FI71315C - Foerfarande foer framstaellning av 6-alkoxi-3,6-dihydro-2h-pyran-3-oner - Google Patents

Description

1 71315

Menetelmä 6-alkoksi-3,6-dihydro-2H-pyran-3-onien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 762039 5

Keksinnön kohteena on menetelmä 6-alkoksi-3,6-dihydro-2H-pyran-3-onien valmistamiseksi, joilla on kaava

a O

R

R' 0 jossa R' on alempi alkyyli ja R on vety, metyyli tai etyyli.

Näitä yhdisteitä käytetään välituotteina valmistettaes-15 sa gamma-pyroneja, esim. maltolia (3-hydroksi-2-metyyli-4H-pyran-4-oni). Maltoli on luonnossa esiintyvä aine, jota saadaan nuorten lehtikuusien kaarnasta, männyn neulasista ja sikurista. Aikaisemmin sitä saatiin kaupallisesti tislaamalla puusta, jolloin puu tuhoutui. Maltolin synteesin 3-hydrok-20 si-2-(1-piperidyylimetyyli)-1,4-pyronista ovat kuvanneet

Spielman ja Freifelder, J. Am. Chem. Soc. 69:ssä 2908 (1947). Schenck ja Spielman, J. Am. Chem. Soc. 67, 2276 (1945) saivat maltolia alkalisen hydrolyysin avulla streptomysiinin suoloista. Chawla ja McConigal, J. Org. Chem. 39, 3281 (1947) 25 ja Lichtenhaler ja Heidel, Angew. Chem. 81, 999 (1969) ovat kuvanneet maltolin synteesin suojatuista hiilihydraattijohdannaisista .

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteitä, joiden kaava on 30 /=v~

\ / iTHOH

\r r 35 jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään voimakkaalla olennaisesti vedettömällä orgaanisella hapolla, jonka pKa on enintään 4.

2 71315

Termi "alempi alkyyli" käsittää sekä suoran että haarautuneen ketjun omaavat alkyyliradikaalit, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia.

Seuraavasta reaktiokaaviosta ilmenee keksinnön mukai-5 nen menetelmä (yhdisteen 2 konversio yhdisteeksi 3j / menetelmässä lähtöaineena käytettävän yhdisteen valmistus sekä yhdisteen _3 käyttö gamma-pyronien valmistukseen.

,-V / λ x2/R’OH

10 /' '\ -3-> \ 0H tai elektrolyysi v ' \ /\ /

CHO 0 C-H

1 i /^/R' R 0 X'0 '' \:hoh 15 + | n H £ o v

JL 0H

, |) H+Ho0 f .. /„ Λ I !

I I _2_ ^mas/H^O

20 X ^H2°2 A

R R O R .RO UR

5 4 3

Reaktiokaavioon kuuluvissa kaavoissa R ja R’ merkitsevät samaa kuin edellä.

25 Furfuraalin reaktio sopivan Grignard-reagenssin kanssa on kuvattu referaatissa Chemical Abstracts 44, 1092 d (1949).

Välituotteen 2 (R=H) valmistus elektrolyysin avulla metanolissa on kuvattu US-patenttijulkaisussa 2 714 576 ja julkaisussa Acta Chem. Scand. 6, 545 (1952). Synteesi, jossa 30 käytetään bromia metanolissa, on kuvattu julkaisussa Ann. 516, 231 (1935). Yleinen tapa käyttää klooria alkoholiliuottimessa on myös hyvin tunnettu (esim. brittiläinen patentti 595 041). Nyt on havaittu, että välituotteen 1 reaktio kloorin kanssa alkoholiliuottimessa lämpötilassa välillä -70 - 50°C aikaan-35 saa hyvin tehokkaasti muuttumisen halutuksi välituotteeksi 2 ja HCl-sivutuote neutraloidaan emäksen, kuten ammoniakin, natriumkarbonaatin tai muiden alkalimetalliemästen avulla.

3 71315

Vaikka aikaisempi, tätä reaktiota koskeva kirjallisuus mainitsee noin 50~%:isia saantoja, ovat nyt saadut saannot jopa yli 90-%:isia.

Välituote 2 (R^H^) on kuvattu julkaisussa Acta Chem.

