NO814468L

NO814468L - Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser

Info

Publication number: NO814468L
Application number: NO814468A
Authority: NO
Inventors: Hans-Jochen Lang; Bernhard Seuring; Ernold Granzer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1980-12-30
Filing date: 1981-12-29
Publication date: 1982-07-01
Also published as: FI814175L; ATE11778T1; ES518273A0; ES508293A0; AU7906881A; AU542670B2; IL64653A; ES518274A0; EP0055458A2; CA1173836A; ES518272A0; ES8308550A1; AR231978A1; IL64653A0; IE813057L; EP0055458A3; ES8308551A1; ES8305342A1; US4421757A; DE3168978D1

Description

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med den generelle formel I

som som sådanne eller i form av deres farmakologisk tålbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper og derfor er egnet som legemiddel. I formelen betyr:

R"<*>" alkyl med 1-3 C-atomer,

2 3

R og R hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy med hver

2 3

gang 1-4 C-atomer, idet R og R er like eller forskjellige ,

4 5

R og R betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, idet R 4 og R 5 er like eller forskjellige, eller sammen med N-atomet danner en mettet ring med inntil 6 ringledd,

R hydrogen eller acyl med 1-4 C-atomer,

Y hydrogen, halogen eller metyl.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat

a) forbindelser med den generelle formel II

hvori R 4 , R 5og Y har den ovenfor angitte betydning, X betyr

en avspaltbar gruppe som halogen, CH2SO2-O- eller

omsettes under kondenserende reaksjonsbetingelser med et tiourinstoff med den generelle formel III hvori R 1, R 2 , R 3 og R 6 har den angitte betydning, eller b) fra forbindelser med den generelle formel IV

hvori R"<*>" - R^ og Y har den angitte betydning, avspaltes vann

eller

c) forbindelser med den generelle formel V

omsettes med forbindelser med den generelle formel VI

idet R"^ - R"* har den angitte betydning, Z betyr en beskyttel-sesgru<p>pe av den fenoliske hydroksylgruppe som f.eks. en acylgruppe med 1-4 C-atomer, metyl eller tert.butyl og X' betyr en avspaltbar gruppe som eksempelvis halogen, metoksy-eller metyltio- eller

d) forbindelser med den generelle formel VII

hvori R 1 - R 5 og Y har den ovenfor under formel I angitte betydning og Z har den under formel VI angitte betydning overføres ved en hydrolytisk eller solvolytisk spaltning i forbindelse med formel I hvori R^ har betydningen av hydrogen eller e) forbindelser med den generelle formel I hvori R"<*>" R 5 og Y har den angitte betydning og R 6 betyr hydrogen, over-føres med et acyleringsmiddel som et acylklorid eller acylanhydrid i forbindelser med formel I med R^ i betydningen av acyl med 1-4 C-atomer,

og eventuelt overføres forbindelser med den generelle formel I dannet ifølge ett av alternativene a) - e) med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H - A i deres syreaddisjonssalter eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I med baser til de frie forbindelser med formel I, eller en dannet forbindelse med formel

I hvori R betyr hydrogen overføres med organiske eller uorganiske baser i fenolatsalter eller tilsvarende dannede salter med syrer overføres i de frie basiske forbindelser med formel I.

Som uorganiske syrer H-A kommer det eksempelvis

i betraktning: halogenhydrogensyre som klorhydrogensyre og bromhydrogensyre som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfon-syre.

Som organiske syrer H-A skal eksempelvis nevnes metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

Som organiske baser for fenolatsaltdannelsen kommer det eksempelvis i betraktning natronlut (NaOH) eller kali-lut (KOH), som organiske baser kommer det eksempelvis i betraktning natriummetylat, natriumetylat, kalium-tert.butylat eller tetraetylammoniumhydroksyd.

Forbindelsene med formel IV er nye. Oppfinnelsen omfatter derfor videre forbindelser med formel IV

1 6

hvori R - R og Y har den under formel I angitte betydning resp. deres syreaddisjonssalter og fenolatsalter. De er egnet som forprodukter ved fremstilling av forbindeler med den generelle formel I.

Forbindelsene med formel I kan dessuten foreligge

i deres mulige isomere strukturer idet av enkelhetsgrunner bare angis én av de mulige isomere former av et eventuelt stoff.

Den under punkt a) betegnede fremgangsmåte utføres fordelaktig således at man omsetter forbindelsene II med tio-urinstoffene III i molart forhold 1:1 til 1:1,5. Med større molart overskudd av tiourinstoff oppnås vanligvis ikke nevne-

verdige fordeler.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i inerte polare organiske oppløsningsmidler som dimetylformamid, dimetyl-acetamid, etylenglykoletere, aceton eller tetrahydrofuran, spesielt fordelaktig i sterkt polare protiske oppløsningsmid-ler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, eddiksyre, propionsyre, maursyre samt i blandinger av de nevnte oppløs-ningsmidler med vann som det også egner seg vannfrie blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Likeledes kan reaksjonen også gjennomføres uten anvendelse av et oppløsnings-middel ved oppvarming av reaksjonsblandingen til et temperaturområde mellom 80 og 220°C, fortrinnsvis mellom 100 og 180°C. Ved anvendelse av et oppløsningsmiddel arbeider man i et foretrukket temperaturområde fra 50 - 150°C.

