HU194184B

HU194184B - Process for preparing mercaptoimidazole derivative as dopamine beta-hydroxylase inhibitor and pharmaceuticals comprising the same

Info

Publication number: HU194184B
Application number: HU85996A
Authority: HU
Inventors: James S Frazee; Carl Kaiser; Lawrence I Kruse
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1984-03-19
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1988-01-28
Also published as: FI851073L; NO162616C; FI83309C; DK118985D0; ZW4285A1; NZ211440A; DK118985A; HUT37602A; NZ222876A; NO851056L; NO162616B; DK189691D0; IL74586A0; KR850006189A; DK189691A; FI83309B; FI851073A0; PH21032A; IL74586A

Description

A találmány tárgya eljárás új dopamin /J hidroxilázinhibitorok, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Λ katekolamin bíoszinlézise során a tirozin három lépésben alakul át norepinefrinné (NE), dilúdroxi-fenu alanin (POFA) és dopamin (DA) köztitermékeken keresztül. Az, utóbbi vegyületet a dopamin-0-hidroxiláz. (DBIÍ) hidroxilezi norepinefrinné, oxigén és aszkorbinsav jelenlétében.

A katekolamin aktivitásának gátlása a magas vérnyomás csökkenését eredményezi, mint az például Matta és munkatársai (Clin. Pharm. Ther, 14, 541 (1973)( és Teresawa és munkatársai (Japan Circ. J. 35. 339 (1971)] munkájából ismert. Weinshilboum jMayo Clin. Proc. £5,39 (1980)] összefoglalásából ismertek azok a katekolamin-aktivitást gátló vegyületek, amelyek az adrenerg receptorokkal való kölcsönhatás révén fejtik ki hatásukat. Ezen túlmenően, a katekolamin bioszintézisének gátlása a három lépés bármelyikénél a norepinefrin koncentráció csöldcenéséhez vezet. A vérnyomáscsökkentő hatáson kívül a norepinefrin-szintézis inhibitorai diuretikus, nátrium-ürítő, kardiotonizáló és értágító hatással is rendelkeznek. A dopamin-/3-hidroxiláz-aktivitás gátlásának további előnye, hogy a dopamin koncentráció növekedik, ami — Ehrreich és munkatársai („New Antihypertensive Drugs” Spectrum Publishing, 1976, 409—432. oldal] szerint - bizonyos koncentrációkban szelektív értágító aktivitást eredményez.

A DBH-inhibitorokról kimutatták azt is, hogy csökkentik vagy kivédik patkányokban a gyomorfekély kialakulását [Hidaka és munkatársai: „Catecholamine and Stress^b ed. Usdin és munkatársai, Pergamon Press, Oxford, 1976, 159—165. oldal; és Osumí és munkatársai: Japan J. Pharmacol. 22, 904 (1973)].

Noha számos DBH-inhibitor ismert, ezek nem nyertek klinikai alkalmazást nem-specifikus, gyakran toxikus tulajdonságaik miatt. A fuzársavról például kimutatták, hogy hepatotoxikus hatása van [Teresawa és munkatársai: Japan Circ. J. 35, 339 (1971); és az itt idézett irodalmi helyek]. Feltehetőleg a pikolinsav-szerkezet nem-specifikus kölcsönhatásba lép számos metalloprotcinnel és enzimmel, ennek tulajdoníthatók az észlelt mellékhatások.

Az 1.155.580. számú USA-beli szabadalmi leírásból ismert (1) általános képletű vegyületek - a képletben R² és R³ hidrogénatomot jelenthet és R¹ jelentése szubsztituált fenilcsoport — analgetikus, gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatással rendelkeznek. Gébért és munkatársai a 3.915.980. számú USA-beli szabadalmi leírásban az imidazolil-2-tioalkánsav-észterek köztitermékeként ismertetik azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelvek képletében R¹ jelentése fenilcsoport vagy fenil-(1 -3 szénatomosjalkil-c söpört.

Iverson [Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967)] ismertette a (2) általános képletű vegyületeket — a képletben R jelentése karboxilcsoport vagy fenil-amino-metil-csoport -, de nem említette a vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságát.

