NO150082B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling, av nye terapeutisk virksomme benzimidazol-2-derivater med formel

hvori R betyr eventuelt med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksy eller eventuelt med en alkansyre med 1-4 C-atomer forestret hydroksymety1 og og som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer samt salter av de nevnte forbindelser med saltdannende egenskaper, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at

a) en forbindelse med formel

hvori R^ og R2 har ovennevnte betydning eller et salt herav

omsettes med en syre med formel

hvori R har ovennevnte betydning eller et egnet funksjonelt derivat herav, eller

b) en forbindelse med formel

hvori en av restene og betyr en gruppe med formel

-C(-0)-R og den andre betyr hydrogen, idet R^ og R2 har ovennevnte betydning eller et salt herav, cykliseres eller

c) i en forbindelse med formel

hvori X-j betyr en formylgruppe, en fra alkoksykarbonyl R

forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe eller en fra alkanoyloksymetyl R forskjellig forestret eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe og R-^ og R2 har ovennevnte betydninger eller et salt herav, reduseres formyl X^ til hydroksymetyl resp. formyl eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe oksyderes til en eventuelt med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksygruppe eller funksjonelt modifisert karboksy X^, solvolyseres til eventuelt med en c^~ c^~ alkanol forestret karboksy resp. forestret hydroksymetyl X^, solvolyseres til hydroksymetyl eller med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetyl eller

d) i en forbindelse med formel

hvori X^ betyr butyryl eller 1-hydroksybutyl, og R-^ og R2 har de angitte betydninger eller i et salt herav, reduseres ; X^ til butyl, og hvis ønsket, oksyderes i en ifølge av fremgangsmåtevariantene a) til d) oppnådd forbindelse hydroksymetyl R til karboksy,

karboksy forestres med en alkanol med 1-4 C-atomer. Hydroksy-

metyl R overføres til en med en C-^-C^-alkansyre forestret hydroksymetyl, hydrogen R2 erstattes med alkyl med 1-4 C-atomer og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri saltdannende forbindelse overføres til et salt resp. et ifølge fremgangs-

måten oppnådd salt overføres i den frie forbindelse eller til et annet salt.

Med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksy, dvs. alkoksykarbonyl med 2-5 C-atomer betyr f.eks. metoksy-,

etoksy-, propyloksy- og butyloksy-isobutyloksy- eller

tert.-butyloksykarbonyl.

Med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetyl,

dvs. alkoksymétyl med 2-5 C-atomer, betyr f.eks. metoksy-, etoksy-, propyloksy-, n-butyloksy-, isobutyloksy- eller tert.-butyloksymetyl.

Med en alkansyre med 1-4 C-atomer forestret hydroksymetyl,

dvs. alkanoyloksymetyl med 2-5 C-atomer, betyr f.eks.

acetoksy-, propionyloksy-, butyryloksy- eller isobutyryl-

oksymetyl.

Alkyl med 1-4 C-atomer er eksempelvis metyl, etyl, propyl,

isopropyl, n-bityl, isobutyl eller tert.-butyl.

Salter er f.eksæ slike av forbindelser med formel I, hvori

R betyr karboksy med baser. Slike salter er spesielt

farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter som alkalimetall- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-.eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller aminer som laverealkylaminer, f.eks. tri-

metylamin eller trietylamin eller mineralsure salter av forbindelser med formel I med basisk sidekjede, f.eksæ

tilsvarende hydrohalogenider som -klorider.

Fra alkoksykarbonyl R forskjellig'funksjonelt modifiserte karboksygrupper X^ er eksempelvis cyano, halogen-, f.eks. klorkarbonyl, reaktivt forestrede karbosylgrupper som mono-, di- eller trihalogen-, f.eks. klor-, diklor- eller triklor-etoksykarbonyl, fenoksy- eller 4-nitrofenoksy- resp. 2,4-dinitrofenoksykarbonyl eller reaktive karbamylgrupper som imidazolyl-2-karbonyl, åpenkjedede eller cykliske iminoetergrupper, f.eks. imino-C^-C^-alkyletergrupper eller 4,4-eller 5,5-dimetyl-4,5-dihydrooksazolyl-(2) eller 4,4,6-trimetyl-5,6-dihydro-oksazinyl-(2) eller tri-C^-C^-alkoksy-eller trihalogenmetylgrupper f.eks. triklormetyl.

Fra alkanoyloksymetyl R forskjellig forestrede hydroksymetylgrupper X^ er eksempelvis med uorganiske syrer som halogenhydrogensyre forestret hydroksymetylgrupper, f.eks. klor- eller brommetyl.

De nye forbindelser viser verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de anti-allerg-iske virkninger som f.eks. kan påvises på rotter i doser på ca. 10 til ca.

loo mg/kg ved oral administrering i den passive kutane Anafylaxie-prøve (PCA-reaksjon) som gjennomføres analogt den av Goose og Blair, Immunolgi, bind 16, side 749

(1969) omtalte metode, idet den passive kutane Anafylaxie frembringes etter den av Ovary, Prog. Allergi, bind 5,

side 459 (1958) omtalte fremgangsmåte. Den anti-allergiske, spesielt den degranulasjonshemmende virkning, kan fastslås i en in vitro-forsøk også ved .hjelp av histamin-frigjøring fra peritonealceller hos rotter ved immunologisk indusert frigjøring (idet det f.eks. anvendes med Nippostrongylus brasiliensis infiserte rotter) og ved kjemisk indusert fri-gjøring (idet denne f.eks. bevirkes med en polymer av N-4-metoksy-fenyletyl-N-metylamin). Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor anvendbare som nemmere av allergiske reaksjoner, f.eks. ved behandling og profylaks av allergiske sykdommer som astma, så vel extrinsic som også intrinsic astma eller andre allergiske sykdommer som allergisk Rhinitis, f.eks. høyfeber, Konjuktivitis eller

allergisk Dermatis, f.eks. Urticaria eller eksemer.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser med formel I i spesiell grad 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre-etylesteren, som i ovennevnte modell allerede 15 minutter etter peroral applikasjon av 1,3 mg/kg viste en utmerket anti-allergisk virkning.

