DE2855465A1 - Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE2855465A1 DE19782855465 DE2855465A DE2855465A1 DE 2855465 A1 DE2855465 A1 DE 2855465A1 DE 19782855465 DE19782855465 DE 19782855465 DE 2855465 A DE2855465 A DE 2855465A DE 2855465 A1 DE2855465 A1 DE 2855465A1
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Description

  • Neue Kortikoide, Verfahren zu ihrer
  • Herstellung, ihre Verwendung und diese Kortikoide enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfinf1unC betrifft neue Kortikoide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und diese Kortikoide enthaltende pharmazeutische Präparate.
  • Es ist seit langem bekannt, daß man bei antiinflammatorisch wirksamen lra-Rydroxykortikoiden deren topische Wirksamkeit steigern kann, wenn man deren 17-Hydroxygruppe verestert. (Vergleiche hierzu das Cbersichtsreferat von Thomas L. Popper und Arthur S. Watnick, "Antiinflammatory Steroids in Antiinflammatory Agents" Volume 1, Academic Press, New Kork, San Francisco, London (1974) Seite 268-271).
  • Es wurde nun gefunden, daß man die topische Wirksamkeit und/oder die Dissoziation zwischen erwünschter topischer antiinflammatorischer Wirksamkeit und unerwünschter systemischer Wirksamkeit noch steigern kann, wenn man das Wasserstoffatom der die 17a-Hydroxygruppen dieser Kortikoide nicht durch einen Ester sondern durch einen Acetalrest oder einen Thioacetalrest substituiert.
  • Somit betrifft die Erfindung neue Kortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und insbesondere die in den Ansprüchen 2 bis 64 und 71 gekennzeichneten Kortikoide.
  • Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 können als Substituenten R1 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen 1 bis 8 oder vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest tragen Solche Alkylreste sind beispielsweise der Methylrest, der Xthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Isobutylrest, der tert.-Butylrest, der Pentylrest, der Isopentylrest, der Hexylrest, der Heptylrest oder der Octylrest. Der Alkylrest des Substituenten R1 kann aber auch durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein.
  • Solche Reste sind beispielsweise der 2-Methoxyäthoxyrest, der 3-Hethoxypropyloxyrest oder der 2-Äthoxyäthoxyrest.
  • Als Substituenten 112 können die Kortikoide der allgemeinen Formel I eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Al'ylgruppe, wie zum Beispiel die Methylgruppe, die Xthylgruppe, die Propylgruppe, oder die Butylgruppe tragen.
  • Bemerkenswert sind solche Kortikoide der allgemeinen Formel I in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, da diese keine Diastereomerengemische bilden können.
  • Der Wirkungsbeginn und die Wirkungsdauer der neuen Kortikoide sowie ihre Löslichkeit in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sind ebenso wie b.ei den bekannten Kortikoiden insbesondere davon abhängig, ob und gegebenenfalls mit welcher Säure eine in der 21-Position ständige Hydroxygruppe verestert ist.
  • Als veresterte 21-Hydroxygruppen R3 kommen vorzugsweise Acyloxygruppen mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen im Acylrest, Sulfatgruppen oder Phosphatgruppen in Betracht. Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise solche, die sich von geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ableiten, welche in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können.
  • Ferner eignen sich als Acyloxygruppen auch Reste cycloaliphatischer, aromatischer, gemischt aromatisch-aliphatischer oder heterocyclischer Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als geeignete Acyloxygruppen seien beispielsweise genannt: die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Dimethylacetoxy-, Trimethylacetoxy-, Diäthylacetoxy-, tert.-Dutylacetoxy-, Benzoyloxy-, Phenacetyloxy-, Cyclopentylpropionyloxy-, Hydroxyacetoxy-, Monochloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trichloracetoxy-, ferner die Dimethylaminoacetoxy-, die Trimethylaminoacetoxy-, die Diäthylaminoacetoxy-, die Piperidinoacetoxy-, die Nicotinoyloxy-, die -Carboxypropionyloxy- und die w -Carboxypentanoyloxygruppe.
  • Zur Herstellung wasserlöslicher Wirkstoffe können die 21-Acyloxyverbindungen mit einer basischen Stickstoffgruppe im Acylrest in die entsprechenden Säureadditionssalze, wie zum Beispiel die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Tartrate oder Maleate überführt werden. Ferner lassen sich die 21-Dicarbonsäuremonoester, sowie die Schwefelsäure-und Phosphorsäureester zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit in ihre Alkalisalze, wie zum Beispiel die Natrium- oder Kaliumsalze, überführen.
  • Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 können erfindungsgemäß nach den Verfahren gemäß Anspruch 65 bis 69 hergestellt werden.
  • Das im Anspruch 65 gekennzeichnete Verfahren kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die an sich bekannt sind (Synthesis 1975, 2786, J.Chem.Soc. 66), 1974, 431, J. Amer.
  • Chem. Soc. 74, (1952), 1239, US-Patent 3,383,394 und Angew. Chemie, 90, (1978), 289).
  • So kann man beispielsweise die Steroide der allgemeinen Formel II mit einem Acetal der allgemeinen Formel III in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie zum Beispiel Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder zweckmäßigerweise Phosphorpentoxid umsetzen. Diese Reaktion kann in Abwesenheit weiterer Lösungsmittel oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln (Chloroform, ethylenchlorid, Tetrachloräthan, Tetrachlormethan, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan etc.) durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 200 C bis +500 C durchgeführt und eignet sich insbesondere zur 'IersteLLSlng solcher Steroide der allgemeinen Formel I mit R2 in der Bedeutung von Wasserstoff.
  • Anderseits kann man die Steroide der allgemeinen Formel II auch mit einem Vinyläther der allgemeinen Formel V umsetzen.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem der obengenannten inerten Lösungsmittel unter Zusatz saurer Katalysatoren (Perchlorsäure, p-Toluolsulionsäure, Methansulfonsäure etc.) durchgeführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von -20° C bis 1000 C.
  • Ferner kann man die Steroide der allgemeinen Formel II auch mit einem a-Halogenather der allgemeinen Formel IV umsetzen.
  • Diese Reaktion kann beispielsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Zusatz von basischen Katalysatoren, wie z.B. Silberoxyd, Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin durchgeführt werden Vorzugsweise erfolgt die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von 200 C bis +1000 C.
  • Bei den obengenannten Umsetzungen entstehen die Kortikoide der allgemeinen Formel I mit Q in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms. Zur Herstellung von Kortikoiden mit Q in der Bedeutung eines Schwefelatoms kann man die Kortikoide der allgemeinen Formel II mit Sulfoxiden der allgemeinen Formel VI umsetzen. Diese Reaktion kann beispielsweise so durchgeführt werden, daß man das SulSoxid und das Steroid gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Tetrachloräthan, Tetrahydrofuran etc.) unter Zusatz von Anhydriden (vorzugsweise Acetanhydrid) und Säurekatalysatoren (Essigsäure, Bortrifluorid etc) bei etwa 200 C bis 1000 C umsetzt.
  • Verwendet man als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäß Verfahren gemäß Anspruch 65 llß-Hydroxykortikoide der allgemeinen Formel II, so ist es zweckmäßig die llß-Hydroxygruppe intermediär zu schützen, um deren teilweise Acetalisiebung zu vermeiden. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die llß-Hydroxygruppe vor der Acetalisierung in die entsprechenden Nitrate,Formiate oder Drihalogenacetate (insbesondere Trifluoracetate überführt und dann nach Durchführung des Verfahrens gemäß Anspruch 65 diese Ester spaltet.
  • Die Veresterung der llß-Hydroxykortikoidemit Salpetersäure kann beispielsweise mit Acetylnitrat, hergestellt durch Mischen von rauchender Salpetersäure mit Essigsäureanhydrid, bewirkt werden. Nach erfolgter Acetalisierung kann man dann die Nitrate beispielsweise mittels Reaktion mit Zinkstaub in Essigsäure wieder in die llß-Hydroxykortikoide überführen.
  • Die Veresterung der llß-Hydroxykortikoide mit Ameisensäure läßt sich beispielsweise mittels Ameisensäure-Essigsäureanhydrid unter Verwendung von 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator bewirken. Nach erfolgter 17a-Acetalisierung kann man die erhaltenen llß-Formyloxykortikoide dann mittels basischer Hydrolyse (beispielsweise mittels Natriummethylatlösung) oder mittels enzymatischer Verseifung in die entsprechenden llß-Hydroxysteroide überführen.
  • Die Veresterung der llß-Hydroxykortikoide mit Trihalogenessigsäure - insbesondere Trifluoressigsäure - kann beispielsweise in der Weise bewirkt werden, daß man die llß-Hydroxykortikoide mit Trihalogenacetanhydrid in Pyridin umsetzt. Nach erfolgter 17a-Acetalisierung kann man dann die Trihalogencacylgruppe mittels Hydrolyse (beispielsweise in einem niederen Alkohol unter Zusatz schwach basischer Katalysatoren, wie zum Beispiel Natriumacetat oder Triäthylamin) wieder abspalten.
  • Das im Anspruch 66 gekennzeichnete Verfahren kann ebenfalls unter Bedingungen durchgeführt werden, die an sich bekannt sind (US-Patent 3,678,034, 3,718,671, 3,845,085 und 3,894,063.
  • So kann man beispielsweise die 9,ll-Dehydrosteroide der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel (Essigsaure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril etc.) mit Reagenzien umsetzen, die in Gegenwart von Wasser und Spuren (Schwefelsäure, Shospnorsaure, Perchlorsäure etc.) im Verlauf der Reaktion unterchlorige Säure freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie zum Beispiel N-Chloracylamide (insbesondere N-Chloracetamid) oder N-Chloracylimide (insbesondere N-Chlorsuccinimid. Bei dieser Reaktion erhält man als Hauptprodukte die 9a-Chlor-llß-hydroxykortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, sowie häufig als Nebenprodukte die entsprechenden 9a,11ß-Dichlorkortikoide der Formel I.
  • Letztere erhält man als Hauptprodukte, wenn man die Reaktion unter Ausschluß von Wasser in Gegenwart von Chlorwasserstoff als Säure durchführt.
