NO154583B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken. Download PDF

Info

Publication number
NO154583B
NO154583B NO790229A NO790229A NO154583B NO 154583 B NO154583 B NO 154583B NO 790229 A NO790229 A NO 790229A NO 790229 A NO790229 A NO 790229A NO 154583 B NO154583 B NO 154583B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dione
denotes
group
hydroxy
atom
Prior art date
Application number
NO790229A
Other languages
English (en)
Other versions
NO790229L (no
NO154583C (no
Inventor
Ernst Schoettle
Alfred Weber
Mario Kennecke
Helmut Dahl
Joachim-Friedrich Kapp
Hans Wendt
Klaus Annen
Henry Laurent
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782803661 external-priority patent/DE2803661A1/de
Priority claimed from DE19782855465 external-priority patent/DE2855465A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO790229L publication Critical patent/NO790229L/no
Publication of NO154583B publication Critical patent/NO154583B/no
Publication of NO154583C publication Critical patent/NO154583C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive 17-substituerte 110-hydroxysteroider av pregnanrekken.
Det er lenge kjent at man ved antiinflammatorisk virk-
somme 17a-hydroxykortikoider kan høyne deres topiske aktivitet når 17-hydroxygruppen forestres. (Se oversiktsreferat av Thomas L. Popper und Arthur S. Watnick, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents" Volume 1, Academic Press, New York, San
Francisco, London (1974), sider 268 - 271).
Det er nå funnet at den topiske aktivitet og/eller
skillet mellom den ønskede topiske antiinflammatoriske aktivitet og uønsket systemisk aktivitet kan økes når hydrogenatomer i 17a-hydroxygruppen i disse kortikoider ikke substitueres med en ester men med en acetalrest eller en thioacetalrest.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsraåte
ved fremstilling av terapeutisk aktive kortikoider av generell formel I
hvori bindingen ...... betegner en enkeltbinding eller dobbelt-
binding,
X betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en
methylgruppe,
Y betegner et hydrogenatom og
Z betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom eller
Y og Z sammen betegner en carbon-carbonbinding,
V betegner en (3-hydroxymethylengruppe, en 3-klormethylengruppe
eller en carbonylgruppe,
W betegner en methylengruppe, en ethylidengruppe eller en vinyli-dengruppe,
Q betegner et oxygenatom eller et svovelatom,
R^ betegner c±_ q alkylgruppen eventuelt avbrutt av et oxygenatom,
eller en benzylgruppe og
R2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller
R1 og R2 sammen betegner en trimethylengruppe eller en tetra-methylengruppe og
R3 betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en hydroxygruppe eller alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer.
De nye kortikoider av generell formel-I kan som substituenter R^ inneholde en rettkjedet eller forgrenet alkylrest inneholdende 1-8 eller fortrinnsvis 1-6 carbonatomer. Slike alkylrester er eksempelvis methylresten, ethylresten, propylresten, isopropylresten, butylresten, isobutylresten, tertiær butylresten, pentylresten, isopentylresten, hexylresten, heptylresten eller octylresten. Alkylresten i substituenten R-^ kan også være avbrutt av et oxygenatom. Slike rester er eksempelvis 2-methoxyethoxyresten, 3-methoxypropyloxyresten eller 2-ethoxyethoxyresten.
Som substituenter R2 kan kortikoid av generell formel I inneholde en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, slik som f. eks. methylgruppen, ethylgruppen, propylgruppen eller butylgruppen. Bemerkelsesverdig er slike kortikoider av generell formel I i hvilke R2 betegner et hydrogenatom, da disse ikke kan danne noen diasteromerblanding.
Aktivitetsbegynnelsen og aktivitetsvarighet av de nye kortikoider såvel som deres løselighet i fysiologisk anvendbare løsningsmidler er som ved de kjente kortikoider i særdeleshet avhengige av om, og eventuelt hvilken syre en i 21-stillingen hydroxygruppe er forestret.
Som egnede alkoxycarbonylgrupper R kan eksempelvis nevnes: formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy- og butyryloxy-gruppene.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et 17a-hydroxysteroid av generell formel II
hvori , X, Y, Z, V, W har de tidligere angitte betydninger og R<1>^ betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer, om ønskes etter midlertidig beskyttelse av en lip-hydroxygruppe, omsettes med
a) et acetal av generell formel III
hvori R-^ og R.> har tidligere angitte betydninger, eller b) en a-halogenether av generell formel IV
hvori R^ og R2 har de tidligere angitte betydninger og Hal betegner et kloratom eller et bromatom eller et jodatom, eller
c) en vinylether av generell formel V
hvori R^ har den tidligere angitte betydning og R'2 betegner et
hydrogenatom eller en C^_^ alkylrest, eller
d) et sulfoxyd av generell formel VI
hvori og R2 har de tidligere angitte betydninger, eller e) på et 9,11-dehydrosteroid av generell formel VII
hvori , X, W, Q, R^, og R^ har de tidligere angitte betydninger, anlagres klor eller underklorsyring, eller
f) at epoxyringen i et 9,11-epoxysteroid av generell formel
VIII
hvori , X, W, Q, Rx, R2 og R3 har de tidligere angitte betydninger, åpnes med fluorhydrogen eller klorhydrogen, eller g) at det fra et 9-halogensteroid av generell formel IX
hvori , X, W, Q, R1, R2 og R3 har de i krav 1 angitte betydninger og Z" betegner et klor eller bromatom, avspaltes Z" eller
HZ" ,
og om ønsket at det ifølge alternativ a) - g)
erholdte, i 1,2-stillingen mettede kortikoid hydrogeneres i 1,2-stillingen, og/eller at en 113-hydroxygruppe oxyderes til oxogruppe, og/eller at 21-estergruppen forsåpes og/eller at 21-hydroxygruppen forestres eller utbyttes mot fluoratom eller kloratom, eller
h) for fremstilling av 11 (3-hydroxy steroider av generell formel Id
hvori , X, W, Q, R-^ og R2 har de tidligere angitte betydninger og hvor R4 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe,
at et 11-desoxysteroid av generell formel XI
hvori X, W, Q, R1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger og R4 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en C^g-alkanoyl-oxygruppe, fermenteres med soppkulturer av slekten Curvularia, og at den erholdte forbindelse av formel Id hvor ..... betegner en enkeltbinding, eventuelt dehydreres i 1,2-stillingen.
Fremgangsmåten kan utføres under i og for seg kjente betingelser (Syntheses 1975, 2786, J. Chem. Soc. 66), 1974,
431, J. Amer. Chem. Soc. 74 (1952), 1239, US-patent 3 383 394
og Angew. Chemie, 90 (1978), 289 og US-patentskrift 3 678 034,
3 718 671, 3 845 085 og 3 894 063
Eksempelvis kan steroidet av generell formel II omsettes med et acetal av generell formel III i nærvær av sure kata-lysatorer slik som f.eks. perklorsyre, p-toluensulfonsyre eller hensiktsmessig fosforpentoxyd. Denne reaksjon kan utføres i fra-vær av ytterligere løsningsmiddel eller i nærvær av inerte løs-ningsmidler (kloroform, methylenklorid, tetraklorethan, tetra-klormethan, toluen, diethylether, tetrahydrof uran, dioxan etc). Reaksjonen utføres på vanlig måte ved en reaksjonstemperatur mellom -20 til +50° C og egner seg særlig for fremstilling av steroider av generell formel I hvor R2 betegner hydrogen.
På den annen side kan steroidet av generell formel II også omsettes med en vinylether av generell formel V. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i en av de ovenfor angitte inerte løsningsmidler under tilsetning av sure katalysatorer (perklorsyre, p-toluensulf onsyre , methansulf onsyre etc). Fortrinnsvis skjer reaksjonen ved en reaksjonstemperatur på -20 til 100° C.
Steroidet av generell formel II kan også omsettes med en a-halogenether av generell formel IV. Denne reaksjon kan eksempelvis utføres i et inert polart løsningsmiddel slik som acetonitril, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, hexamethylfosforsyretriamid eller hexamethylfosforsyretriamid under tilsetning av basiske katalysatorer slik som f.eks. sølvoxyd, triethylamin eller diisopropylethylamin og fortrinnsvis forløper reaksjonen ved en reaksjonstemperatur på -20 til +100° C.
Ved de ovenfor angitte omsetninger dannes kortikoider av generell formel I hvor Q betegner et oxygenatom. For fremstilling av kortikoider hvor Q betegner et svovelatom, kan kortikoidet av generell formel II omsettes med sulfoxyder av generell formel VI. Denne reaksjon kan eksempelvis utføres slik at sulfoxydet og steroidet omsettes om ønsket i et inert løs-ningsmiddel (methylenklorid, tetraklorethan, tetrahydrofuran etc.) under tilsetning av anhydrider (fortrinnsvis acetanhydrid) og syrekatalysatorer (eddiksyre, bortrifluorid) ved -20 til 100° C.
Hvis det som utgangsmateriale ved fremgangsmåten anvendes 110-hydroxykortikoider av generell formel II er det hensiktsmessig å beskytte ll(3-hydroxygruppen temporært for å nedsette dennes delvise acetalisering. Dette kan eksempelvis utføres idet ll(3-hydroxygruppen for acetaliseringen overføres i det tilsvarende nitrat, formiat eller trihalogenacetat (i særdeleshet trifluoracetat) hvoretter denne ester spaltes etter ut-førelse av fremgangsmåten.
Forestringen av 110-hydoxykortikoidet med salpetersyre kan eksempelvis utføres med acetylnitrat, fremstilt ved blanding av rykende salpetersyre og eddiksyreanhydrid. Etter acetaliseringen kan nitratet deretter ved omsetning med sinkstøv i eddiksyre igjen overføres til 113-hy.droxykortikoidet.
Forestringen av 113-hydroxykortikoidet med maursyre kan utføres ved hjelp av maursyre-eddiksyreanhydrid under anvendelse av 4-dimethylaminopyridin som katalysator. Etter 17a-acetaliseringen kan det erholdte ll(3-formyloxykortikoid deretter ved hjelp av basisk hydrolyse (eksempelvis med natriummethylat-løsning) eller ved enzymatisk forsåpning overføres til det tilsvarende lip-hydroxysteroid.
Forestringen av 113-hydroxykortikoidet med trihalogen-eddiksyre, i særdeleshet trifluoreddiksyre, kan eksempelvis ut-føres ved at 113-hydroxykortikoidet omsettes med trihalogenacetan-hydrid i pyridin. Etter 17a-acetaliseringen kan deretter tri-halogenacylgruppen avspaltes ved hydrolyse (eksempelvis i en lavere alkohol med tilsetning av svake basiske katalysatorer slik som natriumacetat eller triethylamin).
9,11-dehydrosteroidet av gene-
rell formel vil omsettes i et inert løsningsmiddel (eddiksyre, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril) med reagenser som i nærvær av vann og syrer (svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre) under reaksjonsforløpet frigir underklorsyrling, også i særdeleshet med halogenkation-dannende reagenser slik som f.eks. N-kloracyl-amid (spesielt N-kloracetamid) eller N-kloracylimider (spesielt N-klorsuccinimid). Ved denne reaksjon erholdes som hovedprodukt 9a-klor-113~hydroxykortikoider av generell formel I,
såvel hyppig de tilsvarende 9a,113-diklorkortikoider av formel I som biprodukt. Sistnevnte erholdes som hovedprodukt når reaksjonen utføres under utelukkelse av vann i nærvær av klorhydrogen som syre.