5 Scand. 9, 17 (1955) ja Tetrahedron 27, 1973 (1971). Välituote 2 (R^f^CH^) on uusi yhdiste, jota voidaan valmistaa jo kuvattujen menetelmien avulla.

Keksinnön mukainen menetelmä eli yhdisteen 2 käsittely voimakkaalla orgaanisella hapolla on uusi menetelmä ja tällöin 10 saadaan haluttua 6-alkoksijohdannaista 3 suoraan hyvin runsas saanto ja vältetään vastaavan hydroksijohdannaisen muodostuminen, mikä yhdiste on hyvin epästabiili lisäreaktiossa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä välituote 2 saatetaan kosketukseen hapon kanssa, joka on edullisimmin täysin vedetön, 15 vaikka proottisen liuottimen, kuten alkoholin tai pienen vesimäärän mukanaolo on itse asiassa hyödyllistä. Tämän käsittelyn jälkeen eristetään tuote, joka on puhtausasteeltaan sellainen, että se sopii muutettavaksi lopputuotteeksi 3, happa-mesta väliaineesta tavanomaisen uuttamistekniikan avulla.

20 Vaikka muurahaishappoa ja trifluorietikkahappoa pidetään parhaina, niin mikä tahansa happo, jonka pKa on noin 4 tai alle sen, muuttaa välituotteen 2 halutuksi lopputuotteeksi 3. Muita sopivia orgaanisia happoja ovat p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, sitruunahappo, oksaalihappo ja kloori-25 etikkahappo. Happamia hartseja, kuten Amberlite GC-120 ja DoweW, voidaan myös käyttää.

Lopputuotteen 3 muuttaminen gamma-pyroniksi suoritetaan epoksiketonin 4 kautta. Yhdiste 3 liuotetaan sopivaan liuotti-meen, kuten veteen tai alkoholiin, kuten isopropyylialkoholiin 30 tai metanoliin. Lisätään emästä, kuten natriumbikarbonaattia tai natriumhydroksidia, mitä seuraa H2C>2:n lisäys (30-%:ista). Haluttu välituote 4 voidaan eristää tavanomaisella uuttamis-tekniikalla, ja se soveltuu muutettavaksi halutuksi pyroniksi 5 ilman lisäpuhdistusta.

35 Epoksiketonien 4 muuttaminen lopuksi gamma-pyroneiksi 5 on ennestään tuntematon menetelmä, josta saatava saanto on 4 71315 runsas ja puhtausaste korkea. Välituotteen 4 annetaan reagoida happamessa väliaineessa ja sen jälkeen eristetään haluttu gamma-pyroni 5 käyttäen tavanmukaista kiteyttämis- ja uutta-mistekniikkaa. Puhdas gamma-pyroni voidaan kiteyttää uudel-5 leen sopivasta liuottimesta kuten isopropanolista, metano-lista tai vedestä. Vaikka kuuma, vettä sisältävä mineraali-happo kuten rikkihappo tai kloorivetyhappo on kaikkein sopivin menetelmä muuttamaan välituote 4 tuotteeksi 5, saadaan haluttua gamma-pyronia Lewis-happojen kuten boori-trifluoridi-10 eetteraatin, sinkkikloridin ja tinatetrakloridin avulla; happamia ioneja sisältävien hartsien, kuten Amberlite GC-120 tai Dowex 50W:n avulla, ja voimakkaiden orgaanisten happojen, kuten p-tolueenisulfonihapon tai muurahaishapon avulla.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukais-15 ta menetelmää, jolloin valmistukset 1-5 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 1-8 lopputuotteiden valmistusta.

