NO158736B

NO158736B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av tetrahydropyridinderivater.

Info

Publication number: NO158736B
Application number: NO820767A
Authority: NO
Inventors: Dino Nisato; Emilio Crisafulli; Alberto Bianchetti; Paolo Carminati
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-10
Publication date: 1988-07-18
Also published as: ES510302A0; GR79178B; FR2501682B1; FI820826L; EP0060176A1; PT74559A; AR228330A1; EP0060176B1; NZ199973A; JPS57159766A; ZA821518B; DK152843C; DE3261731D1; IE820455L; FI76786B; NO820767L; ES8305329A1; FR2501682A1; ES8403109A1; US4472408A

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med formelen

hvor R representerer en cyano-, acetyl- eller cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer, og Alk representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 karbona.tomer, samt deres farmasøytisk akseptable salter, idet disse forbindelser har bemerkelsesverdig anorexigen aktivitet.

Britisk patentsøknad 881 894 beskriver en serie av 1-aroyl-alkyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridiner med den generelle formel:

og farmasøytisk nyttige ikke-toksiske salter derav, hvor Ar og Ar' hver er et halogenfenyl- eller alkoksyfenyl-radikal som inneholder minst 11 karbonatomer, eller et dimetoksyfenyl-, hydroksyfenyl-, tienyl-, trifluormetylfenyl- eller aromatisk monocyklisk radikal som inneholder minst 11 karbonatomer, og Alk er et alkylenradikal som inneholder 3-6 karbonatomer.

En av fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene II som er angitt ovenfor, går ut på å omsette et egnet w-(4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin)alkanonitril med et arylmagnesium-halogenid, spaltning, av det resulterende kompleks og isolering av produktet.

Ovennevnte patent foreslår altså den mulighet å benytte visse w-(4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin)alkanonitriler som inter-mediære produkter ved fremstilling av forbindelser med anti-konvulsiv virkning, som virker deprimerende på sentralnervesystemet og som virker beroligende. Det nevnes imidlertid intet om noe 3-trifluormetylfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin som er substituert med en cyanoalkylgruppe.

Det er kjent at den fremste i rekken av forbindelser med anorexigen virkning er amfetamin, som utøver sin aktivitet ved en sentral biokjemisk virkemekanisme på nivået for de dopaminergiske og noradrenergiske systemer.

Amfetamin og dets derivater viser viktige ulemper med sin stimulerende effekt på sentralnervesystemet samt muligheten for legemiddelavhengighet som kan utgjøre en potensiell fare for pasienten.

Det er utført studier over derivater av amfetamin som opp-viser en dissosiasjon mellom den stimulerende effekt og den anorexigene virkning. Innføring av en tr if luormetylgr-uppe i meta-posisjon i fenylgruppen i etylamfetamin har ført til et produkt, idet følgende betegnet ved sin betegnelse.i henhold til Denomination Commune Internationale, "fenfluramin", som har en utmerket anorexigen aktivitet som, istedenfor å være stimulerende, har en viss sedativ virkning.

Fordelen ved fenfluramin og dets derivater i forhold til amfetamin og dets derivater skyldes forskjellig virkemekanisme. Faktisk synes den anorexi som fremkalles av amfetamin å være fremkalt av frigjøringen av cerebralt'noradrenalin, samtidig som den anorexigene virkning hos fenfluraminet beror på fri-gjøring av det endogene serotonin fra de sentrale neuroner

(Ann. C. Sullivan et al.: Appetite Regulation and Its "Modula-tion by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 19 78, Academic Press, 21-82) og inhibefing av opptak av serotonin. .Det er imidlertid kjent at fenfluramin, i doser som er meget nær den anorexigene dose, fremkaller en signifikant reduksjon av de cerebrale verdier for serotonin (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276) og at en varig deplesjon av serotonin kan ansee-s som et tegn på potensiell nevrotoksisitet (C.D.- Morgan et al., Life Sei. Part I, 11, 83; 1972).

Det er nå funnet at 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridinene av formel I ovenfor, samt deres salter, viser en,bemerkelsesverdig anorexigen aktivitet forbundet med meget lav toksisitet. På det biokjemiske plan virker forbindelsene av formel I ovenfor, såvel som deres salter, som agonister for cerebralt serotonin uten å fremkalle noen deplesjon av cerebralt serotonin og heller ikke stimulering av sentralnervesystemet. Mer spesielt viser forbindelsene av formel I ovenfor stor affinitet for de post-synaptiske reseptorer for serotonin og, ved denne direkte stimulering av det serotoninergiske system, medfører det en anorexigen aktivitet uten de bivirkninger som skyldes frigjøring av serotonin.

