NO140671B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner Download PDF

Info

Publication number
NO140671B
NO140671B NO750691A NO750691A NO140671B NO 140671 B NO140671 B NO 140671B NO 750691 A NO750691 A NO 750691A NO 750691 A NO750691 A NO 750691A NO 140671 B NO140671 B NO 140671B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
chlorine
thieno
compound
chlorophenyl
Prior art date
Application number
NO750691A
Other languages
English (en)
Other versions
NO750691L (no
NO140671C (no
Inventor
Karl-Heinz Weber
Adolf Bauer
Peter Danneberg
Franz Josef Kuhn
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2410030A external-priority patent/DE2410030C3/de
Priority claimed from DE2435041A external-priority patent/DE2435041C3/de
Priority claimed from DE19742445430 external-priority patent/DE2445430B2/de
Priority claimed from DE2460776A external-priority patent/DE2460776C2/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of NO750691L publication Critical patent/NO750691L/no
Publication of NO140671B publication Critical patent/NO140671B/no
Publication of NO140671C publication Critical patent/NO140671C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner..

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte 6-aryl-4H-s-triazolo [3,4c]tieno-[2,3e]-1,4-diazepiner med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
I denne formel betyr:
R2 et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, og
R, betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer, en alkyl- eller hydroksyalkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe med 3-6 karbonatomer, en 5- eller 6-leddet mettet eller umettet ring inneholdende et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, idet den nitrogenholdige ring eventuelt kan være substituert på nitrogenatomet med en lavere alkylgruppe.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres
syreaddisjonssalter erholdes ved at man
a) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R, har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av et klor-
eller bromatom,
a) omsetter en forbindelse med formelen
hvor R_ har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse
med formelen
hvor R-, har den under a) angitte betydning, eller |3) omsetter en forbindelse med formelen hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, med syrederivater med de generelle formler hvor R3 har den ovenfor angitte betydning, og R<1> betyr en lavere alkylgruppe, eller at man b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 betyr et klor- eller bromatom eller en lineær eller forgrenet alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer, klorerer eller bromerer en forbindelse med formelen
hvor R2 har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt utskifter derefter klor- resp. bromatomer med en alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe,
og eventuelt overfører, en i henhold til a) eller b) erholdt forbindelse med formel I i et fysiologisk godtagbart syre-addis jonssalt .
Omsetningen a), a) kan gjennomføres ved temperaturer mellom 100 og 250°C, enten uten oppløsningsmidler eller i opp-løsningsmidler så som metanol, etanol, dioksan, kloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen eller blandinger av disse oppløsningsmidler, og uten eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Den blir vanligvis ført frem til sluttproduktet uten å isolere det dannede mellomprodukt med formelen hvor Ry har den innledningsvis angitte betydning og betyr de under a) angitte grupper. En isolering av mellomproduktet er imidlertid uteri vanskeligheter mulig ved å overholde milde reaksjonsbetingelser (f.eks. ved romtemperatur).
Reaksjonsbetingelsene ved omsetning a), 3) kan velges
i avhengighet av det anvendte syrederivat. Rent generelt kan omsetningen gjennomføres både uten og med oppløsningsmiddel (f.eks. i metanol, etanol, kloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen eller blandinger av disse oppløsningsmidler) og uten eller i nærvær av en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Det er også nyttig med nærvær av en base, så som f.eks. 2-metyl-imidazol, som katalysator. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0 og 300°C, fortrinnsvis mellom 20 og 180°C.
De følgende er spesielle varianter av denne fremgangsmåte :
Metode I.
I dette tilfellet er syrederivatet en ortoester R^- C( OR')^ (R3 og R' har de tidligere angitte betydninger). Omsetningen foregår vanligvis i nærvær av et overskudd av en ortoester, som da samtidig tjener som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 90 og 100°C, eller i et av de foran «nevnte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en av de tidligere nevnte katalysatorer, ved temperaturer mellom værelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen.
Metode II.
Her er syrederivatet et anhydrid med den generelle
formel (R^CO)eller et syrehalogenid med den generelle formel R^-COCl (R^ har de tidligere angitte betydninger). Det danner
seg først et mellomprodukt med den generelle formel VII, hvilket, som angitt under a), a), kan lukkes til en ring.
For å fremstille slike sluttprodukter med den generelle formel I hvor R3 betyr et klor- eller bromatom eller en lineær eller forgrenet alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer, i samsvar med fremgangsmåte b), blir en forbindelse med formelen VI bromert eller klorert. Halogeneringen foregår i oppløsningsmidler så som tetraklorkarbon, kloroform, metylenklorid, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller et egnet hydrokarbon, eventuelt under tilsetning av en tertiær organisk base så som pyridin eller til sist ved hjelp av et halogensuccinimid. Reaksjonstemperaturen ligger ved denne omsetning, med hensyntagen til de anvendte utgangs forbindeIser og den anvendte metode, mellom romtemperatur og tilbakeløps-temperaturen til reaksjonsblandingen.