Gjennomføringen av reaksjonen ifølge oppfinnelsen foregår

på vanlig måte:

Variant_a}__gg_b]_

Syreaddisjonssalter av fenylendiaminer Ila er eksempelvis

deres hydroklorider. Egnede reaksjonsdyktige derivater

av syrer Ilb er eksempelvis deres estere som laverealkyl-ester, amider, anhydrider som halogenider, iminoetere som iminolaverealkyleter eller iminoestere som iminoklorider. Fortrinnsvis anvender man en C-^-C^-alkoksyeddiksyre eller

klor- resp. bromoksalsyreetylester. Omsetningen av forbindelser Ila med syrer Ilb resp. reaksjonsdyktige funk-sjonelle derivater herav, gjennomføres hvis nødvendig i nærvær av et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel som et laverealkanol, f.eks. av metanol eller etanol og/eller under oppvarming til ca. 50°C til ca. 160°C,

f.eks. til ca. 110°C til ca. 140°C. Det antas at derved dannes intermédiært en forbindelse II som viderereagerer ifølge oppfinnelsen. Fenylendiamer Ila kan f.eks. fåes,

idet man reduserer en tilsvarende nitranilinforbindelse

-med formel

f.eks. ved omsetning med et kjemisk reduksjonsmiddel som natriumditionit eller med egnet aktivert hydrogen som med en edelmetallkatalysator i basisk miljø, f.eks. ved hjelp av Raney-nikkel i metanol eller etanol katalytisk aktivert hydrogen . Idet det gåes ut fra nitraniliner lic kan det fåes utgangsstoffer II på en uavhengig måte og hvis ønsket, isoleres idet man omsetter nitranilin lic med en syre Ilb resp. et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav, f.eks. med glykol- eller oksalsyre eller med et egnet derivat herav, f.eks. med en etoksyeddiksyre- eller kloroksalsyrelavere-alkylester og i kondensasjonsproduktet med formel deretter reduserer nitrogruppen, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. De for fremstillingen av utgangsstoffene anvendbare 1,2-nitranilinforbindelser kan hvis de ikke er kjent, f.eks. fremstilled idet det gåes ut fra de tilsvarende klorbenzener med formel idet man substituerer disse -på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med et butylhalogenid med butanol eller buten i nærvær av aluminiumklorid, nitrerer den således dannede forbindelse med formel med salpetersyre/svovelsyre og omsetter den således dannede klornitroforbindelse med formel

med ammoniakk eller et amin med formel I^NI^.

EE§m35D2§må£evariant_c)_

Oksydasjonen av formyl X^ til karboksy resp. av med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe til en med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksygruppe foregår f.eks. ved behandling med en oksyderende tungmetallforbindelse, fortrinnsvis med en krom-VI-

eller mangan-VII-holdig, oksyderende forbindelse, f.eks. kromtrioksyd eller spesielt kaliumpermanganat og ved utgangsstoffene med formel II, hvori X3 betyr en C^-C^-alkoksymetylgruppe, videre med en mangan-VI-holdig, oksyderende forbindelse som mangandioksyd. Derved kan formylgruppen dannes også in situ i forløpet av oksydasjons-reaksjonen, f.eks. fra metyl- eller aminometylgruppen eller en med en uorganisk syre som en halogenhydrogensyre, f.eks. med klorhydrogensyre forestret eller med en cyklisk 2-hydroksyeter, f.eks: med 2-hydroksytetrahydropyran eller en cyklisk 2- eller 4-hydroksytioeter, f.eks. med 2-hydroksytetrahydrotiopyran, 2-hydroksytetrahydrotiofen eller 4-hydroksy-4-metoksy-tetrahydrotiopyran foretret ' hydroksymetylgruppe eller frigjøres fra et av dens derivater

som et laverealkylen- eller dilaverealkylacetal eller imin, f.eks. benzylimin resp. imminiumsalt som N,N-dilaverealky-, f.eks. N,N-dimetylimminiumsalt f.eks. -klorid eller -metosul-f at.

Reduksjonen av formyl X^ til hydroksymetyl foregår f.eks. ved behandling med et lettmetall- eller dilettmetallhydrid som et bor-, natriumbor- eller litiumaliuminiumhydrid, f.eks. med natriumborhydrid eller med natriumcyanborhydrid i et laverealkanol, litiumaluminiumhydrid i eter eller diisoamyl-boran i tetrahydrofuran, hvis nødvendig under avkjøling eller svak oppvarming, f.eks. ved ca. 0°C til ca. 100°C og/eller en inertgass som nitrogen.

Den solvolytiske overføring av funksjonelt modifiserte karboksygrupper X^ til eventuelt med en C-^-C^-alkanol forestret karboksy foregår eksempelvis ved hydrolyse eventuelt med et C-^-C^-alkanol, idet karboksyf orbindelser I dannes eller utgående fra tri-C-^-C^-alkoksymetyl- resp. imino-C-^-C^-alkoksyetergrupperingene også deres C^-C^-alkylester dannes. Ved behandling av et utgangsmaterial med formel II, hvori

X^ betyr halogenkarbonyl eller betyr en av de nevnte reaktive forestrede karboksygrupper med et C-^-C^-alkanol,

hvis nødvendig i nærvær-av et basisk middel, f .'eks. pyridin, kommer man til forbindelser med formel I, hvori R betyr en med en C-^-C^-alkanol forestret karboksy. Omsetter man et utgangsmaterial med formel II, hvori X^ betyr trihalogenmetyl, spesielt triklormetyl, med en C-^-C^-alkanol og deretter med vann, kan man komme direkte til C^-C^-alkylestere

I.

Den solvolytiske overføring av forestrede hydroksymetylgrupper X^ til hydroksymetyl foregår spesielt ved hydrolyse, fortrinnsvis basisk, f.eks. i natronlut eller ved alkohol-lyse, f.eks. med et' alkalimetall-C-^-C^-alkanolat.

