NO782450L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye benzopyranderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye feenzopyranderivater, spesielt 3-oksaloamlno-4-okso-4H-l-benzopyranderivater med formel I

hvori Ph betyr eventuelt substituert 1,2-fenylen, R betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy, og R-^betyr hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest, i fri form eller i saltform, fremgangsmåte til fremstilling av disse, farmasøytiske preparater som inneholder disse og anvendelse av forbindelser med formel I som farmasøytikum eller til fremstilling av farmasøytiske preparater. N

Eventuelt substituert 1,2-fenylen kan være substituert en eller flere ganger, idet som substituenter kommer det eksempelvis i betraktning alifatiske rester, som laverealkyl eller til to naboplasserte C-atomer bundne laverealkylen, acylrester, som laverealkanoyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy, som laverealkoksy, hydroksylaverealkoksy eller til to naboplasserte C-atomer bundet laverealkylendioksy eller halogen, og trifluormetyl.

Eventuelt forestret eller amidert karboksy er eksempelvis karboksy forestret med eh alkohol av alifatisk karakter, eventuelt ved minst en eventuelt substituert aryl- eller eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest av alifatisk karakter, hydroksy eller primært amino substituert karbamyl eller fremfor alt fritt karboksy.

En alkohol av alifatisk karakter er en alkohol, hvis C-atom forbundet med hydroksygruppen ikke er ledd av et aromatisk system, eksempelvis et eventuelt med eventuelt substituert fenyl substituert laverealkanol, eller en cykloalifatisk alkohol, f.eks. en 5- til 8-leddet cykloalkanol. Som eksempel for med en eventuelt substituert alkohol av alifatisk karakter forestret karboksy skal nevnes: laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy- og butoksykarbonyl, i fenyldelen eventuelt substituert fenyllaverealkoksy-, fremfor alt a- og 6-fenyllaverealkoksykarbonyl, f.eks. eventuelt substituert benzyloksy- og a- samt 8-fenetoksykarbonyl, og 5- til 8-leddet cyklo-alkoksykarbonyl, f.eks. cyklopentyloksy-, cyklohexyloksy- og cykloheptylokstkarbony1.

I en eventuelt substituert, eventuelt heteroanalog hydrokarbonrest av alifatisk karakter som substituent av en kar-bamylgruppe går den fri valens ut fra et ikke-aromatisk C-atom.

En slik rest er eksempelvis laverealkyl eller laverealkenyl,

som f.eks. kan være substituert med eventuelt substituert fenyl eller f.eks. 5- til 8-leddet cykloalkyl, som cyklohéxyl, eller eventuelt laverealkylert, eventuelt monooksa-, -aza- eller -tiana-log 4^- til 7-leddet alkylen, eksempelvis tetra- eller pentametylen. eller 3-oksa-, 3-aza- eller 3-tiapentametylen. Som eksempler for med minst en slik rest substittuert karbamyl skal nevnes: mono— eller dilaverealkylkarbamyl, f.eks. N-metyl-, N-etyl- eller N,N-dietylkarbamyl, i fenyldelen eventuelt substituert fenyllavereal-kylkarbamyl, som N-benzyl- eller N-(l- eller 2-fenetyl)-karbamyl, . eller pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piper-azino- eller 4-laverealkyl-^, f. eks. 4-metylpiperazinokarbonyl.

En eventuelt substituert hydrokarbonrest R^er eksempelvis en eventuelt substituert hydrokarbonrest av alifatisk karakter eller en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbonrest.

I en eventuelt substituert hydrokarbonrest av alifatisk karakter går den fri valens ut fra et ikke aromatisk C-atom. En slik rest er eksempelvis en usubstituert eller i annen rekke med eventuelt substituert fenyl substituert alifatisk hydrokarbonrest, f.eks. laverealkylrest, eller videre en cykloalifatisk hydrokarbonrest som 5- til 8-leddet cykloalkyl eler cykloalkenyl, f.eks. 1-cykloalkenyl. Som eksempler for slike rester er det spesielt å nevne: metyl, etyl, isopropyl og butyl, videre benzyl, cyklopentyl, cyklohéxyl og cykloheptyl.

En eventuelt substituert aromatisk hydrokarbonrest

(arylrest) er eksempelvis eventuelt substituert fenyl.

Ovenfor og i det følgende gjelder:

Med "lavere" betegnede organiske forbindelser eller rester har inntil 7, fremfor alt inntil 4 C-atomer og kan være rettlinjet eller forgrenet.

Eventuelt substituert fenyl, samt fenyl i eventuelt substituert fenyllaverealkyl og fenyllaverealkoksy er eksempelvis eventuelt en- eller flere-ganger substituert fenyl, idet det som substituenter fremfor alt kommer i betraktning laverealkyl, laverealkoksy og halogen, f.eks. de nedenfor nevnte, samt trifluormetyl som fenyl, o-, m- eller p-tolyl, o-, m- eller n-anisyl, o-r, m- eller p-klorfenyl eller 2,4- 3,5- eller 2,6-diklorf enyl.

Laverealkyl er eksempelvis metyl, etyl, propyl eller n-butyl eller videre isopropyl, sek-, iso- eller tert.-butyl.

Laverealkoksy samt slik i laverealkoksykarbonyl er eksempelvis metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller amyloksy.

Laverealkanoyl er eksempelvis acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeroyl, pivaloyl eller caproyl.

Hydroksylaverealkoksy har inntil 3, fortrinnsvis i høyere enn ct-stilling bundne hydroksygrupper og er spesielt 2-eller 3-hydroksylaverealkoksy, eksempelvis 2-hydroksyetoksy.

Laverealkylen er eksempelvis 3- til 5-, fremfor alt 3- eller 4-leddet laverealkylen, som 1,3-propylen, 1,4-butylen, eller 1,5-pentylen.

Laverealkylendioksy er eksempelvis 3- til- 4'-leddet laverealkylendioksy,.eksempelvis metylendipksy, etylidendioksy, etylendioksy eller 1,3-propylendioksy. . Halogen er eksempelvis halogen til og med atomnummer 35, som fluor, klor eller brom.

Salter av forbindelser med den generelle formel (I) , hvori R betyr karboksy er salter med baser, i første rekke tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter, som alkalimetall- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller aminer, som laverealkyl- eller hydroksylaverealkylaminer, f.eks. trimetyl-amin, trietylamin eller di-(2-hydroksyetyl)-amin.

De nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egen-'

skaper. Spesielt har de antlallergiske virkninger som f.eks.

kan vises på rotter i doser fra ca. 3 til ca. 100 mg/kg oralt, resp. ca. 0,3 til ca. 10 mg intravenøst i passiv kutan anafylaksi-prøve (PCA-reaksjon). Denne gjennomføres analogt med den av Goose og Blair, Immunology, bind 16, side 749 (1969) omtalte metode, idet den passive kutane anaphylaxie frembringes ifølge den av Ovary, Progr. Allergy, bind 5, side 459 (1958), omtalte fremgangsmåte eller ved hemming av histaminfrigjøringen, f.eks. fra rotte-peritonealcellen in vitro (sml. Dukor et.al., Intern.Arch.Allergy,

(1976) under trykk).

De nye forbindelser er virkningsmessig overlegne over-for kjente antiallergiske virksomme midler av tilsvarende struktur, f.eks. i US-patent nr. 3.937.719 omtalte i 1,2-fenylenresten ved alkoksy eller hydroksyalkoksy med hver gang inntil 6 karbonatomer substituert 2-oksal6-amino-4-okso-4H-l-benzopyranderivater..

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er følgelig godt anvendbar som hemmer av allergiske reaksjoner, f.eks. i behandling og profylaks av allergiske sykdommer som astma, såvel extrinsic som også intrinsic astma, eller andre allergiske sykdommer som høyfeber, konjunktivitis, urticaria og eksem.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I, hvori R betyr med en eventuelt substituert fenyllaverealkanol eller en cykloalifatisk alkohol forestret eller amidert karboksy og Ph og R-|_ har de angitte betydninger, eller hvori R-^betyr en med eventuelt substituert fenyl substituert- alifatisk hydrokarbonrest, en cykloalifatisk hydrokarbonrest eller en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbonrest og R og Ph har de angitte betydninger, eller hvori Ph betyr med acyl, hydroksylaverealkoksy eller trifluormetyl monosubstituert eller ved laverealkyl, lavrealkoksy, halogen, hydroksylaverealkoksy og/eller hydroksy eller til to naboplasserte C-atomer ved hjelp av laverealkylen eller laverealkylendioksy disubstituert 1,2-fenylen og R og R-^ har de angitte betydninger, hver gang i fri form eller i saltform, fremgangsmåte til fremstilling av disse,farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse som farmasøy-tika eller for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med den generelle formel I, hvori R betyr karboksy med en alkohol av alifatisk karakter .forestret karboksy eller eventuelt med minst en eventuelt substituert eller heteroanalog hydrokarbonrest av alifatisk karakter, hydoroksy. eller primært amino substituert karbamyl, Ph betyr eventuelt en- eller flere ganger med alifatiske rester, acylrester, eventuelt med foretret eller forestret hydroksy og/eller trifluormetyl substituert 1,2-fenylen og R-^betyr hydrogen, en eventuelt substituert hydrokarbonrest av alifatisk karakter eller aromatisk hydrokarbonrest, idet som substituenter av aromatiske grupper kommer det hver gang fremfor alt i betraktning laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl i fri form eller i saltform.

