 허용되는 염류의 예로써, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 무독성 금속염, 암모늄염 또는 치환된 암모늄염, 예컨대 트리알킬아민류(예 : 트리에틸아민), 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-베타-페네틸아민, 1-에펜 아민, N, N'-디젠질-에틸렌아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민, N-(저급)알킬-피페리딘(예 : N-에틸피페리딘) 및 약리학적으로 허용하는 페니실린류 및 세팔로스포린류의 염류를 제조하는데 쓰여온 기타의 아민류와 같은 무독성아민의 염이 있다. 가장 바람직한 염은 알칼리금속염, 즉 나트륨염과 칼륨염 및, 암모늄염이다. 산의 에스테르로서 바람직한 것은 약리학적으로 허용되고 또 생체내에서 유리산으로 가수분해된다고 당분야에 알진 것들이다. 바람직한 에스테르는 메틸렌 단위의 수소원자(들)가 하나 또는 두개의 메틸기 또는 에틸기에 의하여 임의로 치환되어 있고 알칼기의 탄소수가 1 내지 5인 알킬카르보닐옥시메틸렌 잔기를 갖는것들, 특히 피발로일옥시메틸기, 또는 프탈리드-3-일기의 에스테르류이다.

본 발명의 주요한 목적은 일반식 I의 페니실란산 1,1-디옥시드류와 그의 염류 및 에스테류를 제조하기위한 경제적이고(가능하면 단일 과정으로) 산업적으로 적용할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 이러한 종류의 화합물들은 예컨대, 화란국 특허출원 제7806126(해당되는 영국특허 출원번호 2000138A), 미합중국특허 제4276285, 그리고 화란국 특허출원번호 8001285(해당 : 영국특허출원 제2045755A)의 명세서에 의하여 이미 공지된 것이다.

광범위한 개념에서의 본 발명의 한가지 특색은 하기 일반식 Ⅱ의 페니실란산 1,1-디옥시드류의 제조방법에 한관 것으로서, 이 방법은 하기 일반식 Ⅲ과 Ⅳ로 표시되는 6-알파-브로모-또는 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 유도체에서 출발하여 그의 6-위치를 탈브롬화시켜 일반식 Ⅱ의 화합물을 제조하고, 또 이렇게 하여 얻을 물질이 산인 경우에는 (R=H인 경우)임의에 따라 이를 약리적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 전환시키는 것이다.

상기 일반식 Ⅱ,Ⅲ 및 Ⅳ에서, X는 앞서 정의한 바와 같고, R은 수소 또는 페니실린 기술분야에 공지되어 있는 약리학적으로 허용되는 에스테르기(예컨대 앞서 기재된 것들)이다.

상기 브로모화합물류를 제조하는 효과적인 방법은 ''6-알파브로모-및/또는 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류의 제조방법''이라는 제목으로 이 특허출원 과 동시에 출원된 특허출원 제83-1624호에 기재되어 있으며, 그 내용은 이 명세서에도 포함되는 것으로 보아야 한다.

본 출원과 동시에 출원된 특허출원 제83-1624호의 명세서에서 명시한 바와 같이 6-베타-아미노-페니실란산을 디아조화-브롬화시켜서 6-알파-브로모-페니실란산을 제조하는 것이 화란국 특허출원 번호8001285(대응되는 영국특허출원 번호 2045755A)에 의해 알려졌다. 영국특허출원번호 2000138A에 대응하는 화란국 특허출원 제7806126에는 팔라듐 촉매와 수소를 사용하여 브로모-화합물을 하기 일반식V의 페니실란산으로 환원(또는 탈브롬화시키고 최종적으로는 일반식 V의 페니실란산을 예컨대 3-클로로퍼어벤조산 또는 과망간산칼륨과 같은 과망간산염류를 사용하여 산화시켜 PAS를 제조하는 것이 발표되었다.

화란국 특허출원번호 7806126에서 설명된 팔라듐촉매와 수소에 의한 환원(또는 탈브롬화)단계는 영국특허번호 1072108에 의하여 이미 공지된 것이다. 상술한 영국특허 및 화란국특허출원번호 7806126의 실시예에 의하여 명백한 바와 같이, 이 환원방법은 기타 여러가지의 폐단도 있기는 하나, 6-알파-브로모- 및 6,6-디브로모-페니실란산 구조의 5-원 고리부내에 노출된 상태의 티오에테르 결합이 존재함으로 인하여 다량의 촉매를 필요로 하는 것이고, 또 새로운 촉매를 다량으로 사용하여 환원처리를 반복하여야하며 또 반응에는 장시간이 소요되고 상압보다 더 높은 수소압력하에서 환원처리를 하여야 하므로 경사적이 못되며 실용적이지 못하다. 그러므로 그 발명자가 이와 같은 종류의 반응에 상당한 경험을 습득한 후, 화란국 특허출원번호 7806126의 제조방법이 의거하여 0.3몰의 규모에서 여러차례 비슷하게 실험한 경우에도 평균 약 10%의 총체적 수율(최고로 15% 이하임)을 얻기가 불가능하였다는 것은 당연한 일이다(본 발명에서 총체적 수율이라 함은 6-베타-아미노-페니실란산을 출발물질로 하는 경우에 계산되는 수율을 의미함. 아래에서도 이를 총체적 수율이라 기재함).

예를 들어 화란국 특허출원번호 8001285와 같은 두번째 계열의 특허출원에서는 마지막에 수행하는 두개의 과정을 되바꾸어 함으로써 총체적 수율이 증가될 수 있다고 나와 있다. 이에 관하여 그 발명자들은, 지금까지 소요되던 분량의 5분의 1의 촉매를 사용하고) 종래의 압력보다는 낮으나 상압보다 높은 압력하에 반응을 수행하며, 또 환원처리를 반복함이 없이 최종 단계에서 하기 일반식 Ⅵ 및 Ⅶ화합물들의 혼합물이 환원처리됨을 알게 되었다.