Utgangsstoffene kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Utgangsstoffér med formel III, hvori betyr en cyklisk iminoetergruppe, kan eksempelvis fremstilles, idet en tilsvarende forbindelse med formel

hvori Y betyr en gruppe -M-hal eller -M/2, M betyr et metallatom fra det periodiske systems gruppe II og Hal betyr klor, brom eller jod, med et butylhalogenid og hydrolyserer primærproduktet på vanlig måte. De dertil som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel Illa fremstilles fortrinnsvis in situ, idet man i en forbindelse med formel

hvori Hal betyr klor, brom eller jod og Y^^ betyr karboksy, cyano eller hydroksymetyl, i første rekke overfører gruppen Y-^ til en rest X^ og deretter omdanner Hal ved omsetning med det tilsvarende metall, f.eks. med magnesium til gruppen Y, f.eks. med formel -MgHal. Forbindelser med formel Illa, hvori Y er forskjellig fra magnesium og f.eks. betyr en gruppe -Cd/2, kan videre fremstilles ved omsetning av de tilsvarende halogenmagnesiumforbindelser med et salt med formel MHa^/ f.eks. med kadmiumklorid. Overfør-ingen av Y^ til de nevnte grupper foregår på vanlig måte. Karboksy kan eksempelvis enten først f.eks. ved hjelp av tionylklorid overføres til metylenklorid til halogenkarbonyl og deretter ved omsetning med den angjeldende aminoalkohol,

f.eks. med aminoisobutanol eller ved omsetning med den angjeldende aziridin, f.eks. meå 2,2-dimetylaziridin og etterfølgende syrekatalysert. ringutvidelse overføres i en av de nevnte iminoetergrupper, f.eks. i 4,4- resp. 5,5-dimetyl-4,5-dihydro-oksazolyl-(2). Cyano kan ved omsetning med den angjeldende aminoalkanol eller alkandiol, f.eks. med 4-amino-2-metyl-pentan-2-ol eller 2-metyl-pentan-2,4-diol under syrekatalyse eventuelt overføres til en iminoetergruppe, f.eks. til 4,4,6-trimetyl-5,6-dihydro-oksazinyl-(2).

Analogt kan man også fremstille forbindelser med formel III, hvori betyr formyl, idet man i en forbindelse med formel Illb, hvori Y er acetalisert formyl som laverealkylendioksy-eller dilaverealkoksymetyl, overfører Hal til en gruppe Y

og deretter til butyl og hydrolyserer den acetaliserte formylgruppe, f.eks. syrekatalytisk.

Andre utgangsstoffer med formel III kan fåes, idet det gåes

ut fra de tilsvarende 1,2-fenylendiaminer Ila som beskrevet for behandlingen med glykolsyre eller et egnet reaksjons-derivat herav, f.eks. ved omsetning med en syre med formel X3~COOH (Ille) som en mono- eller trihalogeneddiksyre, dilaverealkoksyeddiksyre eller 5-dilaverealkoksymetylfuran-2-karboksylsyre eller et reaktivt derivat som en lavere-alkylester.

Videre kan man også få utgangsstoffer med formel III,

hvori X^ betyr formyl eller cyan, idet man omsetter en forbindelse.med formel

med 2-klor-l,1,2-trifluoreten og omsetter det således dannede i 2-stilling usubstituerte 1-(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)-benzimidazol med en alkohol som en laverealkanol, f.eks. etanol i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd,

f.eks. natriumhydroksyd eller med et hydroksylamin-syreaddi-sjonssalt, f.eks. hydroklorid i nærvær av en base, f.eks. pyridin. Man får således en forbindelse med formel III,

hvori X^ betyr en acetalisert formylgruppe som dilaverealkoksymetyl, f.eks. dietoksymetyl resp. hydroksiminometylgruppen, som man på kjent måte f.eks. ved hydrolyse kan omdanne til formylgruppen X^ resp. ved dehydratisering, f.eks. med fos-forpentoksyd eller 4-metylfenylsulfonylklorid til cyano-gruppen X^.

Et utgangsmaterial med formel III, hvori X^ betyr cyano

kan f.eks. også fåes ved behandling av en forbindelse med formel III, hvori X^ betyr trihalogenmetyl, f.eks. triklormetyl med vandig ammoniakk.

Reduksjonen av butyryl resp. 1-hydroksybutyl X^ til butyl, idet 1-hydroksybutylgruppen også dannes in situ fra butyryl eller settes i frihet fra et av deres derivater som en ester, f.eks. halogenhydrogen- eller laverealkansyreester foregår på vanlig måte. Som reduksjonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning katalytisk frembragt hydrogen som hydrogen i nærvær av et hydrogeneringskatalysator f.eks. en platin-, palladium- eller nikkelkatalysator,

f.eks. av palladium på kull. Derved arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, som etanol, ved normal temperatur eller hvis nød-vendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 80°C.

De som utgangsstoffer anvendbare forbindelser med formel

VI kan f.eks. fremstilles, idet man på i og for seg kjent

måte acylerer et tilsvarende klorbenzen med formel Ile

med butyrylklorid eller smørsyreanhydrid i nærvær av aluminium-triklorid, nitrerer den således dannede forbindelse med formel

med salpetersyre/svovelsyre, omsetter den således dannede klornitroforbindelse med ammoniakk eller et amin med formel R2NH2/ reduserer den således dannede forbindelse med formel under milde betingelser, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium på kull, fortrinnsvis i et inert oppløsnings-middel som etanol, eventuelt i nærvær av klorhydrogen og under normale temperatur- og trykkbetingelser og kondenserer den således dannede forbindelse med formel

med en syre med formel R-COOH (Ilb).

Oksydasjonen av ved fremgangsmåten dannede forbindelser I, hvori R er hydroksymetyl til de tilsvarende syrer, kan foregå på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning med en oksyderende tungmetallforbindelse, idet det gåes ut fra hydroksymetyl, fortrinnvis med en krom-VI- eller mangan-VII-holdig, oksyderende forbindelse, f.eks. med kromtrioksyd eller spesielt kaliumpermanganat, fortrinnsvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. aceton eller pyridin eller en fortrinnsvis vandig blanding herav, hvis nødvendig, under avkjøling eller oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. 80°C.

Forestringen av ved fremgangsmåten oppnådde syrer I foregår f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, som et diazo-C-^-C^-alkan, med et egnet N,N-dilaverealkylformamid-acetal, f.eks. N,N-dimetylformamiddietylacetal eller N,N-dimetylformamidmetosulfat eller et oksoniumsalt som med et tri-C-^-C^-alkyloksonium-tetrafluorborat eller -heksa-fluorfosfat med et karbonat eller pyrokarbonat, f.eks.

med dietyl(pyro)karbonat eller med organisk sulfit eller fosfit, som dilaverealkylsulfit eller trilaverealkyl-

fosfit i nærvær av et egnet surt middel som p-toluensulfon-syre eller med et C^-C^-alkanol i nærvær av et egnet konden-sasjonsmiddel som et dehydratiserende middel, f.eks. di-cykloheksyl-karbodiimid. Videre kan man omsette en forbindelse med formel I, hvori en fri karboksylgruppe R foreligger i saltform, f.eks. i alkalimetall-, som natrium-såltform, med en reaksjonsdyktig ester av et C^-C^-alkanol, f.eks. med en sterk syre som et tilsvarende halogenid,

f.eks. klorid, bromid eller jodid eller svovelsyreester eller en forbindelse med formel I, hvori en fri karboksylgruppe R foreligger i en anhydridform, fortrinnsvis som halogenkarbonyl-, f.eks. klorkarbonylgruppe, som man kan f.eks. danne ved behandling en forbindelse med formel I, hvori R betyr karboksy med et halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid, med et metall-C^-C^-alkanolat.