  • Andererseits kann man den Epoxyring von 9,11-Epoxysteroiden der allgemeinen FormelVIllbeispielsweise in der Weise mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff öffnen, indem man die Verbindungen der Formel IV in einen mit Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff gesättigten inerten Lösungsmittel löst und in diese Lösung gegebenenfalls noch zusätzlich Chlorwasserstoff-Gas einleitet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Äther (Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan etc.). Bei dieser Umsetzung entstehen die 9a-Fluor- bzw. 9a-Chlor-llß-hydroxykortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
  • Zur Abspaltung von Halogen aus den 9-Halogensteroiden der allgemeinen Formel IX kann man diese beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Radikalbildnern (Azodiisobutyronitril, Di-tert.-butylperoxyd, UV-Licht etc.) mit Trialkylzinnhydrieden (Triäthylzinnhydrid, Tributylzinnhydrid etc.) umsetzen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Äther (Diithyläther, Glykoldimethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Rohlenwasserstoffe (Cyclohexan, Benzol, Toluol etc.), Alkohole (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.) oder Nitrile (Acetonitril etc.). Bei dieser Umsetzung bilden sich die in 9a-Stellung unsubstituierten llß-Hydroxykortitoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
  • Die Halogenwasserstoffabspaltung aus den 9-Halogen8teroiden der allgemeinen Formel IX erfolgt unter den Bedingungen, welche man in der Steroidchemie üblicherweise zur Halogenwasserstoffabspaltung aus Halogenhydrinen anwendet.
  • So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel in einem tertiären Amin, wie Pyridin, Lutidin oder insbesondere Kollidin unter Rückfluß erhitzen. Eine weitere geeignete Methode zur Bromwasserstoffabspaltung ist beispielsweise die Umsetzung dieser Verbindungen mit Lithiumsalzen (Lithiumchlorid etc.) und/oder Calziumkarbonat in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Bei diesen Umsetzungen entstehen die a 8-ortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.
  • Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemaß Anspruch 66 benötigten Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formeln VII bis IX können in der Weise hergestellt werden, indem man die entsprechenden 17«-Hydroxysteroide unter den Bedingungen des Anspruchs 65 acetalisiert oder aus den 17-acetalisierten in der 9-Position unsubstituierten Kortikoiden, indem man diese zu den 9,11-Dehydrosteroiden der Formel VII dehydratisiert, an die 9,11-Doppelbindung II Br anlagert, und die erhaltenen 9-Brorasteroide der Formel IX mittels Basen in die Epoxyde der Formel VIII überführt.
  • Die gemäß Anspruch 65a - d und Anspruch 66 a bis c erhaltenen Verfahrensprodukte können gewünschtenfalls weiter umgewandelt werden, indem die in der 1,2-Position gesättigten Kortikoide in der 1,2-Position dehydriert, und/oder eine llß-SIydroxygruppe dieser Verbindungen zur ll-Oxogruppe oxydiert, und/oder 21-Estergruppen verseift und/oder 21-Hydroxygruppen verestert oder gegen Fluoratome oder Chloratome austauscht.
  • Die Bedingungen, unter denen die in der l Position gesättigten Kortikeide in der 1,2-Position dehydriert werden können, werden an späterer Stelle beschrieben.
  • Eine bevorzugte Methode besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wässrigen Alkalis auf die 21-Hydroxysteroide einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester mit einem Alkalihalogenid, wie zum Beispiel Lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluorid in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur von 50° C bis 1800 C umsetzt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist das in den Patentansprüchen 67 bis 69 gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von 11ß-Hydroxysteroiden mit einen 17a-ständigen Acetalrest der Formel X bzw. von 11 11ß-Hydroxykortikoiden der Formel I d und deren Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel XII gemäß Anspruch 70.
  • Bekanntlich werden antiinflammatorisch wirksame llß-Hydroxysteroide (wie zum Beispiels die Kortikoide:Hydrocortison,Prednisolon, Dexamethason, Betamethason, Prednyliden, Triamcinolon, Fluocinolon oder Flurandrenolon) mittels einer sehr aufwendigen vielstufigen Partialsynthese aus natürlich vorkommenden Steroiden (wie Diosgenin) hergestellt, welche immer schwieriger in ausreichenden Mengen beschafft werden können. Innerhalb der vielstufigen Synthese dieser Verbindungen ist die mikrobiologische Einführung der llß-Hydroxygruppe in das Steroidgerüst in der Regel der aufwendigste und verlustreichste Syntheseschritt.
  • Im Jahre 1966 wurde ein Verfahren entwìckelt, mit dessen Hilfe man die Ausbeute bei der llß-Hydroxylierung von 11-Desoxy-17α -Hydroxysteroiden der Pregnanreihe wesentlich steigern kann, indem man die 17a-Hydroxygruppe verestert, dann mittels Pilzen der Gattung Curvularia hydroxyliert und die erhaltenen llß-Hydroxy-17o-acylox3steroide verseift (Deutsches Patent 1 618 599).
  • Die Acylierung der 17-Hydroxygruppe ist aber recht aufwendig, die hierbei erzielten Ausbeuten oft unbefriedigend.
  • Schwierig ist auch die Hydrolyse der llß-Hydroxy-17aacyloxysteroide, da sich meist Nebenprodukte bilden und somit eine aufwendige und verlustreiche Aufreinigung der erhaltenen Produkte erfordert, damit diese den für Arzneimittelwirkstoffen erforderlichen Reinheitskriterien entsprechen.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Anspruch 67 - 69 werden demgegenüber Ausgangssteroide verwendet, die sich in guten Ausbeuten aus den entsprechenden 17-Hydroxysteroiden herstellen lassen, die erhaltenen Verfahrensprodukte können rasch und quantitativ zu den entsprechenden llß,17«-Dihydroxysteroide hydrolysiert werden Die verfahrensgemäß eingesetzten Steroide können in üblicher Weise substituiert sein und/oder Doppelbindungen enthalten.
  • Die Anwesenheit von Hydroxygruppen oder Acyloxygrupen, beispielsweise in der 21-Position, die Anwesenheit von Halogenatomen, vorzugsweise Fluoratomen, Methylgruppen oder Nethylengruppen, beispielsweise in der 6- und/oder 16-Stellung beeinflußt die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht. Für das erfindungsgemäße Verfahren werden vorzugsweise solche Steroide als Ausgangsverbindungen verwendet, die in der 5-Position eine Oxogruppe und in der 4,5-Position eine Doppelbindung besitzen.
  • Abgesehen von der Verwendung anderer Ausgangsverbindungen wird das erfindungsgemäße Verfahren unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise zur 11ß-Hydroxylierung von Steroiden mit Pilzen der Gattung Curvularia anwendet.
  • Zur Hydroxylierung geeignete Pilze der Gattung Curvularia sind beispielsweise Curvularia falcuta QM-102 H, Curvularia genticulata IFO (6284), Curvularia lunata NRRL 2380, -NERL 2434, ATCC 12017 oder IFO (6286) oder Curvularia maculans IFO (6292).
  • Es sei erwähnt, daß sich auch andere 11ß-hydroxylierende Mikroorganismen als solche der Gattung Curvularia zur Durchführung des verfahrens eignen, dies bringt in der Regel keine Vorteile gegenüber dem erfindungsgemäßen Verfahren.
  • Unter den für diese Mikroorganismen übLicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
  • Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Emulgierung des Substrates kann beispielsweise bewirkt werden, in dem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxydaddukte oder Fettsäureester von Polyglykolen.
  • Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel tegin(R), TaWat(R), fween(R) und Span(R) beispielsmäßig genannt.
  • Oft ermöglicht die Emulgierung der Substrate einen erhöhten Substratdurchsatz und somit eine Steigerung der Substratkonzentration. Es ist aber selbstverständlich auch möglich, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren andere Methoden zur Steigerung des Substratdurchsatzes, wie sie dem Fermentationsfachmann wohl bekannt sind, anzuwenden.
  • Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrat es und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
  • Die sich als Gegebenenfallsmaßnahme anschließende Dehydrierung der in der 1-Position gesättigten #4-Steroide der allgemeinen Formel I kann sowohl mittels mikrobiologischer Arbeitsmethoden als auch mittels rein chemischer Methoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die 4 Steroide unter den üblichen Bedingungen mit Bakterienkulturen der Gattung Bacillus (zum Beispiel Bacillus lentus oder Bacillus sphaericus) oder Arthrobacter (zum Beispiel Arthrobacter simplex) in der l-Position dehydrieren. Andererseits ist es aber auch möglich, die Al-Dehydrierung in der Weise durchzuführen, daß man die #4-Steroide mit den für diese Reaktion üblichen Oxydationsmitteln, wie zum Beispiel Selendioxyd oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in inerten Lösungsmitteln erhitzt.
  • Die erhaltenen Verfahrensprodukte können in einfacher Weise spalten werden.
  • Diese Spaltung wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man konvenionellerweise zur Hydrolyse oder Alkoholyse von Acetalen anwendet. So kann man beispielsweise die Verbindungen spalten, indem man sie in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder thanol oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wie Glykolmonomethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceton mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure einer stark aciden Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, saure Ionenaustauscher oder mit einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinkbromi.d oder Titantetrachlorid umsetzt.
  • Die neuen Kortikoide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, zeichnen sich, wie bereits erwähnt bei topischer Applikation durch eine sehr gute antiinflammatorische Wirksankeit aus und sie besitzen eine sehr günstige Dissoziation zwischen erwünschter topischer Wirksamkeit und unerwünschter systemischer Nebenwirkung: Die topische Wirlgsamkeit kann mit Hilfe des Vasokonstriktionstestes wie folgt bestimmt werden.
  • Der Test wird an je 8 gesunden Probanden beider Geschlechter durchgeführt, die in den letzten zwei Wochen keine lokale Corticosteroidbehandlung erhalten hatten. Nach dem Entfernen des Stratum corneum bis zum Stratum lucidum auf dem Rücken der Probanden (20-40 Desafilm-Ab-isse) werden je 0,1 g der Zubereitungen auf 4 cm große Felder ohne Okkulsionsverband aufgetragen. Um zu vermeiden, daß die gleiche Zubereitung j jeweils auf f identische Hautareale appliziert wird, wird in rotierender Folge aufgetragen.
  • Die Vasokonstristion wird visuell nach 4 und 8 Stunden durch den Prüfer nach folgenden Wirkungsgraden beurteilt: l=absolute Abblassung, 2=geringes Resterythem, 3=mittelgradiges Erythem, Rötungsintensität im mittleren Bereich von gestrippter, unbehandelter und nicht geschädigter Haut, 4= Erythem mit geringen Aufhellungen, 5= keine Abblassung oder Verstärkung des Erythems.
  • Die Einzelbeuerteilungen werden gemittelt.
  • In jeder Versuchsreihe wird als Referenz substanz das Diflucortolon-21-valerianat (=6α,9α-Difluor-11ß-hydroxy-16α-methyl-21-valeryloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion=DFV) verwendet.