Om ønskes kan en således erholdt 8-halogen-forbindelse omdannes til en tilsvarende alkoksy- eller alkylmerkapto-forbindelse. Dersom man innfører en alkoksygruppe, blir halogen-forbindelsen oppløst i et alkalialkoholat og oppløsningen blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling. For å fremstille en alkyl-merkapto-forbindelse, blir halogen-forbindelsen oppløst i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller heksametylfosfortriamid (HMPT) eller i en alkohol, og blir omsatt med et alkalimerkaptid. Alkali-merkaptidet kan ved denne omsetning også tilvirkes in situ, eksempelvis ved innføring av en merkaptan i en oppløsning av halogen-forbindelsen som inneholder ét alkalialkoholat.
Sluttproduktene med den generelle formel I kan
eventuelt på vanlig måte overføres til deres fysiologisk godtag-bare syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelse, er eksempelvis halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, cykloheksylsulfaminsyre, sitronsyre, vinsyre, askorbinsyre, maleinsyre, maursyre, salicylsyre eller metan-eller toluensulfonsyre og lignende.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler III,
Va, Vb og Vc er kjent fra litteraturen. Fremstillingen av forbindelser med de generelle formler VI og VII kan man slutte seg til fra de foregående utførelser, og fremstillingen av forbindelser med de generelle formler II og IV er beskrevet i det følgende: Hydrazinderivatene med den generelle formel IV kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel II med hydrazin. Dette kan foregå i et av de tidligere angitte oppløsningsmidler, hvorved det eventuelt kan være til stede en av de tidligere nevnte sure katalysatorer. Temperaturen ligger hensiktsmessig mellom væreIsestemperatur og tilbakeløps-temperaturen til reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med den generelle formel II (som enten
kan omsettes direkte med forbindelser jned den generelle formel III
til sluttprodukter med den generelle formel I, eller også kan omsettes ved hjelp av hydrazin til forbindelser med den generelle formel IV) fremstiller man hensiktsmessig ved å gå ut fra forbindelser som er kjent fra litteraturen (se DT-OS 2.217.157), med den generelle formel
hvor R- har den tidligere angitte betydning, idet man halogenerer dem på vanlig måte og omsetter de erholdte forbindelser med den generelle formel hvor har de tidligere angitte betydninger (og hvilke tildels - se DT-OS 2.221.623 - likeledes allerede er kjent), med fosforpentasulfid i et oppløsningsmiddel så som pyridin, dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller deres blandinger. De herved anvendte temperaturer kan ligge mellom væreIsestemperatur og tilbakeløps-temperaturen til reaksjonsblandingen. Man erholder herved forbindelser med den generelle formel II. De står i tautomer likevekt med de tilsvarende tioncforbindelser efter følgende formelskjerna:
hvor R2 har de ovenfor angitte betydninger.
Forbindelser med de generelle formler IX og X kan også erholdes efter metodene i DT-OS 2.107.356 og DT-OS 2.144.105, idet man underkaster forbindelser med den generelle formel
hvor R2 har den tidligere angitte betydning, en indremolekylær kondensasjon. En spesiell fordelaktig variant av denne omsetning består i at man gjennomfører cykliseringen ved koking i toluen med vannavskiller under tilsetning av silikagel som dehydrati-seringsmiddel. Herved erholdes vesentlig høyere utbytter og renere produkter.
Forbindelsene med den generelle formel I resp. deres syreaddisjonssalter oppviser verdifulle terapeutiske egenskaper.
De har ved benyttelse av forskjellige farmakologiske testmetoder vist seg å ha aneksiolytisk, spenriingsløsende og muskelavsla<p>pende effekter og har dessuten fremvist en intens antikonvulsiv virkninq. De har også den egenskap at de i betraktelig grad øker foropptagelsen hos pattedyr. Deres overordentlig lave toksisitet er også bemerkelsesverdig. De er overlegne overfor de kjente tieno-1,4-diazepiner uten tilføyd triazolring, så som de eksempelvis er kjent fra DT-OS 2.155.403 og 2.221.623, spesielt ved deres meget sterkt utpregede antikonvulsive virkning som er påvisbar ved den såkalte pentetrazol-test, mens de riktignok med hensyn til virkningsspektrum ligner på de fra DT-OS 2.229.845 kjente 8-alkyl-6-aryl-tieno[2,3-e]-4H-s-triazolo[3,4c]-1,4-diazepiner, men med hensyn til virkningsstyrke er de mer enn en tipotens bedre. Slike forbindelser resp. deres syreaddisjonssalter hvor R2 betyr et kloratom og R., betyr en metyl-, cyklopropyl-, cykloheksyl- eller tetrahydropyranylgruppe, har vist seg å være spesielt verdifulle.
