JPH0368554A - ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、４−フェニルメチル−ＩＨ−インドールの誘
導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤として
の使用並びにそれを含有する組成物に関する。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の主題は、次の一般式（１） 〔ここで、Ｒ及びＲ１は、 （ｉ）Ｒ及びＲ３が同−又は異なっていてよく、水素原
子、多くとも８信゛の炭素原子を含有する線状若しくは
分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、
３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜
１２個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基
又は７〜１２個の炭素原子を含有するアリールアルキル
基（これらの基のそれぞれは置換されていてよい）を表
わすか、成るいは （ｉｉ）Ｒ及びＲ１がこれらが結合している窒素原子と
一緒になって飽和又は不飽和の複素環（これは酸素、硫
黄又は窒素原子のうちから選ばれる第二の複素原子を含
有でき、また多くとも５個の炭素原子を含有する線状若
しくは分岐状のアルキル基、３〜７個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基、４〜１２個の炭素原子を含有す
るシクロアル−キルアルキル基、フェニル基、ナフチル
基、又は７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアル
キル若しくはジアリールアルキル基（これらの基のそれ
ぞれはそれ自体置換されていてよい）で置換されていて
よい）を形成するかのいずれかであるようなものであり
、 Ａは、−（ｃｕｔ）＊−鎖（ここでｎは２．３．４又は
５の値をとり得る）か又は−ＣＯｘ−ＣＨ−ＣＯｘ−鎖
のいずＨ れかであり、 Ｘ及びＹは、 （１）それぞれが水素原子を表わすか、成るいは（１１
）一方が水素原子を表わしかつ他方がヒドロキシル基、
１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシル基又は１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、成る
いは （ｉｉｉ）　　Ｘ及びＹが一緒になってオキソ基、１〜
４個の炭素原子を含有するアルキリデン基又は＝　Ｎ−
ＯＲ，基（ここでＲ６は水素原子又は１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わす）を形成するかのいず
れか であるようなものであり、 置換基ａ、ｂＳｃ及びｄは、 （ｉ）　　それらがそれぞれ水素原子を表わすか、成る
いは （ｉｉ）ａとｂが一緒になってオキン官能基を形成しか
つＣ及びｄがそれぞれ水素原子を表わすか、成るいは （ｉｉｉ）ａとｂのうちの一方がＣとｄのうちの一方と
ともに二重結合を形成しかつ他がそれぞれ水素原子を表
わすかのいずれか であるようなものであり、 Ｚは、水素原子か成るいはアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基（これらの線状若しくは分岐状の基のそ
れぞれは多くとも５個の炭素原子を含有する）、４〜１
２個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又
は７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアルキル基
（これらの基のそれぞれは置換されていてもよい）のい
ずれかを表わし、成るいは ２は式 ％式％）（） （ここで、Ｒ１は２〜５個の炭素原子を含有するアルキ
レン基であり、 Ｒ５及びＲ４は、 （ｉ）　　Ｒ，及びＲ４が同−又は異なっていてよく、
水素原子、多くとも５個の炭素原子を含有する線状若し
くは分岐状のアルキル基、３〜７個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル基、４〜１２個の炭素原子を含有する
シクロアルキルアルキル基又は７〜１２個の炭素原子を
含有するアリールアルキル基（これらの基のそれぞれは
置換されていてもよい）を表わすか、成るいは （ｉｉ）　　Ｒ３及びＲ４がこれらが結合している窒素
原子と一緒になって飽和又は不飽和の複素環（これは酸
素、硫黄又は窒素原子のうちから遺ばれる第二の複素原
子を含有でき、モしてＲ２に結合していない窒素原子上
には１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜７
個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜１２個
の炭素原子を含有するシクロアルキルアル・キル基、フ
ェニル基、ナフチル基、又は６〜１４個の炭素原子を含
有するアゾールアルキル若しくはジアリールアルキル基
（これらの基のそれぞれはそれ自体置換されていてもよ
い）が置換していてもよい）を形成するかのいずれか であるようなものである〉 のアミノアルキル基を表わす〕 の化合物（これらの化合物は可能な全てのエナンチオマ
ー形、ラセミ形又はジアステレオマー形であり得るし、
また無機又は有機酸との付加塩の形であり得る）にある
。

一般式及び以下の記載において、 用語「多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは
分岐状のアルキル基」は、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、５ｅ
ａ−ペンチル、ｔ−ペンチル又はネオペンチル基を表わ
し、 用語「１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基」は好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル又はｔ−ブチル基を
表わす。

Ｘ又はＹの一方が１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わすときは、それは、好ましくは式−Ｃｕｔ−
Ｒａ　（ここでＲａはメチル、エチル、プロピル又はイ
ソプロピル基のうちから遺ばれるアルキル基、即ち、１
〜３個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル基
を表わす）の基から選ばれる。

用語「多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは
分岐状のアルケニル基」は、ビニル、アリル、１−プロ
ペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基を表わす
ことができ、好ましくはこのアルケニル基はアリル、ブ
テニル、ベンテニル及びヘキセニル基を表わし、 用語「多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは
分岐状のアルキニル基」は、好ましくはエチニル、プロ
パルギル又はブチニル基を表わし、 用語「１〜４個の炭素原子を含有するアルキリデン基」
は、好ましくはメチレン、エチレン、プロピリデン又は
ブチリデン基を表わし、用語「３〜７個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を表わし、 用語「４〜１２個の炭素原子を含有するシクロアルキル
アルキル基」は、好ましくはシクロプロピルメチル、シ
クロプロピルエチル、シクロプロピルプロビル、シクロ
ブチルメチル、シクロブチルエチル、エチルシクロブチ
ルメチル、シクロブチルプロピル、ジイソプロピルシク
ロブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチ
ル、シクロペンチルプロピル、ジイソプロピルシクロペ
ンチル、シクロペンチルブチル、シクロペンチルペンチ
ル、メチルシクロヘキシルペンチル基ヲ表わし、 用語「７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアルキ
ル又はジアリールアルキル基」は、好ましくはベンジル
、フェネチル、α−メチルフェネチル、フェニルプロピ
ル、α−メチルフェニルプロピル、β−メチルフェニル
プロピル、フェニルブチル、ジフェニルメチル又は１．
１−ジフェニルエチル基を表わし、 前記した基の一つ以上の存在並びにフェニル及びナフチ
ル基に適用される表現「置換されていてもよい」は、ハ
ロゲン、多くとも５個の炭素原子を含有する線状若しく
は分岐状のアルキル若しくはアルキルオキシ基、ヒドロ
キシ、トリフルオルメチル、メチルチオ、ニトロ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基のうち
から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてよいこ
とを表わし、 用語「ハロゲン」は好ましくはふっ素、塩素又は臭素原
子を表わし、 用語「多くとも５個の炭素原子を含有する線状若しくは
分岐状のアルキルオキシ基」は、好ましくはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ又はｔ−ブトキシ基を表わし、 用語「モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基」は
、好ましくは、多くとも５個の炭素原子を含有する線状
又は分岐状アルキル基を含有する基、例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ又はエチルプロピルアミノ基を表わ
し、一方でＲ，及びＲ１が、他方でＲ３及びＲ４がそれ
ぞれ結合している窒素原子と一緒になって形成できる用
語「飽和又は不飽和の複素環」は、好ましくは、酸素、
窒素又は硫黄原子のうちから遺ばれる第二の複素原子を
含有できる５又は６員環の基、特にピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピ
ペラジニル又はプロピルピペラジニル基を表わす。

無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
マロン酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホ
ン酸及びベンゼン及びｒ−トルエンスルホン酸のような
アリールスルホン酸並びに安息香酸のような了り−ルカ
ルボン酸で形成された塩であってよい。