De farmasøytisk akseptable salter omfatter de ikke-toksiske salter av mineralsyrer eller organiske syrer, f.eks. klorhydrat, bromhydrat, suksinat, tartrat, citrat, fumarat, maleat, 4,4'-metylen-bis-(3-hydroksy-2-naftoat), i det følgende betegnet "pamoat", 2-naftalensulfonat, i det følgende betegnet "mesylat", p-toluensulfonat, i det følgende betegnet "tosylat", o.l.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved enten a) å omsette, i et organisk løsningsmiddel og ved en temperatur på 20-200°C, 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formelen

med en forbindelse av formel X-R, hvor R har den ovenfor angitte betydning og X representerer en klor-, brom- eller jodalkylgruppe med 1-4 karbonatomer, eller, bare i det tilfelle hvor R er cyano eller acetyl, en vinylgruppe som er substituert eller ikke med 1 eller 2 metylgrupper eller med en etylgruppe, eller b) å redusere en forbindelse med formel

hvor R^" representerer en cykloalkylgruppe som har 3-7 karbonatomer og n representerer 1, 2, 3 eller 4, med aluminiumhydrid eller et kompleks-hydrid av litium og aluminium i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0°C til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, for å danne en forbindelse av formel I hvor R representerer en cykloalkylgruppe som har 3-7 karbonatomer, og eventuelt å omdanne de forbindelser som er fremstilt i a) eller b) til deres farmasøytisk akseptable salter.

4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som anvendes som utgangsprodukt er beskrevet i franske patentskrifter nr. 1.421.208 og 1.459.013.

Som foretrukket organisk løsningsmiddel i alternativ a) anvendes en alifatisk alkohol med 1-6 karbonatomer, f.eks.

metanol, etanol, n-butanol, n-pentanol, men andre løsningsmidler som f.eks. heksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, acetonitril, pyridin o.l. kan anvendes.

Reaksjonen utføres fordelaktig i nærvær av et basisk kondenser-ingsmiddel, f.eks. trietylamin, fremfor alt i det tilfelle hvor reagenset R-X er et halogenert derivat.

Reaksjonstemperaturen i a) kan, som nevnt, variere mellom 20°C og 200°C, og reaksjonstiden varierer følgelig. Generelt er reaksjonen ferdig etter 4 til 5 timers oppvarmning til 100-150°C, og det således oppnådde sluttprodukt kan isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker og eventuelt omdannes til sine salter ved behandling med en løsning av den valgte syre i et organisk løsningsmiddel.

Alternativ b) gjelder fremstilling av forbindelser av formel I ovenfor, hvor Alk er rettkjedet og R er noe annet enn cyano og acetyl, d.v.s. forbindelser av følgende formel: hvor R representerer en cykloalkylgruppe med 3-7 karbonatomer og n er 1, 2, 3 eller 4, og i dette tilfelle reduseres en forbindelse foS 1 apnrip fnrmpi

hvor R og n er som definert ovenfor, med aluminiumhydrid eller et komplekst hydrid av litium og aluminium i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0°C til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, og det således oppnådde produkt omdannes eventuelt til dets farmasøytisk akseptable salter.

Som reduksjonsmiddel i alternativ b) benyttes aluminiumhydrid eller et komplekst hydrid av litium og aluminium, f.eks. LiAlH^, LiAIH (OCH-j) 3 o.l. Det arbeides generelt i et inert løsningsmiddel så som en eter, f.eks. dietyl-

eter, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.

I henhold til en foretrukken fremgangsmåte arbeider man

med en ekvimolekylær mengde av hydrid av litium og aluminium LiAlH^ i forhold til utgangsforbindelsen V, ved en temperatur

på 2 0-30°C i dietyleter og under inert atmosfære. Etter om-trent 1 time er reduksjonen fullstendig, og forbindelsen med formel IV isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker i form av den frie base eller et av sine salter.

Den således oppnådde frie base kan omdannes til et av sine salter ved enkel saltdannelse i et organisk løsningsmiddel som for eksempel en alkohol, fortrinnsvis etanol og isopropanol, en eter som for eksempel 1,2-dimetoksyetan, etylacetat eller et hydrokarbon som for eksempel heksan.