Oppfinnelsen vedrører fremfor alt forbindelser med

den generelle formel I, hvori R betyr karboksy med en lavere alkanol forestret karboksy eller eventuelt med laverealkyl monosubstituert eller i annen rekke med laverealkyl, laverealkylen eller 3-oksa-, 3-aza- eller 3-tia-laverealkylen disubstituert karbamyl, Ph betyr eventuelt med laverealkyl, som metyl, 3-

eller 4-leddet laverealkylen som 1,3-propylen, hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, hydroksylaverealkoksy, hvori hydroksygruppen er bundet i høyere stilling enn a-stillingen, som 2-hydroksyetoksy, 3- eller 4-leddet laverealkylendioksy, som metylendioksy eller etylendioksy, laverealkanoyl, som acetyl eller butyryl, trifluormetyl og/eller halogen, som klor, substituert 1,2-fenylen og R^betyr hydrogen eller i annen rekke laverealkyl,i fri form eller i saltform.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med den generelle formel I, hvori R betyr karboksy eller i annen rekke laverealkoksykarbonyl, som metoksy- eller etoksykarbonyl, eller eventuelt med laverealkyl, som metyl eller etyl, mono- eller disubstituert karbamyl, Ph betyr eventuelt med laverealkyl, som metyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen, som 1,3-propylen, hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, 2- eller 3-hydroksy-laverealkoksy,

som 2-hydroksyetoksy, 3- eller 4-leddet laverealkylendioksy, som metylendioksy eller etylendioksy, laverealkanoyl, som acetyl eller butyryl og/eller halogen, som klor substituert 1,2-fenylen og R-[_ betyr hydrogen eller i annen rekke laverealkyl som. metyl i fri form eller i saltform.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med den generelle formel I, hvori R betyr karboksy eller i annen rekke laverealkoksykarbonyl med inntil- 5 C-atomer, som metoksy- eller etoksykarbonyl, Ph betyr i en av de fri stillinger eventuelt med laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer-, som metoksy, 3- eller 4-leddet laverealkylendioksy, som metylendioksy eller etylendioksy, laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer, som acetyl eller butyryl, hydroksy og/eller halogen inntil atomnummer 35, som klor, substituert 1,2-fenylen, og R-^ betyr .hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, eller fenyl, hver gang i fri form eller i.saltform.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke eksempelvis forbindelser med den generelle formel I, hvori R betyr karboksy, Ph betyr usubstituert med laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med' inntil 4 C-atomer som metoksy, laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer, som butyryl, eller halogen inntil atomnummer 35, som klor, monosubstituert eller med laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, laverealkyloksy med inntil 4 C-atomer, som metoksy, halogen inntil atomnummer 35, som klor og/ eller laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer, som butyryl eller til to naboplasserte C-atomer med 3- eller 4-leddet laverealkylen med' inntil 4 C-atomer, som 1,3-propylen, disubstituerte 1,2-fenylen og R^betyr hydrogen i fri form eller i saltform.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel

hvori

R2betyr karboksy og

R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, som metyl, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer, -som metoksy, laverealkanoyl med inntil 7, f.eks. inntil 4 C-atomer, som acetyl eller butyryl, hydroksy eller halogen inntil atomnummer 35, som klor, eller sammen betyr en laverealkylen- eller laverealkylendioksyrest med inntil 4 C-atomer som 1,3-propylen, metylendioksy eller etylendioksy, i fri form eller i saltform.

Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelser med formel Ia, hvori F^, betyr karboksy og R-, og R^enten betyr hydrogen eller uavhengig av hverandre C-^-C^-alkyl, som metyl, eller sammen C3- eller C^-alkylen, som propylen-1,3 i fri form eller i saltform.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte

forbindelser med formel I i fri form eller i saltform.

De nye forbindelser kan fremstilles etter i og for

seg kjente fremgangsmåter.

En foretrukket arbeidsmåte er eksempelviskarakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel II:

eller et syreaddisjonssalt herav omsettes med en forbindelse med formel R-X (III), hvori X betyr en eventuelt funksjonelt modifisert karboksygruppe og hvis ønsket omdannes en således dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller et annet salt overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt eller en dannet saltdannende forbindelse overføres i et salt.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel II

er eksempelvis hydrohalogenider, som hydroklorider av disse, videre salter med syrer med formel III.

Funksjonelt modifisertekarboksygrupper X er eksempelvis forestrede, amiderte eller anhydridiserte karboksygrupper, som laverealkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamyl, f.eks. karbamyl, dilaverealkylkarbamyl eller imidazolyl-l-karbonyl, eller halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller bromkarbonyl. Som eksempler på utgangsstoffer med formel III skal det spesielt nevnes: oksalsyre, oksalsyrediester, som oksalsyredilaverealkylester og eventuelt forestrede eller amiderte halogenoksalsyrer, som klor-. eller bromoksalsyrelaverealkylester eller -dilaverealkylamider, nemlig oksalsyredietylester og brom- resp. kloroksalsyreetylester.

Omsetningen av forbindelser med formel II og III kan foregå på vanlig måte eksempelvis i nærvær av et vannbindende middel som et syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd, eller av dicyklohexylkarbodiimid, eller et for eksempel surt eller basisk kondensasjonsmiddel, som en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogen syre eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin. Ved omsetningen med et esterhalogenid eller amidhalogenid av oksalsyre, anvender man fortrinnsvis en organisk nitrogenbase som kondensasjonsmiddel. Omsetningen med oksalsyre gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av

et vannbindende middel som bevirker dehydratisering av det primært dannede substituerte ammoniumsalt eller surt kondensasjonsmiddel. Hvis nødvendig arbeider man hver gang i et inert oppløsnings-eller fortynningsmiddel, som et hydrokarbon, f.eks. tolueh, N,N-dilaverealkylamid, f.eks. dimetylformamid, eller i kloroform eller metylenklorid ved normal temperatur eller under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0 til 100°C

i et lukket kar og/eller under inertgass, f.eks. under nitrogen.

Utgangsstoffer med formel. II er kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man i et tilsvarende 3-n.itro-4-okso-4H-l-benzopyranderivat reduserer nitrogruppen på vanlig måte, f.eks. ved behandling med ved hjelp av palladium på aktivkull katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. i dimetylformamid ved normaltrykk til aminogruppen.

De ovennevnte 3-nitro-4-okso-4H-l-benzopyranderivater er på sin side kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet man kondenserer tilsvarende metylsulfinylacetofenon med fomrel HO-Ph-C(=0)-CH2~S(=0)-CH3i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarhonat i- vann med et aldehyd med formel R-^-CHO, f.eks. formaldehyd, av den således dannede 2-R^-3-hydroksymetyl-3-metylsulfinyl-2,3-dihydro-4-okso-4H-l-benzopyran-derivat termisk, f.eks. i kokende toluen, avspalter sulfinsyre og oppvarmer det således dannede 2-R^-3-hydroksymetyl-4-okso-4H-benzopyranderivat med konsentrert, f.eks. 70%-ig salpetersyre, svakt, f.eks. til ca. 40°C. En direkte dannelsesmåte for de nevnte nitroforbindelser består i at det tilsvarende a-nitroaceto-fenon med formel HO-Ph-C(=0)-CHR^-N02oppvarmes i nærvær av natrium-formiat med det blandede anhydrid av eddik- og maursyre, f.eks.

til koketemperatur.

De nye forbindelser kan videre fremstilles idet i en forbindelse med formel:

hvori

X^betyr en i den ønskede gruppe med formel R-C(=0)-overførbare rest overfører X^ til gruppen med formel

R-C(=0)- og hvis ønsket omdanner en således dannet forbindelse i en annen forbindelse med-formel I og/eller over-fører et dannet salt i den fri.forbindelse eller i et annet salt, eller overfører en dannet saltdannende forbindelse i et salt.

En til gruppen med formel R-C(=0)- overførbar rest

er eksempelvis en fra en eventuelt forestret eller amidert oksalogruppe forskjellig og i denne overførbar funksjonelt modifisert oksalogruppe. Slike funksjonelt modifiserte oksalogrupper er fortrinnsvis slike som som funksjonelt modifisert a-karbonylgruppe-ring har tioksometylen, iminometylen eller en forestret og/eller foretret dihydroksymetylengruppering og/eller som funksjonelt modifisert karboksygruppe en fra en forestret eller amidert karboksygruppe forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe. Forestrede og/eller foretrede dihydroksymetylgrupperinger er eksempelvis med en halogenhydrogensyre, eller klorhydrogensyre, forestret og/eller med en laverealkanol, som metanol eller etanol, foretret dihydroksymetylengrupper. Som eksempler skal det fremfor alt nevnes dihalogenmetylengrupperinger som diklormetylen, laverealkoksyhalogenmetylengrupperinger, som metoksy- eller etoksy-klormetylen eller dilaverealkoksymetylengrupperinger, som dimetoksy-eller dietoksymetylen, Fra forestrede eller amiderte karboksylgrupper forskjellige funksjonelt modifiserte karboksygrupperinger er eksempelvis cyanogruppe, anhydrrdiserte karboksygrupper som halogen-, f.eks. klorkarbonyl, iminoester-, som imid-, resp. amidhalogenidgrupperinger, f.eks. iminoklor- eller aminodiklor-metyl, iminoetergrupperinger, som laverealkyl- eller laverealkylen-iminoetergrupperinger, f.eks. metoksy- eller etoksyiminometyl,

4,4- eller 5,5-dimetyloksazolinyl-(2) eller 4,4,6-trimetyl-dihydro-oksazinyl-(2), amidinogrupper, som amidino eller laverealkyl-, f.eks. metylamidino, med en halogenhydrogensyre' som klorhydrogensyre, forestret og/eller med en laverealkanol foretret ortosyre-

grupperinger, som trilaverealkpksy-, laverealkoksydihalogen-

eller trihalogenmetylgrupper, fremfor alt trimetoksy- eller tri-etoksymetyl, etoksydiklormetyl eller triklormetyl, eller eventuelt forestrede tiokårboksylgrupper, som laverealkyltiokarbonyl-grupper, f.eks. etyltiokarbonyl.