  • Es wird åeweils die Differenz A der in den einzelnen Untersuchungsreihen ermittelten mittleren Wirkungsgraden von DFV und Testsubstanz ermittelt. Positive Abweichungen b zeigen eine günstigere, negative Abweichungen zeigen eine ungünstigere Beurteilung der Testsubstanz im Vergleich zu DFV an.
  • In den nachfolgenden Tabellen sind die beobachteten Testergebnisse aufgeführt, die bei der Behandlung der Probanden mit einer 0,1 ppm Wirkstoff enthaltenden Zubereitung erzielt wird Die systemische Wirksamkeit der Verbindungen kann mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt werden: SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5 %igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) -in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaf3es des Öd6ms abermals gemessen. Anschließend appliziert man den Ratten oral oder subcutan unterschiedliche Mengen der Testsubstanz - gelöst in einem Gemisch aus 29 Vo Benzylbenzoat und 71 o Rhizinusöl. Nach weiteren 24 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt, Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, da; ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
  • Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50 ige Volumenminderung des experimentell erzeugten 'fotenödems zu erzielen.
  • In den nachfolgenden Tabellen sind die erhaltenen Testergebnisse aufgeführt, wobei jeweils die erfindungsgemäßen Substanzen mit den strukturanalogsten, in Handelspräparaten befindlichen vorbekannten Kortikoiden verglichen werden. Tabelle 1: Testergebnisse von Hydrocortison-Derivaten Vasokonstriktionstest Adjuvans-Ödem-Test (mg/kg Tier)
    Nr. S u b s t a n z # nach 4 h # nach 8 H ED50 p.o. ED50 s.c.
    1 17α-Butyryloxy-11ß,21-
    dihydroxy-4-pregnen-3,20- -0,2 -0,3 54 13
    dion (=Hydrocortison-17-butyrat)
    2 11ß,21-Dihydroxy-17α-methoxy-
    +0,3 +0,7 67 13
    methoxy-pregnen-3,20-dion
    3 17α-Äthoxymethoxy-11ß,21-di-
    hydroxy-4-pregnen-3,20-dion 0,0 +0,7 14,5
    4 11ß,21-Dihydroxy-17α-propexy-
    +0,4 +0,4 ca. 10
    methoxy-4-pregnen-3,20-dion
    5 11ß,21-Dihydroxy-17α-isoprop-
    +0,9 +0,5 > 30 (42%)
    oxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion
    6 17α-Butoxymethoxy-11ß,21-dihy-
    droxy-4-pregnen-3,20-dion +0,9 +0,6 20
    7 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-tetra-
    hydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20- +0,8 +0,6 12
    dion
    Tabelle 2:Testergebnisse von Prednisolon-Derivaten Vasokonstriktionstest Adjuvans-Ödem-Test (mg/kg Tier)
    Nr. S u b s t a n z # nach 4 h # nach 8 h ED50 p.o. ED50 s.c.
    8 11ß,17α,21-Trihydroxy-1,4-
    pregnadien-3,20-dion -0,9 -0,8 8,6 2,6
    (= Prednisolon)
    9 11ß,21-Dihydroxy-17α-methoxy-
    methoxy-1,4-pregnadien-3,20- -0,2 -0,3 9,8
    dion
    10 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-17α-
    methoxymethoxy-1,4-pregna- +0,7 +0,4 > 3 (25%)
    dien-3,20-dion
    11 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-17α-
    methylthiomethoxy-1,4- +0,4 +0,4 ca. 3
    pregnadien-3,20-dion
    12 21-Butyryloxy-11ß-hydroxy-17α-
    methoxymethoxy-1,4-pregnadien- +0,2 +0,2 ca. 3
    3,20-dion
    Tabelle 3: Testergebnisse von 9-Chlorkortikoiden Vasokonstriktionstest Adjuvans-Ödem-Test (mg/kg Tier)
    Nr. S u b s t a a z # nach 4 h # nach 8 h ED50 p.o. ED50 s.c.
    13 9α-Chlor-11ß-hydroxy-16ß-
    methyl-17α,21-dipropionyl- -0,3 0,0 22 3,0
    oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
    (=Beclomethason-dipropionat)
    14 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-
    17α-methoxymethoxy-4-pregnen- +0,4 +0,7 3,2
    3,20-dion
    15 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hy-
    droxy-17α-methoxymethoxy-1,4- +0,9 +1,0 ca. 1
    pregnadien-3,20-dion
    16 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hy-
    droxy-17α-(2'-methoxyäthoxy-
    +1,0 +1,3 ca. 8
    methoxy)-1,4-pregnadien-3,20-
    dion
    Tabelle 4: Testergebnisse von 9-Fluorkortikoiden Vasokonstriktionstest Adjuvans-Ödem-Test (mg/kg Tier)
    Nr. S u b s t a n z # nach 4 h # nach 8 h ED50 p.o. ED50 s. c.
    17 9α-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-
    17α,21-dipropionyloxy-1,4-pregna- -0,5 -0,7 2,1
    dien-3,20-dion
    (= Betamethason-dipropionat)
    18 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-
    16ß-methyl-17α-propionyloxy-1,4- +0,5 +1,1 0,@@
    pregnadien-3,20-dion
    (=Clobetasol-propionat)
    19 21-Chlor-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-
    methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20- +0,5 +0,5 1,9
    dion
    20 21-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-
    17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20- +0,6 +0,5 2,0
    dion
    21 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxy-
    methoxy-21-propionyloxy-1,4-pregna- +0,2 +0,7 3,0
    dien-3,20-dion
    Tabelle 4: Testergebnisse von 9-Fluorkortikoiden Vasokonstriktionstest Adjuvans-Ödem-Test (mg/kg Tier)
    Nr. S u b s t a n z # nach 4 h # nach 8 h ED50 p.o. ED50 s.c.
    22 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxy-
    +0,5 +1,0 3,0
    methoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-
    1,4-pregnadien-3,20-dion
    23 21-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-16ß-
    methyl-17α-methylthiomethoxy-1,4- +0,5 +0,2 ca.
    pregnadien-3,20-dion
    Tabelle 5: Testergebnisse von 6-Fluor-und-6-Methylkortikoiden Vasokonstriktionstest Adjuvans-Ödem-Test (mg/kg Tier)
    Nr. S u b s t a n z # nach 4 h # nach 8 h ED50 p.o. ED50 s.c.
    24 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-
    16α-methyl-1,4-pregnadien- -1,1 -0,8 3,5
    3,20-dion
    25 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-
    17α-methoxymethoxy-4-pregnen- +0,1 +0,1 4,0
    3,20-dion
    26 11ß,17α,21-Trihydroxy-6α-
    methyl-1,4-pregnadien-3,20 -0,8 -0,9
    dion
    (= 6-Methylprednisolon)
    27 11ß,21-Trihydroxy-17α-
    +0,6 +0,6 22
    (1'-methoxyäthoxy)-6α-
    methyl-4-pregnen-3,20-dion
    Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planes et verrucosus und ähnlichen fIauterkranlQungen.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie zum Beispiel: Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt.
  • In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentrat ion von der Applikationsform abhängig. Bei lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,001 ,ó bis 1 % verwendet.
  • Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffe auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.
  • Ferner eigenen sich die neuen Kortikoide auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 10 - 200 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 100 - 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung allergischer Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Kolitis ulcerosa und der Kolitis granulomatosa.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erl.:iaterung der Erwindung.
  • Beispiel 1 a) 21,63 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-5-pregnen-20-on werden in 150 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 100 ml wasserfreiem Formaldehyddimethylacetal gelöst Dann kühlt man die Lösung mit Wasser und trägt in sie ein Gemisch von 21,6 g Phosphorpentoxyd und 43 g Kieselgur ein und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur. Dann filtriert man die Reaktionsmischung und wäscht den Rückstand mit Methylenchlorid, setzt dem Filtrat Triäthylamin zu bis ein pH-Wert von 9 erreicht wird und engt es im Vakuum ein Der Rückstand wird aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert und man erhält 22,68 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 182-184° C.
  • b) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mit 1 Liter steriler Nährlösung enthaltend 0,3 ,°t Hefeextrakt, 0,3 % Cornsteep liqour und 0,2 % Stärkezucker - eingestellt auf pE = 7,0 - wird mit einer Trockenkultur von Flavobacterium dehydrogenaus ATCC 13 930 beimpft und bei 30° C zwei Tage lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 85 ml des gleichen Nährmediums wird mit 10 ml der Flavobacterium dehydrogenans Anzuchtkultur beimpft und bei 30 0 C 7 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man der Kultur 5 ml einer sterilen Lösung 0,5 g, von / 3ß,21-Diacetoxy-17α-methoxymethoxy-5-pregnen-20-on in Dimethylformamid zu und schüttelt bei 30° C weitere 65 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute. Nach erfolgter Fermentation wird die Kultur zweimal mit 100 ml Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxid gereinigt und man erhält 402 mg 2l-Hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 152 - 1530 C.
  • c) Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mlt 1 Liter steriler Nährlösung enthaltend 2 % Glukose und 2 % Cornsteep liqour - eingestellt auf pH = 6,5 - wird mit einer Abschwemmung einer Trockenkultur von Curvularia lunata NRRL 2380 beimpft und bei 300 C 60 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 90 ml eines sterilen Nährmediums enthaltend 1,0 % Cornsteep liqour und 1,25 % Sojapuder - eingestellt auf pH = 6,2 - wird mit 10 ml der Curvularia 3unata Anzuchtskultur beimpft und bei 300 C 7 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man der Kultur 0,6 ml einer sterilen Lösung von 30 mg 21-Hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion in Dimethylformamid zu und fermentiert weitere 65 Stunden unter den angegebenen Bedingungen.
  • Man arbeitet die Fermentationskultur auf, wie im Beispiel lb beschrieben und erhält 27 mg llß,2l-Dihydroxy-l7a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 180 - 1820 c.
  • d) 2,5 g 11ß,21-Dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden im 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, auf 00 C gekühlt und innerhalb von 15 Minuten unter Argon mit einer Lösung von 2,25 ml Titantetrachlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 90 Minuten lang bei Raumtemperatur rühren, setzt dann 150 ml Methylenchlorid und 100 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogenkarbonatlösung zu, rührt 15 Minuten lang, trennt die organische Phase ab, wäscht sie neutral, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert und man ernält 2,19 g llß,17a,2l-Trihydroxy-4-pregnen-3, 20-dion vom Zersetzungspunkt 2150 C.