그러나, 이 방법에 따라 6-알파-브로모-페니실란산을 일반식 Ⅵ의 화합물로 산화(이때의 산화제 : 과망간산염)시키기 위한 완전규명 과정을 사용하면 산화 수율은 80% 또는 이보마 더 많으며 유용하지만 분량이 적은 부산물인 6,6-디브로모-페니실란산의 산화에서는 수율이 덜 우수한 것이더라도, 이 방법에서의 PAS(X가 수소인 일반식 I의 화합물)의 총체적 수율은 최고 20% 이상으로 상승될 수 없는 것이다.

계속적으로 연구와 실험을 수행한 결과에 의하여 총체적 수율이 적게되는 원인으로는 디아조화-브롬화의 과정에 관한 종래의 기술이 적당하지 못하다는 것과 팔라듐을 촉매로 하는 환원단계의 결과가 불충분하다는 것을 말할 수 있는 바, 이와 같은 사실은 화란국 특허출원 제8001285(대응 영국출원번호 2045755A)가 그와는 상이한 환원법, 즉 트리알킬주석 수소화물(예 : 트리부틸주석 수소화물)을 사용하는 환원법, 또는 아주 두드러진 진보적방법은 아니나 초산 또는 포름산 또는 인산염완충액속에 들어 있는 아연을 사용하여 환원시키는 다른 계열의 환원방법을 설명한 것으로 미루어 보아서도 추정할 수 있는 것이다.

경제적이고도 공업적으로 적용될 수 있는 PAS의 합성법에 관한 개발이 필요한 관점에서, 트리부틸주석수소화물은 공업적으로는 사용함이 불가능한 정도로 값이 비싼 물질이고 또 산성 중간물을 환원시키기에는 적합하지 않은 물질이며 ; 인산염완충액내에 아연에 의한 환원은 팔라듐 촉매에 의한 환원처리 보다 더좋은 수율을 초래하기 못하여 초산내의 아연에 의한 환원은 확실히 좋은 수율을 초래하기는 하나 이것도 또한 만족스러운 것이라고 말할 수는 없다.

다방면에 걸친 연구실험을 수행한 결과, 2.5 내지 6, 바람직하기는 3 내지 5로 조절된 PH하에, 물속에서 측정된 PKa값이 3.5이하인 염산, 브롬화수소산, 구연산 또는 황산등의 산과 아연으로 환원처리를 함으로써, 일반식 Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물을 대단히 용이하게 환원처리하여 PAS를 거의 정량적인(예 : 약 90%)로 얻는 방법이 놀라웁게 발견되었다. 이들 산중에서 바람직한 것은 염산, 브롬화수소산 또는 황산이다.

이 분야의 기술이 숙달된 기술자라면 누구든 이와 같은 환원방법의 유용성을 인정할 것인 바, 그 이유는 본원과 동시 출원인 특허출원 제83-1624의 방법에 따라 제조되는 브로모-화합물의 제조원료인 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥사드를 출발물질로 하여 계산된 총체적 수율이 60-70%라는 사실로부터도 용이하게 이해될 수 있기 때문이다.

[화란국 특허출원 제8001285에서 검토된 시그나렐라(cignarella) 디아조화-브롬화 과정 및 과망간산염에 의한 적합한 산화과정의 총체적 수율은 33-38%이며 가능한 최고수율은 40%임]

본 발명의 환원방법을 아래에서 더 상세히 설명한다. 본 발명에 관한 연구에서 가장 중요한 목적의 하나는, 일반식 Ⅲ 및 Ⅳ의 브롬화물을 일반식 Ⅱ의 최종생성물로 환원시키기 위한 매우 가치있고, 실용적이고, 간단하며 경제적인 방법을 개발하려는 것이었다. 예를 들어 화란국 특허출원 8001285와 7806126과 아직 공개공보에 실리지 아니한 화란국 특허출원 8100209(이는 영국특허출원 2070592A에 해당)등의 선행기술과 비교하여 보면, 이들의 선행기술에서는 관련화합물, 즉 베타-메틸기내에 염소가 치환된 PAS를 제조함에 있어서, 예컨대 화란국 특허출원 8100209의 명세서 제31면의 실시예 제XXII의 제4단계와 그 마지막 페이지의 반응도표 V에 기재됨과 같이, 2,2,2-트리클로로에틸 6-알파-브로모-2-베타-클로로메틸-페남-3-카르복실레이트-1,1-디옥시드를 출발물질로 하여 수소에 대한 보호기인 2,2,2-트리클로로 에틸기와 브롬원자를 초산과 디메틸포름아미드의 혼합물속에서 아연분말에 의해 한번에 모두 수소치환 처리함으로써 목적물인 2-베타-클로로메틸-페남-3-카르보실레이트-1, 1-디옥시드를 불과 37%의 수율범위에서 얻었던 것이다.

