NO145952B

NO145952B - Fremgangsmaate for fremstilling av gamma-pyroner.

Info

Publication number: NO145952B
Application number: NO762449A
Authority: NO
Inventors: Paul Douglas Weeks; Robert Piercw Allingham
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1975-08-28
Filing date: 1976-07-13
Publication date: 1982-03-22
Also published as: CS193595B2; CS193557B2; NO803832L; ATA517276A; NL166260B; PH14410A; SU1169540A3; YU160476A; DE2630837B2; SE426592B; AR214976A1; FI71316B; SU942596A3; CA1077501A; FI71316C; NO147245C; GR60430B; IE42789B1; YU103182A; PH13217A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av gamma-pyroner, for eksempel maltol. Maltol er en naturlig forekommende substans som man finner i bark av unge lerke-trær, i furunåler og i sikori. Den tidlige kommersielle produksjon var fra den destruktive destillering av tre. Syntese av maltol fra 3-hydroksy-2-(1-piperidylmetyl)-1,4-pyron ble omtalt av Spielman og Freifelder i J. Am. Chem. Soc, 6j), 2908 (1947). Schenck og Spielman, J. Am. Chem. Soc, 6J7, 2276 (1945), erholdte maltol ved alkalisk hydrolyse av streptomycin-salter. Chawla og McGonigal, J. Org. Chem., 39, 3281 (1974), og Lichtenthaler og Heidel, Angew. Chem., 61, 999 (1969), skrev om syntese av maltol fra beskyttede karbohydrat-derivater.

Synteser av gamma-pyroner, så som pyromekonsyre, maltol,.. , etylmaltol og andre 2-substituerte-3-hydroksy-gamma-pyroner> er beskrevet i U.S. patentskrifter nr. 3.130.204, 3.133.089, 3.140.239., 3.159.652, 3.376. 317, 3. 468 .915, 3'. 440.183 og 3. 446. 629 . '

Maltol og etylmaltol gir en økning i smak og aroma til en rekke matprodukter. Dessuten anvendes disse materialer som bestand-deler i parfymer og essenser. 2-alkenylpyromekonsyrene omtalt i U.S. patentskrift nr. 3.644.635 og 2-arylmetylpyromekonsyrene beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3.365.469 inhiberer vekst av bakterier og sopp og er nyttige til å gi øket smak og aroma i mat og drikke og øket aroma i parfymer.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av gamma-pyroner med formelen:. hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, fenyl eller benzyl, hvorved en forbindelse med formelen:

hvor R er som angitt ovenfor og R' er alkyl med 1 til 6 karbon-

atomer, blir bragt i kontakt med en syre under oppvarmning.

Denne oppfinnelse gir anledning til fremstilling av 2-substituerte-3-hydroksy-gamma-pyroner ved å benytte furfural som utgangsmateriale. Furfural er et billig råmateriale som industrielt blir fremstilt fra pentosaner som inneholdes i halm og kli fra korn-vekster.

De omsetninger som benyttes, når man går ut fra furfural, kan skisseres på følgende måte (hvor siste trinn er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen):

Endelig produkt (5): R = H> pyromekonsyre

R = CH3*, maltol ;R = CH2CH3; etyl-maltol ;Omsetningen av furfural med et passende Grignard-reagens ;er beskrevet i Chemical Abstracts, 44, 1092d (1949). ;Fremstillingen av mellomprodukt 2 (R = H) ved elektrolyse ;i metanol er beskrevet i US patentskrift nr. 2.714.576 og Acta. Chem. Scand., 6, 545 (1952). Syntesen som anvender brom i metanol, er omtalt i Ann., 516, 231 (1935). Den generelle forskrift på anvendelse av klor i et alkoholisk oppløsningsmiddel er også vel kjent (for eksempel britisk patentskrift nr. 595.041). Under fremgangsmåten i henhold til denne oppfinnelse har man funnet at omsetningen ;mellom mellomprodukt 1 og klor i et alkoholisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -70 og 50°C gir en ren omdannelse til det ønskede mellomprodukt 2 idet HCl-biproduktet blir nøytralisert med en base, så som ammoniakk, natriumkarbonat eller andre alkali-metall-baser. Selv om den tidligere litteratur som omfatter denne omsetning anfører utbytter på opp til ca. 50%, så resulterer fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse i utbytter i overkant av 90%. ;Mellomprodukt 2_ (R = CH^) er beskrevet i Acta. Chem. Scand., ;9, 17 (1955), og Tetrahedron, 27, 1973 (1971). Mellomprodukt 2 ;(R = CI^CHg) er en ny forbindelse som kan fremstilles ved de metoder som allerede er beskrevet. ;Behandlingen av mellomprodukt 2 med en sterk organisk syre ;er ny, og den frembringer det ønskede 6-alkoksy-derivat 3 direkte med høyt utbytte og unngår dannelse av det tilsvarende*: hydroksy-

