HU221584B - Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk - Google Patents
Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU221584B HU221584B HU9502087A HU9502087A HU221584B HU 221584 B HU221584 B HU 221584B HU 9502087 A HU9502087 A HU 9502087A HU 9502087 A HU9502087 A HU 9502087A HU 221584 B HU221584 B HU 221584B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sugar
- gcs
- compound
- group
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát (A) általános képletű, kémiailag cukormolekuláhozkötött glükokortikoszteroidok (GCS) és gyó- gyászatilag elfogadhatósóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és mindezekelőállítására szolgáló eljárások képezik. Az (A) általános képletbenGCS1 jelentése a májban „first-pass" metabolizmus révén nagymértékbenátalakuló glükokortikoszteroidból (GCS1–OH) származtatható (I)általános képletű csoport, beleértve az epimerek keverékét és amegfelelő tiszta 22R- vagy 22S-- epimereket is, mely képletekben X1 ésX2 jelentése azonos hidrogén- vagy fluoratom, R jelentése 1–3szénatomos alkilcsoport és az 1,2-helyzetű kötés telített vagy kettőskötés lehet, cukor1 jelentése D-glükózból vagy D-glükuronsavbólszármazó glikozilcsoport, melyhez a GCS1-csoport a 21-es helyzetűszénatomján glikozidos kötéssel kapcsolódik. A vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítmények a vastagbél és a csípőbél gyulladásosbetegségeinek kezelésére alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány tárgyát olyan új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, amelyek kémiailag cukormolekulához kötött glükokortikoszteroidok (CGS) és különleges specificitással képesek a glükokortikoszteroidokat a vastagbélbe (colon) vagy a csípőbélbe 5 (ileum) juttatni, ahol azok a gyulladásos bélnyálkahártyát elérve közvetlenül, helyileg fejtik ki hatásukat.
A találmány tárgya továbbá eljárás e vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 10
A találmánnyal azt kívántuk elérni, hogy egy gyulladásgátló hatású glükokortikoszteroidot, amelynek az úgynevezett „first-pass” metabolizmusa (ez az angol nyelvű szakirodalomból átvett kifejezés azt a folyamatot jelenti, amelyen minden, a belekből felszívódott anyag 15 átmegy a májba, mielőtt bejutna a szisztémás keringésbe) nagyon intenzív, és kémiailag egy cukormolekulához van kötve, illetve egy, a szóban forgó glükokortikoszteroid-cukor-származékot tartalmazó gyógyszerkészítményt alkalmazva biztosítani tudjuk, hogy a glüko- 20 kortikoszteorid nagy specifitással a vastagbélbe vagy a csípőbélbe jusson, és ott a gyulladásos bélnyálkahártyán helyileg fejtse ki a hatását.
A fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa) a vastagbél, illetve leggyakrabban a hasüreg bal oldalán 25 található leszálló vastagbél és az úgynevezett szigmabél (a vastagbél S alakú része) súlyos gyulladásos betegsége. A Crohn-betegség ugyancsak egy veszélyes gyulladásos betegség, amely néha elsődlegesen a vastagbélre terjed ki, de sokkal gyakrabban a vékonybél terminá- 30 lis részének, azileumnak, azaz a csípőbélnek a betegsége. Ezek a gyulladásos folyamatok jól reagálnak a glükokortikoszteroidokra, azonban mind ez ideig hatékony, hosszan tartó kezelést a szisztémás keringésbe bejutott glükokortikoszteroidok súlyos mellékhatásai (pél- 35 dául csontritkulás, cukorbetegség előidézése, blokkolt hipofízis-mellékvesekéreg-tengely s a többi) miatt nem lehetett végezni.
A gyulladás szempontjából leginkább érintett, az emésztés útját tekintve távolabbi vastagbélszakaszok 40 helyi kezeléséhez a béltartalomban a szteroidnak olyan koncentrációban kell jelen lennie, ami a vastagbél felszálló ágában történő szisztémás felszívódást figyelembe véve is megfelelő hatékonyságot biztosít. Az ideális vastagbél-specifikus terápiát egy olyan nagy hatáserős- 45 ségü glükokortikoszteroiddal lehetne megvalósítani, amely csak a vastagbélben válna szabaddá, és amelynek a first-pass inaktiválódása a májban megfelelően nagyarányú lenne. Ehhez olyan megoldást kellene találni, hogy a hatóanyag, azaz a glükokortikoszteroid folya- 50 matos és teljes szabaddá válása az alatt az idő alatt történjen meg, ami alatt az orálisan bejuttatott készítmény áthalad a vastagbélen. Mind a mai napig a legjobb terápiás hatást a budezonid néven ismert hatóanyaggal lehetett elérni, amelyben előnyösen ötvöződött két fontos tu- 55 lajdonság, nevezetesen a vegyület helyileg alkalmazva nagy hatékonyságot mutat, ugyanakkor a májon áthaladva, a first-pass inaktiválódás következtében jelentős mértékű és gyors átalakulást szenved [Can. J. Gastroenterol. 4, 407-414 (1990)]. Ahhoz, hogy a budezonid 60 a vastagbél távolabbi szegmensében a bélnyálkahártyán helyileg fejthesse ki a hatását, a hatóanyagot olyan bevonattal kell ellátni - olyan gyógyszerformává kell átalakítani -, amelyből orális beadás után az ileum terminális szakaszán kezdődik meg a budezonid szabaddá válása. Ilyen gyógyszerkészítményt írnak le a
WO 91/07172 számú nemzetközi közzétételi iratban.
Mindazonáltal fontos tudni, miszerint ilyenféle készítményekkel nehéz elérni, hogy a vastagbélen áthaladva a glükokortikoszteroid teljes mértékben szabaddá váljék, mivel - legalábbis a betegség egyes periódusaiban
- ez az áthaladási idő rövid és tág határok között változhat, következésképpen a hatóanyag tekintélyes része gyakran anélkül ürül ki, hogy szabaddá válna.
A vastagbél-specifikus gyógyszerhatás egy másik megközelítése kémiai úton történhet, és ez azon alapszik, hogy a glükokortikoszteroid olyan, úgynevezett „prodrug”, például β-D-glükozid formájában juttatják a szervezetbe, amelynek az elhasítása baktériumspecifikus módon történhet. A dexamethazont és hidrokortizont illetően ilyen prodrug-származékokat írtak le az utóbbi években megjelent publikációkban [lásd például EP 123 485 számú szabadalmi irat; J. Med. Chem. 28,
51-57 (1985); Pharmaceutical Rés. 8,445-454 (1991>;
Advanced Drug Delivery Reviews 7, 149-199 (1991)]. í
Ezek a glükokortikoszteroid-glikozidok azonban - bár annak deklarálták - nem tekinthetők vastagbél-specifikus szereknek, mivel a szabaddá vált glükokortikosz- | tereid first-pass inaktivációja a májban túlságosan kis- f mértékű [Can. J. Gastroenterol. 4,407-414 (1990)]. Embernél a szabaddá vált glükokortikoszteroid jelentős hányadáról eleve megjósolható, hogy változatlan formában bejut a szisztémás keringésbe, miáltal kiváltja a már tárgyalt mellékhatásokat. Csupán a glükokortikoszteroid-glikozidok alkalmazásával nem valósítható meg továbbá a hatóanyag megfelelő ütemű, folyamatos szabaddá válása a vastagbélben, ugyanis ha a glikozid talál- Γ kozik a vakbélben (caecum) vagy a vastagbél felmenő 4 ágában (colon ascendens) a glikozidázt tartalmazó baktériummal, gyors hidrolízis megy végbe a bélen belül, ami a glükokortikoszteroid felszívódásához vezet. Ez a folyamat határozottan csökkenti azokat a kilátásokat, hogy a hatóanyag a vastagbél további szakaszaiban, így a harántirányban haladó részben (colon transversum), a leszálló vastagbélben (colon descendens) vagy a szigmabélben (colon sigmoideum), illetve a végbélben (rectum) helyileg fejti ki a hatását, pedig a felsorolt bélszakaszok sokkal inkább hajlamosak a gyulladásos betegségekre, mint a vastagbél felmenő ága. Sajnálatos módon ; korábban nem foglalkoztak azzal a ténnyel, hogy a glikozid típusú prodrug-származékokból az aktív glükokortikoszteroid helyileg rosszul hozzáférhető.