  • Beispiel 2 a) 50 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-5-pregnen-20-on werden mit 50 mg wasserfreier p-Doluolsulfonsäure und 350 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt, auf Oo C gekühlt und nach Zugabe von 10 g Methylvinyläther 4 Stunden lang bei 00 C ger;uhrt. Dann setzt man der Reaktion Triäthylamin zu, bis ein pH-Wert von 9 erreicht ist und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 58 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-5-pregnen-20-on als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 80 - 1180 C (Eine aus Methanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 132-1340 C) b) Unter den Bedingungen des Beispiels lb wird eine Lösung von 600 mg 3ß, 2l-Diacetoxy-l7a- (1 '-methoxyäthoxy)-5-pregnen-20-on Diastereomerengemisch in 5 ml Dimethylformamid mit einer Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 Kultur umgesetzt, aufbereitet und man erhält 394 mg 21-Hydroxy-l7-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 166 - 1780 C.
  • c) Eine Lösung von 100 mg 21-Hydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion Diastereomerengemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 fermentiert, aufbereitet und man erhält 105 mg llß,21-Dihydroxy-17«-(1l~ methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • Dieses Gemisch wird mit 3 ml Methanol und 0,5 ml 2n wässriger Salzsäure versetzt und 5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend setzt man der Mischung 4 ml Wasser zu, neutralisiert sie mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen karbonat-Lösung, extrahiert zweimal mit je 8 ml Äthylenchlorid, engt die organische Phase im Vakuum ein, reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule und erhält 69 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 - 219° C.
  • Beispiel 3 a) 10,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 13 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure und 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt, auf 0° C gekühlt und nach Zugabe von 2,3 g Methylvinyläther 7 Stunden lang bei 00 C gerührt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 2a beschrieben und erhält 11,6 g 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 135 - 1500 C.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion Diastereomerengemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit einer Kultur von Curvularia lunata NE2RL 2380 fermentiert und aufbereitet. Das so erhaltene llß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion wird dann unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und man erhält 78 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 - 219° C.
  • Beispiel 4 a) 10,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 2,50 g Äthylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 12,5-g 21-Acetoxy-17a-(1'-äthoxyäthoxy)-4-pregnerl-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(1'-äthoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata NRRL 2380 hydroxyliert aufbereitet und man erhält das 17α-(1'-Äthoxyäthoxy)-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20 dion, welches unter den im Beispiel 2c bescriebenen Bedingungen zu 63 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216 - 217,5° C hydrolysiert wird.
  • Beispiel 5 a) 10,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 4,0 g Isobutylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 13,5 g 21-Acetoxy-17a-(l -isobutyloxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(1'-isobutyloxyäthoxy) 4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 2 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia lunata NERL 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß-21-Dihydroxy-17α-(1'-isobutyloxyäthoxy)-4 pregnen-3,20-dion welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 68 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214 - 2160 C (Zersetzung) verseift wird.
  • Beispiel 6 a) 1,95 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 5 mg wasserfreier p-2oluolsulfonsäure, 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 3,5 ml Dihydropyran versetzt und 13 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man arbeitet die Reaktion mischung auf, wie im Beispiel 3a beschrieben und erhält 2,0 g 21-Acetoxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 185 - 2000 C.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 21-Acetoxy-17α-(2'-tetrahydropyranyloxyl-4-pregnen-3,20-dion GemiF in 2 ml Dimethylformamid wird unter den Bedingungen, wie im Beispiel 1c beschrieben, mit Curvularia lunata NRRL 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17a-(2' -tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 72 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 2150 C (Zersetzung) hydrolysiert wird.
  • Beispiel 7 a) 50 g 21-Acetoxy-17«-hydrogy-6--methyl-4-pregnen-5,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 13,9 g Methylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 59 g 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion als amorphe Masse.
  • b) Eine Lösung von 200 mg 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 0,4 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit Curvularia Lunata NRRL 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 15 mg llß1l7a,2l-Trihydroxy 6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 189-192° C hydrolysiert wird, Beispiel 8 a) 2,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion werden mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure (wasserfrei) und 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt und auf 0° C gekühlt Dann setzt man der Mischung hunter Rühren 0,5 g Methylarinyläther zu, rührt 5 Stunden lang bei 0° C und weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur, arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie im Beispiel 3a beschrieben und erhält 2,1 g 21-Acetoxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion als öliges Diastereomerengemisch.
  • b) Eine Lösung von 50 mg 21-Acetoxy-17α-(1'methoxyäthoxy)-16ßmethyl-4-pregnen-3,20-dion Gemisch in 1 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel 1c beschriebenen Bedingungen nut Curvularia lunata NRRL 2380 hydroxyliert, aufbereitet und man erhält das 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-16ßmethyl-4-pregnen-3,20-dion, welches unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen zu 32 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204 - 207° C hydrolysiert wird Beispiel 9 a) 50 g 17a-Ilydroxy-regaen-3 ,20-dion werden unter den im Beispiel 3a beschriebenen Bedingungen mit 15 g Methylvinyläther umgesetzt, aufbereitet und man erhält 51,2 g 17«-(1 @ -Nethoxyäthoxy) -4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 115-152° C.
  • b) Eine Lösung von 0,1 g 17α-(1'-Methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion in 1 ml Dimethylformamid wird unter den im Beispiel lc beschriebenen Bedingungen mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 fermentiert und aufbereitet Das so erhaltene 11ß-Hydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion (Schmelzpunkt 85 - 1030 C) wird unter den im Beispiel 2c beschriebenen Bedingungen hydrolysiert und man erhält 63 mg 11ß,17α-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 222-223,5° C.
  • Beispiel 10 a) 50 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-5-pregnen-20-on werden unter den im Beispiel la Beschriebenen Bedingungen in 150 ml Methylenchlorid mit 380 g Formaldehyd-bis-glykolmonomethylätheracetal, 50 g Phosphorpentoxid und 100 g Kieselgur umgesetzt, aufbereitet und man erhält 45,8 g 3ß,21-Diacetoxy-17 a-( 2 '-methoxyäthoxy-methoxy) -5-pre gnen-20-on vom Schmelzpunkt 160-161° C.
  • b) Unter den im Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen werden 0,5 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-(2'-methoxyäthoxy-methoxy)-5 pregnen-20-on mit einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 umgesetzt, aufbereitet und man erhält 390 mg 21-Hydroxy-17α-(2'-methoxyäthoxy)-4-pregnen 3,20-dion als glasige Nasse.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels lC werden 30 mg 21-Hydroxy-17a-(2'-methox;räthoxy-methoxy)-4-pregnen-3,20-dion mit einer Kultur von Curvularia lunata NRRL 2380 umgesetzt, aufbereitet und man erhält 24 mg 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-methoxyäthoxymethoxy)-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 143-147° C.
  • d) Unter den Bedingungen des Beispiels ld werden 10 mg 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion in 2 ml Methylenchlorid und 0,01 ml Titantetrachlorid umgesetzt, aufbereitet und man erhält 8 mg 11ß,17α,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 2130 C.
  • Beispiel 11 Ein 2 l-Erlenmeyerkolben mit 500 ml steriler Nährlösung, enthaltend 0,1 % Hefeestrakt 0,5 % Cornsteep liquor 0,1 % Stärkezucker - eingestellt auf pH 7,0 -wird mit einer Abschwemmung einer Trockenkultur von Arthrobacter simplex ATCC 6946 beimpft und bei 30 OC 48 Stunden lang mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 500 ml-Erlenmeyerkolben mit 90 ml des zuvor beschriebenen Nährmediums wird mit 10 ml der Arthrobacter simplex Anzuchtskultur beimpft und bei 30 OC 6 Stunden lang mit 165 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man der Kultur 1 ml einer sterilen Lösung von 50 mg llß,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3, 20-dion in Dimethylformamid zu und fermentiert weitere 42 Stunden.
  • Man arbeitet die Fermentationskultur auf -wie in Beispiel 1 b beschrieben- und erhält 44,5 mg llß,21-Dihydroxy-17a methoxymethoxy-l, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 229/230-231 OC, Beispiel 12 Ein 2 l-Erlenmeyerkolben mit 500 ml steriler Nährlösung enthaltend 1 % Hefeextrakt (Difco) 0,45 % Dinatriumhydrogenphosphat 0,34 % Kaliumhydrogenphosphat 0,2 % Tween 80 - eingestellt auf pH 6,7 -wird mit einer Abschwemmung einer Trockenkultur von Nocardia globerula ATCC 9356 beimpft und bei 30 OC 72 Stunden lang mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 2 l-Erlenmeyerkol.ben mit 950 ml steriler Nährlösung enthaltend 2,0 % Cornsteep liquor 0,3 °h Diammoniumhydrogenphosphat 0,25 % Tween 80 - eingestellt auf pH 6,5 -wird mit 50 ml der Nocardia globerula Anzuchtskultur beimpft und bei 30 OC 24 Stunden lang mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt. Dann setzt man der Kultur 5 ml einer sterilen Lösung von 0,25 g 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-6α-methyl-4-pregnen-3,20-dion in Dimethylformamid zu und fermentiert weitere 72 Stunden. Man arbeitet die Fermentationskultur auf - wie im Beispiel 1 b beschrieben - und erhält 0,21 g 11ß,21-DhydroxJ-17a-(l'-methoxyäthoxy) -6a:-methyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion vom Schmelzpunkt 210-212° C.
  • Beispiel 13 a) 50 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnan-3,20-dion werden mit 600 ml Formaldehyddiäthylacetal und 600 ml Methylenchlorid suspendiert und auf -30 bis -40 °C gekühlt. Unter Rühren wird eine Mischung von 75 g Phosphorpentoxid und 150 g Kieselgur eingetragen und 30 Stunden bei -30 OC gerührt. Die Lösung wird filtriert und mit Triäthylamin neutralisiert. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wird nochmals mit Methanol abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 35,9 g 21-Acetoxy-17a-äthoxymethoxy-4-pregnen-3, 20-dion, das nach nochmaliger Umkristallisation bei 137-139 OC schmilzt.
  • b) Ein 2 l-Erlenmeyerkolben mit 1 1 steriler Nährlösung enthaltend 1 96 Cornsteep liquor 1,25 °h Sojapuder - eingestellt auf pH 6,2 -wird mit einer Abschwemmung einer Trockenkultur von Curvularia lunata NRRL 2380 beimpft und bei. 30 OC 72 Stunden lang mit 175 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
  • Ein 50 1-Fermenter mit 29 l eines sterilen Nahrmediums wie oben beschrieben, wird mit 1 1 der Curvularia lunata-Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden bei 30 0 unter Belüftung mit 2 m3 pro Stunde gezüchtet.