På den annen side kan epoxyringen i 9,11-epoxysteroidene av generell formel VIII åpnes, eksempelvis med klorhydrogen eller fluorhydrogen, idet forbindelsen av formel IV løses i et inert løsningsmiddel mettet med klorhydrogen eller fluorhydrogen, og at det i denne løsning eventuelt ytterligere innledes klor-hydrogengass. Egnede inerte løsningsmidler er eksempelvis ether (diethylether, diisopropylether, dioxan, tetrahydrofuran) eller klorerte hydrocarboner (methylenklroid, kloroform, carbontetra-klorid, tetraklorethan). Ved denne omsetning dannes 9a-fluor-hhv. 9a-klor-113_hydroxy-kortokoider av generell formel I.
For avspaltning av halogen fra 9-halogensteroidet av generell formel IX kan eksempelvis denne i et inert løsningsmid-del omsettes i nærvær av radikaldannende forbindelser (azodi-isobutyronitril, di-tert.-butylperoxyd, UV-lys etc.) med trialkyl-tinnhydrider (triethyltinnhydrid, tributyltinnhydrid etc.). Egnede inerte løsningsmidler er eksempelvis ether (diethylether, glycoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran), hydrocarboner (cyclohexan, benzen, toluen etc), alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol etc.) eller nitriler (acetonitril). Ved denne omsetning dannes 9ct-usubstituerte 110-hydroxykortikoider av generell formel I.
Halogenhydrogenavspaltningen fra 9-halogensteroidene av generell formel IX skjer under de betingelser som vanligvis anvendes innen steroidkjemien for halogenhydrogenavspaltning fra halogenhydriner.
Således kan eksempelvis forbindelsene av generell formel IX oppvarmes i et tertiært amin slik som pyridin, lutidin eller i særdeleshet kollidin under tilbakeløpskjøling. En ytterligere egnet metode for bromhydrogenavspaltning er eksempelvis omsetning av disse forbindelser med lithiumsalter (lithiumklorid) og/eller calsiumcarbonat i dimethylformamid eller dimethylacet-amid. Ved denne omsetning dannes A -kortikoider av generell formel I.
De nødvendige utgangsmaterialer av generell formel
VII - IX kan fremstilles ved at det tilsvarende 17a-hydroxysteroid acetaliseres, eller fra de 17-acetaliserte 9-usubstituerte kortikoider, idet disse dehydratiseres til 9,11-dehydro-steroider av formel VII binder HBr til 9,11-dobbeltbindingen hvoretter de erholdte 9-bromsteroider av formel IX overføres til epoxydet av formel VIII ved hjelp av baser.
De erholdte fremgangsmåteprodukter kan om ønsket ytterligere omdannes idet 1,2-stillingen i mettede kortikoider dehydreres, og/eller at en llfJ-hydroxygruppe i disse forbindelser oxyderes til 11-oxogruppen, og/eller at en 21-estergruppe forsåpes og/eller en 21-hydroxygruppe forestres eller utbyttes mot fluor- eller kloratom.
Betingelsene under hvilke det i 1,2-stillingen mettede kortikoid kan dehydreres i 1,2-stillingen vil bli senere beskrevet .
En foretrukket metode består i at 21-hydroxygruppen forestres med en sulfonsyre, fortrinnsvis med methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre og at sulfonsyregruppen deretter utbyttes mot halogen. Forestringen av 21-hydroxygruppen skjer eksempelvis ved at et sulfonsyreklorid får innvirke på 21-hydroxy-steroidet i nærvær av en organisk base slik pyridin eller i nærvær av vandig alkali. Utbyttingen av sulfonsyregruppen mot et halogenatom skjer fortrinnsvis ved at 21-sulfonsyreesteren omsettes med et alkalihalogenid slik som f.eks. lithiumklorid eller kaliumhydrogenfluorid i nærvær av et polart løsningsmiddel, slik som f.eks. dimethylformamid ved en reaksjonstemperatur på 50 til 180° C.
Som kjent fremstilles antiinflammatorisk aktive 11(3-hydroxysteroider (slik som f.eks. kortikoidene Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason, Betamethason, Prednyliden, Triamcino-lon, Fluocinolon eller Fluorandrenolon) ved hjelp av en meget kostbar flertrinns partialsyntese fra naturlig forekommende steroider (slik som diosgenin), som alltid meget vanskelig kan tilveiebringes i tilstrekkelige mengder. Innenfor denne flertrinns syntese for fremstilling av disse forbindelser er den mikrobiologiske innføring av 113-hydroxygruppen i steroidskjelet-tet som regel den mest kostbare og mest tapsrike synteseskritt.
I 19 66 ble det utviklet en fremgangsmåte ved hvilken utbyttet av 113-hydroxyleringen av ll-desoxy-17a-hydroxysteroider i pregnanrekken vesentlig kunne økes, idet 17a-hydroxygruppen ble forestret og deretter ved hjelp av sorter av slekten Curvularia ble hydroxylert, og det erholdte 113-hydroxy-17a-acyloxysteroid ble forsåpet (tysk patent 1 618 599).
Acyleringen av 17-hydroxygruppen er imidlertid relativt kostbar, og det erholdte utbytte derved ofte utilfredsstillende.
Vanskelig er også hydrolysen av 113-hydroxy-17a-acyloxy-steroidet da det dannes mye biprodukt og derved er nødvendig å foreta en kostbar og tapsrik rensing av det erholdte produkt for å tilfredsstille renhetskriteriene for legemidler.
Ved foreliggende fremgangsmåte an-
vendes utgangssteroider som lar seg fremstille i gode utbytter fra de tilsvarende 17-hydroxysteroider, og de erholdte fremgangsmåteprodukter kan raskt og kvantitativt hydrolyseres til de tilsvarende 110 ,17a-dihydroxysteroider.
De anvendte steroider kan på vanlig måte være substitu-ert og/eller inneholde dobbeltbindinger.
Bortsett fra anvendelse av andre utgangsforbindelser utføres fremgangsmåten under de betingelser som man vanligvis anvender ved 110-hydroxylering av steroider med sorter av slekten Curvularia.
Egnede sotrer av slekten Curvularia for hydroxyleringen er eksempelvis Curvularia falcuta QM-102 H, Curvularia genticu-lata IFO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, NRRL 2434, ATCC 12017 eller IFO (6286) eller Curvularia maculans IFO (6292).
Under dyrkningsbetingelser som vanligvis anvendes for slike mikroorganismer dyrkes submerskulturer i et egnet næringsmedium under gjennomluftning. Deretter tilsettes kulturen til substratet løst i et annet løsningsmiddel eller fortrinnsvis i emulgert form, og fermenteringen utføres til en maksimal substrat-omvandling oppnås.
Egnede substratløsningsmidler er eksempelvis methanol, ethanol, glycolmonomethylether, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd. Emulgeringen av substratet kan eksempelvis utføres ved at dette i mikronisert form eller er løst i et med vann blandbart løsningsmiddel (slik som methanol, ethanol, aceton, glycolmonomethylether, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd) under sterk turbulens inndampes i (fortrinnsvis avkalket) vann som inneholder vanlige emulgatorer. Egnede emulgatorer er ikke-ioniske emulgatorer slik som f.eks. ethylenoxydaddukter eller fettsyreestere av polyglycoler. Som egnede emulgatorer kan eksempelvis nevnes Tegin (<R>), Tagat(<R>), Tween(<R>) og Span(<R>).
Ofte muliggjør emulgeringen av substratet en høyere substratgjennomløpning og således en økning av subtratkonsen-trasjonen. Det er også selvsagt mulig å anvende andre metoder for å øke substratgjennomløpet ved foreliggende fremgangsmåte, hvilket er kjent for fagmannen.
Den optimale substratkonsentrasjon, substrattilsetnings-tid og fermenteringsvarighet er avhengig av strukturen av det anvendte substrat og arten av den anvendte mikroorganisme. Disse må som ved alle mikrobiologiske steroidomvandlinger bestemmes i hvert enkelt tilfelle ved forforsøk som er kjente for fagmannen.
Den eventuelt påfølgende dehydrering av det i 1-stilling mettede A 4-steroid av generell formel I kan utføres såvel ved hjelp av mikrobiologiske metoder som ved hjelp av rene kjemiske metoder. Således kan eksempelvis A 4-steroidet dehydreres med bakteriekulturer av slekten Bacillus (f.eks. Bacillus lentus eller Bacillus sphaericus) eller Arthrobacter (som f.eks. Arthrobacter simplex). På den annen side er det også mulig å utføre A^-dehy-dreringen ved at A 4-steroidet oppvarmes med oxydasjonsmidler som er vanlige for denne reaksjon, slik som f.eks. selendioxyd eller 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon i inert løsningsmiddel.
De erholdte fremgangsmåteprodukter kan på enkel måte spaltes til de tilsvarende 113,17a,21-trihydroxysteroider.
Denne spaltning kan utføres under de betingelser som anvendes ved konvensjonell hydrolyse eller alkoholyse av acetaler. Således kan eksempelvis forbindelsene spaltes idet disse omsettes i en lavere alkohol slik som methanol eller ethanol eller i et vannholdig organisk løsningsmiddel slik som glycolmonomethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, hexamethylfosforsyretriamid, aceton, omsettes med en uorganisk syre slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre,
en sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre, en sterkt sur carboxyl-syre slik som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sure ione-bytterharpikser med en Lewis-syre slik som bortrifluorid, zink-klorid, zinkbromid eller titantetraklorid.
De nye kortikoider av generell formel I
utviser som allerede angitt ved topisk administrering en meget god antiinflammatorisk aktivitet og utviser et meget gunstig skille mellom ønsket topisk aktivitet og uønsket systemisk virk-ning .
Den topiske aktivitet kan bestemmes ved hjelp av vaso-konstriksjonstesten som følger:
Testen ble utført på hver av 8 friske forsøkspersoner
av begge kjønn som de to siste uker ikke hadde mottatt noen lokal kortikoidsteroidbehandling. Etter fjerning av Stratum corneum til Stratum lucidum på ryggen av forsøksstasjonen (20 40 tesa-filmavriss) ble hver påført 0,1 g tilberedning på 4 cm 2 store felt uten oklusjonsforsyning. For å unngå at den samme tilberedning ble applisert på identisk hudområde ble påføringen foretatt i roterende rekkefølge.
Vaskonstriksjonen ble bedømt visuelt etter 4 og 8
timer etter følgende gradering: 1 = absolutt blek, 2 = liten rest-rythem, 3 = middels erythem, rødhetsintensitet i midlere område av oppstripet, ubehandlet og ikke beskadiget hud, 4 = erythemer med liten heling, 5 = ingen hvite partier, eller forsterkning av erythemer.
Middelverdien av de enkelte bedømmelser ble bestemt.
I hver forsøksrekke ble det som referanseforbindelse anvendt dif lucortolon-21-valerianat ( = 6a,9a-dif luor-ll(3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion=DFV).
Differansen A mellom den midlere virkningsgrad for DFV og testsubstans ble bestemt. Positivt avvik av A viser en gunstig-og negativ avvik en negativ bedømmelse av testforbindelsen sammenlignet med DFV.
I den etterfølgende tabell er testresultatene oppført som ble erholdt ved behandling av forsøkspersoner med en tilberedning inneholdende 0,1 ppm aktiv bestanddel.
Den systemiske aktivitet av forbindelsene kan bestemmes ved hjelp av provosert ødemtest som følger: SPF-rotter med en vekt på 130 - 150 g ble injisert i høyere bakpote med 0,1 ml av en 0,5 %-ig Mycobacterium butyricum suspensjon (Firma Difko) for fremkallelse av en betennelse.