本発明の主題をなす化合物のうちでも、Ｒ及びＲ１が同
−又は異なっていてよく、水素原子か、又は多くとも８
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル
、アルケニル若しくはアルキニル基（ヒドロキシル基で
置換されていてよい）か、又は３〜７個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を含有す
るシクロアルキルアルキル基若しくは７〜１４個の炭素
原子を含有するアリールアルキル基（この基はアリール
核上にヒドロキシル基、ハロゲン、多くとも５個の炭素
原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアルキル
オキシ基、トリフルオルメチル基、メチルチオ基、ニト
ロ基、アミノ基、モノアルキルアミ７基及びジアルキル
アミノ基よりなる群から選ばれるｌ、２又は３個の基が
置換していてもよい）のいずれかを表わすか、成るいは Ｒ及びＲ１がこれらが結合している窒素原子と一緒にな
って飽和又は不飽和の複素環を形成し、前記複素環は、
酸素、硫黄又は窒素原子のうちから遭ばれる第二の複素
原子を含有することができ、モしてＡに結合していない
この第二の窒素原子は、 （１）　１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基か、 （ｉｉ）　　フェニル基（これ自体はヒドロキシル基、
ハロゲン、多くとも３個の炭素原子を含有する線状若し
くは分岐状のアルキル若しくはアルキルオキシ基、トリ
フルオルメチル、メチルチオ、ニトロ、アミノ、モノア
ルキルアミノ及びジアルキルアミ７基よりなる群から選
ばれる１、２又は３個の基で置換されていてよい）か、 （ｉｉｉ）　　ナフチル基か、成るいは（ｉｖ）７〜１
４個の炭素原子を含有するアリールアルキル又はジアリ
ールアルキル基（これらの基のそれぞれはアリール棟上
にヒドロキシル基、ハロゲン、多くとも３個の炭素原子
を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアル
キルオキシ基、トリフルオルメチル、メチルチオ、ニト
ロ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ
基よりなる群から選ばれる１、２又は３個の基が置換し
ていてもよい）のいずれか で置換されていてもよい前記のような式（Ｉ）の化合物
（式（１）の化合物は無機又は有機酸との付加塩の形で
あり得る）があげられる。

また、本発明の主題である化合物のうちでは、２が水素
原子、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基（こ
れらの線状若しくは分岐状の基のそれぞれは多くとも５
個の炭素原子を含有する）、４〜７個の炭素原子を含有
するシクロアルキルアルキル基又は７〜１４個の炭素原
子を含有するアリールアルキル基（これらの基のそれぞ
れはヒドロキシル基、ハロゲン及び多くとも５個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくは
アルキルオキシ基よりなる群から遺ばれる１、２又は３
個の基が置換していてもよい）を表わすか、成るいは Ｚが次式 ％式％（４） （ここで、Ｒ１及びＲ４は同−又は異なっていてよく、
水素原子、又は多くとも５個の炭素原子を含有する線状
若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｒ１は上で記載
の意味を有する） のアミノアルキル基を表わす前記のような式（１）の化
合物（式（１）の化合物は無機又は有機酸との付加塩の
形であり得る）があげられる。

特に、本発明の主題は、２が水素原子又は１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基である前記のような式（１
）の化合物（式（１）の化合物は無機又は有機酸との付
加塩の形であり得る）；Ｘ及びＹが水素原子を表わすか
又は−緒になってオキソ基若しくはアルキリデン基を形
成する前記のような式（Ｔ）の化合物（式（Ｔ）の化合
物は無機又は有機酸との付加塩の形であり得る）；並び
に Ｒが水素原子であり、Ｒ１が１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基若しくは３〜７個の炭素原子を含有する
シクロアルキル基を表わし、又はＲとＲ１がそれらが結
合している窒素原子と一緒になって複素環（これは１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されていて
よい第二の窒素原子を含有できる）を形成し、Ａは整数
ｎが２若しくは３を有するようなものであるか又はＡは
基−（ＣＨｔ）−ＣＨ−（ＣＨｔ）−を表わす前記のよ
うな式（Ｉ）Ｈ の化合物（式（１）の化合物は無機又は有機酸との付加
塩の形であり得る） にある。

そして、特に、本発明の主題は、ａ、、ｂ、ｃ及びｄが
、ａとｂの一方がＣとｄの一方と第二の炭素−炭素結合
を形成しかつ他方が水素原子を表わし、並びにａ及びｂ
が一緒になってオキソ基を表わしかつＣ及びｄがそれぞ
れ水素原子を表わす前記のような式（１）の化合物（式
（１）の化合物は無機又は有機酸との付加塩の形であり
得る）にある。

式（１）の化合物のうちでも、後記の実施例に記載のも
、中でも化合物乞が下記の通りの式（１）の化合物があ
げられる。

（２−（３−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−
２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕−（］］Ｈ−イ
ンドールー４−イルメタノン、（２−［３−［（１，１
−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル］　
−（ＩＨ−インドール−４，−イル）メタノン、 １−　Ｃ（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−３−Ｃ
２−〔（ＩＨ−インドール−４−イル）メチル〕フェノ
キシ）−２−プロパノール、（±）−［２−Ｃ３−Ｃ（
１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕フエニル〕−（１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−４−イル）メタノン、 １．３−ジヒドロ−４−［２−［３−（（１，１ジメチ
ルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベン
ゾイル）−２８−インドール−２−オン、 （±）−３−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−
１−［Ｃ２−（ＩＨ−インドール−４−イル）エチニル
〕フェノキシ］　−２−プロパ／−ル Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［２−（１−（
ＩＨ−インドール−４−イル）エチニル〕フェノキシ〕
プロパンアミン、 α−（２−（３−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ
コ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエニル〕−ＩＨ−イ
ンドール−４−メタノール、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。

また、本発明の主題は、次式（Ｉｆ） ＨＯ （ここで、Ｚ′は水素原子以外の基Ｚについて前記した
意味か、その反応性官能基が保護されている前記の意味
か、又は保護基を表わす）の化合物を次式（ＩＩＩ） の化合物を得、この化合物を酸化反応に付して次式（Ｖ
） （ここでＫはヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｍはリ
チウム又はマグネシウム原子を表わし、ＨａＩ２はハロ
ゲン原子を表わす） の有機金属化合物と縮合反応させて次式（■）の化合物
を得、この化合物のヒドロキシル基を選択的に遊離化さ
せて次式（ＶＩ） ｌ ２′ の化合物を得、所望ならば、 （ｉ）　　式（Ｗ）の化合物にオキソ官能基の還元反応
を行って次式（■） ２′ （ここで、ＹＡは１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
リデン基を表わす） の化合物を得、所望ならば、式（■）の化合物を水素化
して次式（■′） ２′ の化合物を得るか、 （１１）式（Ｖ１）の化合物に有機金属試剤を作用させ
、次いで脱水剤を作用させて次式（■） ２′ （ここで、ｙＢは１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす） の化合物を得るか、成るいは、 （ｉｉｉ）　　式（ＶＴ）の化合物を次式（ＩＸ）２′ （ここで、Ｒ２は先に示した意味を有する）の対応オキ
シムに転化し、次いで、前記の式（ＶＩ）、（■）、（
■）、（■′）又は（ＩＸ）の化合物に（ａ）そのヒド
ロキシル基土で次式（Ｘ） （ここで、Ｘ′及びＹ′は水素原子を表わすか又は−緒
になってオキソ官能基、アルキリデン基又は＝Ｎ−ＯＲ
％基を形成するか、成るいは一方が水素原子を表わしか
つ他方が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わす） の化合物を得るか、成るいは（ｂ）次式（Ｘｌ［）Ｈａ
Ｑ　−Ａ’　−ＨｇＩ２　　　　　（Ｘｌｌ　）（ここ
で、Ａ′は−（ＣＬ）ｎ−を表わす）の化合物により縮
合反応を行って次式（ＸＩ［Ｉ）の化合物により縮合反
応を行って次式（ＸＩ）２′ （ここで、Ａ’Ｚ’、Ｘ′及びＹ′は上で示した意味を
有する） の化合物を得、次いで式（ＸＩ）又は（Ｘ■）の化合物
に次式（ＸＩＶ） ＮＨ−（Ｒ）−（Ｒ，）　　　　　　（Ｘ　］Ｖ　）（
ここで、Ｒ及びＲ１は上で示した意味を有する）のアミ
ンにより付加反応を行って次式（ＸＶ）２′ の化合物を得、この化合物に必要により及び所望により
下記の反応、 ａ）必要ならばＺを得るために２′又は２′が有する保
護基を場合によりはずすこと、 ｂ）ｘ’及びＹ′により形成されるオキソ官能基をアル
コール官能基に還元し、次いで必要ならば及び所望なら
ば、Ｘ又はＹがアルコキシ基を表わす式（１）の化合物
を得るようにＸ又はＹにより形成されるヒドロキシル官
能基を場合によりアルキル化すること、 Ｃ”）　　ａｓ　ｂｓ　Ｃ及びｄがそれぞれ水素原子を
表わす式（１）の化合物を得るためにインドール基のビ
ロール核の二重結合を還元すること、 ｄ）　　ａとｂがオキソ官能基を形成する式（１）の化
合物を得るようにインドール基のピロール核上の窒素原
子のβ位をハロゲン化し、次いで酸性媒体中で加水分解
すること、 ｅ）光学活性化合物を得るように標準的方法によってラ
セミ体化合物を分割すること、所望ならば式（１）の化
合物を塩形成して対応する塩を得ること、 の一つ又は二つ以上を任意の順序で行うことを特徴とす
る式（１）の化合物の製造法にある。