Lähtöaineiden valmistus

Valmistus 1

Pyöreäpohjäiseen 3-kaulapulloon, joka on varustettu mag-20 neettisella sekoittajan tangolla, vaipalla päällystetyllä li-säyssuppilolla, lämpömittarilla ja jäähdyttäjällä, jossa on kuivaa jäätä, lisättiin 22,4 g (0,2 moolia) välituotetta 1 (R=CH.j; 2-(1-hydroksietyyli)furaani), 100 ml metanolia ja 21,1 g (0,2 moolia) natriumkarbonaattia ja tämä seos jäähdytet-25 tiin 0°C:seen käyttäen jää-asetoni-haudetta. Sen jälkeen lisättiin tähän liuokseen voimakkaasti sekoittaen pisaroittaan kylmä (-30°) klooriliuos (11,0 ml, 0,24 moolia) metanolissa. Kloorin lisääminen säädettiin sellaiseksi, että reaktiolämpö-tila pysyi alle 40°C. Lisäykseen kului aikaa 2 h. Lisäämisen 30 jälkeen reaktioseosta sekoitettiin jäähauteen lämpötilassa 30 min. ajan ja annettiin sitten lämpötilan palata huoneen lämpötilaan. Muodostunut lietemäinen sakka suodatettiin, metanoli poistettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin bentseeniä, ja se siivilöitiin alumiinioksidikerroksen läpi, joka oli lopul-35 linen suodatin. Kun bentseeni poistettiin, saatiin 31,9 g (91 %) välituotetta 2 (R=CH3, R' =CH.j; 2,5- (dimetoksi) -2-(1-hydroksietyyli)-2,5-dihydrofuraani). Tätä materiaali voidaan 5 71315 käyttää ilman lisäpuhdistusta, tai se voidaan tislata, kp. 76-78° /.5 mm/ 104-107°/10-11 mm, Acta Chem. Scand. 9, 17 (1975)/.

Analyysi: laskettu CgH^^O^:lie: C 55,22 H 8,11 5 saatu C 55,34 H 8,04.

Valmistus 2

Toistettiin valmistuksen 1 menetelmä käyttäen välituotetta 1 (R=H;2-(hydroksimetyyli)furaani); ja saatiin välituotetta 2 (R=H, R'~CHg; 2,5-(dimetoksi)-2-(hydroksimetyyli)-2,5-di-10 hydrofuraani) , kp. 80-82° /_5 mm/71°/l,0 mm, Tetrahedron 27, 1973 (1971)7.

Valmistus 3

Toistettiin valmistuksen 1 menetelmä käyttäen välituotetta 1 (R=C2H,-; 2-(1-hydroksipropyyli)furaani), ja saatiin välituo-15 tetta 2 (R=C2Hg, R'=CH3; 2,5-(dimetoksi)-2-(1-hydroksipropyyli) -2 , 5-dihydrofuraani), kp. 102°/10 mm.

Analyysi :lie: laskettu C 57,50 H 8,58 saatu C 57,39 H 8,59.

Valmistus 4 20 Toistettiin valmistuksen 1 menetelmä käyttäen välituotetta 1 (R=CHg; 2-(1-hydroksietyyli)furaani), ja korvattiin metanoli isopropanolilla ja saatiin välituotetta 2 (R=CHg, R'=CH(CH3)2; 2,5-(di-isopropoksi)-2-(1-hydroksietyyli)-2,5-dihydrofuraani), kp. 62-64°/0,05 mm.

25 Valmistus 5

Pieneen lasiseen elektrolyysiastiaan, jossa on hiiliano-di ja nikkelikatodi, lisättiin 50 ml metanolia, 0,5 ml konsentroitua rikkihappoa ja 1,12 g (0,01 moolia) välituotetta 1 (R=CH2; 2-(1-hydroksietyyli)furaani), ja liuos jäähdytettiin 30 -20°C:seen. Suoritettiin elektrolyysi käyttäen potentiostaat- ti/galvanostaattia, joka oli Princeton Applied Research Corporationin mallia 373 oleva instrumenttisarja, jolla saadaan aikaan vakiovirta 0,6 A. 30 min. reaktioajan jälkeen reaktio-liuos kaadettiin veteen ja tuote 2 (R=CH3, R'=CH3; 2,5-(di-35 metoksi)-2-(1-hydroksietyyli)-2,5-dihydrofuraani), eristettiin kloroformilla uuttamalla. Tämä menetelmä on samanlainen kuin se, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 2 714 576, mutta rikkihappo korvaa ammoniumbromidin elektrolyyttinä.