A Crohn-betegségben szenvedőknél leggyakrabban az ileum sérült. Az ileumra kiterjedő betegség esetében ezeknél a pácienseknél nagyon gyakran sor kerül az ileocekális szeleppel - rendes körülmények között ez akadályozza meg, hogy a baktériumok ellenirányú moz- Ü gásuk révén bejussanak az ileumba - együtt az ileum végső szakaszának rezekciójára. Mostanában hozzáfér- * hetővé vált adatok szerint, egy olyan bélszakasz szennye2
HU 221 584 BI ződése bélsárral, amely egyébként, normális esetben nincs kitéve nagyszámú baktérium hatásának, hozzájárni a súlyos gyulladásos folyamat gyakori, visszafelé irányuló tovaterjedéséhez és a klinikai tünetek kiújulásához. Gyakorta ezeket a betegeket ismételten meg kell operálni, ami az ileum újabb szegmensének kimetszését vagy az ileum lumenének kitágítását jelentheti. Jelenleg a vékonybél Crohn-betegségének glükokortikoszteroidokkal való kezelése hagyományos tablettákkal történik, amelyek szteroidtartalma a felső bélszakaszban válik szabaddá. Mivel ezek a tabletták szisztémás kezelést tesznek lehetővé, következésképpen nagy dózisokat kell alkalmazni, és súlyos mellékhatásoknak tesszük ki a beteget. Legújabban kísérleteket végeztek késleltetett kioidódású, úgynevezett retard gyógyszerformák alkalmazására, ilyen módon javítva az ileum nyálkahártyájának közvetlen elérhetőségét a hatóanyaggal, azonban a jelenlegi retard készítményekkel, amelyeknél a késleltetett kioldódás a pH vagy az ozmózis szabályozó mechanizmusa alatt áll, nem sikerült megoldani az aktív glűkokortikoszteroid összpontosított felszabadítását a baktériumokkal elárasztott vékonybélszakasz előtti részben. Arra vonatkozóan, hogy az ileumot érintő Crohn-betegséget szteroid-glikozidokkal helyileg kezelték volna, korábbi adatok nem állnak rendelkezésre.
A találmány tárgyát képező új vegyületek - és ez a találmány lényege - egy új típusú, a bélnyálkahártya gyulladásos állapotával jobb összhangban levő vastagbél-specifikus hatóanyagtraszportot tesznek lehetővé.
A vékonybél gyulladásos állapotának kezelésére a Crohn-betegségben - különösen a rezekción átesett vagy funkcionálisan sérült ileocekális szeleppel élő páciensek esetében — az ideális terápiás szer egy olyan glükokortikoszteroid-glikozid, amelyből nagy hatáserősségű, de a májban a first-pass metabolizmus által rendkívül gyakran inaktiválódó glükokortikoszteroid válik szabaddá. Ha egy ilyen vegyület a baktériumok első vonalával az ileum szintjén találkozik, arra számíthatunk, hogy az aktív glükokortikoszteroid sokkal magasabb helyi koncentrációt fog elérni ezen a helyen, mint a korábbi típusú gyógyszerkészítmények esetében.
A találmány szerinti vegyületek (A) általános képlettel jellemezhetők, amely képletben GCS1 egy, a májban first-pass metabolizmus révén nagymértékben átalakuló szteroid (GCS1-OH) molekularészt jelent, és cukor1 jelentése a baktériumok glikozidáz enzimjeinek szubsztrátjaként megfelelő szénhidrát molekularész, amely a szteroid 21-es helyzetű szénatomjához a vastagbél mikroflórájának glikozidáz enzimjei által bontható glikozidos kötéssel kapcsolódik.
A GCS1 szimbólumnak megfelelő, szteroidból származtatható csoport lehet egy 16,17-diol-acetál - így további könnyen metabolizálható csoport található a molekulában -, például egy (I) általános képletű acetál, ahol a képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent; az 1-es és 2-es szénatomok között a szaggatott vonal azt fejezi ki, hogy egyszeres vagy kettős kötés kapcsolhatja össze ezeket az atomokat, Xj és X2 jelentése azonosan hidrogén- vagy fluoratom.
A GCS1 szimbólummal jelölt szteroid molekularészben az 1,2-helyzetű kötés egyaránt lehet telített kötés vagy kettős kötés, ami azt jelenti, hogy Δ4 vagy
Δ1,4 kettős kötés van az A gyűrűben.
Az (I) általános képletű acetál vagy tiszta epimerek formájában - azaz az (1) általános képletű csoport például az (IA) általános képletű, tiszta 22R-epimer vagy az (IB) általános képletű, tiszta 22S-epimer valamelyike -, vagy epimerek keverékeként van jelen a molekulában. Előnyös, ha az (I) általános képletű csoport a 22R-epimerből származtatható csoport.
A találmány szerint a legelőnyösebb glükokortikoszteroidcsoportok a következők: a budezonid 22R-epimerjéből (GCS1-OH) származtatható (III) képletű csoport;
a 22R-epimer, (IV) képletű 16a,17a-(butilidén-dioxi)6a,9a-difluor-113-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21 -ilcsoport, amelyet itt a leírásban a következőkben 22Repimer-(GCS*-IV)-csoportnak nevezünk; és a 22R-epimer, (V) képletű 16α, 17a-(butilidén-dioxi)6a-9a-difluor-ll(3-hidroxi-l,4-pregnén-3,20-dion-21il-csoport, amelyet a következőkben a 22R-epimer(GCS'-Vj-csoportnak nevezünk.
A cukor1-OH monoszacharid, például D-glűkóz vagy D-glűkuronsav lehet. A cukor1 jelentése D-glükózból vagy D-glükuronsavból származtatható glikozilcsoport, mégpedig β-glikozilcsoport.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek: a 22R-epimer-budezonid^-D-glükozid; a 22R-epimer(GCSi-IV)-3-glükozid; a 22R-epimer-(GCS‘-V)-P-Dglükozid; a 22R-epimer-budezonid-p-D-glükoziduronsav; a 22R-epimer-(GCS1-IV)-P-D-glükoziduronsav; és 22R-epimer-(GCS1-V)-P-D-glükozÍduronsav.
A találmány szerinti vegyületek tehát tartalmaznak egy aktív glükokortikoszteroidot, amely szabaddá válva helyileg erős gyulladáscsökkentő hatást mutat, és ugyanakkor a hepatitus first-pass inaktiválódása csaknem teljesnek (85% vagy több) mondható. Ezt a kedvező terápiás összhangot az tette lehetővé, hogy a jelentős first-pass metabolizmust mutató glűkokortikoszteroidok valamelyikét és a baktériumspecifikus enzimreakció közvetítésével működő, a vastagbélre irányuló hatóanyagtranszportot kombináltuk.
A találmány szerinti vegyületek körébe beleértjük természetesen a GCS'-O-cukor1 általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a cukor1 csoportot kialakító, HO-csoportjain védett cukrot egy (VI), (VIA) vagy (VIB) általános képletű vegyülettel - a képletekben a szaggatott és egyenes vonal együttesen az 1-es és 2-es helyzetű atomok között egyszeres vagy kettős kötést jelent, R, Xj és X2 pedig az előzőekben megadott jelentésűek - kondenzálunk, majd a cukorrészen lévő védőcsoportot eltávolítjuk.
A találmány szerint a (VI), (VIA) vagy (VIB) általános képletű vegyületeknek a megfelelő 21-glikoziddá történő átalakítása során úgy járunk el, hogy a kiválasztott monoszacharid megfelelően védett származékát visszük kondenzációs reakcióba a szteroiddal vagy a
HU 221 584 Bl szteroid valamilyen származékával, azután a kapott kondenzációs tennék védőcsoportjait eltávolítjuk a molekulából.
A legalkalmasabb glikozilezési eljárásnak az bizonyult, amikor az anomer glíkozidos hidroxilcsoportot 5 lecseréljük egy jobb kilépőcsoportra, illetve a glikozidos hidroxilcsoportot olyan csoportra cseréljük, amely megfelelő aktiváló reagens hatására átalakul egy kilépőcsoporttá. Előnyösen glikozil-bromidokat vagy glikozil-kloridokat kondenzálunk alkoholokkal, például a 10 következő aktiváló reagensek jelenlétében: ezüst-(trifluor-metánszulfonát), ezüst-perklorát, ezüst-karbonát, higany(II)-bromid/higany(II)-cianid, ezüst-zeolit, cinkklorid vagy tetraetil-ammónium-bromid.
A glikozil-észtereket alkoholokkal előnyösen Le- 15 wis-savak, például (trimetil-szilil)-(trifluor-metánszulfonát), ón(IV)-klorid, ón(IV)-klorid/ezüst-perklorát vagy bór-trifluorid-dietil-éter (1/1) jelenlétében reagáltathatjuk.
