NO143534B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol Download PDFInfo
- Publication number
- NO143534B NO143534B NO753712A NO753712A NO143534B NO 143534 B NO143534 B NO 143534B NO 753712 A NO753712 A NO 753712A NO 753712 A NO753712 A NO 753712A NO 143534 B NO143534 B NO 143534B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- oxatiino
- pyrrole
- preparation
- denotes
- Prior art date
Links
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNCC1 AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N)=CC=C21 HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår■fremstilling av nye terapeutisk virksomme derivater av oxatiino [ 1,4] [2,3-c]pyrrol med den generelle formel:
samt syreaddisjonssalter derav.
I den generelle formel I angir symbolet A en naftyridinylgruppe, substituert med et halogenatom, og symbolet R en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer.
De nye forbindelser med formelen I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til en av de følgende, fremgangs— - måter. (a) Ved omsetning av et klorkarbonylpiperazin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning med et derivat av oxatiino(l,4)(2,3-c)pyrrol med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning.
Fremstillingen kan skje enten ved at man omsetter en forbindelse med formelen II med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in situ, av en forbindelse med formelen III, hvorved man arbeider i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dimetylformamid og ved en temperatur under ca. 60°C, eller ved at man omsetter et salt av en forbindelse med formelen II, fortrinnsvis hydrokloridet, med en forbindelse med formelen III i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som pyridin, og eventuelt i nærvær av en sterk organisk base slik som et tertiært amin, spesielt trietylamin, hvorved man arbeider ved en temperatur mellom ca. 20°C og reaksjonsblandingens til-bakeløpstemperatur.
Derivatet av oxatiino[l,4)(2,3-cJ pyrrol med den generelle formel III kan fremstilles ved partiell reduksjon av et imid med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkalimetallborhydrid i et organisk oppløsningsmiddel, slik som
metanol.
Imidet med formelen IV kan fremstilles ved at et amin med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med anhydridet av 5 >6-dihydro-l,4-oxatiin-2,3-dikarboksylsyre.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved temperaturer mellom 60 og 240°C i et organisk oppløsningsmiddel, slik som etanol, fenyleter, eddiksyre, dimetylformamid eller acetonitril, og eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicyklohexylkarbodiimid, eller ved temperaturer mellom 50 og 80°C i et organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, i nærvær av hydroksysuccinimid og dicyklohexylkarbodiimid.
Anhydridet av 5>6-dihydro-l,4-oxatiin-2,3-dikar-boksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av P. ten Haken i "J. Het. Chem. 2." 1211 (I97O). (b) Ved omsetning av et piperazin med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, med et blandet karbonat med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning og Ar angir en fenylgruppe, eventuelt substituert med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en nitrogruppe.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril eller dimetylformamid ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Det blandede karbonatet med formelen VII kan fremstilles ved at et klorformiat med den generelle formel:
der Ar har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et derivat av oxatiino(l ,4] (2 ,3-c] pyrrol med den generelle formel III.
De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt
renses ved tillempning av fysikalske metoder (slik som destilla-sjon, krystallisasjon eller kromatografi) eller kjemiske metoder (slik som dannelse av salter, krystallisasjon av disse og etter-følgende spalting i alkalisk medium; ved disse operasjoner er arten av saltets anion likegyldig og det eneste vilkår er at saltet er godt definert og lett å krystallisere).
Addisjonssaltene kan oppnås ved at de nye forbindelser med formelen I omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler. Som organiske oppløsningsmidler kan man f.eks. anvende alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler.
Det dannede salt faller ut, eventuelt etter konsen-trering av oppløsningen, og separeres ved filtrering eller dekan-tering.
De nye forbindelser med formelen I samt addisjons-salter derav oppviser interessante farmakologiske egenskaper.
De har vist seg spesielt virksomme som beroligende midler, midler mot kramper, muskelavslappende midler og hypnotika.