derivat som er svært ustabilt til ytterligere omsetninger. Mellomprodukt 2^ blir bragt i kontakt med en syre som fortrinnsvis 1 alt vesentlig er vannfri, selv om det er virkelig tjenlig med nærvær av et protisk oppløsningsmiddel, så som en alkohol, eller en liten "

mengde vann. Ved å følge denne behandling blir produktet i en. renhetstilstand som er egnet for omdannelse til mellomprodukt 3,

separert fra det sure medium ved konvensjonell ekstraheringsteknikk.

Selv om det er foretrukket med maursyre og trifluoreddiksyre, vil . enhver syre med en pKa på tilnærmet 4 eller lavere omdanne mellomproduktet 2 til det ønskede mellomprodukt 3. Andre egnede organiske syrer innbefatter p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, sitronsyre, oksalsyre og kloreddiksyre, og egnede mineralsyrer innbefatter svovelsyre, saltsyre og fosforsyre. Sure harpikser, så som "Amberlite GC-120" og "Dowex 50W", kan også anvendes.

Epoksyderingen av mellomprodukt 3 til epoksy-ketonet jl er en

ny og hittil ukjent prosess. Mellomprodukt 3 blir oppløst i et

egnet oppløsningsmiddel så som vann eller en alkohol så som iso-' propylalkohol eller metanol. Det blir tilsatt en base så som natriumbikarbonat eller natriumhydroksyd fulgt av tilsetning av "^O^

(30%). Det ønskede mellomprodukt £ kan skilles ut ved konvensjonell ekstraheringsteknikk, og det er egnet for omordning til det ønskede pyron 5 uten ytterligere rensing.

De endelige omordninger av epoksy-ketonene 4^ til gamma-

pyroner _5 er nye og de foregår med godt utbytte og gir rene produkte i

Mellomproduktet A blir omsatt i et surt medium, og efterfølgende isolering av det ønskede gamma-pyron :_5 blir bevirket ved konvensjonell krystalliserings- eller ekstraheringsteknikk. Det rene gamma-pyron kan omkrystalliseres fra et passende oppløsningsmiddel så som isopropanol, metanol eller varin. Selv om anvendelse av varm, vandig mineralsyre, så som svovelsyre eller saltsyre, er den mest bekvemme metode for å omdanne mellomprodukt 4^ til produkt 5, så kan det ønskede gamma-pyron dannes med Léwis-syrer, så som bortrifluorideterat, sink-klorid og tinn-tetraklorid, med sure ionebytter-harpikser, så som "Amberlite GC-120" ;eller "Dowex 50W", og med sterke organiske syrer så som p-toluensulfonsyre eller maursyre.

Forbindelser som er beslektet med mellomprodukt 21

(R = CH2OH eller R = CH20-alkyl) kan jfremstilles fra karbohydrat-kilder, så som beskrevet i Accounts of Chemical Research, 8, 192 (197.5) . ■

'Disse forbindelser kan omdannes til mellomprodukt 4/og produkt 5_ hvor R = CH2OH eller CH20-alkyl. Produkt 5 (R = CH2OH eller v CH20-alkyl) kan omdannes til maltose, som beskrevet i U.S. patentskrifter. 3.130.204 eller i Angew. Chem., 81, 998 (1969).

De følgende eksempler gir en belysning av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen:

A. Mellomprodukter:

Eksempel' 1 " -"•••■» -;

Til en 3-halset kolbe med rund: bunn og forsynt med en magnetisk rørestang, en tilsetningstrakt med mantel, et termometer og en tørris-kondensator, ble det satt 22,4 g (0,2 mol) av mellomprodukt 1 (R = CH.j) , 100 ml metanol og 21,1 g (0,2 mol) natriumkarbonat, og denne blanding ble avkjølt til 0°C ved anvendelse av et is-aceton-bad. Til denne hurtig rørte oppløsning ble det så dråpevis tilsatt en kald (-30°C) oppløsning av klor (11,0 ml, 0,24 mol) i metanol. Tilsetningen av klor ble regulert for å holde reaksjonstemperaturen under 40°C. Til tilsetningen var det nød-vendig med ca. 2 timer. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt ved isbad-temperatur i 30 minutter, og den ble så hensatt for å varmes opp til romtemperatur. Den resulterende oppslemning ble filtrert, metanolen ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i benzen og ført gjennom en aluminiumoksyd-propp som et endelig filter. Fjerning av benzen tilveiebragte 31,9 g (91%) av den ønskede dimetoksy-dihydrofuran 2 (R = CH3, R'. = CH3). Dette materiale kan anvendes uten ytterligere rensing eller det kan destilleres,

k.p. 76-78°/5 mm [104-107°/10-11 mm, Acta Chem. Scand., 9, 17 (1955)]. Analyse:

Eksempel 2

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt med mellomprodukt 1 (R = H) for å oppnå mellomprodukt 2 (R = H, R' = CH3),

k.p. 80-82°/5 mm [71°/l,0mm, Tetrahedron, 21_, 1973 (1971)].