Slike grupper X-^kan overføres solvolytisk i gruppen med fomrel R-C8=0)-, f.eks. hydrolytisk i oksalogruppen. Som funksjonelt modifiserte karboksygrupper en iminoeter-, ortoester-eller esterhalogenidgruppering og/eller som funksjonelt modifisert ot-karbonylgrupper tiokso- eller iminometylen eller en forestret eller foretret dihydroksymetylengruppe-holdig gruppe X^

kan videre hydrolyseres til forestrede oksalogrupper. Likeledes kan det som funksjonelt modifiserte, karboksygrupper hydrolyseres cyanogrupper, en amidino- eller imid- resp. amidhalogenidgruppe-ring og/eller som funksjonelt modifisert a-karbonylgruppe tiokso-eller iminometylen eller en foretret eller -forestret dihydroksy-metylengruppeholdig gruppe X^ til amiderte karboksygrupper.-Hydrolysen kan gjennomføres på vanlig måte, hvis nødvendig i nærvær av et basisk eller fortrinnsvis surt hydrolysemiddel som et alkalimetallhydroksyd, som natrium- eller kaliumhydroksyd, eller fortrinnsvis en protonsyre', fremfor alt en mineralsyre, f.eks.

en halogenhydrogensyre, som saltsyre, eller en organisk karboksyl-eller sulfonsyre, f.eks. av eddiksyre eller p-toluensulfonsyre, hvis nødvendig i et polart oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, keton eller eter, f.eks. etanol, aceton eller dioksan og/eller under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C.

Som funksjonelt modifisert karboksygruppe en anhydri-tisert karboksygruppe som halogenkarbonyl, f.eks. klorkarbonyl, eller en laverealkyleniminoetergruppering, f.eks. 4,4- eller 5,5-dimetyl-oksazolinyl-(2) eller 4,4,6-trimetyl-dihydro-oksazinyl-(2) holdig funksjonelt modifisert oksalogruppe kan videre overføres ved vanlig alkoholyse, dvs. omsetning med den tilsvarende alkohol til forestrede oksalogrupper. Ved alkoholysen av anhdridiserte karboksygrupper arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av pyridin eller trietylamin, mens man gjennomfører alkoholysen av en laverealkyleniminoetergruppering fortrinnsvis surt, f.eks. i nærvær av klorhydrogensyre, p-toluensulfonsyre eller eddiksyre. På analog måte kan man over-føre en en anhydridisert krboksygruppeholdig funksjonelt modifisert oksalogruppe også ved ammono- resp. aminolyse, dvs. omsetning med ammoniakk eller et tilsvarende primært eller sekundært amin, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. av natriumhydroksyd, pyridin eller trietylamin, i en amidert oksalogruppe R-C(=0)-.

Ytterligere til grupper med formel R-C(=0)- overførbare rester X-^er eksempelvis oksydativt i denne overførbare gruppe, spesielt de oksydativt i oksalogruppen med formel R-C(=0)-, hvori R betyr karboksy, overførbar, eventuelt hydratisert glyoksyloyl-gruppe. Denne kan fordelaktig iløpet-.av oksydasjonsreaksjonen dannes in situ, f.eks. av acylgruppen av en eventuelt a,8-umettet eller a,6-dihydroksylert alifatisk eller aralifatisk karboksylsyre, en eventuelt ved hydroksygruppen forestret glykoloylgruppe eller glycylgruppen, eller frigjøres fra en av dens funksjonelle derivater, f.eks. et av dens acetaler eller iminer. Acylgruppene

av eventuelt a,P-umettede eller et, 8-dihydroksylerte karboksylsyrer er eksempelvis alkanoylgrupper, som laverealkanoyl, f.eks. acetyl, acylgrupper av a,8-umettede alifatiske mono- eller dikarboksyl-syrer, f.eks. acryloyl, crotonyl, eller acylgruppen av den eventuelt funksjonelt modifiserte fumar- eller maleinsyre, acylgrupper av ot, B-umettede aralifatiske karboksylsyrer, f.eks. eventuelt substituert cinnamoyl, eller acylgrupper av alifatiske a,8-dihyd-roksykarboksylsyrer, som vinsyre eller monofunksjonelle karboksy-derivater som estere eller amider derav. Forestrede flykoloylgrupper er eksempelvis ved hydroksygruppen med en mineralsyre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. med klor- eller bromhydrogensyre,

eller med en karboksylsyre,. f.eks. med eddiksyre eller den eventuelt substituerte benzosyre, forestret glykoloylgrupper. Acetaliserte glyokyloylgrupper er eksempelvis med laverealkanoler eller en laverealkandiol acetalisert glyokyloylgruppe, som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksyacetyl. Iminer av glyoksyloylgrupper er eksempelvis eventuelt.substituerte N-benzyliminer.av disse. Videre oksydativt til oksalogruppen overførbare rester er f.eks. eventuelt substituerte, som i 5-stilling. av en acetalisert formyl-gruppe, som dietoksymetyl-holdig 2-furoylgrupper. Til forestrede oksalogrupper med formel R-C(=0)-, hvori R betyr forestret karboksy, oksyderbare grupper er foretrede glykoloylgrupper, som lavere-alkoksyacetyl. Til eventuelt forestrede eller amiderte oksalogrupper oksyderbare rester er videre eventuelt forestrede. eller amiderte karboksymetylgrupper.

Oksydasjonen av slike grupper X-^kan foregå på vanlig måte ved omsetning med et egnet oksydasjonsmiddel. Egnede oksyda-sjonsmidler er spesielt oksyderende tungmetallforbindelser, som sølvforbindelser, f.eks. sølvnitrat eller sølvpicolinat, oksygen-syrer av tungmetaller, f.eks. av mangan-IV og -VII, bly-IV, krom-VI eller jern-VI, eller av halogener resp. deres anhydrider eller salter, som kromsyre, kromtrioksyd, kaliumdikromat, kaliumpermanganat, mangandioksyd, kaliumferrat, natriumjodat, natrium-perjodat eller blytetraacetat. Omsetningen med disse oksydasjons-midler foregår på vanlig måte, eksempelvis i et inert oppløs-ningsmiddel, som aceton, svovelsyre, pyridin eller vann, eller et fortrinnsvis vandig, inert oppløsningsmiddelblanding ved normal-temperatur eller hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C. Oksydasjonen av eventuelt foretrede glykoloylgrupper til.eventuelt forestrede oksalogrupper foretas f.eks. fortrinnsvis med kaliumpermanganat i vandig pyridin eller aceton ved værelsetemperatur. Acetaliserte. glyoksyloylgrupper og iminoacetylgrupper oksyderes fortrinnsvis surt, f.eks. med kaliumdikromat i svovelsyre. Acylgrupper av a,8-dihydroksylerte alifatiske karboksylsyrer, som acylresten av vinsyre oksyderes fortrinnsvis med perjodsyre, mens man for oksydasjonen av glycylgruppen fortrinnsvis anvender kaliumferrat i alkalisk miljø, f.eks. ved pH = 10-13, f.eks. 11,5, eller organiske sølvsalter, som sølvpicolinater..

De som utgangsstoffer nevnte forbindelser med formel IV er for en stor del nye. De har delvis ved sidén av deres anvend-barhet som utgangsstof f er. for fremstilling av forbindelser med formel I ytterligere fordelaktige egenskaper. Således har forbindelser med formel IV, hvori X-^betyr en eventuelt forestret eller foretret glykoloylgruppe, de samme farmakologiske egenskaper i sammenlignbar virkningsstyrke som de tilsvarende forbindelser med formel I.

Oppfinnelsen vedrører følgelig likeledes nye utgangsstof f er, fremfor alt forbindelser med formel IV, hvori X-j_ betyr en eventuelt forestret eller foretret glykoloylgruppe, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse som farmasøytika eller til fremstilling av legemidler.

Derved er det med forestrede flykoloylgrupper eksempel- •

vis å forstå med en karboksylsyre som en alifatiske eller aromatisk karboksylsyre, forestrede glykoloylgrupper, f.eks. tilsvarende laverealkanoyloksyacetyl eller eventuelt substituert benzoyloksyacetyl. Laverealkanoyloksyacetyl er f.eks. acetoksy-, propionyloksy-, but<y>r<y>loks<y>-, isobutyryloksy-,valeroyloksy-, kaproyloksy- eller pivaloyloksyacetyl. Som substituenter av substituerte benzoyloksyacetylgrupper kommer det fremfor alt i betraktning laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, som metoksy og/eller halogen, som klor.