이와 같은 실정을 감안하면 상술한 일반식 Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물로부터 브롬원자를 교체시키기 위한 본 발명의 환원처리법은 실로 만족스러운 것이다. 이와 같이 아연금속, 예컨대 미세한 아연분말로 환원처리를 하는 예기하지 못하고 놀랄만한 효과적 방법은 반응조건의 한정범위도 좁은 범위로 국한되는 것이다. 그러므로 R가 수소인 경우 :

- 물속에서, 임의에 따라서는 아세토니트릴, 초산메틸 또는 초산에틸과 같은 불활성 유기용매로 희석된 물속에서 반응을 수행하되, 후자의 경우에는 이중층의 시스템속에서 환원반응이 수행된다(이때 적어도 5%에 해당하는 분량의 물을 사용함이 바람직하다)

- PH는 2.5 내지 6이며, 3.5 내지 5가 바람직하다 ;

- 그와 같이 PH를 2.5 내지 6, 바람직하게는 3.5 내지 5로 유지시키기 위하여, 물속에서 PKa의 값이 3.5보다 적은 산을 계속적으로 첨가함이 바람직하며, 더 바람직하기로는 묽은 염산 또는 브롬화수소산 또는 황산을 계속적으로 첨가한다 ;

- 온도조건은 0℃에서 20°사이의 온도로 하나, 모노브로미드인 경우는 15℃ 이하로 그리고 일반식 Ⅳ의 디브로미드인 경우는 10°C 이하로 하는 것이 바람직하다 ;

- 환원제로는 일반적으로 아연금속을 사용하나, 이세한 아연분말을 사용함이 바람직하다 ;

-브롬화합물의 분자내에 도입된 브롬원자의 수와 관련하여 일반식 Ⅲ의 모노브로미드 1몰을 환원시키기 위하여는 아연분말 1.2몰 내지 약 2몰을 사용하고 또 일반식 Ⅳ의 디브로미드 1몰을 환원시키기 위해서는 아연분말 2.4 내지 약 4몰을 사용하며 ; 이상적인 관점에서는 위의 수치보다 약 20%를 과량으로 사용함이 바람직한데 ;이리하면 일반식 Ⅲ 및 또는 Ⅳ의 순수화합물의 농도가 진한 상태에서도 환원 처리되는 것인데 반하여, 농도가 크게 희석된 경우 또는 디아조화-브롬화 이후의 처리과정을 크게 생략한 경우에는 아연분말을 더 과량으로 사용한다.

환원단계에서 아연과 더불어 사용될 수 있는 묽은 염산, 브롬화수소산 또는 황산이외의 산으로서 물속에서 3.5 보다 적은 PKa값을 갖는 산으로는, 과염소산, 아릴술폰산류(예 : p-톨릴술폰산) 및 산성알칸산류, 2가의 알칸산류(예 : 말론산) 그리고 구연산등이 있다.

일반식 Ⅳ(R가 수소인 경우임)의 디브로미드를 출발물질로 하는 경우, 전환수율 및 일반식 I의 순수한 화합물을 얻는 본 방법의 실제적 수율은 최소 85%이고 일반적으로는 약 90%이다. 일반식 Ⅲ(R은 수소)의 모노브로미드를 출발물질로 하는 경우에는, 화학적 전환수율이 100%에 근접되고, 순수한 제품의 실제적 수율은 95% 또는 그 이상이 된다.

R가 수소 아닌 기타의 기를 나타내는 경우에도 반응조건은 본질상 동일하지만, 한가지 예외사항으로서 이 경우에는 초산메틸 또는 초산에틸과 같은 수(水)-혼화성 또는 부분적 수-혼화성 용매가 사용될 수 있기는 하나, 바람직한 주용매는 불균일 상태의 반응에서 아연과 산과 용해된 브롬화합물이 충분히 접촉되도록 하기 위하여 충분하기는 하나 적은 양, 즉 약 10부피%의 물을 함유하는 아세토니트릴이다. R가 수소가 아닌 다른 기를 표시하는 경우, 그 물질이 모노브로미드이건 또는 디브로미드이건을 막론하고, 실질상 순수한 제품의 화학적전환수율 및 실제적수율은 어느것이나 85% 이상이 된다.

매우 가치성이 있고 경제적이며 과정이 용이함은 물론이거니와, 이 놀랍게도 유효한 본 발명의 환원과정에 의하여 분리과정이 간단해질 뿐 아니라, 환원과정중에 생성되는 부산물의 대부분이 사실상 비추출성의 화합물로 전환된다는 뜻밖의 상황이 일어나게 된다. 그러므로, 불순한 브로모-유도체를 출발물질로하는 경우에도 특히 R가 수소일 때는, 복잡하지 않은 추출과정에 의하여 상당히 순수한 최종제품을 제조할 수 있게 된다.

일반식 Ⅲ 및 Ⅳ의 6-브로모- 및 6,6-디브로모페니실란산유도체류를 탈브롬화시키기 위한 상기 특정방법은 독특한 것이며 이제까지 발표된 선행기술의 방법보다 더 우수한 수율을 제공해 주는 것으로써, 이방법에서는 6-브로모 및/또는 6,6-디브로모 페니실란산 화합물류의 브롬제거반응이 환원제인 아연과 값이 저렴한 염산브롬화수소산 및 황산을 사용하여 수행된다.

본 발명을 다음의 실시예로 설명하겠으나, 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.

[실시예 I]

이 방법은 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 및 6α-브로모-페니실란 1,1-디옥시드의 혼합물을 페니실란산 1,1-디옥시드로 환원처리하는 방법이다.