Før injeksjonen ble rottenes potevolum målt. 24 timer etter injeksjonen ble potevolumet igjen målt for å bestemme om-fanget av ødemet. Deretter gis rotten oralt eller subcutant forskjellige mengder testforbindelse løst i en blanding av 29 % benzylbenzoat og 71 % ricinusolje. Etter 24 timer måles på nytt potevolumet.
Kontrolldyrene behandles på samme måte men med den for-skjell at disse injiseres en testforbindelse i benzylbenzoat-ricinusoljeblanding.
Fra de erholdte potevolumer ble på vanlig måte den mengde testforbindelse bestemt som er nødvendig for å bevirke en 50 %-ig volumminskning av den eksperimentelt fremkalte poteødem.
I den etterfølgende tabell er de erholdte testresultater oppført hvor de nye forbindelser er blitt sammenlignet med struk-turanaloge kortikoider som foreligger i handelen.
De nye forbindelser egner seg i kombinasjon med de
innen den galeniske farmasi vanlige bærere for lokalbehandling av kontaktdermatitis, eksem av forskjellige type, neuroderma-toser, erythrodermie, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.
Fremstilling av utgangsmaterialer
Fremstilling 1
a) 2 1,63 g 30,21-diacetoxy-17a-hydroxy-5-pregnen-20-on ble løst i 150 ml vannfri methylenklorid og 100 ml vannfri formaldehyddimethylacetal. Løsningen ble deretter avkjølt med vann hvoretter det ble tilsatt en blanding av 21,6 g fosforpentoxyd og 43 g kiselguhr hvoretter blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og residuet ble vasket med methylenklorid, filtratet ble tilsatt triethylamin til en pH-verdi på 9 og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol-methylenklorid hvorved det ble erholdt 22,68 g 3(3,21-diacetoxy-17a-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on med smeltepunkt 182 - 184° C. b) En 2-liters Erlenmeyer-kolbe med 1 liter steril nærings-løsning inneholdende 0,3 % gjærekstrakt, 0,3 % maisstøpvæske og
0,2 % stivelsesukker, innstilt til pH lik 7,0, ble podet med en tørrkultur av Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 og ble ristet ved 30° C i 2 dager med 175 omdreininger pr. minutt.
En 500 ml's Erlenmeyer-kolbe med 85 ml av det samme næringsmedium ble podet med 10 ml av Flavobacterium dehydrogenans forkultur og omrystet ved 30° C i 7 timed med 175 omdr. pr. minutt. Deretter ble der til kulturen tilsatt 5 ml av en steril løsning
av 0,5 g 33,21-diacetoxy-17a-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on i dimethylformamid og blandingen ble rystet ved 30° C i 65 timer
med 17 5 omdr. pr. minutt. Etter fermenteringen ble kulturen ekstrahert to ganger med 100 ml ethylenklorid, ekstraktet ble inndampet i vakuum, residuet ble renset ved kromatografi over
aluminiumoxyd og det ble erholdt 402 mg 21-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 152 - 153° C. c) En 2-liters Erlenmeyer-kolbe med 1 liter steril nær-ingsløsning inneholdende 2 % glykose og 2 % maisstøpvæske - innstilt til pH lik 6,5 - ble podet med en avskylling av en tørke-kultur av Curvularia lunata NRRL 2380 og ristet ved 30° C i 60 timer med 175 omdr. pr. minutt. En 500 ml's Erlenmeyer-kolbe med 90 ml av et steril næringsmediuminneholdende 1 % maisstøpvæske og 1,25 % soyapulver - innstilt til pH lik 6,2 - ble podet med 10 ml av Curvularia lunata forkulturen og ble ristet ved 30° C i 7 timer ved 175 omdr. pr. minutt. Deretter ble det til kulturen tilsatt 0,6 ml av en steril løsning av 30 mg 21-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i dimethylformamid og blandingen ble fermentert videre i 65 timer under de angitte betingelser.
Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel lb under dannelse av 27 mg 113,21-dihydroxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 180 - 182° C.
d) 2,5 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble løst i 40 ml vannfri methylenklorid, kjølt til 0° C
og i løpet av 15 minutter under argonatmosfære tilsatt en løs-ning av 2,25 ml titantetraklorid i 10 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur, tilsatt 150 ml methylenklorid og 100 ml mettet vandig natrium-hydrogencarbonatløsning og ble omrørt 15 minutter hvoretter den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra kloroform under dannelse, av 2,19 g 113,17a,21-trihydroxy-4-preg-nen-3,20-dion ved spaltningspunkt 215° C.
Fremstilling 2
a) 50 g 33,21-diacetoxy-17a-hydroxy-5-pregnen-20-on ble tilsatt 50 mg vannfri p-toluensulfonsyre og 350 ml vannfri
methylenklorid og avkjølt til 0° C og tilsatt 10 g methylvinylether og ble omrørt i 4 timer ved 0° C. Deretter ble blandingen tilsatt triethylamin til pH er lik 9 og ble deretter inndampet i vakuum. Det ble erholdt 58 g 33,21-diacetoxy-17a-(1'-methoxy-
ethoxy)-5-pregnen-20-on som diastereornerblanding med smeltepunkt 80 - 118° C (en prøve ble omkrystallisert fra methanol og smeltet ved 132 - 134° C). b) Under de i fremstilling lb angitte betingelser ble en løs-ning av 600 mg 33,21-diacetoxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-5-pregnen-20-on-diastereomer blanding i 5 ml dimethylformairnin omsatt med en Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 kultur og opparbeidet under dannelse av 394 mg 21-hydroxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion som diatereomerblanding med smeltepunkt 166 - 178° C. c) En løsning av 100 mg 21-hydroxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-4-pregnen-3,2O-dion-diatereomerblanding i 2 ml dimethylformamid
ble under de i fremstilling lc angitte betingelser fermentert med en kultur av Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet under dannelse av 105 mg 113 , 21-dihydroxy-17cc- (11 -methoxyethoxy)-4-preg-nen-3 ,20-dion som oljeaktig diastereomerblandinc?.
Denne blanding ble tilsatt 3 ml methanol og 0,5 ml 2n vandig saltsyre og ble ristet i 5 timer ved romtemperatur. Deretter ble det til blandingen tilsatt 4 ml vann, hvoretter denne ble nøytralisert med mettet vandig natriumhydrogencarbonatløsning, ekstrahert to ganger med 8 ml ethylenklorid hvoretter den organiske fase ble inndampet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi over en aluminiumoxydsøyle, under dannelse av 69 mg 113,17a-21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 217 - 219° C.
F remst i Ilin<g> 2
a) 10,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble tilsatt 13 mg vannfri p-toluensulfonsyre og 130 ml vannfri
methylenklorid, avkjølt til 0° C og tilsatt 2,3 g methylvinylether, hvoretter blandingen ble omrørt i 7 timer ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i fremstilling 2a under dannelse av 11,6 g 21-acetoxy-17a-(1'-methoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion med smeltepunkt 135 - 150° C.
b) En løsning av 0,1 g 21-acetoxy-17a-(1'-methoxyethoxy)-4-pregnen-3,2O-dion-diastereomerblanding i 2 ml dimethylformamid
ble under de i fremstilling lc beskrevne betingelser fermentert med
en kultur av Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet. Det således erholdte 110,21-dihydroxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion ble under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser hydrolysert, og det ble erholdt 78 mg 113,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 217 - 219° C.
Fremstilling 4
a) 10,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble under de i fremstilling 3a beskrevne betingelser omsatt med 2,50 g
ethylvinylether og ble opparbeidet under dannelse av 12,5 g 21-acetoxy-17a-(1'-ethoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion som oljeaktig diastereomerblanding.
b) En løsning av 0,1 g 21-acetoxy-17a-(1'-ethoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion-blanding i 2 ml dimethylformamid ble under de
i fremstilling lc beskrevne betingelser hydroxylert med Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet, og det ble erholdt 17a-(l<1->ethoxyethoxy)-113,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion som ble hydrolysert under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser til 63 mg 113,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion nied sm.p. 216 - 217,5°C.
Fr emstilling 5
a) 10,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble under de i fremstilling 3a beskrevne betingelser omsatt med 4,0 g iso-butylvinylether og opparbeidet under dannelse av 13,5 g 21-acetoxy-17a-(1<1->isobutyloxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion som oljeaktig diastereomerblanding. b) En løsning av 0,1 g 21-acetoxy-17a-(1<1->isobutyloxy-ethoxy ), 4-pregnen-3 , 20-dion-blanding i 2 ml dimethylformamid ble
under de i fremstilling lc beskrevne betingelser hydroxylert med Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet under dannelse av 113,21-dihydroxy-17a-(1'-isobutyloxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion som ble forsåpet under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser til 68 mg 113,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 214 - 216° C (spaltning).
Fremstilling 6
a) 1,95 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble tilsatt 5 mg vannfri p-toluensulfonsyre, 25 ml vannfri methylenklorid og 3,5 ml dihydropyran og ble omrørt i 13 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i fremstilling 3a, og det ble erholdt 2,0 g 21-acetoxy-17a-(2 1-tetra-hydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion som diastereomerblanding med sm.p. 185 - 200° C. b) En løsning av 0,1 g 21-acetoxy-l7a-(2<1->tetrahydropyra-nyloxy)-4-pregnen-3,20-dion-blanding i 2 ml dimethylformamid ble
under de i fremstilling lc beskrevne betingelser hydroxylert med Curvularia lunata NRRL 238 0 og opparbeidet under dannelse av 113,21-dihydroxy-17a-(2<1->tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion som ble hydrolysert under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser i 72 mg 110,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 215° C (spaltning).
Fremstilling 7
a) 50 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a—methyl-4-pregnen-3,20-dion ble under de i fremstilling 3a beskrevne betingelser omsatt med
13,9 g methylvinylether og opparbeidet under dannelse av 59 g 21-acetoxy-17a-(1'-methoxyethoxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion som amorf masse.
b) En løsning av 200 mg 21-acetoxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion i 0,4 ml dimethylformamid ble under
de i fremstilling lc beskrevne betingelser hydroxylert med Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet under dannelse av 110,21-dihydroxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion som ble hydrolysert under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser til 15 mg 110,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 189 - 192° C.
F remstilling 8
a) 2,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-16|3-methyl-4-pregnen-3 , 20-dion ble tilsatt 5 ml p-toluensulfonsyre (vannfri) og 25 ml vannfri methylenklorid og avkjølt til 0° C. Til blandingen ble under omrøring tilsatt 0,5 g methylvinylether og blandingen ble omrørt i 5 timer ved 0° C og deretter 12 timer ved romtemperatur og ble opparbeidet som beskrevet i fremstilling 3a under dannelse av 2.1 g 21-acetoxy-17a- (11 -methoxyethoxy)-16(3-methyl-4-pregnen-3,20-dion som oljeaktige diastereomerblandinger. b) En løsning av 50 mg 21-acetoxy-17ct- (1' -methoxyethoxy) - 163-methyl-4-pregnen-3,20-dion-blanding i 1 ml dimethylformamid
ble under de i fremstilling lc beskrevne betingelser hydroxylert med urvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet under dannelse av 113,21-dihydroxy-17a-(1'-methoxyethoxy)-163-methyl-4-pregnen-3.2 0-dion som ble hydrolysert under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser til 32 mg 113,17a,21-trihydroxy-163_methyl-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 204 - 207° C.