Foretrede glykoloylgrupper er eksempelvis med en eventuelt substituert alifatisk eller aralifatisk alkohol foretret glykoloylgruppe, som tilsvarende lavérealkoksyacetyl- éller fenyllaverealkoksyacetylgrupper. Substituenter av lavérealkoksyacetyl er fremfor alt hydroksy, laverealkoksy og/eller dilavere-alkylamino, og slike av fenyllaverealkoksyacetylgrupper, f.eks. laverealkyl, som metyl, laverealkoksy, som metoksy og/eller halogen, som klor.- Laverealkoksy har derved fortrinnsvis en av de innledningsvis anførte betydninger. Fenyllaverealkoksyacetyl er spesielt benzyloksy- eller 2-fenyletoksyacetyl. Dilaverealkyl-aminolaverealkoksyacetyl er fortrinnsvis 2-dimetyl- eller 2-dietyl-aminoetoksyacetyl.

Oppfinnelsen vedrører derved spesielt slike forbindelser med formel IV, hvori Ph og R-^ har de for de eventuelt foretrukne forbindelsesgrupper med formel I angitte betydninger og X-^ betyr lavérealkoksyacetyl, fremfor alt med inntil 6 karbonatomer som metoksy- eller etoksyacetyl, eller fortrinnsvis flykoloyl.

De som utgangsstoffer nevnte forbindelser med formel

IV kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis idet man omsetter en forbindelse med formel: 0

<Pli>I (<II>)

^ 0/SvR1

eller et syreaddisjonssalt herav med en syre med. formel X-^-OH (IVa) eller et funksjonelt derivat herav.

Funksjonelle derivater av syrer med formel IVa er eksempelvis en forestret, amidert eller anhydridisert karboksygruppe, som laverealkoksykarbonyl,' eventuelt substituert karbamyl, f.eks. karbamyl, dilaverealkylkarbamyl eller imidazolyl-l-karbonyl eller halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller bromkarbonylrholdige syrederivater. Som eksempler for syrer med formel IVa og deres funksjonelle derivater skal spesielt nevnes: for fremstilling av forbindelser med formel IV, hvori Xi betyr til gruppen R-C(=0,)-solvolyserbar rest, oksalylhalogenider som oksalylklorid eller oksalylbromid, trilaverealkoksy- og dihalogen-laverealkoksy-eddiksyrelaverealkylester, som oksalsyretetraetylester eller diklor-oksalsyredietylester, oksalsyreiminodialkylester, som oksalsyre-mono- eller -diiminodietylester, oksalsyreamidiner, som N-lavere-alkyloksalsyreesteramidiner, oksalsyrecTitiOlaverealkyl-, som -dimetylester, cyanoformylklorid og cyanogen, og for fremstilling av forbindelser med formel IV, hvori X^betyr en til gruppen R-C-(=0)- oksyderbar rest, glykolsyre og dens laverealkylester resp. det tilsvarende lactid, mono- eller dilaverealkoksyeddiksyre og deres laverealkylestere, f.eks. etoksy- eller dietoksy-eddiksyreetylester, halogenacetanhydrider, som kloracetanhydrid eller klor-acetylklorid og vinsyre, videre cinnamoylklorid, acetylklorid og glycin.

Omsetningen av forbindelsene med formel II med syrer med formel IVa resp. deres derivater kan foregå på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et vannbindende middel, som et syreanhydrid, f.eks. av fosforpentoksyd, eller av dicyklohexylkarbodiimid,

eller et f.eks. surt eller basisk, kondensasjonsmiddel, som en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre, eller et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en organisk nitrogenbase, f.eks. av trietylamin eller pyridin»Ved omsetning med et syreanhydrid, som syreklorid, anvender man fortrinnsvis en organisk nitrogenbase som kondensasjonsmiddel. Omsetningen med karboksylsyre gjennomfører man fortrinnsvis i nærvær av et vannbindende middel. Hvis nødvendig arbeider man hver gang i et inert oppløsningsmiddel ved normal temperatur eller under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 100°C i et lukket kar og/eller under inertgass, f.eks. nitrogen.

Forbindelser med formel IV, hvori betyr glyoksyloyl, kan videre fremstilles idet man oppvarmer et tilsvarende halogen-, som bromacetylforbindelse med hexametylentetramin, fortrinnsvis i en vandig alkohol. Forbindelser med formel IV, hvori X^betyr eventuelt substituert benzyliminoacetyl, kan fremstilles idet det gåes ut fra de tilsvarende glykolforbindelser, idet man omsetter disse med eventuelt.substituert benzaldehyd og omleirer den således dannede benzylidenglycylforbindelse, fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene.

Som funksjonelt modifisert karboksygruppe en imino-etergruppering-holdig funksjonelt modifisert oksalogruppe-holdige forbindelser med formel IV kan fremstilles idet det gåes ut fra den tilsvarende cyanokarbonylforbindelse ved omsetning med den tilsvarende alkohol, cykliske Iminoeter eller ved behandling med laverealkandiol eller aminolaverealkanol.

Forbindelsen ifølge' oppfinnelsen med formel IV, hvori X-i betyr en eventuelt foretret eller med en karboksylsyre forestret glykoloylgruppe, kan videre fremstilles idet man i en forbindelse med formel

hvori X2betyr en i den nevnte gruppe X-^ overførbar rest, over-fører resten X2ig resten X-^, og hvis ønsket overfører en således dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel IV, hvori Xjbetyr en eventuelt med en karboksylsyre forestret eller foretret glykoloylgruppe.

Slike grupper X2er eksempelvis fra de eventuelt med en karboksylsyre forestret glykoloylgruppe forskjellig forestret glykoloylgrupper,• som med mineralsyre, f.eks. med en halogenhydrogensyre forestret glykoloylgruppe, som klor-, brom- eller jodacetyl. Disse grupper kan overføres hydrolytisk, f.eks. i nærvær av et basisk hydrolysemiddel, som natronlut til glykoloylgrupper eller ved omsetning med et salt,- f.eks. natriumsalt av en tilsvarende alkohol, resp. en tilsvarende karboksylsyre i foretret resp. med en karboksylsyre forestret glykoloyl.

<y>tterligere til gruppen X-^overførbare rester X2er f.eks. reduktiv til glykoloylgruppen overførbare rester, som den eventuelt hydratiserte glyoksylgruppen, som også under reaksjonsbetingelsene dannes av den eventuelt i salt- eller anhydrid-resp. esterform foreliggende oksalogruppe eller hydrolytisk fri-

gjøres fra et acetal, som dietyl- eller etylenacetal. Som reduk-sjonsmiddel anvender man f.eks. lett- eller dilettmetallhydrider som boran, diboran, natriumboranat eller litiumanilinoborhydrid.

En forbindelse oppnåelig ifølge oppfinnelsen med formel I reps. IV kan også på i og for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse med formel I resp. IV.

Således kan man eksempelvis forestre en fri karboksylgruppe R på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en eventuelt ved eventuelt substituert fenyl substituert diazolavere-* alkan eller et trilaverealkyloksonium-, trilaverealkylkarboksonium-, eller dilaverealkylkarboniumsalt, som -hexakloroantimonat eller -hexafluorfosfat,. eller fremfor alt ved omsetning med den tilsvarende alkohol eller en reaksjonsdyktig ester, som et karboksyl-, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester, f.eks. en laverealkankarboksylsyreester, trilaverealkylfosfit, dilavere-alkylsulfit eller dets karbonat eller pyrokarbonat eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre-eller mtansulfonsyreester av tilsvarende alkohol eller et herav avledet olefin til en forestret karboksylgruppe R.

Omsetningen med den tilsvarende alkohol selv kan fortrinnsvis foregå i nærvær av en sur katalysator som en protonsyre, f. eks. av klor- eller bromhydrogen-, svovel-, fosfor-, bor-., benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Léwis-syre, f.eks. av bortrifluorid-eterat i et inert oppløsningsmiddel, spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og hvis nødvendig i nærvær av et vannbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop, fjerning av reaksjonsvannet og/eller ved forhøyet temperatur.

Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat av den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte ved omsetning med en karboksyl^, fosforsyrling-, svovelsyrling- eller karbonsyreester eksempelvis i nærvær av en sur katalysator som et at de ovennevnte, i et inert oppløsningsmiddel, som et aromatisk hydrokarbon, f.eks. i benzen eller toluen, eller et overskudd av det anvendte alkoholderivat eller den tilsvarende alkohol, hvis nød-vendig under f.eks. azeotrop avdestillering av reaksjonsvannet. Ved omsetning med en mineralsyre- eller sulfonsyreester anvender man den syren som skal forestres fortrinnsvis i fOrm av et salt, f.eks. av natrium- eller kaliumsaltet, og arbeider hvis nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som en uorganisk base, f.eks. av natrium- eller kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f. eks. av trietylamin eller pyridin, og/eller i et inert oppløsningsmiddel som en av de ovennevnte tertiære nitrogenbaser og/eller i polart oppløsningsmiddel, f.eks. i dimetylformamid, og/eller ved forhøyet temperatur.

Omsetningen med et olefinkan eksempelvis foregå i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en Lewis-syre, f.eks. av bortrifluorid, en sulfonsyre, f.eks. av p-toluen-sulfonsyre, eller en basisk katalysator, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. i dietyleter eller tetrahydrofuran.

En fri karboksylgruppe R kan videre ved omsetning med ammoniakk eller et minst et hydrogenatomholdig amin på vanlig måte under dehydratisering av det intermediært dannede ammoniumsalt, f.eks. ved azeotrop destillering med benzen eller toluen' eller tørroppvarming, overføres i en amidert karboksylgruppe R.

