NO162616B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylalkylsubstituerte merkaptoimidazol-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremstilling av fenylalkyl-substituerte merkaptoimidazol-derivater som er inhibitorer av dopamin-p -hydroksylase.

I den biosyntetiske rute for catecholamin, overføres tyrosin i tre trinn til norepinefrin (NE). Utgangsstoffer er dihydroksyfenylalanin (DOPA) og dopamin (DA). Den siste hydroksyleres til norepinefrin ved dopamin-3-hydroksylase (DBH) i nærvær av oksygen og askorbinsyre. Hemming av catecholaminaktivitet er funnet å nedsette hypertensjon. Se for eksempel Matta et al., Clin. Pharm. Ther, ^4, 541 (1973) og Teresawa et al., Japan Circ. J. 35, 339 (1971). Weinshilboum, Mayo Clin. Proe, 5<_>5, 39 (1980) gir en oversikt over forbindelser som hemmer catecholaminaktivitet ved å interferere med adrenergiske reseptorer. Alternativt kan den biosyntetiske rute for catecholamin undertrykkes på et hvilket som helst av de tre trinn, noe som resulterer i lavere nivåer av NE. I tillegg til å nedsette hypertensjon, er inhibitorer av NE-syntese aktive som diuretika, natriuretika, kardiotoniske midler og vasodilatorer. Hemming av DBH-aktivitet kan i tillegg ha den fordelen at det øker nivåene av DA, noe som ifølge Ehrreich et al., "New Antihypertensive Drugs", Spectrum Publishing,

1976, s. 409-432, er funnet å ha selektivt vasodilatorisk aktivitet i visse konsentrasjoner.

DBH-inhibitorer er også av Hidaka et al., "Catacholamine

and Stress", redigert av Usdin et al., Pergamon Press, Oxford, 1976, s. 159-165 og av Osumi et al., Japan J. Pharmacol. 23,

904 (1973), vist å redusere eller forhindre dannelse av gastrisk uleus hos rotter.

Selv om det er mange kjente DBH-inhibitorer, har ingen

av disse midlene funnet klinisk anvendelse på grunn av ikke-spesifikke, ofte toksiske egenskaper som de har. Fusarsyre er, for eksempel, funnet å være hepatotoksisk. Se for eksempel Teresawa et al., Japan Cir. J. 3_5, 339 (1971) og referanser sitert der. Antagelig virker pikolinsyre-strukturen og en del metall-proteiner og enzymer inn på hverandre på ikke-spesifikk måte, slik at de observerte bivirkninger fremkommer.

I U.K. patentbeskrivelse 1.155.580 er det omtalt forbindelser med formel:

2 3 1

hvor R og R kan være H, og R kan være substituert fenyl. Forbindelsene sies å ha smertestillende, antiinflammatoriske og febernedsettende egenskaper. Gebert et al., US-patent 3.915.980 omtaler slike forbindelser hvori R<1> kan være fenyl eller fen( C^_^)alkyl, som utgangsforbindelser for imidazolyl-2-tioalkansyreestere.

Iverson, Acta Chem. Scand., 2\, 279 (196 7) rapporterer en forbindelse som har formelen:

hvori R kan være -CC^H eller -CI^NHCgH^, men rapporterer ikke farmasøytisk bruk av forbindelsen.

Oppfinnelsen ligger i oppdagelsen av at DBH kan hemmes av en forbindel se som har en merkaptoiroidazol—enhet og en fenetylamin tilsvarende enhet. Mer spesielt, gjelder oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av utvalgte nye forbindelser som har formelen:

hvori

X er difluor, diklor, fluor eller klor og

n er 1-5.

I foretrukne forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er X 3,5-diklor, 3,5-difluor, 3-klor eller 3-fluor og n er 1 eller 3. I den mest foretrukne forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er X 3,5-difluor og n er 1.

En fremgangsmåte for å hemme DBH-aktivitet hos pattedyr, omfatter at det til en pasient administreres innvortes en effektiv mengde av forbindelsen som har formelen ovenfor.

Det er meningen at formlene ovenfor omfatter den tautomere av imidazol-enheten, det vil si forbindelsene som har formelen ovenfor, hvori imidazol-enheten har formelen:

Farmasøytiske preparater omfatter forbindelser som har formelen ovenfor, og farmasøytiske bærestoffer.