r Ό 71315

Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 1 2 1:n vetoiseen, pyöreäpohjäiseen 3-kaulakolviin, joka on varustettu magneettisella sekoittajalla, tiputussuppilolla ja lämpömittarilla, lisättiin 400 ml muurahaishappoa ja 20 ml metanolia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, joka sisälsi 104,4 g (0,6 moolia) välituotetta 2 (R=CH3, R'=CH3>· 2,5-di-metoksi)-2-(1-hydroksietyyli)-2,5-dihydrofuraani), 40 mlrssa metanolia. Tiputtamalla suoritettu lisäys kesti 15 min. Reak-tioseos kaadettiin litraan vettä ja uutettiin 3 kertaa 500 ml:n erillä kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja suolavedellä. Kloroformiliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäävä puhdistamaton saanto oli 76 g (89 %) yhdistettä 3 (R=CH3, R'=CH3; 6-metoksi-2-metyyli-3,6-dihydro-2H-pyran-3-oni) vaalean ruskeaa ainetta. Raakatuote voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan tislata 2 mm:n paineessa 50-52°C:ssa. /82-85°/30 mm, Tetrahedron 27, 1973 (1971)7.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttäen anologista välituotetta 2 (R=H, R'=CH3; 2,5-(dimetoksi)-2-hydroksimetyyli)- 2,5-dihydrofuraani), jolloin saatiin tulokseksi yhdistettä 3 (R=H, R'=CH3; 6-metoksi-3,6-dihydro-2H-pyran-4-oni), kp. 60-66° /14 mm/76-81°/23 mm, Tetrahedron 27, 1973 (1971)/· Tislaamat-toman tuotteen saanto oli 45 %.

Esimerkki 3

Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttäen välituotetta 2 (R^^CH^, R'(2,5-dimetoksi)-2-(1-hydroksipropyyli)-2,5-dihydrofuraani), jolloin saatiin yhdistettä 3 (R^i^CH^, R'= CH^); 6-metoksi-2-etyyli-3,6-dihydro-2H-pyran-4-oni), kp.

79-80°/14 mm. Raakatuotteen saanto oli 85 % ja tislatun tuotteen saanto oli 57 %.

Esimerkki 4

Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttäen välituotetta 2 ( R=CH3, R'= isopropyyli; 2,5-(di-isopropoksi)-2-(1-hydroksietyyli) -2 , 5-dihydrofuraani) , jolloin saatiin yhdiste 3 (R=CH3, R'^isopropyyli; 6-(isopropoksi-2-metyyli-3,6-dihydro-l,4-pyran-3-oni). Tislaamattoman tuotteen saanto oli 67 % teoreet- 7 71315 tisesta,pnmr/CDCl3: £ 6,75 (H, dd), 6,05 (1H, d) 5,25 (1H, d), 2,55 (1H, q) , 3,9-4,3 (1H, m) , 1,1-1,6 (9H, m) .

Esimerkki 5

Esimerkin 3 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen 5 trifluorietikkahappoa muurahaishapon tilalle. Tislaamattoman tuotteen saanto oli sama kuin teoreettisesti laskettu. Tislatun tuotteen saanto oli 37 %, kiehumispiste sama kuin esimerkin 3 mukaisen tuotteen.

Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen 10 5-%:ista (paino/tilavuus) sitruunahappoa muurahaishapossa muurahaishapon tilalla. Tislaamattoman tuotteen saanto oli 87 %, ja kaasukromatografisesti puhdistetun tuotteen saanto oli 79 %.

Esimerkin 1 mukainen menetelmä toistettiin käyttäen 15 trifluorietikkahappoa muurahaishapon tilalla. Tislaamattoman tuotteen saanto oli 88 %, ja kaasukromatografisesta puhdistetun tuotteen saanto oli 83 %.

Esimerkki 6

Pyöreäpohjäisessä 3-kaulakolvissa, joka on varustettu 20 lisäyssuppilolla, alhaisten lämpötilojen mittarilla ja sekoitus-tangolla, valmistettiin liuos, jossa on 5,0 g (0,029 moolia) välituotetta 2 (R=CH3, R^CI^; 2,5-(dimetoksi)-2-(1-hydroksi-etyyli)-2,5-dihydrofuraani) dietyylieetterissä (10 ml), ja liuos jäähdytettiin -40°C:seen. Tähän liuokseen lisättiin 25 sitten tipoittain 1,6 ml konsentroitua rikkihappoa, ja mustaa seosta sekoitettiin 5 min. ajan -40°C:ssa, kaadettiin veteen ja haluttu yhdiste 3 (R=CH3, R'=CH2; 6-metoksi-2-metyyli-3,6-dihydro-2H-pyran-3-oni) eristettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä. Tislaamattoman tuotteen saanto oli 3,64 g (89 %) , 30 ja kaasukromatografisesta puhdistetun tuotteen saanto oli 57 %. Tämä menetelmä toistettiin, jolloin välituote 2 (R=CH3, R'= isopropyyli; 2,5-(di-isopropoksi)-2-(1-hydroksietyyli)-2,5-dihydrofuraani) muutettiin yhdisteeksi 3 (R=CH3, R'=isopro-pyyli; 6-isopropoksi-2-metyyli-3,6-dihydro-2H-pyran-3-oni.