A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az egy merkapto-imidazot és egy fenil-etil-amin molekularészt tartalmazó vegyületek gátolják a DBH enzimet. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A fenti képletben

X jelentése difluor-, diklór-, fluor- vagy klóratom és n értéke 1—5.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése 3,5-dikIór-, 3,5difiuor-, 3-klór- vagy 3-fluor-atom, és n értéke 1 vagy 3 A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület esetén X jelentése 3,5-difluor-atom és n értéke I.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekkel csökkenthető a DBH-aktivitás emlősökben.

Az (1) általános képletű vegyületek imidazol-mokkularésze (a) általános képletű tautomer formában is lehet. A találmány szerinti eljárás természetesen a fenti tautomerek előállítására is vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállíthatók a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is.

A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt (11) általános képletű vegyületek is újak. A fenti képletben X és n jelentése az (I) általános képletre megadott.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alkálifém-cianáttal reagáltatunk, savas közegben.

A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek olyan megfelelő benzolszármazékokból - például benzaldehidből - állíthatók elő, amelyek vagy ismertek, vagy ismert vegyületekből könnyen előállíthatok, mint azt az I. reakcióvázlatban bemutatjuk.

A fenti reakcióvázlatban szereplő vegyületekben n értéke 1, de n értéke természetesen 1 —5 lehet. A fenti eljárás során egy szubsztituált henzaldehidet amíno-acetaldehid-acetollal reduktív módon animálunk, majd a kapott vegyületet redukálva — például katalitikus hidrogénezéssel, vagy redukálószeres kezeléssel, például nátrium-bór-hidriddel, litium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddet — (ΙΓ) általános képletű szubsztituált benzil-amin köztiterméket kapunk. A (ΙΓ) általános képletű köztiterméket savas tio-cianáttal reagáltatva (IH) általános képletű merkapto-imidazol-származékot kapunk. A merkapto-imidazol-származékokat más benzaldehidekből is előállíthatjuk, az 1. és 4. példában alább ismertetett módon.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2, 3, 4 vagy 5, a 14. és 15. példában ismertetett módon állítjuk elő előnyösen. A savhalogenid, előnyösen savklorid formában lévő szubsztituált fenil-alkánsavakat amino-acetaldehid-acetálokkal kapcsoljuk, majd ezt követően redukáljuk, szubsztituált fenil-alkil-amin köztiterméket kapva.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek DBH-inhibitor aktivitásuk következtében diuretikus, nátrium-ürítő, kardiotonizáló, vérnyomáscsökkentő és értágító hatású gyógyszerkészítmények, valamint fekélyellenes és Parkinson-kór elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek in vitro DBH-inhibitor aktivitását a szokásos módon úgy határozzuk meg, hogy mérjük a tiramin oktopaminná alakulását DBH jelenlétében. Az oktopamin mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy nátrium-peijodáttal p-hldroxi-benzaldehiddé oxidáljuk, és spektrofotometriá-2194.184 un mérjük az abszorpciót 330 nm-nél. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. A vegyület DBHgátló hatását azzal a moláris koncentrációval jellemezzük, amely aDBH-aktivitást felére csökkenti (IC»₀)· A fenti vizsgálatban a fuzársav IC_S0 értékét 8xl0'⁷mól /1-nek találtuk.

1. táblázat

n	X	Olvadáspont CC)	ICjo
1	2,6-Cl]	242-243	1,0x10*
1	2-a	206-207	1,0x10*
1	2,5-0]	265 (bomlás)	9,7x10*
I	4-a	187-189	9,6x10*
1	2,3-0]	195-197	5,4x10*
1	4-F	167-169	4,7x10*
1	3,4-0]	178-181	2,8x10*
1	2,4-Oj	185-187	1,7x10*
1	3-0	129-131	1,2x10*
1	3,5-0]	209-211	2,4x10*
1	3-F	113-114	5,6x10*
1	3,5-Fj	140-141	1,2x10*
3	3,5-Oj	98- 99	2,0x10*
3	3,5-F]	131-132	4,7x10*
	A fenti	eredmények azt	mutatják,