式（ｎ）の化合物において、２′は塩基性試剤の存在下
にハロゲン化物の付加によって得られる窒素原子の保護
基を表わすことができる。この場合には、好ましくは、
この保護基は、ベンゼンの存在下に５０％か性ソーダ液
及び硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような塩基性
媒体中で塩化トシルを周囲温度で約１時間３０分付加さ
せることによって得られるトシル基（４−メチルベンゼ
ンスルホニル）である。

Ｒ３又はＲ４の少なくとも一方が水素原子であるときの
２が含有できるアミノ−Ｎ（ｉｓ）　（Ｒ，）基の保護
葺成るいはＲ５又はＲ４によって形成される環が有し得
る前記のようなアリールアルキル、ジアリールアルキル
、フェニル又はナフチル基の置換基が問題であるときの
モノ又はジアルキルアミノ基の保護基は、 Ｏ例えば１個以上のハロゲンで置換されていてもよいア
シル基、例えばクロルアセチル、ジクロルアセチル、ト
リクロルアセチル又はトリフルオルアセチル基、 Ｏアルキルオキシ−又はシクロアルキルオキシカルボニ
ル基、例えばメトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカル
ボニル基、 ０芳香族アリールアルキル基、例えばベンジル基であっ
てよい。

しかし、上記の列挙は例示にすぎず、これらに限定され
ない。その他の保護基の例はフランス国特許第２．４９
９．９９５号に見出される。

有機リチウム化合物又は有機マグネシウム化合物を表わ
す式（Ｉｌ１）の化合物において、Ｋ基により保護され
たヒドロキシル基は、メトキシのようなアルキルオキシ
基、ベンジルオキシ基又はトリメチルシリルオキシ基で
あってよい。

ＨａＱが表わすハロゲン原子は、塩素又は臭素原子であ
ってよい。

式（ＩＩ）の化合物、即ちインドール−４−カルボキサ
アルデヒド誘導体と式（ＩＩＩ）の有機金属化合物との
縮合反応は、例えば溶媒（これはテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）であってよい）中で０〜５℃の温度で１時間行
われる。

式（■）のアルコールは、ハロゲノ又はポリハロゲノア
ルカン（好ましくは塩化メチレン）のような不活性溶媒
中で、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は好ましく
は重クロム酸ピリジニウムの存在下に周囲温度で約２０
時間酸化反応に付される。

式（Ｖ）の化合物の保護されたヒドロキシル基は、前記
のような保護基を保持する一方、式（Ｖ１）の化合物を
生成するような、例えばルイス酸（これは三臭化はう素
又はジクロルメタン中の三臭化はう素−ジメチルスルフ
ィドであってよい）の存在下に低温で、成るいは好まし
くはピリジン塩酸塩の存在下に高温で（好ましくは約１
８０℃）でに保護基を解裂することによって遺択的に遊
離化させることができる。

式（Ｖ１）の化合物は、式（■）の化合物を与えるべく
、例えば液体アンモニア中でリチウムにより、又は好ま
しくはエチレングリコール中でか性カリの存在下にヒド
ラジン水和物によりほぼ１３０℃の温度で約１時間３０
分にわたリオキソ官能基の還元反応に付すことができる
。

式（■）の化合物を得るためには、式（ＶＩ）の化合物
は、有機溶媒中で、例えばこの溶媒の還流下に、ハロゲ
ン化メチルマグネシウムのような有機金属試剤の作用に
付し、次いで、例えば反応媒体を５０℃に加熱し酸性化
することによって達成される脱水反応に付すことができ
る。

式（■′）の化合物は、式（■）の化合物をパラジウム
の存在下に接触水添することによって得ることができる
。

式（Ｖ１）の化合物は、標準的方法に従って、ヒドロキ
シルアミン又は式ＨｔＮ−ＯＲｓのこの化合物の誘導体
と縮合させることによって式（ＩＸ）のオキシムに転化
することができる。

式（Ｖ１）、（■）、（■）、（■′）又は（ＩＸ）の
化合物は、フェノールのヒドロキシル基で、式（Ｘ）又
は（ＸＩ）のハロゲン化誘導体（／＼ロゲン原子は塩素
又は臭素原子であってよい）により、 （ｉ）　　式（ＸＩ）の化合物を与えるために、アセト
ンやメチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトンの
ようなジアルキルケトンの如き有機溶媒の還流下にか性
ンーダ、か性カリ、炭酸ナトリウム又は好ましくは炭酸
カリウムのようなアルカリ性試剤の存在下にエピクロル
ヒドリンのような式（Ｘ）のハロゲン化誘導体との縮合
反応によって、成るいは （ｉｉ）　　式（ＸＩ［Ｉ）の化合物を与えるために、
極性溶媒（これはエタノールのようなアルコール、アセ
トンのようなオキソ誘導体又はジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）であってよい）の還流下に炭酸ナトリウム又は
カリウムのような塩基性試剤の存在下にｌ−ブロム−３
−クロルプロパンのような式（Ｘｌ１）のジハロゲン化
誘導体との置換反応によって付加反応に付すことができ
る。

式（ＸＩ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物に対する、例えば
ｔ−ブチルアミンのような式（ｘ■）のアミンの付加は
、要すれば例えば炭酸ナトリウム又はカリウムのような
塩基性試剤の存在下に、極性溶媒（これはエタノールの
ようなアルコール又はＤＭＦであってよい）の還流下に
約２時間行われる。

得られる式（ＸＶ）の化合物は式（Ｔ）の化合物を構成
し又はしなくてもよい。即ち、式（ＸＶ）の化合物は、
Ｚ′が保護基を表わさないか又は保護基を有しない式（
１）の化合物を構成する。したがって、式（ＸＶ）の化
合物は、必要ならば又は所望ならば一つ以上の下記の反
応に任意の順序で付すことができる。

ａ）　　Ｚを得るために、例えば約１００℃の温度でＤ
ＭＦの存在下にシアン化ナトリウムのような薬剤又は好
ましくはアルコールカリによろけん化反応によってＺ′
又は２′が有する保護基を要すればはずすことが必要で
ある。

ｂ）ｘ’及びＹ′により形成されるオキソ官能基を、例
えばメタノール又は好ましくは還流ブタノールのような
アルコール媒体中の水素化はう素カリウム又は好ましく
は水素化はう素ナトリウムのような水素化はう素アルカ
リにより、成るいはＴＨＦ又はエーテル中の水素化アル
ミニウムリチウムによりアルコール官能基に還元するこ
と。

ｃ）　　Ｘ’又はＹ′の一方により表わし得るヒドロキ
シル官能基の場合により行うアルキル化は、好ましくは
、例えば硫酸メチルのようなアルキル基の反応性誘導体
を作用させることにより行われる。

ｄ）　　ａＳｂｓ　Ｃ及びｄがそれぞれ水素原子を表わ
す式（１）の化合物を得るため標準的方法によりインド
ール基のピロール核の二重結合を還元すること、この還
元は、 （ｉ）　　わずかな水素圧の下に白金の存在下での接触
水添により、 （ｉｉ）ＴＨＦのような極性溶媒中でジボランで、次い
でナトリウム又はカリウムアルコラードのアルコール溶
液、好ましくはナトリウムメチラートのメタノール溶液
で処理することにより、成るいは （ｉｉｉ　）　　エタノールのようなアルコール中のジ
ボラン錯体（これは例えばピリジンボラン又はトリメチ
ルアミノボランのようなアミノボランであってよい）又
は塩酸の存在下でのジオキサンにより達成することがで
きる。

６）　　ａとｂがオキソ官能基を形成する式（１）の化
合物を得るため、標準的方法によりインドール基のビロ
ール核上の窒素原子のβ位のノ＼ロゲン化、次いで酸性
媒体中での加水分解。７％ロゲン化はジオキサン又は酢
酸のような有機溶媒中でＮ−クロルスクシンイミド（Ｎ
ＣＳ）又はＮ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）のよう
なＮ−７＼ロスクシンイミドで達成でき、また加水分解
は塩酸又はりん酸水溶液中で行うことができる。

ｆ）光学活性化合物を得るため標準的方法によりラセミ
体化合物を分割し、所望により式（１）の化合物を既知
の方法により塩形成して対応する塩を得ること。

これらの塩形成方法としては、例えば式（１）の化合物
の塩基性を使用する方法があげられる。しかして、式（
Ｉ）の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸と式（１）の
誘導体をほぼ化学量論的割合で反応させることによって
有利に製造することができる。塩は対応する塩基を単離
することなく製造することができる。

前記の式（ＩＩ）の化合物は既知であって、特にＪ、Ｏ
，Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４５、ｐ、　３３５０　（１
９８０）に記載のように製造することができ、成るいは
いくつかは新規であって、それらは次式（ＸＶＩ）Ｈａ
Ｑ　−Ｚ’　　　　　　　（Ｘ　Ｖｌ　）（ここで２′
は前記の意味を有し、Ｈａ（２は好ましくはよう素原子
を表わす） のハロゲン化物を次式（Ｘ■） の既知化合物、即ち（ＩＨ）−インドール−４−カルボ
キサアルデヒドに、ジクロルメタンのようなハロゲン化
アルキルとアルカリ性媒体（例カ性ソーダ水溶液や硫酸
水素テトラブチルアンモニウムのような第四アンモニウ
ム塩）との二相混合物中で付加させることにより製造す
ることができる。

この製造例は実験の部に示す。

式（ＩＩ［）の有機金属化合物は既知の化合物であって
、例えば市販の１−ブロム−４−メトキシベンゼン又は
４−ブロムアニソールにＴＨＦの存在下にマグネシウム
原子を付加させることにより製造することができる。

本発明の主題をなす式（１）の誘導体は、非常に有用な
薬理学的性質を持っている。特に、それらは顕著な不整
脈防止性及びスローカルシソシックカナル（ｓｌｏｗ　
ｃａｌｃｉｓｏｄｉｃ　ｃａｎａ１）に対するしゃ断性
（アンチカルシツク性）を付与されている。

さらに、あるものは血小板抗凝集性及びβ−しゃ断性を
持っている。

これらの性質は、実験の部で例示する。

これらの性質は、式（Ｉ）の４−フェニルメチル−ＩＨ
−インドールの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
塩を薬剤として使用することを正当化させる。

本発明に従う薬剤は、心不全、不整脈、片頭痛やあらゆ
る形の狭心症（けいれん性アンギナや不安定アンギナの
場合も）の治療に使用される。また、本発明に従う薬剤
は抗血栓治療に使用することができる。

また、本発明の主題は、式（Ｉ）により定義される４−
フェニルメチル−１Ｈ−インドールの誘導体並びにそれ
らの製薬上許容できる酸との付加塩を薬剤として使用す
ることにある。

本発明の主題である薬剤のうちでも、特に、Ｒ及びＲ８
が同−又は異なっていてよく、水素原子か、又は多くと
も８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアル
キル、アルケニル若しくはアルキニル基（ヒドロキシル
基で置換されていてよい）か、又は３〜７個の炭素原子
を含有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を含
有するシクロアルキルアルキル基若しくは７〜１４個の
炭素原子を含有するアリールアルキル基（この基はアリ
ール核上にヒドロキシル基、ハロゲン、多くとも５個の
炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル又はアル
キルオキシ基、トリフルオルメチル基、メチルチオ基、
ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基及びジアル
キルアミノ基よりなる群から遺ばれるｌ、２又は３個の
基が置換していてもよい）のいずれかを表わすか、成る
いは Ｒ及びＲ１がこれらが結合している窒素原子と一緒にな
って飽和又は不飽和の複素環を形成し、前記複素環は、
酸素、硫黄又は窒素原子のうちから選ばれる第二の複素
原子を含有することができ、モしてＡに結合していない
この第二の窒素原子は、 （１）　１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基か、 （ｉｉ）　　フェニル基（これ自体はヒドロキシル基、
ハロゲン、多くとも３個の炭素原子を含有する線状若し
くは分岐状のアルキル若しくはアルキルオキシ基、トリ
フルオルメチル、メチルチオ、ニトロ、アミノ、モノア
ルキルアミノ及びジアルキルアミ７基よりなる群から選
ばれる１、２又は３個の基で置換されていてよい）か、 （ｉｉｉ）　　ナフチル基か、成るいは（ｉｖ）　　７
〜１４個の炭素原子を含有するアリールアルキル又はジ
アリールアルキル基（これらの基のそれぞれはアリール
核上にヒドロキシル基、ハロゲン、多くとも３個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくは
アルキルオキシ基、トリフルオルメチル、メチルチオ、
ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルア
ミノ基よりなる群から選ばれる１、２又は３個の基が置
換していてもよい）のいずれか で置換されていてもよい式（１）に相当する４−フェニ
ルメチル−】Ｈ−インドール誘導体並びにそれらの製薬
上許容できる酸との付加塩：さらに２が水素原子、アル
キル、アルケニル若しくはアルキニル基（これらの線状
若しくは分岐状の基のそれぞれは多くとも５個の炭素原
子を含有する）、４〜７個の炭素原子を含有するシクロ
アル半ルアル牛ル基又は７〜１４個の炭素原子を含有す
るアリールアルキル基（これらの基のそれぞれはヒドロ
キシル基、ハロゲン及び多くとも５個の炭素原子を含有
する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルキルオ
キシ基よりなる群から選ばれる１２又は３個の基が置換
していてもよい）を表わすか、成るいは Ｚが次式 ％式％（） （ここで、Ｒ８及びＲ４は同−又は異なっていてよく、
水素原子、又は多くとも５個の炭素原子を含有する線状
若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｒ２は前記の意
味を有する） のアミノアルキル基を表わす式（１）に相当する４−フ
ェニルメチル−ＩＨ−インドールの新誘導体並びにそれ
らの製薬上許容できる酸との付加塩よりなることを特徴
とする薬剤があげられる。

また、本発明の主題である薬剤のうちでは、Ｚが水素原
子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基である
式（１）に相当する４−フェニルメチル−ＩＨ−インド
ールの新誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩； Ｘ及びＹが水素原子を表わすか又は−緒になってオキソ
基若しくはアルキリデン基を形成するもの並びにそれら
の製薬上許容できる酸との付加塩； Ｒが水素原子であり、Ｒ３が３〜７個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基を表わし又はＲとＲ，がそれらが
結合している窒素原子と一緒になって複素環（これは１
〜５個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されてい
てよい第二の窒素原子を含有できる）を形成するもの、
並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩； Ｒが水素原子であり、Ｒ，が１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、Ａは整数ｎが２若しくは３を
有するようなものであるか又はＡは基−（ＣＬ）−ＣＨ
−（ＣＬ）−を表わすもの並びにそれらＨ の製薬上許容できる酸との付加塩 よりなることを特徴とする薬剤があげられる。

さらに、本発明の主題である薬剤のうちでは、特に、ａ
、ｂ、ｃ及びｄが、ａ又はとｂの一方がＣ及びｄの一方
と第二の炭素−炭素結合を形成しかつ他方が水素原子を
表わし、並びにａ及びｂが一緒になってオキソ基を表わ
しかつＣ及びｄがそれぞれ水素原子を表わす式（１）に
相当する４−フェニルメチル−ＩＨ−インドールの新調
導体並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩より
なることを特徴とする薬剤があげられる。

そして、本発明の主題である薬剤のうちでも、特に化合
物乞が下記の通りの式（１）に相当する４−フェニルメ
チル−ＩＨ−インドールの新調導体、即ち、 （２−〔３−Ｃ（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−
１−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕−（ＩＨ−イン
ドール−４−イル）メタノン、（２−［：３−　［（１
，１−ジメチルエチル）アミノ〕フロボキシ〕フェニル
）−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン、 １−Ｉ（１，１−ジメチルエチル）アミノコ３−　［２
−（（ＩＨ−インドール−４−イル）メチル］フェノキ
シ〕−２−プロパノール、（±”）−［：２−　（３−
（（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕フエニル〕−（１−メチル−ＩＨ−イン
ドール−４−イル）メタノン、 １．３−ジヒドロ−４−（２−（３−Ｃ（１，１−シメ
チルエチ、ル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕
ベンゾイル）−２Ｈ−インドール−２−オン、 （±）−３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ）　
−１−（（２−（ＩＨ−インドール−４−イル）エチニ
ル〕フェノキシ３−２−プロパノール、 Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−１”２−（１−
（ＩＨ−インドール−４−イル）エチニル〕フェノキシ
〕プロパンアミン、 α−（２−（３−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ
）−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル：１−ＩＨ−
インドール−４−メタノール、並びに これらの製薬上許容できる酸との付加塩があげられる。

通常の薬量は、使用する誘導体、患者及び疾病によって
変り得るが、例えば１日当り５０＋ｎ〜１ｇであってよ
い。例４の誘導体は、男性について、例えば心不全の治
療の場合１日３００ｙ〜６００１１９又は体重１　ｋｇ
当り約５１９〜１０ｘｙの薬量で経口投与することがで
きる。

最後に、本発明の主題は、前記の誘導体又はそれらの製
薬上許容できる酸との付加塩の少なくとも１種を活性成
分として含有する製薬組成物にある。

薬剤としての式（１）の誘導体並びにそれらの製薬上許
容できる酸との付加塩は、消化器経路で又は非経口的に
投与するための製薬組成物中に配合することができる。

それらの製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の
医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形
で提供できる。それらは通常の方法により製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

また、本発明は、式（１）に相当する誘導体の製造に特
に有用な新規な工業用化合物、特に前記のような式（Ｉ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ１）、（■）、（■）、
（■′）、（ＩＸ）、（ＸＩ）及び（ＸＩ）に相当する
中間体化合物まで及ぶ。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明を例示するものであって、それを
何ら制限するものではない。

工程Ａ：ｌ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−
１Ｈ−インドールー４−カルボキサアルデヒド ２０ｇのインドール−４−カルボキサアルデヒドを６０
００Ｃのベンゼンに加えてなる懸濁液に１５００Ｃの５
０％か性ソーダ溶液、４．７５９の硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム及び３０．２４９ノ塩化ｐ−４ルエンス
ルホニルを添加する。この混合物を周囲温度で１時間３
０分かきまぜる。デカンチーシコンし、ベンゼンで抽出
した後、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固す
る。残留物（４２，１ｙ）を２１０ｃｃのベンゼンに還
流下に溶解し、この溶液を１６時間周囲温度に冷却し、
次いで分離する。２３．９６ｇの所望化合物を得た。

Ｍｐ＝１４４〜１４６℃。

この化合物はそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣ６３） ＮＡの不存在 Ｃ＝　０７　／ｌｚデヒド　　　１６９１ｃｍ−’Ｃ−
Ｈアルデヒド　　　２７４０ＣＩ−’工程Ｂ：α−（４
−メトキシフェニル’）−１−［（４−メチルフェニル
）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−メタノール ６０ｖの上記工程で得た化合物を６００ｃｃのテトラヒ
ドロフランに溶解してなる溶液を、２２６ＣＣの４−ブ
ロムアニソールマグネシウム化合物のテトラヒドロフラ
ン溶液（濃度１．７７Ｍ／１２）に０〜＋５℃でゆっく
りと添加する。全体を０〜＋５℃で１時間撹拌し、２５
０　ｃｃの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、温度を５
℃に保持し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を減圧下に
乾固させる。

１１４ｇの生成物を得、これを１５０ｃｃのイソプロピ
ルエーテル中でペースト状となし、７８．２ｙの所望化
合物を集めた。

Ｍｐ＝９０℃。

上で得た化合物の１ｇを１０ｃｃのインプロパノールよ
り再結晶して分析用試料を得た。Ｍｐ＝９０℃。

ＩＲスペクトル Ｃ＝０の不存在 ＯＨ３６０１ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ１６１２ＣＭ−’ 芳香族　１５９９．１５８６．１５２８．１５１１．１
４９５ｃｍ−’ こ琵旦：　（４−メトキシフェニル）−（１−Ｃ（４−
メチルフェニル）スルホニル）　　　ＩＨ−インドール
−４−イル〕メタノン ７８ｙの工程Ｂで得たアルコールを１５００ｃｃの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に１５．６９のシリポライ
ドＮＫ３０及びＩＣ）５．４ｙの重クロム酸ピリジニウ
ムを添加する。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌し
、濾過し、減圧下に濃縮する。

残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン）し、７１．９９の所望化合物を得た。

Ｍｐ＝１３５℃。これはそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル Ｃ＝０　　　　１６４６ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ及び芳香族　１６０（Ｃ１５７３，１５１０，１
４９５ｃｍ−’ 工程Ｄ：　　（ＩＨ−インドール−４−イル〉−（４−
ヒドロキシフェニル）メタノン ５６、１　ｇの上記工程で得た化合物、６６．１６９の
シアン化ナトリウム及び３７０ｃｃのジメチルスルホキ
シドよりなる溶液を１４０℃で１６時間加熱する。この
溶液を周囲温度に戻し、ｌ５ｏｏｃｃの２Ｎ塩酸を加え
、硫酸エーテルで抽出し、抽出物を減圧下に濃縮する。

残留物（７０，４９）をシリカでクロマトグラフィーす
る（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル　８５−１５）
。２０．１９の所望化合物を得た。Ｍｐ＝　１７７℃。

この化合物はそのまま次の工程に使用する。

５．５ｇの上記化合物をシリカでクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル−〇−へキサン　４−６）Ｌ、残留
物を酢酸エチル−〇−ヘキサンより再結晶した後、３．
９６９の純化合物を集めた。

Ｍｐ＝　１７７℃。

庄近’　Ｃｌ５ＨＩＩＮＯ！ 計算：０％７５．９４　　Ｈ％４．６７　　Ｎ％５．９
実測＋　　　　７５．７　　　　４．８　　　　５．８
工程Ｇ　：　　Ｃ４−（３−クロルプロポキシ）フェニ
ル３−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン ５．９３９の上記工程で得た化合物、６．９１９の炭酸
カリウム、１５０ｃｃのアセトン及び９．８４ｙの１−
ブロム−３−クロルプロパンの混合物を４時間３０分撹
拌還流する。この混合物を周囲温度に戻し、濾過し、炉
液をアセトンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固する。その残
留物（１４，２９）をシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：塩化メチレン）し、７．８９の所望化合物を得た
。Ｍｐ＝８６℃。

これはそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル ＯＨの不存在 インドールＮＨ３４１９ｃ「’ 二ｃ＝ｏ　　　　　　　　　１６４０ｃ１’芳香族　　
１６０１．１５７５．１５０９ｃｒ’工程Ｆ　：　　Ｃ
４−（３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロ
ポキシ〕フェニル）−［ＩＨ−インドール−４−イル〕
メタノン ７．７９の上記工程で得た化合物、６．８３ｙの炭酸カ
リウム、２５．８ｃｃのｔ−ブチルアミン及び１５０　
ｃｃのエタノールの混合物をオートクレーブ中で１４０
℃に４８時間加熱する。濾過した後、炉液を減圧下に乾
固させ、残留物（１１，７ｙ）をシリカでクロマトグラ
フィーする（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン　
９５−５）。６．３２９の所期化合物を得た。

工程Ｇ：　　（４−Ｃ３−［（１，１−ジメチルエチル
）アミノ〕フロポキシ〕フェニル）−（ＩＨ−インドー
ル−４−イル）メタノンの中性フマル酸５．４５９の上
で得た化合物を６０ｃｃのエタノールに溶解し、溶液を
濾過し、ｌ、　８ｃｃの７マル酸を４０ｃｃのエタノー
ルに溶解してなる溶液を加える。

生じた混合物を氷冷し、４．２４９の結晶生成物を分離
し、これを６００ｃｃのエタノールにより加熱冷却して
再結晶することにより精製する。濾過し、炉液を半容ま
で濃縮し、水冷し、分離し、エーテルですすぎ、８０℃
で減圧乾燥し、３．６２９の純化合物を得た。Ｍｐ＝　
２１０℃。

□近：２〔Ｃ□ＬａＮｔＯｔ）　ｃ４ｎ−ｏ−注１：Ｃ
％７０．５６　　Ｈ％６．９１　　Ｎ％６．８６実測：
　　　　７０．５０　　　６．９０　　　６．９０工程
Ａ＋　　（ＩＨ−インドール−４−イル）−〔４〔２−
オキシラニルメトキシ〕フェニル〕メタノン ２３７ｇの例１の工程りで得た化合物、２．７６７の炭
酸カリウム、１．１８９のエピクロルヒドリン及び４Ｑ
ｃｃのアセトンの混合物を３時間撹拌還流する。次いで
１．１８　ｃｃのエピクロルヒドリンを加え、還流撹拌
する。２４時間還流した後、混合物を濾過し、炉液を減
圧下に乾燥させる。その残留物をシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：酢酸エチル−ヘキサン　１−１）Ｌ、
２８２ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝９６℃。

ＩＲスペクトル インドールＮＨ３４８０ｃｚ−’ ケトン　　　　　　１６４０ｃ１１−’芳香族　　１６
００．１５７６．１５０９．１　４　９　７ｃｍ−’ 工程Ｂ　：　　（４−（３−Ｃ（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエニル）
−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン ４．６５ｇの上記工程で得たエポキシド、１００ＣＣの
エタノール及び９．９４　ｃｃのｔ−プチルアミンより
なる溶液を２時間撹拌還流する。この溶液を蒸留乾固し
、残留物（６，８３９）をシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン　９−１
）。４．７７ｙの所望化合物を得た。

工程Ｃ：　　［４−（３−Ｃ（１，１−ジメチルエチル
）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フエニル）−
（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノンの中性フマル
酸塩 ４．６ｇの上記工程で得た化合物と１．４６９のフマル
酸より出発して例１の工程Ｇにおけるように実施する。

３．４ｙの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１０℃。

□近：　２　［Ｃ＊＊ＨｔｓＮｔＯｓ）　Ｃ４Ｂ−０−
計算＝Ｃ％６１９　　Ｈ％６．６５　　Ｎ％６．６実測
＋　　　　６７．２　　　６．６　　　　６．２工程Ａ
二４−（［ヒドロキシ−（２−メトキシフェニル）メチ
ル］−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル］−１
Ｈ−インドール ８０ｙの例１の工程Ａで得た化合物より出発し、２０７
ＣＣの２−ブロムアニンールマグネシウム化合物のテト
ラヒドロフラン溶液（濃度２．２８Ｍ／ｆｆ）を使用し
て例１の工程Ｂにおけるように実施する。１０９ｇの所
期化合物を集めた。これはそのまま次の工程に使用する
。

ＩＲスペクトル ンＣ＝Ｏの不存在 ＯＨ３６００ＣＩ−’ 芳香族　　１６００，１５８９．１５２９．１４９１．
１４８４ｃ１’ Ｓｏ、　　　　１７７３．１１７８ｃ１１−１工程Ｂ：
４−（２−メトキシベンゾイル）−１−［（４−メチル
フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール １０８、９９の工程Ａで得たアルコールと１５０．８ｙ
の重クロム酸ピリジニウムより出発して例１の工程Ｃに
おけるように実施する。１０１．４ｙの所望化合物を得
た。Ｍｐ＝　１５４℃。これはそのまま次の工程に使用
する。

ＩＲスペクトル ＯＨの不存在 ＞Ｃ＝０　　　１６５　’Ｉｃ「’ Ｃ＝Ｃ及び芳香族　１５９９．１５８０．１５２１．１
４８８Ｃ１１″１ 工程ｃ：４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−１（（４
−メチルフェニル）スルホニル、１−ＩＨ−インドール ８５ｇの上記工程で得た化合物と６００９のピリジン塩
酸塩との混合物を１８０℃に４時間加熱する。この混合
物を８０″Ｃに冷却し、７００ｃｃの炭酸ナトリウム飽
和溶液を加え、次いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を３
００ｃｃのＩＮ塩酸で２回洗浄し、次いで水洗し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固する。残留物（１００，３９）を
シリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレ
ン−ヘキサン　８−２）。７８．８９の所期化合物を得
た。

これはそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル キレート化ＯＨ型の一般的吸収あり ；ｃ＝ｏ　　　　１６２６ｃｍ−’ Ｃ＝Ｃ及び芳香族　１６０６．１５９４．１５８３．１
５２４．１４８５ＣＩ−’工程Ｄ：　（２−ヒドロキシ
フェニル）　＝（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノ
ン ８４、２９の上記工程で得た化合物と８５０ｃｃの１０
％エタノールカリよりなる溶液を１時間撹拌還流する。

メタノールを蒸発させ、残留物を塩化ナトリウム飽和水
溶液で溶解し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、
乾燥し、蒸発乾固する。

残留物（６３，８ｙ）をシリカでクロマトグラフィーし
、４９．６９の生成物を集め、１５０ｃｃのエチルエー
テル中でペースト状とする。４０．９９の所望化合物を
得た。Ｍｐ＝　１６５℃。

ＩＲスペクトル インドールＮＨ３４７９ｃｘ−’ キレート化ＯＨ型の一般的吸収あり ”；Ｃ＝Ｏｌ　６２６ｃｘ−’ 芳香族　　１６１３．１５９８．１５７５．１５０４．
１４２５ｃｍ−’ 工程Ｅ　：　　Ｃ２−（３−クロルプロポキシ）フェニ
ル）−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン １０．９９の上記工程で得た化合物より出発し、１８．
１７ｃｃの１−ブロム−３−クロルプロパンを使用して
例１の工程Ｅにおけるように実施する。

シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−
ヘキサン　７５−２５）した後、１４．４９の所望化合
物を得た。Ｍｐ＝９４°Ｃ０これはそのまま次の工程に
使用する。

ＩＲスペクトル Ｃ＝０　　　１６４８ｃｍ−’ インドールＮＨ３４７９ｃ、ｗ−’ 芳香族　　１６０９．１５９９．１５８１１５７１、１
４８９ｃｍ−’ 工程Ｆ　：　　Ｃ２−！：３−　（（１，１−ジメチル
エチル）アミノ〕フロボキシ〕フェニル）−（ＩＨ−イ
ンドール−４−イル〕メタノン １４．３ｙの上記工程で得た化合物より出発して例１の
工程Ｆにおけるように実施する。１ｚ１２９の所期化合
物を集めた。Ｍｐ＝　１３０　’Ｃ０ＩＲスペクトル インドールＮＨ３４７９ｃｍ−’ ＞ｃ＝０　　　　　　　　　　１　６４９ｃｚ−’芳香
族及び共役　　１６０９．１５９９．１５８１．１５７
２．１４８８ｃｍ−’工程Ｇ：　　（２−（３−（（１
，１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル
］　−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン安息香
酸塩３．０９の上記工程で得た化合物より出発し、１．
０５９の安息香酸を使用して例１の工程Ｇにおけるよう
に実施する。３．４２ｙの生成物を得た。

Ｍｐ＝　１６２℃。これをインプロパノールより再結晶
する。Ｚ７３　ｖの所望の純化合物を集めた。

Ｍｐ＝　１６２℃。

９　ｔＲ：　ＣｔＪｔＪｔＯ＊　・Ｃ，ＨｓＯｔ計算：
０％７３゜７１　　Ｈ％６．８２　　Ｎ％５．９３実測
：　　　　７３．７　　　　６．９　　　　５．９例４
　：　　［２−Ｃ３−Ｃ（１，１−ジメチルエチル工程
Ａ：　　（ＩＨ−インドール−４−イル）−〔２［（２
−オキシラニル）メトキシ］フェニル〕メタノン １０、９９の例３の工程りで得た化合物より出発Ｌ　、
１　８　ｃｃのエピクロルヒドリンを３回使用して例２
の工程へにおけるように実施する。１２．３ｇの所望化
合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル インドールＮＨ　　　　３４７９ｃｒ’’：；ｃ＝ｏ　
　　　　　　　　１　６　４　９ｃｍ−’芳香族　　１
６０９、１６００，１５８１、１５７１ｃ「’ 工程Ｂ：　　（２−　（３−　（（１．１−ジメチルエ
チル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエニル
］−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノ１　２、３
　ｖの上記工程で得た化合物より出発して例２の工程Ｂ
におけるように実施する。１ｚ４５？の所望化合物を得
た。Ｍｐ＝　１　３０℃。これはそのまま次の工程に使
用する。

工程Ｃ　：　　（２−　Ｃ３−　［　（１．１−ジメチ
ルエチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェ
ニル３−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノンの中
性フマル酸塩 ３、０９の上記工程で得た化合物と１．　１　９　９の
フマル酸より出発し、エタノール中で例１の工程Ｇにお
けるように実施する。２．０９９の所望化合物を得た。

Ｍｐ＝２４５℃。

’ｙ＋　’ｉＲ　：　　Ｃ　Ｃ−ＪｔｓＮｔＯｓ）　１
Ｃ４Ｈ−０４計算＝Ｃ％　６７。９１　　Ｈ％６．６５
　　Ｎ％６．６実測：　　　　６７、８　　　　　６．
５　　　　　６．４息香酸 工程Ｇ：２−［（ＩＨ−インドール−４−イル）メチル
〕フェノール ２２．７４９の例３の工程りで得た化合物と４９．４ｃ
ｃのヒドラジン水和物、９６ＣＧのジエチレングリコー
ル及び３８．４　ｃｃの３８％か性カリ溶液との混合物
を１４０℃で３０分間撹拌する。

この混合物を２１０℃に加熱し、水とヒドラジン水和物
を留去し、２１０℃で１時間撹拌し続ける。

混合物を周囲温度に戻し、３００ＣＧの塩化ナトリウム
飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減
圧下に蒸発乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン）し、２０．５５　ｙの所
望化合物を集めた。Ｍｐ＝１３９℃。これはそのまま次
の段階に使用する。

ＪＲスペクトル ＮＨインドール　　　３４８　Ｑｃｘ−’ＯＨＯＨ今会
合　　　３５９８　Ｃｆｆ１−’芳香族型吸収率　　　
１６１７．１５８５．１４８９ｃｍ−’ ２−アルキルフェノール その、他の芳香族　　　１５０１ｃｍ−’工程Ｂ　：　
４−　［：［２−［（２−オキシラニル）メトキシ〕フ
ェニル〕メチル）　　　ＩＨ−インドール １０、０　ｇの上記工程で得た化合物より出発し、１７
．５６ｇのエピクロルヒドリンを３回使用して例２の工
程Ａにおけるように実施する。１２．５９の所望化合物
を得た。Ｍｐ＝７８℃。これはそのまま次の工程に使用
する。

ＩＲスペクトル ＯＨの不存在 ＝Ｃ−ＮＨ−３４８２ｃｍ−’ 芳香族　　　ｌ６１１．１６００，１５８７．１４９２
ｃｍ−’ 工程Ｃ：　１−　（（１，１−ジメチルエチル）アミノ
）　−３−［２−（（ＬＨ−インドール−４−イル）メ
チル］フェノキシ）−２−プロパノール１３．０６９の
上記工程で得た化合物より出発して例２の工程Ｂにおけ
るように実施する。

１６．４５ｙの所望化合物を得た。これはそのまま次の
工程に使用する。

工程Ｄ：１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−
３−（２−（（１−Ｈ−インドール−４−イル）メチル
〕フェノ牛シ〕−２−プロパノール安息香酸塩 １６．３ｙの上記工程で得たより出発し、５．６５２の
安息香酸を使用して例３の工程Ｇにおけるように実施す
る。８．２９９の所望化合物を得た。

Ｍｐ＝　１９５℃（エタノール）。

ｌ；！ＬＦｒ　：　ｃｔｔｓオ、Ｉｆ、Ｏ，・ＣＪＪｓ
計算＝Ｃ％　７３．３９　　Ｈ％７．２２　　Ｎ％５．
９実測：７３．０　　　　７．３　　　　５．８工程Ａ
＋４−　（（２−（３−クロルプロポキシ）フェニルコ
メチル）−１Ｈ−インドール８．０２の例５の工程Ａで
得た化合物より出発して例１の工程Ｅにおけるように実
施する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メ
チレン−へ牛サン　１−１）した後、１０．８９の所望
化合物を得た。Ｍｐ＝７５℃。これはそのまま次の工程
に使用する。

ＩＲスペクトル ＯＨの不存在 −Ｃ−ＮＨ−Ｃ−Ｎビール　　３４８４ｃｒ’Ｃ＝Ｃ及
び芳香族　１６１２．１６００゜１５８８．１４９２ｃ
ｍ−’ 工程Ｂ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−
（（ＩＨ−インドール−４−イル）メチル〕フェノキシ
〕プロパンアミン １０．５５９の上記工程で得た化合物より出発して例１
の工程Ｆにおけるように実施する。８．６５２の所望化
合物を得た。Ｍｐ＝９６℃。これはそのまま次の工程に
使用する。

