NO154346B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte

for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater og mer spesielt slike derivater som har den egenskap at de inhiberer enzymet aldosereduktase in vivo.

Enzymet aldosereduktase er ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, f.eks. glukose og galaktose, til de tilsvarende alditoler, f.eks. sorbitol og galaktitol. Alditoler trenger dårlig gjennom cellemembraner og, når de en gang er dan-

net, har de en tendens til bare å fjernes ved ytterligere metabol-isme. Som følge av dette har alditoler en tendens til å

akkumulere inne i celler hvor de er dannet, hvilket fører til en stigning i indre osmotisk trykk, som i sin tur kan være tilstrekkelig til å ødelegge eller svekke funksjonen av cellene. I tillegg kan forhøyede alditolnivåer resultere i abnormale nivåer av deres metabolitter som selv kan svekke eller ødelegge celle-funksjonen. Enzymet aldosereduktase har imidlertid en relativt lav substrat-affinitet, dvs. det er bare effektivt i nærvær av relativt store aldosekonsentrasjoner. Slike store aldosekonsentrasjoner er til stede i kliniske tilstander som diabetes (for meget glukose) og galaktosemi (for meget galaktose). Som følge av dette er inhibering av enzymet aldosereduktase nyttig ved reduksjon eller forhindring av utvikling av de perifere virkninger av diabetes eller galaktosemi som delvis kan være for-

årsaket av akkumulering av sorbitol eller galaktitol, respektive. Slike perifere effekter er eksempelvis flekk-ødem, grå stær, retinopati eller svekket nerveledning.

Det er fra tidligere arbeider kjent at l-benzyl-2-okso-kinol-4-ylalkansyre-derivater er inhibitorer for enzymet aldose-reduktase (britisk patent 1.502.312). Det er nå funnet at visse 2-benzyl-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyrederivater som defineres nedenfor, uventet også er inhibitorer for enzymet aldosereduktase. Dette funn er spesielt overraskende i betraktning av de mange forskjeller mellom 2-oksokinolin- og 1-oksoftalazin-ringsystemene. De beslektede ftalazin-derivatene 2-benzyl- og 2-(2-pyrid-2-yl-etyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre sammen med deres metyl- og etyl-estere er kjente, og deres virkning på blodets koaguleringssystem er beskrevet (Sh. Feldeak et al., Khim. Farm. Zh. , 1970, 4, 22-26; Chemical Abstracts, 1970, 73., 77173) men, ulik de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen og som defineres nedenfor, er ingen av disse kjente ftalazinderivater inhibitorer for aldosereduktase in vivo ved orale doser på

100 mg/kg eller mindre.

Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av et ftalazin-4-yl-eddiksyre-derivat med formelen:

hvor

R"*" er et hydroksy- eller usubstituert benzyloksyradikal, eller et C, ,-alkoksyradikal som eventuelt bærer et N-morfolino- eller di-C-^_4-alkylaminoradikal. Substituentene R 2 , R 3 , R 4 og R 5på benzenringen A er valgt fra en hvilken som helst av følgende kombinasj oner: 2 3

a) R er et fluor- eller metoksyradikal, R er hydrogen,

4 5

R er et klor-, brom- eller jodradikal, og R er hydrogen eller et halogenradikal,

2 3 5 4 b) R , R og R er hydrogen, og R er et brom- eller jod-radikal ,

2 3 5

c) R er hydrogen eller et fluor-radikal, R og R er lxke

4

eller forskjellige halogenradikaler, og R er hydrogen,

2 3 4

d) R er hydrogen eller et fluor-radikal, R og R er like eller forskjellige halogenradikaler, og R 5 er hydrogen, og

2 3 5

e) R er hydrogen, R og R er uavhengig av hverandre fluor-4

eller klor-radikaler, og R er et klor-, brom- eller jodradikal, og på benzenringen B er R , R og R uavhengig av hverandre valgt

fra hydrogen, halogen-, C1_4-alkyl- og C1_4-alkoksy-radikaler, eller R<6> og R<7> danner sammen et C, .-alkylendioksy-diradikal, forutsatt at minst en av R 6 , R 7 og R 8 er hydrogen, og X er oksygen eller svovel,

eller et farmasøytisk godtagbart base-addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R1 er et hydroksyradikal, eller et farmasøytisk godtagbart syre-addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R<1> er et C^_4-alkoksyradikal som bærer et N-morfolino- eller di-C^_4-alkylaminoradikal.

Forbindelsene med formel I er derivater av 1,2-dihydro-1-okso-(eller -tiokso)-ftalazin-4-yl-eddiksyre, som nummereres i hele denne beskrivelse som følger:

hvor X er oksygen eller svovel.

Det skal forståes at forbindelsene med formel I er i stand til ved tautomeri å gi en struktur med formelen:

og det skal forståes at denne oppfinnelse omfatter fremstilling av tautomerer av formel I (endo-tautomer) eller av formel Ia (ekso-tautomer), eller blandinger derav.

En spesiell verdi for R 3 eller R 5 nåor det er et halogenradikal, er eksempelvis et fluor-, klor-, brom- eller jod-radikal, og spesielt et klor- eller brom-radikal.

En spesiell verdi for R 6 , R 7 eller R 8 når det er et halogenradikal, er eksempelvis et fluor-, klor-, brom- eller jod-radikal; når det er et C^_4-alkylradikal, er eksempelvis et metyl-radikal; og når det er et C^_4-:alkoksyradikal, er eksempelvis et

metoksy- eller etoksy-radikal.

En spesiell verdi for R<1> når det er et C1_4~alkoksyradikal, er eksempelvis et metoksy- eller etoksy-radikal; og når det er et C^_4~alkoksyradikal som bærer et N-morfolino- eller di-C-^_4-alkylamino-radikal, er eksempelvis et 2-(N-morfolino)-etoksy- eller 2-(N,N-dimetylamino)etoksy-radikal.

6 7

En spesiell verdi for R og R , når de sammen utgjør et C^_4-alkylendioksy-diradikal, er eksempelvis et metylendioksy-, etylendioksy- eller isopropylidendioksy-diradikal.

Spesielle kombinasjoner av R <2> , R <3> , R <4> og R <5>som er av spesiell interesse, er når benzenring A eksempelvis er et 2-fluor-4-brom-, 2-fluor-4-klor-, 2-fluor-4-jod-, 2-fluor-4,5-dibrom-, 2-metoksy-4-klor-, 4-brom-, 4-jod-, 3,5-diklor-, 3-klor-4-brom-, 3,4-diklor-, 3,4-dibrom- eller et 3,5-diklor-4-brom-fenyl-radikal.

6 7 8

Spesielle kombinasjoner av R , R og R som er av spesiell interesse, er når benzenring B eksempelvis er usubstituert eller bærer et 6-fluor-, 6-klor-, 6-metyl-, 7-fluor-, 7-klor-, 7-metyl-, 7-metoksy-, 8-fluor-, 8-metyl- eller 8-etoksy-radikal, eller et 6,7-diklor- eller 6,7-metylendioksy-diradikal.

Et spesielt base-addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er et hydroksyradikal, er eksempelvis et alkali-metall- eller jordalkalimetallsalt, for eksempel et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesium-salt, et aluminium- eller ammonium-salt, eller et salt av en organisk base som har en farma-søytisk godtagbar kation, f.eks. et salt av trietanolamin.

Et spesielt syre-addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er et C^_4-alkoksyradikal som bærer et N-morfolino- eller di-C^_4-alkylamino-radikal, er eksempelvis et hydro-halogenid, f.eks. et hydroklorid eller hydrobromid, eller et sulfat.

Spesifikke grupper av forbindelser som er spesielt foretrukne omfatter de forbindelser med formel I hvor:

i) R^ er et hydroksyradikal,

2 3 5 4 ii) R er et fluor-radikal, R og R er hydrogen, og R

er et klor-, brom- eller jod-radikal,

3 4

iii) R og R er begge uavhengig av hverandre klor-,

2 5

brom- eller jod-radikaler, og R og R er hydrogen,

6 7 8

iv) R , R og R er hydrogen, eller

v) X er oksygen,

~1 r,2 r,3 „4 5 6

og i hver av gruppene i) - v) resten av R,R,R,R,R,R,

7 8

R , R og X har en hvilken som helst av de ovenfor definerte verdier, eller de som er definert i hvilken som helst annen gruppe; sammen med de farmasøytisk godtagbare salter derav, avhengig av naturen av R"*".