Reaksjonsvarigheten er sterkt avhengig av oppløs-ningsmiddel og den anvendte "reaksjonstemperatur og ligger vanligvis mellom 15 minutter og 24 timer. Det kvantitative reaksjonsforløp til forbindelsene I ifølge oppfinnelsen føl-ges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk på kiselgelplater.

Ofte utskiller forbindelsene I ifølge oppfinnelsen seg tungtoppløselig filtrerbare i form av deres syreaddisjonssalter i løpet av reaksjonen, ellers fordampes opp-løsningsmidlet idet eventuelt ved etterfølgende tilsetning av et egnet utfellingsmiddel som eksempelvis eddikester, dietyleter, diisopropyleter, aceton, acetonitril kan utbyttene økes.

De anvendte tiourinstoffer III fremstilles på kjent måte ved omsetning av aminer med isocyanater, svovel-karbon eller tiofosfen (sammenlign Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind 9, side 384, f. opplag, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1955).

Forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles etter flere i litteraturen omtalte metoder (sammenlign f.eks. tysk Offenlegungsschrift 24 36 263).

Ifølge den under punkt b) oppførte fremgangsmåte hydratiseres 2-arylimino-4-hydroksy-4-(3-sulfamoylfenyl)-tiazolidiner (IV) termisk, fortrinnsvis ved protonkatalyse, til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I. Man arbeider derved fortrinnsvis i polare organiske oppløsningsmidler idet egner seg protiske oppløsnings-midler som eksempelvis metanol, etanol, propanol, isopropanol, 1- resp. 2-butanol, etylenglykolmonometyleter, dietylen-glykolmonometyleter eller lavere alifatiske karboksylsyrer som eddiksyre, propionsyre, maursyre eller også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler med hverandre eller med vann.

Som katalysator kan det anvendes uorganiske eller organiske protonsyrer, spesielt en av de som oppløsningsmid-del nevnte alifatiske karboksylsyrer. Hydratiseringen av forbindelsene IV kan prinsipielt også gjennomføres uten anvendelse av en katalysator som også uten anvendelse av et oppløsningsmiddel.

Man arbeider i et temperaturområde mellom 0 og 200°C, idet lavere temperaturer fører til lange reaksjons-tider og ved høyere temperaturer består økende fare for opp-treden av biprodukter. Fortrinnsvis arbeider man mellom 50 og 150°C, idet reaksjonen gjennomføres spesielt fordelaktig i kokende metanol, etanol, propanol, aceton eller iseddik.

Reaksjonsblandingen opparbeider man fortrinnsvis analogt den i fremgangsmåte a) angitte måte.

Forbindelsene med den generelle formel IV får man etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis analogt den i tysk Offenlegungsschrift 24 36 263 angitte fremgangsmåte. Derved bør det velges mest mulig milde reaksjonsbetingelser og reaksjonstemperaturer samt opparbeidelsesbetingelser under 40°C når man tilstreber fremstilling av renest mulig forbindelse med formel IV.

Ifølge fremgangsmåte c) bringer man forbindelser med den generelle formel V til reaksjon med forbindelser med formel VI fortrinnsvis i et polart organisk oppløsningsmid-del som eksempelvis lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, etylenglykolmono- og etylenglykoldimetyleter, dietylenglykol-mono- eller dietylenglykoldimetyleter, aceton, tetrahydrofuran, eddikester, dimetylformamid.

Man gjennomfører omsetningen fortrinnsvis mellom

0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 15 og 40°C og oppvarmer ettter avslutning av den eksoterme reaksjon inntil fullstendig dan-nelse av forbindelser med formel I ved temperaturer mellom 60 og 140°C. Reaksjonsforløpet følges hensiktsmessig tynnsjiktkromatografisk på kiselgelplater. Reaksjonsvarigheten ligger mellom 5 og 60 timer. Som spesielt egnet for denne reaksjon viser det seg spesielt forbindelser V hvori R 4 og R 5 betyr organiske rester av den angitte betydning samt forbindelser VI.

De i fremgangsmåte c) anvendte forbindelser med formel V kan fremstilles etter litteraturkjente metoder (f. eks. tysk Offenlegungsschrift 24 36 263). Likeledes er fremstillingen av forbindelser med den generelle formel VI omtalt i litteraturen (f.eks. Chem. Ber. 97, 1232 (1964)).