(7% gátlás) hogy az (I) általános képietű vegyületek DBH-aktivitást gátló hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő aktivitását a következő módon határozzuk meg, 270—340 g tömegű, 16—20 hetes, hím Okamoto-Aoki spontán hipertenziv patkányokon (SHR). Az állatokat a vizsgálatot megelőző nap délutánjától kezdve éheztetjük. A vizsgálat napjának reggelén az állatoknak beadjuk a vizsgálandó vegyület ellő dózisát, p.o. 25 mg/kg normát sóterhelés mellett. Az állatokat hármasával metabolizmus-vizsgá latra szolgáló ketrecbe helyezzük és három órán át gyűjtjük a vizeletet, majd meghatározzuk a vizelet nátrium-, káliumés kreatinin-tartalmát. Az indirekt szisztolés vérnyomást és szívverést „tail-cuff” módszenei mérjük. Az első dózis beadása után 24 órával a vizsgálandó vegyületből ugyanakkora dózist adunk az állatoknak. A második dózis beadása után 2 órával ismét meghatározzuk a szisztolés vérnyomást és a szívverést. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan, 0,9%-os sóoldattal készített oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk, a sóoldat 0,02% aszkorbinsavat is tartalmaz. A dózistérfogat 5 ml.

Az in vivő vizsgálatok eredményeinek átlagát a II. táblázatban adjuk meg. A dózis-koncentráció 50 mg/kg. A kontroll állatokkal kapott eredmények átlagát a kezelt állatok esetén mért értékek alatt, zárójelben tűntetjük fel.

«λ A II táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős diuretikus és/vagy kardiotonizáló hatással rendelkeznek. Az X helyén 3,5-diklór-atomot tartalmazó (1) általános képietű vegyületek szokatlanul erős nátriumürítő hatást, valamint diuretikus, vémyomáscsök25 kentő és kardiotonizáló aktivitást mutatnak. A diuretikus hatással rendelkező vegyületek ismert módon vérnyomáscsökkentőként is alkalmazhatók.

Lényegében a fentiek szerint eljárva vizsgáltuk az X helyén 3,5-difluor-atomot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet is, amelynek képletében n értéke

1. A vegyület 50 mg/kg dózisban adva kifejezetten erős vizeletürítő hatást fejt ki, a vizelet térfogata közel 4-szerese a kontroll állatokon mért értéknek. A vegyület hatására a szívverés általában lassult.

II. Táblázat

Vegyület Állatok Elektrolitürítés Vizelet X n száma (pekv./patkány) térfogat

Na* K* (ml/patk.)

Na*/K Szisztolés vérnyomás, Szívverés arány (mmHg) (ütés/perc)

1.dózis 2dózis 1.dózis 2.dózis

3-0	1	3	280,33	182,22	8	1,538	173	180	400	440.
4-OH		(3)	(381,56)	(133,79)	(8)	(2,852)	(174)	(170)	(440)	(460)
3-F	1	3	162,07	134,81	3	1302	177	191	460	420
4-OH	„cn	(3)	(214,16)	(198 80)	(6)	(1,077)	(188)	(189)	(460)	(440)
4-OH		3	185,81	160,59	5	1,157	181	185	440	^Í4Ó
		3	339,19	231,19	8	1,467	187	180	380	440
			(390,84)	(231,19)	(8)	(1,691)	093)	(192)	(480)	(460)
4-OH	3	3	334,84	104,72	8	3,197	181	'63	460	460
		(3)	(183,41)	( 91,11)	(4)	(2,013)	(183)	(180)	(460)	(460)
3,5-0]	1	3	541,03	293,07	13,0	1,846	167	160	440	500
4-OH		(3)	(333,42)	(153,17)	(6,5)	(2,177)	067)	(176)	(400)	(460)
3,4-(OH)i	1	3	149,10	174,26	4	0,856	185	173	460	480
		(3)	(161,19)	(154,61)	(4)	(1,043)	(180)	(185)	(480)	(400)
3,4(OH)]	1(2)	3	383,61	205,29	10	1,869	173	178	440	440
		(3)	(395,72)	(164,23)	(8)	(2,409)	(Π1)	(199)	(420)	(480)
4-OH	• ΙΊ3	3	369,40	251,79	11	1,467	181	183	400	440
		3	495.00	229,27	11	2,159	193	182	480	480
		(3)	(344,55)	(137,84)	(9)	(2,500)	(171)	(183)	(380)	(440)
3,5-0]	3	3	103,46	5334	1	1,940	147	153	320	400
		(3)	(146,06)	(20,11)	(2)	(7,264)	(179)	(186)	(420)	(460)
3,5-Oj	3	3	86,67	5432	3,5	1,596	159	141	360	360
		(3)	(128,60)	(77,25)	(3)	(1,665)	(172)	(182)	(400)	(480)