[실험 a]

이 출원과 동시에 출원된 특허출원 제83-1624호의 실시예 I에 의거하여 제조된 브로모 화합물류의 혼합물 2.5g을 아세토니트릴 10㎖과 물 20㎖과의 차가운 혼합물속에 교반하면서 현탁시킨다. 4N의 수산화나트륨을 첨가하여 pH 5.2인 투명한 용액을 형성시킨 흐, 격렬하게 교반하면서 아연본말 2g을 첨가한다.0-10°C에서 4N의 염산을 점차적으로 첨가하면 pH가 3.5-4.0로 신속히 떨어진다. 약 20분후에는 환원반응의 완결이 박층크로마토그라피에 의하여 명백히 증명된다. 초과량의 아연은 여과에 의해 제거하고 물로 세척한다. 혼합된 여과액을 전증하에서 어느정도 농측시켜, 아세토니트릴을 제거한다. 물이 혼합된 잔류용액은 pH 2에서 초산에틸을 사용하여 반복 추출한다. 추출액을 혼합하여 소량의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨후 여과하고, 진공하에서 증발시킨 다음, 계속하여 충분히 건조한다. 이로써, 약간 착색된 고형물 1.1g이 수득된다. 박층 크로마토그라피에 의해 분석을 하면 그 순도가 양호함을 알 수 있다. 분리된 생성물을 PMR 스팩트럼으로 측정하면, 이 속에 페니실란산 1,1-디옥시드, 미확인부산물 및 초산에틸이 13 : 0.7 : 0.8의 몰비로 들어있다는 것이 밝혀진다. 이와 같은 결과에 의하면 순도가 90중량% 이상이거나 또는 약1.0g의 목적물을 출발물질 2g으로 부터 얻은 것이므로 총체적 수율은 약 55%가 된다.

PMR에 의한 확인(d₆-DMSO,

-values in ppm. TMS, 60Mc) : C(CH₃)₂: 1.36(s, 3H) 및 1.48(s, 3H), C₆-H₂: 3.08로 부터 3.9사이(팔중선 J_AB16.2cps, 2H, J_5-61.9cps는 분리패턴분부의 상층부에서 나타나고 J_5-64.2cps는 반부분의 하층부에서 나타난다), C₃-H : 4.27(s, 1H) 그리고 C₅-H : 약 5.15(협소한 사중선 J_5-6값은 약 1.9로부터 4.2cps, 1H).

[실험 b]

본건출원과 동시출원된 특허출원 제83-1624호의 실시예 1b에 따라 제조된 브로모-화합물류의 혼합물(이는 상기한 실험 a의 혼합물보다는 약간 더 정제된 것임)을 0-5°C와 pH 4.2 내지 4.7로 함에 의하여 과량의 디브로미드를 환원처리하기에 합당한 조건, 즉, 0-5°C의 온도와 4.2 내지 4.7의 pH조건하에서 아연으로 환원처리 한다. 이와 같이 하여 분리된 페니실란산 1,1-디옥시드의 조(粗)생성물은 이전에 수득된 것보다 더 높은 순도를 갖는다. 실제적인 총체적수율은 60% 이상이었다.

[실시예 Ⅱ]

이 실시예는 브로모-화합물류의 조(粗) 혼합물을 환원처리함에 관한 것이다.

본원과 동시에 출원된 특허출원 제83-1624호의 실시예 XI에 따라 6-베타-아미노-페니실란산 1,1-디옥시드를 디아조화-브롬화시켜 제조된 브로모-화합물을 출발물질로 사용한다. 디아조화-브롬화의 단계를 거친후, 진공하에서 아세토니트릴을 제거하고, 디클로로메탄과 초산에틸을 사용하여 추출한다. 초산에틸 추출물들을 합하여 소량의 포화염화나트륨용액으로 두번 세척한 후 150㎖의 냉수를 혼합한 후에 4N의 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 3.5로 조절한다. 이 혼합물을 10°C에서 격렬하게 교반하고 아연분말 5g을 15분에 걸쳐 네 번에 나누어서 첨가하고, 이때에 4N의 염산을 조금씩 적가하여서 pH를 3.5 내지4.0으로 유지한다. 그런 다음, 아연분말 3g을 더 첨가하고, pH 조절이 더 이상 필요하지 않을 때까지 약 20분간 교반을 계속한다.

여과보조제로 보강처리된 글라스필터를 통하여 아연을 여과한 다음, 물과 초산에틸로 세척한다. 여과액을 합하여 4N의 염산을 사용해서 pH2.0으로 조절하면 층들이 분리된다. 초산에틸 150㎖로 수성층을 네차례 추출한 다음, 추출물을 혼합하여 소량의 포화염화나트륨용액으로 두번 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 ; 여과하고, 진공하에서 증발시킨 다음에 0.5mmHg에서 철저히 건조시킨다. 약간 착색된 커다란 결정형의 생성물 10.0g이 수득된다. 수득된 물질은 미확인 물질이 존재하나 상당히 양호한 품질의 생성물이라는 사실이 TLC 및 PMR 스펙트럼 분석에 의하여 밝혀졌다.

[실시예 Ⅲ]

이 실시에는 6,6-디브로모 및 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류의 아연과 염산에 의한 환원과, 아연과 인산염-구연산염완충제에 의한 환원처리의 비교에 관한 것이다.

이들 두가지의 실험에서는 완전히 순수하지는 않으나 6,6-디브로모-페니실란산 1,1-디옥시드와 훨씬더 적은 양의 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드로 되어 있으며 완전히 순수하지는 않은 동일한 혼합물을 동일한 양으로 사용하였다. 그리고 가능하면 반응조건과 분리방법은 동일하게 하였다.

[실험 (a)]

구연산 0.1몰(리터당 21g)의 수용액 68㎖와 Na₂HPO₄.2H₂O 0.2몰(리터당 35.6g)의 수용액 32㎖을 출발물질로하여 맥일베인(Mcllvain)의 방법에 따라 PH 3.6인 인산염/구연산염 완충액을 제조한다. 실제의 PH는 3.6이 근접된다.

여러번의 디아조화-브롬화 실험에서 얻어진 분리물들의 균질혼합물에서 유래된 브롬화물들의 조(粗)혼합물 3.0g과 초산에틸 10㎖와의 현탁액을 6°C에서 맹렬한 교반하에 전술한 완충액 100㎖과 혼합하면 pH가 3.0으로 된다.