Forbindelsene med formel V som er angitt ovenfor, fremstilles ved omsetning av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin av formel III med et funksjonelt derivat av en karboksylsyre med følgende formel: R1-(CHt) ,-COOH VI 2. n-1

hvor R"<*>" og n er som definert ovenfor, i et organisk løsnings-middel ved en temperatur som ligger mellom -10°C og koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. ;Som egnet derivat kan man anvende anhydridet, et blandet anhydrid, en aktivert ester eller et syrehalogenid, fortrinnsvis kloridet. Blant de aktiverte estere foretrekkes spesielt nitrofenylesteren, men metoksyfenylesteren, tritylestéren, benzhydrilesteren og lignende er likeledes egnet. ;Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men generelt arbeider man ved omgivelsestemperatur eller ved 30-50°C. Det kan være å fore-trekke å utføre reaksjonen i kulde når den er eksoterm-, som der hvor man anvender kloridet som funksjonert derivat av benzosyren av formel VI. ;Som reaksjonsløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, eller et halogenert løsnings-middel, for eksempel metylenklorid, dikloretan, kloroform og lignende, men andre organiske løsningsmidler som er forlikelige med de anvendte reagenser, for eksempel dioksan, tetrahydro-<f>uran eller et hydrokarbon, for eksempel heksan, kan likeledes anvendes.. ;Reaksjonen kan utføres i nærvær av en proton-akseptor, ;for eksempel et alkalikarbonat eller et tertiært, amin, idet tilfelle hvor saltsyre, eller en annen syre, frigjøres under reaksjonen, men denne proton-akseptor er ikke nødvendig for oppnåelse av sluttproduktet. ;Det produkt som man oppnår ved slutten av reaksjonen, er ;i alminnelighet en olje som kan isoleres og karakteriseres i henhold til konvensjonelle teknikker, men som kan anvendes i rå tilstand for reduksjon med hydridet. ;4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og deres salter viser anorexigen aktivitet som er bemerkelsesverdig og selektiv uten å gi noen effekt av amfetamin-type. Selektiviteten til deres virkning demonstreres ved mangelen på sekundære farmakologiske aktiviteter, såsom sedativ eller opphissende aktivitet, og in-hiberende virkning på den lokomotoriske aktivitet. ;"Den anorexigene aktivitet er vurdert ved metoden som går ut på næringsinntak hos rotte. Man anvendte hunnrotter' med vekt 200 g som i 10 dager ble brakt til å spise i en periode på 4 timer og seleksjonert den åttende dag. Da den tiende dag var gått, ble de randomiserte dyr inndelt i en "kontrollgruppe", behandlet med den eneste legemiddelbærer, og i flere "behandlede grupper". Behandlingen ble utført ad intraperitoneal eller oral vei 30 minutter eller 1 time før f6ret ble satt frem,.- og deretter målte man mengden av næring som ble fortært i løpet av den første time. ;I tabell I er det gitt data for syv representative forbindelser fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse: - skarp toksisitet, uttrykt som DL,-q hos rotte ad oral vei eller intraperitoneal vei (gitt A); - anorexigen aktivitet, uttrykt som oral eller intraperitoneal dose som inhiberer 50 % av næringsopptaket (DI^q, gitt B); - forholdet mellom den skarpe toksisitet og den anorexigene aktivitet, som angir den terapeutiske indeks knyttet til den skarpe toksisitet (gitt A/B). ;Som representative produkter fremstilt i henhold.til oppfinnelsen ble følgende forbindelser anvendt: - klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyanoetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse i henhold til eksempel 2), - klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-cyanopropyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse i henhold til eksempel 3), - klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(4-cyanobutyl)-1, 2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse i henhold til eksempel 4), - klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-acetonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse i henhold til eksempel 5), - klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-oksobutyl)-1,2, 3*, 6-tetrahydropyr idin (forbindelse i henhold til eksempel 6), - klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cyklopropylmetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse i henhold til eksempel 7), - klorhydratet av 4^(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cykloheksyletyl)-• 1,2,3,6-tetrahydropyridin (forbindelse i henhold til eksempel 10) .

Av ovenstående tabell fremgår det at de representative produkter som er fremstilt i.henhold til oppfinnelsen viser god anorexigen aktivitet med svak toksisitet. Deres effektivi-tet er på det terapeutiske indeksplan sammenlignbar med verdien for referanse-forbindelsen.