Fremstilling 9
a) 50 g 17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble under de i fremstilling 3a beskrevne betingelser omsatt med 15 g methylvinylether og opparbeidet under dannelse av 51,2 g 17a-(1'-methoxyethoxy )-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 115 - 152° C. b) En løsning av 0,1 g 17a-(1<1->methoxyethoxy)-4-pregnen-3, 20-dion i 1 ml dimethylf ormamid ble under de i fremstilling lc beskrevne betingelser fermentert med en kultur av Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet. Det således erholdte 113~hydroxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-4-pregnen-3,20-dion (sm.p. 85 - 103° C)
ble hydrolysert under de i fremstilling 2c beskrevne betingelser under dannelse av 63 mg 113,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 222 - 223,5° C.
F remstilling 10
a) 50 g 33,21-diacetoxy-17a-hydroxy-5-pregnen-2,0-on ble under de i fremstilling la beskrevne betingelser i 150 ml methylenklorid omsatt med 380 g formaldehyd-bis-glycolmonomethylether-acetal, 50 g fosforpentoxyd og 100 g kiselguhr og opparbeidet under dannelse av 45,8 g 33,21-diacetoxy-17a-(2<1->methoxyethoxy-
mcthoxy)-5-pregnen-20-on med sm.p. 160 - 161°C.
b) Under de i fremstilling lb beskrevne betingelser ble 0,5 g 30,21-diacetoxy-17a-(2'-methoxyethoxy-methoxy)-5-pregnen-20-on
omsatt med en kultur av Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 og opparbeidet under dannelse av 390 mg 21-hydroxy-17a-(2'-methoxyethoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion som en glassaktig masse.
c) Under de i fremstilling lc beskrevne betingelser ble 30 mg 21-hydroxy-17ct- (2 ' -methoxyethoxy-methoxy) -4-pregnen-3 ,20-dion
omsatt med en kultur av Curvularia lunata NRRL 2380 og opparbeidet under dannelse av 24 mg 110,21-dihydroxy-17a-(2<1->methoxyethoxy-methoxy ) -4-pregnen-3 , 2 0-dion med sm.p. 143 - 147° C. d) Under de i fremstilling ld beskrevne betingelser ble 10 mg 110,21-dihydroxy-17a-(2'-methoxyethoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion i 2 ml methylenklorid omsatt med 0,01 ml titantetraklorid og opparbeidet under dannelse av 8 mg 110,17a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion med spaltningspunkt 213° C.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
E ksempel 1
En 2 liters Erlenmeyerkolbe med 500 ml steril nærings-løsning inneholdende 0,1 % gjærekstrakt
0,5 % maisstøpvæske
0,1 % stivelsesukker
innstilt til pH 7,0 -
ble podet med en avvaskning av en tørrkultur av Arthrobacter simplex ATCC 694 6 og ble ristet ved 3 0° i 48 timer.ved 190 omdr. pr. minutt.
En 500 ml's Erlenmeyerkolbe med 90 ml av det beskrevne næringsmedium ble podet med 10 ml av Arthrobacter simplex forkulturen og ristet ved 30° C i 6 timer ved 165 omr. pr. minutt. Til kulturen ble deretter tilsatt 1 ml av en steril løsning av 50 mg 110,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i dimethylformamid og blandingen ble fermentert i ytterligere 42 timer.
Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i fremstilling lb under dannelse av 44,5 mg 110 , 21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 229/
230 - 231° C.
Eksempel 2
En 2 liters Erlenmeyerkolbe med 500 ml steril næings-løsning inneholdende
ble podet med en avvaskning av tørrkultur av Nocardia globerula ATCC 93 56 og rystet ved 30° C i 72 timer ved 190 omdr. pr. minutt. En 2 liters Erlenmeyerkolbe med 950 ml av en steril næringsløsning inneholdende
ble podet med 50 ml av Nocardia globerula forkulturen og omrystet ved 30° C i 24 timer med 190 omr. pr. minutt. Deretter ble det til kulturen tilsatt 5 ml av en steril løsning av 0,25 g. 113, 21-dihydroxy-17a-(1'-methoxyethoxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion i dimethylformamid og blandingen ble fermentert videre i 72 timer. Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet 1 fremstilling lb under dannelse av 0,21 g 113,21-dihydroxy-17a-(1<1->methoxyethoxy)-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 173° C.
Eksempel 3
a) 50 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnan-3,20-dion ble suspendert med 600 ml formaldehyddiethylacetal og 600 ml methylenklorid og avkjølt til -30 - -40° C. Under omrøring ble en blanding av 75 g fosforpentoxyd og 150 g kiselguhr tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 timer ved -30° C. Løsningen ble filtrert og nøytralisert med triethylamin. Etter avdestillering av løs-ningsmidlet ble det avdestillert med methanol og residuet ble omkrystallisert fra methanol. Det ble erholdt 35,9 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion som etter ytterligere omkrystallisering smeltet ved 137 - 139° C. b) En 2 liters Erlenmeyerkolbe med 1 liter steril nærings-løsning inneholdende
ble podet med en avvasking av en tørrkultur av Curvularia lunata NRRL 2380 og rystet ved 30° C i 72 timer med 175 omdr. pr. minutt.
En 5 0 liters fermenteringsanordning med 29 liter av det ovenfor beskrevne næringsmedium ble podet med 1 liter av Curvularia lunata-forkulturen og dyrket i 24 timer ved 30° C under en gjennomlufting på 2 m^ pr. time.
En 50 liters fermenteringsanordning med 36 liter steril næringsløsning ble podet med 4 liter av Curvularia lunata-for-fermenteringskulturen og dyrket i 10 timer ved 30° C under en gjennomluftning med 2 m 3 pr. time og en omrøring med 220 omdr. pr. minutt. Til kulturen ble deretter tilsatt 10 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 200 ml ethylenglycolmonomethylether. Fra den lOnde time ble pH-verdien holdt mellom 6,5
og 7,0. Etter ytterligere 4 timer ble ytterligere 10 g 21-acetoxy-17a-ethoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion i 200 ml ethylen-glycolmonoethylether tilsatt og blandingen ble ytterligere fermentert i 23 timer under de angitte betingelser.
Fermenteringskulturen ble ekstrahert tre ganger med
10 liter ethylenklorid og deretter opparbeidet som beskrevet i fremstilling lb. Det ble erholdt 13,8 g 110,21-dihydroxy-17a-ethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 153 - 154° C.
Eksempel 4
a) 25 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble suspendert med 200 ml formaldehyddipropylacetal og 320 ml methylenklorid og kjølt til -20° C. Under omrøring ble en blanding av 49,3 g fosforpentoxyd og 97 g kiselguhr tilsatt og blandingen ble omrørt i 22 timer ved -20° C. Løsningen ble filtrert og nøytral-lisert med triethylamin. Methylenkloridet ble avdestillert i vakuum og formaldehyddipropylacetal-fasen ble fjernet for utskilt olje. Etter avdestillering av ytterligere løsningsmiddel i vakuum krystalliserte 19 g 21-acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-preg-nen-3,20-dion med sm.p. 145 - 147° C. b) 10 g 21-acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble med 1 g Tween 80 og den tredobbelte vannmengde malt i
dynomølle type KDL (Fa. Bachofen, Basel). Denne masse ble ste-rilisert med 1 %-ig H2°2 1 minst 4 timer-
Curvularia lunata NRRL 2380 ble som beskrevet i eksempel 3b dyrket i rystekolber og forfermenteringskar og deretter podet i hovedfermenteringskaret. Denne fermenteringsanordning ble også tilsatt som beskrevet i eksempel 3b og dyrket i 10 timer etter de i eksempel 3b beskrevne betingelser. Deretter ble kulturen tilsatt malemassen av 21-acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion og fermentert videre i 44 timer hvorved pH-verdien ble holdt mellom 6,4 og 6,7. Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel .3b under dannelse av 6,5 g 11(3,21-dihydroxy-17ct-propoxy-methoxy-4-pregnen-3 , 20-dion med sm.p. 134/ 135 - 136° C.
Eksempel 5
a) 50 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble suspendert med 500 ml formaldehyddibutylacetal og 500 ml methylenklorid og kjølt til -35° C. Under omrøring ble en blanding av 74 g fosforpentoxyd og 150 g kiselguhr tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 timer ved -35° C. Løsningen ble filtrert og nøy-tralisert med triethylamin. Methylenkloridet ble destillert fra i vakuum og formaldehyddibutylacetal-fasen ble adskilt fra den utskilte olje. Etter avdestillering av ytterligere løsningsmid-del i vakuum krystalliserte 38,7 g 21-acetoxy-17ct-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 123,5 - 124,5° C. b) 8 g 21-acetoxy-17a-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble malt med 0,8 g Tween 8 0 som beskrevet i eksempel 4b.
Curvularia lunata NRRL 2380 ble dyrket og fermentert i ristekolber som forkultur, i forfermenteringskar og hovedfermenteringskar som beskrevet i eksempel 3b. Etter 9 timer ihoved-fermenteringskaret ble substratet tilsatt og ytterligere fermentert i 50 timer.
Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 3b under dannelse av 3,7 g 113,21-dihydroxy-17a-butoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 79 - 81° C.
E ksempel 6
a) 10,60 g 21-acetoxy-6a-fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble løst i 265 ml methylenklorid og 47,7 ml formaldehyddimethylacetal. En blanding av 7,95 g fosforpentoxyd og 15,9 g kieselguhr ble porsjonsvis tilsatt og blandingen ble omrørt i 90 minutter under nitrogen ved romtemperatur. Løsningen ble filtrert og tilsatt 2,1 ml triethylamin. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet ble omkrystallisert fra methanol. Det ble erholdt 7,6 g 21-acetoxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 161 - 167° C. b) Curvularia lunata NRRL 2380 ble dyrket som beskrevet i eksempel 3b i ristekolber, for- og hovedfermenteringskar. Til
lOnde time av hovedfermenteringen ble 5 g 21-acetoxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 100 ml ethylenglycolmonomethylether tilsatt. pH-verdien ble ved dette tidspunkt holdt mellom 6,5 og 7,0. Til 14nde time ble ytterligere 5 g 21-acetoxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 100 ml ethylenglycolmonomethylether tilsatt og blandingen ble fermentert i ytterligere 26 timer.
Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 3b under dannelse av 4,2 g 11(3 ,21-dihydroxy-6a-f luor-'I 7ct-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 190 - 192° C.
E ksempel 7
a) 43 g 33 , 21-diacetoxy-17a-hydroxy-17|3-methyl-5-pregnen-20-on ble løst i 800 ml formaldehyddimethylacetal og kjølt til -15° C. I porsjoner ble en blanding av 43 g fosforpentoxyd og 86 g kieselguhr tilsatt og blandingen ble omrørt i 15 timer ved ca. -15° C. Løsningen ble filtrert, nøytralisert med triethylamin og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 31,5 g 33,21-diacetoxy-17cc-methoxymethoxy-l 63~methy 1-5-pregnen-20-on med sm.p. 117 - 118° C.
b) Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 ble dyrket og fermentert som beskrevet i fremstillina lb. TH den 7nde time ble
det til kulturen tilsatt 4 ml av en steril løsning av 0,2 g 33,21-diacetoxy-17a-methoxymethoxy-163-methyl-5-pregnen-20-on i dimethylf ormamid og blandingen ble rystet videre i 64 timer.