Spesifikke forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er beskrevet i de medfølgende eksempler, og av disse er følgende foretrukket: 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre, 2-(2-fluor-4-jodbenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre og 2-(3-klor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre; sammen med de farmasøytisk godtagbare base-addisjonssalter derav.

Forbindelsene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved hjelp av generelle fremgangsmåter i organisk kjemi som er vel kjent på fagområdet for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. Oppfinnelsen gjelder således analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I og er illustrert i det følgende, hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X og benzenringene A og B har hvilke som helst av de betydninger som er angitt ovenfor dersom ikke annet er angitt: a) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen, omsettes en forbindelse med formelen: med et halogenid med formelen

hvor Hal er et klor-, brom- eller jod-radikal, i nærvær av en passende base.

Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et løsnings- eller fortynningsmiddel som f.eks. etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller vann, og akselereres hensiktsmessig ved oppvarming, eksempelvis i området 40-110°C.

En spesielt egnet base er eksempelvis et alkalimetall-hydrid, -hydroksyd eller -C^_4-alkoksyd, for eksempel nåtrium-eller kalium-hydrid, -karbonat, -hydroksyd, -metoksyd eller -etoksyd; idet det skal forståes at når det brukes et hydrid, er det nødvendig med et ikke-vandig løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, og når det brukes et alkoksyd, brukes fortrinnsvis en C^_4-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, som løsningsmiddel.

Det er klart at når det i fremgangsmåten anvendes en forbindelse med formel III hvor R er et hydroksyradikal, er det nød-vendig at minst to molekvivalenter av basen er til stede, siden den første molekvivalent reagerer med karboksylsyreradikalet i en slik forbindelse. I tillegg er det for en slik forbindelse med formel III fordelaktig å bruke et hydroksyl-løsningsmiddel for fremgangsmåten for at den ledsagende fremstilling av den tilsvarende ester skal minimeres. b) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksyradikal, hydrolyseres en ester med formelen: hvor R q er et C^_4-alkoksyradikal eller et radikal med formelen:

En spesielt egnet verdi for et C1_4~alkoksyradikal er eksempelvis et metoksy- eller etoksy-radikal og for et radikal med formel VI er en hvilken som helst verdi for benzenring A definert foran, egnet, eksempelvis et eventuelt substituert benzylradikal.

Hydrolysen kan utføres i nærvær av en syre eller base, f.eks. i nærvær av en mineralsyre, f.eks. saltsyre, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat. Et alkalimetallkarbonat foretrekkes når benzenringen B bærer en labil substituent, f.eks. et 8-fluor-radikal. Hydrolysen utføres i nærvær av vann, og et løsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. eddiksyre, metanol, etanol eller dioksan, kan også være til stede. Hydrolysen kan utføres ved romtemperatur, f.eks. 18-25°C, men akselereres hensiktsmessig ved oppvarming, f.eks. til 35-110°C. c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen, omsettes en forbindelse med formelen: eller en geometrisk isomer derav, med et hydrazinderivat med formelen:

Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i et vandig fortynnings- eller løsnings-middel, f.eks. vandig dioksan, etanol eller dimetylformamid, og i nærvær av en base, f.eks. natrium-eller kalium-hydrogenkarbonat. Fremgangsmåten utføres også hensiktsmessig ved oppvarming til f.eks. 40-110°C.

d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen og R<1> er et hydroksy- eller C1_4-alkoksyradikal, spaltes

katalytisk et diazoketon med formelen:

i nærvær av en forbindelse med formelen Q.H, hvor Q er et hydroksy- eller C^^-alkoksyradikal, for eksempel et metoksy-eller etoksy-radikal.

Den nødvendige katalysator kan tilveiebringes f.eks. ved hjelp av kolloidalt sølv, eller sølvbenzoat, og brukes fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, pyridin eller s-collidin. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av et fortynnings- eller løsningsmiddel, som f.eks. vann, en ^-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, og utføres hensiktsmessig ved å bruke et overskudd av forbindelsen med formel Q.H, eventuelt sammen med tetrahydrofuran eller dioksan.

Fremgangsmåten akselereres hensiktsmessig ved oppvarming, f.eks. ved oppvarming til en temperatur i området 40-110°C.

e) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen B bærer et C-, _ .-alkoksyradikal, omsettes en

15

forbindelse med formel I hvor R -R og X har de ovenfor an-

6 7 8

gitte betydninger, og en av R , R og R er et halogenradikal og de øvrige er uavhengig valgt fra hydrogen-, halogen-, C^_4~alkyl- og C1_^-alkoksyradiker, med et alkalimetall-^-alkoksyd, f.eks. natrium-metoksyd eller -etoksyd.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsnings- eller fortynningsmiddel, f.eks. i et overskudd av den tilsvarende ^-alkanol, f.eks. metanol eller etanol, og kan akselereres ved oppvarming til f.eks. 40-110°C, eller hensiktsmessig til kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Hvoretter, når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R"^ er forskjellig fra et hydroksyradikal, en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er et hydroksyradikal (det vil si den tilsvarende eddiksyre med formel I) eller et reaktivt derivat derav, f.eks. det tilsvarende syre-klorid, -bromid eller -anhydrid, omsettes under vel kjente forestrings-fremgangsmåter og -betingelser med en forbindelse med formelen R^°.H, hvor R"*-0 har samme betydning som R"<*>" forskjellig fra et hydroksyradikal.

Hvoretter, når det ønskes en forbindelse med formel I hvor X er svovel, den tilsvarende oksoforbindelse med formel I, hvor X er oksygen, sulfureres under anvendelse av kjente sulfureringsmetoder, f.eks. ved reaksjon med fosforpentasulfid i kokende xylen eller pyridin.

Begge disse velkjente metoder er illustrert i de med-følgende eksempler.

Startmaterialene kan generelt fremstilles ved standard-metoder i heterocyklisk kjemi som er velkjente på fagområdet, f.eks. som omtalt av N.R. Patel i "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" vol. 27, publisert av Interscience, New York. Slike metoder av den type som de som brukes for fremstilling av diazo-ketonene med formel IX, som er nødvendige for fremgangsmåte d)

og vist i skjema 1, hvori følgende reagenser brukes:

(i) n-Bu.Li, Et20 eller (MeOCH2)2, -10-0°C.

(ii) dietyloksalat, 0-5°C. (iii) H<+>/H20/dioksan, 90-lOO°C. (iv) K2C03/KMn04/H20, 100°C.

(v) H2NNH2.H20, 90-lOO°C.

(vi) som fremgangsmåte (a)

(vii) SO.(Hal.)2, (Hal. = Cl eller Br) eller (coci)2 (viii) overskudd CH2N2/Et20;

og hvori for klarhets skyld ikke er vist de enkelte radikalene

2 8

R - R . I mange tilfeller er det hensiktsmessig å omdanne

syren med formel XIV til dens metylester, f.eks. ved reaksjon av dens natriumsalt med metyljodid i dimetylformamid, før utførelsen av alkyleringen med benzylhalogenid (trinn vi)). Denne modifika-sjon er beskrevet i eksemplene 8, 9 og 31-34 og nødvendiggjør en konvensjonell hydrolyse til den tilsvarende syre etter alkyleringen og før trinn vii) utføres.

Det skal forståes at avhengig av naturen av de substitu-enter som skal innføres i benzenring B, kan enten 2-acyltoluen XI-eller 2-fenyloksazolin XII-derivatene være de mest egnede startmaterialer. Likeledes skal det forståes at det kan være hensiktsmessig å unngå isolering og rensing av mellomproduktene i skjema I, for eksempel av litium- og oksalato-derivatene fremstilt i trinnene i) og ii) respektive. Likeledes er det, når fremgangsmåten i d) ovenfor utføres, hensiktsmessig å fremstille diazoketon IX in situ fra syrehalogenid XIII.

Startmaterialet med formel III for fremgangsmåte a) kan oppnås analogt med fremgangsmåte c), det vil si ved å omsette en forbindelse med formel VII med hydrazinhydrat, og så, dersom det kreves en forbindelse med formel III hvori R''" er forskjellig fra et hydroksyradikal, omdanne ftalazin-4-yl-eddiksyre-produktet som den frie syren eller syrekloridet til den passende esteren ved hjelp av kjente, konvensjonelle fremgangsmåter.

