NO130329B

NO130329B -

Info

Publication number: NO130329B
Application number: NO388672A
Authority: NO
Inventors: H Mueller
Original assignee: Knipping Gmbh A
Priority date: 1971-12-23
Filing date: 1972-10-27
Publication date: 1974-08-12
Also published as: FI54966C; ES186587Y; DE2228456A1; ES186587U; AT319548B; IT969666B; BE793109A; FI54966B; FR2165506A5

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fentiazinderivater.

I norsk patent nr. 88 388 er det be-skrevet visse mellomprodukter for frem-stillingen av terapeutisk virksomme fentiazinderivater med den generelle formel:

i hvilken A betegner et to-verdig mettet alifatisk hydrokarbonradikal med rett eller forgrenet kjede med fra 2 til 6 karbon-atomer, Y og Y, er henholdsvis et hydrogen- eller halogenatom eller en alkyl- eller alkoksygruppe med ikke mere enn 6 kar-bonatomer eller en aryl- eller aryloksy-gruppe, og fentiazinringen kan ha en eller flere substituenter i tillegg til Y og Y,, og et eller flere av karbonatomene i piperazinringen kan bære en substituent i form av en metylgruppe. Disse mellomprodukter er forbindelser med formelen:

i hvilken A, betegner gruppen A som foran definert eller en to-verdig gruppe som kan omdannes til radikalet A ved reduksjon, R betegner et radikal som en hydrokarbon-gruppe, og Y og Y, er som foran definert, som ved hydrolyse av gruppen -CO-N(R), gir forbindelser tilsvarende den generelle formel I.

Det er nå uventet blitt funnet etter yt-terligere forsknings- og eksperimentellar-beider at hittil ukjente forbindelser tilsvarende formelen II i hvilken radikalet AL er

-CH2CH-CH2-, hvor R, er et hydrogenatom k

eller en metylgruppe, og radikalet R er et hydrogenatom eller en metylgruppe, Y er et hydrogenatom, eller et halogenatom eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe, eller i tillegg en lavere acylgruppe, en trifluormetyl-, cyano-, metyltio-, metansulfonyl-eller dimetylsulfamoylgruppe i 3-stillin-gen i fentiazinringen, og Y, er et hydrogenatom, er i besiddelse av verdifulle farmako-dynamiske egenskaper.

Det er følgelig en hensikt med nærværende oppfinnelse å fremskaffe terapeutisk anvendelige fentiazinderivater med den generelle formel:

og deres syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter, i hvilken formel X betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy- eller acylgruppe, eller en trifluormetyl-, cyano-, metyltio, metansulfonyl- eller dimetylsulfamoylgruppe, R{ betegner et hydrogenatom, eller en metylgruppe, R2 og R3 er samme eller for-skjellige og betegner hver et hydrogenatom eller en metylgruppe, og ett eller flere av karbonatomene i piperazinringen kan ha en substituent i form av en lavere alkylgruppe. Uttrykket «lavere», når anvendt i denne beskrivelse på alkyl-, alkoksy- og acylgrupper, betegner at omhandlede gruppe ikke inneholder mere enn 4 karbon-atomer.

Fentiazinderivatene etter formel III er, som foran nevnt, i besiddelse av farmako-dynamiske egenskaper, særlig har de en meget effektiv sedativ virkning. Deres gif-tighet er lav og de gir praktisk talt ingen uønskede sekundære effekter, og særlig er de frie for kataleptisk aktivitet. Noen av forbindelsene, f. eks. 3-dimetylsulfamoyl-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin og 3-dimetylsulfamoyl-10-(3-4'-karbamoyl-r-piperazinyl-2-metylpropyl)-fentiazin er også antiemetiske og gir ingen uønskede bi-effekter, som en hypnotisk virkning.

Forbindelser av ekstraordinær betyd-ning som sedativer er 3-klor-10-(3-4'-karba-moyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin, 3-cyano-10-(3,4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin, 3-metyltio-10-(3,4'-karba-moyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin, og 3-metansulfonyl-10-(3,4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin.

Ifølge et trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles de nye fentiazinderivatene med formel III ved en fremgangsmåte som består i å omsette et fentiazinderivat med den generelle formel: hvor Y betegner syreresten av en reaksjonsdyktig ester slik som et halogenatom eller et svovelsyre- eller sulfonsyreester-rest, og X og R, er som foran definert, med et piperazin med den generelle formel:

hvor R, og R:) er som foran definert og ett eller flere av karbonatomene i piperazinringen kan bære en lavere alkylgruppe. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk medium, f. eks. i et oppløsnings-middel slik som en alkohol.

Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen fremstilles fentiazinderivatene overensstemmende med formel III ved å omsette et piperazinylalkylfentiazin med den generelle formel: hvor X og Rj er som foran definert og ett eller flere av karbonatomene i piperazin-kjernen kan bære en substituent i form av en lavere alkylgruppe, med et karbamoylhalogenid med den generelle formel

hvor Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor, og R2 og R3 er som foran definert, eller med isocyansyre eller et alkalimetallsalt av denne, metylisocyanat eller urinstoff. Reaksjon med isocyansyre, eller et alkalimetallsalt av denne eller urinstoff gir et produkt overensstemmende med formel III, i hvilken R2 og R3 er hydrogen-atomer. Reaksjon med metylisocyanat gir et produkt i hvilket et av R2 og R3 er et hydrogenatom og det annet er en metylgruppe.

Reaksjon med karbamoylhalogenid kan utføres ved å oppvarme reaksjonskompo-nentene i et aromatisk hydrokarbonopp-løsningsmiddel, som benzen eller toluen, fortrinnsvis i nærvær av en tertiær base som pyridin, fortrinnsvis ved oppløsnings-midlets kokepunkt. Reaksjonen med al-kalimetallisocyanat kan utføres ved rom-temperatur i vandig oppløsning med et syreaddisjonssalt, f. eks. hydrokloridet, av piperazinylalkylfentiazinet. Reaksjonen med metylisocyanat kan utføres ved en temperatur under 40 °C og reagensene i opp-løsning i et aromatisk hydrokarbonoppløs-ningsmiddel. Reaksjonen med urinstoff kan utføres ved å varme opp reaksjonskompo-nentene under en strøm av nitrogen ved en temperatur mellom 120° og 180°C.

For terapeutiske formål anvendes ba-sene med generell formel III fortrinnsvis som sådanne eller i form av ikke giftige syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder anioner som er relativt harmløse over-for animalske organismer i terapeutiske doser av saltene, som hydroklorider og andre hydrohalogenider, fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, citrater, tar-trater, metansulfonater og etandisulfona-nater, slik at basenes fordelaktige fysio-logiske egenskaper ikke påvirkes av bi-effekter, som kan tilskrives anionene. De er imidlertid også anvendelige i form av ikke-giftige kvaternære ammoniumsalter oppnådd ved reaksjon med organiske halo-genider, f. eks. metyl- eller etyljodid, -klorid eller -bromid eller allyl- eller ben-zyl-klorid eller -bromid, eller andre reak-sjonsdyktige estre, f. eks. toluen-p-sulfona-ter.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel I. 3-cyano-10-(3 -1 '-piperazinylpropyl) - fentiazin (61,5 g) oppløses i n saltsyre (350 cc). En oppløsning av kaliumcyanat (16 g) oppløst i vann (30 cc.) tilsettes. Etter henstand over natten oppnåes et krystallinsk produkt, som pulveriseres og rystes med natriumhydroksyd (d = 1,33; 40 cc.) og kloroform (200 cc). Etter vaskning med vann og tørking over kaliumkarbonat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Harpiksen behandles med etylacetat (250 cc.) og omkrystalliseres fra etanol (250 cc.) for å gi 3-cyano-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (54 g) smp. 142—144° C.

Eksempel II.

Ved å gå frem som i eksempel I men ved å starte med 3-metoksy-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (6 g) og kaliumcyanat (1,6 g), oppnås 3-metoksy-10-(3-4'-karbamoyl- l'-piperazinylpropyl) fentiazin (7 g), som etter omkrystallisasjon fra etylacetat smelter ved 160° C.

Eksempel III.

Ved å gå frem som i eksempel I men ved å begynne med 3-klor-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (10,8 g) og kaliumcyanat (2.7 g) oppnåes der etter omkrystallisasjon fra etanol og etylacetat 3-klor-10- (3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl) - fentiazin (6,2 g), smp. 172—173° C.

Eksempel IV.

Ved å gå frem som i eksempel I men ved å begynne med 3-cyano-10-(3-l'-piperazi-nyl-2-metylpropyl)fentiazin (7.3 g) og kaliumcyanat (1.8 g) oppnåes der etter omkrystallisasjon fra etanol og tørking ved 100°C i vakuum 3-cyano-10-(3,4'-karba-moyl-r-piperazinyl-2-metylpropyl) fentiazin (5.2 g), smp. 168—170° C.

Eksempel V.

Metylisocyanat (1.5 g) tilsettes i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 3-cyano-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (8.8 g) i toluen (50 cc). Blandingen får henstå over natten og rystes derpå med n metanolsulfonsyre (30 cc.) Blandingen de-kanteres, gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Etter konsentrasjon i vakuum renses produktet ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne og omkrystalliseres fra etylacetat (150 cc).3-cyano-10-(3-4'-metylkarbamoyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (7.7 g) oppnåes, smp. 155°C.

Eksempel VI.

Metylisocyanat (1.1 g) tilsettes til en oppløsning av 3-metoksy-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (6.8 g) i benzen (50 cc.) og blandingen får henstå over natten. Blandingen konsentreres og den oppnådde olje krystalliseres fra etylacetat (50 cc.) for å gi 3-metoksy-10-(3-4'-metylkarbamoyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (4.6 g.), smp. 140°C.

Eksempel VII.

Metylisocyanat (4.6 g) tilsettes til en oppløsning av 3-klor-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (12 g.) i benzen (80 cc). Blandingen får henstå over natten og oppvarmes derpå under tilbakeløp i 1 time og konsentreres i vakuum. 3-klor-10-(3-4'-me-tylkarbamoyl-1 '-piperazinylpropyl) fentiazin (12 g) oppnåes. Det sure maleat (fremstilt i en blanding av etanol og etylacetat) smelter ved 160—162°C.

Eksempel VIII.

Vannfritt pyridin (2.5 g) tilsettes en oppløsning av 3-cyano-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (8.8 g) i toluen (50 cc), fulgt av dimetylkarbamoylklorid (4 g.). Blandingen oppvarmes på et vannbad i 4 timer og behandles derpå med fortynnet natriumhydroksyd og vann, tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres i vakuum. Ved rensing ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne oppnåes 9.5 g av produktet. Produktets hydroklorid fremstilles i en blanding av alkohol og eter og omkrystalliseres fra etanol (50 cc.) for å gi 3-cyano-10- (3-4'-dimetylkarbamoyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazinhydroklorid (8.8 g), smp. 195—200° C.

Eksempel IX.

3-dimetylsulfamoyl-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (6,5 g) oppløses i n saltsyre (30 cc.) og en oppløsning av kaliumcyanat (1,35 g) i vann (3 cc.) tilsettes. Etter henstand over natten behandles blandingen med natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform (8 x 25 cc). Etter tør-king over natriumsulfat, fjernes oppløs-ningsmidlet i vakuum. Produktet omkrystalliseres ved å oppløse det i kloroform (75 cc.) og etanol tilsettes (125 cc.) for å gi 3-dimetylsulfamoyl-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (5 g), smp. 215°C.

Eksempel X.

3-dimetylsulfamoyl-10-(3-l'-piperazi-nyl-2-metylpropyl)fentiazin (8.9 g) opplø-ses i n saltsyre (40 cc.) og en oppløsning av

kaliumcyanat (1.8 g) i vann (5 cc.) tilsettes. Etter henstand over natten behandles blandingen med natriumhydroksyd (d = 1.33; 10 cc.) og ekstraheres med kloroform (2 x 50 cc). Etter vasking med vann, tørking

over kaliumkarbonat, fjerning av oppløs-ningsmidlet i vakuum og omkrystallisasjon fra etylacetat (50 cc) oppnåes 3-dimetyl-sulf amoyl-10- (3-4'-karbamoyl-1 '-piperazi-nyl-2-metylpropyl)-fentiazin (6.2 g), smp. 154—156°C.

Eksempel XI.

10- (3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin

(16.25 g) oppløses i n saltsyre (100 cc.) og en

oppløsning av kaliumcyanat (5 g.) i vann (15 cc.) tilsettes. Etter henstand over natten behandles blandingen med natriumhydroksyd (d = 1.33; 15 cc.) og ekstraheres med kloroform (3 x 100 cc). Kloroform-oppløsningen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum for å gi 10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (16.4 g) som, etter omkrystallisasjon fra xylen, smelter ved 186°C.

Eksempel XII.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-metyl-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (5 g.) og kaliumcyanat (4.4 g) oppnåes 3-metyl-10-(3-4'-karbamoyl-1 '-piperazinylpropyl) fentiazin (16 g.), som etter omkrystallisasjon fra benzen smelter ved 177—180°C.

Eksempel XIII.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-etyl-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (15 g) og kaliumcyanat) (4.2 g), oppnåes 3-etyl-10-(3-4'-kar-bamoyl-r-piperazinylpropyl) fentiazin (12.3 g), som etter omkrystallisasjon fra benzen smelter ved 166°C.

Eksempel XIV.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å starte med 3-acetyl-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (9,7 g) og kaliumcyanat (1.8 g) oppnåes 3-acetyl-10-(3-4'-karba-moyl-T-piperazinylpropyl) fentiazin (8.6 g) som etter rensning ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne og omkrystallisasjon fra toluen smelter ved 152°C.

Eksempel XV.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-trifluormetyl-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (9.9 g.) og kaliumcyanat (2.4), oppnåes 3-trifluormetyl-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (10 g.) som etter omkrystallisasjon fra 80 pst. etanol, smelter ved 165°C.

Eksempel XVI.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-metyltio-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (9.3 g) og kaliumcyanat (2.4 g) oppnåes 3-metyltio-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (9.6 g) som etter omkrystallisasjon fra etylacetat, fulgt av 70 pst. etanol, smelter ved 148—150°C.

Eksempel XVII.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-metansulfonyl-10-(3-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (8.3 g) og kaliumcyanat (2 g), oppnåes 3-metansulfonyl-10- (3-4'-karbamoyl-1 '-piperazinylpropyl) fentiazin (8 g) som etter omkrystallisasjon fra etylacetat, fulgt av 80 pst. etanol, smelter ved 186°C.

Eksempel XVIII.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-isopropoksy-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (14.7 g) og kaliumcyanat (3.7 g) oppnåes 3-isopropoksy-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (15.5 g) som etter omkrystallisasjon fra etylacetat smelter ved 174°C.

Eksempel XIX.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-kloro-10-(3-2'(eller 3') -metyl-l'-pireazinylpropyl) fentiazin (9.3 g) og kaliumcyanat (2.6 g), oppnåes 3-kloro-10-(3-4'-karbamoyl-2' (eller 3')-metyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (10 g) som etter omkrystallisasjon fra etylacetat smelter ved 153°C.

Eksempel XX.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-kloro-10-(3-2',5'-dimetyl-1' -piperazinylpropyl) fentiazin (13 g.) og kaliumcyanat (3.1 g), oppnåes 3-kloro-10-(3-4'-karbamoyl-2',5'-dimetyl-l'-piperazinylpropyl)fentiazin (10.5 g) som etter omkrystallisasjon fra etylacetat smelter ved 162°C.

Eksempel XXI.

3-(3-kloro-10-fentiazinyl)propyl-toluen-p-sulfonat (7.5 g.) oppvarmes under til-bakeløp i 16 timer med 1-karbamoylpipera-zin (4.4 g) i metyletylketon (30 cc). Metyl-etylketonet destilleres av i vakuum og re-sidiet behandles med fortynnet natriumhydroksyd og kloroform. Basen i klorofor-men ekstraheres med n saltsyre og frigjøres derpå med natriumhydroksyd og ekstraheres i kloroform. 3-kloro-10-(3-4'-karba-moyl-l'-<p>i<p>erazmylpropyl)fentiazin (4.7 g) oppnåes, som etter omkrystallisasjon fra etanol smelter ved 173°C.

Eksempel XXII.

En blanding av 3-kloro-10-(3-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (8 g.) med urinstoff (2.6 g) oppvarmes under omrøring i

2 timer under en strøm av nitrogen ved en

temperatur på 140—160°C. Blandingen behandles med vann og kloroform. Etter for-dampning oppnåes 3-kloro-10-(3-4'-karba-moyl-r-piperazinyl)-propyl)fentiazin (8 g.), som etter omkrystallisasjon fra etanol smelter ved 173°C.

Eksempel XXIII.

3-kloro-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (12.1 g) oppvarmes under tilbakeløp i iy2 time med metyljodid (10 cc.) og aceton (200 cc). Etter konsen-trering oppnåes 3-kloro-10-(3-4'-karba-moyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazinmet-jodid (15 g), som, etter omkrystallisasjon fra en blanding av like volum av metanol og etanol, smelter ved 230°C. (spaltning).

Eksempel XXIV.

Ved å gå frem som i eksempel XXIII men ved å begynne med 3-cyanol-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinylpropyl)-fentiazin (9.7 g) og metyljodid (5 cc.) oppnåes 3-cyano-10-(3-4'-karbamoyl-r-piperazinylpropyl)fentiazinmetjodid (10 g), som, etter omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat (2 volum) og metanol (1 volum), smelter ved 220—230°C. (spaltning).

Eksempel XXV.

Ved å gå frem som i eksempel XI men ved å begynne med 3-metoksy-10-(3-l'-piperazinyl-2-metylpropyl) fentiazin (11 g) og kaliumcyanat (3 g), oppnåes 3-metoksy-10-(3-4'-karbamoyl-l'-piperazinyl-2-metyl-propyl) fentiazin (12 g), som etter omkrystallisasjon fra metanol, smelter ved 170°C.

Eksempel XXVI.

Ved å gå frem som i eksempel XI men

ved å begynne med 3-metyltio-10-(3-l'-piperazinyl-2-metylpropyl)fentiazin (7.7 g.)

og kaliumcyanat (2 g.) fåes 3-metyltio-10-(3-4'-karbamoyl-r-piperazinyl-2-metylpropyl)-fentiazin (7 g.), som, etter omkrystallisasjon fra etanol, smelter ved 171°C.

Eksempel XXVII.

Ved å gå frem som i eksempel XI men

ved å begynne med 3-metansulfonyl-10-(3-r-piperazinyl-2-metylpropyl) fentiazin (8.3 g) og kaliumcyanat (2 g.) oppnåes 3-metansulfonyl-10-(3-4'-karbamoyl-r-pipe-razinyl-2-metylpropyl)fentiazin (8 g.), som,

etter omkrystallisasjon fra 90 pst. etanol,

smelter ved 218°C.

Eksempel XXVIII.

Metylisocyanat (4.6 g) tilsettes til en oppløsning av 3-isopropoksy-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (13.7 g) i vannfri toluen (100 cc). Det krystallinske produkt

filtreres fra og tørkes for å gi 3-isopropok-sy-10-(3-4'-metylkarbamoyl-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (13,2 g), som, etter omkrystallisasjon fra etylacetat, smelter ved 158°C.

Eksempel XXIX.

Til en oppløsning av 3-kloro-10-(3-l'-piperazinylpropyl) fentiazin (10,8 g) i to-

luen (60 cc.) tilsettes pyridin (3.2 g) fulgt av dimetylkarbamoylklorid (8 g.). Etter å.

ha fått henstå over natten ved 20°C, opp-

varmes blandingen på vannbadet i 5 timer.

Den behandles derpå med fortynnet natriumhydroksyd og vann, tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres i vakuum for å gi 3-kloro-10-(3-4'-dimetylkarbamoyl-l'-piperazinpropyl) fentiazin (12 g), hvis sure maleat, fremstilt i etylacetat, smelter ved 144°C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme fentiazinderivater med den generelle formel:

og deres syreaddisjons- og kvaternære ammoniumsalter, hvor X betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy eller acylgruppe, eller en trifluormetyl-, cyano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamoylgruppe, Rt betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, R2 og R;1 er samme eller forskjel-lige og betegner hver et hydrogenatom eller en metylgruppe, og ett eller flere av karbonatomene i piperazinringen kan ha en substituent i form av en lavere alkylgruppe, karakterisert ved at (a) et fentiazinderivat med den generelle formel: hvor X og Rt er som foran definert, og Y betegner syreresten av en reaksjonsdyktig ester, omsettes med et piperazin med den generelle formel: hvor R2 og R., er som foran definert, og ett eller flere av karbonatomene i piperazinringen kan bære en lavere alkylgruppe, idet reaksjonen fortrinnsvis utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, eller (b) et piperazinylalkylfentiazin med den generelle formel: hvor X og R, er som foran definert, og ett ellere flere av karbonatomene i piperazin-kjernen kan bære en substituent i form av en lavere alkylgruppe, omsettes med et karbamoylhalogenid med formelen hvor Hal betegner et halogenatom, fortrinnsvis klor, og R2 og R.j er som foran definert, eller med isocyansyre eller et alkalimetallsalt av denne, metylisocyanat eller urinstoff, og eventuelt omdanne den slik oppnådde fentiazinbase til et syreaddisjonssalt eller kvaternært ammoniumsalt.