PH의 급격한 상승을 예상하면서, 중량을 달아놓은 아연분말(6g)에서 소량을 취하여 즉시 첨가하였다. 이러한 작용이 나타나지 않았으므로, 4N 수산화나트륨용액 몇방울을 첨가하여서 PH를 3.5로 상승시킨후 아연을 더 첨가하였다. 3g의 아연을 첨가한 후에는 pH가 4.0도로 올라갔다(계속 6°C에서 수행).

다음에는 아연의 잔여분을 한꺼번에 모두 첨가한다. 이와 같은 환원반응중에서는 온도의 상승이 없다. 반응을 출발한지 30분 경과후에 측정한 박층 크로마토그람에 의하여 출발물질은 모두 전환된 것으로 나타났으나 완전한 것은 못된다. 이는 분해생성물이 많이 생성됨을 의미한다. 혼합물을 글라스필터로 여과하고 반응하지 아니한 아연을 수세한다. pH 4의 여과액을 합하여 4N의 염산을 첨가함으로써 pH를 2로 조절한 다음에, 초산에틸 50㎖로 네번 추출하며, 이때 TLC에 의한 측정에 의하면 페니실란산 1,1-디옥시드가 물에 완전 제거되었음이 확인된다. 염화나트륨의 포화수용액 10㎖로 한번 세척한후 초산에틸추출액을 합하여 얼음욕조속에서 무수황산마그네슘 및 활성탄소 0.5g과 함께 교반한다. 다음에는 여과하여 여과잔사를 초산에틸로 세척하고 약간 착색된 여과액을 합하여 진공하에서 증발시킨후 진공하에서 철저히 건조시킨다. 이리하여 착색된 생성물 0.820g을 얻는다.

만일 이 생성물이 순수하다고 가정하면 출발물질의 순도 및 조성으로부터 계산되는 생성물의 수율은 50%이었을 것이다.

생성물에 대한 PMR 스팩트럼에 의하면, 이속에 구연산 5몰%와 초산에틸 10몰%가 함유되었음을 알수 있다. 이속에는 다른 불순물도 존재하므로 이 방법에 의한 페니실란산 1,1-디옥시드의 실질적 수율은 40%보다 적다.

[실험 (b)]

실험 (a)에서와 같은 출발물질 3.0g과 초산에틸 10㎖과의 현탁액(얼음속에서 냉각된 것)에다, 교반과 아울러 냉각수 45㎖를 첨가한 다음, 4N의 수산화 나트륨을 조심스럽게 첨가하여 PH 4.0에서 완전용해되도록 한다. 무게를 달아놓은 6g의 아연분말중에서 소량을 교반하면서 첨가한 다음, 즉시 4N 염산을 첨가하여 pH를 3.5로 한다. 반응온도를 6°C로 유지하면서, 상기한 아연의 반에 해당하는 양을 15분간 이내에 첨가하되 이때에는 4N의 염산을 첨가하여 pH를 4.0으로 유지시킨다. 이와같이하여 15분간을 반응시킨다음, 잔여분의 아연을 모두 한번에 첨가한다. 20분후면 전환이 완결되기는 하나, 실험(a)에서와 같이 반응의 출발로부터 30분 이후에 교반을 중단한다.

TLC에 의하면 브로미드류의 잔류가 없고 상술한 실험(a)에 비하여 확실히 더 많은 분량의 페니실란산 1,1-디옥시드가 생성된다는 것을 알수 있다.

극성이 큰 분해생성물류의 생성비율은 대단히 적고, 또 실험(a)의 생성물과는 대조적으로, 목적생성물보다 덜 극성이고 Rf 값이 더 큰 불순물은 이제 존재하지 않게된다. 반응혼합물은 전술한 바와 같이 처리한다. 최종 여과액은 색조가 엷으며 결정화된 최종생성물 역시 그러하다. 수득된 양은 1.48g인 바, 이는 위의 실험(a)의 그것보다 현저히 많은 양이다. 이와 같이하여 얻은 최종생성물이 순수하다고하면, 그 수율은 90.2%일 것이다.

PMR에 의하면, 실험(b)에서 얻은 최종생성물은 실험(a)에서 얻은 최종생성물보다 품질이 양호하며 페니실란산 1,1-디옥시드의 함량비가 현저히 많다는 것을 알 수 있다. 이 측정이 의한 순도는 중량비로 91%이며, 이는 실험(a)보다 수율이 최소한 2배인 82.1%이 해당한다.

상술한 바와는 상이한 추출방법을 사용한다고 하면 실험(a)에서의 그것보다 좀더 좋은순도의 제품을 또는 실험(b)에서의 그것보다 실제적으로 더 순수한 제품을 제조함이 물론 가능할것이나, 그러한 방법에서는 목적물의 수율에 있어서는 상당한 손실을 초래할 것이며, 분리되는 제품의 분량에도 상당히 많은 차이가 있을 것이다.

출발물질에 함유된 디브로미드 대 모노브로미드 비율은 9 : 1이었다.

[실시예 XI]

이 실시예는 6,6-디브로미드 및 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류의 환원에 관하여 인산염 완충액 내에서 아연으로 환원하는 방법과 할로겐화수소산과 아연으로 환원하는 방법과의 비교에 관한 것이다.

출발물질을 아래와 같이 제조한다 ;

본 특허출원과의 동시출원된 제83-1624호에 설명된 실시예 VIII 및 IX와 같은 작은 규모의 여러가지 실험에서 얻는 여러가지의 분리물을 혼합하고 초산에틸과 물과의 혼합액이 현탁시킨다. 출발물질이 완전히 용해될때까지 묽은 수산화나트륨을 첨가하고, 이후에 pH 6.5에서 층을 분리된다.