Az alkil- vagy aril-tioglikozidok reagáltatása külön- 20 böző, úgynevezett tiofil aktiváló reagensek, előnyösen például N-jód-szukcinimid/trifluor-metánszulfonsav, jodónium-dikollidin-perklorát, metánszulfenil-(trifluor-metánszulfonát), metánszulfenil-bromid, (fenilszelenil)-(trifluor-metánszulfonát), nitrozónium-[tetra- 25 fluor-borát], metil-(trifluor-metánszulfonát), szulfonildiklorid/trifluor-metánszulfonsav, dimetil-(metil-tio)szulfónium-(trifluor-metánszulfonát) vagy dimetil-(metil-tio)-[tetrafluoro-borát] jelenlétében történhet.
A glikozil-fluoridokat előnyösen (trimetil-szilil)- 30 (trifluor-metánszulfonát), bór-trifluorid- dietil-éter (1/1), tetrafluor-szilán, titán-tetrafluorid, trifluor-metánszulfonsavanhidrid, ón(H)-klorid/ezüst-(trifluor-metánszulfonát) vagy ón(II)-klorid/ezüst-perklorát aktiváló reagensekkel együttesen használjuk. 35
A pentenil-glikozidok aktiválását végezhetjük halóniumionokkal, előnyösen N-bróm-szukcinimiddel, jodónium-dikollidin-perkloráttal vagy N-jód-szukcinimiddel, mégpedig úgy, hogy ezeket a regenseket trifluormetánszulfonsawal, ezüst-(trifluor-metánszulfonát)-tal 40 vagy (trietil-szihlKtrifluor-metánszulfonát)-tal kombináljuk.
További glikozilezőszerek az 1,2-ortoészterek, az 1,2-oxazolinok, az 1,2-tioorto-észterek, az l,2-(cianoetilidén)-származékok, a glikozil-tiocianátok, a gliko- 45 zil-szulfoxidok, a glikozil-szulfonok, az S-glikozilxantátok, az S-glikozil-ditiokarbamátok, az anhidrocukrok és a glikal típusú származékok.
A glikozilező molekulában a védőcsoportok elrendezése a glíkozidos kötés sztereoszelektivitása miatt 50 fontos. Különösen érvényes ez a megállapítás a glikozilező molekula 2-es helyzetű védőcsoportjára, ha ugyanis a 2-es helyzetben acetil- vagy benzoilcsoport található, akkor például glükózból vagy glükuronátokból, illetve származékaiból túlnyomó részben a β-kon- 55 denzált termékek keletkeznek, míg azok a védőcsoportok, amelyek irányítása szempontjából közömbösek (non-participating group), például az allil- vagy benzilcsoport, a cukormolekula 2-es helyzetében olyan glükozil- vagy glükozil-uronát-terméket eredményez- 60 nek, ahol a szteroidhoz kapcsolt csoport főként a-helyzetű.
A kondenzációs reakció kivitelezése során általában valamilyen aprotikus oldószert, például metilén-dikloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, dietil-étert, toluolt, dioxánt, etilén-dikloridot, acetonitrilt, etilénglikol-dimetil-étert vagy különböző, ezekből összeállított elegyeket használunk. Az oldószer és a hőmérséklet gyakran befolyással vannak a reakció sztereokémiái következményéire. Például a galaktozilcsoport beépítése során, ha a 2-es helyzetben valamilyen közömbös, „non-participating” csoport található, dietil-éter rendszerint az a-kondenzációt segíti elő, míg acetonitrilben inkább a β-kondenzációnak megfelelő tennék keletkezik.
Egy másik eljárásváltozat szerint a glikozilezést végezhetjük úgy is, hogy a glikozilező molekula anomer hidroxilcsoportját először valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel, majd egy olyan szteroidszármazékkal reagáltatjuk, amelyben 21-helyzetben egy alkalmas kilépöcsoport, például [(trifluor-metil)-szulfbml]-oxicsoport található. A glikozilező vegyületet az anomer hidroxilcsoportjánál fogva különböző kondenzálószerek segítségével is - ilyen például a trifenil-foszfin és a dietil-(azo-dikarboxilát) - hozzákapcsolhatjuk a szteroidhoz. A monoszacharidokat azonfelül kondenzálhat- -j juk szteroidokkal, például katalitikus mennyiségű trifluor-metánszulfonsav jelenlétében, megfelelő oldószerben, például dimetil-szulfoxidban. i
A kondenzációs termék molekulájából a védőcső- | portokat ismert eljárásokkal távolíthatjuk el. Az acilcsoportoktól például, amennyiben ilyen csoport a védőcsoport, átészterezéssel - ez történhet például nátrium-metiláttal - szabadulhatunk meg.
A találmány további tárgyát képezik a vastagbélgyulladás megfelelő kezelésére lehetőséget nyújtó gyógyszerkészítmények, amelyek lehetnek hagyományos készítmények, illetve olyanok, hogy mérsékelten visszatartják a hatóanyag - itt a megfelelő prodrug - szabaddá válását a vakbélben és a felszálló vastagbélben, miáltal sokkal teljesebbé és folyamatosabbá válik az aktív glükokortikoszteroid hozzáférhetősége a legfontosabb vastagbélszakaszokban, például a szigmabélben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tehát, amellyel a fenti leírtak megvalósíthatók, prodrug formájában tartalmazza a kiválasztott glükokortikoszteroidot, és el van látva egy olyan védőbevonattal, amely előre meghatározott időtartam elteltével, például 5-10 órával azt követően, hogy a készítmény a gyomrot elhagyta és éppen a felszálló vastagbélben tartózkodik, szétre- <
ped. A készítmény sértetlenségét a gyomorban enteroszolvens bevonattal biztosítjuk.
A találmány célját megvalósíthatjuk továbbá olyan módon is, hogy a glükokortikoszteroidot prodrug formájában tartalmazó készítményt egyféle poliszacharidbevonattal látjuk el, amelyet a bél mikroflórája képes lebontani. Az így biztosított védelemnek olyannak kell lennie, hogy a hatóanyag főtömege a felszálló vastag- i;
bélszakasz után váljék hozzáférhetővé. Adott esetben az ilyen készítményt is elláthatjuk enteroszolvens védő- i bevonattal.
HU 221 584 BI
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények mibenlétét az itt következő részben részletesen ismertetjük:
a) A glükokortikoszteroid prodrugból ismert és megfelelő gyógyszerészeti segédanyagok, köztük egy különleges szétesést előidéző anyag, úgynevezett dezintegráns, például térhálósított poli(vinil-pirrolidon), (kaiboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó vagy keményítö-glikolát-nátrium-só felhasználásával, jól ismert eljárásokat - ezek megfelelő technológiai műveletekből, például granulálás, préselés, bevonatkészítés állnak - alkalmazva drazsémagot készítünk. Ezt követően a drazsémagot először egy olyan réteggel vonjuk be, amely szabályozni képes a víz bejutási sebességét a magba. A bevonat összetevői lehetnek bizonyos oldhatatlan polimerek, például etil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, Eudragit RS vagy Eudragit RL, valamilyen hidrofób komponenssel, például egy fém-sztearáttal együtt. A polimer és a fém-sztearát aránya és/vagy a réteg vastagsága határozza meg a késleltetési időt, vagyis azt az időtartamot, ami alatt a víz áthatol a bevonaton, bejut a magba, ott a szétesést előidéző anyag ennek hatására megduzzad és szétrepeszti a membránt, miáltal hozzáférhetővé teszi a glükokortikoszteroid prodrugot. Az egy réteggel bevont drazsémagot elláthatjuk azonfelül enteroszolvens bevonattal - ennek az anyaga általában egy polimer, például Eudragit L, Eudragit S cellulóz-acetát-ftalát vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát - is, amely mindenképpen megakadályozza a víz áthatolását a bevonaton az alatt az idő alatt, amíg a készítmény a gyomorban tartózkodik.
b) A glükokortikoszteroid prodrug-szánnazékát valamilyen alkalmas kötőanyaggal, például poli(vinil-pirrolidonj-nal együtt, forgódobos eljárással vagy fluidágyas eljárással rárétegezzük egy megfelelő magra, majd az így kapott drazsémagot olyan bevonattal látjuk el, amely egy oldhatatlan polimerben - ez lehet például etil-cellulóz, Eudragit R, Eudragit S vagy Eudragit NE - a bél mikroflórája által lebontható poliszacharidot, például pektint, guargyantát, dextránt, karraginánt, amilózt vagy kitozánt tartalmaz. A poliszacharid lebontásához szükséges időtartamot, vagyis a glükokortikoszteroidot prodrug szabaddá válásának idejét a poliszacharid és az oldhatatlan polimer arányával és/vagy a réteg vastagságával szabályozhatjuk. Adott esetben ezt az utóbbi réteget még egy újabb, valamilyen enteroszolvens polimerből - ez lehet például Eudragit L, Eudragit S, cellulóz-acetát-ftalát vagy (hidroxi-propil)-metilcellulóz-ftalát - készült réteggel vonhatjuk be.