(1) : dóziskoncentráció «= 12,5 mg/kg (2) : dóziskoncentráció « 25,0 mg/kg

-3194.184

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, valamint számos rokon vegyület perifériális dopamin- és norepinefrin-ezintre kifejtett hatását lényegében DaPrada és Zürcher [Life Sci. 19, 1161 (1976)] módszere szerint határozzuk meg. Spontán hipertenzív patkányoknak két dózisban — a második dózist az első dózis beadása után 18 órával - adjuk a vizsgálandó vegyületet, majd az állatokat a második dózis beadása után 2 órával leöljük. A III. táblázatban adjuk meg a vizsgálati eredmények átlagértékét, mikrogramm DA/g szövet egységben kifejezve. Az (I) általános képletű vegyületekben n értéke 1.

A III. táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősökben belső alkalmazás esetén csökkentik a DBHaktivitást.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése 3,5-difluor-, 3,5-dildór- vagy c 3-nuor-atom, különösen erős hatást mutatnak in vivő, azokhoz a vegyületekhez képest, amelyek képletében X jelentése egyéb csoport, például hidroxilcsoport, halogénatom és hidroxilcsoport vagy hidrogénatom. Az X helyén 3,5-difluor-atomot tartalmazó (1)általános képletű vegyület - n értéke 1 - különösen erősen j 0 befolyásolja a DA/NE arányt in vivő (IC_{S 0}=1,2x1ο^-4).

Spontán hipertenzív patkányok vérnyomására kifejtett hatás vizsgálata során az az (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X jelentése 3,5-diklór-atom és n értéke 1,50 mg/kg i.p. dózisban kumulatív hatást mutatott, azaz a vérnyomás a négy napos megfigyelési periódus alatt minden nap csökkent.

-4194.184

Hí. Táblázat

Vegyület	Állatok	DA	DA/NE
száma	ÍMg/g)	arány
Kontroll	11	0,260±0,019.,.	0,04010,002.,. 0,10010,007(¹¹
Fuzársav	11	0,520±0,053⁽¹1
Kontroll	3	0,21910,044	0,03510,002
Hidralizin 25 mg/kg	3	0,417±0,026^2)	0,07810,015(²)
50 mg/kg	1	0,83510,127	0,09810,018
Kontroll	1	0,299±0,038	0,03910,004
X=3-F,4-OH 50 mg/kg	1	0,47610,023(³)	0,06410,004(²)
Kontroll	1	0,26110,046	0,04110,007
X=3-F,4-OH 50 mg/kg 100 mg/kg	T 1	0,43010,027(³) 0,619+0,07D⁵¹	0,082±0,005(³) 0,09910,003(¹¹
Kontroll	1	0,27310,019	0,04010,002
X=3,5-C1₂,4-OH 50 mg/kg	. 1	0,24110,031<³⁾	0,04510,006(³)
Kontroll hideg-stressz) X=3,5-C1₂,4-OH	1	0,24210,014	0,03010,002
50 mg/kg (hideg ptressz)	1	031310,019^)	0,038±0,003(²)
Kontroli Fuzársav 50mg(kg	5 5	0,270±0,025.,, 0,67510,030^	0,030710,0019.,. 0,087110,0047(¹¹
X=3,5-F2,4-OH 50mg/kg	5	0,70810,068(¹)	0,082410,0128(²)
Kontroll	4	0,31910,104	0,042010,Ol?)
Fuzársav	5	0,64210,114	0,124010,014(¹.)
X=3-F 50 mg/kg	5	1,09610,080	0,194610,0112(})
X=33-Fj 50 mg/kg	5	2,10910,123	0,448510,0532(¹)
Kontroll	5	0,25010,014	0,03710.003,,. 0,11010,008¹¹¹ '
X=3,5-Clj 50 mg/kg	5	0,67010,065
Kontroll	5	0,30810,023	0,04510,004, . 0,10310,002(¹¹
X=3,5-G₂ 50 mg/kg	5	0,68810,020

Τ ): Ρ <0,001

2) :Ρ<0,05

3) :Ρ<0,01

-5194.184

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen dóziségység formájú gyógyszerkészítmények — például kapszulák, tabletták vagy injektálható készítmények - alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szilárd vagy cseppfolyós anyagokat használhatunk. Szilárd hordozóanyagra példaként a laktózt, fehér agyagot, szacharózt, talkumot, zselatint, agart, péktint, akáciát, magnézium-sztearátot és sztearinsavat említjük Cseppfolyós hordozóanyagként többek között szirupot, földimogyoró-olajat, olívaolajat vagy vizet használhatunk. A hordozóanyag vagy higítóanyag felszívódást vagy kiürülést késleltető anyag, például ghceril-monosztearát vagy gliceril-disztearát is lehet. A szilárd hordozóanyag mennyisége tág határok között változhat, előnyösen azonban 25 mg és 1 g között van dózísegységenként. Cseppfolyós hordozóanyagok alkalmazása esetén a gyógyászati készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin-kapszula, steril injekciós folyadék, például ampulla, vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában készíthető ki.