Utgangsforbindelser som brukes til fremstillingen av forbindelsen med formel I, har formelen:

hvori

X er difluor, diklor, fluor eller klor og

n er 1-5.

Fremgangsmåten i oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsen med formel I, omfatter at forbindelse II ovenfor bringes i kontakt med og omsettes med surt tiocyanat.

Forbindelsene med formel I og forbindelsene brukt i fremgangsmåten i oppfinnelsen, kan fremstilles fra tilsvarende utgangs-fenylforbindelser så som benzaldehyd, som er kjent og beskrevet i publiserte referanser eller er lett tilgjengelige ved kjente teknikker, som vist i Skjema I, nedenfor. Som det er vist, er n lik én, selv om n kan være 1-5. Skjema I illustrerer reduktiv aminering av benzaldehyder (I) med en aminoacetaldehydacetal, etterfulgt av reduksjon ved, for eksempel, katalytisk hydrogenering eller behandling med et reduksjonsmiddel, så som NaBH^, LiAlH^ eller AlH^/ slik at utgangsforbindelsene, substituerte benzylaminer (II), dannes. Ved reaksjon med surt tiocyanat, gir utgangsforbindelsene (II) merkaptoimidazolprodukter (III). Merkaptoimidazolproduktene kan fremstilles fra annet enn benzaldehyder, som vist i Eksemplene 1 og 4, nedenfor.

Forbindelsene hvori n er 2, 3, 4 eller 5, fremstilles fortrinnsvis som vist i Eksemplene 14 og 15, nedenfor. Kobling av substituerte fenylalkanoylsyrer som syrehalogenidene, fortrinnsvis klorider, med aminoacetaldehydacetaler og påfølgende reduksjon, gir slike substituerte fenylalkylaminer som er utgangsforbindelser.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen har, fordi de kan brukes til å hemme DBH-aktivitet, terapeutisk verdi som diuretika, natriuretika, kardiotoniske preparater, antihypertensive og vasodilaterende midler, samt som midler mot ulcus og Parkinsons syke.

Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ble undersøkt med hensyn på in vitro DBH-hemming ved en standard fremgangsmåte for å analysere omvandling av tyramin til octopamin i nærvær av DBH. Octopamin ble analysert etter natriumperjodat-oksydering til p-hydroksybenzaldehyd ved å måle spektrofotometrisk absorbsjon ved 330 nm. Resultatene er gitt i Tabell I, nedenfor. Hemmingen er gitt i molar konsen-trasjon av forbindelsen, hvorved DBH-aktiviteten ble halvert (ICCf.) . Smeltepunkt (mp) er gitt i °C. Ved denne fremgangsmåte

jU _ -J

ble fusarsyre funnet å ha en IC5Q på rundt 8 x 10

De ovenstående resultater illustrerer at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer DBH-aktivitet.

Den følgende fremgangsmåte ble anvendt for å sortere forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen efter aktivitet in vivo. Spontant hypertensive hanrotter (SHR) av Okamoto Aoki-stammen, 270-340 gram, alder 16-20 uker, ble anvendt for undersøkelsen. Kvelden før undersøkelsen ble dyrene satt på faste, og den følgende morgen ble den første dose av prøvefor-bindelsen administrert (p.o.) sammen med 25 ml pr. kg av normalt saltvann. Dyrene ble derefter anbragt i stoffskiftebur, 3 pr. bur, og urinen ble oppsamlet i 3 timer og derefter analysert med hensyn til natrium, kalium og kreatinin. Indirekte systolisk blodtrykk og hjertetakt ble målt ved hjelp av en hale-klemme-metode, og innen 24 timer fra den første dose fikk dyrene en identisk dose nr.2 av prøveforbindelsen. 2 timer efter dose nr.2 ble systolisk blodtrykk og hjertetakt igjen målt. Forbindelsene ble administrert intraperitonialt som en oppløsning eller suspensjon i 0,9% NaCl med 0,02% ascorbinsyre. Dosevolumet var 5 ml.

De gjennomsnittlige resultater fra in vivo undersøkelsen under anvendelse av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og andre forbindelser, er gjengitt i Tabell II. Dosekonsentra-sjonen var 50 mg pr. kg. De gjennomsnittlige resultater med kontrolldyr er angitt i parentes under resultatene for behandlede dyr.