Enkeltdosene av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ligger på 0,05-50 mg, fortrinnsvis 0,1-25 mg (oralt), og 5-150 mg som dagsdose.
De i henhold til oppfinnelsen erholdte forbindelser kan anvendes enkeltvis eller sammen med andre virksomme forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, og også sammen med ytterligere farmakologisk aktive virksomme forbindelser, så som spasmolytiske midler eller 3-reseptor-blokkeringsmidler.
Egnede anvendelsesformer er eksempelvis tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller disperger-bare pulvere.
I. Fremstillingseksempler
Eksempel 1
8- brom- 6- o- klorfenyl- l- metyl- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]-1, 4- diazepin a) 11,5 g 7-brom-5-o-klorfenyl-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2-on (se DT-OS 2.221.623) i samsvar med formel X blir oppvarmet
under omrøring til 55-60°C i 4 timer sammen med 100 ml absolutt pyridin og 6,5 g fosforpentasulfid. Man lar dette avkjøles og tømmer på 100 ml mettet, iskald natriumkloridoppløsning. Ut-felningen blir avsugd og vasket med vann og derefter oppløst i 100 ml metylenklorid. Oppløsningen blir tørket, inndampet og resten blir gjennomarbeidet med litt metylenklorid. Efter avsuging erholder man 6 g med brune krystaller med sm.p. 214°C (spaltning) av 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2-tion i samsvar med formel Ila.
b) 6,0 g av ovennevnte forbindelse blir suspendert i 100 ml tetrahydrofuran og blir omrørt ved romtemperatur i 20 minutter
sammen med 1,2 g hydrazinhydrat. Efter inndamping til ca. 10 ml, tilsetter man 20 ml eter og avsuger krystallene.
Utbytte: 5,2 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin med sm.p. ~ 300°C (spalting) i samsvar med formel IV. c) 5,2 g av forbindelsen ovenfor blir suspendert i 50 ml orto-eddiksyre-trietylester og oppvarmet til 80°C. Efter ca. 30 minutter dannes det ved denne temperatur først en klar oppløsning, hvorfra det senere skiller seg ut farveløse krystaller. Man lar dette avkjøles, avsuger krystallene og eftervasker med eter. Utbytte: 5 g av tittelforbindelsen méd sm.p. 211-213°C.
Eksempel 2
8- brom- 6-[ o- klorfenyl]- l- hydroksyrmetyl- 4H- s- triazolo[ 3, 4c] tieno-[ 2, 3e]- l, 4- diazepin
4,8 g 7-brom-5-[o-klorfenyl]-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2-tion (sammenlign eksempel la) blir oppvarmet til koking i en N2-atmosfære sammen med 3,4 g glykolsyrehydrazid i 100 ml n-butanol. Man lar dette koke i 5 timer under tilbakeløpskjøling, inndamper delvis og får tittelforbindelsen til å krystallisere ved tilsetning av isopropyleter. Man erholder tittelforbindelsen med sm.p. 224-226°C med et utbytte på 60% av teoretisk.
Utgangsforbindelsene med formel X ble erholdt på følgende måte: a) 0,03 mol av en forbindelse med den generelle formel IX blir, på lignende måte som beskrevet i eksemplet i DT-OS 2.221.623,
oppløst i 60 ml kloroform, resp. suspendert, og blir efter tilsetning av 6 ml pyridin, i løpet av 5 minutter tilsatt 4,7 g brom. Man lar dette efterrøres i 45 minutter ved 25 - 30°C, og under dette felles forbindelsen med den generelle formel X ut, oftest som en gulaktig utfelning, og denne avsuger man og eftervasker med eter. Man erholder 10-12 g av forbindelsen i samsvar med den generelle formel X. Denne kan tilsettes som råprodukt for tionering.
b) Man oppløser 17 g 2-bromacetylamino-3-[aryl]-tiofen i 200 - 250 ml kloroform og tilsetter ved romtemperatur 20 ml pyridin
fulgt av 5 ml brom. Efter røring i 2 timer utrister man flere ganger med vann, tørker kloroformfasen med MgSO^, inndamper og rører resten med isoeter.
Utbytte: 10-15 g med 2-bromacetylamino-3-[aryl]-4-brom-tiofen.