Noen av startmaterialene med formel VII kan hensiktsmessig oppnås fra det tilsvarende substituerte ftalsyreanhydrid med formelen: ved kondensering med eddiksyreanhydrid, f.eks. i nærvær av natrium- eller kalium-acetat og i et overskudd kokende eddiksyreanhydrid. De kan imidlertid alle oppnås ved en Wittig-reaksjon mellom det passende ftalsyreanhydrid med formel XV og (karbetoksy-metylen)trifenylfosforan i et egnet løsningsmiddel, f.eks. 1,2-dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, idet reaksjonen hensiktsmessig akselereres ved oppvarming, f.eks. ved kokepunktet for reaksjonsblandingen. Det skal forståes at i noen tilfeller kan produktet fra Wittig-reaksjonen være den geometriske isomer med formelen:

istedenfor den som er avbildet i formel VII. Alternativt kan det dannes en blanding av begge geometriske isomerer. Hver isomer eller en blanding derav kan anvendes i fremgangsmåte c). Det skal også bemerkes at når R 8 og en av R 7 og R 6er hydrogen, gir Wittig-reaksjonen posisjonelle isomerer avhengig av hvilket av

karbonylradikalene av ftalsyreanhydridet XV som reagerer. Når R er forskjellig fra hydrogen, dominerer en posisjonell isomer, dvs. den som dannes ved reaksjon med den karbonylradikal som er lengst

8

fra R .

De farmasøytisk godtagbare saltene slik de er definert foran, kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter ved reaksjon med den passende base eller syre som avgir en farma-søytisk godtagbar kation eller anion.

Egenskapen å kunne inhibere enzymet aldose-reduktase kan demonstreres ved følgende standard laboratorietest. Rotter gjøres diabetiske ved å gi dem doser med streptozotocin og gis så daglige doser av testforbindelsen i 5 dager. Dyrene drepes så, og øyelinsene og hoftenervene fjernes. Etter en standard opp-arbeidelseprosedyre bestemmes rest-sorbitolmengder i hvert vev ved gass-væskekromatografi etter omdannelse til polytrimetylsilyl-derivatene. Inhibering av aldosereduktase in vivo bestemmes så ved å sammenligne rest-sorbitolmengder i vev fra den doserte gruppe av diabetiske rotter med tilsvarende hos en udosert gruppe diabetiske rotter og en udosert, normal gruppe rotter.

Alternativt kan det brukes en modifisert test hvori de streptozotocin-induserte, diabetiske rotter doseres daglig med testforbindelsen i to dager. Etter 2-4 timer fra den siste dose drepes dyrene, og hoftenervene fjernes og undersøkes på rest-sorbitolmengder som beskrevet ovenfor.

Aktive forbindelser i en av de to testene reduserer rest-sorbitolmengdene til mengder som er lik de hos normale, udoserte rotter. Vanligvis gir imidlertid forbindelsene med formel I signifikant inhibering av enzymet aldosereduktase ved en oral dose på 100 mg/kg eller mindre. Som illustrasjon ga således 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre et rest-sorbitolnivå i hoftenerven på omtrent 60% av det som ble oppnådd hos udoserte, diabetiske kontrollrotter, ved en oral dosering på 10 mg/kg i 5 dager. Ingen åpenbar toksisk eller annen uønsket effekt kunne oppdages med forbindelser med formel I ved 100 mg/kg i den ovenstående test.

Egenskapen å inhibere enzymet aldosereduktase kan også demonstreres in vitro. Renset aldosereduktase isoleres således på kjent måte fra øyelinser hos kveg. Prosent inhibering av dette enzyms evne til in vitro å redusere aldoser til polyhydriske alkoholer, og spesielt å redusere glukose til sorbitol, forår-saket av en testforbindelse, bestemmes så ved bruk av standard spektrofotometriske metoder. I denne test viser de forbindelser med formel I hvor R"<*>" er et hydroksyradikal, signifikant inhibering av enzymet aldosereduktase ved en konsentrasjon i området 10 —8 til 10 —6M eller mindre. Som illustrasjon har således 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre en Ki på 2,0 x 10~<8> M.

Når en forbindelse som er fremstilt ifølge oppfinnelsen brukes for å innvirke på enzymet aldosereduktase i varmblodige dyr, kan den primært administreres oralt i en daglig dosering på 2 til 50 mg/kg, hvilket hos et menneske er ekvivalent med en total daglig dose i området 20 til 750 mg, gitt i oppdelte doser om nødvendig.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan

administreres i form av farmasøytiske preparater, og det tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynnings- eller løsningsmiddel.

Spesielt foretrukne farmasøytiske preparater er de som er i en form som er egnet for oral administrasjon, som f.eks.

tabletter, kapsler, suspensjoner eller løsninger, som kan oppnås ved konvensjonelle metoder og, om ønsket, kan innblandes konvensjonelle fortynningsmidler, bærere eller andre eksipienter. Andre foretrukne preparater er de som er egnet for parenteral administrasjon, som f.eks. sterile, injiserbare, vandige eller

ikke-vandige løsninger eller suspensjoner, og for rektal admini-strajon, som f.eks. suppositorier. Doseringsformene vil generelt inneholde fra 10 til 250 mg av en forbindelse med formel I, eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk godtagbart salt derav,

pr. doseringsenhet.

Preparatene kan også inneholde et eller flere andre midler som kan ha en nyttig virkning ved behandling av diabetes eller galaktosemi, f.eks. et hypoglykemisk middel som f.eks. tolbutamid.

Mange av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har i tillegg til aldosereduktase-inhiberende egenskaper, også anti-inflammatoriske/analgetiske egenskaper av den type som has av ikke-steroidale, anti-inflammatoriske midler som f.eks. indometacin, naproxen og ketoprofen. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan derfor i tillegg være nyttige ved behandling av smertefulle inflammatoriske ledd-sykdommer som f.eks. reumatoid artritt, osteoartritt og ankyloserende spondylitt. I denne forbindelse anbefales at de primært administreres oralt i en daglig dose i området 10-50 mg/kg. De anti-inf lammatoriske egenskapene kan demonstreres på rotter i velkjente standard laboratorietester. Som eksempel gir således 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre og 2-(3-klor-4-brombenzyl)-1,2,dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre begge signifikant inhibering av karragenin-indusert ødem i den test som er utviklet av Winter et al. (Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 554) uten noe tegn på åpenbar toksisitet.

Aldose-reduktase-hemmende' egenskaper for representative: f t a la z in- 4- yl - eddifcs. yre- r:

Prøvemetode.:.

(a) Hannrotter (110-130 g„ Alderley Park stamme,., spes.ifik.t-patogenfrie) gjøres: diabetiske, på kjent måte ved. dosering; med. streptozotocin, hvorefter de. holdes: i 2 uker og derefter under-søkes hvorvidt alvorlig gLukosuria forekommer... Grupper på: 6 dyr doseres deref.ter daglig oralt med prøve forbinde Isen i. 5 dager;.. Deref ter avlives dyrene,,- og: de re s hoftenerver fjernes raskt.. Vevsprøvene veies, og karbohydrat-materialet ekstraheres: ved kokning med vann. hvortil, det er satt en. kjent mengde. a-met.yl-D-mannosid som indre' standard;.- ProteinhoIdig. materiale, f jernes ved. metoden ifølge- Somogyl Gl.. Biol.. Chem;., 194,5.,, 43kw 3657)i„ o.g; de pr.oteinf rie. oppløsninger, lyofiliseres. deretter .. Det gåen--værende karbohydratmateriale omdannes derefter til det. tilsvarende polytrimetylsilyl-derivat under anvendelse av metoden, ifølge Bent Ly et. al.. (Biochem. Biophys;.. Res.. Comm... 196:3,. IL,- 14);,, og gjenværende sorbitol-nivå bestemmes ved gass-væskekromatografi på en 2,5% SE-52/80-100 mesh diatomit-C (forhåndsbehandlet med; syre og derefter silert med diklormetylsilan) kolonne: ved 18.5-<0>e., Hemning av aldbse.—reduktase- bedømmes derefter. ved å. sammenligner gjenværende: sorbitol-nivå i vev fra. den. doserte: diabetiske gruppe av rotter med de. verdier, man: finner for en. gruppe diabetiske.-rotter som bare. har fått det f arma s øy t i ske hjelpestoff. Denne prøve er. kjent som "5 dagers, prøven" . (h)t Grupper; på, 6. strepto,zotocin,—fremkalt diabetiske; rotter, doseres, 2 ganger daglig:,, idet. dosene: gis: med. 1.7; timers; mellomrom., Efter 2,-4 timer fra den: siste dose; avlives dyrene, o.g:: hoftenervene tas: ut. og; undersøkes; med. hensyn; til. gjenværende; sorbitol under anvendelse av fremgangsmåten- beskrevet i. (fa-.)'! o,ven£br:., De-nne. prøve, er k jent som " 2. dagers- prøven." .

