DE2249644A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE2249644A1
DE2249644A1 DE2249644A DE2249644A DE2249644A1 DE 2249644 A1 DE2249644 A1 DE 2249644A1 DE 2249644 A DE2249644 A DE 2249644A DE 2249644 A DE2249644 A DE 2249644A DE 2249644 A1 DE2249644 A1 DE 2249644A1
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compounds
group
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carbon atoms
hydrogen
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DE2249644A
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Dietmar Alfred Habeck
William Joseph Houlihan
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Sandoz AG.
Basel
Patentanwälte
DH-hn P.V.-rth
Dr. V. L·.' ■'■:'.: vr-rzik
DioC-'-r !- : :: :>rg
Dr. P. V.:-- .. .."..·.'. Gjclel
Frankf'ii:,»'.'.·..Co i.^iiciiieimar Slr.3Ä
Gase 600-6455
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I, ,
5 worin η für 1, 2 oder 3 steht und der Ring A zusammen mit den daran gebundenen Substituenten in den -Strukturen
oder
oder
R, R,
i-r e
mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert.-Buty!gruppe
auftreten kann, v/orin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
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6 00-6455
bedeutet und entweder R_ und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe stehen, oder R und R , falls diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und R für
steht, worin entweder R. und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten, oder R. und R_ , sofern diese an benachbarten . Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden
mit der Massgabe, dass,
i) falls einer der Substituenten R und R einerseits und einer der Substituenten R. und R_ andererseits eine Trifluormethyl oder eine tert.-Butylgruppe
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bedeutet, der ändere dieser Substituenten nicht für eine Trifluormethyl- oder eine tert.-Butylgruppe an benachbarten Kohlenstoffatomen steht, und
ii) falls η 1 und R,JWasserstoff bedeuten., R nicht für eine unsubstituierte Pheny!gruppe steht.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze erhalten Werden. Die erhaltenen Basen-der Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt,
Erfindurigsgemäss gelangt man entweder
a) zu Verbindungen der Formel I1,
R-,
(CH2) n
worin R, R1, R0, R_ und η obige Bedeutung besitzen, in-
X ia O
dem man Verbindungen der Formel II,
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22A9644
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worin η, R, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,
III
worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
b) zu Verbindungen der Formel Ia, R,
Ia
worin n, R, R-, R2 und R. obige Bedeutung besitzen und der Ring A1 zusammen mit den daran gebundenen Substituenten in den Strukturen (a) und {b) des Ringes A auftritt, indem man entweder
1) Verbindungen der Formel IV, R,
IV
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worin η, R, R~ und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, oder
ii) Verbindungen der Formel VII, ' v R,
(CH9 )
ι 2 η
VII
worin n, R, R0 und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, oder
iii) Verbindungen der Formel I1 dehydriert, oder c) zu Verbindungen der Formel Ib, .
«=Vn
Ib
worin n, R , R und der Ring A" obige Bedeutung besitzen und R1' für Wasserstoff , eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert.-Butylgruppe steht,
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mit der Einschränkung, dass, falls der Ring A1 in der Struktur (b) auftritt, R · Wasserstoff bedeutet, indem man Verbindungen der Formel XI,
R,
(CH2>n
XI
N-NHR^
worin n, R1 1, R9 und R_ obige Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel XII,
R Li XII
worin R eine Alkylgruppe nit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer inerten Gasatmosphäre umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel V,
(CVn
N-NLiRJ
worin η, R„ und R obige Bedeutungen besitzen, und R." eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert.-Butylgruppe bedeutet oder für ein Lithiumatom steht, falls R* in den Verbindungen der Forme 3n XI und Ib
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Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel VI,
RX VI ·
worin R obige Bedeutung besitzt und X für -CN oder -COORg steht, worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer inerten Gasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Wasser, und falls X für die Cyanogruppe steht, auch in Gegenwart einer Säure umsetzt.
Das im Abschnitt a) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werdenϊ ι
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen . Lösungsmittels durchgeführt.werden. Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische· oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und geradekettige oder cyclische Aether. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, beispielsweise Methanol, Aethanol, Propanol und Butanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 35° und 150° C durchgeführt, insbesondere jedoch bei. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionsdauer beträgt vorzugsweise zwischen β Stunden und 5 T.agen. Die Umsetzung . erfolgt in einer inerten Gasatmosphäre... Zur Bildung
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-β - 600-6455
der inerten Gasatmosphäre verwendet man vorzugsweise Helium, Argon oder Stickstoff, insbesondere jedoch Stickstoff. Es ist günstig, die Umsetzung unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen*
Das im Abschnitt b) i) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschriebend durchgeführt werdent
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Verbindüngen der Formel Illwird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Als saure Katalysatoren eignen sich für diese Umsetzung Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure, starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid. Bevorzugt werden als saure Katalysatoren jedoch p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluorid. pie Um-Setzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Für diese Reaktion haben sich als Lösungsmittel Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und geradekettige und cyclische Aether als geeignet erwiesen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Aethanol und Butanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 35° und 200° C, insbesondere jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die bevorzugte Reaktionsdauer beträgt zwisehen 8 Stunden und 5 Tagen.
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Das im Abschnitt b) ii) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel III wird entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholenmit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol oder Aethanol, cyclischen oder offenkettigen Aethern, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie ChIoroform , durchgeführt. In dieser Reaktion kann das Lösungsmittel durch einen üeberschuss von Verbindungen der Formel III ersetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30° und 150° C, insbesondere jedoch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. :
Das im Abschnitt b) iii) angegebene Verfahren wird wie nachfolgend beschrieben durchgeführt:
Die Dehydrierung von ,Verbindungen der Formel I1 erfolgt zweckmässigerweise durch Behandlung mit Sauerstoff, beispielsweise während sich die Verbindungen der Formel I1 adsorbiert an einem chromatographischen Medium, wie SiIicagel oder Aluminiumoxyd, befinden* Die Dehydrierung kann jedoch ebenfalls in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels wie Schwefel oder Palladium, oder in Gegenwart eines .