10 g av denne forbindelse blir oppløst i 400 ml eddikester og i løpet av 2 timer blir det ved romtemperatur innledet gass-formig ammoniakk. Man avsuger det utfelte ammoniumklorid, inndamper filtratet i vakuum og erholder 7 - 8 g aminoacylamino-forbindelse i samsvar med den generelle formel XI. 7 g av denne forbindelse blir kokt i 1 time med vannavskiller i 80 ml toluen og 35 g silikagel. Man avkjøler til 50-60°C og tilsetter 50 ml metanol. Efter avsuging og utvasking erholder man fra filtratet 3-4 g av den ønskede forbindelse i samsvar med den generelle formel X.
Fremstillingen av utgangsmaterialet med den generelle formel II er belyst i det følgende: 0,2 mol 2-amino-5-brom-3-(o-klorbenzoyl)-tiofen i samsvar med formel XII blir kokt under omrøring i 8 timer sammen med 78,4 g (0,4 mol) kloreddiksyre-ortoetylester (se formel XIII) i en liter benzen, hvorunder man efter ca. 4 timer tilsetter 0,01 ml trifluoreddiksyre. Man avdamper oppløsningsmidlet og fjerner resten av ortoesteren i høyvakuum.
Råmaterialet blir rørt ved romtemperatur i 6 timer i 1,5 liter aceton med 16-20 g natriumjodid. Man inndamper og opptar resten i metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningen blir utristet flere ganger med isvann og blir tørket med magnesiumsulfat.
Resten (råprodukt med den generelle formel XIV) opptar man
i 150 ml absolutt dioksan og leder inn ammoniakk-gass ved romtemperatur i 1-2 timer. Derefter blir oppløsningsmidlet fjernet i
vakuum, resten blir opptatt i metylenklorid, vasket med isvann og oppløsningen blir tørket med magnesiumsulfat og inndampet. Den gjenværende olje er tittelforbindelsen og den kan analogt med tioforbindelsen, som tidligere er beskrevet, omsettes til hydrazin-derivatet.
Eksempel 3
1, 8- dibrom- 6-( o- klorfenyl)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]-1, 4- diazepin
a) 10 g 8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-diazepin blir oppløst i en blanding av 20 ml pyridin og
100 ml metylenklorid og blir oppvarmet i 7 timer. Derefter blir det i løpet av 5 minutter tilsatt 6,3 g brom som er oppløst i 25 ml metylenklorid, og så blir det oppvarmet under tilbakeløpskjøling 1 ytterligere 3 timer. Derefter blir reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med metylenklorid og oppløsningen blir utristet to ganger med ln saltsyre og en gang med vann. Efter tørkingen blir metylenklorid-oppløsningen inndampet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Man erholder 7,0 g = 60% av tittelforbindelsen med sm.p. 210-211°C.
b) Utgangsforbindelsen ble erholdt på følgende måte:
27 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin med sm.p. ~ 300°C (spalting) blir kokt under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter i en blanding av 2 3 ml ortomaursyreester og 300 ml etanol. Man avdamper oppløsningsmidlet og utgnis resten med eter.
Utbytte: 26 g med sm.p. 214-216°C.
Eksempel 4
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- l- metoksy- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3el-1, 4- diazepin 12 g 1,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-diazepin blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer i en oppløsning av 0,6 g natrium i 70 ml metanol. Derefter blir reaksjonsblandingen inndampet, fortynnet med vann og gjentatte ganger utristet med metylenklorid. Metylenkloridfasen blir tørket og metylenkloridet blir avdampet. Fra resten erholder man efter omkrystallisering med etanol, 7 g = 76% av teoretisk av tittelforbindelsen med sm.p. 198-200°C.
Eksempel 5
8-brom-6-( o- klorfenyl)- l- metylmerkapto- 4H- s- triazolo[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]- l, 4- diazepin
0,15 g natrium blir oppløst i 40 ml absolutt metanol og
i oppløsningen blir det innledet 340 mg metylmerkaptan. Derefter blir det til oppløsningen satt 2,5 g 1,8-dibrom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo-[3,4c]-tieno-[2,3e]-l,4-diazepin og det blir oppvarmet til en temperatur mellom 40 og 50°C. Efter ca. 30 minutter kan det ikke mer påvises noen dibromforbindelse ved hjelp av tynnskikt-kromatografi. Oppløsningen blir så inndampet, resten blir opptatt i metylenklorid, metylenkloridet blir utristet flere ganger med vann, den organiske base blir tørket, oppløsningsmidlet blir av-
dampet og resten blir kromatografert på en Si02~søyle.
Man erholder 920 mg = 40% av tittelforbindelsen med sm.p. 158-160°C.