Eksempel 3

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt med mellomprodukt 1 (R = H) for å oppnå mellomprodukt 2 (R = H, R' = CH3), k.p. 102°/10 mm.. Analyse:

Eksempel 4

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt ved anvendelse av mellomprodukt 1 (R = CH3) idet metanol ble utskiftet med isopropanol 2 [R = CH3, R<1> = CH(CH3)2], k.p. 62-64°/0,05-mm..

Eksempel 5 ■■

I et lite glass-elektrolysekar med karbon-anode og nikkel-katode ble det anbragt 50 ml metanol, 0,5 ml konsentrert svovelsyre og 1,12 g (0,01 mol) av mellomprodukt 2 (R = CH3, R<1> = CH3) og oppløsningen blir avkjølt til -20°C. Det ble så utført en elektrolyse ved anvendelse av et potensiostat/galvanostat Princeton Applied Research Corporation Model 373 instrument-sett for å gi en konstant strøm på 0,6 ampere. Efter en reaksjonstid på 30 minutter ble reaksjonsblandingen hellet inn i vann og produktet 3 ( R = CH3' R' = CH3) ble isolert ved en kloroform-ekstraheringsprosess. Denne prosess er lik den som er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 2.714.576, men svovelsyre erstatter ammoniumbromid som elektrolytt.

I

Eksempel 6

Til en 2-liters, 3-halset kolbe med rund bunn og forsynt med en magnetisk rører, dråpetrakt og et termometer, ble det satt 400 ml maursyre og 20 ml metanol. Til denne opp-løsning ble det satt en oppløsning av mellomprodukt 2_

(R = CH3, R' = CH3) (104,4 g, 0,6 mol) i 40 ml metanol. Til den dråpevise tilsetning var det nødvendig med 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 1 liter vann og ekstrahert 3 ganger med 500 ml porsjoner av kloroform. De samlede

kloroform-væsker ble vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og med saltoppløsning. Kloroform-oppløsningen ble inndampet til et urenset utbytte på 76 g (89%) av mellomprodukt 3 (R - CH3, .R' = CH3) som et lysebrunt produkt. Det urensede materiale kan anvendes som sådant eller destilleres

ved et trykk på. 2 mm, 50-52°C [82-85°/30 mm, Tetrahedroh,

27, 1973 (1971)].

Eksempel 7

Métpdén. i;ra eksempel 6 ble gjentatt med analogt mellomprodukt 2 (R = H,■ R' = CH3) for å oppnå mellomprodukt 3 (R = H, R.' CH3.) , k.p. 60-66°/14 mm [76-81°/23 mm, Tetrahedron, ^- ■ 27, • 197 3- 11971) ]'.

■' Eksempe 1 8

Fremgangsmåten fra eksempel 6 ble gjentatt med mellomprodukt 2 (R = CH2CH3, R' = CH3) for å oppnå mellomprodukt 3 (R = CH2CH3, R' = CH3), k.p. 79-80°/14 mm.

Eksempel 9

I en 3-halset kolbe med rund bunn og forsynt med en tilsetningstrakt, et lav-temperatur-termometer og en røre-stang, ble det dannet en oppløsning av 5,0 g (0,029 mol) av mellomprodukt 2 (R = CH3, R' = CH3) i dietyleter (10 ml), og oppløsningen ble avkjølt til -40 C. Til denne oppløsning ble det dråpevis satt 1,6 ml konsentrert svovelsyre og den svarte blanding ble rørt i 5 minutter ved -40°C, hellet inn i vann og det ønskede mellomprodukt 3 (R = CH3, R' = CH3) ble isolert ved metoden fra eksempel 6.

I alt vesentlig samme resultater kan erholdes ved å erstatte svovelsyre med saltsyre eller fosforsyre.

Eksempel 10

Til en tørr kolbe ble det satt 1,05 gram (0,0074 mol)

av mellomprodukt 3 (R = CH3, R<1> = CH30) oppløst i 20 ml isopropylalkohol, og kolben ble avkjølt til 0°C. Så ble det tilsatt 0,5 g (0,0059 mol) natriumbikarbonat og 2,0 ml (0,023 mol) med 30% hydrogenperoksyd, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet inn i 100 ml vann og vannet ble ekstrahert med kloroform, fulgt av konsentrering for å oppnå en olje som kunne

destilleres ved 70-90°/3 mm. En analytisk prøve ble renset

ved kromatografering.