Forestringen av ved fremgangsmåten oppnådde hydroksymetyl-forbindelser I foregår f.eks. ved direkte forestring med en tilsvarende karboksylsyre i nærvær av en mineralsyre, f.eks. av klorhydrogensyre eller svovelsyre eller ved omsetning med et reaktivt derivat, f.eks. et anhydrid, som anhydrid eller klorid eller en ester som laverealkyl- eller o-nitrofenyl-,. 2,4-dinitrofenylester, karboksylsyren, hvis nødvendig i nærvær av en syre eller fremfor alt basisk konden-sasjonsmiddel ved omsetningen med et syreanhydrid, f.eks.

av pyridn og ved omsetningen med en ester, f.eks. et alkalimetall- som natrium- eller kaliumalkoholat.

Forestringen av en hydroksymetylgruppe kan imidlertid også gjennomføres således at man overfører denne i første rekke på vanlig måte, f.eks. med fosfortribromid eller trionyl-klorid i en halogenmetylgruppe og deretter omsetter med et alkalimetall-, f.eks. natriumsalt av den tilsvarende karboksylsyre.

Dannede frie saltdannende forbindelser I kan på i og for

seg kjent måte overføres i salter, syrer f.eks. med en base eller med et egnet salt av en karboksylsyre og baser med en mineralsyre, vanligvis i nærvær av et oppløsnings-

i eller fortynningsmiddel.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til

de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens som en mineralsyre.

Forbindelsene inklusivt deres salter kan også fåes i form

av deres hydrater eller innbefatter det til krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er det i det foregå-ende og følgende med frie forbindelser eller deres salter også å forstå eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene

med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav,

dreier det seg f.eks. om slike til enteral, som oral, nasal eller rektal samt parenteral eller topisk administrering på varmsblodsdyr og som inneholder det farmakologisk virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærer-material. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåten.

Farmasøytiske preparater inneholder f.eks. inntil 9 5%, fortrinnsvis fra ca. 5% til ca. 90% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er f.eks.

slike i sosisenhetsformer, som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorirer, samt ampuller, videre inhalasjons-preparater, videre topisk og lokal (f.eks. til insulfasjon) anvendbare farmasøytiske tilberedninger.

Eksemplene skal forklare oppfinnelsen nærmere uten å medføre noen begrensninger. Temperaturen angis i Celsiusgrader.

Eksempel_l

23 g rå 4-butyl-l,2-fenylen-diamin blandes med 20,8 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 9 0 minutter ved 13 0°C. Man lar det avkjøle, opptar med eddiksyreetylester, vasker med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter tre ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 600 g kieselgel med kloroform som elueringsmiddel. Etter litt forløp får man i hovedfraksjonen 2-etoksymetyl-5-butyl-benzimidazol som ved oksydasjon gir 5-butyl-benzimida-zol-2-karboksylsyreester av smp. 129-130OC.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 18,3 g 4-klor-butyrofenon i 10 0 ml svovelsyre av -20°C blandes i løpet av 5 minutter ved -20 til -15°C med en blanding av 40 ml svovelsyre og 21 ml rykende salpetersyre, idet alt går i oppløsning. Man etteromrører ved -15 til -10°C i 45 minutter, heller på 1000 g is, suger fra, ettervasker med vann, opptar i kloroform, vasker med mettet natriumbikarbonatoppløsning og 2 ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper til tørrhet. Inndampningsresiduet dispergeres med 25 ml metanol. Man får 4-klor-3-nitro-butyrofenon og smeltepunkt 52-54°C.

På en oppløsning av 22,8 g 4-klor-3-nitro-butrofenon i 300 ml etanol presses i autoklav 50 g ammoniakk. Det oppvarmes 10 timer ved 100°C, etter avkjøling til værelsestemperatur inndampes under.nedsatt trykk til tørrhet, oppvarmes med 200 ml 2n-saltsyre i 1 time til 80- 90°C, avkjøles ved tilsetning av is til 15°C, frasuges og ettervaskes med vann. Suge-godset opptas i 1000 ml metylenklorid, tørkes over natriumsulfat, inndampes, blandes med petroleter (kokeområde 60-80°C), og metylenklorid avdampes fullstendig. Det krystallinsk utfelte 4-amino-3-nitro-butyrofenon suges fra og tørkes i vakuum. Det smelter ved 128-129°C.

19,9 g 4-amino-3-nitro-butyrofenon oppløses i ca. 300 ml etanol og 15 ml 12,8%-ig etanolisk saltsyre og hydrogeneres etter tilsetning av palladium 5%-ig på kull (3 g) ved ca. 30-35°C, inntil opptak av 11,2 1 hydrogen. Katalysatoren f raf Utreres og filtratet inndampes under nedsatt tryk-. Residuet opptas i eter, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 4-butyl-l,2-fenylendiamin, som kan videreomsettes uten ytterligere rensing.

Eksempel_2

4,65 g 2-etoksymetyl-5-butyrl-benzimidazol oppløses i 100 ml aceton og 5 ml vann, blandes med 5 g kaliumpermanganat og oppvarmes 6 timer til tilbakeløp, idet i omtrent halvtimes intervaller hver gang tilsettes 1 g kaliumpermanganat (til sammen 10 g). Deretter varmfiltreres og inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas med eddikester,

blandes med is og utrystes med svakt surgjort natriumbi-sulfitoppløsning. Den vandige fase adskilles og utrystes to ganger med eddikester. De organiske faser forenes,

vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 5-butyl-benzimidazol-2-karboksylsyre-etylesteren i form av en gulaktig olje, som etter noe henstand krystalliseres spontant (smeltepunkt 129-130°C).

Eksempel_3

25 g 5-butyl-4-metyl-2-metylaminoanilin-bishydroklorid opp-løses i 150 ml 2n saltsyre, blandes med 15,6 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 5 timer under tilbakeløp. Man lar det av-kjøle, blander med is, innstiller alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraherer tre ganger med eddiksyreetylester. Uttrekket vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Man får 2-etoksy-metyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazolr smp. 94-96°C.