유기층은 따르고 수성층을 pH 2.5에서 초산에틸로 추출한다. 이 추출액을 합쳐서 소량의 포화 염화나트륨용액으로 두번 세척후에 무수황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 증발하고, 감압하에서 건조한다.

문헌에 의하여, 중량을 단 일정량의 대조물을 포함하여 PMR 측정하여 모노브로미드와 이보다 많은 분량의 디브로미드가 혼합된 비교적 순수한 균질의 브로미드류의 혼합물을 분석한다. 환원실험을 수행하기위하여 이 출발물질의 정확한 함량 및 디브로미드와 모노브로미드의 몰비를 위의 방법으로 측정한다.

[실험 (a)]

증류수 1ℓ에 Na₂HPO₄.2H₂O 35.6g을 용해시킨 용액에 그 pH가 6.5로 되기까지 농도 10%의 인산을 첨가하여 제조된 인산염완충액 40㎖와 초산에틸 20㎖와의 혼합액을 얼음으로 냉각 및 교반하면서 위에서말한 브로미르류의 혼합물 5g을 현탁시킨다. 이 출발물질은 pH 4의 투명성 혼합물의 용액이 된다. 이 혼합물의 pH가 3.5로 되기까지 묽은 인산을 첨가한다. 다음에는 아연 5을 5분에 걸쳐서 4°C에서 첨가한다. 이때에는 pH와 온도의 변동이 없다.

5g의 아연을 다시 한번 첨가한 다음에 온도를 6°C로 상승시킨다. 이리하면 pH의 약간의 강하 및 온도의 약간의 상승으로 반응이 표시된다. 6-8°C에서 약 15분간 더 교반한후 반응을 중단시킨다. TLC에 의하여 출발물질의 완전한 전환이 밝혀졌는 바 그 판체는 실시예 Ⅲ의 실험 a에서 제조된 것과 같으나 선택적 환원이 그보다 약간 더함이 나타났다. 반응혼합물은 실시예 Ⅲ에서 설명한 방법에 따라서 처리한다.

수득량은 1.48g a인 바, 이는 황색생성물이며 실시예 Ⅲ 실험 a의 물질보다 외관이 좋다. 중량을 달은 분리된 생성물의 혼합물 및 대조용 화합물에 관한 PMR 스펙트럼에 의하여, 분리된 생성물의 순도는 93.3 중량%임이 밝혀졌다. 주요 불순물은 3.4 중량%의 초산에틸이다. 이것은 실질적수율이 1.381g 또는 47%임을 의미한다.

수율은 아직 적으나 생성물의 품질은 동시 출원되는 출원의 실시예 XVII의 실험 a 보다 양호하다. 출발물질의 농도가 이들 두 실험에서 서로 동일하지 않았으므로 구연산염 음이온이 인산염 음이온 보다 더욱나쁘다고 결론내리는 것은 정당치 못하다.

[실험 (b)]

하나의 계획적 변화를 제외하고는 이 실험은 실험(a)와 동일하게한다. 할로겐음이온류가 촉매효과를 갖고 갖거나 인산염 음이온류의 분명한 해로운 효과를 경감할 수 있는지의 여부를 규명하기 위하여 인산염완충액에 나트륨브로미드 1g을 첨가한다. 그러나 이것은 환원방법 또는 TLC에 의한 확인 또는 분리된 생성물의 수율이나 품질로는 명백하지 못하다. 수득량은 1.40g이다.

PMR로 측정한 순도는 71.8중량%이 불과하다. 이것은 실질적 수율이 0.997g이거나 33.9%임을 의미한다.

실시예 Ⅲ과Ⅳ의 실험부터, 종래의 선행기술에 제안된 것과는 반대로 인산염 완충액을 사용하지 않아야하는 것이 명백하다. 그러나 순수한 과학적인 관점에서는 이 실시예의 실험(a)와 (b)의 비교로 명백함과 같이 이온강도의 증가가 친핵성 치환과 연관되거나 또는 그 충격에 연관되어서 바람직하지 못한 부차적 반응등을 증대시킨다는 것이 설명된다. 이와 같은 사항의 하나가 이 실험인바에는 오직 부분적인 것에 불과한다. 본 발명을 개발하기 위한 실험시에 브롬화합물류 제조직후에 초산에틸로 브로미드류를 중간추출하고 이어서 물 등과 혼합함이 없이 환원처리하는 경우에는 상술의 중간추출을 포함하는 공정에 비해 최대 20% 정도의 수율감소가 있는 바 즉 같은 보조제류로 총수율 55-60%에 대신에 45-50%이지만 더 많은 분량의 아연을 필요로 하였던 것이다. 그러나 이러한 조건하에서는 실시예 Ⅲ과Ⅳ의 인산염완충액에 사용된 것보다 이온강도가 더 강한 반면 실질적으로 더욱 분해된 생성물의 존재와 같은, 직접적으로 적용된 환원의 수율경감의 다른 원인이 있을 것이다.