A találmány további szemléltetésére szolgálnak az itt következő példák, amelyek azonban semmiképpen nem lehetnek az oltalmi körre korlátozó érvényűek.
Az itt közölt eljárások kivitelezése során a bepárlást mindig vákuumban, 40 °C alatti fiirdőhőmérséklet mellett végeztük. Az olvadáspontok meghatározásához Metder PF82 Olympus BH-2, fütőlapos, mikroszkóppal felszerelt készüléket használtunk. Az NMR-spektrumokat Varian VXR-300 spektrométerben vettük fel, és vonatkoztatási alapként trimetil-szilán (δ: 0,00; Ή; kloroform) vagy metanol (δ: 3,35; Ή; CD3OD) jele szolgált. A jelek hozzárendelésénél a glükózhoz és a glü10 kuronsavhoz tartozó atomok adatait felső indexbe tett vesszővel jelöltük meg. A molekulatömeget FAB (fást atom bombardment) tömegspektrumok alapján határoztuk meg. Az oszlopkromatográfiás elválasztásokhoz szilikagélt (6 nm, 40-63 pm; Merck. Darmstadt, Németország) használtuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analíziseket Clg oszlopon (pBondapak 10 pm 150x3,9 mm; vagy Supelcosil 5 pm 150x4,6 mm) végeztük, az eluens acetonitríl-viz elegy vagy acetonitril, 20 mM tetraetil-ammónium-bidrogén-szulfát-oldat és 10 mM, 7-es pH-jú foszfátpuffer elegye. A porított molekulaszitát 0,4 nm; Fluka, Buchs, Svájc) éjszakán át 300 °C-on, vákuumban aktiváltuk. A metilén-dikloridot és a toluolt 0,4 nm molekulaszitán, a metanolt 0,3 nm molekulaszitán szárítottuk.
I. példa [(22R)-16a.,l 7a-(Butilidén-dioxi)-6a, 9a.-difluor-ll βhidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21-il]-$-D-glükopiranozid [22R-epimer-(CGSI-IV)-^-D-glükozid]
Bemérünk 1,09 g (2,32 mmol) (22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-6a,9a-dÍfluor-11 β,21 -dihidroxi-4-pregnén-3,20-diont, 2,30 g (3,48 mmol) 2,3,4,6-tetrabenzoil-a-D-glükopiranozil-bromidot, 8,0 g 0,4 nm molekulaszitát és 100 ml metilén-dikloridot, az elegyet nitrogéngáz-atmoszférában -20 °C-ra, majd mintegy 5 perc alatt beadagoljuk 1,19 g (4,64 mmol) ezüst-(trifluor-metánszulfonát) 20 ml toluollal készült oldatát. Ezt követően a hőmérsékletet 1 óra alatt hagyjuk -10 °C-ra emelkedni, azután előbb 3,0 ml piridint, majd újabb 30 percnyi kevertetés után 50 ml 0,5 M nátrium-tioszulfát-oldatot adunk az elegyhez. A nátrium-tioszulfát-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet Celite-rétegen megszüljük, a szerves fázist vízzel, 1 M kénsavval, ismét vízzel, végül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy 50 χ 4,0 cm méretű oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,03 g amorf anyag 2’, 3’, 4’, 6’-tetrabenzoil-[(22R)-l6α, 17a-(butilidén-dioxi)6a,9a-difluor-11 p-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21 il]-P-D-glükopiranozid, a kitermelés 83%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a tennék 96,4%-os tisztaságú.
•H-NMR-spektrum(CDCJ, δ): 0,92 (t, H-25); 0,95 (s, H-18); 1,41 (m, H-24); 1,56 (s, H-19); 4,01 (m, H5’); 4,39 (m, H-ll); 4,55 (t, H-22); 4,89 (d, H-16); 5,25 (d, JV)2.=7,9 Hz, H-l’); 5,29 (2m, H-6); 5,54 (dd, H-2’); 5,75 (t, H-4’); 5,91 (t, H-3’); 6,15 (széles s, H-4). Tömegspektrum; m/z [M+Na]+=1069; (a nuklidok tömegének összegéből számított érték: 1046,4).
1,11 g (1,06 mmol) fenti terméket feloldunk 50 ml 1:3 térfogatamyú metilén-dildorid-metanol elegyben, azután az oldathoz szobahőmérsékleten 4,0 ml 0,5 M metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk. Az elegyet éjszakán át keveredni hagyjuk, majd másnap Dowex 50 (H+) gyantával semlegesítjük, szüljük és bepároljuk. A párlási maradékot egy 30x4,0 cm méretű oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens metilén5
HU 221 584 Bl diklorid és metanol 5:1 térfogatarányú elegye. Ilyen módon amorf anyagként 554 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 83%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a termék 97%-os tisztaságú.
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 0,96 (s, H-18); 0,99 (t, H-25); 1,51 (m, H-24); 1,60 (s, H-19); 3,70 (m, H-6’a); 3,93 (széles d, H-6’h); 4,33 (m, H-l 1); 4,38 (d, 1Γ>2·=7,6 Hz, H-l’); 4,60 (d, H-21a); 4,72 (t, H-22); 4,89 (d, H-21b); 5,45 (2m, H-6); 6,05 (széles s, H-4). Tömegspektrumban megtalálható az [M+H]+ ion; m/z 631; és az [M+Na]+ ion: m/z=653. A nuklidok tömegének összegéből számított érték: 630,3.
2. példa [(22R)-16a.,17a-(Butilidén-dioxi)-ll$-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-il]-fi-D-glükopiranozid[22R-epimer-budezonid-$-D-glükozid]
Mindenben az 1. példában leírtak szerint eljárva, 1,00 g (2,32 mmol) budezonidot reagáltatunk 2,30 g (3,48 mmol) 2,3,4,6-tetrabenzoil-a-D-glükopiranozil-bromiddal. A terméket egy 50 χ 4,0 cm méretű oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid és etil-acetát 7:1 térfogatarányú elegye. Az így kapott 1,96 amorf anyag 2’, 3’, 4’, 6’-tetrabenzoil-[(22R)-16α, 17a-(butilidén-dioxi)-11 β-hidroxipregna-l,4-dién-3,20-dion-21-il]-p-D-glükopiranozid, a kitermelés 84%.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a tennék 98,8%-os tisztaságú.
Ή-NMR-spektrum (CDClj, δ): 0,87 (t, H-/S/25); 0,90 (t, H-/R/25); 0,98 (s, H-/R/18); 1,02 (s, H-/S/18); 1,50 (s, H-/RS/19); 5,21 (d, J,- 2-=7,8 Hz, H-/S/1’); 5,23 (d, J,- 2.=7,8 Hz, H-ZR/l’j; 5,54 (dd, H-/R/2’); 5,56 (dd, H-/S/2’); 5,74 (t, H-/S/4’); 5,76 (t, H-/R/4’); 5,92 (t, H-/RS/3’); 6,03 (széles s, H-/RS/4); 6,29 (dd, H-/S/2); 6,31 (dd, H-/R/2).
Tömegspektrum; m/z [M+Na]+=1031 (a nuklidok tömegének összegéből számított érték: 1008,4).
1,22 g (1,21 mmol) fenti terméket az 1. példában leírtak szerin dezacilezűnk, és a nyersterméket ugyancsak az ott megadott eljárást követve tisztítjuk. Ilyen módon 674 mg anyagot kapunk, a kitermelés 94%. A 22R- és 22S-epimereket félig preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy 25x2,25 cm méretű, Apex Prepsil ODS 8 pm oszlopon választjuk szét, az eluens acetonitril és víz 23:77 arányú elegye. Az így kapott cím szerinti vegyület amorf anyag, amelynek a tömege 280 mg, a kitermelés 83%.
Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a tennék 98,5%-os tisztaságú.