Oxydationsmittels, wie Mangandioxyd oder Bleidioxyd in
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Gegenwart von Essigsäure durchgeführt werden. Die bei dieser Reaktion verwendeten Temperaturen und Lösungsmittel sind nicht kritisch. Falls jedoch Schwefel oder Palladium verwendet werden, verwendet man vorzugsweise als Lösungsmittel Decalin, Xylol und Naphthalin, und die bevorzugte Temperatur beträgt zwischen 200° und 250° C. Bei Verwendung von Mangandioxyd führt man die Reaktions vorzugsweise in Benzol und Toluol durch und, falls Bleidioxyd in Essigsäure verwendet wird, soll ein Ueberschuss von Essigsäure das Lösungsmittel bilden. Bei Verwendung dieser Oxydationsmittel wählt man als Reaktionstemperatur vorzugsweise eine Temperatur zwischen 20° und 50° C.
Das im Abschnitt c) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die beiden Stufen des Verfahrens c) werden in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in Stickstoff-, Argon- oder Helium- oder vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das bei diesen Umsetzungen verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch, jedoch ist es vorteilhaft, Diäthylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran, insbesondere jedoch Tetrahydrofuran, einzusetzen. Die beiden Stufen v/erden vorzugsweise bie Temperaturen zwischen -50° und +30° C, insbesondere jedoch zwischen -10° und +10° C durchgeführt. Die 2. Stufe dieses Verfahrens wird, falls Verbindungen der Formel VI verwendet werden, worin X für -COOR- steht,
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vorzugsweise ebenfalls in Gegenwart einer Säure durchgeführt, obzwar in diesem Falle die Verwendung einer Säure nicht unbedingt notwendig ist, Zur Erzielung bester Resultate wird nach Eintragen aller Reaktionspartner das
Reaktionsgemisch während 1 Stunde zum Sieden erhitzt und beide Stufen im gleichen Reaktionsgemisch durchgeführt
ohne Isolierung der Verbindungen der Formel V, DieAnwesenheit von Wasser ist bei der letzten Stufe zur Ringbildung unerlässlich.
'Die üeberführung von Verbindungen der Formel I, die in
Form der freien Basen erhalten werden, in ihre Säureadditionssalze und umgekehrt erfolgt nach an sich bekannten
Verfahren durch Behandlung mit Säuren, bzw» Basen. Die
erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich ' bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Unter Verwendung obiger Verfahren können auch Mischungen von Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Verbindungen der Formel I1 worin der Ring A die Struktur (a) besitzt und R1 für Wasserstoff steht, und Verbindungen der Formel I, worin der Ring A die Struktur (b) besitzt
und R» für Wasserstoff steht, sind einander tautomer und dementsprechend äquivalent.
Die im obigen Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverblndimgen verwendeten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII,
VIII
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worin η, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IX,
• R-CHO IX
worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Verbindungen der Formel IX kann auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Aethanol, durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Anteile einer 'fia.se # wie Natriumhydroxyd, Kallurahydroxyd, Diäthylamin oder Triäthylainin, oder in Gegenwart katalytischer Anteile einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphor*· säure, Essigsäure, Toluolsulfonsäure oder Methylsulfoneäure. Als Reaktionstemperatur verwendet man zweckmässigerweiee Temperaturen zwischen 15 und 100° C, insbesondere zwischen 25und 50° C. Die Reaktionsdauer soll zwischen 2 und 24 Stunden, vorzugsweise zwischen 6 und 14 Stunden betragen*
Die im Verfahren des Abschnittes b) i) aie AttSf*ngfiverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel If können wie nachfolgend beschrieben, hergestellt t
Zu Verbindungen der Formel IV kann Bian g«l*iifen# indem man Verbindungen der Formel X,
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worin η, R_ unc^ R obige Bedeutung besitzen und Z für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Verbindungen der Formel IX unter basischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die für die Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel IX geeigneten basischen Bedingungen erhält man durch Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, eines Alkalirnetallalkoxyds mit 1-4 Kohlenstoff atomen, ^ eines tert. aliphatischen oder aromatischen Amins, wie Pyridin, oder einen tert. cyclischen Amins. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer inerten· Gasatmosphäre, . wie beispielsweise in einer Argon:-, Helium-oder Stickstoffatmosphäre, insbesondere jedoch in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Das für die Umsetzung günstige Lösungsmittel ist nicht kritisch, doch ist es günstig, niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol und Butanol zu·verwenden. Hierbei ist es bevorzugt, denjenigen Alkohol zu verwenden, der dem Alkalimetallalkoxyd entspricht, falls dieses zur Herstellung der basischen Bedingungen verwendet wird. Eine für die Reaktions geeignete Temperatur beträgt zwischen 0 und 30° C, vorzugsweise zwischen 5 und 10° C. Die bevorzugte Reaktionsdauer beträgt zwischen 1 und 5 Stunden. In den Verbindungen
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der Formel X kann Z für jede üblicherweise verwendete abspaltbare Gruppe stehen, insbesondere jedoch für Chlor, Brom, eine Tosylat- oder Mesylatgruppe, wobei jedoch Brom und Chlor bevorzugt werden.
Verbindungen der Formel IV, worin R für eine 4-Pyridyl-Gruppe, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe steht, können erhalten v/erden, indem man entsprechende Vex-bindungen der Formel II mit einem Epoxydierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
In diesem Verfahren kann als Epoxydierungsmittel jede Verbindung , die zur Epoxydierung von α,β-ungesättigten Ketonen geeignet ist, beispielsweise Wasserstoffperoxyd
in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden oder Alkoxyde'i]verwendet v/erden.