Etter fermenteringen ble kulturen opparbeidet som beskrevet i fremstilling lb under dannelse av 163 mg 21-hydroxy-17a-methoxymethoxy-16(3-methyl-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 126/128 - 129° C. c) Curvularia lunata NRRL 2380 ble dyrket og fermentert som beskrevet i fremstilling lc. Til den 7nde time ble kulturen tilsatt 1 ml av en steril løsning av 50 mg 21-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-16[3-methyl-4-pregnen-3 ,20-dion i dimethylf ormamid og ytterligere fermentert i 65 timer. Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i fremstillinq lb under dannelse av 34,5 113 , 21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-16(3-methyl-4-pregnen-3 , 20-dion med sm.p. 204/205 - 206° C.
Eksempel 8
3 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble i 20 ml pyridin tilsatt 5 ml eddiksyreanhydrid og omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Etter felling i 200 ml isvann ble bunnfallet fraskilt og det ble erholdt 3,23 g 21-acetoxy-113-hydroxy-17ct-methoxymethoxy-4-pregnen-3 , 20-dion som etter omkrystallisering fra aceton smeltet ved 172 - 177° C.
E ksempel 9
4 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion ble i 25 ml pyridin tilsatt 8 ml propionsyreanhydrid og om-rørt i 105 minutter ved romtemperatur. Etter utfelling i 500 ml isvann ble blandingen omrørt til spalting av anhydridet, fraskilt og det ble erholdt 4,43 g 113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 119 - 121° C.
Eksempel 10
4 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble i 25 ml pyridin tilsatt 9 ml smørsyreanhydrid og ble om-rørt i 105 minutter ved romtemperatur. Etter utfelling i 500 ml isvann ble blandingen omrørt i tre timer, bunnfallet ble fraskilt og det ble erholdt 4,55 g 21-butyryloxy-113-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 140 - 142° C.
E ksempel 11
4 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble i 25 ml pyridin tilsatt 11 ml trimethyleddiksyreanhydrid og 100 ml 4-dimethylaminopyridin. Etter 6 timer ved romtemperatur ble isvann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med methylenklorid og ekstraktet ble vasket med vandig eddiksyre, natrium-hydrogencarbonatløsning og vann og tørket med natriumsulfat hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra under vakuum. Det ble erholdt 4,8 g 113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-trimethylacetoxy-4-pregnen-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol smelter ved 182 - 184° C.
E ksempel 12
5 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ble i 30 ml pyridin tilsatt 8 ml eddiksyreanhydrid og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Etter utfelling i 300 ml isvann ble bunnfallet fraskilt og det ble erholdt 5,08 g 21-acetoxy-113-hydroxy-17ct-methoxymethoxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol og noe methylenklorid smelter ved 214° C.
E ksempel 13
1 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ble i 6 ml pyridin tilsatt 2 ml smørsyreanhydrid og om-rørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Etter utfelling i isvann ble blandingen omrørt i 2 timer hvoretter bunnfallet ble fraskilt under dannelse av 1,11 g 21-butyryloxy-113-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol og litt methylenklorid smelter ved 182° C.
E ksempel 14
0,32 g pyridinklorchromat ble tilsatt 2 ml vannfri methylenklorid og under omrøring med en løsning av 0,45 g 21-acetoxy-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 7 ml methylenklorid. Etter 4 timer ved 2 0° C ble blandingen suget opp over kieselguhr, vasket med methylenklorid/diethylether (1:1) tilsatt noen dråper methanol hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra under vakuum. Residuet ble revet med vann og fraskilt. Omkrystallisering fra methanol ga 0,28 g 21-acetoxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,11,20-trion med sm.p. 160 - 161° C.
E ksempel 15
6 g cortisonacetat ble løst i 120 ml formaldehyddi-acetal og 120 ml methylenklorid og tilsatt under isavkjøling en blanding av 12 g fosforpentoxyd og 24 g kieselguhr. Etter 4,5 timers omrøring ble blandingen filtrert, nøytralisert med triethylamin hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra under vakuum. Residuet ble kromatografert på kieselgel med toluen-eddiksyreethylesterblanding under dannelse av 3,85 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,11,20-trion som etter omkrystallisering fra methanol smelter ved 160 - 161° C.
Eksempel 16
a) 2 g 21-acetoxy-ll(3-hydroxyr17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble løst i 20 ml pyridin og under isavkjøling tilsatt
0,6.ml hionylklorid. Etter 30 minutter ble det utfelt isvann og fraskilt. Det ble erholdt 1,76 g 21-acetoxy-17a-methoxy-methoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol med noe methylenklorid smeltet ved 194 - 196° C.
b) 5,0 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og ved +20° C
tilsatt 20,56 ml IN perklorsyre og 5,14 g N-bromsuccinimid. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble utfelt i en løsning av 5,14 g natriumsulfit og 350 ml isvann. Krystallisatet ble fraskilt, vasket nøytralt med vann og det fuktige krystallisat ble omkrystallisert fra methanol/vann. Det ble erholdt 5,0 g 21-acetoxy-9a-brom-113_hydroxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. på 130 - 131° C.
c) 51,8 g 21-acetoxy-9a-brom-113-hydroxy-l7a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion ble suspendert i 518 ml ethanol og
tilsatt 4 5,3 g vannfri kaliumacetat. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og etter avkjøling til +20° C utfelt i 5180 ml isvann. Krystallisatet ble fraskilt, vasket med vann og tørket ved +20° C. Det ble erholdt 41,75 g 21-acetoxy-90,11[3-epoxy-17cc-methoxymethoxy-4-pregnen-3 ,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol•smelter ved 138 - 139,5° C.
d) 1,0 g 21-acetoxy-9(3 , ll(3-epoxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble løst i 10 ml methylenklorid og avkjølt med
isvann. En langsom strøm av saltsyregass tørket over svovelsyre ble innledet inntil tynnskiktskromatografi viste at ikke noe ut-
gangsmateriale forelå. Reaksjonsblandingen ble utfelt i 120 ml 1 %-ig natriumbicarbonatløsning. Methylenkloridfasen ble fraskilt, vasket nøytral med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 1,1 g 21-acetoxy-9a-klor-ll(3-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion som etter omkrystallisering utviste et smeltepunkt på 194,5° C.
Eksempel 17
5,0 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og ved +20° C tilsatt 20,56 ml IN perklorsyre og 2,78 g N-klorsuccinimid. Blandingen ble omrørt i 24 timer hvorved 3,52 ml 70 %-ig perklorsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble utfelt i en løsning av 5,14 g natriumsulfit og 350 ml isvann. Krystallisatet ble fraskilt, vasket nøytralt med vann og det fuktige krystallisat ble omkrystallisert fra methanol/vann. Det ble erholdt 1,5 g 21-acetoxy-9a-klor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion som etter krystallisering fra eddikester og aceton smelter ved 189 - 192° C.
E ksempel 18
10 g 9a-fluorhydrocortisonacetat ble løst i 67,4 ml methylenklorid og 13 4,8 ml methylal og avkjølt med et is-methanol-bad. I løsningen ble innført 10 g fosforpentoxyd og 20 g kiselguhr som ble omrørt ved -15° C i 5 timer. Løsningen ble filtrert og nøytralisert med triethylamin. Etter destillasjon av løsnings-midlet ble resten destillert med methanol og residuet ble krystallisert fra methanol. Produktet ble fraskilt ved kromatografi på kieselgel med methylenklorid + 5 % methanol og det ble erholdt 3,28 g 21-acetoxy-9a-fluor-113,17a-dimethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 132 - 134° C, 0,56 g 21-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-17ct-methoxymethoxy-4-pregnen-3 ,20-dion med sm.p. 211 - 214° C og 0,79 g 21-acetoxy-9a-fluor-17a-hydroxy-113-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 196 - 199° C.
Eksempel 19
5,0 g 21-acetoxy-9a-klor-ll|3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble suspendert i 10 ml methylenklorid og 20 ml methanol og avkjølt til +3° C. I løpet av 5 minutter ble en
løsning av 0,31 g kaliumhydroxyd i 11 ml methanol dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 80 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 0,34 ml iseddik og utfelt i 350 ml vann. Krystallisatet ble fraskilt og tørket. Det ble erholdt 2,32 g 9a-klor~113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion som etter omkrystallisering fra methanol/methylenklorid hadde et smeltepunkt på 188 - 189° C.
E ksempel 2Q
a) En løsning av 5,0 g prednisolon-21-acetat i 25 ml pyridin ble ved -15° C dråpevis tilsatt 3 ml trifluoreddiksyreanhydrid
og ble omrørt i 10 minutter ved -10° C. Blandingen ble helt over i en isvann-saltløsning og bunnfallet ble filtrert fra. Residuet ble tatt opp i methylenklorid, vasket nøytralt .og inndampet etter tørking over natriumsulfat. Utbytte 6,3 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-113-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. b) 3,0 g av det ovenfor erholdte råprodukt ble omrørt over natten i en blanding av 25 ml dimethylsulfoxyd, 15 ml eddiksyreanhydrid og 4,8 ml iseddik ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble tilsatt til en 10 %-ig natriumcarbonatløsning og bunnfallet ble filtrert fra. Residuet ble løst i methylenklorid og opparbeidet på vanlig måte etter at det var vasket nøytralt. Etter kromatografien på 350 mg kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 8 % aceton) ble det isolert 2,83 g 21-acetoxy-17ct-methylthiomethoxy-llØ-trifluoracetox<y>-1,4-pre<g>nadien-3,2 0-dion. c) 1,5 g 21-acetoxy-17cc-methylthiomethoxy-ll[3-trifluor-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble omrørt i 38 ml methanol og
1,9 ml triethylamin i 4 timer ved romtemperatur. Det urene produkt ble renset på 300 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 8 % aceton) og det ble isolert 1,2 g 21-acetoxy-HP-hydroxy-17a-methylthiomethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, sm.p. 155° C.
E ksempel 21
a) 20,0 g 21-acetoxy-9a-fluor-113,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel 2 0a omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid til 23,6 g 21-acetoxy-9a-fluor-17a-hydroxy-ll[3-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion. b) 3,0 g av det ovenfor angitte urene produkt ble behandlet som beskrevet i eksempel 20b med dimethylsulfoxyd, eddiksyreanhydrid og iseddik. Det urene produkt ble renset på 300 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 8 % aceton). 2,58 g 21-acetoxy-9ct-fluor-17a-methylthiomethoxy-ll|3-tr ifluor-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion ble i 28 ml methanol omsatt med 1,4
ml triethylamin som beskrevet i eksempel 20c og det urene produkt ble renset på 100 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbytte er lik 914 mg 21-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dion.
Sm.p. 193° C.
E ksempel 22
a) En suspensjon av 6,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrien-320-dion i 46 ml vannfri acetonitril ble tilsatt
11,5 ml methoxyethoxymethylklorid og 11,5 ml diisopropylethylamin
o
og ble omrørt i 7,5 timer ved 30 C. Etter isvannutfelling ble bunnfallet fraskilt og løst i methylenklorid, vasket nøytralt og inndampet til tørrhet. Rensing av reaksjonsproduktet fant sted på 800 g kieselgel med en hexan-eddikester-gradient (0 - 30 % eddikester). Utbytte lik 4,9 g 21-acetoxy-17a-(1,3,6-trioxa-heptyl)-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion. Sm.p. 140° C. b) En løsning av 1,0 g 21-acetoxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion i 10 ml dioxan ble tilsatt 900 mg N-klorsuccinimid og 5 ml av en 10 %-ig perklorsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur og ble helt over i isvann-salt-natriumhydrogensulfatløsning. Bunnfallet ble filtrert fra og residuet ble tatt opp i methylenklorid, vasket nøy-tralt og inndampet etter tørking over natriumsulfat. Det urene produkt ble renset over 100 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aceton). Utbytte lik 760 ml 21-acetoxy-9a-klor-113-hydroxy-17ct- (1,3 ,6-trioxaheptyl) -1, 4-pregnadien-3 , 20-dion (smeltepunkt 204° C) såvel som 180 mg 21-acetoxy-9a,11 0-diklor-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4-pregnadien-3,2 0-dion (sm.p.