For gjennomføring av fremgangsmåte d) underkaster man forbindelser med den generelle formel VII hvori Z betyr en acylrest på i og for seg kjent måte for en solvolyse idet man behandler forbindelsene VII ved temperaturer mellom 20

og 100°C, fortrinnsvis mellom 30 og 60°C, med oppløsningen av et uorganisk hydroksyd M-OH, hvor M har betydningen av f.eks. Li, Na, K eller med ammoniakk eller oppløsningen av et organisk primært eller sekundært amin som metylamin, dimetyl-amin, etylendiamin eller morfolin i vann, metanol, etanol, isopropanol, i dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, etyl-glykolmono- og -dimetyleter eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler, idet arbeidet kan anbefales under en inert-gass som nitrogen eller argon. Ved opparbeidelsen av reaksjonsblandingen går man fortrinnsvis frem således at man fordriver oppløsningsmidlet i vakuum under nedsatt trykk, opptar residuet i vann,^innstiller en syre som eddiksyre eller saltsyre i varmen mellom 40 og 80°C på pH 4 - 6 og frafiltrerer utfellingen.

Har Z betydningen av en alkylrest,så spalter man eterderivatene med den generelle formel VII fortrinnsvis i surt medium.

Spesielt gunstig viser det seg med anvendelse av ter.butyleter (med Z = tert.butyl) som hurtig spaltes i uor- gansiske eller organiske syrer, f.eks. i trifluoreddiksyre eller i bortrifluoridholdig iseddik eller i metanolisk saltsyre ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Reaksjonens frem-adskridning følges fortrinnsvis tynnsjiktkromatografisk. For opparbeidelse av reaksjonsblandingen avdriver man oppløsnings-midlet under nedsatt trykk, bringer residuet etter tilsetning av vann, fortrinnsvis med en svak base som eksempelvis med ammoniumacetat, til pH 5 - 6 og frafiltrerer utfellingen.

Det er hensiktsmessig å påse at ved den alkaliske spaltning av resten -OZ kreves 1 mol base og tilfelle at R<4>og/eller R betyr hydrogen, arbeides fortrinnsvis hver gang med ett eller to mol ytterligere basisk reagens.

Ved gjennomføring av fremgangsmåte e) bringer man forbindelsene med formel I hvori R g betyr hydrogen til reaksjon med et acyleringsmiddel som keten, fortrinnsvis imidlertid acylanhydrid eller acylklorid på i og for seg kjent måte idet betingelsene ifølge Schotten-Baumann-reaksjonen har vist seg spesielt egnet (Ullmanns Encyklopadie der tech-nischen Chemie, 3. bind, side 88, forlag Urban og Schwarzen-berg, Munchen-Berlin (1953), Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1952, bind 8, side 545, 655, N.O. V. Sonntag, Chem. Rev. 52, 272 (1953)). Som foretrukket i hjelpebaser anvender man pyridin, trietylamin eller natronlut, idet man hensiktsmessig arbeider innen et temperaturområde fra 20 - 140°C.

Forbindelsene med formel I kan omsettes reversibelt i et egnet oppløsningsmiddel med en syre med formel H-A. Man kan derved innføre forbindelsene I i den rene syre, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 60°C hvis disse er flyktige, resp. har et ikke vesentlig høyere smeltepunkt enn 60°C og hvis de ikke foranlediger noen-bireaksjoner. Fortrinnsvis arbeider man imidlertid i et oppløsningsmiddel som eksempelvis i vann, dioksan, tetrahydrofuran, eter, en eddiksyre-lavere alkylester med 1-4 C-atomer i alkyldelen, acetonitril, aceton, metyletylketon osv, idet det har vist seg spesielt egnet lavere alkoholer med 1 - 4 og karboksylsyrer med 2-4 C-atomer. Derved anvendes pr. mol av forbindelser

I 1 - 1,5 mol av syren H-A, man kan imidlertid anvende også større syremengder. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis mellom 10 og 60°C.

Hensiktsmessig isolerer man etter arbeider i vandig medium saltene ifølge oppfinnelsen ved oppnåelse av en oppløsning ved forsiktig fordampning av vann, fortrinnsvis ved frysetørking. Ved arbeider i organiske oppløsningsmid-ler utskiller syreaddisjonssaltene seg ofte tungt oppløselig etter tilsetning av den eventuelle syre H-A. Fås det en oppløsning, så bringer man syreaddisjonsforbindelsene til utskillelse eventuelt etter foregående konsentrering med et egnet fellingsmiddel. Som fellingsmiddel egner det seg opp-løsningsmidler omtalt for samme formål i fremgangsmåte a).

Syreaddisjonsproduktene fremkommer også med meget høy renhetsgrad, ofte i form av seige oljer eller amorfe glassaktige produkter. Disse amorfe produkter lar seg ofte bringe til krystallisering eventuelt ved oppvarming ved 40 - 80°C under behandling med et organisk oppløsningsmiddel.