A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, például keveréssel, granulálással és préseléssel a tabletta formálása esetén, vagy keveréssel, töltéssel és az összetevők feloldásával a megfelelő orális vagy parenterális készítmények előállításakor.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dózisa a fenti dózisegység-készítményekben 0,1-1,000 mg/kg lehet, ez a dózis hatásos, de nem toxikus dózist jelent. A kívánt dózist a kezelendő alanynak naponta 1—5 alkalommal adagoljuk, orálisan, rektálisan, injekció vagy infúzió formájában. Előnyösek a parenterális alkalmazások, ez esetben alacsony dózist alkalmazhatunk. Azonban a gyógyszerkészítményt - amennyiben az a betegre nézve biztonságos és kényelmes - orálisan is adagolhatjuk, magasabb dózisokban. Az alacsonyabb dózisok alkalmazása azért ajánlatos, mert a kéntartalmú vegyületek általában toxikusak.

A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az I., (1. és III. táblázatban említett vegyületeket is a példákban ismertetett eljárással állítottuk elő. A kiindulási anyagok vagy kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek, vagy ismert módonelőállíthatók azokból.

1. példa (3 ’,5 ’-Diklór-benzil)-2 -merkapto-imidazol előállítása

17,5 g (0,1 mól) 3,5-diklór-benzaldehid és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-díetii-acetát elegyét gőzfürdőn melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keveijük és közben lassan hozzáadunk 3 g (0,08 mól)nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk és a maradékot etll-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat 100 ml vízzel, 22 ml tömény sósavoldattal, 41 ml etanollal és 10,7 g (0,11 mól) kálium-tio-cianáttal két órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk és a nyersterméket szűrjük és szárítjuk. Ecetsavból végzett kétszeri átkristályosítás után 7,3 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspont: 209-211 ’C.

2. példa

-(2 ’ ,6 ’-Diklór-benzil)-2-merkapto-i midazol előállítása

17,5 g (0,1 mól) 2,6-diklór-benzaldehjdet és 133 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-clanáttal kezelve 5,4 g (21%) cím szerinti terméket kapunk, fehér tűs kristályok formájában, olvadáspont 242-243 °C, etanol-éter elegyből végzett átkristályosítás után.

3. példa l-(2’-Klór-benzil)-2 -merkapto-imidazol előállítása g (0,1 mól) 2-klór-benzaldehidet 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetállal reagáltatunk, majd savas tio-cianáttal kezelünk az 1. példában leírt módon. 11,2 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspont 206-207 ’C, aceton-etanol elegyből átkristályositva.

4. példa (2 ',5 ’-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

10,25 g (0,059 mól) 2,5-diklór-benzaldehidet és 7,79 g (0,059 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 5,2 g (34%) cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában, olvadáspont 265 °C (bomlás közben), propionsavból végzett átkristályosítás után.

5. példa (4’-Klór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása g (0,1 mól) 4-klór-benzaldehldet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 8,3 g (36%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályosítás után 187 -189 ’C.

6. példa (2 ’ 3 ’-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

8,7 g (0,05 mól) 2,3-dikIór-benzaldehidet és 6,65 g (0,05 mól) amlno-acetaldehid-díetil-acetált az 1. példában leírtak szerint reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 3,0 g (23%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 195-197 ’C.

-6194.184

7. példa

144 ’-Fluor-benzil)-2-merkapto-lmidazol előállítása

12.4 g (0,1 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában le irt módon reagáltatva, majd savas tío-cíanáttal kezelve 13,0 g (62,5%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 167—169 °C.

8. példa /3 ’,4 ’-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

17.5 g (0,1 mól) 3,4-diklór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 10 g (39%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 178—181 °C.