148° c)-
Eksempel 23
a) 4,0 g 21-acetoxy-17ct-hydroxy-l, 4 , 9-pregnatrien-3 , 20-dion ble løst i 28 ml vannfri methylenklorid og 18 ml formaldehyddimethylacetal og porsjonsvis tilsatt en blanding av 6,0 g kieselguhr W 20 og 3,0 g fosforpentoxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 5 minutter ved romtemperatur, residuet ble fraskilt og eluert med methylenklorid som inneholdt 3 - 5 % triethylamin.
Det urene produkt ble renset på 750 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbyttet lik 3,3 g 21-acetoxy-17ot-methoxymethoxy-l, 4 , 9-pregnatr ien-3 , 2 0-dion. Sm. p . 1 ik 160° C. b) 1,6 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble løst i 16 ml dioxan og tilsatt 1,5 g N-klorsuccinimid. Etter dråpevis tilsetning av 8 ml 10 %-ig vandig perklorsyre ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur og helt over i en isvann-salt-natriumhydrogensulfitløsning. Blandingen ble filtrert og opparbeidet som beskrevet i fremstilling 2.
Det urene produkt ble renset på 175 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbytte lik 1,1 g 21-acetoxy-9a-klor-113-hydroxy -17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion (smeltepunkt 224° C), og 250 ml 21-acetoxy-9a, 11(3-diklor-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 162° C.
Eksempel 24
a) 1,8 g 21-acetoxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble løst i 18 ml dioxan og tilsatt 1,6 g N-bromsuccinimid. Etter dråpevis tilsetning av 8,5 ml 10 %-ig vandig perklorsyre ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og helt over i en isvann-salt-natriumhydrogensulfit-løsning. Opparbeidelsen ble foretatt som beskrevet i fremstilling 5. Det ble erholdt 2,3 g urent 21-acetoxy-9a-brom-ll(3-hydroxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4-pregnadien-3,2 0-dion. b) 2,0 g av det ovenfor angitte urene produkt ble løst i 20 ml hexamethylfosforsyretriamid og omrørt med 2,4 g lithiumklorid i 1/2 time ved 80° C. Etter isvann-koksaltutfelling ble bunnfallet filtrert fra og opparbeidet. Det urene produkt ble renset på 350 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 , 15 % aceton). Utbyttet lik 570 mg 21-acetoxy-ll(3-hydroxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion, med smeltepunkt 170° C.
E ksempel 25
a) 3,2 g tristrifenylfosfinrhodium(1)-klorid ble løst i en blanding av 100 ml methanol og 300 ml benzen og forhydrert i
1,5 timer. Etter tilsetning av 4,0 g 21-acetoxy-l7a-methoxy-methoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble blandingen hydrogenert 6,5 timer under normaltrykk. Løsningen ble inndampet på en rotasjonsfordamper og residuet ble renset på 4 00 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbyttet lik 2,1 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion. b) Analogt med eksempel 23b ble 1,1 g 21-acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion behandlet med N-klorsuccinimid og perklorsyre. Etter opparbeidelse ble det isolert 430 mg 21-acetoxy-9a-klor-ll|3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-preg- : nen-3,20-dion med sm.p. 195° C.
E ksempel 26
a) 17,5 g 21-klor-17a-hydroxy-4,9-pregnadien-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel 23a omsatt med 236 ml formaldehyddimethylacetal og opparbeidet. Det urene produkt ble renset på 2,25 kg kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 4 % aceton). Utbyttet 7,6 g 21-klor-17a-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 152° C. b) 1,8 g 21-klor-17a-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel 23b behandlet med N-klorsuccinimid og perklorsyre. Det urene produkt ble renset på 100 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 10 % aceton).
Det ble isolert 126 mg 9a, 21-diklor-ll|3-hydroxy -17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 197° C (spaltning).
Eksempel 27
a) 3,0 g 21-fluor-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel 23a omsatt med 14 ml formaldehyddimethylacetal. Opparbeidelsen ble foretatt under de i eksempel 4 beskrevne betingelser. Det urene produkt ble renset på 450 g kiselgel med methylenklorid-aceton-gradienten (0 - 8 % aceton). Utbyttet lik 1,5 g 21-fluor-17a-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion. b) Under de i eksempel 23b angitte betingelser ble 500 mg 21-fluor-17a-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion omsatt
med N-klorsuccinimid og perklorsyre. Etter opparbeidelse og rensing på kiselgel ble det isolert 420 mg 9a-klor-21-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,2 0-dion. Smeltepunkt 245° C.
E ksempel 28
a) 1,0 g 17<x-hydroxy-l, 4 , 9-pregnatrien-3 , 20-dion ble under de i eksempel 23a angitte betingelser omsatt med formaldehyddimethylacetal. Det ble isolert 823 g 17a-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion som urent produkt. b) 823 mg av det urene produkt ble som beskrevet i eksempel 23b behandlet med N-klorsuccinimid og perklorsyre og under de angitte betingelser opparbeidet og renset. Utbytte 410 mg 9a-klor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,2 0-dion. Sm.p. 227° C.
Eksempel 29
a) Analogt med hva som er beskrevet i eksempel 24a ble 1,0 g 21-fluor-17a-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion behandlet med 900 mg N-bromsuccinimid og 5 ml av en 10 %-ig vandig perklorsyre. Det ble isolert 1,1 g 9a-brom-21-fluor-ll[3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. b) 1,1 g urent 9ct-brom-21-fluor-ll[3-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble omsatt med 1,4 g lithium som
beskrevet i eksempel 24b til 21-fluor-ll(3-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Utbytte lik 490 mg, sm.p. 218° C.
E ksempel 30
a) 3,3 g 21-klor-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion ble under de i eksempel 23a angitte betingelser omsatt med
formaldehyddimethylacetal. Det ble isolert 2,4 g 21-klor-17a-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,2 0-dion.
b) 1,4 g 21-klor-17a-methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3r2 0-dion ble behandlet med N-bromsuccinimid som beskrevet i eksempel
24a og det ble isolert 1,7 g 9a-brom-21-klor-ll|3-hydroxy ,17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion som urent produkt.
c) Under de i eksempel 24b angitte betingelser ble 1,7 g 9a-brom-21-klor-113-hydroxy-17ct-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion omsatt med 2,1 g lithiumklorid. Det urene produkt
ble renset på 300 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 8 % aceton). Utbytte lik 530 mg 21-klor-110-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4,8-pregnatrien-3,2 0-dion. Sm.p. 166° C.
Eksempel 31
a) Analogt med hva som er beskrevet i eksempel 28 ble det fra 7,6 g 21-fluor-17a-hydroxy-4,9-pregnadien-3,20-dion og 68 ml
forrnaldehyddimethylacetal fremstilt 3,4 g 21-fluor-17a-methoxy-methoxy-4,9-pregadien-3,20-dion. b) Under de i eksempel 26b angitte betingelser ble 1,4 g 21-fluor-17a-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion behandlet
med N-klorsuccinimid og perklorsyre. Det urene produkt ble renset på 100 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient
(0 - 10 % aceton) . Utbytte lik 380 mg 9a-klor-21-f luor-llj3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm. 214° C (spaltning).
E ksempel 32
a) En blanding av 100 ml pyridin og 12 ml trifluoreddiksyreanhydrid ble ved -10° C 20,0 g 9a-fluor-113,17a-dihydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved -10° C. Etter isvannfell ing ble bunnfallet filtrert fra og residuet ble tatt opp i methylenklorid. Etter vasking og tørking ble den organiske løsning inndampet i vakuum hvorved det ble erholdt 22,0 g 9a-fluor-17a-hydroxy-21-propionyloxy-Hg-trifluoracetox<y>-1,4-pre<g>nadien-3,2 0-dion. b) 22,0 g av det ovenfor erholdte urene produkt ble under de i eksempel 23a angitte betingelser omsatt med 9 0 ml forrnaldehyddimethylacetal hvorved det ble erholdt 9a-fluor-17a-methoxy-methoxy-21-propionyloxy-113-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion som urent produkt. c) Det urene 9a-fluor-17a-methoxymethoxy-21-propionyloxy-113-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 500 ml
methanol og etter tilsetning av 25 ml triethylamin ble blandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble
inndampet til tørrhet i vakuum og residuet ble kromatografert på 2,25 kg kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 12 % aceton). Utbyttet lik 12,3 g 9ct-fluor-ll(3-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 241° C.
E ksempel 3 3
a) Under de i eksempel 32a angitte betingelser ble 1,0 g 21-butyryloxy-9a-fluor-113,17-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
omsatt med trifluoreddiksyreanhydrid og opparbeidet. Det ble isolert 0,9 g 21-butyryloxy-9cc-fluor-17ct-hydroxy-113-trifluor-acetoxy-1 ,4-pregnadien-3,2 0-dion. b) 800 mg av det ovenfor erholdte urene produkt ble som beskrevet i eksempel 32b behandlet med 3,6 ml formaldehyddimethylacetal. Etter opparbeidelsen ble det erholdt 1,1 g urent 21-butyryloxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-113~trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. c) 1,1 g urent 21-butyryloxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-113-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble som beskrevet i
eksempel 32b omsatt med triethylamin. Det urene produkt ble kromatografert på 75 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 15 % aceton). Utbyttet lik 540 mg 21-butyryloxy-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 247° C.
E ksempel 34
2,0 g 21-butyryloxy-9a-fluor-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion ble som beskrevet i eksempel 23a omsatt med 9 ml formaldehyddimethylacetal og opparbeidet. Det urene produkt ble renset på 300 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 10 % aceton). Utbyttet lik 2,07 g 21-butyryloxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion. Sm.p. 192° C.
E ksempel 3 5
Analogt med eksempel 22 ble 700 ml 21-butyryloxy-9a-fluor-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion omsatt med 1,54 ml methoxyethoxymethylklorid. Det urene produkt ble renset på 135 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 5 % aceton). Utbyttet lik 430 mg 21-butyryloxy-9a-fluor-17a-(1,3,6-tr ioxaheptyl)-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Sm.p. 126° C.
Eksempel 36
a) 15,2 g 9a-fluor-113,17a-dihydroxy-163-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion fremstilt fra 9a-fluor-113,17a,21-trihydroxy-163-methyl -1,4-pregnadien-3,20-dion og propionsyreanhydrid ble behandlet med 9,1 ml trifluoreddiksyreanhydrid som beskrevet i eksempel 32a. Det ble erholdt 15,4 g 9a-fluor-17a-hydroxy-163-methyl-21-propionyloxy-113-trifluoracet-oxy-1 , 4-pregnadien-3,2 0-dion. b) 15,4 g av det ovenfor erholdte urene produkt ble under de i eksempel 32b angitte betingelser omsatt med formaldehyddimethylacetal til 9a-fluor-17a-methoxymethoxy-163-methyl-21-propionyloxy-113-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Utbyttet er lik 16,9 g urent produkt. c) Løsningen av det urene 9a-fluor-17a-methoxymethoxy-163_ methyl-21-propionyloxy-113-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,2 0-dion i 250 ml methanol ble som beskrevet i eksempel 32c behandlet med 30 ml triethylamin. Etter opparbeidelse ble det urene produkt renset på 1,5 kg kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 10 % aceton). Utbyttet lik 9,6 g 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-163_methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3 , 20-dion. Sm.p. 169° C.