Ved forsøk med mus har de nye forbindelser vist seg virksomme i orale doser på mellom 0,1 og 100 mg/kg, spesielt ved forsøk i henhold til følgende metoder: Slagsmåler fremkalt ved hjelp av elektriske støt ifølge en teknikk lik den som beskrives av Tedeschi et al. i "J. Pharmacol.", 12_5_, 28 (1959);
kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol ifølge en teknikk lik den som beskrives av Everett og Richards i "J. Pharmacol.", 8l, 402 (1944);
supramaksimalt elektrosjokk ifølge den teknikk som beskrives av Swinyard et al. i "J. Pharmacol.", 106, 319 (I952);
mortalitet på grunn av stryknin ifølge en teknikk lik den som beskrives av F. Barzaghi et al. i "Arzneimittel Forschung", 23, 683 (<1>973).
Ved oral administrering til mus oppviser de nye forbindelser I en DL^0-verdi (letal dose 50 fo) på 900 mg/kg eller mer.
For medisinsk anvendelse kan de nye forbindelser
med formelen I anvendes enten i form av baser eller i form av farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter som i de anvendte doser er ugiftige.
Som eksempler på farmasøytisk godtagbare addisjons-
salter skal nevnes salter med uorganiske syrer (slik som hydro-klorider, sulfater, nitrater og fosfater) eller salter med orga-
niske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-P-oxinaftoater) eller salter med substitusjonsderivater av disse syrer.
Oppfinnelsen skal illustreres ved det følgende
eksempel.
Eksempel
Til en suspensjon av 4>56 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-5-fenoksykarbonyloksy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxatiino-(1,4)[2,3-c) pyrrol i 25 cm^ acetonitril setter man 6,3 g 1-allylpiperazin.
Reaksjonsblandingens temperatur stiger til ca. 25°C.
Etter 2g timer tilsetter man 50 cm"^ isopropyleter hvoretter det
dannede uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes'
med 2 x 15 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 3>1 g 5-(4-allyl-l-piperazinyl)karbonyloksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-0x0-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxatiino Cl,4) (2,3-c) pyrrol med et smeltepunkt på 254°C.
6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-5-fenoksy-karbonyloksy-2 ,3>6,7-tetrahydro-5H-oxatiinofl,4) ( 2- i3-c) pyrrol kan fremstilles ved at 9>4 g fenylklorformiat settes til en opp-
løsning av 6,71 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-oxo-2,3>6,7-tetrahydro-5H-oxatiino(.l,4K2,3-c)<p>yrrol i 70 cm^ pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til en temperatur nær 50°C
i en time og 15 minutter. Etter avkjøling til en temperatur nær 10°C. tilsetter man 400 cm^ vann. Det uoppløselige produkt sepa-
reres ved filtrering, vaskes med 2 x 50 cm^ vann, med 2 x 30 cm^ acetonitril og til slutt med $ 0 cm^ isopropyleter. Etter tørking oppnår man 7,3 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-5-fenoksy-
karbonyloksy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxatiino(l, 4) ( 2,3-c]pyrrol med et smeltepunkt på 270°C.
1- allylpiperazin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av Ikeda Yoshiaki et al. i "Yakugaku Zasshi<»>, 83(5) 669 (I969).
6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-oxo-2,3>6,7-'tetrahydro-5H-oxatiino(l,4) C2 ,3-c:)pyrrol kan fremstilles ved at 0,54 g kaliumborhydrid omsettes med 3>59 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro~5H-oxatiino(1,4} -
[ 2., 3-c) pyrrol i 30 cm^ metanol ved en temperatur nær ^ 0°C. Man oppnår herved 3>06 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-OXO-2,3>6,7-tetrahydro-5H-oxatiino [l,4)f2,3-cJ pyrrol med smeltepunkt på 277°C.