[실험 (c)]

동일한 출발물질 5g을 얼음으로 냉각하면서 초산에틸 200㎖및 냉수 50㎖의 혼합물에 현탁시킨다. 4N의 수산화나트륨을 pH 5에서 완전히 용해될때까지 첨가한다. 맹렬한 교반된 혼합물이 4°C에서 pH 3.8이될때까지 약 4N 브롬화수소산을 적가한다. 아연분말 4g을 15분간 4회에 나누어 첨가하고, 이때에는 묽은 브롬화수소산을 적가하여 pH를 3.5-4로 유지한다. 초기에는 온도가 10°C도 오르나 나중에는 6-8°C로 된다. 최종부분의 아연을 첨가한 이후에 pH는 곧 일정하게되는 바 이는 전환의 완결을 나타낸다.아연을 더 첨가할 이유는 없으나, 실험 (a) 및 (b)의 조건과 같게하기 위하여 혼합물을 8-10°C에서 15분간 더 교반하다. 통상적인 분리과정을 수행한다. 수득량은 2.46g이다. 순로하다면 이 중량은 수율이 90.1%임을 의미한다. PMR로 순도가 100%에 가까움이 측정되었다. 그러므로 실질적 수율은 적어도 89이다.

[실험 (d)]

이 실험은 실험(a)와 비교하여서 어느정도 낮은 농도에서 수행하였고 인산염완충액에 염화나트륨을 첨가하고서 수행하였다. 성분은 브로미드류의 동일한 혼합물 3g, 초산에틸 20㎖, 인산염완충액 40㎖, 염화나트륨 200mg, 혼합물을 pH 3.7로 산성화하기 위한 묽은 인산등이다. 반응시 온도를 6-8°C로 한다. 아연분말 3g을 15분간에 걸쳐서 4회로 나누어서 첨가한다. 다음에는 아연분말 2g을 한번에 첨가하고서 6-10°C에서 15분간 더 교반한다.

TLC로서 전환의 완결을 측정하며 많은 분해가 있다. 수득량은 반고체형 생성물 0.820g으로 순도가 100%라고 하여도 수율은 46.5%로 된다. 실험(a)의 생성물과 비교하여 순도가 낮다는 것이 TLC로 측정되었다. 실질적 수율은 40-42%로 계산되었다.

[실시예 V]

이 실시예는 6,6-디브로모-및 6α-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드류를 아연과 황산으로 환원처리하는 방법과 아연과 인산으로 환원처리하는 방법의 비교에 관한 것이다.

앞에서 설명한 두실시예와 같이 인산염완충액에서의 아연분말에 의한 환원의 불량한 결과는 완충액내의 비교적 높은 이온강도이기 때문에, 이 실시예에서는 황산과 비교해서 묽은 인산을 사용하였다. 출발물질은 대규모 실험에서 제조하였고 더정제하지 아니하고서 사용한다. 이것은 84.5중량%의 디브로미드와 6.0중량%의 모노브로 미드를 함유한다. 이 생성물 5g내이 함유된 유용한 화합물은 11.77mmol이다.

[실험 (a)]

초산에틸 20㎖와 얼음물 50㎖와 브로미드류의 조혼합물 5g으로되는 현탁액을 교반하면서 맑은용액의 pH가 5.0이 될때까지 4N의 NaOH를 적가한다. 8°C에서 10%인산을 pH 3.8까지 적가한다.

8-10°C에서 아연분말 4g을 15분간이내에 4회로 균등하게 나누어서 첨가한다. 앞의 실시예에서와 같이 인산염 음이온류가 초기의 pH를 낮추는 것을 주의하고 이것은 할로겐음이온류 또는 황산염음이온류의 존재하의 환원시에는 배제되었던 것이다. 농도 10%의 인산을 조금씩 첨가하여서 pH를 3.5내지 4.0으로 유지한다. 아연을 첨가한 후 이 혼합액을 8-10°C에서 30분간 더 교반하였다. 보통의 조작후 짙은 색으로 착색된 생성물 1.88g을 얻는다. 출발물질과 같이 냄새가 있는 이 생성물은 무게를 달은 일정량의 생성물및 3,4,5-트리메톡시페닐아세트산을 사용하여 PMR로 정량분석을 수행한다. 순수한 경우에는 수율은(1.88/223/0.01177)×100%=68.55%일 것이다.

그러나 PMR 스펙트럼은 여러가지 분해생성물류의 존재로 인하여 순도가 최고 58%임을 나타냈다. 그러므로 실수율은 최대치가 40%를 넘지 못한다.

[실험 (b)]

4N의 황산을 사용하여 동일한 실험을 한다. 수득량은 2.62g 이거나 순수할 경우 95.54%이다. PMR에 의한 정량분석의 결과 순도가 최소 91중량% 이다. 그러므로 실수율은 적어도 87% 이상으로 된다.

[실시에 Ⅵ]

이 실시예는 피발로일옥시메틸 페니실라네이트 1,1-디옥시드의 제조에 관한 것이다.

이 특허출원과 동시에 출원한 특허출원 제83-1624호의 실시예 XXI에 준하여 제조한 6,6-디브로모-및 6-알파-브로모-페니실란산 1,1-디옥시드의 피발로일옥시메틸에스테르의 혼합물 2.50g을 아세토니트릴 50㎖에 첨가한 용액을 2°C로 냉각한다. 냉수 5㎖와 아연분말 1.0g을 첨가한다. 계속하여 1N의 염산 약10㎖를 5-10분에 걸쳐서 pH가 2.5보다 낮아지지 않게하고 온도는 8°C 보다 높아지지 않는 속도로 적가한다. 완전히 첨가한 후 pH가 점차로 6으로 올라간다. 중간에 측정한 박막크로마토그램은 목적화합물로의 깨끗하고 완전한 전환을 보여 주었다.

이 반응화합물은 여과보조제로 강화한 글라스필터를 통해 여과한 다음에 아세토니트릴로 세척한다. 합쳐진 거의 무색인 여과액이 냉수 30㎖를 첨가한 다음에 진공하에서 함께 끓는 방법에 의하여 아세토니트릴을 제거하면 기름 침전물이 형성된다. 진공하에서의 농축을 중단하고 씨결정을 첨가한다. 새로이 농측하면 기름이 결정형 생성물로 변하고 이것은 여과하여 수집하고 냉수로 세척한 후에 5산화인의 존재하에서 진공하에서 건조시킨다. TLC 및 PMR 스펙트럼이 의하여 실질적으로 순수한 생성물 l.59g이 생성되었음이 확인되었다. 최종생성물이 출발물질보다는 더욱 순수하기 때문에 수율은 적어도 88%이다.