E ksempel 37
600 mg 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-163_ methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ble hydrogenert med 500 mg tristrifenylfosfinrhodium(I)-klorid under de i eksempel 25a angitte betingelser og opparbeidet. Etter kromatografi av det urene produkt på 65 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 10 % aceton) ble det isolert 347 mg 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-163-methyl-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 165° C.
Eksempel 38
En suspensjon av 6,9 g 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-163-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion i 80 ml methanolisk 0,2 N kaliumhydroxydløsning ble omrørt i 45 minutter ved 0° C. Blandingen ble nøytralisert med 10 %-ig eddiksyre og det ble etter isvannutfelling og opparbeidelse erholdt et urent produkt som ble renset på 450 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 20 % aceton). Utbyttet lik 4,1 g 9a-fluor-113,21-dihydroxy~17a-methoxymethoxy-163_methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 220° C.
Eksempel 39
a) En løsning av 1,7 g 9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-163-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion i 17 ml pyridin ble omrørt med 2,04 g tosylklorid i 1 time ved romtemperatur. Etter isvannutfelling ble bunnfallet tatt opp i methylenklorid og opparbeidet. Det urene produkt ble renset på 135 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 10 % aceton). Utbyttet lik 876 mg 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-163-methyl-21-tosyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. b) 876 mg av det ovenfor erholdte produkt ble omrørt i 17 ml hexamethylfosforsyre triamid og 880 mg lithiumklorid i 1 time
ved 80° C. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og bunnfallet ble filtrert fra. Etter vanlig opparbeidelse ble det urene produkt krystallisert fra hexan/aceton. Utbyttet er lik 485 mg 21-klor-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-163-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 204° C.
E ksempel 4 0
a) En suspensjon av 11,2 g 9cc-fluor-113-hydroxy-l7a-methoxymethoxy-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion ble tilsatt 129 ml av en methanolisk 0,2 N kaliumhydroxydløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og opparbeidet som beskrevet i eksempel 38. Etter kromatografi på 1,5 kg kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 35 % aceton) ble det isolert 7,5 g 9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. b) Analogt med eksempel 39a ble 1,0 g av det urene produkt omsatt med 2,0 g tosylklorid. Det urene produkt ble renset på 200 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 10 % aceton). Utbyttet lik 886 mg 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-21-tosyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. c) 886 mg 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-tosyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble under de i eksempel 3 9b angitte betingelser behandlet med lithiumklorid og opparbeidet. Rensingen ble utført ved omkrystallisering fra aceton/hexan. Utbyttet lik 392 mg 21-klor-9a-fluor-110-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Sm.p. 225° C.
Eksempel 41
a) 20,0 g 21-acetoxy-9a-f luor-113 ,17-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel 32a omsatt med 12 ml trifluoreddiksyreanhydrid til 21-acetoxy-9a-fluor-17a-hydroxy-ll(3-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion. b) 5,0 g av det ovenfor erholdte urene produkt ble som beskrevet i eksempel 33a omsatt med 22,5 ml formaldehyddimethylacetal i 21-acetoxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-ll|3-trifluor-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion. Utbytte lik 5,3 g. c) 5,3 g 21-acetoxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-113-tri-fluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion ble som beskrevet i eksempel
32c behandlet med triethylamin. Det urene produkt ble renset på 500 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0 - 8 % aceton). Utbyttet lik 560 mg 21-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 213° C.
E ksempel 42
1,0 g 21-butyryloxy-9a-fluor-ll|3-hydroxy-17a-methoxy-methoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble hydrogenert med 800 mg tris-trifenylfosfinrhodium(I)-klorid under de i eksempel 25a angitte betingelser og opparbeidet. Etter kromatografi av det urene produkt på 100 g kieselgel med en methylenklorid-aceton-gradient
(0 - 10 % aceton) ble det isolert 620 mg 21-butyryloxy-9a-fluor-110-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Sm.p. 183° C.
E ksempel 43
a) Analogt med eksempel 38 ble 28,0 g 21-acetoxy-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,2 0-dion forsåpet med
methanolisk 0,2 N kaliumhydroxydløsning til 9a-fluor-110,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,2 0-dion.
b) En løsning av 500 mg 9a-fluor-113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 5 ml pyridin ble omrørt med
7,5 ml n-valeriansyreanhydrid i 1 time ved romtemperatur. Etter isvannutfelling ble bunnfallet filtrert fra og opparbeidet. Det
urene produkt ble renset på 400 g kieselgel ved hexan-eddikester-gradient (0 - 30 % eddikester). Utbyttet 235 mg 9a-fluor-ll|3-hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-valeryloxy-4-pregnen-3,2 0-dion.
Sm.p. 181° C.
E ksempel 4 4
a) 29,1 g 21-acetoxy-6-klor-17a-hydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion ble løst i 730 ml methylenklorid og 131,0 ml formaldehyddimethylacetal. En blanding av 22,12 g fosforpentoxyd og 44 g kieselguhr ble porsjonsvis tilsatt og blandingen ble omrørt i 2,5 timer under nitrogen ved romtemperatur. Løsningen ble filtrert og tilsatt 5,8 ml triethylamin. Løsningsmidlet ble destillert fra og residuet omkrystallisert fra methanol under tilsetning av aktivt carbon og 1 % triethylamin. Det ble erholdt 15,6 g 21-acetoxy-6-klor-17a-methoxymethoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion med smeltepunkt 183 - 186° C. b) Curvularia lunata NRRL 2380 ble som beskrevet i eksempel 3b dyrket i ristekolber, for- og hovedfermenteringskar. Til den 10. time av hovedfermenteringen ble 3 g 21-acetoxy-6-klor-17a-methoxymethoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion i 60 ml ethylenglycolmonomethylether tilsatt. pH-verdien ble ved dette tidspunkt holdt mellom 6,4 og 6,7 og blandingen ble fermentert i ytterligere 20 timer. Fermenteringskulturen ble som beskrevet i eksempel 3b opparbeidet og det ble erholdt 1,8 g 11(3,21-dihydroxy-6-klor-17a-methoxymethoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 234/235 - 236°C.
E ksempel 4 5
a) 38,85 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble omrørt med 235 ml formaldehyddiisopropylacetal og 500 ml methylenklorid og kjølt til -20° C. Under omrøring ble en blanding av 75 g fosforpentoxyd og 150 g kieselguhr tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 timer ved -20° C. Blandingen ble filtrert, vasket med methylenklorid og bragt til pH lik 9 med triethylamin. Løs-ningsmidlet ble destillert fra i vakuum og residuet ble tatt opp i methylenklorid. Løsningen ble vasket med halvmettet natrium-kloridløsning, ble tørket over natriumsulfat, behandlet med aktivt carbon og sugt opp over kieselguhr og konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på kieselgel med toluen-eddikester-blanding. Det ble erholdt 35,8 g 21-acetoxy-17a-isopropoxymethoxy-
4-pregnen-3,20-dion som etter omkrystallisering fra pentan hadde et smeltepunkt på 111 - 117° C. b) Curvularia lunata NRRL 2380 ble som beskrevet i eksempel 3b dyrket i ristekolber, for- og hovedfermenteringskar. Til den 10. time i hovedfermenteringen ble 12 g 21-acetoxy-17a-iso-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 240 ml ethylenglycolmonomethylether tilsatt. pH-verdien ble på dette tidspunkt holdt mellom 6,5 og 7,0 og blandingen ble fermentert i 15 timer. Fermenteringskulturen ble som beskrevet i eksempel 3b opparbeidet og det ble erholdt 8,4 g 11(3,21-dihydroxy-17a-isopropoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 71/73 - 78° C.
c) Arthrobacter simplex ATCC 6946 ble som beskrevet i eksempel 1 dyrket i for- og fermenteringskolber. Til den 6. time
ble fermenteringskolbene tilsatt 1 ml av en steril løsning av 50 mg 113,21-dihydroxy-17a-isopropoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i ethylenglycolmonomethylether og blandingen ble fermentert i 42 timer.
Fermenteringskulturen ble som beskrevet i fremstilling lb opparbeidet og det ble erholdt 32 mg 110,21-dihydroxy-17a-iso-propoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,2 0-dion med sm.p. 58/63 - 65° C.
Eksempel 46
a) 10,0 g prednisolon-21-acetat ble løst i 40 g 4-dimethylaminopyridin og 500 ml methylenklorid, avkjølt til -15° C og tilsatt 25 ml eddiksyreanhydrid. I løpet av 10 minutter ble 10 ml maursyre dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt i 135 minutter ved -10 til -15° C. Løsningen ble ekstrahert med vann, 4 %-ig saltsyre og natriumhydrogencarbonatløsning, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra methanol og noe methylenklorid under dannelse av 9,34 g 21-acetoxy-ll[3-formyloxy-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 221 - 223° C. b) 5,0 g 21-acetoxy-ll(3-f ormyloxy-17a-hydroxy-l, 4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 150 mi methylenklorid og 30 ml formaldehyddiethylacetal og kjølt til 0° C. Under omrøring ble en blanding av 5 g fosforpentoxyd og 10 g kieselgur tilsatt og blandingen ble omrørt i 2,5 time i isbad. Blandingen ble filtrert, vasket med methylenklorid og bragt til pH lik 9 med triethylamin.
Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 10,5 g urent 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-113-f ormyloxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion som en halvfast masse. c) 0,34 g urent 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-113-formyloxy-1 , 4-pregnadien-3 , 20-dion ble løst i 13 ml methanol og tilsatt til en løsning av 0,126 g natriumhydrogencarbonat i 1,32 ml vann ved 60° C under argon. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 10 minutter, avkjølt, tilsatt vann og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridløsningen ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og residuet ble kromatografert over kieselgel med toluen-eddikester-blanding. Det ble erholdt 0,1 g 17a-ethoxymethoxy-ll(3 , 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion med sm.p. 149,5 - 152° C.
Eksempel 47
a) 20,0 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble løst i 200 ml pyridin og under avkjøling ble 20 ml
methansulfonsyreklorid dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og utfelt i 2000 ml isvann. Etter separering, vasking og tørking ble det erholdt 23,85 g 113-hydroxy-21-methansulfonyloxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med spaltningspunkt 154 - 155° C. b) 20 g 113-hydroxy-21-methansulfonyloxy-17a-methoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion ble tilsatt 600 ml aceton og en løs-ning av 20 g natriumjodid i 520 ml aceton ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 11 timer. Etter av-kjøling ble uløselige bestanddeler filtrert fra, acetonløsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tilsatt vann og noe natriumthiosulfatløsning. Det urene produkt ble fraskilt, vasket med vann og omkrystallisert fra aceton. Det ble erholdt 16,6 g 113~hydroxy-21-jod-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med spaltningspunkt 123 - 126° C. c) lg 113~hydroxy-21-jod-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion ble med 20 ml toluen og 1,3 ml tributyltinnhydrid oppvarmet til 55° C i 30 minutter under argon. Deretter ble toluenet destillert fra under vakuum og residuet ble behandlet med pentan. Det ble erholdt 0,64 g 113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 191 - 194° C.
Eksempel 48
a) 9,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble løst i 72 ml formaldehyddiethylacetal og 280 ml methylenklorid og kjølt til 0° C. Under omrøring ble en blanding av 9,0 g fosforpentoxyd og 18 g kieselguhr tilsatt og blandingen ble omrørt i 2,5 timer i isbad. Blandingen ble filtrert og vasket med methylenklorid. Løsningen ble bragt til pH lik 9 med triethylamin, konsentrert og residuet ble kromatografert på kieselgel med toluen-eddikester-blanding. Det ble erholdt 5,93 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 167 - 169° C. b) 5,8 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion ble under de i eksempel 16b angitte betingelser, men uten omkrystallisering, omsatt, og det ble erholdt 7,6 g urent 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-brom-ll(3-hydroxy-4-pregnen-3,2 0-dion som glassaktig substans. c) 7,6 g urent 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-brom-110-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion ble under de i eksempel 16 c angitte betingelser omsatt, og den methanoliske løsning av det urene produkt ble filtrert over kieselgel. Det ble erholdt 5,49 g urent 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9(3, ll|3-epoxy-4-pregnen-3 , 20-dion som amorf substans. d) 5,4 g urent 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9|3,113-epoxy-4-pregnen-3,20-dion ble under de i eksempel 16d angitte betingelser omsatt. Det urene produkt ble kromatografert på kieselgel med toluen-eddikester-blanding, og det ble erholdt 1,78 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-9a-klor-113-hydroxy-4-pregnen-3,2 0-dion med sm.p. 148 - 151° C.
Eksempel 4 9
a) Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 ble som beskrevet i eksempel 46c dyrket i ristekolbe, for- og hovedfermenteringskar. Til den 24. time i hovedfermenteringen ble 19,5 g 16-methy-len-30,21-diacetoxy-17a-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on i 500 ml dimethylformamid tilsatt og ytterligere fermentert i 28 timer. Fermenteringskulturen ble som beskrevet i eksempel 3b opparbeidet under dannelse av 15,5 g 16-methylen-21-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 147/150 - 151° C. b) Curvularia lunata NRRL 2380 ble som beskrevet i eksempel 3b dyrket i ristekolber, for- og hovedfermenteringskar. Til den 10. time i hovedfermenteringen ble 20 g 16-methylen-21-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i 400 ml ethylenglycolmonomethylether tilsatt. pH-verdien ble på dette tidspunkt holdt mellom 6,4 og 6,7 og fermentert i ytterligere 8 timer.
Fermenteringskulturen ble som beskrevet i eksempel 3b opparbeidet under dannelse av 11 g 16-methylen-113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion med sm.p. 205/206 - 208° C.
Eksempel 50
Arthrobacter simplex ATCC 6946 ble som beskrevet i eksempel 1 dyrket i for- og fermenteringskolber. Til den 6. time ble fermenteringskolbene tilsatt 1 ml av en steril løsning av 50 mg 113,21-dihydroxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion i ethylenglycolmonomethylether og ytterligere fermentert i 42 timer. Fermenteringskulturen ble opparbeidet som beskrevet i fremstilling lb under dannelse av 41 mg 113,21-dihydroxy-17a-propoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion med sm.p. 121/125 - 127° C.
Eksempel 51
3,0 g 113,21-dihydroxy-17a-methoxymethoxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion ble løst i 12 ml pyridin ved +20° C og tilsatt 2,37 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved +20° C og deretter utfelt i 144 ml isvann. Blandingen ble omrørt i 1 time. Krystallisatet ble fraskilt, vasket med vann og tørket. Etter omkrystallisering fra eddikester ble det erholdt 2,74 g 21-acetoxy-113-hydroxy-17a-methoxymethoxy-16-methylen-4-pregnen-3,20-dion med et smeltepunkt på 166 - 167° C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk
    aktive kortikoider av generell formel I
    hvori bindingen ...... betegner en enkeltbinding eller dobbelt-
    binding,
    X betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en
    methylgruppe,
    Y betegner et hydrogenatom og
    Z betegner et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom eller
    Y og Z sammen betegner en carbon-carbonbinding,
    Y betegner en (3-hydroxymethylengruppe, en (3-klormethylengruppe
    eller en carbonylgruppe,
    W betegner en methylengruppe, en ethylidengruppe eller en vinyli-
    dengruppe,
    Q betegner et oxygenatom eller et svovelatom,
    betegner C^_g alkylgruppen eventuelt avbrutt av et oxygenatom,
    eller en benzylgruppe og
    R2 betegner et hydrogenatom eller en C^_4 alkylgruppe eller R-^ og R2 sammen betegner en trimethylengruppe eller en tetra-
    methylengruppe og R^ betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en
    hydroxygruppe eller alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer,
    karakterisert ved at
    et 17a-hydroxysteroid av generell formel II
    hvori , X, Y, Z, V, W har de tidligere angitte betydninger og R<1>^ betegner et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller alkoxycarbonyl med 2-4 carbonatomer, om ønskes etter midlertidig beskyttelse av en lip-hydroxygruppe, omsettes med a) et acetal av generell formel III
    hvori R^ og R2 har tidligere angitte betydninger, eller b) en a-halogenether av generell formel IV
    hvori R-^ og R^ har de tidligere angitte betydninger og Hal betegner et kloratom eller et bromatom eller et jodatom, eller c) en vinylether av generell formel V
    hvori R-^ har den tidligere angitte betydning og R'2 betegner et hydrogenatom eller en C^_^ alkylrest, eller d) et sulfoxyd av generell formel VI hvori R1 og R2 har de tidligere angitte betydninger, eller e) på et 9,11-dehydrosteroid av generell formel VII
    hvori , X, W, Q, R1, R2 og R3 har de tidligere angitte betydninger, anlagres klor eller underklorsyring, eller f) at epoxyringen i et 9,11-epoxysteroid av generell formel VIII
    hvori , X, W, Q, , R2 og R3 har de tidligere angitte betydninger, åpnes med fluorhydrogen eller klorhydrogen, eller g) at det fra et 9-halogensteroid av generell formel IX
    hvori , X, W, Q, R^, R2 og R3 har de i krav 1 angitte betydninger og Z" betegner et klor eller bromatom, avspaltes Z" eller HZ" ,
    og om ønsket at det ifølge alternativ a) - g)
    erholdte, i 1,2-stillingen mettede kortikoid hydrogeneres i 1,2-stillingen, og/eller at en 113-hydroxygruppe oxyderes til oxogruppe, og/eller at 21-estergruppen forsåpes og/eller at 21-hydroxygruppen forestres eller utbyttes mot fluoratom eller kloratom, eller h) for fremstilling av 11B-hydroxysteroider av generell formel Id
    hvori , X, W, Q, R-j^ og R2 har de tidligere angitte betydninger og hvor R. betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe,
    at et 11-desoxysteroid av generell formel XI
    hvori X, W, Q, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger og R4 betegner et hydrogenatom, en hydroxygruppe eller en C^_g-alkanoyl-oxygruppe, fermenteres med soppkulturer av slekten Curvularia, og at den erholdte forbindelse av formel Id hvor ..... betegner en enkeltbinding, eventuelt dehydreres i 1,2-stillingen.
NO790229A 1978-01-25 1979-01-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekke NO154583C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782803661 DE2803661A1 (de) 1978-01-25 1978-01-25 Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung
DE19782855465 DE2855465A1 (de) 1978-12-19 1978-12-19 Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO790229L NO790229L (no) 1979-07-26
NO154583B true NO154583B (no) 1986-07-28
NO154583C NO154583C (no) 1986-11-05

Family

ID=25773724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO790229A NO154583C (no) 1978-01-25 1979-01-24 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekke

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4207316A (no)
EP (1) EP0003341B1 (no)
AU (1) AU529292B2 (no)
BG (3) BG33738A3 (no)
CS (1) CS207753B2 (no)
DD (2) DD150749A5 (no)
DE (1) DE2967070D1 (no)
DK (1) DK28779A (no)
EG (1) EG14273A (no)
ES (1) ES477162A1 (no)
FI (1) FI66023C (no)
FR (1) FR2422689A1 (no)
GB (1) GB2014150B (no)
IE (1) IE47729B1 (no)
IL (1) IL56494A (no)
NO (1) NO154583C (no)
NZ (1) NZ189460A (no)
PH (1) PH18164A (no)
PT (1) PT69126A (no)
RO (2) RO76163A (no)
SU (6) SU876059A3 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2952003A1 (de) * 1979-12-21 1981-07-02 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neue kortikoid-17-thioacetale, ihre herstellung und verwendung
DE3038855A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung
HU221584B (hu) * 1993-01-08 2002-11-28 Aktiebolaget Astra Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
US5502222A (en) * 1994-06-01 1996-03-26 Schering Corporation Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids
US8729108B2 (en) * 2008-06-17 2014-05-20 Christopher J Dannaker Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR6682287D0 (pt) * 1965-08-30 1973-12-04 Merck & Co Inc Processo para preparar 17-alcoxi-progesteronas
NL6605514A (no) * 1966-04-25 1967-10-26
US3453297A (en) * 1968-07-24 1969-07-01 Merck & Co Inc 17alpha-lower alkoxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione steroids

Also Published As

Publication number Publication date
SU890979A3 (ru) 1981-12-15
DD141523A5 (de) 1980-05-07
SU876059A3 (ru) 1981-10-23
SU876060A3 (ru) 1981-10-23
AU4365779A (en) 1979-08-02
IE790134L (en) 1979-07-25
GB2014150B (en) 1982-11-24
BG33736A3 (en) 1983-04-15
BG33737A3 (en) 1983-04-15
PH18164A (en) 1985-04-09
AU529292B2 (en) 1983-06-02
NO790229L (no) 1979-07-26
NZ189460A (en) 1981-11-19
US4207316A (en) 1980-06-10
SU1103797A3 (ru) 1984-07-15
EP0003341A2 (de) 1979-08-08
SU927123A3 (ru) 1982-05-07
FI66023C (fi) 1984-08-10
NO154583C (no) 1986-11-05
RO76163A (ro) 1981-08-17
FI66023B (fi) 1984-04-30
SU880253A3 (ru) 1981-11-07
FR2422689A1 (fr) 1979-11-09
IL56494A0 (en) 1979-03-12
PT69126A (de) 1979-02-01
IL56494A (en) 1983-02-23
FI790240A (fi) 1979-07-26
EG14273A (en) 1984-06-30
DD150749A5 (de) 1981-09-16
DK28779A (da) 1979-07-26
RO81116B (ro) 1983-05-30
EP0003341B1 (de) 1984-06-27
CS207753B2 (en) 1981-08-31
EP0003341A3 (en) 1979-08-22
IE47729B1 (en) 1984-05-30
BG33738A3 (en) 1983-04-15
ES477162A1 (es) 1979-07-01
DE2967070D1 (en) 1984-08-02
RO81116A (ro) 1983-06-01
GB2014150A (en) 1979-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0072547A1 (de) Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung
NO743447L (no)
NO154583B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 17-substitiuerte 11beta-hydroxysteroider av pregnanrekken.
EP0054786B1 (de) Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4361558A (en) Halogenated steroids
NO139524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye d-homosteroider
NO743448L (no)
US4196203A (en) Novel corticoids
NO773361L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider
US4012510A (en) Novel methylene steroids
EP0003519A1 (de) Neue in 17-Position substituierte Steroide der Pregnanreihe, ihre Herstellung und Verwendung
CA1144538A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17-position, and their manufacture and use
NO132236B (no)
CA1172590A (en) Steroids of the pregnane series substituted in the 17- position, and their manufacture and use
PL121296B1 (en) Process for preparing novel corticoids
FI57600C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiinflammatoriska d-homosteroider
NO135528B (no)
NO782538L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye 19-nor-pregnahexaner
NO123831B (no)
DE2855465A1 (de) Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate
CS207758B2 (cs) Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů
JPH0120876B2 (no)