De ovenfor omtalte omdannelser av fri til forestrede. eller amiderte karboksylgrupper R kan imidlertid også gjennom-føres således at man overfører en forbindelse med formel (I), hvori R er karboksyl i første rekke på vanlig måte i et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid av fosfor eller svovel, f.eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid i et syreahlogenid eller ved omsetning med tilsvarende alkohol i en reaktiv ester, dvs. ester med elektronetiltrekkende struktur, som esteren med fenol, tiofenol,. p-nitrofenol eller cyanmetylalkohol, eller med et tilsvarende amin i et reaktivt amid, f.eks. det fra imidazol eller 3,5-dimetyl-pyrazol avledede amid. "Det dannede reaksjonsdyktige derivat kan deretter på vanlig måte omsettes f.eks. som nedenfor beskrevet for omforestring, omamidering resp. gjensidig omdannelse av forestrede amiderte karboksylgrupper R med en.tilsvarende alkohol, ammoniakk eller det tilsvarende minst et hydrogenatom-holdig amin til den ønskede forbindelse med formel I.

En forestret karboksylgruppe R kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator, eksempelvis et basisk eller surt middel som en sterk base, f.eks. av natrium-eller kaliumhydroksyd, eller en mineralsyre, f.eks. av saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, overføres i den frie karboksylgruppe R eller f.eks. ved omsetning med ammoniakk eller det tilsvarende minst et hydrogenatomholdig amin til en amidert karboksylgruppe R.

En forestret karboksylgruppe R kan videre på vanlig måte omforestres f.eks. ved omsetning med et metallsalt, som natrium- eller kaliumsalt, av en tilsvarende alkohol eller med denne selv i nærvær av en katalysator, eksempelvis en sterk base, f.eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en sterk syre,

som en mineralsyre, f.eks. av saltsyre,.svovelsyre, eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluorid-eterat, til en annen forestret karboksylgruppe R.

En amidert karboksylgruppe R kan på vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse i nærvær av et katalysator, eksempelvis en sterk'- base, som et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller -karbonat, eller en sterk?syre som en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre omdannes i den frie karboksylgruppe R.

Ved resten Ph av en ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse kan man videre omdanne _eventuelt forestrede eller foretrede hydroksygrupper til hverandre.

Således kan man f.eks. foretre en fri hydroksylgruppe ved omsetning med et foretringsmiddel, f.eks. med et laverealkyle-ringsmiddel, til en foretret hydroksygruppe, f.eks. en laverealkoksy-, hydroksylaverealkoksy- eller laverealkylendioksygruppe.

Foretrende midler er eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede alkoholer, som med en mineralsyre, .f.eks. med jod-, klor- eller bromhydrogen- eller svovelsyre, eller organiske sulfon-syrer, f.eks. med p-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, metan-,

etan- eller etansulfonsyre, eller fluorsulfonsyre forestret laverealkanoler eller laverealkandioler, samt diazolaverealkaner. Som foretrende midler er det spesielt å nevne laverealkylklorider, -bromider eller -jodider, fe.ks. metyljodid, laverealkylenhalohy-driner, f.eks. etyle.nklorhydrin, dilaverealkylsulf ater, f.eks. dimetyl- eller dietylsulfat, eller metylfluorsulfonat, lavere-alkylsulfonater som metyl- eller etyl-metan-, -p-toluen- eller p-brombenzensulfonater, epoksylaverealkaner, f.eks. propylenoksyd, samt diazoalkaner, f.eks. diazometan.

Omsetningen med foretringsmidler, f.eks. det som er fremhevet ovenfor, kan gjennomføres på vanlig måte ved omsetning med diazolaverealkan, f.eks. i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f.eks. i tetrahydrofuran, eller ved\ anvendelse av en reaksjonsdyktig forestret alkohol eksempelvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en uorganisk base, f.eks. av natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd eller -karbonat, eller en tertiær eller kvaternær nitrogenbase, f.eks. av pyridin, trietylamin eller tetraetyl- eller benzyltrietylammoniumhydroksyd, og/eller et for den eventuelle omsetning vanlige oppløsnings-middel, som også kan bestå av et overskudd av det for foretringen eksempelvis anvendte laverealkylhalogenid eller -sulfat, og/eller en som basisk kondensasjonsmiddel anvendt tertiært nitrogenbase, f.eks. trietylamin eller pyridin, hvis nødvendig ved forhøyet temperatur. Det er spesielt å anbefale metylering ved hjelp av. metyljodid i amylalkohol/kaliumkarbonat ved koketemperatur.

Omvendt kan man omdanne foretret hydroksy på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et surt middel som en halogenhydrogensyre, f.eks. jodhydrogensyre, i et inert oppløsningsmid-del, f.eks. i etanol eller eddiksyre, til hydroksy.

På analog måte kan man også omdanne forestret hydroksy som halogen ved omsetning med et tilsvarende metallalkoholat, som et alkalimetall-laverealkanolat, f.eks. med natriummetanolat til foretret hydroksy.

Videre kan man i en ifølge oppfinnelsen oppnåelig forbindelse med formel IV forestre glykoloyl X-^ ved omsetning med et forestrende middel, som en laverealkansyre- eller benzosyre-anhydrid eller -klorid, eller foretre ved overføring i et alkali-metallsalt og omsetning med tilsvarende halogenforbindelse, som en laverealkylhalogenid. Omvendt kan man hydrolysere forestret eller foretret glykoloyl, f.eks. syrekatalytisk til glykoloyl.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde frie forbindelser med formel I, hvori R betyr karboksy, kan på i og for seg kjent måte overføres i salter bl.annet ved behandling med en base eller med et egnet salt av en karboksylsyre, vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynningsmiddel.

Ifølge oppfinnelsen oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes i frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre.

Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutte det til krystal-lisasjon anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i,fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og følgende med frie forbindelser og deres salter også på samme måte eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. de frie forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge man går ut fra ett på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennom-fører de manglende trinn eller anvender et utgangsstoff i form av et salt og/eller racemat resp. antipoder eller spesielt danner under reaksjonsbetingelsene.

Fortrinnsvis anvender man hver gang slike utgangsstoffer som fører til de forbindelser som innledningsvis er be-tegnet som foretrukne oppfinnelsesgjenstander.

Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelser med formel (I) eller farmasøy-tisk anvendbare salter herav. Ved de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen dreier det seg om slike som er bestemt til topisk og lokal, samt enteral, som oral eller rektal, samt parenteral administrering og til inhalasjon av varmblodsdyr og inneholder det farmakologisk virksomme stoff alene eller sammen med et farma-søytisk anvendbart bærematerial. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle til-stand, samt -av applikasjonsmåten.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks.

fra ca.'10% til ca. 95%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 90%

av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks. slike aerosol- eller sprayformer eller i doserings-enhetsformer som dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp -av vanlig blande-, granulering-, dragering-, oppløsnings- eller lyofilise-ringsf remgangsmåte •• Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, granulerer en dannet blanding eventuelt og for-arbeider blandingen resp. granulatet hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragékjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelseklister f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelseklister, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller hvis ønskelig sprengmidler, som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrnettdannet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natfiumalginat. Hjelpemidler

er i første rekke strømningsregulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede, eventuelt mavesaft resistente overtrekk,

idet man bl.a. anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller for fremstilling av mavesaftresistente overtrekk, oppløs-ninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Til tablettene eller dragéovertrekkene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin, og et mykningsmiddel som glyserol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et granulat, f.eks.

i blanding med fyllstoffer, som-laktose, bindemidler som stivelser, og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt av stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet det eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det anvendes også gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse, som grunnmassestoff kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av.det virksomme stoff, som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dextran og eventuelt også stabilisatorer.

Inhalasjonspreparater for behandling av åndedrettet

ved nasal eller bukal administrering er f.eks.' aerosoler eller spray, som kan fordele det farmakologisk virksomme stoff i form av et pudder.eller i form av dråper av en oppløsning eller suspensjon. Preparater med pudder-fordelende egenskaper inneholder foruten det virksomme stoff vanligvis en flytende drivgass med et kokepunkt under værelsetemperatur, samt hvis ønsket bærestoffer som flyktige eller faste ikke-ioniske eller anioniske overflate-aktive midler og/eller faste fortynningsmidler. Preparater, hvori det farmakologisk virksomme stoff foreligger i oppløsning inneholder foruten dette et egnet drivmiddel, videre hvis nødvendig et ekstra oppløsningsmiddel og/eller en stabilisator. I stedet for driv-gassen kan det også anvendes trykkluft, idet denne kan frembringes ved hjelp av en egnet komprimerings- og avspenningsinnretning etter behov.

Farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse, er f.eks. for .behandling av huden lotioner og kremer, som inneholder en flytende eller halvfast olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon, og salver (idet slike fortrinnsvis inneholder et konserveringsmiddel) , for behandling avøynene øyendråper som inneholder den aktive forbindelse i vandig eller oljeaktig oppløsning og øyensalver som fortrinnsvis fremstilles i steril form,for behandling av nesen pudder, aerosoler og sprays (tilsvarende de ovennevnte for behandling av åndedrettet),samt grove puddere som administreres ved hurtig inhalering gjennom neseborene og nesedråper som inneholder den aktive forbindelse i vandig eller oljeaktig oppløsning, eller for den lokale behandling av munnen sugetabletter, som inneholder den aktive forbindelse i en vanligvis av sukker og gummi arabicum eller tragant dannet masse, hvortil det kan settes smaks-stoffer, samt pastiller som inneholder det aktive stoff i en inert masse, f.eks. av gelatin eller glycerol eller sukker og gummi-arabicum.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av de nye forbindelser med formel I og deres salter som farmakologisk aktive forbindelser, spesielt som antiallergika, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Den daglige dose, som administreres til et varmblodsdyr på ca. 70 kg,.utgjør fra ca. 200 mg til ca. 12 0 0 mg.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen ikke begrensende eksempler, hvor temperaturen er angitt Celsius-grader.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 3,7 g trietylamin og 5 g 3-amino-4-okso-4H-l-benzopyran i .100 ml kloroform setter man under omrøring i en vannfri atmosfære ved 10°C dråpevis 4,5 g oksalsyremonomety1-esterklorid.- Etter avsluttet tilsetning lar man det etteromrøre 9 0 minutter ved værelsetemperatur. Deretter fordeler man reak-sjonsoppløsningen mellom 3-ganger 50 ml kloroform og 50 ml 2-n-saltsyre. De organiske faser nøytralvaskes, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter tilsetning av eter til en konsentrert oppløsning utkrystalliseres 3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 2oo-201°C.