  • Ein 50 l-Fermenter mit 36 1 steriler Nährlösung wie oben beschrieben, wird mit 4 l der Curvularia lunata-Vorfermenterkultur beimpft und 10 Stunden bei 30 °C unter Belüftung mit 2 m3 pro Stunde und Rühren mit 220 Umdrehungen pro Minute angezüchtet. Dann setzt man der Kultur 10g 21-Acetoxy-17a-äthoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion 2n 200 ml Äthylenglycolmonomethyläther zu. Ab der 10. Stunde wird der piI-Wert zwischen 6,5 und 7,0 gehalten. Nach weiteren 4 Stunden werden nochmals 10 g 21-Acetoxy-17a-äthoxy-methoxy-4-pregnen-3,20-dion in 200 ml Äthylenglycolmonoäthyläther zugegeben und weitere 23 Stunden unter den angegebenen Bedingungen fermentiert.
  • Die Fermentationskultur wird dreimal mit 10 1 Äthylen chlorid extrahiert und anschließend weiter aufgearbeitet, wie unter Beispiel 1 b beschrieben. Man erhält 13,8 g llß, 21-Dihydroxy-17α-äthoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 153-154 00.
  • Beispiel 14 a) 25 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 200 ml Formaldehyddipropylacetal und 320 ml Methylenchlorid suspendiert und auf -20 oC gekühlt. Unter Rühren wird eine Mischung aus 49,3 g Phosphorpentoxid und 97 g Kieselgur eingetragen und 22 Stunden bei -20 OC gerührt. Die Lösung wird filtriert und mit Triäthylamin neutralisiert. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert und die Formaldehyddipropylacetal-Phase vom abgeschiedenen 01 abgegossen.
  • Nach dem Abdestillieren weiteren Lösungsmittels im Vakuum kristallisieren 19 g 21-Acetoxy-17<x-propoxymethoxy-4 pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 145-147 C.
  • b) 10 g 21-Acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 1 g Tween 80 und der dreifachen Wassermenge in der Dyno-Mühle Typ KDL (Fa. Bachofen, Basel) gemahlen.
  • Dieses Mahlgut wird mit 1 "/oigem H202 mindestens 4 Stunden sterilisiert.
  • Curvularia lunata NRRL 2380 wird -wie in Beispiel 13 b beschrieben- im Schüttelkolben und Vorfermenter angezüchtet und damit der Hauptfermenter beimpft. Dieser Fermenter wird ebenso angesetzt wie in Beispiel 13b beschrieben und 10 Stunden nach den ebenfalls in Beispiel 13bbeschriebenen Bedingungen angezüchtet. Dann setzt man der Kultur das Mahlgut von 21-Acetoxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20 dion zu und fermentiert weitere 44 Stunden, wobei der pH-Wert zwischen 6,4 und 6,7 gehalten wird. Die Fermentationskultur wird -wie in Beispiel 13 b beschrieben- aufgearbeitet und man erhält 6,5 g 11ß,21-Dihydroxy-17a-propoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 134/135-136 oC.
  • Beispiel 15 a) 50 g 21-Acetoxy-l7a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit 500.ml Formaldehyddibutylacetal und 500 ml Methylenchlorid suspendiert und auf -35 OC gekühlt. Unter Rühren wird eine Mischung aus 74 g Phosphorpentoxid und 150 g Kieselgur eingetragen und 30 Stunden bei -35 OC gerührt. Die Lösung wird filtriert und mit Triäthylamin neutralisiert. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert und die Formaldehyddibutylacetal-Phase von dem abgeschiedenen Öl abgegossen.
  • Nach dem Abdestillieren weiteren Lösungsmittels im Vakuum kristallisieren 38,7 g 21-Acetoxy-17-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 123,5-124,5 oC.
  • b) 8 g 21-Acetoxy-17a-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden mit o,8 g Tween 80 wie in Beispiel 14 b beschrieben, gemahlen.
  • Curvularia lunata NRRL 2380 wird im Schüttelkolben als Anzuchskultur, im Vorfermenter und Hauptfermenter wie in Beispiel 13 b beschrieben, gezüchtet und fermentiert. Zur 10. Stunde des Hauptfermenters wird das Substrat zugesetzt und weitere 50 Stunden fermentiert.
  • Die Fermentationskultur wird wie in Beispiel 13 b beschrieben, aufgearbeitet und man erhält 3,7 g llß,21-Dihydroxy-17a-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 79-81 Oc.
  • Beispiel 16 a) 10,60 g 21-Acetoxy-6«-fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 265 ml Methylenchlorid und 47,7 ml Formaldehyddimethylacetal gelöst. Ein Gemisch aus 7,95 g Phosphorpentoxid und 15,9 g Kieselgur wird portionsweise zugegeben und die Mischung 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und mit 2,1 ml Triäthylamin versetzt. Die Lösungsmittel werden abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
  • Man erhält 7,6 g 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 161-167 OC.
  • b) Curvularia lunata NRRL 2380 wird -wie in Beispiel 13 b beschrieben- im Schüttelkolben, Vor- und Hauptfermenter angezüchtet. Zur 10. Stunde des Hauptfermenters werden 5 g 21-Acetoxy-6a-fluor-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion in 100 ml Athylenglycolmonometllyl.äther zugegeben. Der pH-Wert wird ab diesem Zeitpunkt zwischen 6,5 und 7,0 gehalten. Zur 14. Stunde werden nochmals 5 g 21-Acetoxy-6α-fluor-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion in 100 ml Äthylenglycolmonomethyläther zugegeben und weitere 26 Stunden fermentiert.
  • Die Fermentationskultur wird -wie in Beispiel 13 b beschrieben- aufgearbeitet und man erhält 4,2 g llß,21-Dihydroxy-6α-fluor-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190-192 °C Beispiel 17 a) 43 g 3ß,21-Diacetoxy-17α-hydroxy-16ß-methyl-5-pregnen-20-on werden in 800 ml Formaldehyddimethylacetal gelöst und auf -15 OC gekühlt. In Portionen wird eine Mischung von 43 g Phosphorpentoxid und 86 g Kieselgur eingetragen und die Mischung 15 Stunden bei ca. -15 OC gerührt. Die Lösung wird filtriert, mit Triäthylamin neutralisiert und die Lösungsinittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Methanol umkristallisiert, man erhält 31,5 g 3ß,21-Diacetoxy-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 117-118 OC, b) Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13930 wird wie in Beispiel 1 b), angezüchtet und fermentiert. Zur 7. Stunde setzt man der Kultur 4 ml einer sterilen Lösung von 0,2 g 3ß, 21-Diacetoxy-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-5 -pregnen-20-on in Dimethylformamid zu und schüttelt weitere 65 Stunden.
  • Nach erfolgter Fermentation wird die Kultur wie unter Beispiel 1 b) beschrieben, aufgearbeitet und man erhält 163 mg 21-Hydroxy-17a-methoxymethoxy-16ß-methy L- 4-pregnen- 3, 20-dion vom Schmelzpunkt 126j128-129 oC.
  • c) Curvularia lunata NHRL 2380 wird -wie in Beispiie 1 c)-angezüchtet und fermentiert. Zur 7. Stunde wird der Kultur 1 ml einer sterilen Lösung von 50 mg 21-Hydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion in Dimethylformamid zugesetzt und weitere 65 Stunden fermentiert.
  • Die Fermentationskultur wird -wie in Beispiel 1 b) beschrieben- aufgearbeitet und man erhält 34,5 mg 11ß,21-Dihydroxy-172-methoxymethoxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204/205-206 °C.
  • Beispiel 18 3 g llß' 21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 20 ml Pyridin mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Fällung in 200 ml Eiswasser wird abgesaugt und man erhält 3,23 g 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 172 -177 °C schmilzt.
  • Beispiel 19 4 g 11ß-21-Dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 25 ml Pyridin mit 8 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 105 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Fällung in 500 ml Eiswasser wird bis zur Spaltung des Anhydrids gerührt, abgesaugt und man erhält 4,43 g llß-Hydroxy-17α-methoxymethoxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 119-121 °C schmilzt.
  • Beispiel 20 4 g 11ß,21-Dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 25 ml Pyridin mit 9 ml nuttersäureanhydrid versetzt und 105 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Fällung in 500 ml Eiswasser wird drei Stunden nachgerührt, abgesaugt und man erhält 4,55 g 21-Butyryloxy-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 140-142 OC schmilzt.
  • Beispiel 21 4 g llß,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 25 ml Pyridin mit 11 ml Trimethylessigsäureanhydrid und 100 mg 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Nach sechs Stunden bei Raumtemperatur wird Eiswasser zugefügt, mit Methylenchlorid extrahiert und dieser mit wäßriger Essigsäure, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 4,8 g llß-Hydroxy-l7a-methoymethoxy-2ltrimethylacetoxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 182-184 OC schmilzt.
  • Beispiel 22 5 g llß,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3120-dion werden in 30 ml Pyridin mit 8 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Nach Fällung in 300 ml Eiswasser wird abgesaugt und man erhält5,08 g 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol und etwas Methylenchlorid bei 214 OC schmilzt.
  • Beispiel 23 1 g llß,21-Dihyd-roxy-17-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 6 ml Pyridin mit 2 ml Buttersäureanhydrid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach Fällung in Eiswasser wird zwei Stunden nachgerührt, abgesaugt und man erhält 1,11 g 21-Dutyryloxy-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol mit wenig Methylenchlorid bei 182 °C schmilzt.
  • Beispiel 24 0,32 g Pyridinchlorochromat werden mit 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt und unter Rühren eine Lösung von 0,45 g 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17a:-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion in 7 ml Methylenchlorid zugefügt. Nach 4 Stunden bei 20 OC wird über Kieselgur abgesaugt, mit Methylenchlorid/Diäthyläther 1:1 gewaschen, mit einigen Tropfen Methanol versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
  • Der Rückstand wird mit Wasser verrührt und abgesaugt. Umkristallisation aus Methanol ergibt O, 28 g 21-Acetoxy-17a methoxymethoxy-4-pregnen-3,11,20-trion vom Schmelzpunkt 160-161 00.
  • Beispiel 25 6 g Cortisonacetat werden in 120 ml Formaldehyddimethylacetal und 120 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit einer Mischung von 12 g Phosphorpentoxid und 24 g Kieselgur versetzt. Nach 4,5 Stunden Rühren wird filtriert, mit Triäthylamin neutralisiert und die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Toluol-Essigsäureäthylester-Mischungen chromatographiert und man erhält 3,85 g 21-Acetoxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,11,20-trion, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 160-161 oC schmilzt.
