NO137094B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive 6-aza-3h-1,4-benzodiazepiner - Google Patents
Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive 6-aza-3h-1,4-benzodiazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO137094B NO137094B NO4536/72A NO453672A NO137094B NO 137094 B NO137094 B NO 137094B NO 4536/72 A NO4536/72 A NO 4536/72A NO 453672 A NO453672 A NO 453672A NO 137094 B NO137094 B NO 137094B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- chloro
- aza
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 67
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- FLLHSTYHJMDTDD-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-chloropyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FLLHSTYHJMDTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- TZZVIWXZUTYJOF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-pyrido[3,2-e][1,4]diazepine Chemical compound C12=NC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 TZZVIWXZUTYJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUJHSSYYXQQPKC-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-bromopyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Br)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 UUJHSSYYXQQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFIJXMWXSQTSA-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-chloropyridin-2-yl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl NNFIJXMWXSQTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KILUKCODFJSMCC-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-chloropyridin-2-yl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F KILUKCODFJSMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- QKYQUKJLYXBMEK-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QKYQUKJLYXBMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHDVGPWZONTJE-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyl-5-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 KIHDVGPWZONTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical class N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AGMZDJONWTZOIU-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-chloropyridin-2-yl)-(2,5-dichlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl AGMZDJONWTZOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRMVGHTGSNGIC-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-chloropyridin-2-yl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=NC(Cl)=CC=C1N NYRMVGHTGSNGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPDCVBAHHBECR-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-chloropyridin-2-yl)-(6-hydroxyiminocyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)C1C(=NO)C=CC=C1 WLPDCVBAHHBECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTONAZGDPZWHKX-UHFFFAOYSA-N (3-amino-6-fluoropyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(F)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QTONAZGDPZWHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZBGHXTAAIVAM-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-3-nitropyridin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)N=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 USZBGHXTAAIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPFFQANSYGCBPH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-3-nitropyridin-2-yl)-2-phenylacetonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1C(C#N)C1=CC=CC=C1 XPFFQANSYGCBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GEVGRLPYQJTKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RZWHAYITDBXLRA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-methyl-5-phenyl-3h-pyrido[3,2-e][1,4]diazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)N=C2C=1C1=CC=CC=C1 RZWHAYITDBXLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 241000234314 Zingiber Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- VPKPRSGSFBBOHR-UHFFFAOYSA-N [(3-amino-6-chloropyridin-2-yl)amino] 2-chlorobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(Cl)NC1=NOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl VPKPRSGSFBBOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQOUEUIEVCLCE-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-5-[2-[benzyl(tert-butyl)amino]acetyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(COC(=O)C)=CC(C(=O)CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1 NCQOUEUIEVCLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGCAHDMADIHOW-UHFFFAOYSA-N [[6-chloro-3-[(2-chloroacetyl)amino]pyridin-2-yl]amino] 2-chlorobenzoate Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=C(Cl)NC1=NOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl MFGCAHDMADIHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DHYJUYWMNRRVFP-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-6-chloropyridin-3-yl)-2-bromoacetamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CBr)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 DHYJUYWMNRRVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvori betyr et halogenatom,
Rp °S som ^an være like eller forskjellige betyr
hydrogen eller halogenatomer eller lavmolekylære alkylgrupper,
R^ betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en med
.alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer acylert hydroksygruppe, en lavmolekylær alkoksygruppe, en lavmolekylær alkylgruppe, en benzylgruppe og
Z betyr et nitrogenatom eller gruppen NO og
R^ betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en cykloalkylrest med 3 til 6 karbonatomer substituert lavmolekylær alkylgruppe, en lavmolekylær alkenylgruppe, en lavmolekylær hydroksyalkylgruppe, en alifatisk acylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en eventuelt ved nitrogen med lavmolekylære alkylrester en- eller to ganger substituert aminoalkylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, idet 2 alkylrester sammen med nitrogenatomet også kan danne piperidin- eller morfolinringen, og
A betyr et oksygen- eller svovelatom eller imino-eller alkyliminogruppe med 1 til 6 C-atomer, gruppen =N-NHRg, idet Rg betyr lavere alifatisk acylgruppe eller to hydrogenatomer, idet grupperingen -N(R^)-C-(=A)- også kan foreligge i den tautomere form -N=C(ARr-)-
og deres salter.
Ved halogenatomene dreier det seg om klor, fluor, brom, spesielt klor og fluor. Ved de overnevnte lavmolekylære alkyl-, alkenyl-, alkoksy-, hydroksyalkyl-grupper dreier det seg om slike med 1 til 6 karbonatomer, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Aminoalkylgruppen kan bestå av.2-til .7 karbonatomer og kan være rettlinjet eller forgrenet. Spesielt består den av 2 til 5 karbonatomer. Ved de alifatiske acylgrupper dreier det seg om slike med 2 til 6 karbonatomer, spesielt kommer de mettede acylgrupper på tale. Ved dikarboksylsyrene dreier det seg spesielt om slike med 2 til 6, fortrinnsvis 3 til 5 C-atomer. Eksempler hertil er malonsyre, ravsyre, glutarsyre, adipinsyre. Alkylgruppene som sådan eller som bestanddel av andre grupper kan eventuelt være rettlinjet eller forgrenet. Eksempler for sistnevnte betydninger er: metyl, etyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, heksyl, isobutyl, cyklopropyl, cykloheksyl, cykloheksyl-propyl, cyklopropyl-metyl, cykloheksyl-pentyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy,.tert.-butoksy, amyloksy, heksyloksy, oksyetyl, oksopentyl, dimetylamino, diétylamino, di-butylamino, karbmetoksy, karbetoksy, karbpropoksy, karbpentoksy, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, isovaleroyl, isobutyryl, cyklobutylmetyl, allyl, butenyl-(2), piperidinoetyl, morfolino-etyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Eksempelvis har de psykosedative og spesielt anxiolytiske egenskaper. Dessuten er det også en antiflogistisk virkning tilstede.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man enten
a), når A er 0, R^ har overnevnte betydning'og R^ hydrogen, lavmolekylær alkyl- eller benzylgruppe eventuelt under tilsetning
av syrebindende middel kondenserer en forbindelse med formel:
hvori symbolene R-, til R^ har overnevnte betydning og W enten betyr et oksygenatom eller gruppen =NH resp. =NOH med en forbindelse med den generelle formel
hvori Rjj' er hydrogen, lavmolekylær alkyl- eller en .benzylgruppe og Ry betyr en hydroksygruppe, et halogenatom, en lavmolekylær alkoksygruppe og X betyr en aminogruppe som eventuelt er blokkert eller et halogenatom,
idet det arbeides i nærvær av ammoniakk e.ller et ammoniakkderi-vat, hvis W = 0 og X = Hal og eventuelt dessuten behandler frem-gangsmåteproduktene deretter i et alkalisk medium eller
b) en forbindelse med formel I, hvori A betyr et oksygenatom og de øvrige symboler har den angitte betydning, reduseres
til en forbindelse, hvori A betyr to hydrogenatomer eller omsettes med fosforpentasulfid til. en forbindelse med formel I, hvori A betyr svovel eller en forbindelse med formel I, hvori A betyr oksygen eller svovel og de øvrige symboler har den angitte betydning, omsettes med ammoniakk eller et alkylamin med 1. til 6 C-atomer eller et hydrazin med formel HjN-NHRg til en forbindelse med formel I, hvori A betyr en imino- eller alkyliminogruppe eller gruppen =N-NHRg eller en forbindelse med formel I alkyleres i 1- og/eller 3-stilling eller ved hjelp av alifatiske syrer med 2 til 6 karbonatomer resp. deres derivater acyleres i 1- og/eller 3-stilling eller en forbindelse med formel I, hvori Z betyr et nitrogenatom og de øvrige.symboler har den angitte betydning, oksyderes med hydrogenperoksyd eller organiske peroksyder til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr gruppen NO, eller en forbindelse' med formel I, hvori A betyr oksygen eller svovel, R^ betyr hydrogen og Z betyr gruppen NO overføres ved behandling med
lavere alifatiske syreanhydrider i forbindelse, hvori R^ betyr en hydroksy- resp. acyloksygruppe med 1 til 6 C-atomer, idet eventuelt tilstedeværende acylgruppe ved forsåpning avspaltes med for--tynnede syrer eller basiske stoffer eller en forbindelse med formel I, hvori Z betyr gruppen NO og de øvrige symboler har den angitte betydning, overføres med hydrogen i nærvær av metalliske hydreringskatalysatorer eller andre vanlige kjemiske deoksygeneringsmidler til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr et nitrogenatom, idet de basiske aminogrupper i utgangsstoffene som trer i reaksjon inneholder beskyttelsesgrupper,
og at man eventuelt overfører de dannede forbindelser i deres salter.
Fremgangsmåte a) foregår i de vanlige oppløsnings-resp. suspensjonsmidler ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis 20 til 150°C. Spesielt kommer det i betraktning polare oppløsningsmidler som alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran, dimet-• ylsulf oksyd, dimetylformamid og lignende. Hvis W = 0, kommer det f.eks. også på tale midler som pyridin og kinolin. Eventuelt er tilsetning av sure eller basiske stoffer som eksempelvis pyridin eller alifatiske karboksylsyrer hensiktsmessig. Hvis X betyr et halogenatom, er det hensiktsmessig å tilsette basiske stoffer, som bevirker en syreavspaltning. Hvis Ry er en hydroksygruppe (i dette tilfellet kan strukturelementet -(=A)Ry eksempelvis være en karboksygruppe) er tilsetningen av spesielle vanlige vannavspalt-ende midler som dicykloheksylkarbodiimid hensiktsmessige resp. nødvendige.
Hvis det anvendes forbindelser med formel III, hvori
A betyr to' hydrogenat omer, Ry er klor eller brom, de dvri<p>re symboler har allerede angitte betydning (hvis X betyr en aminogruppe, er denne fortrinnsvis blokkert med en beskyttelsesgruppe), kan fremgangsmåten eksempelvis gjennomføres på følgende måte: En forbindelse med den generelle formel II, hvori R^ er hydrogen og W oksygen, Rg, R^ og R1 har den angitte betydning, acyleres med et alifatisk syrehalogenid, -ester, -anhydrid eller -keten eller ben-zoylklorid i et inert oppløsningsmiddel som dioksan. benzen, tetrahydrofuran eller dimetylformamid mellom 0 og 150°C. Den dannede forbindelse omsettes etter overføring i alkalisaltet (ved natriumhydrid, natriumamid) med en av de overnevnte forbindelser med formel III (f.eks. i et ikke-basisk oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd mellom 0 og 200°C). Deretter- kan acylgruppen, som sitter på nitrogenatomet i pyridinring-ens 3-stilling avspaltes i surt eller basisk medium, idet eventuelt
samtidig foregår ringslutning til forbindelse ned formel I.
Ofte kan fremgangsmåte' a) også gjennomføres således at den 3-plasserte aminogruppe med..forme,l,-I:l. og/eller aminogrupoe med formel III (X = NHO bar en i ^og f or iseg.-k j ent beskvttelses-gruppe. Ofte er slike beskyttelsesgrupper allerede nødvendig
for fremstillingen av utgangs f orb inde.l'sene .
I mange tilfeller foregår/'a.vspaltningen av en slik
beskyttelsesgruppe allerede samtidig med cykliseringen.