Det er tydelig ut fra Tabell II at forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har signifikant diuretisk og/eller kardiotonisk virkning. Forbindelsene hvori X er 3,5-diklor, viste ualminnelig signifikant natriuretisk aktivitet samt diuretisk, antihypertensiv og kardiotonisk aktivitet. Forbindelser som har diuretisk virkning, er kjent for å være nyttige som antihypertensive midler.

I ytterligere eksperimenter utført vesentlig ved fremgangsmåten ovenfor, ble forbindelsen hvori X er 3,5-F2 og n er 1 (50 mg/kg), funnet å ha en særlig utpreget virkning på urinekskresjonen ved å øke urinvolumet fire ganger i forhold til kontrollene. Hjertefrekvensen ble generelt senket ved administrering av forbindelsen.

Forskjellige forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, samt forskjellige andre forbindelser, ble testet med hensyn på deres virkning på perifere dopamin- og norepinefrin-nivåer, vesentlig ved fremgangsmåten til DaPrada og Zilrcher, Life Sei., V9, 1 161 (1976). Spontant hypertensive rotter ble gitt doser to ganger, den andre dosen rundt 18 timer etter den første, og ble avlivet omtrent 2 timer etter den andre dosen. Gjennomsnittsresultater, uttrykt i mikrogram DA pr. gram vev, er gitt i Tabell III, der n = 1.

Resultatene ovenfor viser at forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, hemmer DBH-aktivitet hos pattedyr ved innvortes administrering i virksomme mengder.

Forbindelsene hvori X er 3,5-difluor, 3,5-diklor og 3-fluor, har spesielt høy in vivo-aktivitet sammenlignet med forbindelser hvori X er andre substituenter. Forbindelsen hvori X er 3,5-difluor og n er 1, (IC5q = 1,2 x 10 , viste en særlig utpreget virkning på DA/NE-forholdet in vivo.

I en undersøkelse av virkningen på blodtrykket til

spontant hypertensive rotter, av daglige doser av forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, (50 mg/kg, i.p.), viste forbindelsen hvori X er 3,5-diklor og n er 1, en kumulativ virkning, det vil si, blodtrykket fortsatte å synke hver dag av den fire dagers undersøkelsesperiode.

Forbindelsene kan inkluderes i hensiktsmessige former

for enhetsdoser, så som kapsler, tabletter eller injiserbare preparater. Farmasøytiske bærestoffer som kan benyttes, kan være faste eller flytende. Faste bærestoffer omfatter blant andre, laktose, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, gummi arabicum, magnesiumstearat og stearinsyre. Flytende bærestoffer omfatter blant andre, sirup, jordnøttolje, olivenolje og vann. Tilsvarende kan bærestoffet eller for-tynningsmidlet omfatte et eller annet tidsforsinkende materiale så som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, alene eller med en voksart. Mengden fast bærestoff varierer sterkt, men fortrinnsvis vil den være fra rundt 25 mg til rundt 1 g pr. doseringsenhet. Hvis et flytende bærestoff brukes, vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatin-kapsel, steril, injiserbar væske, så som en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon.

De farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge en farmasøyts vanlige fremgangsmåter, som innebærer blanding, granulering og pressing når det er nødvendig, for tablett-typer, eller blanding, fylling og oppløsning av ingrediensene, ettersom det passer, for å gi de ønskede orale eller par-enterale sluttprodukter.

Doser av de foreliggende forbindelser i en farmasøytisk doseringsenhet, må være en effektiv mengde, det vil si, en ikke-toksisk mengde valgt innen området fra 0,1-1.000 mg/kg av aktiv forbindelse, fortrinnsvis 10-100 mg/kg. Den valgte dose administreres til en pasient i behov av behandling, fra 1-5 ganger daglig, oralt, rektalt, ved injeksjon eller ved infusjon. Parenteral administrering, som bruker en lav dosering, foretrekkes. Imidlertid, oral administrering, ved en høyere dose, kan også brukes når det er trygt og hensikts-messig for pasienten. Bruk av laveste effektive doser anbefales fordi toksisitet har vært forbundet med svovel-inneholdende forbindelser.