Syreaddisjonsproduktene kan i et egnet oppløsnings-middel ved behandling med baser, spesielt med trietylamin eller natriumhydrogenkarbonatoppløsning, deprotoneres til forbindelsene med den generelle formel I. Ved å arbeide i vandig medium utskiller de fri basiske forbindelser I seg tungtoppløselig og kan atskilles og isoleres ved filtrering eller ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med eddiksyreetylester. Som organiske reaksjons-medier egner det seg på spesiell måte lavere alkoholer med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metanol og etanol. Reaksjonen til forbindelsene I finner sted spontant. Reaksjonen gjen-nomføres mellom -35 og +100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 60°C. Anvendes et med vann blandbart organisk oppløsnings-middel, så utfeller man eventuelt etter foregående konsentrering av reaksjonsblandingen de frie baser med formel I ved tilsetning av vann. Ved anvendelse av et med vann ikke blandbart oppløsningsmiddel arbeider man fortrinnsvis således at man etter omsetningen av reaksjonsblandingen med vann vasker og fordamper det organiske oppløsningsmiddel

eventuelt etter foregående tørking.

Lar man på forbindelser med formel I, hvori minst

4 5 6

en av substituentene R , R og R betyr hydrogen, innvirke minst 1 mol av en tilstrekkelig sterk base, så får man under deprotonering av sulfonamidgruppen eller den fenoliske 0H-gruppe salter med den generelle formel Ib

hvori minst én av substituentene R , R eller R er kationer av et alkali- eller jordalkalimetall og de øvrige 4 ' 5<1>6 1 4 5 substituentene R , R resp. R har den til R , R resp. R^ angitte betydning.

Som baser kan det anvendes hydroksyder av alkali-og jordalkalimetaller, fortrinnsvis NaOH og KOH, alikali-og jordalkalialkoholater, NaOCH^ og NaOC^H,-, NaH, natrium-metylsulfinylmetid osv.

Som oppløsningsmiddel anvender man vann eller polare organiske oppløsningsmidler som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dietylenglykoldimetyleter, acetonitril.

Ved tilsetning av ekvivalente mengder av en egnet syre H-A får man tilbake forbindelsene I ifølge oppfinnelsen.

Denne reversible syre-base-reaksjon kan man anvende til rensing av forbindelsene I.

Foretrukket blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de med den generelle formel I hvori substituentene har de nedenfor i tabell I omtalte betydninger:

Tabell 1

R"^ = metyl, etyl,

2

R = hydrogen, klor,

3

R = hydrogen, klor, metyl,

4

R = hydrogen, metyl, etyl,

R = hydrogen, metyl,

R<6>= hydrogen, -COCH3, -COC^

Y = brom, klor eller metyl i 4-, 5- eller 6-stilling til tiazolinringen, idet sulfamoylresten er fastlagt i

3-stilling

idet det som spesielt foretrukne forbindelser kommer i betraktning slike forbindelser med formel I hvori substituentene har de i tabell 2 angitte betydninger:

Tabell 2

R"*" = metyl,

2 3

R , R = hydrogen,

R<4>, R<5>= hydrogen og/eller metyl,

R = hydrogen, idet OH-gruppen står i 4-stilling til

iminogruppen,

Y = klor i 4-stilling til tiazolinringen.

Ifølge oppfinnelsen kan det foruten de i utførelses-eksemplene og i tabellene 1 og 2 omtalte tiazolinderivater også fås de i følgende tabell 3 oppstilte forbindelser med den generelle formel Ia og IVa, respektive deres syreaddi-sjonsprodukter

Tabell 3

(Tegnforklaring: Me = metyl, Et = etyl, n-Pr = n-propyl,

i-Pr = isopropyl, Bu = butyl, t-Bu = tert.-butyl, Ac = acetyl, Prop = propionyl, Ph = fenyl, de for substituentene angitte tall be-tegner deres stilling i den aktuelle fenyl-rest, idet tiazolinringen er-fastlagt i 1-og sulfamoylresten i 3-stilling).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er verdifulle legemidler og utmerker seg ved en meget gunstig virkning på serumlipoproteinene. De kan derfor anvendes som legemidler spesielt til påvirkning av serumlipoproteinene. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater på basis av forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare salter samt anvendelsen som legemiddel.

I litteraturen omtales en anorektisk ZNS-stimuler-ende og diuretisk virkning av 4-fenyl-2,3-dihydrotiazolin-derivater idet det dreier seg om forbindelsen uten sulfon-amidsubstitusjon i fenyldelen og 2-iminofunksjonen er ikke substituert med aryl (sammenlign US-PS 3.671.533, DE-OS. 19 38 674). Det er også omtalt 3-alkyl-4-fenyl-2-fenyl-imino-4-tiazoliner (sammenlign Univ. Kansas Sei. Bull. 24, 45 - 49 (1936)) hvor fenylresten som befinner seg i 4-stilling ikke har sulfonamidgruppe. Forskjellig substituerte 4-(3-sulfamoylfenyl)-3-alkyl-2-imino-4-tiazoliner resp. -tiazolidiner nevnes likeledes i litteraturen nemlig spesielt som diuretika (sammenlign "Diuretic Agents", E.J. Crago, Jr., editor, ACS-Symposium Series 83, side 24, Washington, D.C. (1978)).