  • Beispiel 26 a) 2 g 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 20 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 016 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird in Eiswasser gefällt und abgesaugt. Man erhält 1,76 g 21-Acetoxy-17α-methoxymethoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol mit etwas Methylenchlorid bei 194-196 OC schmilzt.
  • b) 5,0 g 21-Acetoxy-17a-methoxymethoxy-1y,9(11)-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei + 20 °C mit 20,56 ml 1 N Perchlorsäure und 5,14 g N-Bromsuccinimid versetzt. Es wird 15 Minuten nachgerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung aus 5,14 g Natriumsulfit und 350 ml Eiswasser gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und das noch feuchte Kristallisat wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhalt 5,0 g 21-Acetoxy-9a-brom-llßhydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 130-131 °C.
  • c) 51,8 g 21-Acetoxy-9a-brom-llß-hydroxy-17a.methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 516 ml Äthanol suspendiert und mit 45,3 g Kaliumacetat wasserfrei versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde refluxiert und nach Abkühlen auf + 20 oC in 5180 ml Eis-Wasser gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei + 20 0 getrocknet. Es werden 41,75 g 21-Acetoxy-9ß, llß-epoxy-17amethoxynethoxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 138-139,5 5 °C schmilzt.
  • d) 1,0 g 21-Acetoxy-9ß,11ß-epoxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3.20-dion wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit Eiswasser gekühlt. In lansamen Strom wird über Schwefelsäure getrocknetes Salzsäuregas eingeleitet, bis im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird in 120 ml 1%-iger Natriumbicarbonatlösung gefällt. Die Methylenchloridphase wird separiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,1 g 21-Acetoxy-9achlor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 194,5 OC zeigt.
  • Beispiel 27 5,0 g 21-Acetoxy-17α-methoxymethoxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei + 20 OC mit 20,56 ml 1 N Perchlorsäure und 2,78 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Es wird 24 Stunden nachgerührt, wobei noch 3,52 ml 70 % Perchlorsäure addiert werden. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung aus 5,14 g Natriumsulfit und 350 ml Eiswasser gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, und das feuchte Kristallisat wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,5 g 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-methoxy methoxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Kristallisation aus Essigester und Aceton bei 189-192 oC schmilzt.
  • Beispiel 28 10 g 9α-Fluorhydrocortisonacetat werden in 67,4 ml Methylenchlorid und 134,8 ml Methylal gelöst und mit einem Eis- Methanol-Bad gekühlt. In diese Lösung werden 10 g Phosphorpentoxid vermengt mit 20 g Kieselgur eingetragen und bei -150c 5 Stunden nachgerührt. Die Lösung wird filtriert und mit Triäthylamin neutralisiert. Nach der Destillation des Lösungsmittels wird nochmals mit Methanol abdestilliert und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid +. 5 % Methanol werden die Produkte getrennt, und erhält 3,28 g 21-Acetoxy-9a-fluorllß,17«-dimethoxymethoxy-i-pregnen-3,20-dion mit dem Schmelzpunkt 132-134 OC, 0,56 g 21-Acetoxy-Sa-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3, 20-dion mit dem Schmelzpunkt 211-214 oC und 0,79 g 21-Acetoxy-9α-fluor-17α-hydroxy-11ßmethoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 196-199 °C.
  • Beispiel 29 5,0 g 21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion werden in 10 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol suspendiert und auf + 3 OC gekühlt. In 5 Minuten wird eine Lösung aus 0,31 g Kaliumhydroxid in 11 ml Methanol zugetropft und 80 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,34 ml Eisessig neutralisiert und in 350 ml Wasser gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 2,32 g 9α-Chlor-11ß,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus Methanol/Methylenchlorid einen Schmelzpunkt von 188-189 °C zeigt.
  • Beispiel 30 a) Eine Lösung von 5,0 g Prednisolon-21-acetat in 25 ml Pyridin wird bei -15 °C tropfenweise mit 3 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 10 Minuten bei -10 oC gerührt.
  • Man gibt auf eine Eiswasser-Kochsalzlösung und filtriert den Niederschlag ab. Den Rückstand nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht neutral und engt nach dem Trocknen dber Natriumsulfat im Vakuum ein. Ausbeute 6,3 g 21-Acetoxy-17ahydroxy-llß-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 3,0 S des obigen Rohproduktes werden über Nacht in einem Gemisch aus 25 ml Dimethylsulfoxid, 15 ml Essigsäureanhydrid und 4,8 ml Eisessig bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf ein 10°%-ige Natiumcarbonat-Lösung gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid und arbeitet nach dem Neutralwaschen wie üblich auf. Nach der Chromatographie an 350 mg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o -8 % Aceton) isoliert man 2,83 g 21-Acetoxy-17a-methylthiomethoxy-llß-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 1,5 g 21-Acetoxy-17a-methylthiomethoxy-llß-trifluoracetoxy 1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 38 ml Methanol und 1,9 ml Triäthylamin 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man reinigt das Rohprodukt an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 8 % Aceton) und isoliert 1,2 g 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17«-methylthiomethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, Schmelzpunkt 155 OC.
  • Beispiel 31 a) 20,0 g 21-Acetoxy-9a-fluor-llß,17-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion werden analog Beispiel 30 a) mit Trifluoressigsäureanhydrid zu 23,6 g 21-Acetoxy-9α-fluor-17α-hydroxy-11ß-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion umgesetzt.
  • b) 3,0 g des obigen Rohproduktes behandelt man analog Beispiel 30 b) mit Dimethylsulforid, Essigsäureanhydrid und Eisessig.
  • Das Rohprodukt reinigt man an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Graduenten (0 - 8 % Aceton).
  • Ausbeute 2,58 g 21-Acetoxy-9α-fluor-17α-methylthiomethoxy-11ß-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion in 28 ml Methanol mit 1,4 ml Triäthylamin analog Beispiel 30 c) um mid reinigt das Rohprodukt an 100 g Kieselgel mit einem Methylchlorid-Aeeton-Gradienten (0 - 12 X Aceton). Ausbeute 914 mg 21-Acetoxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt 193 OC, Beispiel 32 a) Eine Suspension von 6,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion in 46 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 11,5 ml Methoxyäthoxymethylchlorid und 11,5 ml Diisopropyläthylamin versetzt und 7,5 Stunden bei 30 °C gerührt. Nach der Eiswasserfällung wird der abgesaugte Niederschlag in Methylenchlorid gelöst, neutral gewaschen und nach dem Trocknen eingeengt. Die:Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt an 800 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 - 30 % Essigester).
  • Ausbeute 4,9 g 21-Acetoxy-17α-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 140 OC, b) Eine Lösung von 1,0 g 21-Acetoxy-17α-(1,3,6-trioxaheptyl)-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion in 10 ml Dioxan wird mit 900 mg N-Chlorsuccinimid und 5 ml einer 10%-igen Perchlorsäure versetzt. Man rührt 3,5 Stunden bei Raumtemperatur und gibt auf Eiswasser-Kochsalz-Natriumhydrogensulfat-Lösung. Man filtriert ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht neutral und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein.
  • Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 15 % Aceton) gereinigt.
  • Ausbeute 760 mg 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-(1,3,6, trioxaheptyl)-1,4-pregnadien-3,20-dion (Schmelzpunkt 204 °C), sowie 180 mg 21-Acetoxy-9a,11ß-dichlor-17a-11,3,6-trioxaheptyl)-l,4-pregnadien-3,20-dion {Schmelzpunkt 148 °C).
  • Beispiel 33 a) 4,0 g 21-Acetoxy-17α-hydroxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion werden in 28 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 18 ml Formaldihyddimethylacetal gelöst und portionsweise mit einem Gemisch aus 6,0 g Kieselgur W 20 und 3,0 g Phosphorpentoxid versetzt. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur nach, saugt ab und eluiert den Rückstand nochmals mit Methylenchlorid, das 3 - 5 % Triäthylamin enthält. Das Rohprodukt wird an 750 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 12 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 3e3 g 21-Acetoxy-17zmethoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-diens Schmelzpunkt 160 °C.
  • b) 1,6 g 21-Acetoxy-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3120-dion werden in 16 ml Dioxan gelöst und mit 1,5 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 8 ml 10%-iger wäßriger Perchlorsäure rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur weiter und gibt auf eine Eiswasser-Kochsalz -Natriumhydrogensulfit-Lösung. Man filtriert ab und arbeitet analog Beispiel 2 auf. Man reinigt das Rohprodukt an 175 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 12 % Aceton). Ausbeute l,lg 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,(Schmelzpunkt 224 C) , und 250 mg 21-Acetoxy-9a,llßdichlor-17a-methoxymethoxy-lt4-pregnadien-3,20-dion, Schmelzpunkt 162 00.
  • Beispiel 34 a) 1,8 g 21-Acetoxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion werden in 18 ml Dioxan gelöst und mit 1,6 g N-Bromsuccinimid versetzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 8,5 ml 10%-iger wäßriger Perchlorsäure rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter und gibt auf eine Eiswasser-Kochsalz-Natriumhydrogensulfit-Lösung. Die Aufarbeitung wird analog Beispiel 5 durchgeführt. Man erhält 2,3 g rohes 21-Acetoxy-9a-brom-llß-hydroxy-17-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
  • b) 2,0 g-obigen Rohproduktes werden in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 2,4 g Lithiumchlorid 0,5 Stunden bei 80 oC Badtemperatur gerührt. Nach der Eiswasser-Kochsalz-Fällung wird abfiltriert und wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt reinigt man an 350 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0-15 % Aceton). Ausbeute 570 mg 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17a-(1,3,6-trioxaheptyl 1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 170 00.
  • Beispiel 35 a) 3,2 g Tristriphenylphosphinrhodium(I)-Chlorid werden in einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 300 ml Benzol gelöst und 1,5 Stunden vorhydriert. Nach Zugabe von 4,0 g 21-Acetoxy-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion hydriert man 6,5 Stunden unter Normaldruck weiter. Man engt die Lösung am Rotationsverdampfer ein und reinigt den Rückstand an 400 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (Q - 12 % Aceton). Ausbeute 2,1 g 21-Acetoxy-17α-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion.
  • b) Analog Beispiel 33 b) werden 1,1 g 21-Acetoxy-17a-methoxymethoxy-4,-9-pregnadien-3, 20-dion mit N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure behandelt. Nach der Aufreinigung isoliert man 430 mg 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt 195 00.