9. példa l-(2’,4’-Diklór-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

17,5 g (0,1 mól) 2,4-diklór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 8,5 g (33%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 2-propanolból végzett átkristályosítás után 185—187 °C.

10. példa

-(3’-Klór-benzil) -2merkapto-imidazolelőállítása g (0,1 mól) 3-klór-benzaldehidet és 13,3 g (0,1 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 14 g (62,5%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja acetonitrilből végzett átkristályosítás után 129-131^eC.

11. példa

-(3-Fluor-benzÍl)-2-merkapto-imidazol előállítása

24,8 g (0,2 mól) 3-fluor-benzaldehidet és 26,6 g (0,2 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált az 1. példában leírt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 28 g (67%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 2-propanol-víz elegyből végzett átkristályosítás után 1,12,5—114°C.

12. példa

143 ’,5 ’-Difluor-benzil)-2-merkapto-imidazol előállítása

14,7 g (0,104 mól) 3,5-difluor-benzaldehidet és 10,8 g (0,104 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált az 1. példában leirt módon reagáltatva, majd savas tio-cianáttal kezelve 10,0 g (43%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etil-acetát-hexán elegyből végzett átkristályosítás után 140-141 °C.

13. példa

-[343 ’,5 ’-Difluor-fenil)-propil]-2-merkapto-imidazol előállítása

5.5 g (0,039 mól) 3,5-difluor-benzaldehid, 6,06 g (0,058 mól) malonsav, 2,1 ml piridin és 0,105 ml plperidin elegyét 2 órán át gőzfürdőn, majd 155 °C-on 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hideg, 3 n vizes sósavoldatba öntjük és szűrjük. Etanolból átkristályosítva 4,7 g (66%) 3,5-difluor-fahéjsavat kapunk, barnássárga tűs kristályok formájában, olvadáspontja 199-201 °C.

4.6 g (0,025 mól) 3,5-difluor-fahéjsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 0,75 g szénhordozós palládiumkatalizátor etil-acetátos szuszpenziójához. Az elegyet 0,34xl0⁶ Pa nyomású hidrogéngázban 5 órán át rázatjuk, majd szüljük és koncent. ráljuk. 4,5 g (97%) 3-(3’,5’-difluor-fenil)-propánsavat kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 56 °C.

4,4 g (0,024 mól) 3-(3’,5’-difluor-fenil)-propánsav, egy csepp Ν,Ν-dimetil-formamid és 15 ml tionil-klorid oldatát 6Ö °C-on 3 órán át melegítjük. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Csökkentett nyomáson (kb. 33 Pa) végzett desztillálással (Kugelrohr) 4,1 g (85%) 3-(3’,5’difluor-fenil)-propionil-idoridot kapunk, olaj formájában.

g (0,0196 mól) 343’,5’-difluor-fenil)propionil-klorid 40 ml metilén-kloriddal készült oldatát 4,3 g (0,0412 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetál 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához adjuk, lassan, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 20 °C fölé. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 0,05 %-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül koncentráljuk. 3-Í3’,5 ’-difluor-fenil)-propionamid-N-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, olaj formájában.

5,3 g (0,0194 mól) 3-(3’,5’-difluor-fenil)-propion· amid-N-acetaldehid-dimetil-acetál 100 ml dietil-éterrel készült oldatát lassan hozzáadjuk 4,4 g (0,116 mól) litium-alumínium-hidrid 200 ml/dietil-éterrel készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20-25 °C-on) 18 órán át keverjük. Ezután az elegyhez óvatosan 4,5 ml vizet, majd 7 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 11 ml vizet adunk. Az elegyet szűrjük és a szürletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 4,4 (88%)3-(3',5’-difluor-fenil)-propánamln-N-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, színtelen olaj formájában.

g (0,0166 mól 343’,5’-difluór-fenil)-propánamln-N-acetaldehid-dimetil-acetál és 1,6 g (0,0166 mól) kálium-tio-cianát 12 ml etanollal, 20 ml vízzel és 4 ml tömény sósavoldattal készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és nagy mennyiségű vízzel hígítjuk. A terméket szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2,2 g (55%) l-[343’,5’-difluor-fenil)propil]-2-merkapto-imidazolt kapunk, fehér tűs kristályok formájában, olvadáspontja 131— -132°C.