Disse beskyttelsesgrupper er lett avspaitbare. Det dreier1 seg1 enten- om lett" solvoly tisk- av'sp'å'1'tbaré- åcyIgrupper :eller hydrerende--'avspaitbare- grupper-, ' som- eksempelvis benzylrésten1<;> De
solvoly tisk :avspaltbare''-beskyttelsesg'r'upper" avspaltes 'eksempelvis ved forsåpning méd fortynnede'syrer eller ved'hjelp' av basiske
stoffer, - (pottaske/ -sodai vandig a-lkalioppløsning';'- alkoholisk al-kalioppløsning, -NHO ved: værelsestemperatur ellér: også:-'kort--kok-' ning .' Hydrerende avspaitbare grupper som: béhzylgruppen '- eller karbobenzoksygruppen avspaltes hensiktsmessig ved' kåtåly t-isk: hydrering- 1 nærvær av vanlige-hydrér-ingskatalys^atorer, .spésielt^pålla-diumkatalysatorer', i ;et oppløsnings- eller- suspens jonsmidde 1 -
eventuelt under -forhøyet trykk. Som oppløsnings- resp. suspensjonsmidler kommer; -det "eksempelvis"'!-- betraktning':. Vann",'-'lavere alifatiske alkoholer,- cykliske: étere-som d-ioksan ellers tetrahydrofuran, 'alifatiske e-t ere/ dimetyIformamid^osv. 'samt b landinger ' av disse midler.' r-■: '' .■••' :'-'"' ■ \ :-'
■ Som beskyttelsesgruppe- for aminogruppenJkommer det .eksempelvis -på"tale": benzylgruppeh, .'a-fénylety-lgruppenv i behzen-kjernen substituerte benzy Igrupper i-som eksempel vis : p-.brom- eller p-nitrobenzylgruppen, karbobenzoksygruppen, karbobenztiogruppen, tri f luoracety Igruppen,. -f ta ly Ire ste ny... ■tr.itylre.sten, • p-to luens ul f o-nylresten .og lignende samt. enkle..acylgrupper :s'om; acetylgruppen,
formyIgruppen, tert'.;-butylkarboksygr.uppen-j;o.S'V. ;• SpesieIt.-kommer det på .'tale derved peptid-syntese. vanlige., beskytte Is.esgruppe-r ; og de- der' vanlige.■avspal.tningsf-r.emgangsmåt.er .,-j Blant.. annet- henvises her også til boken av Jesse P. Greenstein. og Milton. Win-i.tZ;.. "Chem-istry .of Amino Acids" ,. N.Y. 1961, John -Wi ley-: and Sons, Inc. Volume 2, eksempelvis side. 883 Tf.. Også-ka-rbalkoksygruppen; .( f.. eks . lavmolekylære) kommer på tale .- .- . ; .. : ,- : -
Fremgangsmåte a) kan undertiden; også.gjennomføres således at før den egentlige cyklisering isoleres på forhånd mellomtrinnet med formel: .. Denne kan deretter renses eller cykliseres slik den fremkommer. Hertil kommer det på tale temperaturer mellom -70 og 150°C, fortrinnsvis 0 til 150'°C. Som oppløsningsmiddel for suspensjonsmidler kommer det foruten de overnevnte eksempelvis spesielt i betraktning: Iseddik, lavere alifatiske alkoholer som metanol, et.anol, eddiksyreanhydrid, polyfosforsyre, alifatiske etere, kloroform osv. Denne cyklisering kan eventuelt gjennomføres under anvendelse av sure kondensasjonsmidler som svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, toluensulfonsyre eller polyfosforsyre eller også basiske kondensasjonsmidler som pyridin eller tertiære aminer.
Hvis X er et halogenatom, gjennomføres cykliseringen
1 nærvær av ammoniakk■(eksempelvis også flytende ammoniakk), idet det også kan være tilstede tertiære, ikke kvaterniserende aminer, eksempelvis .sterisk hindrede aminer, som diisopropyletylamin eller 1,8-bis-(dimetylamino)-naftalin. De her aktuelle halogenatomer er klor, brom eller jod. Istedenfor ammoniakk resp. i tillegg til NH^ kan det eksempelvis også anvendes andre derivater av ammoniakk som erstatter et halogenatom med gruppen NH2 eksempelvis urotropin, alkaliamider eller syreamider, hvor syreresten danner en vanlig og som ovenfor angitt beskyttelsesgruppe, som er lett avspaltbar.
Hvis urotropin anvendes kan fremgangsmåten eksempelvis gjennomføres på følgende måte: Koking i kloroform (g til 8 timer)
og spalting av den utskilte urotropinforbindelse i vandig eller vandig-alkoholisk uorganisk syre (HC1, HgSOO ved temperaturer mellom eksempelvis 20 og 150°C.
Anvendes syreamider, lønner det seg med anvendelse av kondensasjonsmidler som natrium, alkalihydrider, alkaliamider (spesi-' elt slike av natrium), Grignardforbindelser, litiumalkyler (-butyl) eler i spesielle tilfeller, som ved tosylamider, også svakere basiske som K2C0-j, pulverisert NaOH eller kalihydroksyd. Som oppløsnings-middel egner det seg her fremfor alt dimetylsulfoksyd og dimetylformamid, dertil imidlertid også dioksan, tetrahydrofuran, alkoholer og etere. Ved anvendelse av syreamider fåes vanligvis fra mellomfor-bindelse IV i første rekke forbindelser med formel IV, hvori X er en med den tilsvarende syrerest beskyttede aminogruppe. Cykliseringen foregår deretter samtidig med eller etter avspaltningen av beskyttelsesgruppen. Ved sur avspaltning av beskyttelsesgruppen er det vanligvis mulig å isolere forbindelser med formel IV, hvori X er aminogruppen, som salt eller også som base.
Hvis, ved fremgangsmåte a) det anvendes et utgangsstoff med formel II, hvori R^ er en acylgruppe (se ovenfor), så kan denae eventuelt etter avslutning av reaksjonen etter de ovenfor angitte betingelser avspaltes solvolytisk, det er imidlertid også mulig, hvis det dreier seg om en ren alifatisk acylgruppe å redusere denne til alkylgruppe (f. eks. ved hjelp av komplekse alkalihydrider som LiAlH^)-.
Det kan forekomme at ved cykliseringen ifølge fremgangsmåte a) oppstår ikke 7-ringen, men delvis eller utelukkende 6-ringforbindelsen med formel:
I dette tilfelle er det da dessuten nødvendig med en etterfølgende behandling i et alkalisk medium. Denne gjennomføres vanligvis i polare midler som lavere alkoholer (metanol, etanol, tertiært butylalkohol), kloroform, dioksan osv. ved temperaturer mellom 0
til 150°C. Som alkalisk medium kommer det eksempelvis i betraktning: Vandige eller alkoholisk, spesielt metanolisk eller etanolisk NaOH, KOH, eventuelt i blanding med de overnevnte oppløsningsmidler,
samme reagenser i fast, pulverisert form, likeledes potteaske samt vandige oppløsninger av tert. aminer, fremfor alt slike som ikke kvaterniserer som diisopropylamin. Videre kommer det på tale al-kaliske ioneutvekslere i søyleform eller i suspensjon.
Ved denne ringutvidelse. oppstår forbindelser hvor grupperingen
Ved ringutvidelse av forbindelse med formel V kan det ofte ved siden av det ønskede diazepin også oppstå forbindelser som dannes av forbindelse med formel V uten ringutvidelse ved substitu-sjon av halogenatomet med den eventuelle reaksjondeltager. Den ønskede forbindelse kan deretter adskilles fra disse og. eventuelt også andre biprodukter ved fraksjonert krystallisering eller kro-matografi på i og for seg kjent måte.
Ifølge fremgangsmåte b) kan azabenzodiazepiner med formel I på egnet måte substitueres eller videreomsettes. Eksempelvis kan forbindelser med formel I, hvori IV er et hydrogenatom på
i og for seg kjent måte alkyleres ved nitrogenatomet. Som alkyler-ingsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning: Estere med formel R,-Hal, ArS02OR^ og SC^COR^^, idet . Hal er et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar er en aromatisk rest, f.eks. en eventuelt med en eller flere' lavere 'alkylrester substituert fenyl- eller naftylrest og R^ kan med unntak av hydrogen ha overnevnte betydninger. Eksempler er p-toluensulfonsyrealkylester, lavere dialkyl-sulfater og lignende. Alkyleringsreaksjonen foretas eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler som alkalikarbonater, pyridin eller andre vanlige tertiære aminer, ved temperaturer mellom 0 og 150°C i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller aceton.
Gruppen A i en forbindelse med formel I kan utveksles på forskjellige måte. Således kan, hvis A = oksygen, dette atom ved hjelp av fosforpentasulfid erstattes med svovelatom. Denne reaksjon foregår i inerte oppløsningsmidler som benzen, toluen, dioksan, pyridin eller klorhydrokarboner ved temperaturer mellom 0 og 150°C. Den således dannede svovelforbindelse (cyklisk tioamid) kan igjen reagere i polart medium med alkylaminer med formel NH2Rp-(betydningen av R^ som angitt ovenfor), idet det oppstår forbindelser med formel I, hvori A betyr gruppene =NH eller =NR,_. Disse reak-sjoner utføres i polare oppløsningsmidler som metanol, etanol eller overskytende amin, ved temperaturer mellom 0 og 150°C.
Forbindelser med formel I, hvori R^ har en annen betydning enn hydrogen, kan eksempelvis også fremstilles på følgende måte for forbindelser med formel I hvori Rj. er hydrogen og de øvrige symboler har den angitte betydning: Ved alkylering, acy-lering og oksydering. Ved alkyleringen foregår omsetninger med estere med formel HalR", S02(OR") eller ArS02OR", idet Hal er et halogenatom, spesielt klor, brom eller jod, Ar er en aromatisk rest (spesielt en eventuelt med en eller flere lavere alkylrester substituert fenyl- eller naftylrest) og R" er en alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer. Fremgangsmåtebetingelsene er de samme som ved tilsvarende innføring av resten R z- >.
Acyleringen kan foregå i inerte oppløsnings- resp. suspensjonsmidler som dioksan, dimetylforamid, benzen, toluen ved temperaturer mellom 0 til 200°C. Som acyleringsmidler kommer det i betraktning: Ketener som syrehalogenider, syreanhydrider eller syreestere av alifatiske karboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer resp. av karbonsyrehalvesterhalogenider med 1 til 6 C-atomer, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel som kaliumkarbonat eller natriumetylat eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Ved estrene dieLer det seg spesielt om slike med lavere alifatiske alkoholer. Ved alkyleringen og acyleringen kan man gå frem således at man først fra 'forbindelser med formel I som skal omsettes, hvori R^ = H, fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsetter den i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med etjalkalimetall, alkalihydrider eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellom 0 og 150°C og deretter tilsettes de alkylerende eller acylerende stoff. Som acyleringsmiddel kan i. dette tilfelle også tjene karbon-dioksyd, idet det fåes forbindelser med formel I med R^ = COOH.
Istedenfor det anførte alkylerings- og acyleringsmiddel kan det også anvendes andre i kjemien vanlige kjemiske ekvivalente midler (se f.eks. også L.F. og Mary Fleser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, volum 1, side 1303-4 og volum 2, side 471). Selvsagt kan i forbindelser med formel I tilstedeværende acylgrupper på kjent måte også igjen avspaltes.
Ved oksydasjon kan det f.eks. fåes forbindelser, hvori R;, er en hydroksygruppe. • Hertil omsettes forbindelser med formel I, hvori Rjj betyr et hydrogenatom i inerte oppløsningsmidler, som fortynnet eddiksyre, eddiksyreetylester, aceton med hydrogenperoksyd, pereddiksyre eller en annen vanlig organiske-persyre. Temperaturen ligger herved fortrinnsvis mellom -10 og +70°C.