  • Beispiel 36 a) 17,5 g 21-Chlor-17α-hydroxy-4,9-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 33 a) mit 236 ml Formaldihyddi methylacetal umgesetzt und aufgearbeitet. Man reinigt das Rohprodukt an 2,25 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o - 4 % Aceton). Ausbeute 7,6 g 21-Chlor-17α-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion.
  • Schmelzpunkt 152 00.
  • b) 1,8 g 21-Chlor-17α-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 33 b) mit N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure behandelt. Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 10 % Aceton) gereinigt. Man isoliert 126 mg 9«,21-Dichlor-llßhydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt 197 °C (Zersetzung).
  • Beispiel 37 a) 3,0 g 21-Fluor-17«-hydroxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 33 a) mit 14 ml Formaldihyddimethylacetal umgesetzt. Aufgearbeitet wird unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen. Das Rohprodukt reinigt man an 450 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 8 % Aceton). Ausbeute 1,5 g 21-Fluor-17«-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 33 bt werden 500 mg 21-Fluor-17a-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3-,20-dion mit N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure zur Reaktion gebracht. Nach der bereits beschriebenen Aufarbeitungsvorschrift und Reinigung an Kieselgel isoliert man 420 mg 9«-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 245 0C.
  • Beispiel 38 a) 1,0 g 17a-Hydroxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 33 a3 mit Formaldehyddimethylacetal umgesetzt. Man isoliert 823 mg 17a-Methoxymethoxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt.
  • b) 823 mg obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 33 b) mit N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure behandelt und unter den dort beschriebenen Bedingungen aufgearbeitet und gereinigt. Ausbeute 410 mg 9a-Chlor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 227 OC, Beispiel 39 a) Analog Beispiel 34 a) wird 1,0 g 21-Fluor-17a-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion mit 900 mg N-Bromsuccinimid und 5 ml einer 10%-igen wäßrigen Perchlorsäure behandelt. Man isoliert 1,1 g 9a-Brom-21-fluor-llßhydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 1,1 g des rohen 9a-Brom-21-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 1,4 g Lithium chlorid analog Beispiel 34 b) zu 21-Fluor-llß-hydroxy-17amethoxymethoxy-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt.
  • Ausbeute 490 mg. Schmelzpunkt 218 OC.
  • Beispiel 40 a) 3,3 g 21-Chlor-17a-hydroxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 33 a) mit Formaldihyddimethylacetal umgesetzt. Man isoliert 2,4 g 21-Chlor-17α-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion.
  • b) Man behandelt 1,4 g 21-Chlor-17-methoxymethoxy-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion mit N-Bromsuccinimid analog Beispiel 34 a) und isoliert 1,7 g 9a-Brom-21-chlor-llß~ hydroxy-17«-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.
  • c) Unter den Bedingungen des Beispiels 34 b) setzt man 1,7 g 9a-Brom-21-chlor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit 2,1g Lithiumchlorid um. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o - 8 % Aceton) gereinigt. Ausbeute 530 mg 21-Chlor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 166 OC.
  • Beispiel 41 a) Man stellt analog Beispiel 38 aus 7,6 g 21-Fluor-17a-hydroxy-4,9-pregnadien-3,20-dion und 68 ml Formaldehyddi methylacetal 3,4 g 21-Fluor-17a-methoxymethoxy-4,9-preg nadien-3,20-dion her.
  • b) Unter den Bedingungen des Beispiels 36 b) werden 1,4 g 21-Fluor-17a-methoxymethoxy-4,9-pregnadien-3,20-dion mit N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure behandelt. Das Rohprodukt reinigt man an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 10 °% Aceton). Ausbeute 380 mg 9a-Chlor-21-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt 214 C. (Zers.) Beispiel 42 a) In ein Gemisch aus 100 ml Pyridin und 12 ml Trifluoressigsäureanhydrid werden bei -10 °C 20,0 g 9α-Fluor-11ß,17α-dihydroxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion gegeben und 10 Minuten bei -10 °C nachgerührt. Nach der Eiswasselfällung filtriert man ab und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Lösung wird im Vakuum eingeengt, wobei man 22,0 g 9-Fluor-17a-hydroxy-21-propionyloxy-lln trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion isoliert.
  • b) 22,0 g des obigen Rohproduktes werden unter den Bedingungen des Beispiels 33 a) mit 90 ml Formaldehyddimethylacetal umgesetzt, wobei man 9α-Fluor-17α-methoxymethoxy-21-propionyloxy-llß-trifluoracetoxy-l,4 pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt isoliert.
  • c),Man löst das rohe 9α-Fluor-17α-methoxymethoxy-21-propionyloxy-llß-trifluoracetoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion in 500 ml Methanol und nach Zugabe von 25 ml Triäthylamin rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter. Man engt die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an 2,25 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid -Aceton-Gradienten (0-12 % Aceton).
  • Ausbeute 12,3 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Schmelzpunkt 241 °C.
  • Beispiel 543 ar Unter den Bedingungen des Beispiels 42 a) wird 1,0 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-llßl17-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. Man isoliert 0,9 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-17α-hydroxy-11ß-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 800 mg obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 42 b) mit 3,6 m7 Formaldihyddimethylacetal behandelt. Nach der Aurarheitung erh.-ilt man 1,1 S rohes 21-Butyryloxy-9α-fluor-17-methoxymethoxy-llß-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 1,1 g rohes 21-Butyryloxy-9α-fluor-17α-methoxymethoxy-11ß-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 42 b) mit Triäthylamin zur Reaktion gebracht.
  • Das Rohprodukt chromatographiert man an 75 g Kieselgel mit einen Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 15 % Aceton).
  • Ausbeute 540 mg 21-Butyryloxy-9α-fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 2470C.
  • Beispiel 44 2,0 g 21-Butyryloxy-9α-fluor-17α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion werden analog Beispiel 33 a) mit 9 ml Formaldehyddimethylacetal umgesetzt und aufgearbeitet. Man reinigt das Rohprodukt an 300 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 10 % Aceton. Ausbeute 2,07 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. Schmelzpunkt 192 OC.
  • Beispiel 45 Analog Beispiel 32 werden 700 mg 21-Butyryloxy-9a-fluor-17α-hydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion mit 1,54 ml Methoxyäthoxymethylchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 135 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 5% Aceton3 gereinigt. Ausbeute 430 mg 21-Butyryloxy-9a-fluor 17α-(1,3,6-trioxaheptyl)-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.
  • Schmelzpunkt 126 t.
  • Beispiel 46 a) Man behandelt 15,2 g 9α-Fluor-11ß,17α-dihydroxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, hergestellt aus 9α-Fluor-11ß,17α,21-trihydroxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und Propionsäureanhydrid, mit 9,1 ml Trifluoressigsäureanhydrid analog Beispiel 42 a). Man erhält 15,4 g 9a-Fluor-17«-hydroxy-16ß-methyl-21-prpionyloxy-llß-trifluor acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 15,4 g des obigen Rohproduktes werden unter den Bedingungen des Beispiels 42 b) mit Formaldehyddimethylacetal zum 9a-Fluor-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-llßtrifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion umgesetzt.
  • Ausbeute 16,9 g des Rohproduktes.
  • c) Die Lösung des rohen 9a-Fluor-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-11ß-trifluoracetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 250 ml Methanol wird analog Beispiel 42 c) mit 30 ml Triäthylamin behandelt. Nach Der Aufarbeitung reinigt man das Rohprodukt an 1,5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (o - 10 % Aceton). Ausbeute 9,6 g 9α-Fluorllß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxyl,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 169 OC, Beispiel 47 600 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-17«-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 500 mg Tristriphenylphosphinrhodium(I)-chlorid unter den Bedingungen des Beispiels 35 a) hydriert und aufgearbeitet. Nach der Chroniatographie des Rohproduktes an 65 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Graduenten (0 - 10 °Zo Aceton) isoliert man 347 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt 165 °C.
  • Beispiel 48 Eine Suspension von 6,9 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 80 ml methanolischer Ci,2 N Kaliumhydroxidlösung wird 45 Minuten bei 0 OC gerührt. Man neutralisiert mit 10 %-iger Essigsäure und erhält nach der Eiswasserfällung und Aufarbeitung ein Rohprodukt, das 450 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Graduenten (O - 20 % Aceton) gereinigt wird. Ausbeute 4,1 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 220 OC.
  • Beispiel 49 a) Eine Lösung von 1,7 g 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-1, 4-pregnadien-3,20-dion in 17 ml Pyridin wird mit 2,o4 g Tosylchlorid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Eiswasserfällung wird der Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet.
  • Man reinigt das Rohprodukt an 135 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 10 % Aceton). Ausbeute 876 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-tosyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • b) 876 mg obigen Produktes werden in 17 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid mit 880 mg Lithiumchlorid 1 Stunde bei 80 oC gerührt. Man gibt auf Eiswasser und filtriert den Niederschlag ab. Nach der üblichen Aufarbeitung kristallisiert man das Rohprodukt aus liexan/Aceton um. Ausbeute 485 mg 21 -Chlor-9a- fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 204 OC.
  • Beispiel 50 a) Eine Suspension von 11,2 g 9«-Fluor-llß-hydroxy-17«-methoxamethoxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird mit 129 ml einer methanolischen 0,2 N Kaliumhydroridlösung versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und arbeitet auf, wie in Beispiel 48 beschrieben. Nach der Chromatographie an 1,5 kg Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Grad enten (0 - 35 % Aceton) isoliert man 7,5 5 g 9a-Fluor-llß,21-dihydroxy-17a- methoxymethoxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.
  • b) Analog Beispiel 49a wird 1,0 g obigen Roprodukts mit 2,0 g Tosylchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt reinigt man an 200 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Graduenten (O - 10 % Aceton). Ausbeute 886 mg 9a-Fluor-llßhydroxy-17«-methoxymethoxy-21-toxyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
  • c) 886 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-toxyloxy I,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 49 b) mit Lithiumchlorid behandelt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan. Ausbeute 392 mg 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy 1,4-pregnadien-3,20-dion. Schmelzpunkt 225 OC.
  • Beispiel 51 a) Man setzt 20,0 g 21-Acetoxy-9α-fluor-11ß,17-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion analog Beispiel 42 a) mit 12 ml Trifluoremysäureanhydrid zum 21-Acetoxy-9«-fluor-17«-hydroxy-llB-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion um.