실험(b) 및 (c)에서의 총수율은 48.5%이다.

IR(KBr-disc, values in cm^-1) : 2990(m), 1802(vs), 1778(vs), 1755(vs), 1325(vs), 1280(m), 1200(s), 1165(s) , 1110 (vs) , 1000 (s) , 982 (s).

PMR(CDC1₃, 60MC, δ-vaIues in ppm, TMS) : 1.22(s, 9H), 1.43(s, 3H), 1.45(d, J=3.3Hz, 2H), 4.39(s, 1H), 4.62(t, J=3.3HS, 1H), 5.65to 6.00(AB-q,J_AB=5.4Hz, 2H).

[실시예 VII]

이 실시예는 아연분말에 의한 환원반응에 있어서 여러가지 산류의 비교에 관한 것이다.

모든 실험에서는 같은 출발물질, 즉 카르로락탐을 보조재로 사용하는 대규모의 실험에 의하여 직접적으로 제조된 브로미드류의 조혼합물 3.6g을 사용한다.

완전히 제거하지 않았으므로 이 출발물질은 상당량의 잔류카프로락탐을 함유한다. 그러므로 최종 생성물은 여러가지 상대적 양의 카프로락탐을 함유한다.

출발물질내의 브로미드류의 실질상 분량은 3.2g이고 디브로미드와 모노브로미드간의 몰비는 4:3이거나 또는 디브로미드 5.12mmol 대 모노브로미드 3.84mmol이다. 유용한 화합물류는 총 8.96mmol이다. 100% 순수한 생성물일 경우 이론적 수득량은 2.088g 이어야 한다. 모든 실험에서 8-10°C에서 환원하였으며 출발 혼합물은 물 50㎖와 초산에틸 20㎖를 혼합하였고 아연 2g을 15분동안에 4회로 균등하게 나누어서 첨가하고 또 아연 1g을 한번에 첨가하고, 다음에는 30분동안 더 교반하고 마지막 두개의 실험을 제외하고는 오직 처음 여섯개의 실험에서 유지한 pH 3.5보다 상당히 높은 pH에서 2시간동안 교반하였다.

고체붕사를 첨가하여 산성혼합액의 pH를 3.5로 하는 최종실험을 제외하고는, 기타의 다른 모든 실험에서는 아연이나 산을 사용하기 이전이 4N의 NaOH를 첨가하여 pH를 5로 한다. 실험 2로부터 6까지에서는 10%의 수용액으로 산을 첨가한다. 또 실험 7 및 8에서는 물에 대한 용해도가 감소되었기 때문에 산을 고체형태로 첨가한다.

생성물은 말론산(약 14% 중량임)으로 오염되었다.

PAS는 페니실란산 1,1-디옥시드(penicillanic acid 1,1-dioxide)를 약기한 것이 다.

[실시예 VIII]

6-베라-아미노페니실란산 1,1-디옥시드(10g, 순도 90% 36.3mmol)를 6-알파-브로모- 및 6,6-디브로모-화합물류의 혼합물로 전환시키고, 이어서 실시예 I에서 설명한 것과 같은 방법으로 이 혼합물을 환원 처리한다. 환원시 서로 다른 pH를 사용하여 실험을 두번 반복하였다. 그 결과는 다음과 같다.

총합적 결과 :

인산, 붕산 및 벤조산 사용시에는 수율이 좋지 못하며 또 붕산과 벤조산 사용시에는 실제적 곤난성이 유발된다. 과염소산, 아릴술폰산 및 충분히 산성인 알칸산류, 2가알칸산 및 구연산을 주로하여 사용할수 있으나, 구연산을 제외하고는 염산, 브롬화수소산 [실시예 Ⅳ(a)참조] 및 황산[실시예 V(b) 참조]을 사용하는 경우보다 실질적 수율이 좋지 못하다.

Claims

산과 함께 아연으로 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 탈브롬화시킴으로써 다음 일반식(Ⅱ)의 페니실란산 1,1-디옥시드류를 제조하는 방법에 있어서, 탈브롬화 반응을 pH가 2.5-6의 함수매질을 함유하며 수중에서 측정된 산의 pKa값이 3.5이하에서 반응시킴을 특징으로 하는 페니실란산 1,1-디옥시드류 및 그의 약학적으로 허용되는 에스테르의 제조방법.

상기 식에서,

X는 수소, 또는 할로겐원자 또는 아세톡시기와 같은 치환기를 표시하고,

R은 수소 또는 약리학적으로 허용되는 금속 또는 에스테르기를 표시한다.
제1항에 있어서, 함수매질이 불활성 유기용매를 함유함을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 불활성 유기용매가 아세토니트릴, 초산메틸 또는 초산에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, 탈브롬화가 pH 2.5 내지 6에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, pH가 3 내지 5인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항중 어느 하나에 있어서, 아연을 사용하는 환원반응의 수행시, 묽은염산, 브롬수소산 또는 황산이 함께 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 반응이 0 내지 20℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항중의 어느 한항에 있어서, 출발화합물속이 존재하는 각각의 브롬원자에 대하여 1.2내지 2몰의 아연이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제1항내지 제3항중의 어느 한항에 있어서, R이 H인 경우, 생성물인 페니실란산 1,1-디옥시드를 그의 나트륨염 또는 칼륨염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.