Utgangsmaterialet kan fåes som følger:

Den gule suspensjon av 900 ml 3-klor-toluen og 3 67,5 g aluminiumklorid (finpulverisert) blandes i løpet av 1 time med 266 g smørsyreklorid. Under tiidrypping utvikler det seg klorhydrogengass, reaksjonen er eksoterm (man lar temperaturen øke til 7 0°C) og aluminiumkloridet oppløser seg. Etter avslutning av tilsetningen av smørsyreklorid holdes reaksjonsblandingen inntil opphør av gassutviklingen ved 70°c (ca. 45 minutter) og avkjøler deretter til 50°C

og heller ut på 2500 g is.

Hver gang to like blandinger has sammen og ekstraheres med eddiksyreetylester, det organiske ekstrakt vaskes 2 ganger med 2n saltsyre, en gang med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, to ganger med en 2n vandig natriumkarbonatopp-løsning og en gang med en mettet vandig natriumkloridoppløs-ning, tørkes og inndampes. Det således dannede brune, oljeaktige residuum destilleres, man får blandingen av

, 4-klor-2-metyl-butyrofenon og 2-klor-4-metyl-butyrofenon

ved 16-165°C/4 mmHg.

Konsentrert svovelsyre (1275 ml) avkjøles ved hjelp av karbon-dioksyd/kloroformblanding til -20°C til -25°C, blandes under omrøring i løpet av 10 minutter dråpevis med 285,5 g av blandingen av 4-klor-2-metyl-butyrofenon og 2-klor-4-metyl-butyrofenon. Den dannede oppløsning behandles ved -20°C til -25°C i løpet av 3 0 minutter med en blanding av 24 0 ml konsentret svovelsyre og 75 ml 100% salpetersyre (d:l,52) og videreomrøres deretter i 15 minutter, idet man lar temperaturen øke til

-15°C. Man heller ut på 8000 ml isvann, den utfelte olje ekstraheres med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes en gang med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en

gang med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i den dobbelte mengde varm metanol og hensettes i 16 timer. Den krystallinske utfelling frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes ved 100 mm Hg og ved værelsestemperatur i 18 timer. Man får således 4-klor-2-metyl-5-nitrobutyrofenon som smelter ved 71-72°C.

En blanding av 24,1 g 4-klor-2-metyl-5-nitro-butyrofenon

og 250 ml av en 33%-ig oppløsning av metylamin i etanol hensettes ved værelsestemperatur, det krystallinske utgangsmaterial oppløser seg langsomt, idet det inntrer gulfarging. Reaksjonen er svakt eksoterm, man avkjøler derfor med et vannbad for å hindre for sterk unnviking av metylamin. Etter 20 minutter inntrer fullstendig oppløsning, deretter begynner en utfelling å falle ut. Man lar det stå i 16

timer ved værelsestemperatur og inndamper deretter under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet blandes med dietyl-

eter (ca. 1000 ml), is og natriumkarbonat, gjennomrystes og det organiske sjikt fraskilles. Dette vaskes to ganger med vann og den vandige oppløsning tilbakevaskes med dietyleter. De forenede organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til et volum på ca.

300 ml, deretter fortynnes med 100 ml petroleter og av-kjøles. Det gule, krystallinske 2-metyl-4-metylamino-5-nitro-butyrof enon faller ut, f raf iltrere's, vaskes med petroleter og tørkes i luften, smeltepunkt 107-108°C.

Overføringen av 4-klor-2-metyl-5-nitro-butyrofenon til 4-amino-2-metyl-5-metylamino-butyrofenon kan også gjennomføres på følgende måte, idet man også kan gå ut fra en rå isomerblanding.

241 g rått klor-metyl-nitrobutyrofenon (ca. 75%-ig 4-klor-2-metyl-5-nitro-butyrofenon) suspenderes i 1200 ml etanol og blandes med 1200 ml 33%-ig metylaminoppløsning, hvorpå

under eksoterm reaksjon foregår oppløsning. Man lar det stå

i 2 dager, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, blander med 600 ml 2n saltsyre og oppvarmer i 1 time ved 80-90°C.

Man avkjøler ved tilsetning av is til ca. 15°C, frasuger

den krystallinske utfelling, ettervasker med vann, opptar i metylenklorid, tørker over natriumsulfat, avdamper metylenklorid under nedsatt trykk til slutt under tilsetning av cykloheksaner og petroleter (kokeområde 60-80°), avkjøler og frasuger 2-metyl-4-metylamino-5-nitrobutyrofenon med smeltepunkt 105-107°C.

23,6 g 2-metyl-4-metylamino-5-nitro-butyrofenon oppløses i 240 ml etanol og 57 ml 12,8%-ig etanolisk saltsyre,

blandes med 5%-ig palladiumkull (7,4 g) og hydrogeneres ved 30-35° til opptak av 11,6 liter hydrogen. Man fra-fUtrerer katalysatoren, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, suspenderer i toluen, avdestillerer vann azeotropt og avfiltrerer krystallene av 5-butyl-4-metyl-2-metylamino-anilin-bis-hydroklorid av smeltepunkt over 160°C.

Eksempel_4_

27,0 g rå 2-etoksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol oksyderes på analog måte som angitt i eksempel 2 med 50 g kaliumpermanganat til 5-butyl-l,6-dimetylbenzimida-zol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 56-57°C.

Eksempel_5

45 g rå 4-butyl-2-metylamino-anilin-bishydroklorid opp-løses i 200 ml 2n saltsyre, blandes med 23,4 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 2 timer til tilbakeløp. Man lar det avkjøle,

tilsetter til tydelig alkalisk reaksjon konsentrert natronlut og ekstraherer tre ganger med eddiksyreetylester. Uttrekkene forenes, vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet omkrystalliseres fra litt petroleter. Man får 2-etoksymetyl-5-butyl-l-metyl-benzimidazol med smeltepunkt 55-58°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på analog måte som omtalt

i eksempel 3, idet det gåes ut fra klorbenzen over 4-klor-butyrofenon og 4-klor-3-nitrobutyrofenon.

Eksempel_6

8,9 g 2-etoksymetyl-5-butyl-l-metyl-benzimidazol oppløses i 180 ml aceton og 9 ml vann, blandes med 10 g kaliumpermanganat og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur.