Forbindelser med formel I,'hvori er hydroksygruppen, kan man også få ved at forbindelser I, hvori R^ er H og Z = N—K>, enten behandles i polare oppløsningsmidler som metanol, metanol-vannblandinger, dioksanmetanolblandinger, etanol etc. med alkali (som eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd) eller i lavmolekylære alifatiske syreanhydrider (eksempelvis acetanhydrid) eventuelt i blanding med andre inerte oppløsningsmidler, derved inntrer en omleiring ifølge hvilke det N-plasserte oksygenatom ved naboplassert C-atom danner en hydroksylgruppe. Denne omleiring fullføres ved temperaturer mellom 0 og 150°C, spesielt 0 til 100°C.
Forbindelser med formel I, hvori Z betyr et nitrogenatom, kan overføres i de tilsvarende N-oksyder. Reagensene og betingelsene er derved analogt de for hydroksylering av R^. Temperaturene ligger vanligvis noe lavere, fortrinnsvis ved 0 og 50°C (ved temperaturøkning starter forøvrig den overnevnte omleiring).
I forbindelse med formel I, hvori Z er gruppen =N0, kan oksygenatomet fjernes ved katalytisk hydrering eller ved kjemisk de-oksygeriering. Som katalysatorer for-den katalytiske hydrering egner det seg eksempelvis de vanlige metalliske hydreringskatalysatorer, spesielt edelmetallkatalysatorer (palladium/karbon, platina)
eller Raney-nikkel, oppløsningsmiddel er fremfor'alt lavere alkoholer, temperaturene ligger mellom 0 og 200°C (fortrinnsvis - mellom 0 og 100°C. Eventuelt kan det arbeides under trykk inntil 50 ato. For kjemisk de-oksygenering benytter man fortrinnsvis fosfortriklorid eller dimetylsulfoksyd i inerte oppløsningsmidler, som dioksan, benzen eller toluen ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis 0 til 100°C.
Forbindelser med formel I, hvori A betyr et oksygenatom eller et svovelatom, kan også ved reduksjon overføres i slike forbindelser med formel I, hvori A betyr to H-atomer. Denne reduksjon kan eksempelvis gjennomføres i et oppløsnings- eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 100°C. Som oppløsnings- resp. suspensjonsmiddel kommer det eksempelvis på tale: Vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, dimetylformamid, tetrametylurinstoff osv. samt blandinger av disse midler med hverandre. Fortrinnsvis foretas denne reduksjon ved katalytisk hydrering. Som katalysatorer kommer det hertil på tale vanlige finfordelte metallkatalysatorer, som eksempelvis nikkel (Raney-nikkel) eller kobolt (Raney-kobolt). Katalysatorene kan anvendes med eller uten bærer. Det kan arbeides ved normaltrykk eller forhøyet trykk.
Denne reduksjon av keto- resp. tiogruppen kan imidlertid også foregå ved hjelp av metallhydrider resp. komplekse metallhydrider som LiH, LiAlHjj, alkaliborhydrid, natrium-trietoksyaluminium-hydrid, natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)aluminat.
Basiske forbindelser med den generelle formel I kan etter kjente metoder overføres i salter. Som anioner for disse salter kommer det på tale de kjente og terapeutisk anvendbare syre-rester.
Inneholder forbindelsene med formel I sure grupperasa kan de på vanlig måte overføres i deres alkali-, ammonium- eller substituerte ammoniumsalter. Som substituerte ammoniumsalter kommer det spesielt i betraktning: Salter av tertiære alkylaminer, lavere aminoalkoholer samt bis- og tris-(hydroksyalkyl)-aminer (alkylrester hver gang med 1 til 6 C-atomer) som trietylamin, amino-etanol og di(hydroksyetyl)amin.
Av saltene av forbindelsene kan det på vanlig måte
igjen fremstilles de fri baser, eksempelvis behandling av en oppløs-ning i et organisk middel, som alkoholer (metanol) med soda eller natronlut.
De forbindelser med formel I, som inneholder asymmetriske karbonatomer og vanligvis fremkommer som racemater kan på i qg for seg kjent måte, eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre spaltes i de optisk aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende et optisk aktivt utgangsstoff, idet deretter som sluttprodukt fåes en tilsvarende optisk aktiv resp. diastereomer form.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger resp. medikamenter, kan inneholde en eller flere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller også blandinger av disse med andre farmasøytiske virksomme stoffer. For fremstilling av de farma-søytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bærere og hjelpestoffer. Legemidlene kan anvendes enteralt, paren-teralt, oralt eller perlingualt.. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, dragéer, tapper, salver, geleer, kremer, pudder, liquida, forstøvningspulvere eller aerosoler. Som'liquida kommer det f.eks. på tale: Olje-aktig eller vandig oppløsning eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige og oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
Spesielt gunstig virkning har slike forbindelser med. formel I, hvori betyr klor, Rg og R-^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, fluor eller klor, fortrinnsvis i o-stilling, A betyr et oksygen- og Z et nitrogenatom, R^ betyr hydrogen eller en hydroksygruppe og R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1 til h karbonatomer, spesielt metylgruppen. De ved fremgangsmåten a) og b) anvendte utgangs forbind-eiser kan såvidt det ikke er kjent eksempelvis fåes på følgende måte :
Fremgangsmåte a) :
En forbindelse med formel
(Ra = H eller lavere alkylgruppe),
omsettes i første rekke med en aktiv alkaliforbindelse, som natriumamid, kaliumamid, natriumhydrid, natrium i finfordeling i et inert oppløsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen og deretter inndryppes den beregnede mengde 2,6-diklor-3~nitropyridin, oppløst "" i det samme oppløsningsmiddel under omrøring og nitrogenatmosfære.
I mange tilfeller viser det seg hensiktsmessig å endre tilsetnings-rekkefølgen, eksempelvis til en oppløsning av fenyleddiksyre- resp. benzylcyanidderivatet og 2,6-diklor-3-nitropyridin og tilsette al-kaliforbindelseh. Den vanligvis eksotermt forløpende reaksjon fører til alkalisalt av forbindelsen med formel VIII
Cy = CN eller C02Ra (Ra = H eller lavere alkylgrupper)
som er sterkt blå til fiolett farvet.
Etter reaksjonsavslutningen frasuges dette, vaskes, opp-løses i vann og blandes med fortynnet iseddik til forsvinning av egenfarven. Forbindelsen med formel VIII krystalliserer vanligvis ut i tilstrekkelig renhet.
2-_/-a-cyano)-o-klorbenzyl7-3-nitro-6-klorpyridin fremstiller man eksempelvis på følgende måte:
Til en oppløsning av 120 g o-klorbenzylcyanid i 1,5 1 dioksan har man ved 45°C under omrøring og nitrogenatmosfære , 42 g natriumhydrid ( 80% i hvitolje). Deretter etteromrøres- ved denne temperatur i 45 minutter. Oppløsningen avkjøles deretter og ved 20 til 22°C tildryppes 140 g 2,6-diklor-3-nitropyridin i 500 ml dioksan i løpet av 30 minutter. -Man lar det etterreagere i 3 timer ved denne temperatur. Det mørkfarvede natriumsalt suges fra, vaskes med dioksan, oppløses i vann/metanol 1:1 og tilsettes fortynnet eddiksyre til farveomslag. Den ønskede forbindelse utkrystalliserer, suges fra og vaskes grundig med metanol. Smeltepunkt 174 - 175°C, utbytte 91 g. Av forbindelser med formel VIII kan de tilsvarende 2-benzoyl-3~nitro-6-klorpyridin-derivater (formel IX)
fremstilles ved oksydasjon. Dette kan eksempelvis foregå med selen-dioksyd i.dioksan eller tetrahydrofuran ved 50 til 150°C eller den kan også gjennomføres således at det .behandles med 30% hydrogenperoksyd ved temperatur under 100°C, fortrinnsvis 20 til 50°C i aceton-vann, idet den støkiometriske mengde av en vandig konsentrert KOH-oppløsning tildryppes nøyaktig så hurtig at det ennå ikke foregår varmeomslag. Ved sistnevnte arbeidsmåte avspaltes samtidig 6-plasserte kloratom for en stor del hydrolytisk. Man isolerer derfor foruten den ønskede forbindelse også forbindelser med formel IX, hvori =
OH. Sistnevnte kloreres deretter'igjen på kjent måte med en blanding av PCl-j/PCl^, idet PCl^ igjen de-oksygenerer det som biprodukt dannede N-oksyd. I forbindelsen med formel IX reduseres deretter nitrogruppen katalytisk (med Pd, Pt, Raney-nikkel, i alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran mellom 0 til 60°C og 1 til 50 atmosfærer) eller kjemisk (med LiAlH^ eller Al/Hg/H20, i eter, dioksan, tetrahydrofuran mellom 0 til 60 C til aminogruppen. Denne aminogruppe kan nå substitueres etter den angitte fremgangsmåte med resten R,-.
Por fremstilling av forbindelser med formel XIII
hvori R^ = F eller Br,
oppvarmes eksempelvis en forbindelse med formel IX med en mettet vandig alkoholisk ammoniakkoppløsning i autoklav ved 100 til 120°C noen timer (2 til 4) og det derved dannede 6-aminopyridinderivat diazoteres deretter på kjent måte og omsettes etter betingelsene ifølge Sandmeyerreaksjonen resp. modifisert Sandmeyerreaksjon i nærvær av fluorid- eller bromidioner og/eller tilsvarende kobber(I)-salter (CuBr, CuCl) eller også fluorborationer under oppvarmning. Som oppløsningsmiddel egner det seg her på vann-alkoholblandinger, eller blandinger av vann, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. For fremstilling av fluorderivatene kan man også termisk spalte de tørre diazoniumfluorborater.
Forbindelser med formel XIII, hvori R-^ betyr et brom-atom kan også bromeres fra forbindelser med formel XIII, hvori R.^
= OH ved bromeringsmiddel som POBr-,, PBr,- eller S0Br~, eventuelt'
i et mert middel mellom 20 og 200 C. Fremstillingen av forbindelser med formel XIII, hvori R-^ = F, kan på .modifisert måte også foregå ved at man til en oppløsning av forbindelse med formel XIII, hvori R-^ betyr en aminogruppe, i konsentrert vandig fluorhydrogensyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, etterhvert setter NaN02, eller
innfører en langsom strøm av nitrøse gasser.
Reduksjonen av nitrogruppen samt den etterfølgende inn-føring av R^ foregår på den allerede angitte måte.
Forbindelser med den generelle formel II, hvori W er gruppen =NH eller =N0H, kan man eksempelvis få fra forbindelser med formel II, hvori W er oksygen og de øvrige symboler R-^, R2, R-j og R^ har den allerede angitte betydning ved at man omsetter med ammoniakk resp. hydroksylamin. Denne reaksjon foregår fortrinnsvis i polare oppløsningsmidler (alifatiske alkoholer, dioksan, tetrahydrofuran, pyridin, flytende ammoniakk), fortrinnsvis mellom 0 og 150°C, samt eventuelt under trykk mellom 1 og 100 ato.
Eksempel 1.