Eksempel 6
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- l- cykloheksyl- 4H- s- triazolo[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]- l, 4- diazepin
a) 3,7 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2-tion blir oppløst i 40 ml dioksan og blir oppvarmet i 30 minutter
under tilbakeløpskjøling sammen med 4 g cykloheksankarboksylsyre-hydrazid. Efter avdamping av oppløsningsmidlet blir den krystallinske rest utgnidd med eter. Man erholder 4,8 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-cykloheksylkarbonylhydrazino-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin med sm.p. 140°C (spalting).
b) 4,8 g av hydrazinforbindelsen blir oppvarmet til koking
med vannavskiller i 3 timer sammen med 150 ml toluen og 25 g Si02•
Derefter blir det avsugd fra det uoppløselige og tittelforbindelsen blir eluert med metanol på silikagel. Man erholder 1,6 g = 35% av teoretisk av tittelforbindelsen med sm.p. 179-180°C.
Eksempel 7
1- etoksy- 8- brom- 6-( o- klorfenyl)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]-1, 4- diazepin
3,7 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2- tion, 60 ml n-butanol og 1 g hydrazinkarboksylsyreetylester blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Ved avkjølingen utfelles det 2 g av det dannede hydrazid med sm.p. 2 36 C.
Krystallene blir avsugd og kokt i 3 timer med vannavskiller sammen
med 100 ml xylen og 20 g Si02. Derefter avsuger man og eluerer
tittelforbindelsen med metanol fra silikagelen.
Man erholder 0,7 g = 37% av teoretisk med sm.p. 144-146°C.
Eksempel 8
8-brom-6-( o- klorfenyl)- 1- tetrahydrofuranyl-( 2)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]- l, 4- diazepin a) 0,01 mol = 3,7 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin-2-tion med sm.p. 214°C (spalting) blir oppvarmet
under tilbakeløpskjøling i 2 timer sammen med 50 ml dioksan og 1,3 g tetrahydrofuran-2-karboksylsyrehydrazid. Ved hjelp av en DC-kontroll ble det fastslått av det som mellomprodukt dannede 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-tetrahydrofuranyl-(2)-karbonyl-hydrazino-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin på denne tid under de angitte reaksjonsbetingelser allerede var ringsluttet til tittelforbindelsen.
Oppløsningsmidlet blir avdampet og resten blir kromato-
grafert på SiOj og herunder blir det som elueringsmiddel benyttet metylenklorid med 2% metanol. Efter omkrystallisering fra etanol erholder man 3,1 g = 66,2% av tittelforbindelsen med sm.p. 138-140°C.
b) 0,01 mol = 3,7 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin-2-tion blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer
i 50 ml tetrahydrofuran sammen med 1,3 g tetrahydrofuran-2-karboksylsyre-hydrazid. Man erholder en dyprød oppløsning. Efter avdamping av oppløsningsmidlet blir resten brakt til å krystalli-
sere med litt etanol. Krystallene blir avsugd og eftervasket med eter. Man erholder på denne måte 2,8 g = 59,7% av teoretisk med 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-tetrahydrofuranyl-(2)-karbonylhydrazino-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin med sm.p. 199-200°C.
Denne forbindelse blir oppvarmet i 2 timer med vannavskiller sammen
med 20 g silikagel i 60 ml xylen. Xylenen blir avhellet og tittelforbindelsen blir ekstrahert flere ganger fra silikagelen med kokende metanol. Eluatet blir inndampet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 2,0 g = 74,7% av teoretisk, med sm.p. 140-142°C.
Den som utgangsmateriale tilsatte 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin-2-tion erholder man, i samsvar med det som er angitt i eksempel 1 a) i tysk patentsøknad P 24 10 030.9,
ved oppvarming av det fra litteraturen kjente 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2-on med fosforpentasulfid i pyridin.
Eksempel 9
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- 1- tetrahydropyranyl-( 2)- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]- 1, 4- diazepin
0,01 mol = 3,7 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin-2-tion blir oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer sammen med 80 ml etanol, 8 ml pyridin og 1,5 g tetrahydropyran-2-karboksylsyrehydrazid. Derefter blir oppløsningsmidlet avdampet og resten blir utgnidd med kald etanol.
Man erholder 3,5 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-tetrahydropyranyl-(2)-karbonyl-hydrazino-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin med sm.p. 185°C. Denne forbindelse blir oppvarmet i 60 ml xylen sammen med 20 g silikagel i 2 timer med vannavskiller. Xylenen blir hellet av og tittelforbindelsen blir ekstrahert med kokende metanol fra silikagelen. Eluatet blir inndampet og resten blir omkrystallisert fra etanol.
Man erholder 1,9 g av tittelforbindelsen med sm.p. 211-212°C.
Eksempel 10
8- brom- 6-( o- klorfenyl)- 1-( tetrahydropyranyl-( 4))- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]- l, 4- diazepin
0,01 mol = 3,7 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin-2-tion blir suspendert i 50 ml tetrahydrofuran og blir porsjonsvis tilsatt 0,5 g av en 50%'s natriumhydrid-dispersjon. Ved isavkjøling holder man temperaturen på 20-25°C. Efter 15 minutter blir det tilsatt 1 ml metyljodid og derefter blir det rørt i 30 minutter ved 40°C. Man avdamper oppløsningsmidlet og opptar resten i metylenklorid. Det uorganiske salt blir utvasket med vann. Efter avdamping av oppløsningsmidlet erholder man den rå metyImerkapto-forbindelse.
3,2 g av denne metylforbindelse blir kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer sammen med 1,2 g tetrahydropyranyl-4-karboksylsyre-hydrazid i 50 ml metanol, og herunder blir det ledet nitrogen gjennom oppløsningen. Derefter avdamper man oppløsningsmidlet og setter 100 ml xylen og 30 g silikagel til resten. For å fullstendiggjøre ringslutningsreaksjonen blir det oppvarmet i 3 timer med vannavskiller. Bunnfallet opparbeider man derefter analogt med eksempel 1 b og erholder efter omkrystallisering fra dioksan,
3,4 g = 73% av teoretisk med farveløse krystaller som har sm.p. 257-258°C.
Eksempel 11
8- brom- 6- ( o- bromfenyl) - 1- ( tetrahydrof uranyl-* ( 2) ) - 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2 , 3e]- 1, 4- diazepin
0,01 mol = 3,70 g 7-brom-5-(o-bromfenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin, fremstilt ved omsetning av det tilsvarende tienodiazepintion med hydrazin (sm.p. 172°C, spaltn.), suspenderes i 120 ml tetrahydrofuran og tilsettes 1,0 ml tetrahydrofuran-2-karboksylsyreklorid. Man koker i 5 timer under tilbakeløpskjøling, avdamper oppløsningsmidlet og opparbeider som beskrevet under eksempel la.
Man får derved 3,6 g = 79% av det teoretiske, av farveløse krystaller med sm.p. 140-141°C.
Eksempel 12
8- brom- 6- ( o- klorfenyl)- l-[ N- metylpiperidyl-( 3)]- 4H- s- triazolo-[ 3, 4c]- tieno-[ 2, 3e]- l, 4- diazepin og dets hydroklorid
a) 0,1 mol = 37,1 g 7-brom-5-(o-klorfenyl)-3H-[2,3e]-tieno-1,4-diazepin-2-tion blir oppløst resp. suspendert i 300 ml tetrahydrofuran og blir oppvarmet i 4 timer under tilbakeløpskjøling sammen med 16 g N-metylpipéridyl-3-karboksylsyrehydrazid
(sm.p. 83-85°C, erholdt fra den tilsvarende ester med hydrazin), hvorunder det stadig blir ledet nitrogen gjennom oppløsningen.
Efter inndampingen blir resten tatt opp i metylenklorid, vasket med vann, oppløsningsmidlet blir fordampet og resten blir brakt til å krystallisere med eter.
Man erholder 42 g = 86% av teoretisk med 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-[N-metyl-piperidyl-(3)]-karbonylhydrazino-3H-[2,3e]-tieno-l,4-diazepin som har sm.p. på 208-209°C (spalting).
b) 42 g av denne forbindelse blir suspendert i 1400 ml
xylen og blir ved en temperatur på 100-120°C under omrøring tilsatt
100 g silikagel. Efter oppvarming i en time med vannavskiller blir reaksjonsblandingen avkjølt, oppløsningsmidlet blir avsugd og tittelforbindelsen blir eluert fra silikagelen med varm metanol.
Man erholder 16 g med farveløse krystaller som har sm.p. på 240-241°C.
c) 10 g av basen blir suspendert i 20 ml etanol og blir sakte tilsatt 20 ral etanolisk saltsyre. Herved dannes det først
en oppløsning og så utkrystalliseres hydrokloridet. Dette blir omkrystallisert fra etanol med hjelp av kull, og det har et sm.p. på 257-258°C (spalting).
Videre ble følgende sluttprodukter erholdt efter de foran beskrevne fremgangsmåter:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor
1*2 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, og R., betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer, en alkyl- eller hydroksyalkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylgruppe med 3-6 karbonatomer, en 5- eller 6-leddet mettet eller umettet ring inneholdende et oksygen-, svovel-eller nitrogenatom, idet den nitrogenholdige ring eventuelt kan være substituert på nitrogenatomet med en lavere alkylgruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ har den ovenfor angitte betydning med unntagelse av et klor-eller bromatom, a) omsetter en forbindelse med formelen hvor R har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen hvor R3 har den under a) angitte betydning, eller (3) omsetter en forbindelse med formelen hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, med syrederivater med de generelle formler hvor R^ har den ovennevnte betydning, og R' betyr en lavere alkylgruppe, eller at man b) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ betyr et klor- eller bromatom eller en lineær eller forgrenet alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe med 1-3 karbonatomer, klorerer eller bromerer en forbindelse med formelen hvor R 2 har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt utskifter derefter klor- resp. bromatomer med en alkoksy- eller alkylmerkaptogruppe , og eventuelt overfører en i henhold til a) eller b) erholdt forbindelse med formel I i et fysiologisk godtagbart syreaddisjons-salt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la) for fremstilling av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno[2,3e]-1,4-diazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor 1*2 er klor og R, er metyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la) for fremstilling av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-cyklopropyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno-[2,3e]-l,4-diazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er klor og R^ er cyklopropyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav la) for fremstilling av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-cykloheksyl-4H-s-triazolo[3,4c]tieno-12 , 3e] -1 , 4-diazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er klor og R^ er cykloheksyl.
5 Fremgangsmåte som angitt i krav la) for fremstilling av 8-brom-6-(o-klorfenyl)-1-tetrahydropyranyl-(4)-4H-s-triazolo-[3,4c]tieno[2,3e]-1,4-diazepin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R2 er klor og R^ er tetrahydropyranyl.
NO750691A 1974-03-02 1975-02-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner NO140671C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2410030A DE2410030C3 (de) 1974-03-02 1974-03-02 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2435041A DE2435041C3 (de) 1974-07-20 1974-07-20 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19742445430 DE2445430B2 (de) 1974-07-20 1974-09-24 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2460776A DE2460776C2 (de) 1974-07-20 1974-12-21 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO750691L NO750691L (no) 1975-09-03
NO140671B true NO140671B (no) 1979-07-09
NO140671C NO140671C (no) 1979-10-17

Family

ID=27431816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750691A NO140671C (no) 1974-03-02 1975-02-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4094984A (no)
JP (1) JPS5930713B2 (no)
AT (1) AT338799B (no)
BE (1) BE826179A (no)
BG (3) BG26390A3 (no)
CA (1) CA1073904A (no)
CH (1) CH611900A5 (no)
CS (1) CS203083B2 (no)
DD (1) DD120022A5 (no)
DK (1) DK141876C (no)
ES (2) ES435223A1 (no)
FI (1) FI59099C (no)
FR (3) FR2262525B1 (no)
GB (1) GB1497527A (no)
IE (1) IE42737B1 (no)
IL (1) IL52138A0 (no)
NL (2) NL163515C (no)
NO (1) NO140671C (no)
PH (2) PH15360A (no)
PL (2) PL99177B1 (no)
RO (3) RO71261B (no)
SE (1) SE421794B (no)
SU (2) SU583758A3 (no)
YU (3) YU39732B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
AT358049B (de) * 1977-01-27 1980-08-11 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen
DE2708121A1 (de) * 1977-02-25 1978-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FI63033C (fi) * 1977-07-21 1983-04-11 Boehringer Sohn Ingelheim Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner
DE2830782A1 (de) * 1978-07-13 1980-01-24 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
DE69910795T2 (de) 1998-06-09 2004-06-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmazeutische kombination mit einer trizyclischen verbindung und mindestens einer von zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung oder verhinderung von schlafstörungen
US6884886B2 (en) * 2001-04-04 2005-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines
DE10116378C2 (de) * 2001-04-04 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen
CN106397452A (zh) * 2016-07-26 2017-02-15 江苏兢业制药有限公司 7‑溴‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢噻吩并[2,3e]‑1,4‑二氮杂卓‑2‑硫酮的制备方法
JP6843811B2 (ja) 2018-09-19 2021-03-17 岬環境プラン株式会社 撒積貨物船の船艙壁面清掃装置

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3751426A (en) * 1971-04-28 1973-08-07 Upjohn Co 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds
US3709899A (en) * 1971-04-28 1973-01-09 Upjohn Co 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
US3849934A (en) * 1971-05-03 1974-11-26 Scm Corp Alpha-aryl-n-lower alkyl nitrone-containing compositions useful as anti-fungal agents
GB1323277A (en) * 1971-05-10 1973-07-11 Upjohn Co Triazolobenzodiazepines
US3856802A (en) * 1971-05-10 1974-12-24 Upjohn Co 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US3904641A (en) * 1971-06-18 1975-09-09 Yoshitomi Pharmaceutical Triazolothienodiazepine compounds
GB1332766A (en) * 1971-06-18 1973-10-03 Upjohn Co Triazolo-benzodiazepines
US3767660A (en) * 1971-09-13 1973-10-23 Upjohn Co 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
GB1377230A (en) * 1971-09-13 1974-12-11 Upjohn Co 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines
GB1387783A (en) * 1972-08-08 1975-03-19 Yoshitomi Pharmaceutical Thiophene derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition thereof
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze

Also Published As

Publication number Publication date
CH611900A5 (no) 1979-06-29
JPS5180899A (en) 1976-07-15
YU102482A (en) 1982-08-31
GB1497527A (en) 1978-01-12
FI750592A (no) 1975-09-03
BG26391A4 (no) 1979-03-15
IE42737B1 (en) 1980-10-08
YU47775A (en) 1982-08-31
PL96223B1 (pl) 1977-12-31
DD120022A5 (no) 1976-05-20
CA1073904A (en) 1980-03-18
BG26390A3 (no) 1979-03-15
FI59099C (fi) 1981-06-10
NL163515C (nl) 1980-09-15
US4094984A (en) 1978-06-13
PL99177B1 (pl) 1978-06-30
YU39732B (en) 1985-04-30
ES435223A1 (es) 1977-05-01
FI59099B (fi) 1981-02-27
NL163515B (nl) 1980-04-15
DK80775A (no) 1975-09-03
RO71260B (ro) 1983-04-30
YU39890B (en) 1985-04-30
RO71261A (ro) 1983-04-29
FR2287449A1 (fr) 1976-05-07
SE421794B (sv) 1982-02-01
NO750691L (no) 1975-09-03
SE7502313L (no) 1975-09-03
DK141876C (da) 1980-11-17
JPS5930713B2 (ja) 1984-07-28
BE826179A (fr) 1975-08-28
RO66909A (ro) 1981-03-21
SU583758A3 (ru) 1977-12-05
NO140671C (no) 1979-10-17
YU102582A (en) 1982-08-31
AT338799B (de) 1977-09-12
FR2262525A1 (no) 1975-09-26
CS203083B2 (en) 1981-02-27
RO71261B (ro) 1983-04-30
ES437261A1 (es) 1977-04-01
US4199588A (en) 1980-04-22
NL930123I1 (nl) 1993-11-01
BG26392A4 (no) 1979-03-15
FR2287449B1 (no) 1979-06-22
IL52138A0 (en) 1977-07-31
ATA108975A (de) 1977-01-15
IE42737L (en) 1975-09-02
YU39891B (en) 1985-04-30
SU648104A3 (ru) 1979-02-15
RO71260A (ro) 1983-04-29
FR2262525B1 (no) 1978-08-18
PH15120A (en) 1982-08-10
FR2361398B1 (no) 1980-09-12
FR2361398A1 (fr) 1978-03-10
DK141876B (da) 1980-07-07
PH15360A (en) 1982-12-10
NL7502391A (nl) 1975-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO140671B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive diazepiner
DK168073B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI65435C (fi) Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol
DE2249644A1 (de) Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
NO147914B (no) Mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive imidazol (1,5-a)(1,4)diazepinforbindelser
US4895863A (en) Novel imidazo[2,1-B]benzothiazoles
Molina et al. Iminophosphorane-mediated synthesis of the alkaloid cryptotackieine
NO166863B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer ut fra deres tilsvarende nitriler.
DE2323149A1 (de) Thienopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
Hino et al. Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
Katritzky et al. Kinetics and mechanisms of nucleophilic displacements with heterocycles as leaving groups. 2. N-benzylpyridinium cations: rate variation with steric effects in the leaving group
HUT68733A (en) Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them
US4201712A (en) Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
CS250248B2 (en) Method of imidazole&#39;s tricyclic derivatives production
US4387098A (en) Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives useful as anxiolytics
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
CA1283411C (en) 9-(substituted thio)-4h-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-one derivatives
AU592637B2 (en) Novel ergolene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPS6023116B2 (ja) ジアゼピン化合物の製造方法
IE44449B1 (en) 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives
NO862050L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl-substituerte imidazo (2,1-b) tiazoler.
Ruccia et al. Addition reactions of heterocycles. VI. Reactions of 1, 2‐dimethylpyrrole and 1‐methyl‐2‐carbomethoxypyrrole with nitrilimines
US3901907A (en) Process for preparing triazolobenzodiazepines
NO792319L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-tieno-diazepiner