Det var nu overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I viser en sterk og gunstig påvirkning av serumlipoproteinene mens de i ovennevnte littera-

tur mtalte tiazolinderivater ikke forårsaker eller bare forårsaker liten og i kvalitativt og kvantitativt henseende tydelig underlegne effekter.

Det er generelt kjent at for dannelsen av arterio-sklerotiske karforandringer, spesielt av den koronare hjertesykdom, danner hyperlipoproteinemi en vesentlig risikofaktor. For profylakse og regresjon av aterosklerotiske endringer tilkommer derfor senkning av forhøyede serumlipoproteiner en overordentlig betydning. Herved kommer det imidlertid an på helt bestemte klasser av serumlipoproteiner da low density- (LDL) og very low density-lipoproteiner (VLDL) danner en aterogen risikofaktor mens high density-lipoproteiner (HDL) har en beskyttelsesfunksjon overfor den koronare hjertesykdom. Hypolipidemika skal derfor senke VLD-kolesterol og LDL-kolesterol i serum, derimot imidlertid la HDL-kolesterolkonsentrasjonen hvis mulig bli upåvirket eller sogar øke denne. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper. De senker fremfor alt kon-sentrasjonen av LDL og VLDL, mens HDL-fraksjonen senkes i vesentlig mindre grad eller sogar økes. De kan derfor brukes til profylakse og regresjon av aterosklerotiske endringer idet de utkopler en kausal risikofaktor. Hertil hører ikke bare de primære hyperlipoproteineimier, men også visse skundære hypolipidemier som de f.eks. forekommer ved diabetes. Den relative levervekt endres ikke vesentlig ved forbindelsene I mens det som hypolipidemisk standard anvendte "Clofibrat" fører til en sterk økning av den relative levervekt.

Virkningen f.eks. av de i følgende tabell I anførte forbindelser på serumlipoproteiner ble undersøkt på hann-Wistar-rotter som ble behandlet 7 dager pr. sluksonde med forbindelsen ifølge oppfinnelsen suspendert i polyetylenglykol 400. Dessuten ble det medført en kontrollgruppe som bare fikk o<p>pløsningsmidlet polyetylenglykol 400. En rotte-gruppe som til sammenligning fikk standardhypolipidemikumet "Clofibrat" i polyetylenglykol 400. Pr. gruppe ble det vanligvis anvendt 10 dyr hvorfra det ved slutten av behand-lingen ble uttatt blod etter lett eternarkose. Der herav fremstilte serum ble samlet. Serumlipoproteinene ble at-skilt i ultrasentrifuge i følgende tetthetsklasser: VLDL 1,006, LDL 1,006 - 1,04, HDL 1,04 - 1,21.

Fra de i ultrasentrifugen isolerte lipoproteinfraksjoner ble det deri inneholdte kloesterol bestemt hel-enzymatisk etter CHOD-PAP-metoden ved hjelp av prøvekombi-nasjonen av Boehringer-Mannheim og verdiene omregnet i^ug/ml serum. Endringen av lipoprotein-koleterolet i den behandlede gruppe i forhold til en under samme betingelser medført kontrollgruppe ble bestemt. Det ble iakttatt at "Clofibrat" virker omtrent like sterkt senkende på LDL-fraksjonen og HDL-fraksjonen, mens de nye forbindelser ut-øver en sterkt selektivt senkende virkning på de aterogene lipoproteinfraksjoner (VLDL og LDL) og lar den beskyttende HDL-fraksjon i det vesentlige upåvirket eller sogar forøket.

Som terapeutisk tilberedning av forbindelsene med formel I kommer det fremfor alt på tale tabletter, drageer, kapsler, suppositorier og safter. De nye forbindelser kan derved enten anvendes alene eller blandet med farmakologisk godtakbare bærere. En oral anvendelsesform foretrekkes.

For dette formål blandes de aktive forbindelser fortrinnsvis med i og for seg kjente stoffer og bringes ved hjelp av i og for seg kjente metoder i egnede administreringsformer som tabletter, stikkapsler, vandige eller oljesuspensjoner eller vandige eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes magnesiumkarbonat, melkesukker eller maisstivelse under tilsetning av andre stoffer som f.eks. magnesiumstearat. Derved kan tilberedningen foregå som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det spesielt i betraktning plante- og dyriske oljer som f.eks. solsikkeolje eller lever-tran. Som daglig dosis kommer det i betraktning ca. 50 mg - 5 g, fortrinnsvis 100 - 1000 mg. En doseringsenhet innehol-der fortrinnsvis 50 - 1000 mg, spesielt 250 - 500 mg.

Tilberedningene kan ved behandling av lipidstoff-skifteforstyrellser foruten de vanlige fyll- og bærestoffer dessuten inneholde et ytterligere virksomt stoff som f.eks. et antihypertensivum som eksempelvis et saluretikum, reser-pin, hydralazin, guanetidin, a-metyldopa, klonidin eller et 3-sympatikolytikum eller et antihyperurikjemisk virksomt middel, et oralt antidiabetika, et geriatrikum eller en forbindelse med gjennomblødningsøkende virkning.