5~fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
21 g N-benzyloksykarbonylglyein oppslemmes' i 400 ml tørr ester og under omrøring tilsettes 21 g fosforpentaklorid. Etter at alt er gått i oppløsning, tilsettes under omrøring 23 g 2-benzoyl-3-amino-6-klor-pyridin i 90 ml kloroform og omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, idet det faller ut 2-benzoyl-3-/_ N-(benzyloksykarbo-nylamino-acetyl)-amino/-6-klor-pyridin. Det frasuges, vaskes med eter (utbytte 30 g, smeltepunkt 130°C). 105 g av dette mellomtrinn tilsettes nå porsjonsvis til en oppløsning av 100 g bromhydrogen i 360 ml iseddik. Det inntrer med en gang under oppskumming CC^-utvikling. Deretter etteromrøres en time og for fullstendiggjøring av utfellingen tilsettes eter. Utfellingen frasuges, oppslemmes i metanol og konsentrert vandig ammoniakkoppløsning tilsettes, hvorpå stoffet går i oppløsning. Den tynnsjiktkromatografiske undersøkelse viser at det først dannede åpne glycidylderivat cykliseres ved fri-gjøring av basen. Etter kort henstand blander man med vann til uklarhet, hvorpå stoffet krystalliserer ut. Det omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 60 g, smeltepunkt 198°C.
Fremstilling av utgangsstoffene:
Til en avkjølt og omrørt oppløsning av 190 g 2,6-diklor-3-nitropyridin og 117 g benzylcyanid i 2 liter dioksan setter man under nitrogenatmosfære etterhvert 64 g natriumhydrid ( Q0% i hvitolje). Reaksjonsblandingen farver seg med en gang mørkeblå, etterhvert begynner en finkornet utfelling å utskille seg, temperaturen øker (ved avkjøling med isvann) til 30°C. Etter 3 timer blandes med ca. 20 ml alkohol, omrøres ennå i 20 minutter, deretter frasuges. Det mørkeblå natriumsalt oppløses i en liter, vann, blandes med fortynnet eddiksyre til farveomslag. Det dannede 2-(a-cyano-benzyl)-' 3-nitro-6-klor-pyridin utkrystalliserer rent. Smeltepunkt 165°C,
■utbytte 146 g.
En blanding av 200 g 2-(a.-cyano-benzyl)-3-nitro-6-klor-pyridin, 500 ml aceton og 160 ml 30/» hydrogenperoksydoppløsning blandes under omrøring ved 35 - 40°C dråpevis med en konsentrert kaliumhydroksydoppløsning (fra 75 g KOH og 50 ml vann). Tildryp-ningen foregår nøyaktig så hurtig at det ennå ikke foregår et farveomslag. Med en gang etter et blivende farveomslag som.viser reaksjonsavslutning avkjøles, suges fra fra adskilte krystallin-stoffer. Dette stoff, hvis mengde kan svinge mellom 30 og 40 g er 2-benzoyl-"3-nitro-6-klor-pyridin, som renses ved omkrystalliserin^ fra metanol. Smeltepunkt 106°C. Filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre, hvorpå det utfelles 2-benzoyl-3-nitro-6-hydroksy-pyridin i en mengde mellom 120 og 140 g. Smeltepunkt 211°C.
Denne hydroksyforbindelse overføres ved -klorering likeledes i det ønskede 2-benzoyl-3-nitro-6-klor-pyridin. Hertil rører man 190 g 2-benzoyl-3-nitro-6-hydroksypyridin i en blanding av 200 ml fosfortriklorid, 500 ml fosforoksyklorid og 190 g fosforpentaklorid i 4 timer ved 72°C. Deretter fordampes forsforhalogenid-ene i rotasjonsfordamper i vakuum, residuet opptas i 1 liter kloroform, vaskes med isvann, 2 ganger med fortynnet natronlut og 2 ganger med vann. Kloroformoppløsningen tørkes, bringes til tørrhet i' vakuum og residuet omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 145 g. Smeltepunkt 106°C.
110 g rent 2-benzoyl-3~nitro-6-klor-pyridin hydreres i 500 ml dioksan ved 60 ato og 20°C på 30 g Raney-nikkel katalytisk. Den filtrerte oppløsning inndampes i vakuum til ca. en tredjedel, avkjøles til 5°C, det utkrystalliserte 2-benzoyl-3_amino-6-klor-pyridin frasuges etter en time og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 78 g, smeltepunkt 159°C.
Eksempel 2.
5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon(2)
- Formel se eksempel 1 - 15 ml bromacetylklorid omrøres 2 timer ved værelsestemperatur med 33 g 2-benzoyl-3-amino-6-klor-pyridin i 200 ml dioksan,under tilsetning av 11,5 g pyridin. Det frasuges, vaskes med eter og deretter oppløses 25 g av mellomtrinnet (2-benzoyl-3~ bromacetylamino-6-klorpyridin, smeltepunkt 130°C, utbytte 38 g) i 900 ml 12%-ig metanolisk ammoniakkoppløsning og hensettes natten over. Oppløsningen inndampes i vakuum til tørrhet, residuet opp-løses' i 200 ml kloroform og oppløsningen vaskes med vann. Den tørre oppløsning surgjøres med 6 n isopropanolisk saltsyre og blandes med bensin til uklarhet. Det utkrystalliserende HCl-salt frasuges etter 2 timer, oppløses i metanol og med ammoniakk fremstilles basen som utkrystalliserer ved tilsetning av vann. Utbytte 10 g, smeltepunkt 198 - 200 C.
Eksempel 3-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd.
Det av 46 g 2-benzoyl-3-amino-6-klorpyridin, 70 g hydroksylaminhydroklorid dannede 2-oksiminobenzoyl-3-amino-6-klor-pyridin (råprodukt) oppløses i 400 ml eddiksyre .og tilsettes 32 ml kloracetylklorid. Man lar det stå i 2 dager, deretter innføres klorhydrogen til metning og hensettes ytterligere i 3 dager. Opp-løsningen inndampes i vakuum, residuet opptas i metylenklorid og oppløsningen vaskes grundig med .vann og deretter med iskald sodaopp-løsning. Deretter tørkes med natriumsulfat og inndampes til 150 ml og petroleter (40 til 70°C) tilsettes til uklarhet. Etter 2 timer frasuges de utskilte krystaller av .5-aza-6-klor-2-klormetyl-4-fenyl-chinazolin-3-oksyd, (utbytte 23 g, smeltepunkt 146°C). 6,5 g herav tilsettes nå til en blanding av 8 g natriumhjrdroksyd, 20 ml vann og 100 ml etanol ved værelsestemperatur. Etter en timers omrøring fortynnes oppløsningen med vann og gjøres svakt sur med saltsyre. Den utkrystalliserende forbindelse frasuges og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 4,5 g, smeltepunkt 215°C.
Fremstilling av utgangsprodukter:
En blanding av 46 g 2-benzoyl-3_amino-6-klorpyridin, 100 ml pyridin og 400 ml etanol kokes 6 timer under omrøring og tilbakeløp. Blandingen befris for oppløsningsmiddel i vakuum idet reaksjonsproduktet fremkommer som sirup. Dette videreforarbeides direkte.
Eksempel 4.
3-metyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
En blanding av 26 g 2-benzoyl-3-amino-6-klorpyridin3
28 g benzyloksykarbonyl-d,£-alanin, 28 g fosforpentaklorid og 500 ml eter omrøres en time ved værelsestemperatur. Deretter inndampes til tørrhet og det sirupøse residuet (50 g) behandles med en oppløsning av 70 g HBr i 200 ml iseddik, som angitt i eksempel 1. Det fra den ammoniakalske oppløsning dannede produkt er delvis cyklisert og cykliseres til avslutning ved 3 timers omrøring i 200 ml kokende toluen under tilsetning av 3 ml pyridin under vannavspaltning. Den ønskede forbindelse krystalliserer fra toluenoppløsningen og omkrys-talliserer fra benzen/bensin. Utbytte 26 g, smeltepunkt 182°C. Eksempel 5-3-isopropyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l ,4-benzodiaz.epinon-(2).
En blanding av 26 g 2-benzoyl-3-amino-6-klorpyridin,
30 g benzyloksykarbonyl-d,£-valin, 25 g fosforpentaklorid og 400 ml eter omrøres en time ved værelsestemperatur. Deretter inndampes til tørrhet og det sirupøse residuet (40 g) behandles med en oppløsning av 50 g HBr i l60 ml iseddik analogt eksempel 1.
Fra den ammoniakalske oppløsning faller det ut en sirupøs base, som etter tynnsjiktkromatogram delvis ennå består av det ucykli-serte fortrinn. Denne base cykliseres deretter ved 3 timers omrøring i 200 ml kokende toluen under tilsetning av 3 ml pyridin under vannavspaltning til avslutning. Den ønskede forbindelse krystalliserer ut fra toluenoppløsningen og omkrystalliseres fra benzen/bensin. Utbytte 14 g, smeltepunkt 225 til 226°C.
Eksempel 6.
5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l32-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepinon-(2).
Til en blanding av 34 g 2-o-klorbenzoyl-3-amino-6-klor-pyridin, 27 g benzyloksykarbonylglycin og 300 ml dioksan har man under omrøring 27 g fosforpentaklorid i porsjoner. Temperaturen øker fra 27° til 37°C. Man videreomrører 1 'time og tilsetter deretter etterhvert 800 ml petroleter til blandingen. Etter podning utkrystalliserer 50 g av 3-N-benzyloksykarbonyl-mellomforbindelsen. 20 g .herav omsettes nå i 70 ml av en mettet oppløsning og HBr i iseddik som i eksempel 1. Det fra den ammoniakalske oppløsning dannede produkt inneholder ennå en større mengde av det åpne fortrinn og cykliseres derfor fullstendig ved 3 timers omrøring i 200 ml kokende toluen under tilsetning av 3 ml pyridin under vannavspaltning. Den rene forbindelse krystalliserer i ren form fra toluenopp-løsningen. Utbytte 10 g, smeltepunkt 201°C.
Eksempel 7.
5~(o-klorfenyl)-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd.
Ca. 70 g 2-(o-klorbenzoyloksimino)-3-amino-6-klor-pyridin (råprodukt) oppløses i 400 ml 99#-ig iseddik og tilsettes 45 ml kloracetylklorid. Deretter innføres HCl-gass, idet det etterhvert utkrystalliserer 2-(o-klorbenzoyloksimino)-3-kloracetylamino-6-klorpyridin (utbytte 53 g, smeltepunkt 13^ til 138°C). 36 g av denne forbindelse oppløses nå i 150 ml 70%- ig etanol og under omrør-ing og isbadavkjøling tilsettes 40 g 50^-ig KOH. Man lar det reagere 30 minutter ved 20°C. Den klare oppløsning surgjøres med eddiksyre og blandes med 100 ml H20. Den hvite krystallinske utfelling suges fra, ettervaskes med isopropanol og omkrystalliseres fra dioksan/bensin. Utbytte 14 g, smeltepunkt 241 til 243°C.
Oksimin-utgangsforbindelsen fåes på følgende måte:
En blanding av 70 g 2-(o-klorbenzoy1)-3-amino-6-klorpyridin (fremstillet analogt forskriften som er angitt i eksempel 1), 30 g hydroksylamin-hydroklorid og 200 ml pyridin omrøres i 20 timer ved værelsestemperatur. Det tilsettes ytterligere 30 g hydroksylamin-HC1 og omrører ytterligere i 20 timer. Deretter avdampes pyridin i rotasjons fordamper, residuet opptas i 200 ml kloroform og oppløs-ningen vaskes flere ganger med vann. Kloroformoppløsningen tørkes kortj vaskes med vann. Kloroformoppløsningen tørkes kort, det ønskede stoff krystalliserer delvis ut av den tørre oppløsning. Oppløsningen inndampes og residuet videreomsettes umiddelbart. Eksempel 8. 5-(2,5-diklorfenyl)-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2). En blanding av 10 g 2-(2,5-diklorbenzoyl)-3-amino-6-klorpyridin (fremstillet analogt eksempel 1), 70 ml tørr dioksan, 10 g benzyloksykarbonylglycin og 10 g, fosforpentaklorid omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet (14 g) viderebehåndles som angitt i eksempel 6. Utbytte 8 g, smeltepunkt 240°C.