. Eksempel 2

Til en suspensjon av 7,6 g 3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 'i 200 ml etanol har man 35 ml n-natronlut og deretter 1,3 liter vann. Nu oppvarmer man under omrøring i

15 minutter ved 70°C. Den nu klare oppløsning innstilles med

konsentrert saltsyre til pH = 2 og avkjøles langsomt til .værelsetemperatur. Derved utkrystalliserer 3-oksaloamino-4-okso-4H-l- r benzopyran med smp. 200 o C. (under spaltning).

Eksempel 3

Analogt Eksempel 1 resp. 2 kan man videre fremstille: 6-hydroksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 6-hydroksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran

6-klor-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran

6-klor-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran, smp. 213-215°C 6-metoksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran,smp. 174-175°C 6-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran, smp. 230°C 5,8-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran, 5,8-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran,

3-metoksyoksalylamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran,

smp. 185-186°C og 3-oksaloamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran, smp. 185°C.

Eksempel■ 4

Til en oppløsning av 1,95 g 3-amino-6-klor-4-okso-4H-1- benzopyran i 1,58 g pyridin og 100 ml metylenklorid has dråpevis 1,36 g oksalsyremonoetylesterklorid. Reaksjonsoppløsningen omrøres 90 minutter ved 9 0°C og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Det dannede, faste inndampningsresidu digereres med vann, frafUtre-res, tørkes og omkrystalliseres fra etanol. Man får 3-etoksy-oksalylamino-6-klor-4-okso-4H-l-benzopyrari med smp. 161-162°C.

Eksempel 5

Analogt Eksempel 4 får man idet det gåes ut fra 20 g 3-amino-4-okso-4H-l-benzopyran 3-etoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 146,5-148°C.

Eksempel 6

Analogt Eksempel 4 vil man idet det gåes ut fra'

2,0 g 3-amino-2-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran få 3-etoksyoksalylamino-2- metyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 100-104°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 5,0 g 2-metyl-3-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran i 250 ml etanol blandes med 0,75 g 10%-ig palladiumkull og hydrogeneres ved værelsetemperatur og normaltrykk i 4 0 minutter. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Det gule inndampningsresidu omkrystalliseres fra benzen. Man får 3-amino-2-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 118-120°C.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 2,7 g 3-etoksyoksalylamino-6-klor-4-okso-4H-l-benzopyran i 200 ml 50%ig vandig etanol tilsettes under tilfeldig oppvarmning på et dampbad inntil svak basisk reaksjon dråpevis 0,l-n natronlut. Reaksjonsblandingens farve, slår først om mot orange og deretter igjen hvit. Det tilsettes ytterligere 0,1-n natronlut inntil det er bibeholdt en svak orange farving. Utfellingen frafiltreres, vaskes med saltsyre og deretter med vann, frasuges, tørkes og omkrystalliseres fra metanol. Man får 6-klor-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 213-215°C.

Eksempel 8

Analogt eksempel 7 vil man idet det gåes ut fra 15,5 g 3-etoksyokalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran få 3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 195-197°C :(;fra etanol) og idet det gåes ut fra 1 g 3-etoksyoksalylamino-2-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran fåes 2- metyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 208-209°C (fra etanol).

Eksempel 9

Analogt Eksempel 4 vil man når det gåes ut fra 5 g 3- amino-7-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran få 3-etoksyoksalylamino-7-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 218-220°C (fra eddiksyreetylester). Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger: . 1,85 g 4-hydroksy-7-metoksy-3-nitro-cumarin omrøres i 60 ml 5%-vandig natronlut i 20 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen frafiltreres, suges tørr og omkrystalliseres fra etanol. Man får 2-hydroksy-4-metoksy-8-nitro-acetofenon med smp. 138-140°C.

2,11 g 2-hydroksy-4-metoksy-8-nitro-acetofenon settes til en omrørt blanding av 0,68 g natriumformeat og 25 ml av'det blandede anhydrid av eddik- og maursyre. Man oppvarmer til 80°C,

lar det avkjøle til værelsetemperatur, omrører 1 time ved værelsetemperatur, tilsetter 100 ml isvann, frasuger, vasker etter med vann, suger tørt og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester.

Man får 7-metoksy-3-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 185-187°C.

Til en under nitrogen omrørt suspensjon av 7 g 7-metoksy-3-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran i 80 ml etanol og 30 ml vann settes 20 g natriumditionit. Man lar det omrøre i 20 minutter, inndamper under nedsatt trykk, oppløser det faste inndampningsresidu i vann og ekstraherer med kloroform.. Kloroformuttrekket tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 3-amino-7-metoksy-4-okso-4H-1-benzopyran med smp. 143-146°C.

Eksempel 10

Analogt Eksempel 7 vil man når det gåes ut fra 2,1 g 3-etoksyoksalylamino-7-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran få 7-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 236-238°C (fra etanol).

Eksempel 11

Analogt Eksempel 1 vil man når det gåes ut fra 3- amino-5,7-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran få 5,7-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 186-187°C

(fra etanol). Utgangsmaterialet kan f.eks. fåes idet det gåes

ut fra 5,7-dimetyl-4-hydroksy-cumarin ved omsetning med salpetersyre i eddiksyre ved 80°C til 5,7-dimetyl-4-hydroksy-3-nitro-cumarin, 24-timers behandling av dette med natronlut og etter-følgende surgjøring under dekarboksylering til 4,6-dimetyl-2-hydroksy-8-nitro-acetofenon analogt til den i J.Am.Chem.Soc. 67, 99 (1945) omtalte fremgangsmåte samt omsetning av dette med det blandede anhydrid av maur- og eddiksyre til 5,7-dimetyl-3-nitro-4- okso-4H-l-benzopyran med smp. 120-125°C og reduksjon av dette med natriumditionit til'3-amino-5,7-dimetyl-4okso-4H-l-benzopyran (smp. 120-121°C) analogt til den i Tetrahedron Letters 1976, 719 omtalte fremgangsmåte og rensning av dette over hydrokloridet.

Eksempel 12

Analogt til den i Eksempel 11 omtalte fremgangsmåte

vil man når det gåes ut fra 4-hydroksy-8-metyl-cumarin over 4-hydroksy-8-metyl-3-nitro-cumarin med smp. 178-180°C (under spaltning),2-hydroksy-3-metyl-8-nitro-acetofenon med smp. 126-128°C (fra etanol), 8-metyl-3-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 85-95°C og 3-amino-8-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 151-152°C få 3-metoksyoksalylamino-8-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 16 4,5°C.

Eksempel 13

Analogt Eksempel 11 vil man når det gåes ut fra 4-hydroksy-6-metoksy-cumarin over 4-hydroksy-6-metoksy-3-nitro-cumarin med smp. 172-174°C, 2-hydroksy-5-metoksy-3-nitro-aceto-fenon med smp. 143-144°C' (fra metylenklorid/petroleter), 6-metoksy-3- nitro-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 149-150°C og 3-amino-6-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran få 6-metoksy-3-metoksyoksalylamino-4- okso-4H-l-benzopyran med smp. 174-175°C (fra etanol/kloroform).

Eksempel 14

Analogt Eksempel 11 vil man når det gåes ut fra 6,7-dimetyl-4-hydroksy-cumarin over 6,7-dimetyl-4-hydroksy-3-nitro-cumarin med smp. 205-207°C (under spaltning), 4,5-dimetyl-2-hydroksy-B-nitro-acetofenon med smp. 142-144 (fra metylenklorid/ petroleter), 6,7-dimetyl-3-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 155-157°C og 3-maino-6,7-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 150-152°C (fra kloroform/toluen) få 6,7-dimetyl-3-metoksyoksalyl-amino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 222-224°C (fra kloroform/ etanol).

Eksempel 15

Analogt Eksempel 11 vil man når det gåes ut fra 4-hydroksy-6-metyl-cumarin over 4-hydroksy-6-metyl-3-nitro-cumarin med smp. 178°C (under spaltning), 2-hydroksy-5-metyl-g-nitro-aceto-fenon med smp. 137-138°C (fra etanol, 6-metyl-3-nitro-4-okso-4H-1-benzopyran med smp. 97-99°C og 3-amino-6-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 96-98°C (fra eddiksyreetylester/petroleter) få 3-metoksyoksalylamino-6-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 179,5°C (fra kloroform/etanol).