Deretter oppvarmes ca. 7 timer til tilbakeløp, idet det tilsettes i omtrent halvtimes intervaller, hver gang 2 g kaliumpermanganat (til sammen 22 g). Man lar det avkjøle, filtrerer over diatomenjord, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet og opptar i eddiksyreetylester. Opp-løsningen utrystes med natriumbisulfitoppløsning,

vaskes to ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Inndampningsresiduet kromatograferes på kiselgel med en blanding av like deler kloroform, petroleter og eddiksyreetylester som løpemiddel. Man får 5-butyl-l-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetyl-ester av smeltepunkt 49-50°C.

Eksempel_7

7 g 5-butyryl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyre-etyl-ester oppløses i 140 ml. etanol og hydrogeneres etter tilsetning av 5%-ig palladiumkull (3,5 g) ved 20-50°C.

Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper til tørrhet og kromatograferer på kiselgel med metylenklorid/eddiksyreetylester (1:1) som løpemiddel). Man får 5-butyl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 123-125°C.

Utgangsmaterialene kan fremstilles på følgende måte:

22,2 g 4-amino-2-metyl-5-nitro-butyrofenon oppløses i 230 ml metanol, blandes med 2 g Raney-nikkel og hydrogeneres ved 15-25°C ved normaltrykk inntil opptak av 4,9 liter hydrogen. Man tilsetter under nitrogen 20,8 g etoksyeddiksyre, filtrerer fra katalysatoren, inndamper under nedsatt trykk og oppvarmer 3 timer ved 130°C. Etter avkjøling oppløser man i 200 ml 2n saltsyre, vasker to ganger med eddiksyreetylester, gjør alkalisk ved avkjøling med natriumkarbonat og ektetraherer to ganger med eddiksyreetylester, tørker over natriumsulfat, inndamper og kromatograferer på 3 00 g silikagel. Man eluerer i første rekke et forløp med 1200 ml kloroform og deretter med 1200 ml kloroform/etanol (24:1) 2-etoksymetyl-5-butyryl-6-metyl-benzimidazol.

Til en til 10°C oppvarmet oppløsning av 18,9 g 2-etoksy-metyl-5-butyryl-6-metyl-benzimidazol i 380 ml aceton,

9,5 ml pyridin og 5,7 ml vann settes under omrøring 15 g kaliumpermanganat. Man lar det etteromrøre i 1 time under isavkjøling, og 40 timer ved værelsestemperatur, filtrerer, inndamper i undertrykk til tørrhet, opptar med eddiksyreetylester, vasker i rekkefølge med til PH-6 pufferet natri-umhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med vann,

tørker over natriumsulfat og inndamper under nedsatt trykk. Deretter opptar man i 30 ml varm eddikester, lar det stå

natten over og frasuger det krystallinske 5-butyryl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 137-139°C. Fra moderluten kan det utvinnes ytterligere produkt av smeltepunkt 129-132°C. Omkrystallisering fra eddiksyreetylester/metylenklorid øker smeltepunktet til 146-147°C.

Eksempel_8 .

Analogt som i eksempel 1 vil man ved omsetning av 25 g 5-butyl-6-metyl-2-metylamino-anilin-bis-hydroklorid med 11,5 g glykolsyre få 2-hydroksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimida-

zol i form av en viskos olje som stivner til krystaller av smp. 142-145°c.

Eksempel_9

Analogft eksempel 2 vil man ved oksydasjon av 8,5 g 2-hydroksymetyl-5-butyl-å,6-dimetyl-benzimidazol med 24 g kaliumpermanganat i 200 ml 95%-ig vandig aceton få.5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre, monohydratets smp. 85-88°c under spalting.

Eksempel_10

Analogt som i eksempel 3 får man ved oksydasjon av 8,5 g 2-hydroksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol med 24 g kaliumpermanganat i 200 ml 95%-ig vandig aceton 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre. Monohydratets smp. "85-88oc under spalting. Utgangsmaterialet får man ved omsetning av 25 <j 5-butyl-6-metyl-2-metylamino-anilin-bis-hydroklorid med 11,5 g glykolsyre i form av en viskos olje.

Eksempel_ll

0,1 g 1, 6-dimetyl-5-butyl-2-triklormetyl-benzimid'azol opp-

løses i 10 ml 2n natronlut og 20 ml dioksan og hensettes natten over ved værelsestemperatur. Man inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, opptar med vann og filtrerer fra uoppløselig. Filtratet surgjøres med eddiksyre. Det utf elles 1, 6-dimetyl-5-butyl-ber.zimiuazol-2-karboksylsyre.

Det frafiltreres og tørkes ved værelsestemperatur. Monohydratets smp. 85-88°C under spalting.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 4,1 g 3-butyl-4-metyl-6-metylamino-

anilin i 25 ml metanol og 4 ml eterisk saltsyre (5n)

blandes ved værelsestemperatur med 3,6 g trikloracet-

iminometyleter og hensettes 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5°c og frafiltreres fra utfelt ammoniumklorid. Filtratet inndampes under nedsatt trykk til tørrhet og residuet renses kromatografisk. Man får rent 1,6-dimetyl-2-triklormetyl-5-butyl-benzimidazol.

Eksempel_12

2,9 g 2-acetoksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol oppløses i 30 ml etanol, blandes med 10 ml 2n natronlut og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Etanolen fjernes under nedsatt trykk og det utfelte 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-metanol frafiltreres og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Smeltepunkt 142-145°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

12,1 g 2-butyl-5-klor-4-nitro-toluen oppløses i 100 ml etanol, blandes med 5,0 g N-metyl-etylamin og oppvarmes 3 timer til tilbakeløp. Man inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, opptar i metylenklorid, vasker med natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper. Man får 4-butyl-5-metyl-2-nitro-N-etyl-N-metyl-anilin med smeltepunkt 57-58°C.

2,64 g 4-butyl-5-metyl-2-nitro-N-etyl-N-metyl-anilin oppløses i 10 ml acetanhydrid, blandes med 1,4 g zink-klorid og oppvarmes 3 timer til tilbakeløp. Man lar det avkjøle, heller i 50 ml iskald natriumacetatoppløsning, ekstraherer med kloroform, tørker det over natriumsulfat, inndamper og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester/petroleter. Man får 2-acetoksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimi-dazol .