Eksempel 9.
l-metyl-5-(o-fluorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
En blanding av 25 g 2-o-fluorbenzoyl-3-N-metylamino-6-klor-pyridin (fremstillet analogt eksempel 1), 30 g benzyloksykarbonylglycin, 100 ml dioksan og 30 g fosforpentaklorid omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og. residuet (6l g) haes i porsjoner til 500 ml 40%-ig HBr-holdig iseddik og etteromrøres 1 time. Deretter blandes reaksjonsoppløs-ningen med 1,5 1 eter, den amorfe utfelling frafiltreres og oppvarmes under tilbakeløp i 500 ml toluen og 100 ml pyridin i 4 timer under vannutskiller under heftig omrøring. Deretter frafiltreres uoppløst. Oppløsningen inndampes til tørrhet på rotasjonsfordamper. Residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 22 g, smeltepunkt 139°C..,
Eksempel 10.
5-(o-fluorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
En blanding av 35 g 2-o-fluorbenzoyl-3-amino-6-klor-pyridin (fremstillet analogt eksempel 1), 33 g benzyloksykarbonylglycin, 500 ml eter og 33 g fosforpentaklorid omrøres 2 timer véd værelsestemperatur. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum og residuet (55 g) viderebehandles analogt eksempel 6. Det dannede produkt omkrystalliseres fra n-propanol. Utbytte 28 g, smeltepunkt 195 til 196°C.
Eksempel 11.
3-benzyl-5~fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzdiazepinon-(2).
En blanding av 35 g d,i—karbobenzoksy-fenylalanin,
400 ml eter og 26 g fosforpentaklorid omrøres i 20 minutter. Til oppløsningen har man deretter 26 g 2-benzoyl-3-amino-6-klor-pyridin-og omrører en time ved værelsestemperatur. Det derved utfelte produkt (2-benzoyl-3-/_ N-(benzyloksykarbonylamino-g-fenylpropionyl)-amino/-6-klor-pyridin, smeltepunkt l82°C) frasuges og utrøres- etter tørkning (45 g) analogt den måte som omtalt i eksempel 6 med 280 ml 40%-ig HBr-holdig iseddik og viderebehandles analogt. Utbytte 28,4 g, smeltepunkt 234°C. Eksempel 12.
3-(3-karboksy-propionyloksy-5~(o-klorfenyl-)-6-aza-7_klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
1 g natriumsalt av 3-hydroksy-5-(o-klorfenyl-)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) (fremstillet av en etanolisk oppløsning av 3-hydroksyforbindelsen med den ekvivalente mengde natriumetylatoppløsning og utfelling av natriumsaltet med eter), 0,7 g ravsyreanhydrid og 2 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes 10 minutter på vannbad, avkjøles deretter og blandes med 3 ml vann. Den ønskede forbindelse krystalliserte ved rivning. Utbytte 0,4 g, smeltepunkt 170-171°C.
Fra moderluten kunne det dessuten fåes ytterligere 0,4 g stoff, som ble omkrystallisert fra etanol/vann.
Eksempel 13»
3-hydroksy-5_(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l',2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepinon-(2).
300- g 30%-ig KOH haes ved 15°C under omrøring til en oppløsning av 110 g l-acetyl-3-acetoksy-5~(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) i 400 ml etanol. Man omrører i 30 minutter ved værelsestemperatur. Den klare oppløsning innstilles med eddiksyre til pH 5 og blandes med 250 ml H^O. Den amorfe utfelling som skiller seg ut, frafiltreres under aktivkulltilastning. Filtratet blandes med -1| 1 ll^ Q og utrustes med kloroform. Den organiske fase tørkes og inndampes. Fra etanol omkrystalliseres residuet to ganger. Utbytte 23 g, smeltepunkt 200 til 202°C. Eksempel 14.
5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
- Formel se eksempel 1 -
(Reduksjon av N-oksydet)
3 g 5-fenyl-6-aza-7_klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-on-(2)-4-oksyd hydreres i 150 ml metanol ved normaltrykk og værelsestemperatur på 5 g Raney-nikkel. Det teoretiske hydrogen-volum er opptatt etter 90 minutter. Den filtrerte oppløsning inndampes til tørrhet i vakuum, residuet omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 2 g, smeltepunkt- 198°C. Eksempel 15» l-acetyl-3-acetoksy-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2).
En blanding av 23 g 5-(o-klorfenyl)-6-aza-?-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd og 120 ml acetanhydrid kokes under tilbakeløp i 30 minutter. Deretter helles i 700 ml isvann. Det utkrystalliserte stoff omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 15 g, smeltepunkt 203 til 207°C.
Eksempel 16.
3-hydroksy-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
Ved oppvarmning av 24 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd med 160 ml acetanhydrid (30 minutter på vannbad) får man etter innhelling i 500 ml vann en blanding av 1-acetyl-3_acetoksy-5_fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) og 3-acetoksy-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2). Denne blanding åvacetyleires med 3 deler 30%-ig KOH og 4 deler etanol ved 15°C. Etter surgjøring og fortynning med vann utrystes med kloroform og kloroformresiduet omkrystalliseres to ganger fra etanol. Utbytte 11 g, smeltepunkt 177°C.
Eksempel 17.
1-metyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzo-diazepin-on-(2).
Til 20 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4- • benzodiazepin-on-(2) i 120 ml tørr dimetylformamid settes under nitrogenatmosfære og omrøres porsjonsvis 2,5 g natriumhydrid (80% i hvitolje). Temperaturen holdes ved 25°C. Etter en time til-
. dryppes 15 g metyljodid, deretter etteromrøres 1 time ved 30°C
og 1 time ved 40°C. Etter henstand natten over avdampes oppløs-ningsmidlet i vakuum, residuet opptas i metylenklorid, vaskes flere ganger med vann og en gang med fortynnet saltsyre, tørkes med natriumsulfat og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra benzen/ bensin. Utbytte 11 g, smeltepunkt 154°C.
Eksempel 18.
l-allyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon.
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 17 under anvendelse av 20 g 5-fenyl-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) og 11 g allylbromid. Utbytte 7 g, smeltepunkt 9^°C. Eksempel 19.
l-cyklopropylmetyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzo-diazepinon- (2)
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 17 under anvendelse av 23 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon- (2) og 12 g cyklopropylmetylklorid. Reaksjonsproduktet renses ved kromatografering over en aluminiumsøyle (lengde 60 cm, diameter 5 cm, løpemiddel kloroform), sirupen av den rene forbindelse oppløses deretter i ca. 100 ml eter og isopropanolisk HC1 (6 N) tilsettes, hvorpå hydrokloridet.utkrystalliserer. Utbytte 5 g, smeltepunkt 180 - l88°C. 1 O / U iJ HL Eksempel 20. 1-(B-dietylaminoetyl)-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2).
Til en oppløsning av 20 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-di-hy dro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) i 50 ml. dimetylformamid har man under omrøring og under nitrogen ved værelsestemperatur 2,5 g natriumhydrid (80$ i hvitolje). Temperaturen økes i løpet av 30 minutter til 50°C, deretter tildryppes en oppløsning av 9 g nyfremstillet dietylaminoetylklorid i 20 ml dimetylfo.rmamid og deretter tils.ettes dessuten. 0,5 g kaliumjodid. Det omrøres 1 time ved 70°C, deretter konsentreres i vakuum til 20 ml og 50 ml etanol samt 60 ml vann tilsettes.. Stoffet krystalliserte ut ved gniing. Det omkrystalliseres av benzen/bensin. Utbytte 15 g, smeltepunkt 154°C.
Eksempel 21. l-metyl-5-(o-klorfeny1)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2). 10 g 5-(o-klorfenyl)-6-azå-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) metyleres analogt eksempel 17. Reaksjonsoppløs-ningen inndampes i vakuum, residuet blandes med vann og benzen, benzensjiktet vaskes to ganger med vann og tørkes deretter. Ved tilsetning av 6 N isopropanolisk saltsyre utkrystalliserer hydroklo-ridet. Dette omkrystalliseres en gang fra metanol/eter og en gang fra etanol. Utbytte 4 g, smeltepunkt 204 til 206°C under spaltning.
Eksempel 22.
5-fenyl-6-aza-7-klor-l.2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin.
Til en blanding av 11,5. g LiAlH^ i 200 ml tørr tetrahydrofuran tildryppes 4l g 5-fenyl-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-1,3-benzodiazepinon-(2), oppløst i 600 ml tetrahydrofuran under om-røring i løpet av 45 minutter. Fra til å begynne med 30°C.øker temperaturen derved til 40°C. Nå oppvarmes til 60° og holdes ca. 6 minutter ved denne temperatur, avkjøles deretter hurtig til 0 til 10°C og en blanding av 28 g vann, 15 g metanol og 100 ml tetrahydrofuran tildryppes.' Alle disse operasjoner utføres under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet tørkes med MgSO^ og inndampes i vakuum. Residuet opptas i benzen. Fra benzen-oppløsningen utkrystalliserer ved henstand natten over ved 5°C 7 g av den ønskede forbindelse som base. Smeltepunkt l6l°C. Til moderluten haes en oppløsning av 10 g maleinsyre i 50 ml aceton, hvorpå maleatet utkrystalliserer. Maleatet omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 186 til l87°C under spaltning, utbytte av maleat 15 g. Eksempel 23. l-metyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepintion-(2)
En blanding av 26 g 5~fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2), 32 g fosforpentasulfid og 150 ml toluen oppvarmes under omrøring i 2 timer til kokning. Deretter filtreres, oppløsningen avdampes i vakuum, residuet forenes med filterresiduet og behandles med meget vandig konsentrert ammoniakk og is. Etter 30 minutters omrøring frasuges. Produktet oppløses i kloroform, kromatograferes over en aluminiumoksydsøyle (lengde 60 cm, diameter 5 cm, elueringsmiddel kloroform) og det rensede ved kloroformens avdampning fremstilte produkt omkrystalliseres fra benzen. Utbytte,
10 g, smeltepunkt 158°C.
Eksempel 24.
1-mety1-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiaze-pintion-(2).
En blanding av 40 g l-metyl-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7_ klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) og 29 g fosforpentasul-^ fid omsettes ifølge eksempel 23 i 200 ml toluen og opparbeides. Utbytte 12 g, smeltepunkt 188 til l89°C.
Eksempel 25.
5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepintion-(2).
En blanding av 54 g 5-fenyl-6-aza-7_klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2), 44 g fosforpentasulfid og 600 ml toluen kokes i 2,5 time under nitrogen og tilbakeløp. Den kornede utfelling suges fra, gjennomrøres flere ganger med kloroform, behandles til slutt med vandig ammoniakk og ekstraheres igjen med kloroform. Fra ekstrakteie krystalliserer det etter tørkning ut tionet. Utbytte 30 g, smeltepunkt 202°C.
Eksempel 26.
2-acethydrazino-5-fenyl-6-aza-7-klor-3H-l. 4-benzodiazepin.
En blanding av 6 g acetylhydrazin, 10 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepintion-(2) og 50 ml dioksan oppvarmes 20 minutter ved 60 til 60°C. Den ønskede forbindelse utkrystalliserer derved. Den frasuges etter avkjøling og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 10 g, smeltepunkt 176°C Eksempel 27.
2-metylamino-5-fenyl-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin.
10 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l.2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepintion-(2) oppvarmes i 200 ml 10#-ig metylaminoppløsning i 10 minutter på vannbad. Det ønskede produkt utkrystalliserer derved. Det frasuges og omkrystalliseres under anvendelse av aktivkull fra benzen. Utbytte 5 g> smeltepunkt 2l4°G. Eksempel 28. 1-metyl-3-metoksy-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro~3H-1,4-benzodiazepinon-(2) 21 g (0,065 mol) 3-hydroksy-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-benzodiazepinon-(2) oppløses i 300 ml dioksan og tilsettes 3 ml dimetylformamid. Deretter tilsettes 4,1 g 80$-ig natriumhydrid i hvitolje og omrøres i 30 minutter ved værelsestemperatur. Deretter oppvarmes til 65°C, i løpet av 15 minutter tildryppes 28,4 g (0,2 mol) metyljodid og det videre-omrøres 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 5#-ig eddiksyre inntil utfelling av reaksjonsproduktet,
dette suges fra og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 10,2 g, smeltepunkt 247 til 249°C. Eksempel 29-1- (6-mor f olinoetyl)-5-fenyl-6-aza-7-klor-l, 2-dihydro-3H-l, 4-
benzodiazepinon-(2) Til en oppløsning av 27 g (0,1 mol) 5-feny1-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) i 250 ml dimetylformamid tilsettes ved værelsestemperatur under. N2 og under om-røring 3,5 g natriumhydrid (80% i hvitolje). Det omrøres 30 min-. utter, 20 g N-2-kloretylmorfolin tilsettes og det oppvarmes 2 timer ved 80 til 90°C. Dimetylformamidet fjernes i vakuum og residuet utrøres med vann. Vannet avdekanteres fra det sirupøse produkt som oppløses i varm etanol. Det tilsettes aktivkull, filtreres og avkjøles. Reaksjonsproduktet utkrystalliserer. Utbytte 14 g, smeltepunkt 162 til 164°C. Eksempel 30-l-acetyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) 20 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-1.2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepinon-(2) oppvarmes i 50 ml eddiksyreanhydrid 2 timer under omrøring ved 120°C. Fra den blå oppløsning utskiller det seg etterhvert et hvitt stoff. Dette frasuges og omkrystalliseres to ganger fra dimetylsulfoksyd. Utbytte 5 g- smeltepunkt 256 til 260°C.
Eksempel 31.
l-S-hydroksyetyl-5-(2-fluor-fenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1, 4-be.nzo-diazepinon- (2)
Til en oppløsning av 27 g 5-fenyl-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) i 250 ml dimetylformamid settes under omrøring ved 25°C 3 g natriumhydrid (80$ i hvitolje) porsjonsvis. Det etteromrøres 30 minutter. Deretter' tildryppes 9 ml brometanol og omrøres 7 timer ved 80 til 90°C. Oppløsnings-midlet avdampes i vakuum. Residuet blandes med 300 ml eter og 200 ml 5% natriumhydroksydoppløsning og rystes. Etersjiktet vaskes flere ganger med fortynnet natronlut, deretter med vann. Eteroppløsningen tørkes og dampes inntil tørrhet. Det krystallinske residu omkrystalliseres to ganger fra etanol. Smeltepunkt 154 - 156°C.
Eksempel 32.
1-mety1-5-(2-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo-diazepinon- (2)-4-oksyd
32 g 5-(2-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd oppløses i en blanding av 450 ml.dioksan og 45 ml dimetylformamid, deretter tilsettes under omrøring ved 20°C 3,3 g NaH ( 80% i hvitolje). Temperaturen øker til 34°C. Derpå tildryppes 28,4 g metyljodid under omrøring og videreomrøres 30 minutter ved 40°C. Blandingen suges fra, gjøres sur med iseddik, inndampes i vakuum. Residuet krystalliserer av 300 ml etanol ved tilsetning av 50 ml bensin. Det rene stoff frasuges og vaskes med etanol. Smeltepunkt 213°C. Eksempel 33-1-metyl-3-acetoksy-5-(2-kl6rfenyl)-6-aza-7-klor-1,2-dihydro~3H-1,4-benzo-diazepinon-(2)
21 g l-metyl-5-(2-klorfenyl-)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd oppvarmes i en blanding av 33 ml eddiksyreanhydrid og 29 ml iseddik 15 minutter under omrøring til kokning. Etter avkjøling og podning utkrystalliserer det ønskede stoff. Det vaskes med iseddik, der-
etter med vann. Smeltepunkt 178 til 179°C.
Eksempel 34.
3-acetoksy-5-(2-klorfenyl)-6-aza-7-klor-1.2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
I en blanding av 1150 ml eddiksyreanhydrid og
1020 ml iseddik innføres ved 100°C under omrøring 724 g 5~(2-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) - 4- oksyd. Deretter oppvarmes oppløsningen til 120°C. Det fore-
går en eksoterm reaksjon, blandingen kommer til kokning. Reaksjonen går til avslutning etter 15 minutter, deretter blir blandingen avkjølet uten kjøling under omrøring. Stoffet utkrystalliserer. Det vaskes med vann og metanol. Smeltepunkt 243°C under spaltning.
Eksempel , 35• 5- (2-fluorfen<y>l)-6-aza-7-klor-l,2-dih<y>dro~3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd
Oksimet av 2-(o-fluorbenzoy1)-3-amino-6-klor-pyridin) (råprodukt), som på forhånd fremstilles ved fire timers kokning av 100 g 2-(o-fluorbenzoyl)-3-amino-6-klorpyridin (se eksempel 10) og 170 g hydroksylamin-hydroklorid i 450 ml pyridin under omrøring og tilbakeløp og vanlig isolering (inndamp-ning av reaksjonsblandingen i vakuum, opptak i 500 ml kloroform, tre gangers utrystning med vann og avdestillering av kloro-formen) som oljeå oppløses i 400 ml varm iseddik og hertil settes under omrøring 90 g kloracetylklorid. Det finner sted en eksoterm reaksjon som er avsluttet etter 1 time. Deretter lar man blandingen stå natten over og inndamper deretter på rotasjonsfordamper i vakuum til tørrhet. Det faste residuet (166 g) oppslemmes i 600 ml etanol, deretter tilsettes under omrøring 300 g is og 92,5 g kaliumhydroksyd i 100 ml vann. Temperaturen holdes deretter ved ytterligere tilsetning av
is under 5°C. Etter 30 minutter filtreres oppløsningen, filtratet blandes under omrøring med 110 ml iseddik og derpå tilsettes vann til begynnende uklarhet. Man får på denne måte 95 g råstoff. Ved omkrystallisering av 10 g fra metanol/aceton får man 4 g renstoff. Smeltepunkt 239°C.
Eksempel 36.
3-hydroksy-5-(2-fluorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2 )
85 g 5-(2-fluorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd (råprodukt) oppvarmes i 130 ml eddiksyreanhydrid under omrøring ved 130°C. Det inntrer en eksoterm reaks j-on. Denne er avsluttet etter 10 minutter, deretter avkjøles blandingen og helles'på is. Det utfelte stoff suges fra og vaskes med vann. Det består av en blanding av mono- og diacetylderivatet av den ønskede forbindelse. 30 g av dette stoff (tørt) oppslemmes i 100 ml n-propanol. Kaldt (0-5°C) tilsettes en oppløsning av 3 g natrium i 40 ml n-propanol under omrøring; etter 15 minutter blandes med 700 ml vann og surgjøres med iseddik. Det ønskede stoff utkrystalliserer ved avkjøling. Etter henstand natten over frasuges det og omkrystalliseres fra n-propanol. Smeltepunkt 177-179°C. Eksempel 37-1-(g-piperidinoetyl)-5~fenyl-6-aza-7-klor-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
Til en oppløsning av 27 g 5~fenyl-6-aza-7-klor-J,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) i 250 ml dimetylformamid settes ved værelsestemperatur 3,6 g natriumhydrid ( Q0% i hvitolje), deretter ved 40°C 32 g piperidinoetylklorid (nyfremstillet av 36,6 g N-kloretylpiperidin.HCl) i litt dimety1formamid, oppvarmes 15 minutter ved 85 til 90°C. Blandingen nøytraliseres med iseddik og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet utkrystalliserer langsomt ved utrivning med etanol. Stoffet omkrystalliseres ennu en gang fra etanol under tilsetning av aktivkull. Smeltepunkt 136 til 137°C.
Eksempel 38.
l-n-propyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon- (2)
Til 27,2 g (0,1 mol) 5~fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro~3H-l,4-benzo-diazepinon-(2) i 200 ml tørr dioksan og 5 ml dimetylformamid har man under omrøring og nitrogen ved 20°C 4,5 g natriumhydrid ( 57% i hvitolje). Temperaturen øker til 30°C, det oppstår en klar oppløsning. Man oppvarmer deretter til 80-85°C og tildrypper i løpet av 2 timer 85 g n-pro-pylbromid; derpå omrøres ennu i 1 time ved 85°C. Reaksjons - blandingen helles på 700 ml vann, hvorpå produktet utkrystalliserer. Det frasuges og omkrystalliseres fra.metanol to ganger.
Utbytte 17 g, smeltepunkt 139-l42°C.
Eksempel 39-l-n-butyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
Denne forbindelse fremstilles av 27,2 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) og 20 g n-
brombutan analogt eksempel 38. Utbytte 16,5 g, smeltepunkt 108 - 110°C.
Eksempel 40.
5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-4- oksyd
(Formel som i eksempel 3)
14 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-1.2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon oppløses i 250 ml kloroform, deretter tildryppes under omrøring ved 0 til 5°C en oppløsning av 11 g m-klorbenzo-
persyre i.150 ml kloroform. Blandingen omrøres i en time,
deretter hensettes natten over ved værelsestemperatur. Man utryster med 5% natriumhydroksydoppløsning. Dette ekstrakt surgjøres med iseddik, hvorpå reaksjonsproduktet utkrystalli-
serer. Det omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt 156 til 158°C (som monohydrat, etter avvanning ved 215°C). Utbytte 11 g. Forbindelsen er identisk med det som er fremstillet ifølge eksempel 3.
Eksempel 41.
5- (o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-
(2) (reduksjon av N-oksydet)
(Formel som i eksempel 6)
20 g 5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-4-oksyd i 250 ml dioksan hydreres med' 5 g Raney-nikkel ved 50 ato og 50°C. Fra den filtrerte hydr^i - ingsoppløsning utfelles reaksjonsproduktet med vann og omkrystalliseres to ganger fra n--propanol. Utbytte 9 g, smeltepunkt 200°C.
Eksempel 42.
l-metyl-5-fenyl-6-aza-7-tirom-l. 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepinon-(2)
Til en oppløsning av 32 g 5-fenyl-6-aza-7-brom-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-on-(2) i 300 ml dimetylformamid
setter man under omrøring ved værelsestemperatur 3,5 g natriumhydrid ( 80% i hvitolje). Etter 15 minutter tilsetter man 16 g metyljodid og omrører deretter en time ved 40°C. Oppløsningen inndampes i vaakum til 50 ml, residuet utrøres med vann og det krystallinske produkt omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 19 g, smeltepunkt 148 - 150°C.
Eksempel 43.
a) l-allyl-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klpr-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
Under nitrogenatmosfære og under omrøring settes til en oppløsning av 31 g 5~(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) i 120 ml tørr dimetylformamid 2,5 g natriumhydrid (80%-ig i hvitolje) i porsjoner ved 25°C. Etter 1 time tildryppes 100 ml allylbromid. og blandingen omrøres 1 time ved 30°C bg deretter 1 time ved 40°C. Etter henstand natten over fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, residuet opptas med metylenklorid, vaskes igjen med vann, deretter med fortynnet saltsyre, tørkes med natriumsulfat og oppløsningen inndampes. Det således dannede reaksjonsprodukt overføres fra oppløsning av .aceton og tilsetning av isopropanolisk saltsyre til hydro-kloridet som smelter ved 200 til 202°C under spaltning. Utbytte 20 g.
På analog måte fremstilles følgende forbindelser: b) 1,3.-dimetyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l .4-benzo-
diazepinon- (2)
Denne forbindelse fåes av 13 g 3-metyl-5~fenyl-6-aza-7~ klor-1.2-dihydro-3H-l.4-benzodiazepinon-(2) og 8 g metyljodid. Det dannede reaksjonsprodukt omkrystalliseres fra
benzen/bensin. Utbytte 9 g, smeltepunkt 132-134°C.
c) -£-1.3-dimetyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l.4-benzo-diazepinon- (2)
Av 11 g ^-3-metyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) og 8 g metyljodid. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra benzen/bensin. Smeltepunkt 143-144°C, utbytte 7 g.
d) 1-ally1-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-I,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)-oksyd-(4)
Av 16 g 5~(o-klorfenyl)-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)-oksyd-(4) og 6,7 g allylbromid. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra dimetyIformamid/etanol 30:70. Smeltepunkt 220°C, utbytte 9 g.
Eksempe l 44.
l-metyl-3-hydroksy-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-1,2-dihydro-■3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
24 g 1-metyl-3-acetoksy-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-1,2-dihydro~3H-l,4-benzodiazepinon-(2) innføres i en opp-løsning av 1,5 g natriummetall i 150 ml n-propanol og blandirger: omrøres ved værelsestemperatur i 20 minutter. Det oppstår en klar oppløsning, hvorav en del av produktet utfelle? som natriumsalt. Det surgjøres med iseddik og produktet utfelles ved tilsetning av 200 ml vann. Den frasugede forbindelse omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 11 g, smeltepunkt 247-250°C. Eksemp el 45-1-allyl-3-acetoksy-5-(o-klorfenyl)-6-aza-7~klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) 24 g l-allyl-5-(o-klcrfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l, 4-benzcdiazepinen-( 2 )-oksyd - ( 4 ) oppvarmes i en blanding av 29 ml iseddik og 33 ml eddiksyreanhydrid i 15 minutter under omrøring til kokning. Etter avkjøling og podning. utkrystalliserer det ønskede stoff. Det vaskes med iseddik, deretter med vann, utbytte 20 g, smeltepunkt 176 - 177°C. Eksempe 1 46 .. 5-fenyl-6-aza-7-brom(fluor)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
I en blanding av 300 ml kloroform og 400 ml eter oppl<y>ses 30 g N-(benzyloksykarbonyl)-glycin, deretter tilsettes under- omrøring 30 g f osf orpentaklorid. Etter 30 minutters om-røring tilsetter man 35 g 2-benzoyl-3-amino-6-brompyridin (fremstilling se nedenfor). Etter 1 time frafiltreres en fnokket utfelling og filtratet blandes med 1 liter bensin. Det utkrystalliserte mellomprodukt ( 2-benzoyl-3-/_ N(benzy loksykarbony 1-amj'no-acetyl)-amino7-6-brompyridin; 43 g) innføres etter tørkning under- omrøring ved varr el s e st emp eratu r i 200 ml av en oppløsning av brcir.bydrogen i iseddik (40%), idet det livlig utvikles CO^. Etter 1 time utfelles med mege- eter, utfellingen-frasuges.
Denne.- utfelling utrøres med 200 ml metanol og oppvarmes på vannbad til kokning. Deretter tilsettes vandig ammoniakk til basisk reaksjon, hvorpå det. oppstår en klar oppløsning. Etter kort om-røring begynner reaksjonsproduktet å utkrystallisere, derpå tilsettes ennu 1 liter vann. Etter en time frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres en gang fra metanol. Utbytte 11 g, smeltepunkt 202 - 204°C.
Anvendes istedenfor 2-benzoyl-3-amino-6-brom-pyridin det tilsvarende 6-fluor-derivat, så får man 5-fenyl-6-aza-7-fluor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2), smeltepunkt 218 til 220°C (fra etanol).
Utgangsmaterialet fåes som følger:
180 g 2-benzoyl-3-nitro-6-klorpyridin oppvarmes i en oppløsning av 80 g ammoniakk i 1 liter etanol i autoklav 5 timer ved 100 til 120°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes til tørrhet, residuet utkokes med aceton og produktet utfelles fra acetonekstraktet med vann. Utbytte 161 g. 50 g av det således dannede 2-benzoyl-3~nitro-6-aminopyridin oppløses i 300 ml dimetylformamid under omrøring ved 0°C, tilsettes 125 ml 47%-ig vandig bromhydrogensyre, deretter tildryppes under omrøring ved 0°C en oppløsning av 20 g natriumnitrit i 50 ml vann. Det omrøres 1 time ved værelsestemperatur og 1 time ved 60 til 70°C. Deretter helles på 2,5
liter vann og ekstraheres med kloroform, kloroformoppløsningen vaskes med natronlut og vann, tørkes og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra alkohol-bensin (smeltepunkt 98 til 100°C). 45 g av det således dannede 2-benzoyl-3-nitro-6-brompyridin opp-løses i-450 ml dioksan og hydreres på 10 g Raney-nikkel ved 50 ato og 60 til 70°C. Oppløsningen filtreres, inndampes til 150 ml og ifelles med vann. Utbytte 35 g 2-benzoyl-3_amino-6-brom-pyridin.
2-benzoyl-3-amino-6-fluor-pyridin kan eksempelvis fåes på analog måte ved diazotering av 2-benzoyl-3_nitro-6-amino-pyridin i vannfri flussyre og etterfølgende oppvarmning ved 30 til 40°C (utbytte 10 g). Deretter reduseres nitrogruppene som omtalt ovenfor til aminogruppe.
Eksempel 47-€-3-metyl-5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
En blanding av 11,6 g 2-benzoyl-3-amino-6-klor-pyridin, 11,15 g N-benzyl-oksykarbonyl-^ralanin, 12 g fosforpentaklorid og 500 ml eter omrøres en time ved værelsestemperatur. Deretter inndampes til tørrhet og det sirupøse residuet (50 g) behandles med en oppløsning av 70 g HBr i 200 ml iseddik som angitt i eksempel 1. Det fra den ammoniakalske oppløsning dannede produkt er delvis cyklisert og cykliseres fullstendig ved tre timers omrøring i 200 ml kokende toluen under tilsetning av 3 ml pyridin under vannavspaltning. Den ønskede forbindelse krystalliserer fra toluenoppløsning og omkrystalliseres fra benzen/bensin. Utbytte 4,5 g, smeltepunkt 113-ll6°C.
Eksempel 48.
2-acethydrazino-5-(o-klor-fenyl)-6-aza-7-klor-3H-l,4-benzodiazepin
En blanding av 6 g acetylhydrazin, 10 g 5~(o-klor-fenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepintion-(2) og 50 ml dioksan oppvarmes 20 minutter ved 50 til 60°C. Den ønskede forbindelse utkrystalliserer derved. Den frasuges etter avkjøling og omkrystalliseres fra metanol. Utbytte 10 g, smeltepunkt 196 til 198°C. Eksempel 49• 5-(o-metyl-fenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
Idet det gåes- ut fra 9,5 g N-benzyloksykarbonylglycin og 11 g 2-(o-metyl-benzoyl)-3-amino-6-klorpyridin gåes det frem analogt.eksempel 1. Det ved hjelp av eter utfelte HBr-salt av den -åpne glycylforbindelse kokes med 10 ml 25%- ammoniakk, 5 ml pyridin og 60.ml toluen under- vånnutsk-i Iler i 9 timer. Oppløs-en inge ri - i nnd ampe s r e s id ue t oppløses<;>i'litt aceton, med eterisk saltsyre utfelles HC 1-saltet'-og dette omkrystalliseres fra
'metanol/eter. Utbytte 5,3 g (51,5%), hydr'oklor idets smeltepunkt <:>214 til 220<C>C .
Eksempel ' 50 •
- 2-hyd ra z i no-5~ (o-klor-f ény 1) -6-aza-7 -k'16r-3H-1, 4-benzod iazepin
I en blanding av 20 g.hydrazinhydrat .i.100 ml metanol innfører man under omrøring 11 g 5~(o-klor-feny1)-6-aza-7-klor-1, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepintion-'( 2 ) . Reaks j onsb land-ingen avkjøles svakt med isvann. Reaksjonsproduktet utfeller etter noen tid. Det suges fra og vaskes med metanol. Det kan "'^ikke ■ omkrystalliseres .'■ 'Utbytte 3 g,' smeltepunkt 238 til 210°C. Eksempel ■ 51 • - \. • ... ' - - 2-propionylhydrazind-5-f ény l-5-aza-7'-klor-r3H-l, 4-be h z od ia z ep in
En blanding av 6,5 g propionylhydrazin, 10 g 5-fenyl-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepintion-(2) og 50 ml dioksan oppvarmes 20 minutter ved 50 til 60°C. Den ønskede
forbindelse utkrystalliserer derved. Den frasuges etter avkjøl-;irig"og^omkrystalliseres fra etanol. Utbytte 7 g, smeltepunkt
■-■196 .:til -198°C. ; 1 '.'
Eksempel 52.
5-(o-klorfenyl)-6-aza-7-klor-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-
(2)
26,7 g 2-o-klor-benzoyl-3-amino-6-klor-pyridin opp-løses i 30 g imidazol eller pyridin ved 100 til 115°C og nå tilsettes porsjonsvis under omrøring 26,2 g glycinmetylester-HCl. Etter tilsetningen (15 minutter) etteromrøres ennu i 75 minutter ved 110°C. Deretter tilsetter man 100 ml metanol og heller på 400 ml vann. Stoffet som adskiller seg omkrystalliseres fra toluen. Utbytte 3 g, smeltepunkt 101°C.
Forsøk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en utpreget meget god anxiolytisk virkning. Anxiolytisk betyr angstløsende resp. angstdempende. En slik virkning er selvsagt ikke direkte målbar i dyreforsøk. På den annen side har anxiolytisk virkende stoffer antikonvulsive egenskaper. Forbindelser som ved dyrefor-søk viser antikonvulsive egenskaper har derfor ved anvendelse på mennesker vanligvis anxiolytiske egenskaper. En metode til å undersøke om en forbindelse har antikonvulsive egenskaper og dermed også virker anxiolytisk er kardiazol-sjokk-metoden.
Til påvisning av den terapeutiske verdi av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er det i nedenstående tabell oppført verdier over den antikonvulsiviske virkning av forbindelsene (undersøkt på kardiazol-sjokk).
Til sammenligning er det angitt virkningen av forbindelsen tilsvarende eksempel 17 i US-patent 3-314.941.
Forbindelsen fra dette patent viser inntil dose på 100 mg/kg mus (per os) ingen virkning på kardiazolsjokk-prøven. Virkningen av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er derfor uventet.
Kardiazol-sjokk-metoden:
Forsøk på kardiazol-sjokk ble gjennomført under tilpasning av metoden av Berger, F.M. et al; J. Pharmacol.
Exper. Therap. 116, 337 - 3^2 (1956).
Hos mus fører den subkutane injeksjon av 150 mg/kg kardiazol i første rekke til kortvarige, deretter til langvarige og sterke kramper med etterfølgende død av alle anvendte dyr i løpet av 10 til 15 minutter. Ved foregående (1 time nå forhånd) oral administrering av det antikonvulsivt virksomme prøve-stoff i forskjellige doseringer nedsettes den 100%-ige letale virkning av kardiazol dosisavhengig. Av det prosentuelle antall av de i de enkelte f.orsøksgrupper overlevende dyr fastslås etter grafisk gjengivelse av dosis-virknings-rettlinjen ED 50. ED 50
er den dose hvor 50% av de undersøkte dyr viser en utpreget antikonvulsiv virkning.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formelhvori R-^ betyr et halogenatom, R2 og Rj som kan være like eller fdrskjellige, betyr hydrogen eller halogenatomer eller lavmolekylære alkyIgrupper, Ri| betyr et hydrogenatom, en hydroks<y>gru<p>pe,--'e~n~-mec<T>~ alifatiske mono- eller dikarboksylsyrer med 2 til 6 C-atomer acylert hydroksygruppe, en lavmolekylær alkoksygruppe, en lavmolekylær alkylgruppe, en benzylgruppe^og Z betyr et nitrogenatom eller gruppen MO., og Rcj betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en cykloalkylrest med 3 til 6 karbonatomer substituert lavmolekylær alkylgruppe, en lavmolekylær alkenylgruppe, en lavmolekylær hydroksyalkylgruppe, en alifatisk acylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, en eventuelt' ved nitrogen med lavmolekylære alkylrester en- eller to ganger substituert aminoalkylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, idet 2 alkylrester sammen med nitrogenatomet også kan danne piperidin- eller morfolinringen, og A betyr et oksygen- eller svovelatom eller imino-eller alkyliminogruppe med 1 til 6 C-atomer, gruppen =N-NHRg» idet Rg betyr lavere alifatisk acylgruppe eller to hydrogenatomer, idet grupperingen -N (R,- )-C- ( = A) - også kan foreligge i den tautomere form -N = C(ARO- og deres salter, karakterisert ved at man enten a) når A er 0, R^ har ovennevnte betydning og R^ hydrogen, lavmolekylær alkyl- eller benzylgruppe^ eventuelt under tilsetning av syrebindende middel kondenserer en forbindelse med formel: hvori symbolene R-^ til R^ har overnevnte betydning og W enten betyr et oksygenatom eller gruppen =NH resp. =N0H med en forbindelse med den generelle formel hvori Rjj' er hydrogen, lavmolekylær alkyl- eller en benzvlgruppe og Ry betyr en hydroksygruppe, et halogenatom, en lavmolekylær alkoksygruppe og X betyr en aminogruppe som eventuelt er blokkert eller et halogenatom, idet det arbeides i nærvær av ammoniakk eller et ammoniakkderi-vat, hvis W = 0 og X = Hal og eventuelt dessuten behandler frem-gangsmåteproduktene deretter i et alkalisk medium^eller b) en forbindelse med formel I, hvori A betyr et oksygenatom og de øvrige symboler har den angitte betydning, reduseres til en forbindelse hvori A betyr to hydrogenatomer eller omsettes med fosforpentasulfid til en forbindelse med formel I, hvori A betyr.svoveljeller en forbindelse med formel I hvori A betyr oksygen eller svovel og de øvrige symboler har den angitte betydning, omsettes med ammoniakk eller et alkylamin med 1 til 6 C-atomer eller et hydrazin med formel H^N-NHRg til en forbindelse med formel I, hvori A betyr en imino- eller alkyliminogruppe eller gruppen =N-NHRg eller en forbindelse med formel I alkyleres i 1- og/eller 3_stilling eller ved hjelp av alifatiske syrer med 2 til 6 karbonatomer resp. deres derivater acyleres i 1- og/eller 3-stilling eller en forbindelse med formel I, hvori Z betyr et nitrogenatom og de øvrige symboler har den angitte betydning, oksyderes med hydrogenperoksyd eller organiske peroksyder til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr gruppen NO, eller en forbindelse med formel I, hvori A betyr oksygen eller svovel, R^ betyr hydrogen og Z betyr gruppen NO overføres ved behandling med lavere alifatiske syreanhydrider i forbindelser, hvori Ri| betyr en hydroksy- resp. acyloksygruppe med 1 til 6 C-atomer, idet eventuelt tilstedeværende acylgruppe ved forsåpning avspaltes med fortynnede syrer eller basiske stoffer eller en forbindelse med formel I, hvori Z betyr grupoen MO og de øvrige symboler har den angitte betydning, overføres med hydrogen i nærvær av metalliske hydreringskatalysatorer eller andre vanlige kjemiske deoksygeneringsmidler til en forbindelse med formel I, hvori Z betyr et nitrogenatom, idet de basiske aminogrupper i utgangsstoffene som trer i reaksjon inneholder beskyttelsesgrupper, og at man eventuelt overfører de dannede forbindelser i deres salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT1060471A AT333284B (de) | 1971-12-09 | 1971-12-09 | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO137094B true NO137094B (no) | 1977-09-19 |
NO137094C NO137094C (no) | 1977-12-28 |
Family
ID=3623479
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO4536/72A NO137094C (no) | 1971-12-09 | 1972-12-08 | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive 6-aza-3h-1,4-benzodiazepiner. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
JP (4) | JPS569509B2 (no) |
AR (3) | AR201201A1 (no) |
AT (4) | AT333284B (no) |
AU (1) | AU473253B2 (no) |
BE (1) | BE792541A (no) |
CH (4) | CH603644A5 (no) |
CS (1) | CS212736B2 (no) |
DD (1) | DD105448A5 (no) |
DE (1) | DE2259471C2 (no) |
DK (1) | DK138425B (no) |
EG (1) | EG10918A (no) |
ES (2) | ES409090A1 (no) |
FI (1) | FI54710C (no) |
FR (1) | FR2162482B1 (no) |
GB (1) | GB1400755A (no) |
HU (1) | HU169468B (no) |
IL (1) | IL41034A (no) |
IT (1) | IT1035053B (no) |
NL (1) | NL171986C (no) |
NO (1) | NO137094C (no) |
PL (3) | PL91876B1 (no) |
RO (4) | RO65263A (no) |
SE (1) | SE404803B (no) |
SU (4) | SU468423A3 (no) |
YU (2) | YU305972A (no) |
ZA (1) | ZA728497B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2364636C2 (de) * | 1973-12-24 | 1982-11-04 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-6-chlor-3-nitro-pyridinen |
ATE7295T1 (de) * | 1980-01-16 | 1984-05-15 | Lacer, S.A. | 2-halo-pyridine, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. |
JPS60132610A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-15 | Japan Organo Co Ltd | 汚泥脱水装置 |
JPS6219221A (ja) * | 1985-07-16 | 1987-01-28 | Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd | 原液中の微細粒子を除去する濾過方法と濾過装置 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3314941A (en) * | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
US3523939A (en) * | 1967-07-03 | 1970-08-11 | Hoffmann La Roche | 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation |
-
1971
- 1971-12-09 AT AT1060471A patent/AT333284B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-12-09 AT AT902174A patent/AT332877B/de active
- 1971-12-09 AT AT902274A patent/AT332878B/de active
-
1972
- 1972-11-29 ES ES409090A patent/ES409090A1/es not_active Expired
- 1972-11-29 ES ES409089A patent/ES409089A1/es not_active Expired
- 1972-11-30 FI FI3390/72A patent/FI54710C/fi active
- 1972-11-30 ZA ZA728497A patent/ZA728497B/xx unknown
- 1972-12-05 DE DE2259471A patent/DE2259471C2/de not_active Expired
- 1972-12-05 SE SE7215858A patent/SE404803B/xx unknown
- 1972-12-06 HU HUDE799A patent/HU169468B/hu unknown
- 1972-12-06 FR FR7243359A patent/FR2162482B1/fr not_active Expired
- 1972-12-06 EG EG502/72A patent/EG10918A/xx active
- 1972-12-07 IT IT7254583Q patent/IT1035053B/it active
- 1972-12-07 RO RO7281196A patent/RO65263A/ro unknown
- 1972-12-07 RO RO7200073075A patent/RO62312A/ro unknown
- 1972-12-07 PL PL1972175581A patent/PL91876B1/pl unknown
- 1972-12-07 PL PL1972175582A patent/PL91828B1/pl unknown
- 1972-12-07 RO RO7281197A patent/RO67345A/ro unknown
- 1972-12-07 NL NLAANVRAGE7216621,A patent/NL171986C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-07 PL PL1972159365A patent/PL89682B1/pl unknown
- 1972-12-07 RO RO7281195A patent/RO65264A/ro unknown
- 1972-12-08 DK DK615172AA patent/DK138425B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-12-08 CS CS728424A patent/CS212736B2/cs unknown
- 1972-12-08 IL IL41034A patent/IL41034A/en unknown
- 1972-12-08 YU YU03059/72A patent/YU305972A/xx unknown
- 1972-12-08 BE BE792541A patent/BE792541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-08 GB GB5688372A patent/GB1400755A/en not_active Expired
- 1972-12-08 SU SU1855103A patent/SU468423A3/ru active
- 1972-12-08 NO NO4536/72A patent/NO137094C/no unknown
- 1972-12-09 JP JP12387872A patent/JPS569509B2/ja not_active Expired
- 1972-12-11 DD DD167428A patent/DD105448A5/xx unknown
- 1972-12-11 CH CH1506676A patent/CH603644A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-11 CH CH1794972A patent/CH594665A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-11 CH CH1526076A patent/CH603645A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-11 AU AU49931/72A patent/AU473253B2/en not_active Expired
- 1972-12-11 CH CH1506576A patent/CH605946A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-09-10 AR AR250008A patent/AR201201A1/es active
-
1974
- 1974-03-20 AR AR252867A patent/AR200309A1/es active
- 1974-07-08 SU SU742041603A patent/SU674675A3/ru active
- 1974-07-08 SU SU7402042686A patent/SU564809A3/ru active
- 1974-10-15 SU SU7402067128A patent/SU574156A3/ru active
- 1974-10-31 AR AR256352A patent/AR203311A1/es active
- 1974-11-11 AT AT902074A patent/AT338798B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-15 JP JP5022280A patent/JPS55147282A/ja active Granted
- 1980-04-15 JP JP5022380A patent/JPS5625181A/ja active Granted
- 1980-04-15 JP JP5022180A patent/JPS5625180A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-07 YU YU01168/81A patent/YU116881A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3502508A1 (de) | Heterocyclische verbindungen | |
CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
WO2004024693A1 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヘテロ環化合物 | |
NO864474L (no) | Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinon-derivater. | |
WO2000066551A1 (fr) | Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation | |
JPS5916875A (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
CH387636A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles phénothiazines | |
CZ180898A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu | |
GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
NO844423L (no) | 11-substituerte 5h,11h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzoksazepin, fremgangsmaate til dets fremstilling samt anvendelse som legemiddel | |
FR2537584A1 (fr) | Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique | |
NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
CN102863359A (zh) | 一种抗流感药物的合成方法 | |
NO760774L (no) | ||
IL98920A (en) | Carbamates converted to 1- (pyridinylaminomers) (H1-indole-5-yl), a method and materials for their preparation and use as drugs | |
UA57088C2 (uk) | Похідні 4-оксо-3,5-дигідро-4н-піридазино-[4,5-b]індол-1-ацетаміду, лікувальний засіб та фармацевтична композиція | |
NO137094B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive 6-aza-3h-1,4-benzodiazepiner | |
NO146470B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nye 6-fenyl-s-triazolo-(4,3-a)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepiner | |
NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
NO162821B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-pyridinderivater. | |
JP2974529B2 (ja) | 両性型三環系化合物 | |
Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
NO120476B (no) | ||
SU1301311A3 (ru) | Способ получени производных гексагидроазепина или пиперидина, или пирролидина (его варианты) | |
WO1999065911A1 (en) | OCTAHYDROPYRROLO-[3,4-c]CARBAZOLES USEFUL AS ANALGESIC AGENTS |