På det biokjemiske plan avviker 4-(3-trifluormetylfenyl)-1 / 2 , 3,6-tetrahydropyridinene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og deres salter fra fenfluramin og dets derivater hva angår sin -irkemekanisme. Faktisk er de forbindelser som fremstilles i ienhold til oppfinnelsen post-synaptiske agonister for sero-:onin med svært svake effekter på de pre-synaptiske mekanismer, som for eksempel opptak og frigjøring av serotonin, som derimot fenfluramin ikke virker på,. Virkemekanismen til de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen omfatter en bemerkelsesverdig anorexigen aktivitet og reduserte sekundær effekter.

Spesielt fremkaller de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, in vivo ikke deplesjon av serotonin på det sentrale nivå. Det er altså en mindre mulighet for at forlenget bruk av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, skal fremkalle sekundær effekter på det sentrale nivå.

Tabell II nedenunder gjengir de cerebrale verdier for serotonin, i prosent i forhold til kontrollprøvene, etter intraperitoneal eller oral administrering av fire representative for- . bindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Bestemmelsen av de cerebrale verdier, i henhold til Curzon et Green (Brit. J. Pharmacol. 39, 653, 1970), ble utført en time og/eller to timer etter administrering. Fenfluramin ble anvendt som referanse-produkt. ■

Av ovenstående tabell fremgår det av produktene som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen, i dose over den anorexigene verdi DE<-^ ikke nedsetter de cerebrale verdier for serotonin, mens fenfluramin fremkaller en signifikant reduksjon av cerebralt serotonin.

Affiniteten hos de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen overfor de post-synaptiske reseptorer i serotonin ble bestemt ved metoden til Peroutka et Snyder (Molec. Pharmacol. 1979, 16, 687-699) som består i a inkubere cortex-membraner hos rotte med en fiksert konsentrasjon av <3>H-serotonin i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av produkt. Tabell III viser molkonsentrasjonen av fem representative pro-t dukter fremstilt i henhold til oppfinnelsen som gir en 50 % inhibering av den spesifikke binding for den serotoninergiske reseptor (IC^Q), dvs. et mål på produktets evne til å reagere med "^H-serotonin i bindingen av sin reseptor. Fenfluramin ble anvendt som referanse-forbindelse.

Av ovenstående tabell fremgår det at forbindelsene som frém-stilles i henhold til oppfinnelsen har meget god affinitet for den post-synaptiske serotoninergiske reseptor mens affiniteten hos referanse-forbindelsen for den samme reseptor er meget

svakere.

Likeledes, i henhold til et annet av sine aspekter ved-rører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som som aktive ingredienser omfatter A-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,-3,6-tetrahydropyridiner av formel I ovenfor, såvel som deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

I de farmasøytiske preparater for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rektal administrering, kan de aktive ingredienser av formel I ovenfor ad-ministreres i enhetsdose-former, i blanding med klassiske farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker for behandling av fedme. Blant de passende enhetsdose-former kan nevnes former for oral administrering, for eksempel tabletter, gelpastiller( pulver, granulat og løsninger eller orale suspensjoner, og former for subiingual og buccal administrering, såvel som former for parenteral administrering som er nyttige for subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrering.

For til slutt å oppnå den ønskede anorexigene'effekt kan dosen av aktive materiale variere mellom 0,1 og 100 mg pr. kg • kroppsvekt og pr. dag.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 1 til 500 mg av den aktive ingrediens i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administrere 1-4 ganger pr. dag.

Når man fremstiller et fast preparat i form av tabletter, blander man den aktive hovedingrediens med en farmasøytisk bærer, for eksempel gelatin, amidon, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum eiler analoger. Man kan omhylle tablettene med sukrose eller andre passende materialer, eller man kan be-handle dem slik at de får forlenget eller retardert aktivitet og slik at de kontinuerlig frigir en forutbestemt mengde av den aktive hovedbestanddel.

Man oppnår et preparat av gelpastiller ved å blande den aktive ingrediens med et fortynningsmiddel og ved å tømme den oppnådde blanding ned i bløt eller hård gel.

Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive ingrediens sammen med et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et middel som gir smak og farve etter ønske.

Pulver eller granulat som kan dispergeres i vann, kan inneholde den aktive ingrediens i blanding med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller suspenderingsmidler, for eksempel polyvinylpyrrolidon og lignende, og likeledes med søtningsmidler eller smakskorrektiver.

For rektal anvendelse benytter man suppositorier som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal-temperatur, for. eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral anvendelse anvender man vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller spesielle løsninger, sterile og injiserbare, som inneholder dispergeringsmidler og/eller fuktemidler som er farmakologisk forlikelige, for eksempel propylenglykol eller butylenglykol.