Das in diesem Verfahren verwendete inerte Lösungsmittel kann beispielsweise Wasser, ein Alkohol mit 1-4 Kohlenstoff atomen, ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein geradekettiger oder cyclischer Aether sein, v/obai das entsprechende Lösungsmittel. unter dem Gesichtspunkt der Löslichkeit der Reaktionspartner, insbesondere des Epoxydierungsir.ittels, ausgewählt wird. Bevorzugt werden als Lösungsmittel Wasser und Alkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Aethanol und Butanol. Die geeignete Reaktionstemperatur beträgt zwischen O7und 100° C
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und ist abhängig vom Epoxydierungsmittel, vorzugsweise verwendet man jedoch Temperaturen zwischen 15 und 30° C* Die Reaktionsdauer soll.- vorzugsweise zwischen 3 und 48 Stunden, insbesondere zwischen 5 und 10 Stünden betragen,
Die Verbindungen der Formel X erhält man auf an sich bekannte Weise, beispielsweise, falls Verbindungen der Formel X hergestellt werden sollen, worin Z für Chlor oder Brom steht, durch Behandlung von Verbindungen der ■ Formel VIII mit Chlor oder Brom, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Bei dieser Umsetzung beträgt die vorzugsweise verwendete Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50° C. Die Reaktiqnsdauer soll zwischen 1 und stunden, vorzugsweise zwischen 3 und 6 Stunden betragen.
Diejenigen Verbindungen der Formel X, worin Z für eine Tosylat- oder Mesylatgruppe steht, können erhalten werden, indem man die entsprechenden Chlor- oder Brom substituierten Verbindungen mit jsinem ,Tosylat- .oder Mesylatsalz, wie beispielsweise Natriumtosylat oder -mesylat, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder in Toluol oder Benzol umsetzt. Hierbei beträgt die geeignete Reaktionstemperatur zwischen 50 und 70° C, vorzugsweise zwischen 25. und 40° C, Die Reaktionsdäuer soll zwischen 2 und 10 Stunden, vorzugsweise zwischen 4 und 7 Stunden, betragen.
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Zu Verbindungen der Formel XI kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIII mit Hydr*tin w«i»«tft»
Die Umsetzung yon Verbindungen der Formel Viii jAit drazin kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der formel VXi!'mit dem entsprechenden Hydrazin in einem Inerten tÖSwnft*· mittel, wie Toluol, Aethanol, Tetrahydrofuran oder durchgeführt werden. Die geeignete Reaktlonetemförittttr beträgt zwischen 10 und 50° C, vorzugsweise zwischen und 35° C. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 1 und 6 Stunden.
Die in den obigen Verfahren als Aus'gangeverbiftdunfen ver* wendeten Verbindungen der Formeln III und VIII elnd be·» kannt, und die Verbindungen der Formeln VI*,'VIIj ■ IJC und XII sind auch entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise herge- ' stellt v/erden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharaakodynuKiftehe Eigenschaften, die sich Insbesondere in einer hypotensiven/ antihypertensiven Wirkung äussern. Zur Feetetelling' dieser ■■ , Wirkung verwendet man die von A. Grollmann (Proc* $öc* £fcg»tX< Biol. 5£, 102, 1944) beschriebene Methode, wobÜ man «Sen hierfür verwendeten Ratten den Wirkstoff in Do»en fwidehen 10 und 100 mg/kg verabreicht. Die Verbindungen der Fottuel t
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können deshalb als Hypotensiva/Antihypertensiva verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere diejenigen, worin A die Struktur (a) oder (b) besitzt, insbesondere jedoch das 4,5-Dihydro-3-^ (4-pyridyl)-2H-naphtho[l,2-c] pyrazol und 3- (3,4-Dimethoxyphenyl)-4H-indeno[l,2-c] pyrazol besitzen überdies eine fruchtbarkeitshemmende Wirkung. Die entsprechenden Verbindungen der Formel I können deshalb auch als fruchtbarkeitsheirmende Mittel verwendet werden. Ein weiteres Anzeichen für die fruchtbarkeitshemmende Wirkung bilden die luteolitischen Eigenschaften der Verbindungen, die auf eine gewisse abortive Wirkung hinweisen.
Die zur Verwendung der Verbindungen der Foremi I als Hypotensiva/Antihypertensiva zu verabreichende tägliche Menge beträgt zwischen 150 und 2000 mg, wobei diese Dosis vorzugsweise in kleineren Dosen zwischen 37,5 und 1000 mg 2-4 mal täglich oder in Retardform gegeben wird.
zur Verwendung als empfängnisverhütende Mittel.zu verabreichende tägliche Menge von Verbindungen der Formel I soll zwischen 1 mg und 1 g betragen, die entweder in einer einzigen Dosis oder in gleichen Dosen zwischen 0,25 mg und 0,5 g 2-4 mal täglich oder in Retardform gegeben werden.
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Die Verbindungen der Formel I können zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen entweder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Suspensionen, oder parenteral in Form von Injektion3-lösungen oder Suspensionen, oder in Form von Suppositorien oder Pessaren gegeben werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen verwendet v/erden, wobei die Säureadditionssalze den gleichen Grad an Wirkung besitzen v/ie die freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulphate und Phosphate, bzv/, die Succinate, Benzoate, Acetate, p-Toluolsulphonate und Benzolsulphonate. Die Säureadditionssalze erhält man aus den freien Basen durch die Behandlung mit den entsprechenden Säuren.