Prøvef.orbindelsene ansees som; aktive ved; enten, prøvemetode1 tab-eller (b.) hvis dé. reduserer, sorbitol-nivået i hoftenerven med; minst 2.5% i forhold til den. verdi mani finner; hos; diabetiske rotter som bare har fått hjelpestoff',, ved en; oral dose; på= I0Q.< mg/-kg, eller mindre.

Resultater

Under anvendelse av enten fremgangsmåte (a.) eller (b)>, ble. de følgende virkninger på sorbitol-nivået i hoftenerven oppnådd;

under anvendelse av representative ftalazin-4-yl-eddiksyrederivater med formelen:

Som en sammenligning, frembringer, den strukturelt, beslektede f orbindelse. 1-benzyl-l, 2-dihydro-l-oks.oftalazin.-4'-yl-eddiksyr.e-[beskrevet av Feldeak: et- al. (Khim.. Farm. Zh... 1970, 4:„ 22-26 )<]

en. 2% økning, (ved 20.0 mg/kg, p,.o.,) og en. 12:% økning- (ved 100 mg/kg p..o.) i. hoftener.ve-sorbitol-nivået. sammenlignet, med kontr.olldyxene..

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler hvor: i) alle fordampninger ble utført ved rotasjonsfordampning i vakuum dersom ikke annet er angitt,

ii) alle operasjoner ble utført ved romtemperatur dersom ikke annet er angitt, idet romtemperatur er i området 18-26°C,

iii) petroleter (kp. 60-80°C) refereres til som "petrol (60-80)", og andre petroleterfraksjoner tilsvarende,

iv) smeltepunkter for eddiksyrer er i mange tilfeller for-bundet med nedbrytning,

v) alle forbindelser med formel I og isolerte mellomprodukter ble karakterisert på basis av mikroanalyse og NMR- og IR-spektroskopi, og

vi) utbytter, når de er angitt, er bare for å illustrere og representerer ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige.

Eksempel 1

1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (2,0 g) ble tilsatt til en løsning av natriumhydroksyd (0,9 g) i metanol (50 ml). En klar løsning ble oppnådd ved svak oppvarming, hvilken ble behandlet med 4-brombenzylbromid (2,6 g). Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og så fordampet. Residuet ble behandlet med vann (60 ml) og den oppnådde løsning ble ekstrahert med eter (3 x 60 ml). Den vandige fasen ble så surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre, og den sure blandingen ekstrahert med etylacetat (150 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet. Det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra en 1:4 vol/vol-blanding av etylacetat og petrol (60-80) for å gi 2-(4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre (0,6 g), smp. 179-181°C.

Eksempel 2

En blanding av etyl-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-acetat (11,5 g) og natriumhydrid (2,7 g; 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylformamid (125 ml) ble omrørt ved 60°C i 1 time under nitrogen. Den oppnådde løsning ble avkjølt til romtemperatur, og så ble 4-brom-3-klorbenzylbromid (15,0 g) tilsatt, og blandingen omrørt ved 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til 25°C ble reaksjonsblandingen helt i vann (500 ml). Den oppnådde vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (400 ml). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgSO^), og inndampet for å gi et faststoff som ble krystallisert fra propan-2-ol for å gi etyl-2-(3-klor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (7,3 g), smp. 142-145°C.

Eksempler 3- 4

Ved å bruke en lignende metode som den som er beskrevet

i eksempel 2, ble følgende forbindelser med formelen:

hvor ring B er usubstituert, oppnådd fra etyl-1,2-dihydro-2-okso-ftalazin-4-ylacetat og det passende bromid med formelen:

[x merknad: 3,4-diklorbenzyl-klorid brukt som startmateriale]

Eksempel 5

En løsning av etyl-2-(3-klor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (7,0 g) i etanol (70 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (7,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Løsningen ble så helt i vann (250 ml) og den vandige løsningen ble ekstrahert med eter (2 x 150 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Det faststoff som på denne måten falt ut, ble separert, vasket med vann, tørket i vakuum og så omkrystallisert fra en 6:2:3 vol/vol/ vol blanding av toluen, propan-2-ol og petrol (60-80) for å gi 2-(3-klor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (3,9 g), smp. 186°C.

Eksempler 6- 7

Ved å bruke en lignende metode som den som er beskrevet i eksempel 5, ble følgende forbindelser med formelen: hvori ring B er usubstituert, oppnådd ved hydrolyse av den passende ester med formel (1):

Eksempel 8

En omrørt blanding av 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-metoksy-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre (1,9 g) i tionyl-klorid (10 ml) inneholdende dimetylformamid (0,1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den oppnådde løsning ble så inndampet. Residuet ble oppløst i tørr toluen og løsningen inndampet. Denne fremgangsmåte ble utført tre ganger for å gi 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-metoksy-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-karboksylsyreklorid i i hovedsak kvantitativt utbytte som et faststoff med et tilfredsstillende IR-spektrum.

En løsning av ovenstående syreklorid i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av diazometan i tørr eter (200 ml) avkjølt til 0°C (oppnådd som beskrevet av J.A. Moore (Organic Syntheses 1961, 4jL, 16) fra bis-(N-metyl-N-nitroso)tereftalamid (10 g)). Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blandingen omrørt videre og fikk lov å opp-varmes til romtemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble så separert ved filtrering. Residuet som ble oppnådd ble vasket med tørr tetrahydrofuran (20 ml), og de kombinerte vaskinger og filtratet ble inndampet for å gi 2-(3,4-diklorbenzyl)-4-(a-diazo)-acetyl-7-metoksy-l,2-dihydro-l-oksoftalazin som et faststoff som ble brukt uten rensing eller karakterisering.

En løsning av sølvbenzoat (0,2 g) i trietylamin (1 ml) ble tilsatt langsomt dråpevis til en løsning av det ovenstående 4-(a-diazo)acetylderivat i absolutt etanol (50 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) oppvarmet under tilbakeløp. (Etter hver tilsetning opptrådte, oppbrusning, og denne- fikk: lov å. sette seg. før det ble tilsatt mer: løsning.) Etter: at tilsetningen, var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt. videre og. oppvarmet, under, tilbakeløp i. 30 minutter: og så filtrert mens den var varm... Filtratet ble; inndampet, og det oppnådde residuum oppløst, i etylacetat (200 ml). Etylacetatløsningen ble. vasket, med. vann. (3 x; 100. ml.) „ tørket.

(MgSO^) og inndampet.. Residuet ble renset ved kromatografering på. silika. (100. g). ved å. bruke, en økende konsentrasjon, av etylacetat- i. toluen. som. elueringsmiddel. Det. ble s-ål.edes: fra de-passende fraksjoner, oppnådd [ som. bedømt ved. tynns j ikt-kromato-gr.afi. (TLG) på silikaplater ved: å bruke, etylacetat - toluen (1:3 vol/vol.) som. elueringsmiddel.]. etyl.—2'.—(.3., 4-diklorbenzyl) -7-metoksy-l.„2:-dihydr.o—l-oksofta-lazin-4-ylac.etat. (0,,,9 g) ,

smp.. 129-130°C.

Det nødvendige startmate-r.ial.e bl.e; oppnådd som. følger:

a) En: blanding av 7-metoksyi-l,2-d"ihydr.o—l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre (10,0 g) ,. natriumhydrogenkarbonat (l-5.,0 g) og metyl.j-.odid (15,0 ml) i tørr dimetylformamid (2,00, ml) ble- omrørt ved romtemperatur, i 16. timer. Blandingen. ble: så helt. i. vann (60.0. ml).. Det. ut fel te faststoff; ble utskilt.,, vasket, først med vann og så med. kald metanol, og s:å omkryst al li sert fra metanol for: å gi metyl—7-metoksy-l, 2.-dihyd'r.o—l.-oksoftalazin-4-yl-karboksylat (8,6 g) , smp.. 2.22.-22.5°C... b.) En: løsning av metylesteren (8.,29 g.) ,, oppnådd i. a) ovenfor:, i. tørr: dimetylfbrmamid (200 ml.) ble behandlet, med natriumhydrid (l.„75. g,. 50% vekt/vekt dis.pers.jon i. mineralolje). Blandingen, blei omrørt ved 60°G. i. en time, avkjølt, til romtemperatur: og. 3:, 4.-dikl.orbenzylklQrid ( 7,-0 g.) tilsatt... Den. oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur, i 2: timer. og. så helt i vann (,60.0. ml)... Det. faststoffet, som. ble: dannet, ble. utskilt,, vasket med vann.,, tørket, i. vakuum, og så omkryst all is ert. fra en. 1:3. vol/vol blanding, av propan—2-ol. og petrol (60-80). for å gi met.yl-2-(3.., 4-diklorbenzyl.) -7-metoksy-l, 2-dihydr.o-l.-oksof.talazln-4.-yl-karboks.y].at. (9,0 g) ,. smp.., 144-146°C.. c) En. løsning av metylesteren (9,0. g) , oppnådd i b) ovenfor, i etanol (100 ml) og vann (1.00 ml.) ble. oppvarmet under tilbake-løp. i. 4 timer-. Den. oppnådde, løsning ble så fortynnet: med -/ann (2.0.0 ml.) og; surgjort til pH. 2: med konsen.tr.ert saltsyre.. Det faststoff som ble avsatt, på denne- måten,, ble utskilt, vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra en 1:1 vol/vol blanding av propan-2-ol og dimetylformamid for å gi 2-(3,4-diklorbenzyl) -7-metoksy-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre (6,1 g), smp. 238-240°C.

[Merknad: 7-metoksy-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre ble oppnådd som et faststoff, smp. 229-230°C, ved fremgangsmåten til Vaughan et al. (J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1314)].

Eksempel 9

Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som i eksempel 8, men starte fra 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-karboksylsyre (A) ble det oppnådd i 8%ig utbytte, etyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, som et faststoff med et tilfredsstillende NMR-spektrum.

Det nødvendige startkarboksylsyrederivatet (A) ble oppnådd ved å bruke en lignende fremgangsmåte a)-c) som beskrevet for startmaterialet i eksempel 8, men starte med 7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre (B).. De nødvendige mellomprodukter hadde følgende smeltepunkter: fra trinn a): metyl-7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-karboksylat, smp. 255-257°C (omkrystallisert fra 2:1 vol/vol metanol:dimetylformamid);

fra trinn b): metyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylat, smp. 178-180°C [omkrystallisert fra 1:3 vol/vol propan-2-ol:petrol (60-80)];

fra trinn c): 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre, smp. 2 60-2 62°C (omkrystallisert fra 1:1 vol/vol metanol:dimetylformamid).

[Merknad: karboksylsyre (B) ble oppnådd som et faststoff, smp. 241-243°C, ved en lignende metode som den til Vaughan et al.

(J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1314), men ved å starte med 4-klor-2-metylacetofenon].

Eksempler 10- 11

Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5, men starte med den passende etylesteren, ble følgende syrer oppnådd: (Eksempel 10) : 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-metoksy-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre, smp. 198-200°C (omkrystallisert fra propan-2-ol); utbytte 50%;

(Eksempel 11) : 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-e.ddiksyre,. smp. 203-205°C l. omk r y s t a 11 i se r t fra.

!.:;! vol/vol. propan-2-ol :; petrol (.60-80)]; utbytte 43%.

Eksempler- 12- 13;

Ved! å bruke^ en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 2„ ble det ved. å bruke det passende benzylb.romid eller

-klorid, oppnådd følgende estere:.

(Eksempel 12) :•. etyl-2-(2-f luor-4-klorbenzyl) -1, 2-dlhydro-l-oksQftalazin-4-ylac.etat,. smp.. 102°c: [ omkrystallisert f ra petrol (60-80) , så: fira- etanol];:. utbytte. 45%;;

(Eksempel 13.)' :. etyl-2- (2-fluor-4-jodb.enzyl) -1 ,.2-dihydr.o-l-oksoftalazin-4-ylacetat, smp.. 11.3'°C [."omkrystallisert fra petrol (60-8.0) ;. utbytte. 5Q%] ..

Eksempel. 14-16'

Ved., å bruke en lignende fremgangsmåte, som den som er beskrevet i. eksempel 5,, men utgående^ fra passende etyl.ester, ble det oppnådd; følgende syrer: (Eksempel 14) :. 2-(2-f luar-4-kl.orbenz.yl.) -1, 2-dihydro-1-okso-fta-laz'in-4^yl.-edd:iksyr.e,. smp.. 19.3—1.9.4°C; (omkryst al 1 i se rt fra 3:1 vol/vol etanol :.vann) utbytte 63%;; (Eksempel 15).. v 2-(2:—fluor.-4—jodb.enzyl) —1 ,.2:-dihydr.o,-l-oksoftalazin-4.-yl.-eddiksyrev. smp. 189°C (omkrystallisert fra 3:1 vol/vol. etanol:;vann.) ;. utbytte 5.5%;: ( Eksempel 16)litI:: 2— (3-kl.or-4-brombenzyl ) -l.„2'.-d:ihyd'ro,-l-tlokso-ftalazin-4-yl-eddiksyre, smp. 197-199°C (omkrystallisert fra propan-2-ol) ;; utbytte 25%.

(HHydr.olyse utføres med vandig, metanolisk. natriumhydroksyd-1øsning; under tilbakeløp i 10 minutter. )

Eksempel 17'

En. blanding av etyl-2- (3:-kl.or-4>-bromb.enzyl)'-l, 2 -dihydro-l.-oksoftalazin.-4.-ylaceta.t (1,8; g.-)' og f.b.sfor.pentasulfid (,2„5 g) i xylen. (.1.00 ml.) bie omrørt. og. oppvarmet under; tilbakeløp i 1 time. Reaksj-onsløsningen ble så avkjølt, til. romtemperatur,, etylacetat (25 ml)' bl.e; tilsatt og- blandingen ble: filtrert gj;ennom. kromatografisk silika (20' g.)1, det. oppnådde filtrat bl.e; inndampet, og det resterende oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra. etanol for å gi etyl-2-( 3-klor-4-brombenz.yl) -1,2 -d ihy dro -1 -ti ok s o f t al az in - 4-ylac.etat (1,1 g) , smp,. 12:4-126;°C.

Eksempel 18

3-klor-4-brombenzylhydrazin (2,5 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 3-okso-a 1,a-ftalaneddiksyre (også kjent som ftalideneddiksyre) (1,92 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,0 g)

i dioksan (50 ml) og vann (25 ml). Blandingen ble så oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i vann (200 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml) og den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Det avsatte faststoff ble oppsamlet, vasket godt med vann, tørket i vakuum, og så omkrystallisert to ganger fra en blanding av toluen, isopropanol og petrol (60-80) (6:2:3 vol/vol/vol) for å gi 2-(3-klor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (0,23 g), smp. 184-186°C.

Eksempler 19- 24

Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 2, men ved å bruke passende benzylbromid med formel XIX, ble det oppnådd følgende forbindelser med formel XVIII hvori ring B er usubstituert:

Eksempler 25- 27

Etyl-4-metyl-3-okso-Ala-ftalanacetat (2,29 g) ble oppvarmet og omrørt under tilbakeløp i toluen (200 ml) under dråpevis tilsetning av en løsning av 3,4-diklorbenzylhydrazin (1,9 g) i toluen (50 ml). Blandingen ble ytterligere oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og inndampet. Den faste resten ble

omkrystallisert fra 1:2 vol/vol isopropanol og petrol (60-80)

for å gi etyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-8-metyl-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (eksempel 25) (1,4 g), smp. 134-137°C.

På lignende måte, men ved å starte fra etyl-4-fluor-3-okso- li la-ftalanacetat, ble det oppnådd etyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (eksempel 26),

smp. 177-178°C, [omkrystallisert fra 1:2 vol/vol isopropanol/ petrol (60-80)], i 37%ig utbytte.

På lignende måte ble det, utgående fra en 1:1 blanding av 5-metyl- og 6-metyl-3-okso-Ala-ftalanacetat, oppnådd en 1:1 blanding av etyl-6-metyl- og -7-metyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (eksempel 27), smp. 120-122°c (omkrystallisasjon fra isopropanol) i 33%ig utbytte.

De nødvendige startmaterialer ble oppnådd som følger:

En løsning av 3-fluorftalsyreanhydrid (7,35 g) og (karbetoksymetylen)trifenylfosforan (17,5 g) i tørr 1,2-dimetoksyetan (200 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 16 timer. Løsningsmidlet ble så fordampet og resten adsorbert på kromatografisk silikagel (20 g). Denne silikagel ble så tilført toppen av en kolonne av samme silikagel (300 g) og kolonnen ble eluert med toluen. Eluatet ble under-søkt ved TLC (Si02-gel:elueringsmiddel 9:1 vol/vol toluen/etylacetat), og de første fraksjoner som inneholdt UV-synlig materiale, ble kombinert og inndampet. Det gjenværende faststoff som ble oppnådd, ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi etyl-4-f luor-3-okso- i\ la-f talanacetat (2,3 g) , smp. 101-103°C, nød-vendig for eksempel 26.

På lignende måte ble 4-metyl-3-okso- Ala-ftalanacetat (nødvendig for eksempel 25) oppnådd som et faststoff, smp. 84-86°C i 56%ig utbytte etter omkrystallisasjon fra isopropanol, utgående fra 3-metylftalsyreanhydrid.

På lignende måte ble 1:1-blandingen av etyl-5-metyl- og -6-metyl-3-okso-£. la-ftalanacetat (nødvendig for eksempel 27) oppnådd i 40%ig utbytte som et faststoff, smp. 84-86°C (omkrystallisert fra isopropanol), utgående fra 4-metylftalsyreanhydrid.

Eksempler 28- 30

Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 2, ble følgende forbindelser oppnådd fra passende substituerte 1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat og 2-fluor-4-brombenzylhydrazin: Eksempel 28 : etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, smp. 128-130°C [omkrystallisert fra 1:3 vol/vol isopropanol/petrol (60-80)] i 36% utbytte;

Eksempel 29 : etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-metyl-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, smp. 120-122°C [omkrystallisert fra 1:3 vol/vol isopropanol/petrol (60-80)] i 43% utbytte; og Eksempel 30 : etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6,7-metylendioksy-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, smp. 163-165°C (omkrystallisert fra etylacetat) i 56% utbytte.

De nødvendige startmaterialer ble oppnådd på følgende måte:

i) Etyl- 8- metyl- l, 2- dihydro- l- oksoftalazin- 4- ylacetat

(for eksempel 29)

En løsning av etyl-4-metyl-3-okso- Ala-ftalanacetat

(3,5 g) i etanol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbake-løp under dråpevis tilsetning av hydrazinhydrat (15 ml av en lm løsning i etanol). Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt videre og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og fikk så kjøle seg til romtemperatur. Det faststoffet som ble avsatt, ble oppsamlet og vasket med petrol (60-80), og omkrystallisert fra isopropanol/petrol (60-80) for å gi etyl-8-metyl-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (1,0 g), smp. 197-199°C.

ii) Etyl- 8- fluor- 1, 2- dihydro- l- oksoftalazin- 4- ylacetat

(for eksempel 28)

Denne ester ble oppnådd som et faststoff, smp. 207-2lO°C (omkrystallisert fra etylacetat) i 51%ig utbytte fra etyl-4-fluor-3-okso-A,la-ftalanacetat og hydrazinhydrat, ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i i) ovenfor.

iii) Etyl- 6, 7- metylendioksy- l, 2- dihydro- l- oksoftalazin- 4-ylacetat (for eksempel 30)

Denne ester ble oppnådd som et faststoff, smp. 226-228°C i 70%ig utbytte fra etyl-5,6-metylendioksy-3-okso- A,la-ftalanacetat (A) og hydrazinhydrat. Ftalanacetatet (A) ble selv oppnådd som et faststoff, smp. 189-191°C (omkrystallisert fra etanol) i 64%ig utbytte fra 4,5-metylendioksy-ftalsyreanhydrid ved å bruke en analog fremgangsmåte til den som er beskrevet for de tilsvarende mellomprodukter i eksemplene 25-27. (Denne fremgangsmåten er basert på fremgangsmåten til Knight og Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543-4547.)

Eksempler 31- 34

Ved å bruke en analog fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 8, ble følgende estere med formel XVIII oppnådd fra passende startmaterialer:

De nødvendige start-ftalazin-4-yl-karboksylsyrer kan oppnås som følger: i) 2-( 3, 4- diklorbenzyl)- 7- fluor- 1, 2- dihydro- l- oksoftalazin-- 4- yl- karboksylsyre

7-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-karboksylsyre (oppnådd som et faststoff, smp. 241-243°C i 52%ig utbytte ved en lignende metode som den som er beskrevet av Vaughan et al.,

J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68, 1314) ble omdannet til sitt natriumsalt og omsatt med jodmetan ved den fremgangsmåte som er beskrevet i del a) i eksempel 8 for å gi den tilsvarende metylester som et faststoff, smp. 234-237°C (omkrystallisert fra 3:1 vol/vol metanol/dimetylformamid (DMF)) i 68%ig utbytte. Denne ester ble så alkylert med 3,4-diklorbenzylklorid ved den fremgangsmåte som er beskrevet i del b) i eksempel 8 for å gi metyl-2-(3,4-diklorbenzyl) -7-fluor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylat,

smp. 147-149°C (omkrystallisert fra 1:1 vol/vol toluen/petrol (60-80)) i 68%ig utbytte'. Denne ester ble så hydrolysert ved

bruk av en blanding av vandig kaliumkarbonat og dioksan ifølge den fremgangsmåte som beskrives i eksempel 36 nedenfor for å gi 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-karboksylsyre som et faststoff, smp. 222-224°C (omkrystallisert fra isopropanol) i 87%ig utbytte.

ii) 2-( 3, 4- diklorbenzyl)- 6, 7- diklor- l, 2- dihydro- l- oksoftalazin- 4- ylkarboksylsyre

Denne syre ble oppnådd på analog måte som den i del i) ovenfor, og relevante mellomprodukter, smeltepunkter, løsnings-midler og utbytter var som følger: 6,7-diklor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre: smp. 294-296°C (omkrystallisert fra DMF), utbytte 42%; tilsvarende metylester: smp. 234-236°C (omkrystallisert fra DMF), utbytte 51%;

metyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-6,7-diklor-l,2-dihydro-l-oksof talazin-4-ylkarboksylat: smp. 155-156°C (omkrystallisert fra DMF), utbytte 85%;

2-(3,4-diklorbenzyl)-6,7-diklor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre: smp. 240-242°C (omkrystallisert fra etanol), utbytte 62%.

iii) 2-( 3, 4- diklorbenzyl)- 6- klor- l, 2- dihydro- l- oksoftalazin-4- ylkarboksylsyre

En løsning av butyl-litium i heksan (165 ml av en 1,6m løsning) ble tilsatt langsomt til en omrørt løsning av 2-(4-klor-fenyl)-4,4-dimetyl-2-oksazolin (50 g; fremstilt ifølge fremgangsmåten til Meyers et al., J. Org. Chem., 1974, 3_J9, 2787) i natrium-tørket eter (600 ml) holdt ved -5 til 0°C og under en tørr argonatmosfære. Omrøring ble fortsatt ved denne temperatur i 30 minutter etter at tilsetningen var ferdig, og så ble løs-ningen langsomt tilsatt til en omrørt løsning av tørt dietyloksalat (32 6 ml) i eter (500 ml) holdt ved 0°C. Luft og vann ble utelukket under overføringen ved bruk av en tørr argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre etter at tilsetningen var ferdig og fikk lov å varme seg opp til romtemperatur i løpet av 1 time. Eterblandingen ble så vasket med vann (2 x 150 ml), tørket (MgS04) og inndampet under redusert trykk (10 mm Hg) inntil alt overskudd dietyloksalat var fjernet. Resten ble oppløst i dioksan (500 ml) og løsningen tilsatt til 5n saltsyre (500 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, inndampet til halvt volum og restløsningen filtrert. Filtratet ble justert til pH 8 ved tilsetning av hydrazinhydrat og løsningen oppvarmet til 90°C i 30 minutter, og så surgjort til pH 4 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble avkjølt og det faststoff som skilte seg ut, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2 x 500 ml) og tørket i vakuum over fosforpentoksyd for å gi 6-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre (21,0 g).

Denne syre ble suspendert i DMF (250 ml) og blandingen behandlet med natriumhydrogenkarbonat (21,0 g) og jodmetan (40 ml). Den kombinerte blanding ble omrørt over natten og så fortynnet med vann (250 ml). Det faststoff som falt ut ble oppsamlet, vasket med vann (2 x 200 ml) og omkrystallisert fra 2:1 vol/vol isopropanol/DMF for å gi metyl-6-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylat (17,0 g), smp. 248-250°C.

Denne ester ble så omsatt med 3,4-diklorbenzylklorid på analog måte som den som er beskrevet i del i) og ii.) ovenfor.

Det ble da oppnådd metyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-6-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylat, smp. 168-170°C (omkrystallisert fra toluen) i 45%ig utbytte. Denne ester ble så hydrolysert som beskrevet i del i) ovenfor for å gi 2-(3,4-diklorbenzyl)-6-klor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre, smp. 222-223°c (omkrystallisert fra etanol) i 60%ig utbytte,

iv) 2-( 2- fluor- 4- brombenzyl)- 6- fluor- 1, 2- dihydro- l- oksoftalazin- 4- ylkarboksylsyre

Denne syre ble oppnådd på analog måte som den i del iii) ovenfor, og de relevante mellomprodukter, smeltepunkter, løsnings-midler og utbytter er som følger: metyl-6-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylat: smp. 221-223°C (omkrystallisert fra 2:1 vol/vol metanol/DMF), utbytte 15%;

metyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylat: smp. 131-134°c (omkrystallisert fra metanol), utbytte 51%;

2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylkarboksylsyre: smp. 210-211°C (omkrystallisert fra isopropanol), utbytte 70%.

Eksempel 35

Ved å bruke en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 17, ble det oppnådd etyl-2-(2-fluor-4-brom-benzyl)-1,2-dihydro-l-tioksoftalazin-4-ylacetat, smp. 97-99°C

(omkrystallisert fra etanol) i 22%ig utbytte ved sulfurering av etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat.

Eksempler 36- 39

En blanding av kaliumkarbonat (1,5 g), vann (16 ml), dioksan (50 ml) og etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (1,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, og så inndampet. Resten ble oppløst i vann (100 ml) og så ble løsningen vasket med eter (2 x 100 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Det faststoff som dannet seg ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra en 7:1:5 vol/vol/vol blanding av toluen/isopropanol/petrol (60-80) for'å gi 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (eksempel 36) (0,5 g), smp. 173-175°C.

Ved å bruke analoge fremgangsmåter, og utgående fra passende etylestere ble følgende eddiksyrederivater oppnådd: Eksempel 3 7 : 2-(3,4-diklorbenzyl)-7-fluor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre, smp. 201-202°C (omkrystallisert fra 1:2 vol/vol etylacetat/petrol (60-80), utbytte 90%;

Eksempel 38 : 2-(3,4-diklorbenzyl)-6,7-diklor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre, smp. 204-205 C (omkrystallisert fra 5:1 vol/vol metanol/DMF), utbytte 76%;

Eksempel 3 9 : 2-(3,4-diklorbenzyl)-6-klor-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre, smp. 208-209°C (omkrystallisert fra isopropanol), utbytte 55%.

Eksempler 40- 52

Ved å bruke lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 5, ble følgende eddiksyrederivater med formel XX oppnådd ved hydrolyse av de tilsvarende etylestere med kaliumhydroksyd:

På lignende måte ble 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-tioksoftalazin-4-yleddiksyre (eksempel 52) oppnådd som et faststoff, smp. 194-196°C (omkrystallisert fra metanol) i 30%ig utbytte ved hydrolyse av den tilsvarende etylester med vandig, metanolisk natriumhydroksydløsning.

Eksempel 53

Etyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-8-fluor-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (1,8 g) ble tilsatt til en løsning av natrium

(1,5 g) i tørr etanol (150 ml). Den oppnådde løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og så inndampet. Vann (100 ml) ble tilsatt til residuet, og det oppnådde faststoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å gi etyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-8-etoksy-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (0,5 g).

Eksempel 54

Acetylklorid (10 ml) ble tilsatt til omrørt metanol

(150 ml) for å gi en løsning av hydrogenklorid i metanol og metyl-acetat. 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (2,1 g) ble tilsatt til denne løsning, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer og så avkjølt til romtemperatur. Det faststoff som krystalliserte ut, ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (1,4 g), smp. 151-153°C.

Eksempler 55- 57

En løsning av 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetyl-klorid (1,65 g) [fremstilt in situ ved å oppvarme den tilsvarende syre (1,6 g) under tilbakeløp med oksalylklorid (2,5 ml) og DMF (0,1 ml) i tørr benzen (30 ml) i 3 timer og så fordampning av blandingen azeotropisk med tørr toluen] ble fremstilt i metylenklorid (20 ml). Denne løsning ble så tilsatt dråpevis til en is-kjølt, omrørt løsning av N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,5 g) og trietylamin (2 ml) i metylenklorid (100 ml). Den omrørte blanding fikk så oppnå romtemperatur i løpet av 18 timer, ble så vasket med vann (2 x 100 ml),

og så ekstrahert med 2n saltsyre (2 x 50 ml). Syreekstraktene ble vasket med eter (2 x 100 ml), og så ble eterekstraktene kastet. Den vandige fase ble gjort basisk til pH 10 med kaliumkarbonat og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Disse ekstrakter ble vasket med vann (2 x 100 ml), tørket(MgS04) og inndampet for å gi et faststoff som ble krystallisert fra petrol (80-100) for å gi 2-(N-morfolino)etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (eksempel 55) (0,5 g),

smp. 99-l00°C.

På lignende måte utgående fra 2-(N,N-dimetylamino)etanol og benzylalkohol respektive, ble det oppnådd: Eksempel 5 6 : 2-(N,N-dimetylamino)etyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, smp. 75-77°C [omkrystallisert fra petrol (80-100)] i 16% utbytte; og

Eksempel 57 : benzyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, smp. 105-107°C [omkrystallisert fra petrol (80-100)] i 50% utbytte; denne ester ble isolert fra den opprinnelige Cl^C^-fase.

Eksempel 58

En løsning av natrium-metoksyd (25 ml av en l,0m løsning i metanol) ble tilsatt til en løsning av 2-(2-fluor-4-brombenzyl) ■ 1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (9,87 g) i metanol (300 ml) og blandingen oppvarmet til sitt kokepunkt. Metanol ble så tillatt å koke av inntil volumet av blandingen var ca.

100 ml. Isopropanol (150 ml) ble så tilsatt, fulgt av petrol (60-80) inntil blandingen ble akkurat uklar. Blandingen fikk så avkjøle seg til romtemperatur. Det faststoff som ble dannet,

ble fraskilt ved filtrering, vasket med toluen (2 x 400 ml) og så vasket med eter (300 ml) for å gi natrium-2-(2-fluor-4-brom-benzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat, 6,5 g,

smp. 244-247°C.

Eksempel 59

2-fluor-4-brombenzylhydrazin (3,5 g) ble satt til en omrørt blanding av 3-okso-Al,a-ftalan-eddiksyre (1,92 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,0 g) i dioksan (40 ml) og vann (15 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble derefter konsentrert i vakuum for å fjerne dioksan. Det vandige residuum ble hellet i vann (200 ml), og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet, vasket godt med vann, tørret i vakuum og derefter omkrystallisert to ganger fra metanol for å gi 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre (0,24 g), sm.p. 182-184°C.

Hydrazin-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:

Til en omrørt oppløsning av hydrazinhydrat (75 ml) i etanol (400 ml) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling, ble satt en oppløsning av 2-fluor-4-broarbenzylbromid (40 g) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml), dråpevis over en periode på 2 timer. Da tilsetningen var fullstendig, ble oppløsningen omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 300 ml). Ekstraktene ble vasket med salt-oppløsning (3 x 200 ml), tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble destillert for å gi 2-fluor-4-brombenzylhydrazin (15,0 g), sm.p. 94-97°C ved 0,3 mm Hg trykk, som var tilstrekkelig rent til videre omsetninger.

Eksempel 60

2-fluor-4-brombenzyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (0,9 g) ble oppløst i etanol (40 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (2,0 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Oppløsnings-midlet ble avdampet, og vann (100 ml) ble tilsatt. Den resulterende, klare oppløsning ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 2. Det utfelte, faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket godt med vann og tørret i vakuum for å gi 2- (2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (0,35 g), sm.p. 181-183°C (efter to omkrystalliseringer fra metanol).

Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:

1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (2,0 g) ble

satt til en oppløsning av kaliumkarbonat (4,0 g) i dimetylformamid (50 ml). 2-fluor-4-brombenzylbromid (6,0 g) ble derefter satt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved 60-70°C i 15 timer. Den erholdte oppløsning ble hellet i vann (400 ml).

Det utfelte, faste stoff ble fraskilt, vasket godt med vann, tørret i vakuum og oppløst i etylacetat. Den erholdte oppløsning ble filtrert gjennom en kolonne av tørr kromatografi-silikagel (50 g), og fraksjoner ble oppsamlet. Mer etylacetat ble derefter ført gjennom kolonnen, og de fraksjoner som inneholdt den ikke-polare hovedkomponent [som vist ved tynnskiktkromatografi (Si02:toluen/EtOAc; 3:1 volum/volum)] ble samlet og inndampet.

Det erholdte, faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra propan-2-ol for å gi 2-fluor-4-brombenzyl-2-(2-fluor-4-brom-benzyl)-l,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (1,1 g), sm.p. 125-127°C [mykner ved 85°Cj.

Eksempel 61

1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (2,0 g) ble satt til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,9 g) i metanol (70 ml) inneholdende vann (10 ml). Blandingen ble oppvarmet inntil man fikk en klar oppløsning, og den ble derefter behandlet med 4-brom-2-fluorbenzylbromid (3,0 g) og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Oppløsningen ble derefter inndampet, og residuet ble behandlet med vann og ekstrahert med eter (3 x 80 ml). Den vandige fase ble surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket

to ganger med vann, omkrystallisert fra metanol for å gi 2-(4-brom-2-fluorbenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yleddiksyre (0,45 g), sm.p. 183-185°C.

Denne forbindelse kan krystallisere i polymorfe former, dvs. en form med sm.p. 184-185°C (fra metanol inneholdende noe vann) og en form med sm.p. 180-182°C (fra to krystalliseringer fra tørr metanol).

Eksempel 62

Natriumhydrid (0,5 g, 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble satt til en omrørt oppløsning av ety1-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-ylacetat (2,32 g) i dimetylformamid

(50 ml). Blandingen ble' omrørt ved romtemperatur i 90 minutter, og brusingen hadde da stoppet. En oppløsning av 3,4-diklorbenzyl-

klorid (2,0 g) i dimetylformamid (5 ml) ble derefter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (400 ml). Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, lufttørret og omkrystallisert to aanger fra propan-2-ol for å gi etyl-2-(3,4-diklorbenzyl)-1,2-dihydro-l-okso-ftalazin-4-ylacetat (2,1 g), sm.p. 139-141°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazin-4-yl-eddiksyre-derivater med formelen: hvor R er et hydroksy- eller usubstituert benzyloksyradikal eller et C^_^-alkoksyradikal som eventuelt bærer et N-morfolino-eller di-C, .-alkylaminoradikal, 2 3 4 5 substituentene R , R , R og R på benzenringen A er valgt fra en hvilken som helst av de følgende kombinasjoner: a) R 2 er et fluor- eller metoksyradikal, R 3er hydrogen,

4 5 R er et klor-, brom- eller jodradikal, og R er hydrogen eller et halogenradikal; b) R 2 , R 3 og R 5 er hydrogen, og R er et brom- eller jod-radikal ; c) R 2 er hydrogen eller et fluor-radikal, R 3 og R 5 er like eller forskjellige halogenradikaler, og R 4 er hydrogen; d) R 2 er hydrogen eller et fluor-radikal, R 3 og R 4er like eller forskjellige halogenradikaler, og R 5 er hydrogen; og e) R 2 er hydrogen, R 3 og R 5 er uavhengig av hverandre fluor- eller klor-radikaler, og R^ er et klor-, brom- eller jod-radikal , og på o benzenringen B er R 6 , R 7 og R 8 uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, halogen, C1_4~alkyl og C1_4~alkoksy, eller R^ og R<7> danner sammen et C,_.-alkylendioksy-diradikal, forutsatt at minst én av R , R og R er hydrogen; og X er oksygen eller svovel, eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en for bindelse med formel I hvor R"<*>" er et hydroksyradikal, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R<1> er et C1_4~alkoksyradikal som bærer et N-morfolino- eller di-C^_4-alkylaminoradikal, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen, omsettes en forbindelse med formelen: med et halogenid med formelen: 1 8 hvor R -R har de ovenfor angitte betydninger, og Hal er et klor-, brom- eller jod-radikal, i nærvær av en passende base; b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R"*" er et hydroksyradikal, hydrolyseres en ester med formelen: hvor R 2 -R 8 og X har de ovenfor angitte betydninger, og R 9 er et ^-alkoksyradikal eller et radikal med formelen: c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen, omsettes en forbindelse med formelen: eller en geometrisk isomer derav, med et hydrazinderivat med formelen: 1 8 hvor R -R har de ovenfor angitte betydninger d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er oksygen og R<1> er et hydroksy- eller C^_4~alkoksyradikal, spaltes katalytisk et diazoketon med formelen: 2 8 hvor R -R har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en forbindelse med formelen Q.H, hvor Q er et hydroksy-eller C^_4~alkoksyradikal; eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor benzenringen B bærer et C,_.-alkoksyradikal, omsettes en forbindelse med formel I hvor R 1 -R 5 og X har de ovenfor angitte 6 7 8 betydninger, en av R , R og R er et halogenradikal og de øvrige er uavhengig valgt fra hydrogen-, halogen-, C^_4alkyl- og c^_4_ alkoksyradikaler med et alkalimetall-C^_4-alkoksyd;eller f) når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R"<*>" er forskjellig fra et hydroksyradikal, omsettes en forbindelse med formel I hvor R"'" er et hydroksyradikal eller et reaktiv derivat derav, med en forbindelse med formelen R"^.H, hvor R"^ har samme betydning som R"'" bortsett fra et hydroksyradikal, under anvendelse av kjente forestringsmetoder;eller g) når det ønskes en forbindelse med formel I hvor X er svovel, sulfureres en forbindelse med formel I hvor X er oksygen, under anvendelse av kjente sulfureringsmetoder; og når det ønskes et farmasøytisk godtagbart salt, omsettes en forbindelse med formel I hvor R er et hydroksyradikal, med en base som inneholder et farmsøytisk godtagbart kation, eller en forbindelse med formel I hvor R"*- er et C^_4-alkoksyradikal som bærer et N-morfolino- eller di-N,N-C^_4-alkylaminoradikal, omsettes med en syre som inneholder et farmasøytisk godtagbart anion; idet X, benzenringene A og B og substituentene på disse har de i ingressen angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a), b), c) eller d), for fremstilling av 2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-l-oksoftalazin-4-yl-eddiksyre, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor X er oksygen, 1 2 3 4 R resp. Q er hydroksyl, R er fluor, R er hydrogen, R er brom, og R^, R^, R7 og R^ er hver hydrogen, R^ er et C, .-alkoksyradikal eller et radikal med formel VI hvor R , R , R og R er som ovenfor angitt, eller tilsvarende utgangsmaterialer som i 4-stillingen har en C0CHN2~gruppe.