6-(7-klor-l,8-naftyridin-2 «yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxatiino(l,4)(2, 3-c) pyrrol kan fremstilles ved at en oppløsning av 3>44 g anhydrid av 5j6-dihydro-l,4-oxatiin-2,3-dikarboksylsyre og 2,86 g IN hydroksysuccinimid i 100 cm^ vannfri dimetylformamid oppvarmes til en temperatur nær 60°C.
Etter l8 timers oppvarming setter man til reaksjonsblandingen
3,6 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin og 8 g dicyklohéxylkarbodi-imid. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til en temperatur nær 75°C 1 24 timer. Etter avkjøling setter man 1 cm^ vann til reaksjonsblandingen, hvoretter det dannede uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 100 cm^ metylenklorid.
Til det organiske filtratet setter man 100 cm^ vann og det produkt som herved faller ut separeres ved filtrering og vaskes med 200
cm^ metylenklorid. Etter separering oppnår man 4>4 g 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxatiino-(1,4.1 (2,3-c) pyrrol med et smeltepunkt på 264°C.
2- amino-7-klor-l,8-naftyridin kan fremstilles
ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Carboni et al. i "Gazz. Chem. Ital.", 36, 1456, (I966).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiio[1,4][2,3-cJpyrrol med den generelle formel:der A angir en naftyridinylgruppe substituert med et halogenatom, og R angir en alkenylgruppe inneholdende 2-4 karbonatomer; samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) et klorkarbonylpiperazin med den generelle formel:der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et derivat av oxatiino(l,4J(2,pyrrol med den generelle formel:der A har den ovenfor angitte betydning, hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt; eller at (b) et piperazin med den generelle formel:der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et blandet karbonat med den generelle formel:der A har den ovenfor angitte betydning, og Ar angir en fenylgruppe som eventuelt er substituert med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en nitrogruppe, hvoretter den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7436962A FR2290208A1 (fr) | 1974-11-07 | 1974-11-07 | Nouveaux derives de l'oxathiinno(1,4)(2,3-c)pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753712L NO753712L (no) | 1976-05-10 |
| NO143534B true NO143534B (no) | 1980-11-24 |
| NO143534C NO143534C (no) | 1981-03-04 |
Family
ID=9144747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753712A NO143534C (no) | 1974-11-07 | 1975-11-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4021554A (no) |
| JP (2) | JPS6029716B2 (no) |
| AR (2) | AR214045A1 (no) |
| AT (1) | AT342603B (no) |
| AU (1) | AU503381B2 (no) |
| BE (1) | BE835324A (no) |
| CA (1) | CA1054599A (no) |
| CH (2) | CH608808A5 (no) |
| CS (1) | CS191285B2 (no) |
| DD (1) | DD122541A5 (no) |
| DE (1) | DE2550163C2 (no) |
| DK (1) | DK499175A (no) |
| ES (2) | ES442441A1 (no) |
| FI (1) | FI59251C (no) |
| FR (1) | FR2290208A1 (no) |
| GB (1) | GB1466829A (no) |
| HU (1) | HU170500B (no) |
| IE (1) | IE42030B1 (no) |
| IL (1) | IL48422A (no) |
| LU (1) | LU73737A1 (no) |
| NL (1) | NL7512731A (no) |
| NO (1) | NO143534C (no) |
| OA (1) | OA05141A (no) |
| PH (1) | PH14755A (no) |
| SE (1) | SE419222B (no) |
| SU (2) | SU576949A3 (no) |
| YU (2) | YU281175A (no) |
| ZA (1) | ZA756953B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1072557A (fr) * | 1976-02-20 | 1980-02-26 | Rhone-Poulenc Industries | Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR2525605A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2008255565B2 (en) * | 2007-05-31 | 2013-10-24 | Paradigm Biopharmaceuticals Ltd | Sulphated xylans for treatment or prophylaxis of respiratory diseases |
-
1973
- 1973-11-05 ZA ZA00756953A patent/ZA756953B/xx unknown
-
1974
- 1974-11-07 FR FR7436962A patent/FR2290208A1/fr active Granted
-
1975
- 1975-10-20 OA OA55642A patent/OA05141A/xx unknown
- 1975-10-30 NL NL7512731A patent/NL7512731A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-05 HU HURO867A patent/HU170500B/hu unknown
- 1975-11-05 IL IL48422A patent/IL48422A/xx unknown
- 1975-11-05 IE IE2413/75A patent/IE42030B1/en unknown
- 1975-11-05 JP JP50132199A patent/JPS6029716B2/ja not_active Expired
- 1975-11-05 CA CA239060A patent/CA1054599A/fr not_active Expired
- 1975-11-05 GB GB4593675A patent/GB1466829A/en not_active Expired
- 1975-11-05 PH PH17742A patent/PH14755A/en unknown
- 1975-11-05 US US05/628,927 patent/US4021554A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-05 AU AU86332/75A patent/AU503381B2/en not_active Expired
- 1975-11-05 DD DD189259A patent/DD122541A5/xx unknown
- 1975-11-06 SU SU7502186405A patent/SU576949A3/ru active
- 1975-11-06 CH CH782118A patent/CH608808A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 YU YU02811/75A patent/YU281175A/xx unknown
- 1975-11-06 DK DK499175A patent/DK499175A/da unknown
- 1975-11-06 CH CH1437775A patent/CH608238A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 LU LU73737A patent/LU73737A1/xx unknown
- 1975-11-06 AR AR261090A patent/AR214045A1/es active
- 1975-11-06 NO NO753712A patent/NO143534C/no unknown
- 1975-11-06 SE SE7512476A patent/SE419222B/xx unknown
- 1975-11-06 BE BE161651A patent/BE835324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 AT AT848575A patent/AT342603B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 FI FI753126A patent/FI59251C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-07 ES ES442441A patent/ES442441A1/es not_active Expired
- 1975-11-07 ES ES442442A patent/ES442442A1/es not_active Expired
- 1975-11-07 CS CS757509A patent/CS191285B2/cs unknown
- 1975-11-07 DE DE2550163A patent/DE2550163C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-06-21 SU SU762370948A patent/SU615860A3/ru active
- 1976-07-26 AR AR264076A patent/AR214400A1/es active
-
1982
- 1982-05-20 YU YU01080/82A patent/YU108082A/xx unknown
-
1985
- 1985-02-27 JP JP60036703A patent/JPS60222484A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1168241A (en) | Naphthyridine derivatives, intermediates thereof and processes for preparation thereof | |
| CA1074793A (en) | 8-alkyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d) pyrimidine-6-carboxylic acids and their preparation | |
| US3714149A (en) | Pyridobenzodiazepinones | |
| Verdecia et al. | Synthesis of methyl 4-aryl-6-methyl-4, 7-dihydro-1 H-pyrazolo-[3, 4-b] pyridine-5-carboxylates from methyl 4-aryl-6-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyridine-5-carboxylates | |
| NO166323B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazolalkylpurinderivater. | |
| NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
| NO140671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner | |
| CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
| SU683625A3 (ru) | Способ получени 4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-или-(3,2-с)-пиридинов или их солей | |
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| NO764039L (no) | ||
| NO140821B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido-pyrimidin-derivater | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| Roth et al. | 5-Arylthiopyrimidines. III. Cyclization of 4-hydroxy derivatives to 10H-pyrimido [5, 4-b][1, 4] benzothiazines (1, 3-diazaphenothiazines) | |
| NO138072B (no) | Bredb}ndsspiralantenne. | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| Tominaga et al. | Synthesis of 2‐methylthioindolizine‐3‐carbonitriles using nitro ketene dithioacetal | |
| FI71932B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat | |
| NO854964L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater. | |
| DK156222B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thiazolooe3,2-aaapyrimidiner eller salte eller isomere eller isomerblandinger heraf | |
| JP2883995B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| NO130329B (no) | ||
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones |