NO132835B

NO132835B -

Info

Publication number: NO132835B
Application number: NO3632/71A
Authority: NO
Inventors: H Koeppe; H Staehle; W Kummer; W Traunecker
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1970-10-05
Filing date: 1971-10-04
Publication date: 1975-10-06
Also published as: PL84227B1; ES399871A1; CH583685A5; BG18859A3; HU163226B; PL84276B1; YU250571A; IE35693L; NL174249B; NO132835C; CH564515A5; PL82037B1; AT318572B; GB1364280A; FI55491C; CH583686A5; SE383631B; ES399874A1; ES399870A1; AU469119B2

Description

Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av l-fenoksy-2-hydroksy-3-hydroksyalkylaminopropaner og deres estere og syreaddisjonssalter, som er nyttige som legemidler. De nye forbindelser har den generelle formel

hvor:

betyr cyano, etynyl, propargyl, allyl'eller alyloksy, betyr hydrogen eller metyl, og r^ betyr lineær eller forgrenet hydroksyalkylgruppe med 3-7 C-atomer.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at

a) en forbindelse med den generelle formel

hvor R.^ og R2 har den ovenfor angitte betydning og Z betyr gruppen

eller -CHOH-CH2-Hal (Hal=halogenat6m), omsettes med

et alkylamin med formelen

hvor R- har den ovenfor angitte betydning

eller

b) i en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning og G betyr en

lett hydrolytisk avspaltbar gruppe, erstattes gruppen G hydrolytisk med hydrogen, eller

c) en forbindelse med den generelle formel .

hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en

forbindelse med formel R^-C.l hvor R^ har ovennevnte betydning, eller

d) i en forbindelse med den generelle formel

hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning'og Besk. betyr en lett hydrogenolytisk eller hydrolytisk avspaltbar beskyttelses— gruppe, erstattes, gruppen Besk. med hydrogen på hydrogenolytisk eller hydrolytisk måte, eller e) et oksazolidinon med den generelle formel

hvor , og R^ har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres,

eller

f) et urinstoffderivat med den generelle formel

hvor R,, R„ og R har den ovenfor angitte betydning og R og R ,

J-2 4 5 6 som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylrest, fortrinnsvis lavere alkyl, en aralkylrest, fortrinnsvis benzyl, eller en arylrest, fortrinnsvis fenyl, hydrolyseres eller pyrolyseres, eller

g) en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning omsettes med kobber (I) cyanid ifølge Sandmeyer, og de erholdte forbindelser overføres eventuelt til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter eller estere.

Utgangsmaterialene for fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er kjent og kan fremstilles efter vanlige fremgangsmåter. Således kan epoksydene med formel II lett fremstilles ved omsetning med en tilsvarende fenol resp. fenolat med formelen

hvor Rn og R har den ovenfor angitte betydning, og Kt betyr hydrogen eller et kation (f.eks. et alkalimetallkation). Epoksydene kan på sin side anvendes til fremstilling, av andre utgangsmaterialer, f.eks. kan halogenhydrinene med formel II fremstilles ved omsetning av epoksydene med den tilsvarende halogenhydrogensyre. Aminene med formel III er kjente og er i stor utstrekning handelsprodukter. Forbindelsene med formel IV kan fremstilles ved at et halogenhydrin med formel II omsettes med en forbindelse som danner beskyttelsesgruppen G (f.eks. en vinyleter eller dihydro-pyran), og 'derefter omsettes den erholdte forbindelse med formelen hvor og , Hal og G har den ovenfor angitte betydning, med et amin med formel III. De primære aminer med formel V kan fremstilles ved at halogenhydriner med formel II omsettes med ftalimidkalium, og derefter spalter reaksjonsproduktet med. hydrazin (såkalt Gabriel-reaksjon> . De tertiære aminer, med formel VI kan fremstilles ved at én forbindelse med den generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel hvor R4 og Besk. har den ovenfor angitte betydning. Oksazoli-dinonene med formel VII kan f.eks. fremstilles ved å.gå ut fra epoksydene med formel II, ved at sistnevnte omsettes med et ure-tan med formelen

hvor har den ovenfor angitte betydning (som kan fremstilles fra klormaursyreetylester og et alkylamin med formel III). Et urinstoffderivat med formel VIII kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåten ifølge Chem.Abstr. 58/S.3337 c, ved at et epoksyd med formel II omsettes med det tilsvarende.substituerte urinstoff.

De nye 1-fenoksy-3-hydroksy-3-hydroksyalkylaminopropaner med den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, malein-syre, eddiksyre, oksansyre, melkesyre, vinsyre eller 8-klorteo-fyllin. Også overføringen til estrene kan foretaes på vanlig måte, f.eks. ved påfølgende omsetning med acylhalogenider eller acylanhydrider. Egnede estere er f.eks. 2-acetatene og 2-pro-pionatene.

De nye forbindelser med den generelle formel I og

deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter har ved dyre-forsøk på marsvin vist seg å ha verdifulle terapeutiske, særlig B-adrenolytiske egenskaper, og kan derfor f.eks. anvendes til behandling eller forebyggelse av sykdommer i hjertekarene, og til behandling av hjertearytmier, særlig tachykardi, hos mennesker. Også forbindelsenes blodtrykksenkende egenskaper er av interesse. Sammenlignet med.de kjente fi-rezeptorblokkerende midler, f.eks.

l-(l-naftyloksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (propanolol)

har forbindelsene den fordel at de er vesentlig mindre giftige.

Som verdifulle har særlig vist seg å være slike forbindelser med formel I hvor betyr en forgrenet hydroksyalkylgruppe, fortrinnsvis 1, l-dimetyl-2-hydroksyetyl.-. Hvis R2 videre fortrinnsvis er hydrogen eller metyl og R^ fortrinnsvis er en umettet gruppe så som etynyl-, allyl- eller allyloksy får man forbindelser med særlig godt virkningsspektrum. Som terapeutisk særlig viktig forbindelse er funnet l-(2-etynyl-fenoksy)-2-hydroksy-3-(l,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan og l-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan, og de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter og estere av disse forbindelser. Særlig virksomme er også forbindelser i hvilke fenylresten er substituert med en cyanogruppe i 2-stilling og samtidig en metylgruppe i 5-stilling, f.eks. l-(2-cyano-5-metyl-fenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter og estere derav.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

EKSEMPEL 1

1-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-3-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

17,5 g. (0,1 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-propylenoksyd-2,3 og

8,9 g (0,1 mol) 2-amiho-2-metyl-l-propano'l oppløses i 100 ml etanol og oppvarmes i 2 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes residuet fortynnet saltsyre. De uoppløselige bestanddeler frafiltreres. Filtratet gjøres alkalisk med 20%-ig NaOH og den utskilte base opptaes i kloroform. Efter vasking, tørring og avdampning av oppløsningsmidlet er det tilbake et krystallinsk residuum.. Ved to gangers omkrystallisering fra etylacetat renses basen. Basen oppløses i etanol og felles med etrisk HCl som hydroklorid.

Utbytte: 9,5 g, sm.p.: 132-134°C.

EKSEMPEL 2

l-(2-cyanofenoksy)-2-hydrbksy-3-(l-ety1-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid, - ifølge fremgangsmåte a)

17,5 g (0,1 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-propylenoksyd-2,3

og 13,3 g (0,15 mol) 2-amino-l-butanol oppløses i 100 ml etanol og oppvarmes i 2 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes residuet fortynnet saltsyre. De uoppløselige bestanddeler frafiltreres. Filtratet gjøres alkalisk med 20%-ig NaOH, og den utfelte krystallinske base isoleres ved avsugning. Basen renses ved omkrystallisering fra etylacetat. Produktet oppløses i acetonitril og utfelles med etrisk HCl som hydroklorid.

Utbytte: 6,1 g, sm.p.: 106-108°C.

EKSEMPEL 3

1- (2-cyano-5-metylfenoksy) -2-hydroksy-^3-(1,1 -dimety 1-2-hydroksy-etyl)- aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

7,55 g (0,04 mol) 1-(2-cyand-5-metylfenoksy)-propylenoksyd-2,3 og 7,lg (0,08 mol) 2-amino-2-metyl-l-propanol oppløses i 70 ml etanol og oppvarmes.i 2 timer.til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering åv oppløsningsmidlét tilsettes residuet eter og fortynnet saltsyre. Det-utfelte krystallinske.hydroklorid isoleres ved avsugning. Ved omkrystallisasjon fra alkohol og eter renses produktet.

Utbytte: 4,5 g, sm.p.: i93-196°C.

EKSEMPEL 4

1-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-(1,1-dimety1-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

12,4 g (0,06 mol) 1-(2-allyloksyfenoksy)-propylenoksyd-

2,3 og 10,7 g (0,12 mol) 2-amino-2-metyl-l-propanol oppløses i 80 ml.etanol og oppvarmes i 2 timer til kokning under tilbakeløps-kjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes residuet fortynnet HCl og utetres en gang. HCl-fasen gjøres alkalisk med 20%-ig NaOH, og den utskilte base opptaes i eter.

Efter vasking, tørring og avdampning av eteren, blir det tilbake

et krystallinsk residuum. Ved omkrystallisasjon fra etylacetat og petroleter renses dette stoff. Basen oppløses i etanol og utfelles med etrisk HCl som hydroklorid. Utbytte: 12 g, sm.p. 76-79°C.

EKSEMPEL 5

l-(2-ety.nylfenoksy)-2-hydroksy-3-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

8,65 g (0,05 mol) 1-(2-ety.nylfenoksy) -propylenoksyd-2, 3

og 8,9 g (0,1 mol) 2-amino-2-metyl-l-propanol oppløses i-100 ml etanol og oppvarmes i to timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes residuet fortynnet saltsyre og^ utetres to ganger. HCl-fasen gjøres alkalisk

med 20%-ig NaOH, og den utskilte olje opptaes i eter. Efter vasking, tørring og avdampning av eteren blir det tilbake en olje som residuum. Ved oppløsning i etanol og tilsetning av etrisk HCl krystalliseres produktet som hydroklorid. Rensningen foretaes ved omkrystallisasjon fra etanol og eter. Utbytte: 6,5 g, sm.p. 139-141°C.

EKSEMPEL 6

1-(2-allyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-(2-mety1-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid- ifølge fremgangsmåte a)

10,4 g (0,05 mol) 1-(.2-ally loksyf enoksy) -propylenoksyd-

2,3 og 11,3 g (0,15 mol) l-aminopropanol-2 oppløses i 80 ml etanol og oppvarmes i 2 timer til kokning under tilbakeløpskjøling. Efter-avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake et- fast residuum. Ved to gangers omkrystallisasjon fra etylacetat og petroleter (40°C) renses produktet. Basen oppløses i acetonitril og utfelles som hydroklorid med etrisk HCl.

Utbytte: 8,2 g, sm.p. 82-85°C.

EKSEMPEL 7

1-C2 -ally loksyf enoksy) -2-hydroksy-3-(l-metyl-2-hydroksyetyl) - aminopropan - ifølge fremgangsmåte a)

Analogt med eksempel 4 fremstilles det i tittelen ^angitte forbindelse fra 1-(2-allyloksyfenoksy)-2,3-propylénoksyd ved aminolyse med l-metyl-2-hydroksyetylamin. Sm.p. lo5-106°C. (Base).

EKSEMPEL 8

1-(2-propargyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-(1,1-dimety1-2-hydroksy-etyl)- aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

Som i eksempel 1 omsettes l-(2-propargyloksyfenoksy)-2,3-propylenoksyd med 1,1-dimetyl-2-hydroksy-etylamin til aminoalkoholen. Sm.p. 63-66°C.

EKSEMPEL 9

1-(2-propargyloksyfenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan - ifølge fremgangsmåte a)

Syntesen av den i tittelen angitte forbindelse foretaes analogt med eksempel 8 ved omsetning av 1-(2-propargyloksyfenoksy)-2,3-propylénoksyd med l-metyl-2-hydroksy-etylamin.

Sm.p. 81-84°C. (Base).

EKSEMPEL 10

1-(2-etynylfeno3csy-2-hydroksy-3 -(l-metyl-2-hydroksyetyl) - aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

Den i tittelen angitte forbindelse fremstilles ved

aminolyse av 1-(2-etynylfenoksy) -2 , 3-propylénoksyd med l«métyl-2-hydroksyetylamin analogt med eksempel 5. Sm.p. 89-91°C.

EKSEMPEL 11

l-(2-cyanofenoksy)~2-hydroksy-3-(2-hydroksypropyl)-aminopropan-hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

Analogt med eksempel 1 omsettes 1-(2-cyanofenoksy)-2,3-propylénoksyd med 2-hydroksy-propylamin.

Sm.p. 112-116°C.

EKSEMPEL 12

l-(2-cyano-5-metylfenoksy)-2-hydroksy-3-(2-hydroksypropylJ-aminopropan- hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

1_ (2 .-cyanO'"5-metyl f enoksy)' - 2, 3 -propylénoksyd omsettes med

2-hydroksy-propylamin under de i eksempel 1 angitte betingelser. Sm.p. 143-147°C.

EKSEMPEL 13

l-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-3-(2-mety1-2-hydroksyetyl)-aminopropan-hydroklorid - ifølge fremgangsmåte a)

En blanding bestående av .0,3 g (ca. 0,0015 mol) l-(2-cyanofenoksy-2-hydroksy-3-aminopropan, 5 ml absolutt alkohol, 0,21

g (0,002 mol) soda, 30 mg KJ og 0,189 g (0,002 mol) propylenklor-hydrin kokes under omrøring i 20 timer ved tilbakeløpskjøling. Allerede efter kort tid viser tynnskiktkromatogrammet den ønskede forbindelse, og dannelsen av denne er avsluttet efter-20 timer.

Den kan renutvinnes efter vanlig bearbeidelse av produktblandingen ved rensning over en silikagelkolonne. Hydrokloridet utfelles fra den alkoholiske oppløsning ved tilsetning av etrisk HCl.

Sm.p. 108/109-111°C.

EKSEMPEL 14

l-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-3-(2-hydroksypropyl)-aminopropanhydroklorid - ifølge fremgangsmåte b)

0,848 g (0,002 mol) 1-(2-cyanofenoksy)-3-(2-hydroksy-propyl) -aminopropan-tetrahydropyranyleter-oksalat oppløses i 10

ml IN HCl og omrøres i 10 minutter i kokende vannbad, avkjøles og utetres 2 ganger. Derefter gjøres den vandige fase alkalisk med NaOH. Den utskilte olje opptaes i kloroform. Efter vasking, tørring og avdampning av kloroformen er det tilbake 430 mg residuum. Residuet oppløses i acetonitril, og hydrokloridet felles med etrisk HCl.

Utbytte: 240 mg, sm.p.: 108-111°C.

EKSEMPEL 15

l-(2-propargylfenoksy)-2-hydroksy-3-(l-etyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan - ifølge fremgangsmåte d)

En oppløsning bestående av 3,6 g (ca. 0,01 mol)l-(2-propargylfenoksy)-3-[N-acetyl-(l-etyl-2-hydroksyetyl)]-aminopropan, 30 ml etylalkohol og 1 g KOH kokes under omrøring i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres, og residuet oppløses i 25 ml IN HCl. HCl-fasen utetres 2 ganger, gjøres alkalisk med 20%-ig NaOH, og den utskilte olje opptaes i eter.

Efter vasking, tørring og avdampning av eteren, ble tilbake et krystallinsk residuum. Rensningen foretas ved omkrystallisasjon fra etylacetat og petroleter. Utbytte: 21,1 g, sm.p. 78-81°C.

EKSEMPEL 16

l-(l-allylfenoksy)-2-hydroksy-3-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan - rfølge fremgangsmåte f)

En oppløsning bestående av 3,8 g (0,01 mol) N-[3-(2-allylfenoksy)-2-hydroksypropyl]-N-(l,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-N1 - isopropyl-urinstoff, 20 ml tetralin og 100 ml LiCl oppvarmes i oljebad i 1 1/2 time ved 200°C.

Efter avkjøling av blandingen fortynnes oppløsningen med

eter og utristes 2 ganger med 10 ml IN HCl pr. gang. Derefter vaskes HCl-fasen o gang med eter og gjøres alkalisk med NaOH. Den utskilte olje opptaes i eter. Efter vasking, tørring og avdampning av eteren blir det tilbake et fast residuum. Ved omkrystallisasjon fra etylacetat og tilsetning av petroleter renses produktet.

Utbytte: 1,3 g, sm.p. 63-64°C.

EKSEMPEL 17

1-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-3- (1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid - i følge fremgangsmåte g

1.92 g (0,0075 mol) l-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy-3-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan (fremstilt ved reduksjon av l-( 2-nitrofenoksy) -2-hydroksy-3 - (1,1-dimety 1.-2-hydroksyetyl) - aminopropan, som på sin side er fremstilt av o-nitrofenol ved omsetning med epiklorhydrin til o-nitrofenoksypropylenoksyd-2,3 og aminolyse av dette med 1, l - dimet'yl-2-hydroksyetylamin) oppløses

i 4 ml konsentrert HCl og 10 ml H2:0. Under avkjøling til -5 til ~~ -io°C tilsettes dråpe vis 1,035 -g ' (0,0.15 mol) NaN0„ oppløst i 2,5 ml H20. Derefter røres ytterligere 10 minutter ved -5c.

5 g CuS0„ . 5H„0, 5>8 g KCN og 30 ml H„0 blandes og

oppvarmes til 90 o C^ . Til denne varme oppløsning settes drå•pevis diazoniumoppløsnirigen. Under sterk oppskumning utskilles en seig ol j-e..1 1/2. time røres videre ved 85 - 90 C Blandingen avkjøles

i isbad, gjøres alkalisk med 20%-ig-NaOH og tilsettes kloroform. Harpiksdanneride bestanddeler av suges,- og kloroformen fraskilles.

Den. vandige fase utristes ytterligere 2" ganger med kloroform.

Efter vasking, tørring og avdampning av kloroformen blir det til-

bake et brunt residuum. Residuet oppløses i acetonitril, og hydro-

kloridet felles med etrisk HCl.

Utbytte: 700 mg, sm.p .129-132°C.

EKSEMPEL 18 (fremgangsmåte e) l-(2-cyanofenoksy)-2-hydroksy-3-(l,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid

5,8 g (0,02 mol) 3~(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl) -5-(2-cyano-fenoksymetyl)-oksazolidin-2-on kokes i 2 timer under tilbake-løpskjøling i en blanding av 12 ml IIog 30 ml etanol efter tilsetning av 5,6 g (0,1 mol) KOH. Derefter avdestilleres oppløsnings-midlet, residuet kokes med °9 surgjøres med HCl. Den sure, vandige oppløsning utrystes med kloroform og gjøres derefter alkalisk med NaOH. De utfelte, basiske bestanddeler opptaes i CHCl-j, den organiske fase vaskes med vann og tørres over Na2S04- Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses det gjenværende residuum i litt etylacetat, og petroleter (Kp 4o°C) tilsettes. Basen utkrystalliserer farveløs og er kromatografisk ren.

Sm.p. 100-102°C.

• EKSEMPEL 19 (fremgangsmåte g) - 1-(2-cyanofenoksy-2-hydroksy-3-(1,1-dimetyl-2-hydroksyetyl)-aminopropan- hydroklorid

2,3 g (0,01 mol) l-(2-aminofenoksy)-2-hydroksy-3-1,l-dimetyl-2-hydroksyetyl) -aminopropan oppløses i 20 ml ^0 under tilsetning av 4 ml konsentrert HCl. Under omrøring og avkjøling tilsettes dråpevis ved 5 til 10°C 1,4 g (0,02 mol) NaNO oppløst i 10 ml HO. Derefter omrøres 1 ytterligere 30 minutter ved 10 oC.

Denne diazbniumsaltoppløsning settes i løpet av 20 minutter dråpevis til en varm oppløsning av 5 g CuS04-5 H20 og 5,6 g KCN i 30 ml ^0 > idet temperaturen holdes ved 80 til 90°C. Det om-røres derefter i ytterligere 1/2 time ved denne temperatur. De derved dannede, harpiksaktige bestanddeler avsuges og utrystes med CHC13- Også den vandige fase ekstraheres med.CHCl3, kloro-formekstraktene samles, vaskes med og tørres over Na^SO^.

Efter avdestillering av CHCI3 oppløses residuet i etylacetat, og noe petroleter (k.p. 40°C) tilsettes. Aminet utkrystalliserer f arveløst.' Man får 480 -mg rent produkt som smelter ved 100-102°.

Sammenligningsforsøk

Forsøket ble utført på levende marsvinunger. Som sammenligning s-forbindelse tjente 3,4-diklorisoproterenol (DCI) , hvis virkning ble satt lik 1.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor betyr cyano, etynyl, propargyl, allyl eller allyloksy, r2 betyr hydrogen eller metyl og r^ betyr en lineær eller forgrenet hydroksyalkylgruppe med 3-7 C-atomer, og salter og estere derav,karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning og Z bétyr gruppen eller -CHOH-CH2-Hal (Hal = halogenatom), omsettes med et alkylamin med formelen hvor R. har den ovenfor angitte betydning eller b) i en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning og G betyr en lett hydrolytisk avspaltbar gruppe, erstattes gruppen G hydrolytisk med hydrogen, eller c) en forbindelse med den generelle'formel hvor R-^ og R,, har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel R^-Cl hvor R^ har ovennevnte betydning, eller d) i en forbindelse med den generelle formel hvor Rj_, R2 0<3 R ^ar ^en ovenfor angitte betydning og Besk. betyr en lett hydrogenolytisk eller hydrolytisk avspaltbar beskyttelses- gruppe, erstattes gruppen Besk. med hydrogen på hydrogenolytisk eller hydrolytisk måte, eller e) et oksazolidinon med den generelle formel hvor R^, R2°g R4 har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres, eller f) et urinstoff med den generelle fon-oi hvor R^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning og R,, og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylrest, fortrinnsvis lavere alkyl, en aralkylrest,'fortrinnsvis benzyl, eller en arylrest, fortrinnsvis fenyl, hydrolyseres eller pyrolyseres, eller g) en forbindelse med den generelle formel hvor R^°g R4 har den ovenfor angitte betydning omsettes med kobber (X) cyanid ifølge Sandmeyer, > og de erholdte forbindelser overføres eventuelt til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter eller estere.