‘H-NMR-spektrum (CDjOD, δ): 0,96 (t, H-25); 0,99 (s, H-18); 1,46 (m, H-24); 1,53 (s, H-19); 3,69 (m, H-6’a); 3,93 (d, H-6’b); 4,37 (d, Jv^=7,7 Hz, H-l’); 4,47 (m, H-l 1); 4,59 (d, H-21a); 4,67 (t, H-22); 4,86 (d, H-21b); 4,90 (d, H-16); 6,06 (széles s, H-4); 6,30 (dd, H-2); 7,50 (d, H-l).
Tömegspektrum megtalálható az [M+Na]+ ion: m/z 615; és az [M+H]+ ion: m/z 593. A nuklidok tömegének összegéből számított érték: 592,3.
3. példa
Nátrium-{[(22R)-l6o.,17a.-(butilidén-dioxi)-6a.,9a.-difluor-ll$-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21-il]-$-D-glükopiranoziduronát} [22R-epimer-(GCSI-/V)-^-D-glükoziduronát]
1,20 g (2,56 mmol) (22R)-16a,17a-(butilidéndioxi)-6a,9a-difluor-11 β,21 -dihidroxi-4-pregnén3,20-dion, 2,39 g (4,10 mmol) metil-[(2,3,4-tribenzoila-D-glükopiranozil-bromid)-uronát], 9,0 g porított 0,4 nm molekulaszita és 125 ml 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid-toluol elegy összeöntése után, nitrogéngáz-atmoszférában, -20 °C-on, mintegy 15 perc alatt beadagoljuk 1,38 g (5,38 mmol) ezüst-(trifluor-metánszulfonát) 25 ml toluollal készült oldatát. A hőmérsékletet ezután 2 óra alatt hagyjuk 10 °C-ig emelkedni, előbb 5,0 piridint, majd 70 ml 0,5 M nátrium-tioszulfát-oldatot adunk az elegyhez, végül mindenben az 1. példában leírtakat követve, feldolgozzuk a reakcióelegyet. A nyersterméket egy 50 χ 4,0 cm méretű oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens toluol, metilén-diklorid és etil-acetát 40:20:15 térfogatarányú elegye. Az így kapott 1,59 g amorf anyag a metil-{2’, 3’, 4’-tribenzoil-[(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-6a,9adifluor-11 β-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21 -il ]-β-Dglükopiranoziduronát}, a kitermelés 64%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapán a termék 97,7%-os tisztaságú.
‘H-NMR-spektrum (CDClj, δ): 0,89 (s, H-18); 0,94 (t, H-25); 1,44 (m, H-24); 1,53 (s, H-19); 3,64 (s, COOCHj); 4,34 (d, H-5’); 4,44 (m, H-ll); 4,54 (d, H21a); 4,60 (t, H-22); 4,90 (d, H-16); 4,91 (d, H-21b); 5,25 (d, Jj, 2-=7,6 Hz, H-l’); 5,28 (2M, H-6); 5,58 (DD, H-2’); 5,67 (t, H-4’); 5,94 (t, H-3’); 6,15 (széles s, H-4).
Tömegspektrum: m/z [M+Na]+=993 (a nuklidok tömegének összegéből számított érték: 970,4).
1,38 g (1,42 mmol) fenti terméket feloldunk 65 ml 3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz elegyben, majd 0 °C-on beadagolunk 9,1 ml 1,0 M lítium-hidroxid-oldatot Ezt követően hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, azután 24 órán át kevertetjük, végül 1,0 ml ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk. A párlási maradékot félig preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (Apex Prepsil ODS 8 pm, 25x2,25 cm) tisztítjuk, 5,0-ös pH-jú, 33:67 arányban etanolt és 40 mM vizes trietil-ammónium-acetát-oldatot tartalmazó eleggyel végezve az eluálást A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, lépcsőzetes víz-metanol gradienselúciót alkalmazva egy C-18 oszlopon (10 g, Isolute; International Sorbent Technology, Hengoed, Mid Glamorgan, U. K.) sómentesítjük az oldatot, végül a terméket egy 4x2,5 cm méretű, náriumion-fázisban lévő Dowex 50Wx2 gyantával töltött oszlopon ioncserének vetjük alá, és a terméket nátriumsóvá alakítjuk Az oldatot liofilizálva 305 mg amorf anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 32%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a tennék 97,3%-os tisztaságú.
‘H-NMR-spektrum (CDjOD δ): 0,95 (s, H-18); 0,99 (t, H-25); 1,51 (m, H-24); (s, H-19); 4,35 (m, H6
HU 221 584 Bl
11); 4,44 (d, Jr)2.=7,6 Hz, H-l’); 4,73 (t, H-22); 4,74 (d, H-21a); 5,45 (2m, H-6); 6,05 (széles s, H-4).
4. példa
Nátriwn-{[(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-ll$-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-il]-$-D-glükopiranoziduronát} [22R-epimer-budezonid-$-D-glükoziduronát]
200 g (2,464 mmol) (22R)-16a,17a-(butilidéndioxi)-lip-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion, 406 mg (0,696 mmol) metil-[(2,3,4-tribenzoil-a-D-glükopiranozil-bromid)-uronát], 1,2 g porított 0,4 nm molekulaszita és 10 ml metilén-diklorid elegyét nitrogéngázatmoszférában -50 °C-on hűtjük, majd beadagoljuk 238 mg (0,928 mmol) ezüst-(trifluor-metánszulfonát) 4,0 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet 2 óra alatt hagyjuk 0 °C-ra melegedni, azután hozzáadunk 600 μΐ piridint, valamint 10 ml 0,5 M nátrium-tioszulfát-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet az 1. példában megadott eljárást követve feldolgozzuk, és a nyersterméket egy 30 χ 3,0 cm méretű oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 397 mg amorf anyag a metil-{2’, 3’, 4’-tribenzoil[(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-lip-hidroxi-pregnaI, 4-díén-3,20-dion-21 -il]- β-D-glükopiranoziduronát}, a kitermelés 91%. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 99,0%-os tisztaságú.
•H-NMR-spektrum (CDClj, δ): 0,92 (s, H-18); 0,92 (t, H-25); 1,40 (tn, H-24); 3,67 (s, COOCHj); 4,33 (d, H-5’); 4,54 (m, H-ll, 21a, 22); 4,87 (d, H-16); 4,87 (d, H-20b); 5,25 (d, JVj2.=7,3 Hz, H-l’); 5,57 (dd, H2’); 5,70 (t, H-4’); 5,93 (t, H-3’); 6,03 (széles s, H-4); 6,30 (dd, H-2).
Tömegspektrum: m/z [M+Na]+=955 (a nuklidok tömegének összegéből számított érték: 932,4).
360 mg (0,386 mmol) fenti terméket 0 °C-on feloldunk 18 ml 3:1 térfogatarányú tetrahidrofürán-víz elegyben, majd beadagolunk 2,5 ml 1,0 M vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni, azután 22 óra elteltéve 290 μΐ ecetsavat adva hozzá semlegesítjük, majd bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással egy 30x2,0 méretű oszlopon tisztítjuk Az eluens etil-acetát, ecetsav, metanol és víz 16:3:3:2 térfogatarányú elegye. Ezt követően az oldatot sómentesítjük, ioncserének vetjük alá, végül liofilizáljuk a 3. példában megadottak szerint, aminek eredményeképpen amorf anyag foimájában 220 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés: 91%. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a tennék 98,2%-os tisztaságú.
•H-NMR-spektrum (CDjOD δ): 0,96 (s, H-25); 0,98 (s, H-18); 1,47 (m, H-24); 1,53 (s, H-19); 4,43 (d,
J, · 2 =7,6 Hz, H-l’); 4,48 (m, H-ll); 4,68 (t, H-22); 4,71 (d, H-21a); 4,86 (d, H-21b); 4,89 (d, H-16); 6,05 (széles s, H-4); 6,30 (dd, H-2); 7,52 (d, H-l).
A következő példákkal, amelyek azonban szintén nem jelenthetik az oltalmi kör bármiféle korlátozását, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük.