De rene forprodukter ifølge oppfinnelsen med den generelle formel IV viser sammenlignet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I, hvis overhode noen, tydelig svakere effekt på serumlipoproteinene, har imidlertid som også strukturbeslektede tiazolidinderivater (sammenlign DE-OS 24 36 263) en delvis meget god salidiuretisk virkning.

De "i følgende eksempler oppførte smelte- og spalt-ningspunkter er ikke korrigert.

Eksempel 1

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyTfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydrobromid

a) 6,9 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3<1->dimetylsulfa-moylacetofenon og 3,7 g (0,021 mol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyltiourinstoff oppvarmes til kokning i 100 ml etanol i løpet av 1 time. Det blandes med 50 ml iseddik og oppvarmes 2-3 ytterligere timer til kokning. Etter oppløs-ningsmidlets avdestillering i vannstrålevakuum blander man residuet med diisopropyleter, eddikester eller dietyleter og frafiltrerer. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 276 - 281°C under spaltning. b) 5,23 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-3-metyl-2-(4-hydroksyfenylimino)-tiazolidin-4-ol-hydrobromid oppvarmes til kokning i 70 ml iseddik i en varighet på 20 minutter..Etter avkjøling fullstendiggjøres krystalliseringen ved tilsetning av ca. 150 ml diisopropyleter, omrøres en ytterligere time ved værelsetemperatur og frafiltreres. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 275 - 279°C under spaltning. Eksempel 2 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin a) 4,24 g (0,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoyl-fenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-3-tiazolin-hydrobromid suspenderes i 120 ml metanol og reaksjonsblandingen om-røres etter tilsetning av 4 g (0,04 mol) trietylamin i 45 minutter ved værelsetemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdestillering under nedsatt trykk bringer man residuet til krystallisering ved behandling med vann. Fargeløse til svakt gule krystaller, smeltepunkt 188 - 192°C (fra etanol). b) 4,4 g (0.,01 mol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyltiazolidin-4-ol oppvarmes i 60 ml iseddik 1 time til kokning, oppløsningsmidlet avdestilleres og residuet bringes til krystallisering under vanntil-setning. Smeltepunkt 189 - 191°C. c) Til en blanding av 2,9 g (10 mmol) 4'-klor-3'-di- metylsulfamoyl-acetofenon-2-tiol (sammenlign DE-OS 24 36 263) og 2,2 g (10 mmol) N-metyl-N'-(4-hydroksyfenyl)-klorformamid-in-hydroklorid (smeltepunkt 205 - 206°C under spaltning)(fremstilt av l-metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-tiourinstoff og fosgen i tetrahydrofuran) i ca. 50 ml vannfri isopropanol dryppes i løpet av 30 minutter ved 10 - 15°C under fuktighetsute-lukkelse en oppløsning av 2 g trietylamin i litt isopropanol. Etter tilsetning av ca. 50 ml kloroform omrører man natten over ved værelsetemperatur, tilsetter 20 ml iseddik og oppvarmer 1 time under tilbakeløp. Etter oppløsningsmid-lets fjerning i vakuum opptar man residuet i ca. 50 ml kloroform, vasker flere ganger med litt vann og underkaster denne organiske fase etter tørkning og inndampning for søylekro-matografi (kiselgel, elueringsmiddel toluen/eddikester 1:10 til 1:1). Av de inndampede produktfraksjoner får man et beige pulver, etter omkrystallisering av eddikester/etanol fargeløse krystaller av smeltepunkt 190 - 192°C.

d) En suspensjon av 1,7 g 4-(4-klor-3-dimetylsulfa-moylfenyl)-2-(4-acetoksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin

(eksempel 8) i 30 ml etanol og 20 ml vann innstilles med 2N natronlut til pH 11 - 12 og omrøres 3 timer ved værelsetemperatur. Etter nøytralisering med 2N saltsyre utrystes med eddiksyremetylester flere ganger, de organiske faser tørkes, inndampes og residuet omkrystalliseres fra eddikester/etanol. Beigefargede krystaller av smeltepunkt 188 - 190°C, ifølge tynnsjiktssammenligning identisk med det etter fremgangsmåte

a) - c) dannede produkt.

Eksempel 3

4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydroklorid a) Det foretas analogt den i eksempel la) angitte forskrift ved omsetning av 2,4<1->diklor-3<1->metylsulfamoyl-aceto-fenon og 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff. Farge-løse krystaller, smeltepunkt 302°C under spaltning. b) 4,1 g 4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydrok-syf enylimino)-3-metyl-4-tiazolin oppslemmes i 150 ml metanol

og surgjøres med mettet eterisk klorhydrogenoppløsning. Opp-

løsningsmidlet avdestilleres og residuet omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 3-0 - 302°C under spaltning. Eksempel 4

4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin- hydroklorid

får man analogt med den i eksempel 3a) og b) angitte forskrift. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 264°C under spaltning .

Eksempel 5

4- (4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin

Fra 6,2 g (20 mmol) 2-brom-4'-klor-3'-sulfamoyl-acetofenon og 3,7 g (21 mmol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff i 80 ml aceton ved 1-times omrøring ved værelsetemperatur og etterfølgende omrøring under tilbakeløp i 1 time etter tilsetning av 100 ml iseddik. Det etter inndampning av reaksjonsblandingen fremkommende hydrobromid av tittelforbindelsen (smeltepunkt 274°C under spaltning) fås ved utrøring med 100 ml mettet vandige natriumbikarbonat-oppløsning, vasking med vann og omkrystallisering fra etanol/ vann et produkt av smeltepunkt 224 - 226°C-

Eksempel 6

4- (3-dimetylsulfamoyl-5-metylfenyl)-2-(4-hydoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin

5,9 g (12 mmol) 4-(3-dimetylsulfamoyl-5-metylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid suspenderes i ca. 50 ml metanol og blandes med 5 ml trietylamin. Fra den resulterende røde oppløsning faller det ut etter ca. 30 minutters omrøring ved værelsetemperatur et lyst fast stoff. Dette frasuges kort etter kort etteromrør-ing og omkrystalliseres fra isopropanol. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 218 - 220°C.

Utgangsmaterialet er nevnt i eksempel 83 og ble fremstilt analogt eksempel la. Det hertil nødvendige 2-brom-5<1->metyl-3<1->dimetylsulfamoylacetofenon er omtalt i DE-OS

29 26 771. Eksempel 7 4-(2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin a) får man analogt det i eksempel 2a) angitte forskrift fra 4- (2-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl-4-tiazolin-hydrobromid (eksempel 60), idet man istedenfor trietylamin gjør alkalisk med en kald 20%-ig metanolisk ammoniakkoppløsning, opparbeider tilsvarende eksempel 2a) og omkrystalliserer det tørkede krystalinske rå-produkt fra etanol. Smeltepunkt 220 - 222°C). b) får man analogt den i eksempel 2c) angitte forskrift av 2<1->klor-5<1->dimetylsulfamoylacetofenon-2-tiol (smeltepunkt 100 - 115°C) og N-metyl-N1 -(4-hydroksyfenyl)-klorforamidin-hydroklorid. Smeltepunkt 221 - 224°C (fra etanol). Eksempel 8 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-acetoksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazolin 2,1 g (5 mmol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin (eksempel 2) suspenderes i 25 ml acetanhydrid og den ved oppvarming dannede gule oppløsning omrøres 1 time ved 120°C. Etter avdestillering av acetanhydrid i vakuum omkrystralliseres det faste residuum fra isopropanol. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 173 - 174°C. Eksempel 9 4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-propionyloksyfenyl-imino)- 3- metyl- 4- tiazolin 2 g (4,7 mmol) 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin suspenderes i

40 ml tørr kloroform. Man tilsetter i rekkefølge 0,4 g

(4,7 mmol) propionylklorid (oppløst i 10 ml kloroform) og 1,4 g (18 mmol) pyridin. Under svak eksoterm reaksjon får man i løpet av kort tid en oppløsning hvorfra det faller ut et gult fast stoff. Etter 3-timers omrøring ved værelsetemperatur tilsetter man ytterligere 0,4 ml propionylklorid. Den resulterende gulte oppløsning blir etter 3-dagers henstand ved værelsetemperatur inndampet til tørrhet i vakuum, resi-

duet fordelt mellom vann og e„ddikester og det etter inndampning av den tørkede organiske fase gjenblevne residuum om-krystallisert fra isopropanol. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 155 - 159°C.

Eksempel 10

4- (3-klor-5-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- 4- tiazdlin

fås fra analogt eksempel la) eller lb) fremstilt 4-(3-klor-5- dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin-hydrobromid (smeltepunkt 285°C under spaltning)

ved omsetning med trietylamin i etanol analogt eksempel 2a) fargeløse krystaller av smeltepunkt .155 - 158°C.

Det for fremstillingen nødvendige 2-brom-3<1->klor-5'-dimetylsulfamoylacetofenon er omtalt i DE-OS 29 26 771. Eksempel 11

4- (4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3- metyl- tiazolidin- 4- ol- hydrobromid

6,8 g (0,02 mol) 2-brom-4'-klor-3'-dimetylsulfa-moylacetofenon oppløses i 60 ml aceton eller 150 ml etanol eller 50 ml eddikester og omrøres under tilsetning av en opp-løsning av 3,7 g (0,022 mol) 1-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-tiourinstoff i 60 ml aceton eller 50 ml etanol eller 100 ml eddikester i 1 - 4 timer ved værelsetemperatur, krystallene frafiltreres og etter vasking med litt aceton og eter tørkes de i kald luftstrøm eller i vakuum over paraffinstykker. Fargeløse krystaller, smeltepunkt 255 - 264°C under spaltning ved langsom oppvarming;smeltepunkt 178 - 180°C ved hurtig oppvarming.

De i utførelseseksemplene 1-10 omtalte fremgangsmåter a) - e) er egnet til fremstilling av de i tabell 4 omtalte forbindelser (utførelseseksempler 12 - 104).

På til utførelseseksempel 11 analog måte får man de i tabell 5 omtalte for- resp. mellomprodukter 105 - 14 9 hvis smeltepunkter resp. spaltningstemperaturer på grunn av den ved oppvarming ofte umerkelige vannavspaltning og dermed forbunden mulig overgang i forbindelser med den generelle struktur I er meget påvirket av oppvarmingshastigheten.

Claims

1. Tiazolinderivater med den generelle formel I

hvori R betyr alkyl med 1-3 C-atomer, R 2 og R 3 betyr hydrogen, halogen, alkyl eller alkoksy med hver gang 1-4 C-atomer, idet R 2 og R 3 er like eller forskjellige, R 4 og R 5 betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, idet 4 5 R og R er like eller forskjellige eller sammen med N-atomet danner en mettet ring med inntil 6 ringledd, R betyr hydrogen eller acyl med 1-4 C-atomer og Y betyr hydrogen, halogen eller metyl, samt deres fysiologisk tålbare salter.

2. Tiazolinderivater med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R betyr metyl eller etyl, R 2 betyr hydrogen eller klor, R 3 betyr hydrogen eller klor eller metyl, R 4betyr hydrogen eller metyl eller etyl, R 5 betyr hydrogen eller metyl, R betyr hydrogen eller -CO-CH3 eller -COC2 H5 , Y betyr klor, brom eller metyl i 4-, 5- eller 6-stilling til tiazolinringen (idet sulfamoylresten er fastlagt, i 3-stilling) samt deres fysiologisk tålbare salter.

3. Tiazolinderivater av den krav 1 angitte generelle formel I, hvori R1 betyr metyl,

2 3 R og R betyr hydrogen, R 4betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen, idet OH-gruppen står i 4-stilling til iminogruppen, Y betyr klor i 4-stilling til tiazolin, samt deres fysiologisk tålbare salter.

4. 4-(4-klor-3-sulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksyfenylimino)-3-metyl-4-tiazolin ifølge krav 1 samt dets farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter.

5. 4-(4-klor-3-metylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksy-fenylimino)-3-metyl-4-tiazolin ifølge krav 1 samt dets farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter.

6. 4-(4-klor-3-dimetylsulfamoylfenyl)-2-(4-hydroksy-fenylimino)-3-metyl-4-tiazolin ifølge krav 1 samt dets farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av tiazolinderivater ifølge krav 1, karakterisert ved ata) forbindelser med den generelle formel II

hvori R 4 , R 5 og Y har den ovenfor angitte betydning, X betyr en avspaltbar gruppe omsettes under kondenserende reaksjonsbetingelser med et tiourinstoff med den generelle formel III

hvori R 1, R 2 , R 3 og R 6 har den ovenfor angitte betydning eller b) fra forbindelser med den generelle formel IV

hvori R 1 - R 6 og Y har den angitte betydning, avspaltes vann eller c) forbindelser med den generelle formel V

bringes til reaksjon med forbindelser med den generelle formel VI

idet R 1 - R 5har den angitte betydning, Z betyr en beskyt-telsesgruppe av den fenoliske hydroksylgruppe og X' betyr en avspaltbar gruppe, eller d) forbindelser med den generelle formel VII o

1 5 hvori R - R og Y har den under formel I og Z den under formel VI angitte betydning, overføres ved hjelp av en hydrolytisk eller solvolytisk spaltning til forbindelsene med formel I, hvori R har betydningen av hydrogen, eller e) forbindelser med den generelle formel I hvori R"*" R og Y har den angitte betydning og R betyr hydrogen, over-føres med et acyleringsmiddel i forbindelser med formel I hvor R har betydningen av acyl med 1-4 Catomer, og eventuelt overføres etter én av fremgangsmåtene a) - e) dannede forbindelser med den generelle formel I med organiske eller uorganiske syrer med den generelle formel H-A til syreaddisjonssaltene eller dannede salter av forbindelsene med den generelle formel I med baser til de frie basiske forbindelser med formel I, eller en dannet forbindelse med formel I hvori R betyr hydrogen overføres med organiske eller uorganiske baser til fenolatsalter eller tilsvarende dannede salter med syrer til de frie basiske forbindelser med formel I.

8. Farmasøytisk preparat på basis av en forbindelse ifølge krav 1.

9. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav .1 eventuelt sammen med farmakologisk tålbare bærere og/eller stabilisatorer overføres i en egnet administreringsform.

10. Fremgangsmåte itl behandling av forstyrrelser av serumlipoproteinspekteret, karakterisert ved at det administreres en virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1.

11. Forbindelse med den generelle formel IV

hvori R 1 - R 6 og Y har den under formel angitte betydning, samt deres salter.