Eksempel 13

2,6 g 5-butyl-2-klormetyl-l,6-dimetyl-benzimidazol oppløses i 100 ml etanol, blandes med 50 ml 4n natriumacetatoppløs-

ning og oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Man lar det av-kjøle, fjerner etanol under nedsatt trykk, ekstraherer med metylenklorid,- kromatograferer på silikagel og omkrystalliserer fra eddiksyreetylester. Man får 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimi-dazol-2-metanol med smeltepunkt 142-145°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

241 g rå 3-butyl-6-klor-4-metyl-nitrobenzen suspenderes i 1200 ml etanol og blandes med 1200 ml 22%-ig metylaminopp-løsning, hvorpå det foregår oppløsning under eksoterm reaksjon. Man lar det stå i 2 dager, inndamper under nedsatt trykk til tørrhet, blander med 600 ml 2n saltsyre og oppvarmer 1 time til 80-90°C. Man avkjøler ved tilsetning av is til ca. 15°C, frasuger den krystallinske utfelling, ettervasker med vann, opptar i metylenklorid, tørker over natriumsulfat, inndamper under nedsatt trykk, til sist under tilsetning av cykloheksan og petroleter (kokområde 60-80°C), metylenkloridet avkjøler og frasuger 3-butyl-4-mety1-6-metylamino-nitrobenzen^

59,1 g av dette oppløses i 1000 ml metanol, blandes med 6 g Raney-nikkel og hydrogeneres ved 20-25°c under normalt trykk. Etter opptak av 16,8 liter.hydrogen avbrytes hydrogeneringen, til oppløsning av det utfelte oppvarmes svakt, katalysatoren frafiltreres, og det blandes med 50 ml konsentrert saltsyre, avkjøles til 3°C og frasuges.

Man får 3-butyl-6-klor-2-metylamino-anilin-hydroklorid med smeltepunkt over 180°C under spalting.

En blanding av 2,06 g av dette og 1,9 g kloreddiksyre

blandes med 40 ml 6n saltsyre og oppvarmes 5 timer under tilbakeløp. Man lar det avkjøle, fortynner med 20 ml vann, nøytraliserer med natriumdikarbonat og ekstraherer med metylenklorid, vasker det organiske ekstrakt to ganger med vann, tørker, filtrerer og inndamper. Man får 5--butyl-2-klormetyl-l,6-dimetyl-benzimidazol.

Eksemgel_14_

0,8 g natrium oppløses i 150 ml etanol. Deretter tilsettes i første rekke 10,0 g 2-etoksymetyl-5-butyl-benzimidazol, oppløst i 500 ml etanol og etter 30 minutters omrøring ved værelsestemperatur 6,0 g metyljodid i 7 5 ml etanol. Det om-røres i 20 timer ved værelsestemperatur, inndampes til tørrhet, opptas med eddiksyreetylester, vaskes med litt vann, tørkes over natriumsalt og inndampes igjen under nedsatt trykk.

Det krystallinske residu omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får således 2-etoksymetyl-5-butyl-l-metyl-benz-imidazol med smeltepunkt 55-58°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

En oppløsning av 18,3 g 4-klor-butyrofenon i 100 ml svovelsyre av -20°C blandes i løpet av 5 minutter ved -20° til -15°c med en blanding av 40 ml svovelsyre og 21 ml rykende salpetersyre, idet alt går i oppløsning. Man etteromrører ved -15° til -10°C i 45 minutter, heller på 1000 g is, frasuger, ettervasker med vann, opptar i kloroform, vasker med mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper til tørrhet. Inndampningsresiduet digereres med 25 ml metanol. Man får 4-klor-3-nitro-butyrofenon av smeltepunkt 52-54°C.

På en oppløsning av 22,8 g 4-klor-3-nitro-butyrofenon i

300 ml etanol påpresses i autokllav 50 g ammoniakk.

Det oppvarmes 10 timer ved 100°C, etter avkjøling til værelsestemperatur, inndampes under nedsatt trykk til tørrhet, oppvarmes med 2 00 ml 2n saltsyre i 1 time ved 80-90°C, avkjøles ved tilsetning av is til 15°C, frasuges og ettervaskes med vann. Nutsgodset opptas i 1000 ml metylenklorid, tørkes over natriumsulfat, inndampes,

blandes med petroleter (kokområdet 60-80°C) og metylen-

klorid avdampes fullstendig. Det krystallinsk utfelte 4-amino-3-nitro-butyrofenon frasuges og tørkes i vakuum.

Det smelter ved 128-129°C.

19,9 g 4-amino-3-nitro-butyrofenon oppløses i ca. 300 ml etanol og 15 ml 12,8%-ig etanolisk saltsyre og hydrogeneres etter tilsetning av palladium 5%-ig på kull (2 g) ved ga.

30-35°C inntil opptak av 11,2 liter hydrogen. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk.

Residuet opptas i eter, tørkes over natriumsulfat og inn-

dampes. Man får 4-butyl-l,2-fenylendiamin som kan videreomsettes uten ytterligere rensing.

23 g rått 4-butyl-l,2-fenylendiamin blandes med 20,8 g etoksyeddiksyre og oppvarmes 9 0 minutter ved 13 0°C. Man

lar det avkjøle, opptar med eddiksyreetylester, vasker med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og deretter tre ganger med vann, tørker over natriumsulfat, filtrerer og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet kromatograferes på 600 g kiselgel med kloroform som elueringsmiddel.

Etter litt forløp får man i hovedfraksjonen 2-etoksymetyl-5-butyl-benzimidazol.

På analog måte kan man videre fremstille

5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 56-57°c,

5-butyl-l-metyl-benzimidazol-2-karboksy1syreetylester med smeltepunkt 49-50°C,

2-hydroksymetyl-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol smp. 142-145°C, og 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre, monohydratets smp. 85-880C.

Eksempel_1<5>

5 g rå 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksaldehyd i 30 ml etanol og 20 ml heksametylfosforsyretriamid

dryppes til en under nitrogen omrørt til 10°C avkjølt

suspensjon av 1 g natriumborhydrid i 50 ml etanol.