Det aktive hovedmateriale kan lett settes sammen i form av mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller til-setninger.

Preparatene som her beskrives, kan ved siden av 4r(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner som er fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eller et av deres farmasøytisk akseptable salter, kan inneholde andre aktive hovedingredienser som for eksempel beroligende midler, antidepressiva, hypo-lipemianter, antidiabetika eller andre medikamenter som kan benyttes ved behandling av obesite.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten på noen måte å begrense den.

EKSEMPEL 1

Man oppvarmer ved tilbakeløpskjøling i 5 timer én blanding av 0,025 mol av 4,(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyr id in, 3,5 ml trietylamin og 0, 025 mol kloracetonitril i .40 ml etanol. Man avkjøler reaksjonsblandingen, konsentrerer og tar resten opp med dietyleter. Man filtrerer den således oppnådde eterløsning, vasker den med vann og tørker den over vannfritt natriumsulfat. Til den således oppnådde løsning tilsetter man en mettet løsning av gassformig hydrogenklorid og isopropanol. Man oppnår således klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cyano-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin som, etter krystall iser ing i isopropanol, smelter ved 169-172°C. Utbytte: 75 % av teorien.

EKSEMPLER 2- 13

Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, omsetter man 4-(3-trif luormetylf enyl.)-1, 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin henholdsvis med 3-klorpropionitril, 4-klorbutyronitril, 5-klorvaleronitril, kloraceton, l-klor-3-butanon,. cyklopropylmetylklorid, cyklo-heksylmetylklorid, 2-cyklopenty1-1-kloretån, 2-cykloheksyl-l-kloretan, '2-cykloheptyl-l-kloretan, 3-cykloheksyl-l-klorpropan og 27klorpropionitril, og oppnår de forbindelser sem er angitt i nedenstående tabell IV.

EKSEMPEL 14

Man oppvarmer ved tilbakeløpskjøling i 4 timer en blanding av 0,03 mol av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3,8 ml trietylamin og 0,03 mol 3-klorpropionitril i 40 ml etanol. Man avkjøler reaksjonsblandingen, konsentrerer og tar resten opp med dietyleter og man filtrerer. Ved å be-handle den således oppnådde eterløsningen, som inneholder 4-(3-trifluormetylfenyl)-1 - (2-cyanoetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i form av base, med p-toluensulfbnsyre, maleinsyre og henholdsvis 2-naftalensulfonsyre oppnår man: tosylatet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyanoetyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin som, etter krystallisering i aceton,

smelter ved 154-158°C;

maleatet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyanoetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som, etter krystallisering i aceton, smelter

ved 85-95°C;

og, respektive,

napsylatet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyanoetyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som, etter krystallisering i aceton, smelter ved 178-180°C.

På analog måte oppnår man:

maleatet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cyklopropylmetyl-l,2,3,6- tetrahydropyridin som, etter triturering i dietyleter, smelter

ved 78-80°C;

napsylatet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cyklopropylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid in som, etter krystallisering en vann/aceton-blanding, smelter ved 139-142°C;

og, respektive,

tosylatet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cyklopropylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin som, etter krystallisering i aceton, smelter ved 86-88°C.

EKSEMPEL 15

Man tilsetter 0,0263 mol akrylnitril til en løsning av

0,025 mol av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 19 ml vannfri etanol. Man rører reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 2 timer og tilsetter- så 50 ml etanol og deretter en løsning av saltsyre i etanol. Man oppnår således ved utfelling klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyano-etyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin identisk med det produkt som er beskrevet i eksempel 2. Utbytte:' 69,9 % av teorien.

På samme måte, ved å omsette 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin med vinylmetylketon, oppnår man klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-oksobutyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin identisk med det produkt som er beskrevet i eksempel 6. Utbytte: 60,2 % av teorien.

Ved de samme arbeidsbetingelser lar man 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin reagere med krotononitril og oppnår klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyano-l-metyl)etyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.

EKSEMPEL 16

a) Til en løsning av 9,1 g av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridin og 4,04 g trietylamin i 40 ml metylén-klorid avkjølt til 0°C, tilsetter man dråpevis en løsning av 4,2 g av cyklopropankarboksylsyreklorid i 20 ml metylenklorid mens man overvåker at temperaturen ikke går under 5°C. Man lar reaksjonsblandingen henstå 30 minutter ved 0-5°C, og deretter' 1 time ved omgivelsestemperatur. Man tilsetter 200 ml dietyleter, filtrerer, vasker den organiske fase tre ganger med vann, tørker og inndamper den til tørrhet under redusert trykk.. Man oppnår således 11,5 g av 4- (3-trifluormetylfenyl)-1-cyklo-propylkarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; gulbrun olje som inneholder spor av forurensninger. b) Til en blanding av 1,5 g LiAlH^ og 60 ml dietyleter ved 25-30°C tilsetter man i løpet av 30 minutter, 11 g av 4-(3-trifluor-metylf enyl) -1-cykiopropylkarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin og 50 ml vannfri dietyleter. Man lar blandingen henstå 2 timer

under røring ved omgivelsestemperatur og tilsetter så vann, separerer eterfasen ved dekantering, tørker den over vannfritt natriumsulfat og inndamper løsningsmidlet under redusert trykk. Man oppløser rest-oljen, som utgjøres av 4 -(3-trifluormetylfenyl)-1-cyklopropylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-basen, i isopropanol og surgjør løsningen med hydrogenkloridgass. Man oppnår således klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-l-cyklopropylmetyl-l,2, 3,6-tetrahydropyridin som, etter krystallisering ut fra 50 ml aceton, smelter ved 178-180°C. Utbytte: 46,5 %.

På samme måte oppnår man:

- 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cykloheksylmetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, og dets klorhydrat som smelter ved 2'17-220°C; - 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cykloheksyletyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og dets klorhydrat som smelter ved 252-257°C; - 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-cykloheksylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og dets klorhydrat som smelter ved 219-222°C; - 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cyklopentyletyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og dets klorhydrat som smelter ved 240-245°C;

og

- 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cykloheptyletyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og dets klorhydrat som smelter ved 262-265°C.

EKSEMPEL 17

Til en blanding av 0,152 mol LiAlH(OCH^)^ og 60 ml vannfri-dietyleter ved omgivelsestemperatur tilsetter man, i løpet av 30 minutter, 0, 038 mol aV 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-cyklo-heksylpropionyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 50 ml vannfri dietyleter. Man lar blandingen henstå 2 timer under'rør ing ved omgivelsestemperatur og tilsetter så vann, dekanterer eterfasen, tørker den over vannfritt natriumsulfat og fordamper løsnings-midlet under redusert trykk. Man oppløses rest-oljen som ut-gjøres av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-cykloheksylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base, i isopropanol og surgjør den således oppnådde løsning med hydrogenkloridgass. Man oppnår således klorhydratet av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(3-cyklo-heksylpropyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin som, etter krystallisering ut fra aceton, smelter ved 219-222°C.

EKSEMPEL 18

Til en blanding av 0,114 mol AlH^ og 60 ml vannfritt tetrahydrofuran tilsetter man 0,038 mol av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-cykloheptylacetyl-l,2,3,.6-tetrahydropyridin og 50 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmer med tilbakeløp 2 timer under røring, avkjøler, tilsetter vann, dekanterer eterfasen, tørker den over vannfritt natriumsulfat og fordamper løsningsmidlet under redusert.trykk. Man oppløser rest-oljen, som utgjøres av 4-(3-trifluormetylfenyl)-1-(2-cykloheptyletyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-basen i isopropanol og surgjør den således oppnådde løsning med hydrogenkloridgass. Man oppnår således klorhydratet av 4- (3-trif luormetylf enyl) -1- (2-cyk.loheptyletyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyridin som, etter krystallisering ut fra isopropanol, smelter ved 262-265°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med formel:

hvor R representerer en cyano-, acetyl- eller cykloalkylgruppe som har 3-7 karbonatomer, og Alk representerer en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe som har 1-4 karbonatomer, og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert veda) i et organisk løsningsmiddel, ved en temperatur på 20-200 C, å omsette 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel: med en forbindelse av formel X-R, hvor R har den ovenfor angitte betydning og X representerer en klor-,

brom- eller jodalkylgruppe som har 1-4 karbonatomer, eller, hvis R er cyano eller acetyl, en vinylgruppe som er substituert eller ikke med en eller to metylgrupper eller med en etylgruppe, eller b) å redusere en forbindelse med formel hvor R"<*>" representerer en cykloalkylgruppe som har 3-7 karbonatomer og n representerer 1, 2, 3 eller 4, med aluminiumhydrid eller et kompleks-hydrid av litium og aluminium i et inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0°C til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, for å danne en forbindelse av formel I hvor R representerer en cykloalkylgruppe som har 3-7 karbonatomer, og eventuelt å omdanne de forbindelser som er fremstilt i a) eller b) til deres farmasøytisk akseptable salter.