Analyse:

Eksempel 11

Fremgangsmåten fra eksempel 10 ble gjentatt med mellomprodukt 3 (R = H, R<1> = CH3) for å oppnå mellomprodukt 4^

(R = H, R' = CH3).

Analyse:

Eksempel 12

Fremgangsmåten fra eksempel 10 ble gjentatt med mellomprodukt 3 (R = CH2CH3 , R' = CH3) for å oppnå mellomprodukt 4 (R = CH2CH3, R' = CH3) .

Analyse:

Eksempel 13

Til en 75 ml's kolbe ble det satt 2,84 g (0,02 mol) av mellomprodukt 3 (R = CH3, R' = CH3), 10 ml vann og 10 ml isopropanol. Oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C og pH ble justert til 7,0-9,0 med IN NaOH. Så ble det dåpevis tilsatt 2,1 ml med 30% hydrogenperoksyd, og det ble også om nødvendig tilsatt NaOH for å holde pH konstant. Det var nødvendig med avkjøling for å holde beholdertemperaturen under 10°C. Efter tilsetningen av peroksyd ble reaksjonsblandingen rørt ved 8-10°C i ca. 1 time, ble hellet i vann og oppløsningen ble ekstrahert med kloroform. Fjerning av oppløsningsmidlet ga 2,99 g (94,5%) av mellomprodukt A_ (R = CH3, R' = CH^) som en klar olje. En reaksjons-temperatur på over 15°C og en pH-verdi på over 9,5 eller under 6,5 resulterer i lavere utbytte av mellomprodukt 4.

I alt vesentlig de samme resultater erholdes når isopropanol erstattes med vann.

B. Sluttprodukter:

Eksempel 14

Til en kolbe med kondensator ble det satt .3,7 g

(0,023 mol) av mellomprodukt _4 (R = CH3, R' = CH3) og 50 ml av 2M I^SO^. Efter oppvarmning av denne tofase oppløsning i 1 1/2 time ved tilbakeløpskjøling, ble reaksjonsblandingen avkjølt, justert til en pH-verdi på 2,2 med 6N NaOH, ekstrahert 3 ganger med 100 ml volumer av kloroform og de samlede oppløsningsmiddel-ekstrakter ble konsentrert for å gi produkt _5 (R = CH3, maltol) i et utbytte på 69%. Ved anvendelse av fosforsyre istedenfor svovelsyre oppnås et utbytte på 7 5%.

Eksempel 15

Fremgangsmåten fra eksempel 14 kan gjentas med mellomprodukt 4_ hvor R er hydrogen eller etyl og R<1> er metyl, etyl, isopropyl eller heksyl for å gi produkt 5 hvor R er hydrogen eller etyl, i et utbytte på henholdsvis 56 og 70%.

Eksempel 16

Til en 2 50 cm 3 Wheaton-trykkflaske ble det satt 3,16 g (0,02 mol) av mellomprodukt 4^ (R = CH3, R' = CH3) og 50 cm <3>med 2M H2S04. Flasken ble lukket og oppvarmet til 140-160° i 1-2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen bearbeidet som i eksempel 19 for å gi maltol (R = CH3) i et utbytte på 73%.

Eksempel 17

Fremgangsmåten i eksemplene 14 og 15 kan gjentas med sammenlignbare resultater ved å erstatte svovelsyre med saltsyre, "Dowex 50W" eller "Amberlite GC-120", utbytte henholds-

vis 31 og 46%.

Eksempel 18

Til en liten kolbe ble det satt 1,58 g (0,01 mol)

med mellomprodukt _4 (R = CH^, R' = CH^) og 25 ml benzen fulgt

av 3,7 ml bortrifluorideterat. Éfter omrøring i 2 4 timer

ved 2 5°C ble oppløsningsmidlet fjernet, residuet ble ekstrahert med kloroform og kloroformen ble fjernet for å gi maltol (R = CH3), utbytte 10%.

I alt vesentlig samme resultater ble oppnådd når bor-trif luorideterat ble erstattet med p-toluensulfonsyre, maursyre, sinkklorid eller tinntetraklorid.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av gamma-pyroner med formelen:

hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med 2 til 6 karbonatomer, fenyl eller benzyl,karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R er som anaitt ovenfor oa R<1> er alkyl med 1 til 6 karbonatomer, bringes i kontakt med en syre under oppvarmning.