Det etteromrøres i 1 time ved værelsestemperatur og 1 time

under tilbakeløp. Deretter spaltes med 10 ml vann, inndampes under nedsatt trykk og omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-metanol» smp. 142-145°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som følger:

En blanding av 24,1 g 2-klor-4-metyl-5-butylnitro-benzen og

250 ml av en 33%-ig oppløsning av metylamin i etanol hensettes ved værelsestemperatur, det krystallinske utgangsmaterial opp-løser seg langsomt, idet det inntrer gulfarging. Reaksjonen er svak eksotermisk, man avkjøler derfor med et vannbad for å hindre en for sterk unnviking av metylamin. Etter 20 minutter inntrer fullstendig oppløsning, deretter begynner det å falle ut en utfelling. Man lar det stå i 16 timer ved værelsestemperatur og inndamper deretter under nedsatt trykk

-til tørrhet. Residuet blandes med dietyleter (ca. 1000 ml),

is og natriumkarbonat gjennomrystes og det organiske sjikt adskilles. Dette vaskes to ganger med vann og den vandige oppløsning tilbakevaskes med dietyleter. De forenede organiske oppløsninger tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til et volum på ca. 3 00 ml,fortynnes deretter med 100 ml petroleter og avkjøles. Det gule, krystallinske 5-butyl-4-metyl-2-metylamino-nitrobenzen faller' ut, frafiltreres, vaskes med petroleter og tørkes i luft.

En oppløsning av 4,7 g av dette i 40 ml dioksan fortynnes

med vann og oppvarmes til .tilbakeløp, behandles deretter i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 16 g natriumditionit i 70 ml vann, idet den gule farge av reaksjonsblandingen blekner. Man koker i 15 minutter under tilbake-løp, innstiller pH-verdien ved tilsetning av ca. 30 ml 6n saltsyre på 3 og koker igjen 15 minutter under tilbake-

løp, i løpet av hvilken tid svoveldioksydet unnviker. Reaksjonsblandingens pH-verdi innstilles på 2, kokes

igjen i ca. 15 minutter under tilbakeløp og dioksanet for-dampes deretter under nedsatt trykk. Fra den gjenblivende. oopløsning faller det ut hydrokloridet av 5-amino-2-metyl-

4- metylamino-butyrofenon, man avkjøler suspensjonen, innstiller alkalisk med konsentrert vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres, med kloroform. Det organiske ekstrakt vaskes to ganger med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Man får 5- butyl-4-metyl-2-metylamino-anilin.

6,6 g av dette blandes med 2,3 g glyoksylsyre og oppvarmes 2 timer ved 120°C. Man opptar i 100 ml eter, vasker to ganger med hver gang 10 ml 2n natronlut, tørker over natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man får 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karbokaldehyd som kan videreomsettes rått.

Eksempel_16

0,8 g 5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyre oppløses i 30 ml etanol ved 46°C og blandes under omrøring dråpvis med 3,26 ml av en 1-normal oppløsning av natriumhydroksyd i etanol. Man inndamper kokvarmt til 15 ml og lar det deretter langsomt avkjøle. Ved ca. 40°C begynner glinsende småblader å krystallisere ut. Man lar det stå natten over ved 10-15°C, frasuger og tørker under nedsatt trykk. Man får natrium-5-butyl-l,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylat i form av glinsende små blader av smeltepunkt 270-275°C under spalting.

Eksemgel_17

10 g 5-(1-hydroksybutyl)-6-metyl-benzimidazol-2-karboksyl-syreetylester oppløses i 200 ml etanol, blandes med 3 g palladiumkull (5%-ig) og hydrogeneres ved 20-30°C i 1 time. Man frafiltrerer katalysatoren, inndamper til tørrhet og kromatograferer på kiselgel med metylenklorid/eddikester

(1:1) som elueringsmiddel. Man får 5-butyl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 124-125°C.

Utgangsmaterialet kan f.eks. fåes som følger:

14 g 5-butyryl-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester oppløses i 2 00 ml etanol og dryppes i løpet av 3 0 minutter til en godt omrørt suspensjon av 1,0 g natriumborhydrid i 50 ml etanol. Man lar det etteromrøre i 1 time ved værelsestemperatur, tilsetter 5 ml aceton, lar det videre omrøre i 3 0 minutter, inndamper til tørrhet under nedsatt trykk og kromatograferer på kiselgel med metylenklorid/eddikester (1:1) som elueringsmiddel og omkrystalliserer fra metylenklorid. Man får 5-(1-hydroksybutyl)-6-metyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester av smeltepunkt 82°C under spalting.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk virksomme benz'imidazol-2-derivater med formel hvori R betyr eventuelt med en alkanol med 1-4- C-atomér forestret karboksy eller eventuelt med en alkansyre med 1-4 C-atomer forestret hydroksymetyl, og R-^ og R.> som kan være like eller forskjellige betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer samt salter av de nevnte forbindelser med saltdannende egenskaper, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel hvori R^ og R2 har ovennevnte betydninger eller et salt herav, omsettes med en syre med formel hvori R har ovennevnte betydning eller et egnet funksjonelt derivat herav, eller b) en forbindelse med formel hvori en av restene og X2 betyr en gruppe med formel -C(=0)-R og den andre betyr hydrogen, idet R^ og R2 har ovennevnte betydninger eller et salt herav, cykliseres eller c) i en forbindelse med formel hvori X^ betyr en formylgruppe, en fra alkoksykarbonyl R forskjellig funksjonelt modifisert karboksygruppe eller en fra alkanoyloksymetyl R forskjellig forestret eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe, og R^ og R2 har ovennevnte betydninger eller i et salt herav, reduseres formyl X^ til hydroksymetyl resp. formyl eller en med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetylgruppe oksyderes til en evnetulet med en alkanol med 1-4 C-atomer forestret karboksygruppe eller funksjonelt modifisert karboksy X^ eller funksjonelt modifisert karboksy X^(solvolyseres til eventuelt med en C-^-C^-alkanol forestret karboksy resp. forestret hydroksymetyl X^ solvolyseres til hydroksymetyl eller med en alkanol med 1-4 C-atomer foretret hydroksymetyl eller d) i en forbindelse med formel hvori X^ betyr butyryl eller 1-hydroksybutyl og R-, og R2 har ovennevnte betydninger eller i et salt.herav, reduseres X^ til butyl, og hvis ønsket, i en ifølge en av fremgangsmåtevariantene a) til d) oppnådd forbindelse oksyderes hydroksymetyl R til karboksy, karboksy forestres med en alkanol med 1-4 C-atomer, hydroksymetyl R overføres til en med en C^-C^-alkansyre forestret hydroksymetyl, hydrogen R2 erstattes med alkyl med 1-4 C-atomer og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri saltdannende forbindelse omdannes til et salt resp. et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres til den frie forbindelse eller i et annet salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 5-butyl-1,6-dimetyl-benzimidazol-2-karboksylsyreetylester, karakterisert ved at det ved fremgangsmåten anvendes de tilsvarande iit-.aanasmaterial<p>.r som er angitt for de aktuelle alternativer.