Eksempel 16

Analogt Eksempel 11 vil man når det gåes ut fra 4-hydroksy-4,6,7,8-tetrahydro-2-okso-cyklopenta(g)-1-benzopyran over 4-hydroksy-3-nitro-4 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-cumarin med smp.. 215-217°C (under spaltning), 5-(2-nitroacetyl)-6-hydroksy-indan med smp, 115-117°C (fra metylenklorid/petroleter), 3-nitro-4-okso-4,6, 7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran med smp. 145°C (under spaltning) og 3-amino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran med smp. 151-152°C (fra eddiksyreetylester/petroleter) få 3-metoksyoksalylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(gl-1-benzopvran med formel

av smp. 185-186°C.

Eksempel 17

Analogt Eksempel 2 vil man få: 5,7-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 224°C (under spaltning av vann/etanol), når det-gåes ut fra 5,7-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran,

6 , 7-dimetyl-3-oksaloamino-4-ok'so-4H-l-benzopyran med smp. 205°C

■ (fra vann/etanol), når det gåes ut fra 6,7-dimety1-3-metoksyoksalyl-amino-4-okso-4H-l-benzopyran,

6-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyfan med smp. 230°C

(fra vann/etanol), når det gåes ut fra 6-metoksy-3-metoksyoksalyl-amino-4-okso-4H-l-benzopyran,

6-metyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 199,5°C

(fra vann/etanol), når det gåes ut fra 3-metoksyoksalylamino-6-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran og

3-oksaloamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran med smp. 185°C (under spaltning), når det gåes ut fra 3-metoksy-oksalylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran.

Eksempel 18

En suspensjon av 9 g 3-amino-4-okso-4H-l-benzopyran i 3,6 g oksalsyredimetylester'og 300 ml xylen oppvarmes under omrøring i en nitrogenatmosfære til kokning. Iløpet av 24 timer avdestilleres ca. 200 ml xylen. Nu lar man det avkjøle til 90°C og filtrerer den dannede utfelling av et biprodukt og inndamper til tørrhet. Fra inndampningsresiduet får man av etanol/ petroleter 3-metoksyoksalyl-amino-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 200-201°C.

Eksempel 19

Analogt Eksempel 1 til 18 får man videre: 6-klor-3-metoksyoksalylamino-7-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran 6-klor-3-metoksyoksalylamino-8-mety1-4-okso-4H-1-benzopyran og 6-klor-8-me ty 1-3-^oks a loamino- 1-benzopyran.

Eksempel 2 0

Tabletter inneholdene 0,1 g 3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 tabletter)

3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran blandes med en del av hvetestivelsen,med laktosen og den kolloidale kiselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En ytterligere del av hvetestivelsen'forklistres med fem ganger vannmengden på vann-bad og ovennevnte pulverblanding knaes med dette klister:' inntil det er dannet en svakt plastisk masse. Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt på ca. 3 mm maskevidde, tørkes og det tørkede granulat drives igjen gjennom en sikt.■ Derpå tilblandes resterende hvetestivelse, talkum og magnesiumstearat og den dannede blanding presses til tabletter på 0,25 g.

Analogt kan det også'fremstilles tabletter inneholdende hver gang 0,1 g

3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

6-hydroksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 6-hydroksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

6-klor-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran 6-klor-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

6-metoksy-3-metoksyloksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 6-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

5,8-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 5,8-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran

3-metoksyoksalylamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran og 3-oksaloamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran.

Eksempel 21

En til inhalasjon egnet ca. 2%-ig vandig oppløsning av ' et i fri form eller i form av natriumsaltet vannoppløselig virksomt stoff ifølge oppfinnelsen, kan f.eks. fremstilles i følgende sammensetning:

Sammensetning:

Virksomt stoff, f.eks. 3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran 2000 mg Stabilisator, f.eks. etylendiamintetraeddiksyre-dinatrium-

Fremstilling:

Det virksomme stoff oppløses under tilsetning av

den ekvimolare mengde 2n-natronlut i nydéstillert vann. Deretter tilsettes stabilisator og konserveringsmiddel.

Etter fullstendig oppløsning av alle komponenter opp-fylles den dannede oppløsning til 100 ml, fylles i flasker og disse lukkes gasstette.

På analog måte kan man også fremstille 2%-ig vandige inhalasjonsoppløsninger inneholdende

3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran

6-hydroksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran

6-hydroksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran

6-klor-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran 6-klor-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

6-metoksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran 6-me t ok sy-3-ok sal oamino--4-ok so-4H-1-benzopyran

5,8-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 5,8-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran 3-metoksyoksalylamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran og 3-oksåloamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran.

Eksempel 2 2

Til insufflasjon egnede kapsler inneholdende ca. 25 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen, kan f.eks. fremstilles som følger:

Sammensetning:

Fremstilling:

Det virksomme stoff og laktosen blandes godt. Det dannede pulver siktes deretter og fylles i porsjoner på hver gang 50 mg i 1000 gelatinkapsler.

Analogt kan man også fremstille insufflasjonskapsler inneholdende hver gang 25 mg

3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

6-hydroksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran 6-hydroksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

6-klor-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 6-klor-3-oksaloamino-4-amino-4H-1-benzopyran

6-me tok sy-3-me tok syoksalylamino-4-okso -4*H- 1-benzopyran 6-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-.4H-l-benzopyran

5,8-dimetyl-3-mei:oksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 5,8-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran

3-metoksyoksalylamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran og 3-oksaloamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran.

Eksempel 2 3

Analogt Eksemplene- 20-22 kan det også fremstilles farmasøytiske preparater inneholdende som virksomt stoff: 3-etoksyoksalylamino-6-klor-4-okso-4H-1-benzopyran N-(6,7-dimetyl-4-okso-4H-benzopyran-3-yl)-oksamid

2- mety1-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

7-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran

5,7-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 3- metoksyoksalylamino-8-metyl-4-okso-4H-1-benzopyran 6,7-dimetyl-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran 5,7-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran

6,7-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran

3-metoksyoksalylamino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran 3-oksaloamino-4-okso-2 , 6 , 7-tr-imetyl-4H-l-benzopyran - 3-glykoloylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran 3- acetoksyglykoloylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran og

6-metyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran.

Eksempel 24

Til en oppløsning av 0,2 g 6,7-dimetyl-3-metoksy-oksalylamino-4-okso-4H-l-benzppyran i 30 ml metanol og 20 ml metylenklorid settes 15 ml mettet metanolsk ammoniakkoppløsning. Det utfelte N-(6,7-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran-3-yl)-oksamid frafiltreres, vaskes med litt metanol og tørkes, det smelter ved 280-282°C.

Eksempel 25

Til en til 60°C oppvarmet blanding av 50 ml etanol og 0,5 ml 2n-natronlut settes 0,5 .g 3-kloroksalylamino-5,7-dimetyl-4- okso-4H-l-benzopyran. Man blander med 300 ml vann, oppvarmet i 60°C og surgjør deretter med 2n-saltsyre til pH = 1.. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med litt etanol og tørkes.

Man får 5,7-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-l-benzopyran med smp. 222°C (under spaltning).

Utgangsmaterialet kan fremstilles .som følger:

Til 5 ml oksalylklorid dryppes under nitrogen langsomt oppløsningen av 0,5 g 3-amino-5,7-dimetyl-4-okso-4H-1-benzopyran i 5 ml kloroform. Man lar det etteromrøre i én time, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet,oppløser residuet i 30 ml kloroform, filtrerer og damper inn til tørrhet. Man får 3-kloroksalyl-amino-5,7-dimetyl-4-okso-4H-l-benzopyran med smp. 150-153°C.

Eksempel 26

Til en oppløsning av 0,2 g 3-glykoloylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran i 40 ml aceton og 4 0 ml vann har man 0,2 g kaliumpermanganat og lar det hele omrøre 4 0 timer ved værelsetemperatur. Man frafiltrerer den dannede utfelling , surgj ør filtratet med 2h-saltsyre og frafiltrerer den dannede utfelling. Man får således 3-oksaloamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyrah med smp. 185°C (under spal-ting) .

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger: Til 6 g 3-amino-4-okso-4 , 6 ,*7, 8-tetrahydro-cyklopenta (g) - 1-benzopyran settes 7 g glykolsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes én time til 120°C. Man lar det avkjøle'til værelsetemperatur, digererer med vann, frafiltrerer, tørker og omkrystalliserer fra 400 ml etanol og deretter, fra litt eddiksyreetylester. Man får 3-glykoloylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran med smp. 199-200°C.

Av dette kan man ved vanlig acetylering med acetanhydrid fremstille 3-acetoksyglykoloylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta (g) -1-benzopyran med smp. 199-200°C.

' Eksempel 2 7

Ved omsetning av 3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran med den ekvimolare mengde 2n-natronlut får man natriumsalt og ved omsetning av nevnte syre oppløst i varm dimetylformamid med 0,1 mol kalsiumkloridoppløsning kalsiumsaltet av 3-oksaloamino-4-okso-4H-1-benzopyran som ikke smelter opp til 300°C.

Eksempel 28

Analogt Eksempel 1 vil man ved omsetning av 3-amino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran méd oksalsyremetylesterklorid få 3-metoksy-oksalylamino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran med smp. 210-211°C. Utgangsmaterialet kan fremstilles på vanlig måte idet det gåes ut fra 6,7-dimetyl-4-hydroksy^3-nitro-cumarin ved behandling med natronlut og sur dekarboksylering til 2-hydroksy-4,5-dimetyl-(3-nitro-acetofenon, omsetning av dette med acetanhydrid i nærvær av maursyreanhydrid til 3-nitro-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran med smp. 175-177°C og hydrogenering av dette i nærvær av palladium på kalsiumkarbonat i dimetylformamid.