Eine zur oralen Verabreichung geeignete Zusammensetzung, die 2-4 mal täglich zur Fruchtbarkeitsheirmung verwendet werden soll, ist eine Kapsel, die auf an sich bekannte Weise hergestellt wird, und folgende Bestandteile enthält:
Bestandteile Gav/icht (ng)
4,5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-naphtho tl,2-c]pyrazol 25
Inertes festes Verdünnungsmittel (Stärke,
Lactose Kaolin) 275
309816/1223
- 19 - 600-6455
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben, die Raumtemperatur beträgt zwischen 20 und 30° C, falls nichts anderes gesagt wird.
3 0 3 8 16/1223
- 20 - ■ ■ ÜÖ-S4SS
Beispiel It 4 ,5-Dihydf o-*3- (4-pyridyi) -2H-naphtho[1,2-c] I ■ pyrazol ' ' ■ }
oxiranj^-l-qn ' ■ ■ ' V
Zu einer gerührten Lösung von 11,3 § 2-Brom-a-tetralon und 1
5,5 g Pyridin-4-carboxaldehyd in 20 ml Methanol, die sich | in einer Stickstoffatmosphäre befindet, wird bei einer
Temperatur zwischen 5 und 10° eine Lösung von Natrium- J
methoxyd in Methanol (hergestellt durch Auflösen von 1,15 g '
Natrium in 50 ml Methanol) zugesetzt» 2 Stunden später , fällt das 3l-(4-Pyridyl)-splrotl,2,3,4-tetrahydronaphthalen-
2,2'-oxiran]-1-on aus, wird abfiltriert und aus Methanol |
umkristallisiert. Die gereinigte Substanz schmilzt zwischen Ϊ.
180 und 182°. 1
Ein Gemisch von 3 g 3-(4-Pyridyl)-spiro[1,2,3,4-tetrahydro- ΐ
naphthalen-2,2'-oxiran]-1-on, 15 ml 98 %iges Hydrazin, 5 mg ' p-Toluolsulphonsäure und 15 ml n-Butylalkohol wird während
3 Tagen zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch abge- ; kühlt, wobei das 4,5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-naphthotl,2-
cjpyrazol ausfällt. Die abfiltrierte und getrocknete Ver- V
bindung schmilzt bei 229°. Das Hydrochlorid schmilzt bei
mehr als 300°. ί
309816/1223
- 21 - 600-6455
Beispiel 2;
Unter Verwendung der im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch bei- Ersatz des in der Stufe A) als Ausgangsverbindung verwendeten Pyridin-4-carboxaldehyds durch geeignete Alde^ hyde, gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 4,5-Dihydro-3-(2-pyridyl)-2H-naphtho[r,2-c]pyrazol vom Smp. 182-184°,
b) 4,5-Dihydro-3- (3-p'yridyl)-2H-naphtho[l,2-c]pyrazol vom Smp. 226-228°, ■ - ■ ,
C-) 4,5-Dihydro-3~ (p-chlorphenyl)-2H-naphtho[1,2-c]pyräzol vom Smp. 194-195°,
d) 4 ,5-Dihydro-3- (p-methoxyphenyl) -2H-naphtho [l,2-c]p.yrazol vom Smp. 161-163°, - '
e) 4,5-Dihydro-3-(2-thienyl)-2H-naphtho[l,2-c]pyrazol, f) 4,5-DihydrG-3~(2-furyl)-2H-naphtho[l,2-c]pyrazol und
g) - 4/5-Dihydro-3-(2-pyrroiyl)-2H-naphtho[lf2-c]pyrazol.
Beispiel 3: 3- (p-Chlorphenyl)-2-inethyl-4H-indeno [1,2-c] pyrazol und 3-(p-Chlorphenyl)-l-methyl-4H-indeno [1-, 2-cipyrazol
309816/122
- 22 - 600-6455
Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-indanon und 5 g p-Chlorbenzaldehyd in 20 ml Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 5 und 10° eine Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (erhalten durch Auflösen von 1,15 g Natrium in 50 ml Methanol) zugegeben. Nach 2 Stunden fällt das 3-(p-Chlorphenyl)-spiro[indan-2,2'-oxiran]-l-on aus, wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
'
Zu einer Lösung von 14 g 3'-(p-Chlorphenyl)-spiro[indan-2,2'-oxiran]-1-on und 2,7 g Methy !hydrazin in 700 ml absolutem Aethanol werden 0,9 ml Bortrifluoridätherat zugefügt und das erhaltene Gemisch während 48 Stunden in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Danach wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Heptan urakristallisiert, wobei man das 3-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-4H-indeno[l,2-c]pyrazol vom Smp. 131-133° erhält.
Durch Verdampfen der Mutterlauge der Umkristallisations- stufe . erhält man das 3-(p-Chlorphenyl)-l-methyl-4K-indeno [l,2-c]pyrazol vom Smp. 176°.
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Beispiel 4; 3~ (p-Chlorphenyl)-l-methyl~4H-indeno[1,2-c] pyrazol ? 3- (p-ChlorphenyI) ^-
[l,2-c3pyrazol und 2 t3 -, Sa^-Tetrahydro^- (pchlorphenyl) -2-irethyl-indeno [1 , 2-c]pyrazol
Zu einem Gemisch von 25 g 2-(p-Chlorbenzylidin)-l-indanon und 5 g Me thy !hydrazin in 150 ml Aethanol wird genügend Chloroform zugesetzt, um alle Reaktionspartner aufzulösen» Die erhaltene Lösung wird über Nacht unter wasserfreien Bedingungen zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel ■ verdampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiertf unter Verwendung, von Benzol als Eluiermittel. Hierbei erhält man das 3- (p-*Chlorphenyl)-l-methyl-4H-indenotl,2-c!lpyrazol vom Snap. 176°, das 3- (p-Chlorphenyl}-2-methyl-4H-indeno[l,2-c3pyrazol vom Smp.'131-133°, und das 2,3,3a, 4-Tetrahydro- 3-£>-Chlorpheny 1) -2-methyl-indeno [l,2-c]pyrazOi vom Smp. 122°.