De følgende eksempler illusterer fremstillingen av forbindelsene med formel I, eller utgangsforbindelsene for dem. Utgangsforbindelsene er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Eksemplene er ikke ment å begrense omfanget av oppfinnelsen som definert her ovenfor og som krevet nedenfor. Forbindelsene som er satt opp i tabellene I, II og III ovenfor, ble fremstillet vesentlig ved fremgangs-måtene som er vist. Alle temperaturer og smeltepunkter er i grader Celsius (°C).

EKSEMPEL 1

1-[ 3', 5'- diklorbenzyl]- 2- merkaptoimidazol

En blanding av 3,5-diklorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol) ble varmet på et dampbad. Den resulterende oppløsning ble rørt ved romtemperatur under sakte tilsetning av natriumborhydrid (3 g, 0,08 mol) og blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble skilt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-laget ble vasket etter tur med vann og saltvannsoppløsning, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende olje ble varmet med tilbakeløp sammen med vann (100 ml), konsentrert saltsyre (22 ml), etanol (41 ml) og kaliumtiocyanat (10,7 g, 0,11 mol) i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (250 ml) og råproduktet ble samlet ved filtrering og tørket. To gangers omkrystallisering fra eddiksyre ga 7,3 g, (30 %) av tittelforbindelsen som lys gule krystaller: smeltepkt. 209-211°.

EKSEMPEL 2

1-[ 2', 6'- diklorbenzyl]- 2- merkaptoimidazol Omsetning av 2,6-diklorbenzaldehyd (17,5 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol), hovedsaklig som ovenfor, ga 5,4 g (21 % av tittelforbindelsen som hvite nåler: smeltepkt. 242-3° (etanol/eter).

EKSEMPEL 3

1-[ 2'- klorbenzyl]- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 2-klorbenzaldehyd (14 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol), hovedsaklig som ovenfor, ga 11,2 g (50 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 206-7° (aceton/etanol).

EKSEMPEL 4 1 -[ 2', 5'- diklorbenzyl]- 2- merkaptoimidazol Omsetning av 2,5-diklorbenzaldehyd (10,25 g, 0,059 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (7,79 g, 0,059 mol), hovedsaklig som ovenfor, ga 5,2 g (34 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller; smeltepkt. 265° (dekomp.) (propionsyre).

EKSEMPEL 5

1-[ 4'- klorbenzyl]- 2- merkaptoimida2ol

Omsetning av 4-klorbenzaldehyd (14 g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (13,3 g, 0,1 mol), hovedsaklig som ovenfor, ga 8,3 g (36 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 187-9° (acetonitril).

EKSEMPEL 6

1- r 2'. 3 '- diklorbenzyl1- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 2,3-diklorbenzaldehyd (8,7g, 0,05 mol) og aminoacetaldehyd dietylacetal (6,65g, 0,05 mol), hovedsakelig som ovenfor, ga 3,Og (23%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 195-7° (etanol).

EKSEMPEL 7

1- r 4- fluorbenzvl1- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 4-fluorbenzaldehyd (12,4g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd dietylacetal (13,3g, 0,1 mol), hovedsakelig som ovenfor, ga 13,0g(62,5%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 167-9° (etanol).

EKSEMPEL 8

1- f 3 ' . 4 ' - diklorbenzyl "| - 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 3,4-diklorbenzaldehyd (17,5g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd dietylacetal (13,3g, 0,1 mol), hovedsakelig som ovenfor, ga 10g (39%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 178-81° (etanol).

EKSEMPEL 9

1- r2/. 4 '- diklorbenzyl!- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 2,4-diklorbenzaldehyd (17,5g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd dietylacetal (13,3g, 0,1 mol), hovedsakelig som ovenfor, ga 8,5g (33%) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 185-7° (2-propanol).

EKSEMPEL 10

1- f 3'- klorbenzyl}- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 3-klorbenzaldehyd (14g, 0,1 mol) og aminoacetaldehyd dietylacetal (13,3g, 0,1 mol) hovedsakelig som ovenfor, ga 14 g (62,5%) av tittelforbindelse som hvite

krystaller: smeltepkt. 129-31° (acetonitril).

EKSEMPEL 11

1-[ 3- fluorbenzyl]- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 3-fluorbenzaldehyd (24,8 g, 0,2 mol) og aminoacetaldehyd-dietylacetal (26,6 g, 0,2 mol), hovedsaklig som ovenfor, ga 28 g (67 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 112,5-114° (2-propanol/vann).

EKSEMPEL 12

1-[ 3', 5'- difluorbenzyl]- 2- merkaptoimidazol Omsetning av 3,5-difluorbenzaldehyd (14,7 g, 0,104 mol) og aminoacetaldehyd-dimetylacetal (10,8 g, 0,104 mol), hovedsaklig som ovenfor, ga 10,0 g (43 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller: smeltepkt. 140-1° (etylacetat/heksan).

EKSEMPEL 13

1-[ 3-( 3', 5'- difluorfenyl) propyl]- 2- merkaptoimidazol 3,5-difluorbenzaldehyd (5,5 g, 0,039 mol), malonsyre (6,06 g, 0,058 mol), pyridin (2,1 ml) og piperidin (0,105 ml) ble varmet opp på dampbad i 2 timer og deretter ved 155° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i kald 3N vandig saltsyre og deretter filtrert. Omkrystallisering fra etanol ga 4,7 g (66 %) 3,5-difluorkanelsyre som brungule nåler: smeltepkt. 199-201°.

3,5-difluorkanelsyre (4,6 g, 0,025 mol) ble løst opp i tetrahydrofuran (50 ml) og tilsatt til en oppslemming av 0,75 g palladium/karbon i etylacetat. Blandingen ble rystet under 0,34 MPa (50 psi) hydrogen i 5 timer og ble så filtrert og konsentrert og ga 4,5 g (97 %) av 3-[3 ' ,5'-difluorfenyl]-propansyre som farveløse krystaller: smeltepkt. 56° (metanol).

En oppløsning av 3-[3 ',5'-difluorfenyl]-propansyre (4,4 g, 0,024 mol) N,N-dimetylformamid (én dråpe) og tionylklorid (15 ml) ble varmet ved 60° i 3 timer. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved destillering under redusert trykk. Destillasjon (Kugelrohr) ved redusert trykk (rundt 33 Pa

(0,25 mm)) ga 4,1 g (85 %) av 3-[3',5'-difluorfenyl]propionyl-klorid som en olje.

En oppløsning av 3-[3',5'-difluorfenyl]propionylklorid

(4 g, 0,0196 mol) i metylenklorid (40 ml) ble sakte tilsatt til en oppløsning ved 0° av aminoacetaldehyd-dimetylacetal (4,3 g, 0,0412 mol) i metylenklorid (100 ml) ved en hastighet slik at temperaturen ikke overskred 20°. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Deretter ble den helt i vann og lagene ble skilt. Det organiske laget ble vasket med 5 % vandig natrium-karbonat, 0,05 % vandig hydrogenklorid og vann, og deretter ble det tørket over natriumsulfat og konsentrert så det ga 5,5 g (103 %) av 3-[3<1>,5'-difluorfenyl]propanamid-N-acetaldehyd-dimetylacetal som en olje.

En oppløsning av 3-[3',5'-difluorfenyl]propanamid-N-acetaldehyd-dimetylacetal (5,3 g, 0,0194 mol) i dietyleter (100 ml) ble sakte tilsatt til en oppslemming av litium-aluminiumhydrid (4,4 g, 0,116 mol) i dietyleter (200 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur (20-25°) i 18 timer. Deretter ble vann (4,5 ml) tilsatt for-siktig, etterfulgt av 10 % vandig natriumhydroksyd (7 ml) og vann (11 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert og ga 4,4 g (88 %) av 3-[3',5'-difluorfenyl]propanamin-N-acetaldehyd-dimetylacetal som en farveløs olje.

En oppløsning av 3-[3'-5'-difluorfenyl]propanamin-N-acetaldehyd-dimetylacetal (4,3 g, 0,0166 mol) og kaliumtiocyanat (1,6 g, 0,0166 mol) i etanol (12 ml), vann (20 ml) og konsentrert saltsyre (4 ml) ble varmet med tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt, og et stort volum vann ble tilsatt.

Produktet ble filtrert og omkrystallisert og ga 2,2 g (55 %)

av 1 -[3-(3',5'-difluorfenyl)propyl]-2-merkaptoimidazol som hvite nåler: smeltepkt. 131-32° (etanol).

EKSEMPEL 14

3-( 3', 5'- diklorfenyl) propyl- 2- merkaptoimidazol

Omsetning av 3,5-diklorbenzaldehyd (26,9 g, 0,154 mol), malonsyre (24,1 g, 0,232 mol), pyridin (8 ml) og piperidin (0,4 ml), hovedsaklig som ovenfor, ga 22,9 g (69 %) 3,5-diklorkanelsyre som hvite nåler: smeltepkt. 169-170° (etanol).

Omsetning av 3,5-diklorkanelsyre (22,9 g, 0,106 mol) og

3 g palladium/karbon, hovedsaklig som ovenfor, ga 23 g (99 %) 3-[3',5'-diklorfenyl]propansyre som en olje.

En én molar oppløsning av boran i tetrahydrofuran (233 ml) ble tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°) oppløsning av 3-(3',5'-diklorfenyl)propansyre (23 g, 0,106 mol) i destillert tetra-hydrof uran (200 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble metanol tilsatt og opp-løsningen ble konsentrert og ga 21,2 g (98 %) 1-[3-(3',5'-diklorfenyl)]-propanol som en klar olje.

Dimetylsulfoksyd (6,75 g, 0,083 mol) i tørr metylenklorid (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av oksalyl-klorid (6,2 g, 0,049 mol) i tørr metylenklorid (15 ml) ved -78°. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 minutter. Deretter ble 1 -[3-(3',5'-diklorfenyl)]propanol (5 g, 0,0245 mol) i tørr metylenklorid (20 ml) tilsatt sakte, mens temperaturen ble holdt under -60°. Etter røring i 15 minutter ved -70°, ble trietylamin (16 g, 0,160 mol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i nok 5 minutter ved -6 0° og deretter ble den varmet til romtemperatur og fortynnet med vann. Det organiske laget ble skilt fra, vasket med 3N vandig hydrogenklorid og deretter med saltoppløsning og tørket over natrium-sulf at. Oppløsningen ble konsentrert og ga 5,0 g (100 %) 3-(3',5'-diklorfenyl)propionaldehyd som en gul olje.

Aminoacetaldehyd-dimetylacetal (2,1 g, 0,0197 mol) ble tilsatt under røring til en oppløsning av 3-(3',5'-diklorfenyl)propionaldehyd (5 g, 0,025 mol) i heksan (10 ml). Etter røring i 1 time ved romtemperatur, ble natriumborhydrid (7,3 g, 0,193 mol) i etanol (25 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer og ble deretter fortynnet med vann og konsentrert. Residuet ble tatt opp i etylacetat,

vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert og ga 6,8 g (93 %) 3-(3',5<1->diklorfenyl)propanamid-N-acetaldehyd-dimetylacetal som en gul olje.

En oppløsning av 3-(3',5'-diklorfenyl)propanamid-N-acetaldehyd-dimetylacetal og kaliumtiocyanat (2,2 g, 0,0223 mol) i etanol (20 ml), vann (30 ml) og konsentrert saltsyre, ble varmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann. Etter henstand i 3 timer, ble råproduktet fast og ble filtrert fra. Kromatografering på silisiumoksyd, utvasking med 0,5 til 1 % metanol i metylenklorid, ga 2,0 g (31 %) 3-(3 ' ,5'-diklorfenyl)propyl-2-merkaptoimidazol som hvite krystaller: smeltepkt. 98-99°

(etanol).

Mens de foretrukne utforminger av oppfinnelsen er illustrert av det ovenforstående, må det være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesielle utlegninger som er omtalt her, og at rettigheten til alle modifikasjoner som kommer innen rammen av de følgende krav er reservert.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse som har formelen: hvori X er difluor, diklor, fluor eller klor og n er 1-5, karakterisert ved at en forbindelse med formel: bringes i kontakt med og omsettes med surt tiocyanat.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 3,5-difluor, 3,5-diklor, 3-fluor eller 3-klor og n er 1 eller 3, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 3,5-difluor og n er 1, karakterisert ved at man anvender et tilsvarende substituert utgangsmateriale.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 3,5-diklor og n er 1, karakterisert ved at man anvender et tilsvarende substituert utgangsmateriale.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 3-fluor og n er 1, karakterisert ved at man anvender et tilsvarende substituert utgangsmateriale.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 3-klor og n er 1, karakterisert ved at man anvender et tilsvarende substituert utgangsmateriale.