5. példa
Tabletta előállítása
Tablettát a hagyományos préseléses eljárással állítunk elő az alábbi összetevőkből: 22R-epimer-budezonid-p-D-glükozid; vagy 22R-epimer-budezonid-p-D-glükoziduronsav-só; vagy 22R-epimer-(GCS1-IV)-|i-D-glükozid; vagy 22R-epimer-(GCS'-lV)-p-Dglükoziduronsav-só 5 mg laktóz 80 mg mikrokristályos cellulóz 20 mg
Crosspovidon 5 mg poli(vinil-pirrolidon) 5 mg magnézium-sztearát 2 mg
6. példa
Enteroszolvens bevonattal ellátott tabletta előállítása
Az 5. példában megadottak szerint előállított tablettákat bevonattal látjuk el, amelynek összetétele a következő:
Eudragit L30D 3,7 mg polietilénglikol 6000 0,4 mg talkum 0,9 mg
7. példa
Késleltetett kioldódáséi kapszula előállítása
7,1 g hatóanyagot [ez lehet: 22R-epimer-budezonid-fl-D-glükozid; 22R-epimer-budezonid-P-D-glükoziduronsav-só; 22R-epimer-(GCS*-IV)-3-D-glükozid; vagy 22R-epimer-(GCS * -IV)-P-D-glükoziduronsavsó], 300 g laktózt, 128 g mikrokristályos cellulózt, 75 g térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t és 25 g poli(vinilpirrolidon)-t alaposan összekeverünk, a keveréket vízzel granuláljuk, préseljük és szferoidizáljuk, hogy hozzávetőleg 1 mm átmérőjű részecskéket kapjunk. Ezeket a gömböcskéket szárítjuk, megszitáljuk, majd egy fluidágyas berendezésben bevonattal látjuk el, amelynek az összetétele a következő: 255 g Eudragit NE30D, 77 g magnézium-sztearát és 250 g víz. Az utolsó művelet az enteroszolvens bevonat készítése, ami úgy történik, hogy 11 g Eudragit L30D diszperzióból, 3 g trietil-citrátból és 15 g talkumból keveréket készítünk, amelyet a gömböcskékre permetezünk. A szemcséket ezután egy fluidágyas berendezésben megszárítjuk, átengedjük egy szitán, végül keményzselatin-kapszulákba töltjük.
8. példa
A bél mikroflórája által irányított kioldódáséi kapszula előállítása
6,6 g 22R-epimer-budezonid-p-D-glükozid vagy 22R-epimer-budezonid-p-D-glükoziduronsav-só hatóanyagot 1 g (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 50 ml vízzel készült oldatában szuszpendálunk, majd az elegyet egy fluidágyas berendezésben 510 g, szferoidizált szemcsékből álló cukorra permetezzük. A következő lépésben 85 g guargyanta, 30 g (szilárd tartalom) Eudragit RL30D és 15 g talkum, valamint összesen 900 g 1:1 arányú víz-izopropil-alkohol elegy felhasználásával keveréket készítünk, amelyet az előzőleg kapott gömböcskékre permetezünk, végül elkészítjük az
HU 221 584 Bl enteroszolvens bevonatot, amelynek az összetétele: 100 g Eudragit L30D diszperzió, 3 g trietil-citrát és 15 g talkum, majd ezt is a gömböcskékre permetezzük. A szemcséket ezután egy fluidágyas készülékben megszárítjuk, szitán átengedjük, végül keményzselatinkapszulákba töltjük.
9. példa
A bél mikroflórája által irányított kioldódású kapszula előállítása g szentjánoskenyér-gyanta, 5 g (szilárd tartalom) Eudragit RL30D és 2 g talkum, valamint összesen 220 g 1:1 arányú víz-izopropil-alkohol elegy felhasználásával egy keveréket készítünk, amelyben felszuszpendáhmk 6,8 g 22R-epimer(GCSl-IV)-[J-D-glükozid; vagy 22R-epimer-(GCS1-IV)-P-D-glükoziduronát-só hatóanyagot. Ezt a keveréket egy fluidágyas berendezésben rápermetezzük 510 g, szferoidizált szemcsékből álló cukorra, majd 80 g szentjánoskenyér-gyanta, 40 g (szilárd tartalom) Eudragit RL30D és 15 g talkum, továbbá összesen 900 g 1:1 arányú víz-izopropil-alkohol elegy felhasználásával újabb keveréket készítünk, és ezt is az előzőleg kapott gömböcskékre permetezzük. Az utolsó műveleti lépés az enteroszolvens bevonat elkészítése, ami úgy történik, hogy 100 g Eudragit L30D diszperzióból, 3 g trietil-citrátból és 15 g talkumból készült keverékkel permetezzük be a szemcséket, majd ezeket egy fluidágyas készülékben megszárítjuk, szitán átengedjük és keményzselatin-kapszulákba töltjük.
10. példa
Farmakológiai vizsgálatok
Az új prodrug-származékok vastagbélgyulladást csökkentő hatását az itt ismertetendő kísérletes vastagbélgyulladás-modellen vizsgáltuk. Annak bizonyítására, hogy a találmány szerinti prodrug-származékok valóban a célként megjelölt terápiás eredményt nyújtják, és a várt módon viselkednek, azaz a bélben bomlanak el, amikor is szabaddá válik az aktív glükokortikoszteroid, olyan kísérleti elrendezést alkalmaztunk, miszerint a vegyületeket orálisan kapják az állatok, a gyulladáscsökkentő hatás megítélésére pedig a vastagbél legtávolabbi (disztális) szakasza szolgál.
Az in vivő vizsgálatokhoz patkányokban oxazolonnal kiváltott vastagbélgyulladást hozunk létre. Az előkészítés során úgy járunk el, hogy patkányokat bőrön át oxazolonnal szenzibilizálunk, majd a végbélbe juttatott hepténnel (oxazolon) úgynevezett T-sejt dependens vastagbélgyulladást váltunk ki. A gyulladás akut fázissal kezdődik, és az anafilaxiás ingert követően 24 óra múlva a gyulladásos sejtek beszűrődése, a vastagbél nedves tömegének megnövekedése, ami ödémára utal, vérbőség és csekély mértékű fekélyesedés figyelhető meg. Néhány nappal később krónikus gyulladás fejlődik ki, ami a nedves tömeg növekedésének állandósulásával és a sejtinfiltrátumban a T-sejtek dominanciájával jár.
A kísérlet menete
Szürke, Agouti-patkányokat szenzibilizálunk olyan módon, hogy két egymást követő napon 12 mg oxazolon 0,3 ml 1:4 arányú aceton-95%-os etanol eleggyel készült oldatát a bőrre kenjük. 7 nappal a szenzibilizálás után az állatoknak rektálisan befecskendezve, Orabase® és földimogyoró-olaj egyenlő arányú, összesen 200 μΐ-nyi keverékével készült emulzió formájában, 6 mg oxazolont adunk, majd további 4 nap múlva ezeket az állatokat leöljük, és a disztális vastagbélszakaszokat megmérjük, hogy megkapjuk azok nedves tömegét. A vastagbélgyulladás súlyosságát a kialakult ödéma jelzi, ami a bélszakasz nedves tömegének a fiziológiás nátrium-klorid-oldattal kezelt kontrollcsoporthoz viszonyított növekedésében nyilvánul meg. Egyidejűleg mérjük és feljegyezzük a csecsemőmirigy (tímusz) tömegét is, ami a nemkívánatos szisztémás hatásról ad felvilágosítást.
A glükokortikoszteroid-glikozidokat a lehető legkisebb mennyiségű etanolban oldjuk, azután 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal meghigitjuk a kapott oldatot. A kísérleti állatok 3 napon át a testtömegre számítva 30 vagy 300 nmol/kg szteroidot kapnak orálisan, szondán keresztül, ugyancsak a testtömegre vonatkoztatva 10 ml/kg térfogatban. A kezelést az anafilaxiás ingerlést követő napon kezdjük, a kontrollcsoportba tartozó állatok fiziológiás nátrium-klorid-oldatot kapnak. Egyegy csoportban 6 állatot kezelünk.
Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Glükokortikoszteroid hatóanyag és dózis (nmol/kg) | Vastagbél- ödéma | Atimusz tömege |
(a kontrollcsoport %-ában) | ||
Budezonid (30) | 101±15 | 96±4 |
Budezonid (300) | 85±19 | 54±3 |
Budezonid-p-D-glükoziduronsav-só (30) | 90±17 | 77±7 |
Budezonid-P-D-glükoziduronsav-só (300) | 58±4 | 45±6 |
22R-epimer-(GCSl-IV)-Ü-Dglükoziduronsav-só (30) | 73±12 | 86±4 |
22R-epimer-(GCS1-IV)-P-Dglükoziduronsav-só (300) | 37±8 | 36±2 |
22R-epimer-(GCSl-V)-P-Dglükoziduronsav-só (30) | 28±6 | 84±4 |
22R-epimer-(GCS'-V)-P-Dglükoziduronsav-só (300) | 0±9 | 32±3 |
Az 1. táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti új vegyületek hatáseróssége és hatékonysága orális adás esetén lényegesen meghaladja a tudomány jelenlegi állását reprezentáló budezonidét és budezonid-p-D-glükoziduronsavét. Míg az utóbbi vegyület 300 mg/kg dózisban a vastagbélödémát illetően legfeljebb mintegy 40%-os csökkenést eredményez, az új vegyületeknek az ödéma kialakulását gátló hatása eléri a 65% körüli értéket, vagy esetleg teljes gátlás figyelhető
HU 221 584 Bl meg. A 22R-epimer-(GCS1-V)-P-D-glükuronsav lényegesen erősebb gátlást okoz 30 nmol/kg dózisban, mint a korábban ismert vegyületek 300 nmol/kg dózisban, ami tehát az új származékok több mint tízszeres hatékonyságát bizonyítja. 5
Figyelemre méltó továbbá, hogy az új vegyületek esetében szembeötlően kedvezőbb az ödémaellenes hatás és a tímusz visszafejlődését mutató érték - ami a nemkívánatos szisztémás glükokortikoid hatást jelzi viszonya. Ez különösen akkor válik nyilvánvalóvá, ha a 10 három β-D-glükoziduronsav-származékot azonos dózisszinten hasonlítjuk össze. Jól látható, hogy míg a tímusz visszafejlődésére utaló értékek alig különböznek egymástól, a vastagbélödéma tekintetében az új vegyületek sokkal hatékonyabbnak bizonyultak. 15
Claims (28)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (A) általános képletű vegyület és gyógyásza- 20 tilag elfogadható sói, mely képletbenGCS* jelentése a májban „first-pass” metabolizmus révén nagymértékben átalakuló glükokortikoszteroidból (GCS'-OH) származó (I) általános képletű csoport, beleértve az epimerek keverékét és a megfe- 25 lelő tiszta 22R- vagy 22S-epimereket is, mely képletekbenX] és X2 jelentése azonosan hidrogén- vagy fluoratom,R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és az 1,2- 30 helyzetű kötés telített vagy kettős kötés lehet, cukor1 jelentése D-glükózból vagy D-glükuronsavból származó glikozilcsoport, melyhez a GCS'-csoport a 21-es helyzetű szénatomján glikozidos kötésen keresztül kapcsolódik. 35
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében GCS1 jelentése 22R-epimer (I) általános képletű csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében GCS1 jelentése 22R-epimer budezonidból szár- 40 mazó (III) képletű csoport vagy 22R-epimer (IV) képletű csoport vagy 22R-epimer (V) képletű csoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükózból származó glikozilcsoport. 45
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükuronsavból származó glikozilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükózból származó β-gliko- 50 zilcsoport.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükuronsavból származó βglikozilcsoport.
- 8. A 2. igénypont szerinti vegyület, melynek képle- 55 tében cukor1 jelentése D-glükózból származó β-glikozilcsoport.
- 9. A 2. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükuronsavból származó βglikozilcsoport. 60
- 10. A 3. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükózból származó β-glikozilcsoport.
- 11. A 3. igénypont szerinti vegyület, melynek képletében cukor1 jelentése D-glükuronsavból származó βglikozilcsoport.
- 12. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, mely a [(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-6a,9a-difluorl^-hidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21-il]^-D-glükopiranozid.
- 13. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely a [(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-l^-hidroxi-pregna1,4-dién-3,20-dion-21-ΐΓΙ-β-D-glükopÍranozid.
- 14. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely a nátrium- {[(22R)-16a,l 7a-(butilidén-dioxi)-6a,9a-difluor-l^hidroxi-4-pregnén-3,20-dion-21-il]^-D-glükopiranoziduronát}.
- 15. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely a nátrium- {[(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-l Ιβ-hidroxipregna-1,4-dién-3,20-dion-21 -il]-p-D-glükopiranoziduronát}.
- 16. Eljárás az (A) általános képletű vegyületek, mely képletbenGCS1 jelentése a májban „first-pass” metabolizmus révén nagymértékben átalakuló glükokortikoszteroidból (GCS*-OH) származtatható (I) általános képletű csoport, beleértve az epimerek keverékét és a megfe- j lelő tiszta 22R- vagy 22S-epimereket is, mely képle- | tekben (Xi és X2 jelentése azonosan hidrogén- vagy fluoratom,R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és az 1,2helyzetű kötés telített vagy kettős kötés lehet, cukor1 jelentése D-glükózból vagy D-glükuronsavból származó glikozilcsoport, melyhez a GCS'-csoport a 21-es helyzetű szénatomján glikozidos kötésen keresztül kapcsolódik, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal * jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti cukor1 csoportot kialakító, hidroxilcsoportján védett cukrot egy (VI), (VIA) vagy (VIB) általános képletű vegyülettel - mely képletekben Xb X2 és R jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk, majd a cukorrészben lévő védőcsoportot eltávolítjuk.
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás a 2-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 18. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza.
- 19. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyagot egységnyi dózisnak megfelelően adagolható gyógyszerformában tartalmazza.
- 20. A 18. vagy 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyagot egy gyógyszerészetileg elfogadható vivóanyaggal kombinálva tártál- w mázzá.
- 21. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal r jellemezve, hogy egy 16. igénypont szerint előállítottHU 221 584 BI (A) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásosan alkalmazott hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 5 ve, hogy hatóanyagként [(22R)-16a,17a-(butilidéndioxi)-6a,9a-difluor-11 P-hidroxi-4-pregnén-3,20dion-21-il]-P-D-glükopiranozidot alkalmazunk
- 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [(22R)-16a,17a-(butilidén- 10 dioxi)-11 β-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-21 -il]β-D-glükopiranozidot alkalmazunk.
- 24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nátrium-{[(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-6a,9a-difluor-11 |3-hidroxi-4-pregnén- 153,20-dion-21-il]-P-D-glükopiranoziduronát}-ot alkalmazunk.
- 25. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként nátrium-{[(22R)-16a,17a-(butilidén-dioxi)-llβ-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion21-il]^-D-glükopiranoziduronát}-ot alkalmazunk.
- 26. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bélnyálkahártya gyulladásos állapotának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, αζζα/ jellemezve, hogy fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére szolgáló gyógyszericészítményt állítunk elő.
- 28. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Crohn-betegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9300030A SE9300030D0 (sv) | 1993-01-08 | 1993-01-08 | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
SE9300082A SE9300082D0 (sv) | 1993-01-14 | 1993-01-14 | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
PCT/SE1993/001081 WO1994015947A1 (en) | 1993-01-08 | 1993-12-17 | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502087D0 HU9502087D0 (en) | 1995-09-28 |
HUT73227A HUT73227A (en) | 1996-07-29 |
HU221584B true HU221584B (hu) | 2002-11-28 |
Family
ID=26661623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502087A HU221584B (hu) | 1993-01-08 | 1993-12-17 | Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5908833A (hu) |
EP (1) | EP0678097B1 (hu) |
JP (1) | JP3366640B2 (hu) |
KR (1) | KR960700266A (hu) |
AT (1) | ATE183192T1 (hu) |
BR (1) | BR9307746A (hu) |
CA (1) | CA2152374A1 (hu) |
CZ (1) | CZ171095A3 (hu) |
DK (1) | DK0678097T3 (hu) |
ES (1) | ES2137353T3 (hu) |
FI (1) | FI953358A0 (hu) |
GR (1) | GR3031789T3 (hu) |
HU (1) | HU221584B (hu) |
IS (1) | IS4111A (hu) |
LV (1) | LV10961B (hu) |
NO (1) | NO305367B1 (hu) |
NZ (1) | NZ259596A (hu) |
PL (1) | PL178307B1 (hu) |
RU (1) | RU95115547A (hu) |
SK (1) | SK87295A3 (hu) |
TW (1) | TW261615B (hu) |
WO (1) | WO1994015947A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU221584B (hu) * | 1993-01-08 | 2002-11-28 | Aktiebolaget Astra | Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
ATE195127T1 (de) * | 1993-09-29 | 2000-08-15 | Nissin Food Products Ltd | In stellung 21 substituierte steroide |
US6028190A (en) | 1994-02-01 | 2000-02-22 | The Regents Of The University Of California | Probes labeled with energy transfer coupled dyes |
US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
JP4610734B2 (ja) * | 1998-03-19 | 2011-01-12 | 三笠製薬株式会社 | 21−置換グリコシルステロイド化合物 |
US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
CN1173695C (zh) | 1999-06-14 | 2004-11-03 | 科斯默股份公司 | 控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物 |
WO2001051057A2 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Strakan Limited | Glycosides and orthoester glycosides of glucocorticoids and uses thereof |
SE0101220D0 (sv) * | 2001-04-04 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | New use |
DE602004017164D1 (de) * | 2004-08-09 | 2008-11-27 | Deutsches Krebsforsch | Albuminkonjugate, die eine Glucuron-Verknüpfung enthalten |
US20080200441A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | University Of Southern California | Estrogen receptor modulators associated pharmaceutical compositions and methods of use |
US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
WO2018089373A2 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Steroids and protein-conjugates thereof |
EP3604322B1 (en) * | 2017-03-30 | 2023-10-18 | Fruithy Holdings Limited | Lactulose glycoside compound and preparation method and use thereof |
MX2019013690A (es) | 2017-05-18 | 2020-01-27 | Regeneron Pharma | Conjugados de farmaco-proteina con ciclodextrina. |
SG11202006510XA (en) * | 2018-01-08 | 2020-08-28 | Regeneron Pharma | Steroids and antibody-conjugates thereof |
SG11202010909RA (en) | 2018-05-09 | 2020-12-30 | Regeneron Pharma | Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE378109B (hu) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US3992534A (en) * | 1972-05-19 | 1976-11-16 | Ab Bofors | Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods |
US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
SE378110B (hu) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US3938233A (en) * | 1974-08-12 | 1976-02-17 | Cannon Robert B | Heat transfer apparatus |
DE2803660A1 (de) * | 1978-01-25 | 1979-07-26 | Schering Ag | Neue in 17-position substituierte steroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
BG33738A3 (en) * | 1978-01-25 | 1983-04-15 | Schering Ag,De | Method for obtaining of substituated in 17- th position steroids from pregnan row |
US4221787A (en) * | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
US4456602A (en) * | 1982-08-23 | 1984-06-26 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4443440A (en) * | 1982-08-30 | 1984-04-17 | The Upjohn Company | Amine containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4472392A (en) * | 1983-01-21 | 1984-09-18 | The Upjohn Company | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4469689A (en) * | 1983-03-30 | 1984-09-04 | The Upjohn Company | Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids |
WO1984004041A1 (en) * | 1983-04-14 | 1984-10-25 | Univ California | Colon-specific drug delivery system |
US4959358A (en) * | 1983-06-06 | 1990-09-25 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4548922A (en) * | 1983-06-06 | 1985-10-22 | Beth Israel Hospital | Drug administration |
SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
US4588718A (en) * | 1984-03-28 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Carboxy containing ester prodrugs of corticosteroids |
SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
US5215979A (en) * | 1985-12-19 | 1993-06-01 | Aktiebolaget Draco | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
GB8600490D0 (en) * | 1986-01-09 | 1986-02-12 | Erba Farmitalia | Aminoglycoside norcholanic acid lactams |
GB8600489D0 (en) * | 1986-01-09 | 1986-02-12 | Erba Farmitalia | Aminoglycoside steroids |
GB8600491D0 (en) * | 1986-01-09 | 1986-02-12 | Erba Farmitalia | Aminoglycoside norcholanic acid derivatives |
DE3787437T2 (de) * | 1986-05-12 | 1994-01-20 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | Sialosylcholesterol, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel zur behandlung von krankheiten des nervensystems. |
CA1299653C (en) * | 1988-07-07 | 1992-04-28 | Markwell Medical Institute, Inc. | Biological fluid measuring device |
SE8903914D0 (sv) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
WO1993022334A1 (en) * | 1992-05-04 | 1993-11-11 | Sri International | Pharmaceutical compositions and methods for colonic delivery of corticosteroids |
HU221584B (hu) * | 1993-01-08 | 2002-11-28 | Aktiebolaget Astra | Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
-
1993
- 1993-12-17 HU HU9502087A patent/HU221584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 NZ NZ259596A patent/NZ259596A/xx unknown
- 1993-12-17 AT AT94904364T patent/ATE183192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 SK SK872-95A patent/SK87295A3/sk unknown
- 1993-12-17 CZ CZ951710A patent/CZ171095A3/cs unknown
- 1993-12-17 JP JP51591394A patent/JP3366640B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 PL PL93309777A patent/PL178307B1/pl unknown
- 1993-12-17 EP EP94904364A patent/EP0678097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 ES ES94904364T patent/ES2137353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 DK DK94904364T patent/DK0678097T3/da active
- 1993-12-17 WO PCT/SE1993/001081 patent/WO1994015947A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 RU RU95115547/04A patent/RU95115547A/ru unknown
- 1993-12-17 KR KR1019950702801A patent/KR960700266A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 BR BR9307746A patent/BR9307746A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 CA CA002152374A patent/CA2152374A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-22 IS IS4111A patent/IS4111A/is unknown
-
1994
- 1994-07-04 TW TW083106090A patent/TW261615B/zh active
-
1995
- 1995-07-05 LV LVP-95-207A patent/LV10961B/en unknown
- 1995-07-06 NO NO952683A patent/NO305367B1/no unknown
- 1995-07-07 FI FI953358A patent/FI953358A0/fi unknown
-
1996
- 1996-12-13 US US08/764,985 patent/US5908833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-03 US US09/261,247 patent/US6140308A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 GR GR990402882T patent/GR3031789T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6140308A (en) | 2000-10-31 |
CA2152374A1 (en) | 1994-07-21 |
NO952683D0 (no) | 1995-07-06 |
HU9502087D0 (en) | 1995-09-28 |
LV10961B (en) | 1996-08-20 |
JPH08505616A (ja) | 1996-06-18 |
CZ171095A3 (en) | 1996-01-17 |
NZ259596A (en) | 1997-04-24 |
HUT73227A (en) | 1996-07-29 |
WO1994015947A1 (en) | 1994-07-21 |
ES2137353T3 (es) | 1999-12-16 |
TW261615B (hu) | 1995-11-01 |
SK87295A3 (en) | 1996-04-03 |
DK0678097T3 (da) | 2000-02-07 |
NO305367B1 (no) | 1999-05-18 |
BR9307746A (pt) | 1995-11-14 |
FI953358A (fi) | 1995-07-07 |
NO952683L (no) | 1995-07-06 |
RU95115547A (ru) | 1997-06-10 |
EP0678097B1 (en) | 1999-08-11 |
FI953358A0 (fi) | 1995-07-07 |
GR3031789T3 (en) | 2000-02-29 |
LV10961A (lv) | 1995-12-20 |
PL309777A1 (en) | 1995-11-13 |
EP0678097A1 (en) | 1995-10-25 |
US5908833A (en) | 1999-06-01 |
AU678803B2 (en) | 1997-06-12 |
ATE183192T1 (de) | 1999-08-15 |
AU5844794A (en) | 1994-08-15 |
IS4111A (is) | 1994-07-09 |
JP3366640B2 (ja) | 2003-01-14 |
KR960700266A (ko) | 1996-01-19 |
PL178307B1 (pl) | 2000-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221584B (hu) | Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk | |
EP0570454B1 (en) | Novel steroids | |
US6339079B1 (en) | Steroid sulfamates, method for the production and use thereof | |
EP1653974B1 (en) | Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application | |
KR20030071751A (ko) | 항염증제로서의 17.베타.-카르보티오에이트17.알파.-아릴카르보닐옥실록시 안드로스탄 유도체 | |
CZ331094A3 (en) | Steroidal glycosides and their use for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis | |
CZ287877B6 (cs) | Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
JPH01156995A (ja) | 新規なアンドロスタン17−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 | |
EP3604322B1 (en) | Lactulose glycoside compound and preparation method and use thereof | |
WO1995010527A1 (en) | 3,17-dihydroxy-3,7,16 and/or 17-methyl-androst-5-ene compounds, derivatives thereof, and their use | |
US6150336A (en) | Steroidal glycosides | |
WO1993022334A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for colonic delivery of corticosteroids | |
AU6295694A (en) | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate | |
HU190746B (en) | Process for producing 6-alpha-methyl-corticoides and pharmaceutical compositions containing them | |
AU678803C (en) | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives | |
HRP950459A2 (en) | Spirostanyl glycosidal crystals | |
EP1658083B1 (en) | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids | |
DE69326023T2 (de) | Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate | |
AU661471C (en) | Novel steroids | |
JPH07500119A (ja) | アンドロスト−4−エノ〔4,5−b〕ピロール誘導体およびその製造法 | |
JPS6132319B2 (hu) | ||
CN1114654A (zh) | 新的结肠或回肠专一性类固醇衍生物 | |
JPH09500907A (ja) | ステロイドグリコシド |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |