NO157503B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye azepinderivater med den generelle formel

og deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller også

baser når R2 betyr en karboksygruppe, spesielt deres fysiologisk forlikelige salter.

De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en antitrombotisk virkning og en virkning på

det intermediære stoffskifte.

I den ovenstående generelle formel I betyr

Ri et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer,

en allylgruppe, en eventuelt med halogenatomer mono- eller disubstituert benzylgruppe hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en eventuelt med et halogenatom og/eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert benzoylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4

karbonatomer eller en benzyloksykarbonylgruppe,

R2 et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, og X et oksygen- eller svovelatom eller en metyliminogruppe.

Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenstående

generelle formel I er de hvor

X er et svovelatom, Ri er en dodecyl-, benzyl-, klorbenzyl-

eller klorbenzoylgruppe, og R2 er et hydrogenatom eller en karboksygruppe, og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser

ved følgende fremgangsmåter:

a) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen

dannet forbindelse med den generelle formel

hvor Ri og X er som ovenfor angitt, og A betyr en formylgruppe eller dens acetaler, eller dens estere, og eventuelt påfølgende hydrolyse og/eller dekarboksylering.

Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, eter, dioksan, pyridin, trietylamin eller i blandinger derav i nærvær av en base så som natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kalium-tert.butylat, morfolin eller dietylamin eller en vandig base så som konsentrert kalilut ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Den eventuelt påfølgende hydrolyse utføres hensiktsmessig

i et oppløsningsmiddel så som vann, etanol, etanol/vann,

dioksan eller iseddik, i nærvær av en syre så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 60 og 120°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Den eventuelt påfølgende dekarboksylering foretas fortrinnsvis i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre eller fosforsyre, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, eller ved hjelp av oksalsyre i et oppløsnings-middel så som vann, etanol/vann, propanol, iseddik/vann eller dioksan/vann ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, for eksempel ved temperaturer mellom 80 og 100°C.

En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel II fremstilles her fortrinnsvis i reaksjonsblandingen ved omsetning av et tilsvarende halogen-azepin med et passende eddiksyre-derivat i et oppløsningsmiddel så som pyridin,

etanol, eter eller dioksan, og i nærvær av en base så som trietylamin, natriumkarbonat, natriumhydrid, natriummetylat eller kalium-tert.butylat, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.

b) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri er som innledningsvis angitt med unntagelse av

en alkoksykarbonylgruppe, og R2 er et hydrogenatom: Dekarboksylering av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet karboksylsyre med den generelle formel

hvor Ri og X er som innledningsvis angitt.

Dekarboksyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en

syre så som saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre eller fosforsyre, som samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel, eller også oksalsyre i et oppløsningsmiddel så som vann, etanol/vann, propanol, dimetylsulfoksyd, iseddik/vann eller dioksan/vann,

ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, for eksempel ved temperaturer mellom 80 og 100°C.

c) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri med unntagelse av et hydrogenatom er som innledningsvis angitt: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor R2 og X er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel

hvor Ri med unntagelse av et hydrogenatom er som innledningsvis angitt, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe, en hydroksygruppe eller sammen med et hydrogenatom på det nabostilte karbonatom et oksygenatom.

Som nukleofil utgående gruppe kommer for eksempel i betraktning et halogenatom så som et klor-, brom- eller jodatom, en sulfonyloksygruppe så som en metansulfonyloksy-, metoksysulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe, eller dessuten ved acyleringen også en gruppe med formelen -0-CORi.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som etanol, isopropanol, metylenklorid, kloroform, aceto-nitril, toluen, dioksan, dimetylformamid eller dekalin, eventuelt i nærvær av en base så som trietylamin, pyridin eller natriumkarbonat, eventuelt i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som Raney-nikkel eller palladium/kull og ved et hydrogentrykk på 1 til 10 bar ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.

Hvis Z betyr en nukleofil utgående gruppe, foretas omsetningen med et alkyleringsmiddel så som etyljodid, benzylklorid, dimetylsulfat eller p-toluensulfonsyre-etylester eller med et acyleringsmiddel så som klormaursyreetylester eller 2-metoksy-5-klor-benzoylklorid, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel og i nærvær av en base ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.

Hvis Z betyr en hydroksygruppe, foretas omsetningen med en passende alkohol, f.eks. metanol, etanol, benzylalkohol eller o-klor-benzylalkohol, som samtidig også kan tjene som opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis under nitrogen og i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved temperaturer mellom 80 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100°C og den anvendte alkohols koketemperatur.

Hvis Z sammen med et hydrogenatom i det nabostilte karbonatom betyr et oksygenatom, utføres omsetningen i et oppløsningsmiddel og i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen ved temperaturer mellom 80 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 200°C.

Hvis man i henhold til oppfinnelsen oppnår en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr en eventuelt med halogenatomer mono- eller disubstituert benzylgruppe, kan denne ved katalytisk hydrogenering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr et hydrogenatom, og/eller en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr en eventuelt med halogenatomer mono- eller disubstituert benzylgruppe, kan denne ved hjelp av Raney-nikkel i nærvær av en passende alkohol overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, eller en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri og/eller R2 betyr en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, kan ved hydrolyse og under samtidig dekarboksylering hvis Ri betyr en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr et hydrogenatom og/eller R2 betyr en karboksygruppe.

Den påfølgende katalytiske hydrogenering utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som etanol, etylacetat, iseddik eller dioksan i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium eller platina og eventuelt i nærvær av en syre så som IN saltsyre, ved et hydrogentrykk på 2 til 10 bar og ved en temperatur mellom 20 og 100°C.

Den påfølgende omsetning med en passende alkohol i nærvær av Raney-nikkel utføres fortrinnsvis i den passende alkohol som oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, for eksempel ved temperaturer mellom 60 og 120°C.

Den påfølgende hydrolyse utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann, etanol, etanol/vann, dioksan eller iseddik, i nærvær av en syre så som saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 60 og 120°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

Dessuten kan en fremstilt isomerblanding av forbindelser med den generelle formel I derefter separeres i sine isomerer ved kjente metoder, f.eks. ved kromatografi på en fast bærer så som silikagel eller ved fraksjonert krystallisasjon.

Videre kan de fremstilte forbindelser med den generelle formel I overføres til sine salter, særlig til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når R2 betyr en karboksygruppe. Som syrer kommer her f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, og som baser natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksylamin.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II, V, VI og VII er delvis kjent fra litteraturen eller fremstilles ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen (se eksemplene A til O). Således får man for eksempel en forbindelse med den generelle formel II ved Vilsmeier-reaksjon med et passende azepinon. Den således oppnådde klorformylforbindelse kan derefter overføres over sitt oksim til det tilsvarende nitril og derefter omsettes med et passende eddiksyrederivat til en forbindelse med den generelle formel II.

En som utgangsstoff anvendt forbindelsemed den generelle formel V eller VI får man ved ringslutning av et tilsvarende azepin-derivat med et passende karboksylsyrederivat og eventuelt påfølgende debenzylering.

Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig ved siden av en hemmende virkning på aggregasjonstilbøyeligheten til tumorceller særlig en antitrombotisk virkning og en virkning på det intermediære stoffskifte, særlig en lipidsenkende virkning.

Som eksempler ble forbindelsene

A = 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-hydroklorid,

B = 6-dodecyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-natriumsalt og

C = 6-(2-klor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hydroklorid

undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:

1. Kolesterolsenkende virkning

a) Undersøkelse på hyperlipemiske rotter:

Litteratur: P.E. Schurr et al. i Atherosclerosis Drug

Discovery (1976), utgiver: C. E. Day; Plenum, New York, side 215.

Unge hannrotter med en gjennomsnittvekt på 100 g ble gjort hyperkolesterolemiske ved 4 dagers tilførsel av en

■diett (bestående av 10 % kokosfett, 1,5 % kolesterol, 0, 5 % cholsyre, 0,2 % cholinklorid og 15 % sukrose). Under opprettholdelse av dietten tilførte man de to på hverandre følgende dager prøveforbindelsene i metyl-cellulose-suspensjon via svelgsonde. Derefter ble dyrene holdt fastende natten over, og 24 timer efter siste til-førsel av prøveforbindelse ble blodprøve tatt for å få serum. I serumet ble den samlede kolesterolmengde (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) bestemt enzymatisk og 3-lipoproteinene efter felling med Ca++

og heparin nefelometrisk i en autoanalysator. Beregningen av den prosentvise senkning ble foretatt mot en kontrollgruppe:

b) Undersøkelse på normolipemiske rotter:

Normolipemiske hannrotter med en gjennomsnittvekt på 250 til 300 g ble tilført prøveforbindelsene to ganger via svelgsonde med 20 timers mellomrom. Ved forsøkets begynnelse ble maten tatt vekk fra dyrene, men de fikk drikke så mye vann de ønsket. Efter 28 og 44 timer ble serum-kolesterol-speilet (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039) bestemt enzymatisk. Beregningen av den prosentvise senkning ble foretatt mot en kontrollgruppe :

2. Antitrombotisk virkning:

a) Trombocytter fra friske forsøkspersoner ble inkubert i 10 minutter ved 37°C med prøveforbindelsen (sluttkonsen--4

trasjon: 1 x 10 mol pr. liter). Derefter ble aggrega-sjonen utløst på vanlig måte med kollagen ved Born-testen. Kort før aggregasjonsutløsningen ble prøvene tilsatt en liten mengde prostacyklinholdig væske som blir utvunnet fra aortanringer som lå i TRIS-buffer. Mengden

. av prostacyklinholdig væske ble valgt slik at den alene medførte ingen eller bare en meget svak hemmende virkning. Den med prøveforbindelse inkuberte prøve reagerte med

PGI2 med en mer enn additiv aggregasjonshemning. Dette viser den følgende tabell:

b) påvisning av en adenosinforsterkende virkning ved Born-testen: Teknisk gikk man frem på samme måte som beskrevet under punkt 2a. Adenosinmengden ble valgt slik at den alene bare medførte en liten hemmende virkning. Den følgende tabell viser at forbindelsen pluss adenosin medfører en mer enn additiv hemmende virkning. c) Den prostacyklinforsterkende virkning kan også påvises ved dyreforsøk efter oral administrering av prøvefor-bindelse: Rotter med en vekt på 450 g ble gitt prøveforbindelsen oralt en dosering på 20 mg/kg, og efter 1 time ble det tatt blodprøve, og Born-testen ble gjennomført som beskrevet ovenfor. Den følgende tabell viser at også her opptrer det en overadditiv virkning sammen med PG^ svarende til den virkning man hadde in vitro (middel-verdi fra 3 forsøksgrupper å 4 dyr):

3. Akutt toksisitet:

Forbindelsene A, B og C viser ved de høyeste administrerte doser (50 mg/kg p.o.) ingen toksiske bivirkninger.

På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som oppviser kolesterolsenkende egenskaper, egnet til behandling av hyperlipidemier, særlig av type IIA, UB og IV, og derav betingede arteriosklerotiske forandringer i karsystemet, og de som oppviser antitrombotiske egenskaper, er egnet til forebyggelse av tromboemboliske lidelser såsom hjerteinfarkt, cerebralinfarkt, såkalt forbigående opphopningsanfall, Amaurosis fugax og til forebyggelse av arteriosklerose

og metastasedannelse.

Forbindelsene kan for disse formål, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige farmasøy-tiske preparatformer såsom dragéer, tabletter, kapsler, stikkpiller, ampuller, dråper eller suspensjoner.

Til behandling av hyperlipidemier er den daglige dose for voksne 10 til 200 mg, fortrinnsvis 15 til 150 mg, og ved behandling av trombo-emboliske lidelser og til forebyggelse av arteriosklerose og metastasedannelse 500 til 1000 mg, fortrinnsvis 600 til 900 mg,' fordelt på 2 til 4 enkeltdoser.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere :

Fremstilling av utgangsstoffene:

Eksempel A

l-benzyl-4-klbr-5-f ormyl-2 ,3,6, 7-tetrahydro-lH-azepin-hyd'ro-klor id

Til det av 460 g (3 mol) fosforoksyklorid og 292 g (4 mol) dimetylformamid fremstilte Vilsmeier-kompleks settes ved romtemperatur 400 ml metylehklorid og derefter 240 g (1 mol) 1-benzyl-heksahydro-azepinon-(4)-hydroklorid i 2 porsjoner i løpet av 1 time, idet temperaturen i reaksjonsblandingen holdes på ca. 20°C. Derefter efterrøres i ytterligere 5 timer. Efter henstand natten over helles reaksjonsblandingen og 1 kg is, og efter 3 timers henstand fraskilles metylenklorid-fasen. Den vandige fase utrystes flere ganger med kloroform. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inhdampes på en rotasjonsinndamper. Den halvfaste rest utgnies med 200 ml isopropanol, avsuges og efter-vaskes med litt iskald isopropanol. Utbytte: 85,3 g (30 % av det teoretiske).

Smeltepunkt: 215-216°C

Beregnet: C 58,76 H 5,99 N 4,90 Cl 24,77

Funnet: 58,60 6,06 4,81 24,50

Eksempel B

4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-etylester og

4-klor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-etylester

Til det av 113,8 g (1,5 mol) dimetylformamid og 120 g

(0,78 mol) fosforoksyklorid fremstilte Vilsmeier-kompleks

settes ved 40°C 111 g (0,6 mol) heksahydro-azepinon-(4) r-1-karbpksyLsyre-etylester dråpevis under omrøring, idet reaksjonsblandingens temperatur holdes under 50°C. Efter tilsetningen efter-røres i ytterligere 2 timer. Derefter røres blandingen inn-1,4 liter isvann, og den vandige oppløsning ekstraheres to ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes med vann to ganger og tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet på en rotasjonsinndamper ble det tilbake en gul olje (1:1-blanding av de to isomerer) , som omsettes videre uten rensning.

Utbytte: 93 g (67 % av det teoretiske).

Eksempel C

4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-benzylester og

4-klor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-benzylester

Det av 18,9 g (0,26 mol) dimetylformamid og 20 g (0,13 mol) fosforoksyklorid fremstilte Vilsmeier-reagens tilsettes dråpevis under omrøring 24,3 g (0,1 mol) heksahydro-azepinon-(4)-1-karboksylsyre-benzylester, idet reaksjonsblandingens temperatur holdes under 50°C. Efter tilsetningen efter-røres i ytterligere 2 timer. Derefter røres reaksjonsblandingen inn i 250 ml isvann, og en vandig oppløsning ekstraheres tre ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes to ganger med vann og tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet ble det tilbake en gulig olje (1:1-blanding av de to isomerer), som omsettes videre uten rensning.

Utbytte: 17,1 g (60 % av det teoretiske).

Eksempel D

l-benzyl-4-klor-2,3,6,7-tetrahydro-5-oksiminometylen-lH-azepin- hydroklorid

45 g (0,16 mol) l-benzyl-4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydroklorid suspenderes i 450. ml etylalkohol og tilsettes under omrøring ved 30°C porsjonsvis 12,2 g

(0,175 mol) hydroksylamin-hydroklorid. Fra oppløsningen som gradvis blir klar, utfelles efter noen timer et krystallinsk bunnfall. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer og får stå natten over. Det krystallinske bunnfall avsuges og tørres. Efter inndampning av moderluten utvinnes ytterligere 10 g.

Samlet utbytte: 41,1 g (86,8 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 211°C

Beregnet: C 63,52 H 6,47 N 10,58 Cl 13,39

Funnet: 63,75 6,58 10,38 13,30

Eksempel E

l- benzyl- 4- klor- 5- cyano- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- lH- azepin

43,5 g (0,144 mol) l-benzyl-4-klor-2,3,6,7-tetrahydro-5-oksiminometylen-lH-azepin-hydroklorid innføres ved romtemperatur under omrøring i 4 50 ml fosforoksyklorid. Derefter omrøres i ytterligere 3 timer, og reaksjonsblandingen får stå natten over. Derefter avdestilleres overskudd av fosforoksyklorid på en rotasjonsinndamper, og residuet tilsettes vann forsiktig under is-avkjøling. Under videre avkjøling gjøres reaksjonsblandingen svakt alkalisk ved konsentrert ammoniakk, hvorved det utskilles en olje som krystalliserer ved gnidning. Den utfelte krystall-grøt avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra isopropylalkohol efter tørring.

Utbytte: 31,6 g (66,4 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 50-51°C

Beregnet: C 68,15 H 6,13 N 11,35 Cl 14,37

Funnet: 68,56 6,09 10,97 14,22

Eksempel F

l- etyl- 4- klor- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- 5- oksiminometylen- lH- azepin

Det av 31,98 g (0,437 mol) dimetylformamid og 51,15 g

(0,33 mol) fosforoksyklorid fremstilte Vilsmeier-reagens til-

settes 30 ml metylenklorid og 14,78 g (0,0832 mol) 1-etyl-heksahydro-azepinon- (4)-hydroklorid, idet temperaturen stiger til ca. 30°C. Efter 1 times omrøring ved romtemperatur om-røres i ytterligere 4 timer ved 30°C. Derefter helles ireak-sjonsblandingen på is og efter innføring av et kloroform-lag i bunnen gjøres den alkalisk med soda. Efter fem gangers

•ekstraksjon med kloroform surgjøres de samlede organiske

faser med eterisk saltsyre og inndampes på en rotasjonsinndamper. Den oppnådde, mørke olje (16 g = 0,0714 mol) oppløses i 150 ml etylalkohol og omrøres med 4,96 g (0,0714 mol) hydroksylamin-hydroklorid natten over ved romtemperatur. Derefter avdestilleres oppløsjiingsmidlet på en rotas jonsinndamper, residuet tilsettes vann, og efter innføring av et kloroform-lag i bunnen foretas nøytralisering med natriumbikarbonat. Den vandige fase inndampes til tørrhet i vakuum og utkokes flere ganger med kloroform. De samlede kloroform-faser tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den oppnådde røde olje filtreres over en silikagel-kolonne (kloroform/etylalkohol 4:1).

Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i de ønskede fraksjoner i vakuum får man en rødlig olje som stivner efter gnidning.

Utbytte: 7,7 g (53,4 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 90-95°C

Beregnet: C 53,33 H 7,46 N 13,82 Cl 17,49

Funnet: 53,33 7,36 13,80 17,68

Eksempel G

4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-etylester

I en oppløsning av 7,5 g (0,03 mol) l-benzyl-4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin i 50 ml tørr metylenklorid innføres dråpevis under omrøring ved romtemperatur i løpet av 30 minutter 3,6 g (0,033 mol) klormaursyre-etylester, oppløst i 15 ml tørr metylenklorid, hvorved reaksjonsblandingens temperatur stiger fra 22 til 27°C Efter avsluttet tilsetning om-røres videre i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Derefter avdestilleres metylenkloridet på en rotasjonsinndamper,

og residuet destilleres i høyvakuum.

Utbytte: 6,5 g (93,8 % av det teoretiske)

KP- n u : 116-U8°C

0,2 6 mbar

Beregnet: C 51,84 H 6,09 N 6,05 Cl 15,30

Funnet: 52,08 6,05 5,84 15,27

Eksempel H

4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-benzylester

Fremstilt fra 40 g (0,16 mol) l-benzyl-4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin og 34,2 g (0,20 mol) klormaursyrebenzylester analogt med eksempel G.

Utbytte: 95 % av det teoretiske

Beregnet:" Moltopp m/e = 293/295 (1 Cl)

Funnet: Moltopp m/e = 293/295 (1 Cl)

Eksempel I

4- klor- 5- formyl- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- lH- azepin- hydrobromid

10,5 g (0,036 mol) 4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-benzylester tilsettes under isvannavkjøling og omrøring 100 ml av en 40 %ig oppløsning av hydrogenbromid i iseddik. Derefter omrøres videre i 3 timer ved romtemperatur. Derefter inndampes på en rotasjonsinndamper, og residuet utgnies med eter. Efter flere avdekanteringer av eteren foretas avsugning og to gangers vaskning med absolutt eter.

Utbytte: 8,0 g (93 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 204-206°C

Eksempel J

4-klor-5-cyano-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-benzylester

I en oppløsning av 4,9 g (0,02 mol) l-benzyl-4-klor-5-cyano-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin i 50 ml metylenklorid settes dråpevis ved romtemperatur under omrøring 4,3 g = 3,9 ml (0,025 mol) klormaursyrebenzylester, oppløst i 15 ml metylenklorid, hvorved temperaturen stiger med 5°C. Derefter omrøres videre i ytterligere 5 timer ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen får stå natten over. Derefter fjernes oppløsningsmidlet i en rotasjonsinndamper, og residuet renses over en silikagel-kolonne (toluen/eddiksyreetylester = 8:2). Efter inndampning av de ønskede fraksjoner får man en svakt gulig olje 'som efter

en viss henstand blir fast.

Utbytte: 5,3 g (91 % av det teoretiske)

.Smeltepunkt: 48-50°C

Beregnet: C 61,96 H 5,20 N 9,64 Cl 12,19

Funnet: 61,84 5,07 9,47 12,07

Eksempel K

4- klor- 5- cyano- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- lH- azepin- hydroklorid

1,45 g (0,005 mol) 4-klor-5-cyano-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-benzylester blir under tilsetning av 0,9 ml halvkonsentrert saltsyre oppløst i 20 ml etylalkohol og efter tilsetning av 0,2 g palladium/kull hydrogenert i en autoklav ved romtemperatur og et nydrogentrykk på 5 bar. Efter 1/2 time er hydrogenopptakelsen avsluttet. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes' i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra isopropylalkohol.

Utbytte: 0,5 g (52 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 203-205°C

Beregnet: C 43,54 H 5,22 N 14,51

Funnet: 43,98 5,23 14,39

Eksempel L

l- etyl- 4- klor- 5- cyano- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- lH- azepin

7,1 g (0,037 mol) 4-klor-5-cyano-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinhydroklorid oppløses i 170 ml kloroform under tilsetning av 28,5 ml trietylamin. Derefter tilsettes dråpevis under kokning og omrøring 8,6 g (0,055 mol) = 4,9 ml etyljodid,•og tilbakeløpskjøling foretas i ytterligere 4 timer. For full-stendig omsetning tilsettes ytterligere 10 ml trietylamin og 2,5 ml etyljodid, og reaksjonsblandingen kokes videre. Efter i alt 10 timer er reaksjonen avsluttet. Efter henstand natten over foretas inndampning i vakuum. Residuet kromatograferes på en silikagel-kolonne (kloroform/metylalkohol/ammoniakk = 9:1:0,1). Efter inndampning av de ønskede fraksjoner foretas inndampning i vakuum.

Utbytte: 4,0 g (59 % av det teoretiske)

Beregnet: Moltopp m/e = 184/186 (1 Cl)

Funnet: Moltopp m/e = 184/186 (1 Cl)

Eksempel M

l- etyl- 4- klor- 5- cyano- 2, 3, 6, 7- tetrahydro- lH- azepin

Fremstilt fra l-etyl-4-klor-2,3,6,7-tetrdIiydro-5-oksiminometylen-lH-azepin og fosforoksyklorid analogt med eksempel E.

Utbytte: 63,2 % av det teoretiske

Beregnet: Moltopp m/e = 184/186 (1 Cl)

Funnet: Moltopp m/e = 184/186 (1 Cl)

Eksempel N

1-(2-klor-benzyl)-4-klor-5-formyl-2,3,6, 7-tetrahydro-lH-azepin-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel A fra 1-(2-klor-benzyl)-heksahydro-azepinon-(4)-hydroklorid ved Vilsmeier-reaksjon med dimetylformamid/fosforoksyklorid.

Utbytte: 42 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 202-204°C

Beregnet: C 52,44 H 5,03 Cl 33,17 N 4,37

Funnet: 52,55 5,08 32,65 4,50

Eksempel 0' l-benzyl-3-klor-4-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel A fra 1-benzyl-heksahydro-azepinon-(3)-hydroklorid ved Vilsmeier-reaksjon med dimetylformamid/fosforoksyklorid.

Utbytte: 31 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 133°C (dekomp.)

Beregnet: C 58,76 H 5,99 Cl 24,77 N 4,90

Funnet: 59,10 5,81 25,00 4,91

Fremstilling av sluttproduktene

Eksempel 1

6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre- etylester

En suspensjon av 85,3 g (0,298 mol) l-benzyl-4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydroklorid i 350 ml pyridin tilsettes ved romtemperatur 43 g (0,358 mol) tioglykolsyre-etylester. I løpet av 1,5 timer tilsettes dråpevis under omrøring 75 g (0,75 mol) absolutt trietylamin, hvorved det gradvis finner sted en oppløsning. Ved avkjøling med isvann holdes temperaturen under 35°C. Derefter omrøres videre i 3 timer ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen får stå natten over. Derefter tilsettes langsomt dråpevis under sterk omrøring og isavkjøling 80 ml av en 48 %ig vandig kaliumhydroksyd-oppløsning, og omrøring foretas videre i 2 timer under isavkjøling. Reaksjonsblandingen helles nu i isvann, hvorved den først utfelte olje efter en tid gjennomkrystalliserer. Krystallene avsuges, vaskes flere ganger med vann og omkrystalliseres fra litt isopropylalkohol.

Utbytte: 68 g (72 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 65-66°C

Beregnet: C 68,54 H 6,71 N 4,44 S 10,17

Funnet: 68,76 6,92 4,42 10,05

Eksempel 2

5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-ety1-ester- hydroklorid

15^4 g (0,049 mol) 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-2-karboksylsyre-etylester oppløses i 200 ml etylalkohol under tilsetning av 50 ml 1Msaltsyre. Efter tilsetning av 5 g palladiumoksyd hydrogeneres i autoklav i 3 timer ved 80°C og et hydrogentrykk på 5 bar. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen frafiltreres katalysatoren, filtratet inndampes, og residuet utgnies med aceton. Produktet avsuges og eftervaskes flere ganger med aceton.

Utbytte: 12,8 g (91 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 159-160°C

Beregnet: C 50,47 H 6,17 N 5,35 Cl 13,54 S 12,25

Funnet: 50,63 6,40 5,23 13,56 12,15

Eksempel 3

6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-ety lester- hydroklorid

6,9 g (0,0306 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester oppløses i 60 ml kloroform og ,4,6 g = .6,4 ml (0,046 mol) trietylamin og oppvarmes til kokning. Under omrøring tilsettes langsomt dråpevis 5,5 g = 2,85 ml (0,035 mol) etyljodid, oppløst i 10 ml kloroform, og oppvarmning fortsettes i 3 timer. Efter denne tid tilsettes ytterligere 1,3 ml tri-

etylamin og 0,57 ml etyljodid. Efter ytterligere 2 timers kokning tilsettes den samme mengde for annen gang. Efter i alt 7 timers oppvarmning er reaksjonen avsluttet. Man lar reaksjonsblandingen avkjøles, ekstrahere den tre ganger med vann og tørrer den over natriumsulfat. Efter inndampning av kloroform-fasen på en rotasjonsinndamper blir det tilbake 8 g av en brun olje. Ved oppløsning i aceton og tilsetning av eterisk • saltsyre utfelles hydrokloridet, som efter avsugning omkrystalliseres fra isopropylalkohol.

Utbytte: 5,6 g (63,1 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 198-199°C

Beregnet: C 53,88 H 6,96 N 4,83 Cl 12,23 S 11,06

Funnet: 53,90 7,06 4,86 12,40 11,10

Eksempel 4

6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester

3,15 g (0,01 mol) 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-2-karboksylsyre-etylester oppvarmes med den samme mengde Raney-nikkel i 50 ml etylalkohol i 6 timer under tilbakeløps-kjøling. Derefter avsuges katalysatoren, og filtratet inndampes.

Utbytte: 2,1 g (66,6 % av det teoretiske), gul olje

Beregnet: Moltopp m/e =2 53

Funnet: Moltopp m/e = 253

Eksempel 5

5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2,6-dikarboksylsyre-di-etylester og

5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2,5-dikarboksylsyre-di-etylester

92,5 g (0,4 mol) av en isomerblanding bestående av 4-klor- ' 5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-etylester og 4-klor-3-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-l-azepinkarboksylsyre-etylester • oppløses i 400 ml pyridin. Efter tilsetning av 57,5 g = 52,5 ml (0,478 mol) tioglykolsyre-etylester tilsettes dråpevis under isavkjøling og kraftig omrøring 60 g = 82,5 ml (0,594 mol) trietylamin i løpet av 1,5 timer, idet temperaturen holdes under 25°C. Man omrører derefter videre i ytterligere 4 timer og lar det hele stå natten over. Neste dag tilsettes langsomt dråpevis en oppløsning av 3 3,5 g (0,6 mol) kaliumhydroksyd i 40 ml vann

under kraftig omrøring og avkjøling. 'Herunder skal tempera-

turen ikke overstige 10°C. Derefter omrøres i ytterligere 1

time. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann og ekstraheres flere ganger med eter under tilsetning av noe eddiksyreetylester-. De samlede ekstrakter rystes tre ganger med vann og tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet i vakuum får man en gul olje som renses kromatografisk på en silikagel-kolonne (1,5 liter; toluen/aceton = 19:1).

Utbytte: 71,5 g (60 % av det teoretiske)

Beregnet: C 56,55 H 6,44 N 4,71 S 10,78

Funnet: 56,50 6,52 4,97 10,82

Analogt ble følgende blandinger fremstilt: 6-benzyloksykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksy.lsyreetylester og

5- benzyloksykarbonyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2-karboksylsyretylester

Utbytte: 39,5 % av det teoretiske, olje (2:1-blanding)

Eeregnet: C 63,49 H 5,89 N 3,90 S 8,92

Funnet: 63,68 5,87 3,83 9,03

Eksempel 6

6- carbetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre og

5-carbetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2-karboksylsyre 10 g (0,034 mol) av en isomerblanding bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2,6-dikarboksylsyre-dietylester og 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2,5-dikarboksylsyre-dietylester kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer i en opp-løsning av 2,8 g (0,05 mol) kaliumhydroksyd i 150 ml absolutt etylalkohol. Derefter foretas inndampning i vakuum, residuet opptas i vann og ekstraheres tre ganger med eter. Eter-ekstraktene kastes, og den vandige fase surgjøres med konsentrert saltsyre. Det foretas utrystning flere ganger med eter,

de samlede eterfaser vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Efter avdestillering av eteren fikk de tilbake 9,2 g av en gulig olje.

For isomerseparering kromatograferes blandingen på en silikagel-kolonne (1,3 liter, toluen/iseddik = 9:1). Separeringen følges tynnsjiktkromatografisk. Efter forening av de fraksjoner som bare inneholder en isomer, avdestilleres oppløsnings-midlet.

Utbytte av [2,3-d]-isomeren: 1,05 g (11,6 % av det teoretiske) Smeltepunkt: 170-171°C

Beregnet: C 53,52 H 5,61 N 5,20

Funnet: 53,00 5,63 5,27

Utbytte av [3,2-c]-isomeren: 3,05 g (33,9 % av det teoretiske) Smeltepunkt: 135-137°C

Beregnet: C 53,52 H 5,61 N 5,20 S 11,90

Funnet: 53,60 5,74 5,28 12,20

Eksempel ' 7

5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester og

5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2-karboksyl syre-etylester

82,5 g (0,275 mol) av en isomerblanding bestående av 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2,6-dikarboksylsyre-dietylester og 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-2,5-dikarboksylsyre-dietylester settes dråpevis en koketemperatur ynder omrøring til en oppløsning av 154 g (2,75 mol) kaliumhydroksyd i 1,3

liter absolutt etylalkohol og oppvarmes videre i 1 time under tilbakeløpskjøling. Derefter avdestilleres langsomt den dannede etanol. For kvantitativ fjernelse av alkoholen anvendes vakuum ved slutten av destillasjonen. Det tørre residuum, bestående av en blanding av kaliumsaltene av 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-kårboksylsyre og 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]-azepin-2-karboksylsyre, suspenderes i 1,3 liter absolutt alkohol, og ved romtemperatur i 3 timer og ved tilbakeløpstemperatur 1,5 timer innføres hydrogenklorid. Denne prosess gjentas efter 48 timers henstand. Derefter avkjøles, utfelt kaliumklorid avsuges, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet oppløses i vann og ekstraheres to ganger med eter. Den vandige fase gjøres alkalisk med natriumkarbonat og ekstraheres tre ganger med kloroform. Efter to gangers vasking av de samlede kloroform-ekstrakter med vann og tørring over natriumsulfat inndampes i vakuum.

Utbytte av isomerblanding: 22,6 g (36 % av det teoretiske).

For isomerseparering kromatograferes 10 g av isomerblandingen

på en silikagel-kolonne (1,9 liter; kloroform/etylalkohol/- ammoniakk = 9/1,3/0,07). Separeringen følges tynnsjiktkromatografisk. Efter samling av de fraksjoner som inneholder bare en isomer, avdestilleres oppløsningsmidlet.

Utbytte av [2,3-d]-isomeren: 3,3 g (11,9 % av det teoretiske) Beregnet: C 58,64 H 6,71 N 6,22 S 14,20

Funnet: 58,32 6,92 6,39 14,06

Utbytte av [3,2-c]-isomeren: 4,7 g (16,8 % av det teoretiske) Beregnet: Moltopp m/e = 225

Funnet: Moltopp m/e = 225

Smeltepunkt ved hydroklorider: 252°C (dekomp.)

Beregnet:. C 50,70 H 6,17 N 5,28 Cl 13,35 S 12,20

Funnet: 50,47 6,16 5,35 13,54 12,25

Eksempel 8

6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre- hydroklorid

21,5 g (0,068 mol) 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester oppvarmes på dampbad under tilsetning av 50 ml vann i 100 ml konsentrert saltsyre, hvorved forbindelsen gradvis går i oppløsning. Efter 1,5 timer tilsettes ytterligere 20 ml konsentrert saltsyre, og oppvarmning foretas i ytterligere 30 minutter. Man lar reaksjonsblandingen stå natten over, avsuger det utfelte produkt og omkrystalliserer fra etanol.

Utbytte: 8,1 g (37 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 260-262°C (dekomp.)

Beregnet: C 59,34 H 5,60 N 4,33 Cl 10,95 S 9,90

Funnet: 59,40 5,76 4,25 11,10 10,00

Analogt med eksempel 1 hvor den passende 4-klor-5-formyl-forbindelse som mellomprodukt ikke alltid ble isolert, og eksemplene 3, 7 og 8, ble følgende forbindelser fremstilt: 6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester-hydroklorid

Utbytte: 22 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 198-199°c

6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-hydroklorid

Utbytte: 51,3 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 299°C (dekomp.)

Beregnet: C 50,47 H 6,16 N 5,35 Cl 13,54 S 12,25 Funnet: 50,70 6,26 5,34 13,68 12,18

6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester-hydroklorid

Utbytte: 31 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 196-197°C

Beregnet: C 55,71 H 6,68 N 4,64 Cl 11,74

Funnet: 55,70 6,75 4,63 11,75

6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-hydroklorid

Utbytte: 44,4 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 276°C (dekomp.)

Beregnet: C 52,65 H 5,89 N 5,12 Cl 12,95 S 11,71 Funnet: 52,70 5,99 5,06 13,00 11,68

6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 81 % av det teoretiske, brun olje

Beregnet: C 63,36 H 7,22 N 5,28

Funnet: 63,19 7,34 5,51

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester-hydroklorid

Utbytte: 76,6 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 191-192°C

Beregnet: C 55,96 H 5,48 N 3,62 Cl 18,35 S 8,30

Funnet: 56,20 5,46 3,66 18,55 8,45

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-hydroklorid

Utbytte: 71,9 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 247-248°C

Beregnet: C 53,64 H 4,78 N 3,91 Cl 19,79 S 8,95

Funnet: 53,60 4,74 3,90 19,65 8,76

6-(4-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 79 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 89-90°C

Beregnet: C 61,79 H 5,76 N 4,00 Cl 10,13 S 9,16

Funnet: 61,70 5,87 3,98 10,30 9,15

6-(4-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-

karboksylsyre-hydroklorid

Utbytte: 84,6 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 253-2'54°C (dekomp.)

Beregnet: C 53,64 H 4,78 N 3,91 Cl 19,79 S 8,95

Funnet: 53,80 4,83 3,84 19,92 8,98

6-dodecyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-natriumsalter

Utbytte: 36,2 % av det teoretiske

Smeltepunkt: Fra 305°C (dekomp.)

Beregnet: C 65,08 H 8,84 N 3,61 S 8,27

Funnet: 65,30 8,91 3,45 8,22

6-(5-klor-2-metoksy-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 21,6 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 192-193°C

Beregnet: C 57,94 H 5,12 N 3,56 Cl 9,0Q S 8,14

Funnet: 58,30 5,18 3,61 9,11 8,16

.6-(5-klor-2-metoksy-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[ 2,3-d]-azepin-2-karboksylsyre

Utbytte: 81,1 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 234-236°C

Beregnet: C 55,82 H 4,41 N 3,83 S 8,76

Funnet: 56,00 4,58 3,90 8,82

5-(5-klor-2-metoksy-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]-azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 26 % av det teoretiske, olje

Beregnet: C 57,93 H 5,12 N 3,56 S 8,14 Cl 9,00

Funnet: 58,34 4,99 4,12 7,76 9,37

5-(5-klor-2-metoksy-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]-azepin-2-karboksylsyre

Utbytte: 74 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 215-216°C

Beregnet: C 55,82 H 4,41 N 3,83 Cl 9,69 S 8,76

Funnet: 55,60 4,56 3,82 9,57 8,53

5,6,7,8-tetrahydro-6-propyl-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 93 % av det teoretiske, olje

Smeltepunkt ved hydroklorider: 222-224°C

Beregnet: C 55,34 H 7,30 N 4,61 Cl 11,67 S 10,55

Funnet: 55,52 7,17 4,48 11,83 10,82

5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 97 % av det teoretiske, olje

Smeltepunkt ved hydroklor ider :. 225-227°C

Beregnet: C 55,34 H 7,30 N 4,61 Cl 11,67 S 10,55

Funnet: 55,35 7,24 4,59 11,77 10,77

5,6,7,8-tetrahydro-6-mety1-4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 42 % av det teoretiske, olje

Smeltepunkt ved hydroklorider: 237-239°C

Beregnet: C 52,26 H 6,58 N 5,08 Cl 12,86 S 11,62

Funnet: 52,3.6 6,51 5, 21 12 , 90 11,90

5- etyl-5,6,7,8-tetrahydrq-4H-tieno[3,2-c]azepin-2-karboksy1-syre-etylester

Utbytte: 71,2 % av det teoretiske, gul olje

Beregnet: C 61,63 H 7,56 N 5,53 S 12,65

Funnet: 61,45 7,39 5,77 12,89

Eksempel 9

6- benzyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 4H- tieno[ 2, 3- d] azepin- hydroklorid

3,1 g (0,096 mol) 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-2-karboksylsyre-hydroklorid oppvarmes i 30 ml konsentrert saltsyre i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, tilsettes vann, gjøres alkalisk med 6 N natronlut og utrystes flere ganger med eter. Eterfasene vaskes videre med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Efter ny inndampning med benzen blir det tilbake en brun olje. Den oppløses i isopropylalkohol, hydrokloridet utfelles med isopropylalkoholisk saltsyre og omkrystalliseres fra isopropylalkohol.

Utbytte: 1,8 g (67 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 237-239°C

Beregnet: C 64,38 H. 6,48 N 5,01 Cl 12,67 S 11,46

Funnet: 64,20 ' 6,60 4,88 12,70 11,70

Eksempel 10

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[ 2,3-d]azepin-hydroklorid

6,9 g (0,045 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin oppvarmes med 5,6 g = 8,4 ml (0,055 mol) absolutt trietylamin og 7,97 g = 6,2 ml (0,0495 mol) o-klor-benzylklorid i 120 ml toluen i 10 timer under tilbakeløpskjøling, idet en ytterligere tilsetning av 1,6 g o-klorbenzylklorid foretas efter 5 timer og derefter 1,2 g absolutt trietylamin. Efter avkjøling vaskes reaksjonsoppløsningen flere ganger med vann og tørres over natriumsulfat. Efter inndampning i vakuum blir det tilbake en gul olje som kromatograferes på en silikagel-kolonne (toluen/- aceton = 25:1). Efter inndampning av de passende fraksjoner oppløses residuet i isopropylalkohol, hydrokloridet utfelles med isopropylalkoholisk saltsyre og omkrystalliseres fra isopropylalkohol efter avsugning.

Utbytte: 6,8 g (48 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 195-197°C

Beregnet: C 57,33 H 5,45 N 4,46 Cl 22,56 S 10,20

Funnet: 57,54 5,52 4,48 22,50 10,32

Analogt med eksemplene 9 og 10 ble følgende forbindelse fremstilt: 6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hydroklorid Utbytte: 23,8 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 204-206°C

Beregnet: C 57,50 H 7,02 N 6,10 Cl 15,43 S 13,95

Funnet: 57,40 6,94 6,13 15,55 14,05

6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hydroklorid Utbytte: 33 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 231-234°C

Beregnet: C 55,16 H 7,41 N 6,43 Cl 16,28 S 14,72

Funnet: 54,90 7^, 50 6 , 45 16,05 14 , 87

5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hydroklorid Utbytte: 32 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 211-213°C

Beregnet: C 50,65 H 6,38 N 7,38 Cl 18,69 S 16,90

Funnet: 50,70 6,40 7,38 18,60 16,80 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-hydroklorid Utbytte: 35,3 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 130-132°C

Beregnet: C 50,65 H 6,38 N 7,38 Cl 18,69 S 16,90

Funnet: 50,75 6,50 7,48 .18,75 16,75

5- (2-klor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-hydroklorid

Utbytte: 45,4 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 198-200°C

Beregnet: C 57,33 H 5,45 N-4,46 Cl 22,56 S 10,20

Funnet: 57,20 5,50 4,46 22,50 10,18

6- (2-klor-benzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin Utbytte: 75 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 113-115°C

Beregnet: C 61,74 H 4,84 N 4,80 Cl 12,15 S 10,99

Funnet: 61,84 4,97 4,88 12,17 11,00

Eksempel 11

6- (2,6-diklorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-f2,3-d]azepin og 2,6-diklorbenzylbromid.

Utbytte: 58 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 213°C

Beregnet: C 51,66 H 4,62 Cl 30,50 N 4,02 S 9,19

Funnet: 51,73 4,48 30,60 4,00 9,14

Eksempel 12

6-(2,4-diklorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 10 fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-[2,3-d]azepin og 2,4-diklorbenzylklorid.

Utbytte: 56 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 181-182°C

Beregnet: C 51,66 H 4,62 Cl 30,50 N 4,02 S 9,19

Funnet: 51,90 4,47 30,10 3,93 9,25

Eksempel 13

6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-mety1-pyrrolo[2,3-d]azepin-2- karboksylsyre- etylester- hydroklorid

8,6 g (0,03 mol) l-benzyl-4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hydroklorid omrøres med 9,2 g (0,06 mol) sarkosin-etylester-hydroklorid og 12,7 g (0,12 mol) vannfri soda i 90

ml absolutt dimetylsulfoksyd 1,5.timer ved 40°C. Derefter helles reaksjonsblandingen i ca. 300 ml isvann og ekstraheres to ganger med eddiksyreetylester. De samlede ekstrakter vaskes tre ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Det således oppnådde røde, oljeaktige residuum (5,8' g

0,0175 mol) oppløses i 20 ml absolutt dimetylformamid og settes dråpesvis ved 5-10°C under nitrogenatmosfære langsomt til en oppløsning av 2,05 g (0,0175 mol) kalium-tert.butylat i 15 ml absolutt dimetylformamid. Efter en halv times videre omrøring ved romtemperatur settes den gelaktige reaksjonsoppløsning til isvann og ekstraheres flere ganger med eddiksyreetylester. De samlede organiske faser vaskes fire ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses kolonnekromatografisk over silikagel med elueringsmiddel toluen/- etanol = 19:1.

Utbytte: 3,4 g (36 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: <20°C

Produktet oppløses i eddiksyreetylester, hydrokloridet felles med eterisk saltsyre, avsuges og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester/isopropylalkohol (9:1).

Smeltepunkt: 202-203°C (dekomp.)

Beregnet: C 65,41 H 7,22 Cl 10,16 N 8,03

Funnet: 65,40 7,20 9,97 8,09

Eksempel 14

6-benzylo"ksykarbonyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-4 H-l r-me tyl-pyr ro lo-[ 2, 3- d] azepin- 2- karboksylsyre- etylester

Fremstilt analogt med eksempel-13 fra 4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-karboksylsyre-benzylester og sarkosin-etylester-hydroklorid

Utbytte: 8 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 73-74°C

Beregnet: C 67,00 H 6,79 N 7,86

Funnet: 67,49 6,77 7,69

Eksempel 15

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d] - azepin- 2- karboksylsyre- etylester- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester-hydroklorid og 2-klorbenzylklorid.

Utbytte: 81 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 169-171°C

Beregnet: C 59,53 H 6,31 Cl 18,50 N 7,31

Funnet: 59,47 6,34 18,60 7,43

Eksempel 16

6-etyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2- karboksylsyre- etylester- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-metyl-pyrrolo[ 2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester-hydroklorid og etyljodid.

Utbytte: 62 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 188-189°C

Beregnet: C 58,63 H 8,08 Cl 12,36 N 9,77

Funnet: 58,40 8,12 12,35 9,78

Eksempel 17 .

6- (4-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]-azepin- 2- karboksyl syre- etyle ster- hydroklor id

Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester-hydroklorid og 4-klorbenzylklorid.

Utbytte: 55 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 185-186°C

Beregnet: C 59,53 H 6,31 Cl 18,50 N 7,31

Funnet: 59,79 6,65 18,10 7,14

Eksempel 18

5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre- etylester- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl"pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-

etylester og katalytisk aktivert hydrogen.

Utbytte: 84 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 179-180°C

Beregnet: C 55,70 H 7,40 Cl 13,70 N 10,83

Funnet: 55,84 7,28 13,45 10,93

Eksempel 19

6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2- karboksylsyre

3,1 g (0,01 mol) 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester oppløses i 80

ml etanol under tilsetning av 10 ml 2 N vandig natronlut, og oppløsningen oppvarmes i 6 time-r til tilbakeløpstemperatur.

Den inndampes, og residuet renses kolonnekromatografisk over silikagel med elueringsmiddel kloroform/metanol (8,5/1,5).

Utbytte: 0,8 g (29 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 149-150°C (dekomp.)

Beregnet: C 71,81 H 7,09 N 9,85

Funnet: 71,94 6,88 10,09

Eksempel 20

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]-azepin- hydroklorid

Det analogt med eksempel 19 ved forsepning av 3,3 g

(0,0095 mol) 6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester oppnådde natrium-salt oppvarmes med 3,1 g (0,03 5 mol) oksalsyre i 50 ml propanol 1 8 timer til tilbakeløpstemperatur. Derefter foretas inndampning, residuet utrøres med vann og gjøres alkalisk med 2 N vandig natronlut. Efter tre gangers ekstrahering med kloroform vaskes de samlede organiske faser med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses over silikagel'med elueringsmiddel toluen/eddiksyreetylester/etanolisk ammoniakk (9/1/0,05). Den efter avdampning av oppløsningsmidlet gjen-værende, gulige olje oppløses i absolutt eter, og med eterisk saltsyre utfelles hydrokloridet som efter avsugning renses ved omfeining med eter fra varm isopropanol.