Beispiel 5; .4 »S-Dihydro-S- U-pyrazol
A) ^^-^^PYrid^li-sgiro^l^^^^-tetrahydronaghthalen^^ oxiran]-1-oh
Zu einem Gemisch von 10 g 2-{4-Pyridylmethylen)-3,4-äihydrol(2H)-naphthalenon in 100 ml Wasser und 200 ml Aethanol wird genügend Chloroform zugesetzt, um alle Reaktionspartner
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* 24 - (500-6455
aufzulösen. Der pH-Wert der Lösung wird , i*#i§el*«i»;7 9 eingestellt und ein 3-moiarer Uetoersehus· '".einer ■ 30 %igen Wasserstoffperoxyd-Lösung in Wasser trepfenweife bei Raumtemperatur zugepetzt. Dag Reaktiantgemisoh wird-'' g während 5 stunden gerührt und danach genügend P#rropulf»fc zur Neutralisation des uebersehusiBes von Feroxyd zuge§e/fei?t» Das Gemisch wird anschließend mit Chl©pf§#sirsfcof failure angesäuert und dan organische lösungsmittel veM&mpit, Dte verbleibende wässerige Lösung wird alkalisch gestellte uni mit Chloroform extrahiert» Nach Verdampfen de» ^Chlorofc».»» erhält man das 31*(4-Pyridyl)-splro£l/2-#3f4»tet;r»liy<lroiiiiph· thalen^Z ,2'-oxiran]-l*-on#
Unter Verwendung des im Abschnitt B) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens setzt man des in der Stufe A) erhaltene 3'-(4-Pyridyl)*"epirO">D.,2|3,4*tetrahydronaphthalen 2,2'"-OxIrBn]-I-On mit Hydrazin um# wobei man ?um 4,5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-'2H-naphthotl|2«ci]pyrezol gelangt.
pjJ 61 4 , 5-gihydr^-3- (4»gyridy|) -2H-nLaphtho [3L_f_2-< '
Zu einer lösung von 4 g l,2,3#4-fetrthydro"-a-naphthyl™ f
hydrazon in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0° in ,
itickutoffatmosphäre unter Rühren 5 ff n-ButyXXithiwn, ί gelöst in Hexan nu, Nachdem d»s n-Butyl-lithiwn
309816/1223
mm w
reagiert hat, werden 2 g Isonikotinsäure-methylester, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 15 Minuten bei 0° gerührt, anschliessend mit 100 ml 3N Chlorwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch während 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt. Die wässerige Lösung wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und 3 mal mit jeweils 50 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft, wobei man das 4,5~Dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-naphtho[l,2-c]pyrazol erhält, das nach ümkristallisation aus 95 %igem Aethanol bei 229° schmilzt.
Beispiel 7; 4,5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-naphtho[l,2--c1 pyrazol "
Eine Lösung von 12,5 g 2-Isonikotinoyl-a-tetralon und 2 g Hydrazin in 50 ml Aethanol wird während 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung durch Zugabe von 100 ml IN Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und 2 mal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Lösung wird anschliessend durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch gestellt und neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlörid-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man das 4,5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-· 2H-naphtho[l,2-c]pyrazol als Niederschlag. Nach Ümkristal- !isation aus Aethanol schmilzt die Verbindung bei 229°.
16/12^3
Beispiel 8; ' ;
A) Unter Verwendung des im Abschnitt A) des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten p-Chlorbenzaldehyd durch ungefähr äquivalente Anteile der nachfolgend genannten Verbindungen:
a) 4-Methylbenzaldehyd,
b) 3,4-Dichlorbenzaldehyd,
c) 3,4-Dimethoxybenzaldehyd,
d) 3-Trifluormethy!benzaldehyd,
e) 3,4-Kethylendioxybenzaldehyd,
f) 2-Thiophenaldehyd,
g) 2-Furfural,
h) 2-Pyrrolaldehyd,
i) Pyridin-4-carboxaldehyd,
j) Pyridin-3-carboxaldehyd und
k) Pyridin-2-carboxaldehyd,
gelangt man zu folgenden Verbindungen;
1 \
a) 3'-(p-Tolyl)-spiro[indan-2,2'-oxiran]-1-on,
b) 3'- (3,4-Dichlorpheny1)-spiro[indan-2,2'-oxiran]-1-on,
c) 3'-(3,4-Dimethoxyphenyl)-spiro tindan-2,2'-oxiran]-1-on,
309816/1223
■* 27
d) 3l"(3-Triflviprmethylphenyl)<-ßpirDi;indan*2/2>
e) 3'w (3,4^Methylendioxyphenyl)-'spiro[indan«2/2l-oxiran]^
f) 3?-(2-rphienyl)-spiro[indan^2j2l-oxiran]^l^on, V g) 3'-(2-Fiiryl)^-spiro[indan-2/2l-oxiran]-l'Onj,
h.) 3'r. (2-Pyrrolyl)-'5piro[indan-2/2'-oxirart3-'l-Qn,
i) 3f ^ (4-Pyridyl) -spiro [indan-2,2 '-oxiranJ«-lr,on,
j) 3f-(3-pyridyl)-spiro[indan-2,2'^oxiran]-1-on und
k) 3!«(2^Pyridyl)-spiro[indan-2/2l-*oxiran]^l-ron,
B) Unter Verwendung des im Abschnitt B) des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verv/endeten Methyihydrazins durch ungefähr äquivalente Anteile von Hydrazin, und bei Ersatz des dort ver^en*· deten 3 '^ (ps-Ghlorphenyl) -spiro[indan-2 f 2 '-oxiran]-1-Όη
durch die im Abschnitt A) unter a) - k) beschriebenen Verbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen;·
a) 3-(p-Tplyl)-4H-indenotl,2-rc]pyrazol vom Smp, 250^252°,
b) 3"{i,4^pichlörphenyl)'w4H^indenQ|;i,2"C]pyra?;ol vom Smp,
g) 3r-i3,4~pimethQxyphenyl).-t4fi-indenoEl,2-'c]pyräzol vc>m ·, 131%
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i00-6455
d) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4H-indenotl,2*elpyrazol,
e) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4H-indenori#2-<slpyrezol
f) 3-(2-Thienyl)-4H~indenotl,2-c]pyrazol,
g) 3-(2-Furyl)~4H-indeno[l,2~clpyrazol, h) 3-(2-Pyrrolyl)-4H~indeno[l,2-c]pyrazol,
i) 3-(4-Pyridyl)-4H-indeno[l,2~c]pyrazol vom Snip. 270-272°, j) 3-(3-Pyridyl)-4H~lndenotl,2-c]pyrazol vom Smp. 229-231°und k) 3-(2~Pyridyl)-4H-indenotl,2-c]pyrazol vom Smp, 216-218°.
Beispiel 9; 3-(p-Chlorphenyl)-4H-lndenptlf2-cipyrazol
Unter Verwendung des im Abschnitt1 B) des Im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten Methylhydrazins durch ungefähr äquivalente Anteile von Hydrazin, gelangt man zum 3-{Chlorphenyl)-4H-indeno[l,2-c]-pyrazol vom Smp. 266-268°.
Beispiel 10: 4,5-Dlhydro-3-(4-pyridvl)-2H-ngphtho[lj2-c1
pyrazol
Unter Verwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Methylhydrazin und 2-(p-Chlorbenzyliden)-l-indanon durch ungefähr äquivalente Anteile von
309616/1223
f 29 - 600-6455
Hydrazin und 2- (4-Pyridylmethylen)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon, gelangt man zum 4,5-DJ.hydr.o-3- (4-pyridyl)-2H-naphtho[l,2-c}pyrazöl vom Smp. 229°.
Beispiel 11; 4f 5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-naphth:o[lr2-c] pyrazol .
0nter Verwendung des im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten Isonikotinsäuremethylesters durch ungefähr äquivalente Anteile von Isonikotinsäure-nitril gelangt man zum 4,5-Dihydro-3-(4-pyridyl)-2H~naphtho[l,2~c]pyrazol vom Smp. 229°,
Beispiel 12; 3-(p-Tolyl)-4H-indeno[1,2-c]-pyrazol
Zu einer Suspension von 7,8 g Matriumamid in 100 ml wasser- , freiem Aether werden in Stickstoffatmosphäre 13,2 g Indan-1-on zugefügt. Hierbei wird Ammoniak freigesetzt und das Gemisch gerührt und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, \ bis die Ammoniakentwxcklung beendet ist, Dieses erfolgt nach ca. 1 Stunde. Danach wird eine.Lösung von 21,2 g Phenylp-toluatin 250 ml Aether während 15 Minuten tropfenweise zugesetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 1 1/2 ■ Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird dieses abgekühlt und auf 500 g Eis geschüttet. Das Gemisch wird durch Zugabe von 2N Chlorwasserstoffsäure schwach sauer
309816/1223
C ί. -* o C - 30 - 600-6455
gestellt, die organische Phase abgetrennt und 2 mal mit einer 10 %igen wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und 1 mal mit Wasser gewaschen. Danach wird die organische Lösung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Kupferacetat geschüttelt und das erhaltene 2-Phasen-System über Nach stark gerührt. Hierbei entsteht ein brauner Niederschlag, der abfiltriert und zu einem gerührtem Gemisch von 250 ml Aether und 100 ml 2N Chlorwasserstoffsaure zugesetzt wird. Mach 1 Stunde Rührens wird die Aetherschicht abgetrennt, mit einer wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Aethers erhält man einen rohen kristallinen Rückstand, der aus Aether umkristallisiert wird. Das so erhaltene 2-p-Tolucylindan-l-on schmilzt bei 103-105°.
B) 3- (2lI
Zu einer warmen Lösung von 3,3 g 2-p-Toluoyl-indan-l-on in 33 ml Aethanol und 10 ml Chloroform werden 4 g Hydrazin zugesetzt und die erhaltene Lösung während 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend v/ird abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand v/ird aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-(p-Tolyl)-4K-indeno[i,2-c]pyrazol schmilzt bei 250-252°.
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COPY
2*5 ' C *
- 31 - 600-6455
Beispiel 13;
A) Unter Verwendung des im Abschnitt A) des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 2-Brom-a-tetralons durch ungefähr aquivalente Anteile folgender Verbindungen:
a) 2-Brom-6-chlor-a-tetralon,
b) Z-Brom-ö-methyl-a-tetralon,
c) 2-Brom-6,7-dimethyoxy-a-tetralori/
d) 2-Brom-6-trifluormethyl-a-tetralon/
e) 2-Brom-6, 7-methylendioxy-cc-tetralon oder f) 2-3rom-benzo(b)cycloheptanon
gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 3'-(4-Pyridyl)-spiro[6-chloro-l,2, 3,4-tetrahydronaphthalen-2,2'-oxiran]-1-on,
b) 3'-(4-Pyridyl)-spiro[6-methyl-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2,2'-oxiran]-1-on,
c) 3 '- (4-Pyridyl) -spiro [6 , 7-dirrethoxy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaphthalen-2,2'-oxiran]-1-on,
d) 3'-(4-Pyridyl)-spiro[6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2,2'-oxiran]-1-on,
3098 16/1223
e) 3l-(4-Pytidyl)-spiro[6,7-methylendioxy-l,2,3l4-tetrahydronaphthalen-2,2·-oxiran]-l-on oder
f) 3'-(4-Pyridyl)-spiro[benzo(bjcycloheptanon-oxiranj-l-on.
B) Unter Verwendung des im Abschnitt B) des Beispiels beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 3'-{4-Pyridyl)-spiro-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2,2*-oxiran]-1-on durch ungefähr äquivalente Anteile der in der Stufe A) unter a) - e) angeführten Verbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen:
a) 7-Chlor-4,5-dihydro-3-{4-pyridyl)-2H-naphtho[l,2-c] pyrazol,
b) 7-Methyl-4,5-dihydro-3-(4-pyridyl)-2H-naphtho[1,2-cl pyrazol,
c) 7,8 Dimethoxy-4,5-dihydro-3-{4-pyridyl)-2H-naphtho[l,2-c] pyrazol,
d) 7-Tri fluorine thy 1-4,5 -dihydro- 3- {4 -pyridyl )-2H-naphtho t1,2-c]pyrazol,
e) 7 ,e-Methylendioxy^S-dihydro-3- (4-pyridyl)-2H-naphtho [1,2-c]pyrazol oder
f) 3- (4-Pyridyl)-2H-benzo(6,7)cyclohepia ti.,.2»i?j.pyrazol.
309816/122 3
- 33 - · 6CFÖ-6455
Unter Verwendung der in den obigen Stufen A) und.B) beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von entsprechenden Ausgangsverbindungen gelangt man zu den entsprechen» den 3-(2-Thienyl)-> 3- (2-Furyl)- und 3- (2~Pyrrolidyl)-Derivaten.
Beispiel 14:
A) Unter Verwendung des.im Abschnitt A),des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten 2-Brom-indanons durch ungefähr äquivalente Anteile der nachfolgenden Verbindungen?
a) 2~Broru-5-chlor~indanon, · .- '
b) 2-Brom-5-methyl'-indanon/
c) 2-BrOm-S,6-dimethoxy-indanon, - · ,
d) 2-Brom-5-trifluormethyl-indanon oder e) 2-Brom-5,6-methylendioxy-indanon
gelangt man zu folgenden Verbindungen: ·
a) 3'-(p-Chlorphenyl)-spiro[5-chlorindan-2,2'-oxiran]-1-on,
b) 3'-(p-Chlorphenyl)-spiro[5-methy.lindan-2,2'-oxiran]-1-on,
c) 3'-(p-Chlorphenyl)-spiro[5,e-dimethoxyindan-^,2'-oxiran]-1-on,
d) 31- (p-Chlorphenyl)-spiro[5,6-trifluormethylindan-2 ,2'-oxiran]-l-on oder
e) 3'-(p-Chlorphenyl)-spiro[5,6-methylendxoxyindan-2,2'-
2243644
- 34 - 600-6455
B) Unter Verwendung des im Abschnitt B) des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten Methylhydrazins durch ungefähr äquivalente Anteile von Hydrazin und bei Ersatz des dort verwen-■ deten 3'-(p-Chlorphenyl)-spiro[indan-2,2'-oxiran]-1-on durch ungefähr äquivalente An teile der in der obigen Stufe A) unter a) - e) genannten Verbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen;
a) 6-Chlor-3-(p-chlorphenyl)-4H-indeno[l,2-c]pyrazol,
b) 6-Methyl-3- {p~chlorphenyl)-4H-indeno[l/2-c]pyrazol,
c) 6,7-Dimethoxy-3-(p-chlorphenyl)-4H-indeno[1,2-c]pyrazol,
d) 6-Trifluormethy] -3- (p-chlorphenyl)-4H-'indenb[ll2-c3
■.■ι .
pyrazol oder
e) 6,7-Methylendioxy-3- (p-chlorpheny])~4H-indeno [1,2-c] pyrazol.
309816/1223

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Verbindungen der Formel I,
    R,
    (CH9)
    2 η
    worin η für 1, 2 oder 3 steht und der Ring A zusammen mit den daran gebundenen Substituenten in den Strukturen
    oder
    oder
    auftreten kann, worin R, Viasserstoff oder eine Alkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der tert.-Buty!gruppe bedeutet und entvreder R9 und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine . Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe stehen, oder Rn und R , falls diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und R für
    309816/122 3
    - 36 - 600-6455
    steht, worin entweder RA und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine AlkyL-gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen* eine Alkoxygruppe jiit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe toedeuten, oder R. und R1., sofern diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxy· gruppe bilden
    mit der Massgabe, dass,
    i) falls einer der Substituenten R_ und R einerseits
    Jm «3
    und einer der Substituenten R. und R_ andererseits eine Trifluormethyl oder eine tert.-Buty!gruppe bedeutet, der andere dieser Substituenten nicht für eine Trifluormethyl- oder eine tert.-Butylgruppe an benachbarten Kohlenstoffatomen steht, und
    ' ii) 'falls η 1 und R.JWasserstof f bedeuten^ ft nicht <für eine unsubstltuierte Phenylgruppe
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    309816/1223
    600-6455
    a) zu Verbindungen der Formel I'# R,
    gelangt, worin R, R., R , R und η obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel II,
    <CH2}n
    II
    .worin n, R, R9 und R. obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III,
    III
    worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder
    b) zu Verbindungen der Formel Ia, R2
    (CH2>»
    • R
    Ia
    309816/1223
    - 38 - 600-6455
    gelangt, worin η, R, R1, R3 und R, obige'Bedeutung besitzen und der Ring A1 zusammen mit den daran gebundenen Substituenten in den Strukturen (a) und (b) des Ringes A auftritt, indem man entweder
    i) Verbindungen der Formel IV, R-
    v/orin n, R, R„ und R_ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, oder
    ii) Verbindungen der Formel VII, R,
    (CH )
    4. η
    VII
    v/orin n, R, R und R obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, oder
    iii) Verbindungen der Formel I1 dehydriert, oder
    309816/122 3
    - 39 - 6G0-6455
    c) zu Verbindungen der Formel Ib,
    Ib
    gelangt, worin n, R9, R_ und der Ring A1 obige Bedeutung besitzen und R.' für Wasserstoff , eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff atomen mit Ausnahme der tert.-Butylgrupp.e steht.
    mit der Einschränkung, dass, falls der Ring A1 in der Struktur (b) auftritt, R ' Wass
    man Verbindungen der Formel XI,
    Struktur (b) auftritt, R ' Wasserstoff bedeutet, indem
    XI
    V7orin,n, R1 1/ R- und R_ obige Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel XII,
    R Li XII
    worin R7 eine Alkylgruppe rit 1-8 Kohlenstoffatomen be* deutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer inerten Gasatmosphäre umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel V/
    3096 16/122 3
    224964«
    «08-6455
    hl
    B-HXdK*
    worin η, R^und R- obige Bedeutungen besitzen, und eine Älky!gruppe ttit 1-4 Kohlenstoffatomen mit AusKtafagMi der tert.-Buty!gruppe bedeutet oder für ein Lithiumatom steht, falls R,1 in den Verbindungen der Formeln Xl and; Ib Wasserstoff bedeutet, mit Verbindungen der Formel VI,
    VI
    worin R obige Bedeutung besitzt und X für -CU oder ~COORfi steht, worin IL. eine Alkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer inerten Gasatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel und i» Gegenwart von Wasser and? falls X for die Cyanogruppe steht, auch in Gegenwart einer Säure umsetzt*
    309816/1223
    22496
    600-6455
    2, Neue organische Verbindungen der Formel I.
    worin η für 1, 2 oder 3 steht und der Ring A zusammen mit den daran gebundenen Substituenten in den Strukturen
    ' H
    .R
    oder
    N.
    .N
    oder
    (b)
    auftreten kann, worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme-der tert.-Butylgruppe bedeutet und entweder R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe stehen, oder R^ und R , falls diese an benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und R für
    309816/1223
    "Λ/
    or
    steht, worin entv/eder R. und R_ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkyl.- . gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatoir.cn, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluorir.ethylgrlippe bedeuten, oder R. und R , sofern diese an -benachbarten Kohlenstoffatomen stehen, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden
    mit der Massgabe, dass,
    i) falls einer der Substituenten R„ und R_ einerseits und einer der Substituenten R und R5 andererseits eine Trifluorrcethyl oder eine tert.-Butylgruppe bedeutet, der andere dieser Substituenten nicht für eine Trifluormethyl- oder eine tert.-Butylgruppe an benachbarten Kohlenstoffatoir.cn steht, und
    ii) falls η 1 und R1 Wasserstoff bedeuten, R nicht für eine unsubstituierte Phenylgruppe steht»
    3. Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I,
    309816/1223
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0700905A1 (de) * 1994-08-12 1996-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyrazol-Derivate

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3969527A (en) * 1975-07-28 1976-07-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. CNS active compounds
US4173634A (en) * 1979-02-23 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Basically-substituted tricyclic pyrazoles useful as antiinflammatory agents
WO1990010623A2 (en) * 1989-03-09 1990-09-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal tetrahydrobenzopyranopyrazoles
EP0665840A1 (de) * 1992-10-23 1995-08-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Dopamin-rezeptor subtypliganden
WO1998056785A1 (fr) * 1997-06-12 1998-12-17 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives de pyrazole
JP2001518501A (ja) 1997-10-06 2001-10-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト インデノ［１，２−ｃ］−、ナフト［１，２−ｃ］−およびベンゾ［６，７］シクロへプタ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体
JP2001518502A (ja) * 1997-10-06 2001-10-16 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト チロシンキナーゼ活性を阻害するためのインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール誘導体
PT1073435E (pt) * 1998-04-30 2004-10-29 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados triciclicos substituidos de pirazole com actividade de proteina-quinase
US6462036B1 (en) * 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
EP1126842A2 (de) * 1998-11-06 2001-08-29 Basf Aktiengesellschaft Verhinderung von vascularer hyperpermeabilität
US6297238B1 (en) 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
ATE402699T1 (de) * 2000-09-06 2008-08-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verwendung von substituierten pyrazolen zur behandlung von allergien
JP4269144B2 (ja) * 2000-10-02 2009-05-27 エモリー ユニバーシティ 自己免疫疾患および炎症障害の処置のためのトリプトリドアナログ
MXPA05009576A (es) * 2003-03-07 2005-12-12 Abbott Lab Inhibidores de pirazol-quinasa triciclicos y tetraciclicos, fundidos.
US7320986B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
WO2005077344A2 (en) 2003-08-29 2005-08-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis
US9315467B2 (en) * 2004-10-13 2016-04-19 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
PL2089367T3 (pl) * 2006-10-31 2012-04-30 Pfizer Prod Inc Związki pirazolinowe jako antagoniści receptora mineralokortykoidowego
WO2009089285A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Emory University Branched diepoxide compounds for the treatment of inflammatory disorders
CN102316735A (zh) 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
KR20160030565A (ko) * 2013-07-15 2016-03-18 바스프 에스이 살충제 화합물
AR102981A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Harvard College Inhibidores de la necrosis celular y métodos de preparación de los mismos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3816438A (en) * 1972-12-22 1974-06-11 Sandoz Ag 2h(1)-benzothiepino(5,4-c)-pyrazoles and(1)-benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazoles
US3843664A (en) * 1973-02-20 1974-10-22 Sandoz Ag Substituted naphtho pyrazoles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0700905A1 (de) * 1994-08-12 1996-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclische Pyrazol-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
NL7304722A (de) 1974-05-02
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