35 Tislaamattoman tuotteen saanto oli 61 %, pnmr kuten edellä.

8 . · VV 7 71 31 5

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli välituotetta 2 (R=CH3, R'=CH3; 2,5-(dimetoksi)-2-(1-hydroksietyyli)-2,5-dihydrofuraani) (7,2 g) 15 ml:ssa asetonia, sekoitettiin polyeteeniastiassa typpikaa-5 sun suojaamana reaktioastian ollessa upotettuna jäähauteeseen -10°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin noin 1-2 minuutin aikana polyeteeniruiskupullosta kylmä liuos (-10°C), jossa oli fluori-vetyhappoa (3 ml) 5 ml:ssa asetonia. Pian lisäyksen jälkeen reaktioseos muuttui ruskeaksi liuokseksi, ja ohutkerroskroma-10 tografian mukaan reaktio oli olennaisesti täydellinen 20-30 minuutin kuluttua tässä lämpötilassa (-10°c). Sekoitettaessa seosta vielä kaksi tuntia, jäähauteen lämpötila nousi hitaasti l6°C:seen. Reaktioseos laimenettiin 200 ml :11a metyleeniklori-dia, pestiin 100 ml :11a vettä ja sen jälkeen 50 ml :11a vettä.

15 Vesiuutteet yhdistettiin ja pestiin 50 ml :11a tuoretta mety-leenikloridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin, ja niitä sekoitettiin voimakkaasti 200 ml:n kanssa vettä, ja seoksen pH säädettiin arvoon 7,6 0,5-n natriumhydroksidiliuoksella.

Kerrokset erotettiin, ja vesifaasi pestiin 50 ml :11a metyleeni-20 kloridia. Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, johon oli lisätty pieni määrä aktiivihiiltä. Seos suodatettiin ja konsentroitiin keltaiseksi öljyksi (7,4 3 g) . Raakaöljy tislattiin korkeassa vakuumissa Kugelrohr-uunnissa 110°C:ssa. Tislattu materiaali kerättiin 25 astiaan, joka oli kääritty kuivajää/asetoniin kastettuun pumpuliin (-72°C). Saadun tislatun öljymäisen yhdisteen 3 (R=CH3, R'=CH3; 6-metoksi-2-metyyli-3,6-dihydro-2H-pyran-3-oni) paino oli 5,34 g. (Tuote oli kuivajää/asetonilla jäähdytettynä kiteistä. ) 30 Esimerkki 8

Liuokseen, jossa oli 20 ml muurahaishappoa ja 1 ml meta-nolia 10°C:ssa, lisättiin pisaroittain 5,0 g välituotetta 2 (R=CH3, R'=CH3; 2,5-(dimetoksi)-2-(1-hydroksietyyli)-2,5-di-hydrofuraani). Seosta sekoitettiin 10°C:ssa 30 minuuttia, 35 ja haluttu tuote 3 (R=CH3, R'=CH3; 6-metoksi-2-metyyli-3,6-dihydro-2H-pyran-3-oni) eristettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä.

Claims (2)

71 31 5

1. Menetelmä 6-alkoksi-3,6-dihydro-2H-pyran-3-onien valmistamiseksi, joilla on kaava R' 0 0 R 10 jossa R' on alempi alkyyli ja R on vety, metyyli tai etyyli, tunnettu siitä, että yhdisteitä, joiden kaava on /--Λ/*' R'0----\ X-CHOH

15 N,/ i jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään voimakkaalla olennaisesti vedettömällä orgaanisella hapolla, jonka pKa on enintään 4.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetään muurahaishappoa, trifluori-etikkahappoa tai sitruunahappoa.