Eksempel 29

Analogt Eksempel 2 vil man når det gåes ut fra 3-metoksyoksalylamino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran få 3-oksaloamino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran med smp. over 200°C (under- spaltning) .

Claims (44)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyranderivater med formel I

hvori Ph betyr eventuelt substituert 1,2-fenylen, R betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy og R-^ betyr hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest, i fri form eller i saltform, karakterisert ved ata) en forbindelse med .den generelle formel II

eller et syreaddisjonssalt herav omsettes med en forbindelse, med formel R-X (III), hvori X.betyr en eventuelt fuksjonelt modifisert karboksygruppe, ellerb) i en forbindelse med formel:

hvori X^ betyr en rest som er forførbar i den ønskede gruppe med formel R-C(=0)-, overføres X^ i gruppen med formel R-C(=0)-og hvis ønsket omdannes en således dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt eller en dannet saltdannende forbindelse overføres i et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det gåes ut fra en forbindelse med formel III" , hvori X^ betyr en til den eventuelt forestrede eller amiderte oksalogruppe ved solvolyse overførbar gruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en funksjonelt modifisert oksalogruppe hydrolyseres til oksalo, en som funksjonelt modifisert karboksygruppe en iminoeter-, ortoester- eller esterhalogenidgrupperingholdig funksjonelt modifisert oksalo hydrolyseres til forestret oksalo eller en som funksjonelt modifisert karboksygruppe cyano eller en amidino-, imid- eller amidhalogenidgruppeholdig funksjonelt modifisert oksalo hydrolyseres til amidert oksalo.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at en halogerioksalylgruppe X^ alkoholiseres til forestret oksalo eller en eventuelt forestret oksalogruppe, eller en halogenoksalylgruppe ammonolyseres eller aminolyseres til amidert oksalo.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en eventuelt foretret glykoloylgruppe X^ oksy deres til eventuelt forestret oksalo.

6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles i fri fo^rm eller i saltform forbindelser ifølge krav 1, hvori Ph betyr eventuelt substituert 1,2-fenylen, R betyr med en eventuelt substituert fenyllaverealkanol eller en cykloalifatisk alkohol forestret eller amidert karboksy og R^ betyr hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest.

7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, • karakterisert ved at det fremstilles i fri form eller saltform forbindelser ifølge krav 1, hvori Ph betyr eventuelt substituert 1,2-fenylen, R betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy og R^ betyr en eventuelt substituert fenyl substituert alifatisk hydrokarbonrest, en cykloalifatisk hydrokarbonrest eller en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbonrest.

8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved ' at i fri form eller i saltform" fremstilles forbindelser ifølge krav.'.1, hvori Ph betyr med acyl, hydroksylaverealkoksy eller trifluormetyl monosubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, hydroksylaverealkoksy og/eller hydroksy eller til to naboplasserte C-atomer ved laverealkyl eller laverealkylendioksy disubstituert 1,2-fenylen, R betyr eventuelt forestret eller amidert karboksy og R-^ betyr en eventuelt substituert hydrokarbonrest.

9. Fremgangsmåteiiiføige ett av kravene 1-5, karakterisert ved at i fri form eller i saltform fremstilles forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel I, hvori R betyr karboksy med en alkohol av alifatisk karakter forestret karboksy eller eventuelt ved minst en eventuelt substituert eller heteroanalog ' hydrokarbonrest av alifatisk karakter eller eventuelt substituert arylrest substituert karbamyl, Ph betyr eventuelt en- eller flere ganger med alifatiske rester, acylrester eventuelt foretrede eller forestrede hydroksy og/eller trifluormetyl substituert 1,2-fenylen og R^ betyr hydrogen, en eventuelt substituert hydrokarbonrest av alifatisk karakter, eller aromatisk hydrokarbonrest, idet det som substituenter fra aromatiske grupper hver gang kommer i betraktning laverealkyl, laverealkoksy, halogen og trifluormetyl.

10. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at i fri form eller i saltform fremstilles forbindelser ifølge krav 1, med den generelle formel I, hvori R betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl eller eventuelt ved laverealkyl mono- eller disubstituert karbamyl, Ph betyr eventuelt ved laverealkyl, 3- eller 4-leddet laverealkylen, hydroksy, laverealkoksy, 2- eller 3-hydroksylavefealkoksy, 3- eller 4-leddet laverealkylendioksy, laverealkanoyl og/eller halogen, substituert 1,2-fenylen og R^ betyr hydrogen eller laverealkyl.

11. Fremgangsmåte: ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det.i fri form eller saltform fremstilles forbindelser ifølge krav 8, hvori R betyr .karboksy eller laverealkoksykarbonyl med inntil 5 C-atomer, Ph betyr i en av de frie stillinger eventuelt med laverealkyl med inntil 4 C-atomer, 3- eller 4-leddet laverealkylen med inntil 4 C-atomer", laverealkoksy med inntil 4 C-atomer, 3- eller 4-leddet laverealkylendioksy, laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer, hydroksy og/eller " halogen inntil atomnummer 35 substituert 1,2-fenylen og R^ betyr hydrogen, laverealkyl.med inntil 4 C-atomer eller fenyl.

12. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved det i fri form eller i saltform fremstilles forbindelser ifølge krav 1, hvori R betyr karboksy, Ph betyr med laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer monosubstituert eller med laverealkyl med inntil 4 C-atomer,laverealkoksy med inntil 4 C-atomer, halogen : inntil atomnummer 35 og/eller laverealkanoyl med inntil 7 C-atomer eller de to naboplasserte C-atomer med laverealkylen med inntil 4 C-atomer disubstituert 1,2-fenylen og R^ betyr hydrogen.

13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt fremstilles forbindelser med formel Ia:

hvori <R>2 betyr karboksy og og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl med inntil 4 C-atomer, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer, laverealkanoyl med-inntil 7 C-atomer, hydroksy eller halogen inntil atomnummer 35 eller sammen betyr en 3- eller 4-leddet laverealkylen- eller laverealkylendioksyrest med inntil 4 C-atomer.

14. Fremgangsmåte.' .ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt fremstilles forbindelser ifølge krav 3, hvori R2 betyr karboksy og R3 og R4 betyr hydrogen eller hvori R2 betyr karboksy, R^ betyr hydrogen og R^ betyr hydroksy, laverealkoksy med inntil 4 C-atomer eller halogen inntil atomnummer 35.

15. Forbindelse ifølge krav .13 i fri eller saltform, karakterisert ved ~ at R2 betyr karboksy, og R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr C^ -C^ -alkyl eller sammen C-j- eller C^ -alkylen.

16. Fremgangsmåte) ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-metoksyoksa-ly1amino-4-okso-4H-1-benzopyran.

17. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5 karakterisert - ve'd at det fremstilles 3-oksalo-amino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

18. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-hydroksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran.

19. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-hydroksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

20. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-3-metoksy-oksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran.

21. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene^ 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav. r

22. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-metoksy-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4-H-1-benzopyran.

23. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-metoksy-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

24. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 5,8-di-mety1-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-1-benzopyran.

25. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 5,8-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

26. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-metoksy-oksalylamino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-1-benzopyran.

27. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-oksalo-amino-6,7-trimetylen-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

28. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 5,6-dimetyl-• 3-metoksyo.ksalylamino-4-okso-4H- 1-benzopyran .

29. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-metoksy- oksalylamino-8-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran.

30. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6,7-dimety1-3-metoksyoksalylamino-4-okso-4H-l-benzopyran.

31. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-metoksyoksalylamino-6- metyl-4-okso-4H-l-benzopyran.

32. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 5,7-dimety1-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

33. Fremgangsmåte-ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6,7-dimetyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt.herav.

34. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-metyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

35. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-3-metoksyoksalylamino-7-mety1-4-okso-4H-1-benzopyran.

36. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved -at det fremstilles 6-klor-7- metyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

37. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-8-metyl-3-oksaloamino-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

38. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-3- - metoksyoksalylamino-8-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran eller et farma-søytisk anvendbart salt herav.

39. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles N-(6,7-dimetyl-4,okso-4H-l-benzopyran-3-yl)-oksamid.

40.. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-metoksy- oksalylamino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran.

41. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, karakterisert ved at det fremstilles 3-oksalo-amino-4-okso-2,6,7-trimetyl-4H-l-benzopyran eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

42. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 3-glykoloylamino-4-okso-4H-l-benzopyran-derivater med formel:

hvori Ph betyr eventuelt.substituert 1,2-fenylen, R' betyr en eventuelt forestret eller foretret hydroksymetylgruppe og R^ betyr hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest i fri form eller i saltform, karakterisert ved at en forbindelse med formel :

eller et syreaddisjonssalt herav omsettes med en syre med formal R'-COOH (Illa) eller et funksjonelt derivat herav, eller i en forbindelse med formel

.hvori X2 betyr en rest overførbar til gruppen R" eller i et salt herav overfø res X2 til gruppen R <1> og hvis ønsket overføres en dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I' og/eller en dannet fri forbindelse overføres i et salt eller et dannet salt overføres i den fri forbindelse eller i et annet salt.

43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, karakterisert ved at det fremstilles 3-glykoloylamino-4-okso-4,6,7-8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran.

44. Fremgangsmåte ifølge krav 42, karakterisert ved at det fremstilles 3-acetoksyglykoloylamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-cyklopenta(g)-1-benzopyran.