-7194.184

14. példa

-(3 ',5 ’-Diklór-fenil )-propil-2-merkapto-imid»zol előállítása

26.9 g (0,154 mól) 3,5-diklór-benzaldehid, 24,1 g (0,232 mól) malonsav, 8 ml piridin és 0,4 ml piperidin elegyét a 14. példában leírt módon reagáltatva

22,9 g (60%) 3,5-diklór-fehéisavat kapunk fehér, tűs kristályok formájában, olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 169—170 °C.

22.9 g (0,106 mól) 3,5-diklór-fahéjsavból3 gszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a 14. példában leírtak szerint 23 g (99%) 3(3’,5’-diklór-fenil)-propánsav 200 ml desztiUált tetrahidrofuránnal készült, 0 °C-os oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyhez ezután metanolt adunk és az oldatot koncentráljuk. 21,2 g (98%) l-[3-(3’,5’-diklór-fenil)} -propánok kapunk, tiszta olaj formájában.

6,75 g (0,083 mól) dimetil-szulfoxid és 15 ml vízmentes metilén-klorid elegyét -78 °C-on 6,2 g (0,049 mól) oxalil-klorid 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 percen át keverjük. Ezután a hőmérsékletet -60 °C alatt tartva lassan hozzáadunk 5 g (0,0245 mól) l-[3-(3’,5’-diklór-fenil)]-propanolt 20 ml vízmentes metilén-ldoridban. A reakcióelegyet -70 °C-on 15 percen át keverjük, majd hozzácsepegtetünk 16 g (0,160 mól) trietil-amint. A reakcióelegyet -60 °C-on további 15 percen át keverjük, ezután szobahőmérsékletre melegítjük és vizzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3 n vizes sósavoldattal, maid sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot koncentrálva 5,0 g (100%) 3(3’,5’-dildór-fenil)-propionaJdehidet kapunk, sárga olaj formájában.

g (0,025 mól) 3-(3’,5’-cíiklór-fenil)-propionaldehid 10 ml hexánnal készült oldatához keverés közben

2,1 g (0,0197 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 7,3 g (0,193 mól) nátrium-bór-hidridet 25 ml etanolban. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és koncentráljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. 6,8 g (93%) 3-(3’,5’-diklór-fenil)propánamid-N-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk, sárga olaj formájában.

A 3-(3 ’,5'-díklór-fenil)-propánamid-N-acetal<'2hid-dimetil-acetál és 2,2 g (0,0223 mól) kálium-tio-cianát 20 ml etanoUal, 30 ml vízzel és koncentrált sósavoldattal készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 órán át állni hagyjuk, ezalatt a nyerstermék megszilárdul. A nyersterméket szűrjük, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást 0,5-1% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal véEzz tik. 2,0 g (31%) 3(3’,5’-diklór-fenil)-propil-2-merpto-imidazolt kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja etanolból átkristályositva 98-99 ^eC.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű merkapto-imidazol-származékok — a képletben

X jelentése difluor-diklór-, fluor- vagy klóratom és n értéke 1-5előáUítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a képletben X és n jelentése a tárgyi körben megadott — egy alkálifém-tio-cianáttal reagáltatunk, savas közegben. (Elsőbbsége: 1985.03.18.)
2. Eljárás az (I) általános képletű meikapto-imidazol-származékok — a képletben

X jelentése difluor-, diklór-, fluor- vagy klóratom, és n értéke 1 —4 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy alkálifém-tio-cianáttal reagáltatunk, savas közegben. (Elsőbbsége: 1984.03.19.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

X jelentése 3,5-difluór-, 3,5-diklór-, 3-fluor- vagy

3-klóratom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegy ületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1984.03.19.)
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében

X jelentése 3,5-difluor-atom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1984.03.19.)
5. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében

X jelentése 3,5-diklór-atom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1984.03.19.)
6. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében

X jelentése 3-fluor-atom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1984. 03. 19.)
7. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében

X jelentése 3 -klór-atom, és n értékel, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan ffl) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X és n jelentése a tárgyi körben megadott.

(Elsőbbsége: 1984.03.19.)

-8194.184
8. Eljárt» gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletü, dopamin-3-hidroxlláz-inhibltor hatású mer- δ kapto-imidazol-származékot - amelynek képletében X és n jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. 10 (Elsőbbsége: 1985.03.18.)
9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletü, dopamin-^hldroxiláz-inhlbitor hatású merkapto-ímidazol-származékot - amelynek képletében X és n jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.