Utbytte: 1,9 g (64 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: 179-180°C

Beregnet: C 61,74 H 6,48 Cl"22,78 N 9,00

Funnet: 61,67 6,46 22,55 8,99

Eksempel 21

6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-oksalat

Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 6-benZyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester ved forsepning og dekarboksylering.

Utbytte: 64 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 182-183°C

Beregnet: C 65,44 H 6,71 N 8,48

Funnet: 65,44 6,76 8,44

Eksempel 22

6- (4-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l-metyl-pyrrolo[2,3-d]-* azepin- oksqlat

Fremstilt analogt med eksempel 20 fra ,6-(4-klorbenzyl)-5,6,7, 8-tetrahydro-4 H-l-me tyl-pyr rolo [2 , 3-ld] azepin-2-karboksylsyre-etylester ved forsepning og dekarboksylering.

Utbytte: 29 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 195-196°C

Beregnet: C 59,26 H 5,80 Cl 9,72 N 7,68

Funnet: 59,20 5,86 9,56 7,51

Eksempel 23

5, 6, 7, 8- tetrahydro- 4H- l- metyl- pyrrolo [ 2-, 3- d] azepin- oksålat

Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-metyl-pyrrolo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-etylester ved forsepning og dekarboksylering.

Utbytte: 29 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 18.0-181°C

Beregnet: C 54,99 H 6,71 N 11,66

Funnet: 55,18 6,75 11,36

Eksempel 24

7- benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-c]azepin-2-karboksylsyre- etylester

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra l-benzyl-3-klor-4-formyl-2,5,6,7-tetrahydro-lH-azepin-hdyroklorid og tioglykol-

ester.

Utbytte: 19 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 62-63°C

Beregnet: Moltopp m/e = 315

Funnet: Moltopp m/e = 315

Beregnet: C 68,54 H 6,71 N 4,44 S 10,17

Funnet: 68,30 6,65 4,53 10,22

Eksempel 25

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre- butylester

Til en suspensjon av 0,72 g (0,015 mol) 50 %ig natriumhydrid og 10 ml absolutt dioksan settes dråpevis langsomt ved romtemperatur under innføring av tørt nitrogen 2,0 g (0,015 mol) glykol-syre-butylester under kraftig omrøring. Den sterkt oppkommende reaksjonsblandings temperatur holdes under 30°C ved leilighets-vis avkjøling med isvann. Efter 1,5 timers videre omrøring ved romtemperatur tilsettes dråpevis en oppløsning av 2,84 g (0,010 mol) 1-(2-klorbenzyl)-4-klor-5-formyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin i 20 ml absolutt dioksan, hvorved reaksjonstempera-turen stiger fra 20 til ca. 33°C. Derefter omrøres videre i 2 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen helles i ca.

150 ml isvann og ekstraheres tre ganger med eddiksyreetyl-

ester. De samlede organiske faser rystes tre ganger med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet renses kolonnekromatografisk over silikagel med elueringsmiddel kloroform/eddiksyreetylester = 93:7.

Utbytte: 0,2 g (6 % av det teoretiske)

Smeltepunkt: <20°C

Beregnet: C 66,38 H 6,68 Cl 9,80 N 3,87

Funnet: 66,31 6,50 9,93 3,78

Eksempel 26

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[ 2,3-d]azepin-2-karboksylsyre

Fremstilt analogt med eksempel 19 ved forsepning av 6-(2-klor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]azepin-2-karboksylsyre-butylester med vandig natronlut i etanol.

Utbytte: 65 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 120°C (dekomp., sintring fra 200°C)

Beregnet: Moltopp m/e = 305/307 (1 Cl)

Funnet: Moltopp m/e = 305/307 (1 Cl)

Beregnet: C 62,85 H 5,27 Cl 11,60 N 4,58

Funnet: 62,66 5,35 11,39 4,71

Eksempel 27

6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-furo[2,3-d]azepin-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 20 fra 6-(2-klorbenzyl)-5,6, 7,8-tetrahydro-4H-furo[ 2,3-d]azepin-2-karboksylsyre ved dekarboksylering.

Utbytte: - 35 % av det teoretiske

Smeltepunkt: <20°C

Beregnet: Moltopp m/e = 261/263 (1 Cl)

Funnet: Moltopp m/e = 261/263 (1 Cl)

Beregnet: C 68,83 H 6,16 Cl 13,54 N 5,35

Funnet: 68,79 6,33 13,36 5,62

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive azepinderivater med den generelle formel hvor Ri betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, en allylgruppe, en eventuelt med halogenatomer mono- eller disubstituert benzylgruppe, en eventuelt med et halogenatom og/eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert benzoylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en benzyloksykarbonylgruppe, R<_> betyr et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, og X betyr et oksygen- eller svovelatom eller en metyliminogruppe, og salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller baser, når R2 betyr en karboksygruppe, særlig deres fysiologisk forlikelige salter, karakterisert ved at a) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel hvor Ri og X er som innledningsvis angitt, og A betyr en formylgruppe eller dens acetaler, eller dens ester, ringsluttes og derefter eventuelt hydrolyseres og/eller dekarboksyleres, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri er som innledningsvis angitt med unntagelse av en alkoksykarbonylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, dekarboksyleres en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet karboksylsyre med den generelle formel hvor Ri og X er som innledningsvis angitt, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri med unntagelse av et hydrogenatom er som innledningsvis angitt, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor R2 og X er som innledningsvis angitt, med en forbindelse med den generelle formel hvor Ri med unntagelse av et hydrogenatom er som innledningsvis angitt, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe, en hydroksygruppe eller er sammen med et hydrogenatom på det nabostilte karbonatom et oksygenatom, og derefter overføres eventuelt en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr en eventuelt med halogenatomer mono- eller disubstituert benzylgruppe, ved katalytisk hydrogenering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr et hydrogenatom, eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr en eventuelt med halogenatomer mono- eller disubstituert benzylgruppe, overføres ved hjelp av Raney-nikkel i nærvær av en passende alkohol til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer, eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor Ri og/eller R2 betyr en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, overføres ved hydrolyse under samtidig dekarboksylering, hvis Ri betyr en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor Ri betyr et hydrogenatom og/eller R2 en karboksygruppe, eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sine salter, særlig til sine fysiologisk forlikelige salter med en uorganisk eller organisk syre eller base.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-(2-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor X er svovel, Ri er 2-klorbenzyl, og R2 er hydrogen.