  • b) 5,0 g obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 33 a) mit 22,5 ml Formaldihyddimethylacetal in das 21-Acetoxy-9-fluor-17-methoxymethoxy-llß-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion umgewandelt. Ausbeute 5,3 g.
  • c) 5,3 g 21-Acetoxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-llß-trifluoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion werden analog Beispiel 42 c) mit Triäthylamin behandelt. Man reinigt das Rohprodukt an 500 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 - 8 % Aceton). Ausbeute 560 mg 21-Acetoxy-9a-fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion.
  • Schmelzpunkt 213 00.
  • Beispiel 52 1,0 g 21-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxyl,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 800 mg Tristriphenylphosphinrhodium(I)-chlorid unter den Bedingungen des Beispiels 35 a) hydriert und aufgearbeitet. Nach der Chromatographie des Rohproduktes an 100 g Kieselgel mit einem Methylencho rid-Aceton-Gradienten (0 - 10 % Aceton) isoliert man 620 mg 21-Butyryloxy-9-fluor-llß-hydroxy-17-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt. 183 00.
  • Beispiel 53 a) Analog Beispiel 48 werden 28,0 g 21-Acetoxy-9a-fluor-llßhydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion mit methanolischer 0,2 N Kaliumhydroxidlösung zu 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion verseift b) Eine Lösung von 500 mg 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion in 5 ml Pyridin wird mit 7,5 11 n-Valeriansäureanhydrid 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung filtriert man ab und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mi einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 - 30 % Essigester) gereinigt. Ausbeute 235 mg 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-21-valeryloxy-4-pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt 181°C.

Claims (1)

  1. Patentansrüche 1. Kortikoide der allgemeinen Formel I worin die Bindungen ..... Einfachbindungen oder Doppelbindungen, X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe, Y ein Wasserstoffatom und Z ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom oder Y und Z gemeinsam eine Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung, eine ß-Hydroxymethylengruppe, eine ß-Chlormethylengruppe oder eine Carbonylgruppe, W eine Methylengruppe, eine Äthylidengruppe oder eine Vinylidengruppe, Q ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, R1 eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R2 ein Wasserstoofatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe oder und R2 gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe und R3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten.
    2. Kortikoide der allgemeinen Formel Ia worin W, Q, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe und Z1 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeuten.
    3. Kortikoide der allgemeinen Formel Ib worin X', Z', W, Q, R1, R2 und R3 die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
    4. Kortikoide der allgemeinen Formel I c worin X', W, Q, Q, R1, und R3 die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
    5. Kortikoide gemäß Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol X' der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.
    6. Kortikoide gemäß Anspruch 2, 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Z' ihrer allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom bedeutet 7. Kortikoide gemäß Anspruch 2>3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Z' ihrer allgemeinen Formel ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeutet.
    8. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol W ihrer allgemeinen Formel eine Methylengruppe bedeutet.
    9. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 8,dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Q ihrer allgmeinen Formel ein Sauerstoffatom bedeutet 10. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Q ihrer allgemeinen Formel ein Schwefelatom bedeutet.
    11. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R2 ihrer allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.
    12. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R2 ihrer allgemeinen Formel eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet.
    13. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R3 ihrer allgemeinen Formel eine Hydroxygruppe oder eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxygruppe bedeutet.
    14. Kortikoide gemäß Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R3 ihrer allgemeinen Formel ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeutet.
    15. llß,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 16. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20 dion, 17. 17α-(1'-Äthoxy-äthoxy)-11ß,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion, 18. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(1'-isobutyloxy-äthoxy)-4-pregnen-3,20-dion, 19. llß,21-Dihydroxy-17a-(2'-tetrahydropyranyloxy)-4-pregnen-3,20-dion, 20. llß,21-Dihydroxy-17«-(1'-methoxyäthoxy)-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 21. llß,21-Dihydroxy-17a-(1'-methoxyäthoxy)-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 22. llß-Hydroxy-17a-(1'-methoxyäthoxy)-4-pregnen-3,20-dion, 23. 11ß,21-Dihydroxy-17α-(2'-methoxyäthoxymethoxy)-4-pregnen-3,20-dion, 24. llß,21-Dihydroxy-17a-methos«ethoxy-1,4-pregnadien-3,20--dion, 25. llß,21-Dihydroxy-17a-(1'-methoxyäthoxy)-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 26. llß,21-Dihydroxy-17«-äthoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 27. llß,21-Dihydroxy-17a-propoxysethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 28. llß,21-Dihydroxy-17a-butoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 29. llß121-Dihydroxy-6a-fluor-17a-methoxyeethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 30 llß,21-Dihydroxy-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 31. 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 32. llß-Hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, 33. 2l-Butyryloxy-Llß-hydroxy-17-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 34. llß-Hydroxy-17a-methoxymethoxy-21-trimethylacetoxy-4-pregnen-3,20-dion, 35. 21-Acetoxy-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 36. 21-Butyryloxy-llß-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 37. 21-Acetoxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,11,20-trion, 38. 21-Acetoxy-9a-chlor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 39. 21-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 40. 9a-Chlor-llß,21-dihydroxy-17a-methoxymethóxy-4-pregnen-3,20-dion, 41. 21-Acetoxy-11ß-hydroxy-17α-methylthiomethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 42. 2l-Acetoxy-9a-fluor-llß-hydroxy-l7a-methylthiomethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 43. 21-Acetoxy-9a-chlor-17«-(2'-methoxyäthoxymethoxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion, 44. 21-Acetoxy-9a,11B-dichlor-17«-(2'-methoxyäthoxymethoxy)-1,4-pregnadien-3,20-dion, 45. 21-Acetoxy-9α-chlor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 46. 21-Acetoxy-9«,llß-dichlor-17ff-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 47. 2L-Acetoxy-llß-hydroxy-17a-(2'-methoxy-äthoxymethOxy)-1 ,4,8-pregnatrien-3, 20-dion, 48. 9a,21-Dichlor-llß-hydroxy-17«-methoxymethoxy-4-pregnen-3,20-dion, 49. 9α-Chlor-21-fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxy-1,4-pregnadien-5, 20-dion, 50. 9a-Chlor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 51. 21-Fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion, 52. 21-Chlor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion, 53. 9«-Chlor-21-fluor-llR-hydroxy-17a-methoxymethoxy-4-pregnen-3, 20-dion 54. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 55. 21-Butyryloxy-9α-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 56. 21-Butyryloxy-9a-fluor-17a-methoxymethoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, 57. 2l-Butyryloxy-9a-fluor-17a- (2' -methoxy-äthoxymethoxy)-1,4-pregnadien-3,11,20-trion, 58. 9«-Fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, 59. 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methoxymethoxy-16ß-methyl-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, 60. 9α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-17α-methoxymethoxy-16ßmethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 61. 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethOxy-16ßmethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, 62. 21-Butyryloxy-9a-fluor-llß-hydroxy-17a-methoxymethOxy-4-pregnen-3,20-dion, 63. 9a-Fluor-llE-hydroxy-l7«-methoxymethoxy-2l-valeryloxy-4 pregnen-3,20-dion, 64. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 bis 3 Kortikoiden gemäß Anspruch 1 bis 63 und 71.
    65. Verfahren zur Herstellung von Kortikoiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 17a-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel II worin ....., X,Y,Z,V,W die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R'3 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, gewünschtenfalls nach intermediarem Schutz einer Ilß-Hydroxygruppe, a) mit einem Acetal der allgemeinen Formel III R2HC(OR1)2 (III), worin R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen umsetzt, oder b) mit einem a-Halogenäther der allgemeinen Formel IV Hal -R2CH-0R1 (IV), worin R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Hal ein Chloratom ein Bromatom oder ein Jodatom darstellt, umsetzt, oder c) mit einem Vinyläther der allgemeinen Formel V R'2CH = CH-OR1 (V), worin R1 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R'2 ein Wasserstoffatom oder einen ein bis drei Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest darstellt, umsetzt, oder d) mit einem Sulfoxid der allgemeinen Formel VI R2CH2S°R1 (VI), worin R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen umsetzt, und gegebenenfalls die gemäß Variante a bis d erhaltenen, in der 1 und 2 Position gesättigten Kortikoide in der 1,2-Position dehydriert, und/oder eine llß-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert, und/oder 21-Estergruppen verseift und/oder 21-Hydroxygruppen verestert oder gegen Fluoratome oder Chloratome austauscht.
    66. Verfahren zur Herstellung von Kortikoiden der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) an ein 9,ll-Dehydrosteroid der allgemeinen Formel VII worin ....., , X, W, Q, R1' R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, Ghlor oder unterchlorige Säure anlagert, oder b) den Epoxyring eines 9,11-Epoxysteroides der allgemeinen Formel VIII worin ..... , X, Q, Q, Q, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet, oder c) aus einem 9-Halogenstsroid der allgemeinen Formel IX worin ..... , X, W, Q, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und Z" ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt, %" oder SITZ" abs2altet, und gegebenenfalls die gemäß Variante a bis c erhaltenen, in der 1,2-Position gesättigten Kortikoide in der 1,2-Position dehydriert, und/oder eine llß-Hydroxygruppe zur Oxogruppe oxydiert, und/oder 21-Estergruppen verseift und/oder 21-iiydroxygruppen verestert oder gegen Fluoratome oder Chloratome austauscht.
    67. Verfahren zur Herstellung von in derl 7a-Position durch einen Acetalrest der allgemeinen Formel X worin R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, substituierten llß-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein, in der 17-Position gleichartig substituiertes ll-Desoxysteroid der Pregnanreihe oder dessen 21-Ester mit Hilfe von Pilzkulturen der Gattung Curvularia fermentiert.
    68. Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel Id worin ....., , X, W, Q, R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ll-Desoxysteroid der allgemeinen Formel XI worin X, W, Q, Rl und R2 die obengenannte Bedeutung besitzen und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoyloxygruppe darstellt mit Pilzkulturen der Gattung Curvularia fermentiert, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I d mit in der Bedeutung einer Einfachbindung gegebenenfalls in der 1,2-Position dehydriert.
    69. Verfahren gemäß Anspruch 67 und 68, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fermentation mit Hilfe von Pilzkulturen der Spezies Curvularia lunata durchführt.
    70. Verwendung von llß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel I d gemäß Anspruch 68, zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel XII worin ....., , X,W und R4 die im Anspruch 68 genannte Bedeutung besitzen. 71. 21-Chlor-9a-fluor-llß-hydroxy-l7a-methoxymethoxy 1,4-pregnadien-3,20-dion.
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