工程Ｃ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−
（（ＩＨ−インドール−４−イル）メチル〕フェノキシ
〕プロパンアミン安息香酸塩８、１２９の上記工程で得
た化合物より出発し、２．９５９の安息香酸を使用して
例３の工程Ｇにおけるように実施する。７．４２ｇの所
望化合物を得た。Ｍｐ＝　１８３℃（エタノールから再
結晶化後）。

住七：　Ｃ２ｆＨｔＪｔＯ・Ｃｔｌ’１ａＯｔ計算＝Ｃ
％７５．９５　　Ｈ％７．４７　　Ｎ％６．１１実測：
　　　　７６．１　　　　７．５　　　　５．８工程Ａ
：α−Ｃ２−［３−（（１，１−ジメチルエチル）アミ
ノ〕プロポキシ〕フェニル）　−１８−インドール−４
−メタノール ５．２５９の例３の工程Ｆで得た化合物と７０ｃｃのｎ
−ブタノール及び１．７ｇの臭化ナトリウムとの混合物
を１時間還流撹拌する。混合物を冷却し、２０００Ｃの
炭酸ナトリウム飽和溶液を加え、酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン混合物で抽出し、抽出物を減圧下に乾固させ
る。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル
−トリエチルアミン（９５−０５）した後、５．Ｏｙの
生成物を得た。

Ｍｐ＝２０５℃。この生成物の４．３７を５８０ＣＧの
アセトニトリルより再結晶する。３．７８ｙの所望化合
物を得た。Ｍｐ＝２０５℃。

ＩＲスペクトル ンＣ＝Ｏの不存在 複雑な吸収　Ｎ　Ｈｌｏ　Ｈ領域 Ｃ＝Ｃ及び芳香族　　１６０２．１５９０゜１４９６ｃ
ｍ引 汁逝：　Ｃ！ｔＨｔｓｈＯｔ 計算二〇％７４．９７　　Ｈ％８．００　　Ｎ％７．９
５実測：　　　　７５．８　　　　７．９　　　　８．
２工程Ｂ：α−（２−（３−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル）−ＬＨインドール
−４−メタノール安息香酸塩２．１５９の工程Ａで得た
化合物と４００ｃｃの酢酸エチルとの混合物を７０℃に
加熱し、これに、０．７４５ｇの安息香酸を１１ｃｃの
酢酸エチルに溶解してなる溶液を添加する。得られた溶
液を熱濾過し、冷却し、２．６２ｙの所望化合物を得た
。

Ｍｐ＝　１８５℃。

井近：Ｃ□Ｈ＊５Ｎｔ０１ＣＪｓＯｚ 計算二〇％７３．３９　　Ｈ％７．２２　　Ｎ％５．９
０実測：　　　　７３．１　　　　７．３　　　　５．
８工程Ａ：α−（２−（３−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕
−１Ｈ−インドール−４−メタノール６．９ｇの例４の
工程Ｂで得た化合物より出発して例７の工程Ａにおける
ように実施する。酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固させた
後、残留物をシリカでクロマトグラフィーしく溶離剤：
酢酸エチル−トリエチルアミン（９５−０５）　、１．
７１９の異性体Ａ及び４．４７の異性体ＡとＢとの混合
物を得た。この混合物をシリカでクロマトグラフィーし
く溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン−メタノール
　８Ｏ−１５−５）、合計で３．２９　ｙの異性体Ａ（
Ｍｐ＝２０５℃）を得た。また、２．５１りの異性体Ｂ
を得、これを再びクロマトグラフィーして１．６ｇの異
性体Ｂを得た。これは次の例に使用する。

工程Ｂ：α−（２−（３−［（１，１−ジメチルエチル
）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕フエニル）　
　　ＩＨ−インドール−４−メタノール安息香酸塩（異
性体Ａ） ３、２９　ｙの工程Ａで得た異性体Ａを４００ｃｃのア
セトニトリルから再結晶し、２６６９の生成物を集めた
。Ｍｐ＝２０５℃。２．６９の再結晶した異性体Ａを３
００ｃｃの酢酸エチルに溶解し、０、８６９の安息香酸
を３０ｃｃの酢酸エチルに溶解してなる溶液を加え、次
いで濾過し、１２時間水冷し、分離する。３ｇの所望化
合物を得た。

Ｍｐ＝１９１℃。

□亜：Ｃ□ＦＪ＊ａＮｔＯｓ−ＣｔＨｓＯ＊計算：０％
７１．００　　Ｈ％６．９８　　Ｎ％５．７１実測：　
　　　７０．９　　　　７．１　　　　５．６牲旦：α
−２−３−１，１−ジメチルエチル）アミノ　−２−ヒ
ドロキシプロポキシ　フェ１．２５ｙの異性体Ｂ（例８
の工程Ａで得た）を５０ｃｃの酢酸エチルに溶解してな
る溶液に、０．４１９の安息香酸を１０ｃｃの酢酸エチ
ルに溶解してなる溶液を添加する。１．１ｇの所期化合
物を集め、これを２００ｃｃのアセトニトリルより再結
晶する。０．９５　ｙの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１９
６℃。

□亜：　Ｃ−Ｈｚ−ＮｅＯｓ　’　Ｃ１Ｈｏｏｔ計算＝
Ｃ％７１．００　　Ｈ％６．９８　　Ｎ％５．７１実測
：　　　　７０．９　　　　７．１　　　　５．９工程
Ａ：１−メチル−ＩＨ−インドール−４−カルボキサア
ルデヒド ３４ｇのインドール−４−カルボキサアルデヒドを８０
０ｃｃの塩化メチレンに溶解したものを７９．５９の硫
酸水素テトラブチルアンモニウム及び１６．０４ＣＧの
よう化メチルと４００ＣＧの５Ｎか性ソーダ溶岐中で周
囲温度で４時間混合する。

３００ｃｃの塩化メチレンを加え、次いでデカンチーシ
コンし、塩化メチレンで抽出する。有機相を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固し、残留物
をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチ
レン）。３６．８９の所期化合物を回収した。Ｍｐ＜４
０℃。

工程Ｂ：α−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−
ＩＨ−インドール−４−メタノール３６、８　ｙの工程
Ａで得た化合物より出発し、１０４ｃｃの２−ブロムア
ニソールマグネシウム化合物のテトラヒドロフラン溶液
Ｃ８度１．９４　Ｎ）を使用して例１の工程Ｂにおける
ようにして実施する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩
水で洗浄し、乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーシ（溶離剤：塩化メチレン）、４６．５ｇの所期化
合物を得た。Ｍｐ＝９５℃。

工程Ｃ：（２−メトキシフェニル）　−（１−メチル−
ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン４３．７７の工
程Ｂで得た化合物と９２．４９の重クロム酸ピリジニウ
ムより出発してＮ　ｌ　（１）工程Ｃにおけるように実
施する。３０．１９の所期化合物を得た。Ｍｐ＝７４℃
。これはそのまま次の工程に使用する。

工程Ｄ：（２−ヒドロキシフェニル）−（１−メチル−
ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン出発時に２９．
９ｙの工程Ｃで得た化合物及び３００ｇのピリジン塩酸
塩を使用し、クロマトグラフィー用溶離剤として使用し
て例３の工程Ｃにおけるように実施する。１７．２ｙの
所期化合物を得た。Ｍｐ＝８０℃。これはそのまま次の
工程に使用する。

工程Ｅ：　（１−メチル−ＩＨ−インドール−４イル）
−［２−（２−オキシラニルメトキシ）フェニル］メタ
ノン ３ｇの工程りで得た化合物と６．６９炭酸カリウムを使
用し、４．７ｃｃのエピクロルヒドリンを５段階で添加
して例２の工程Ａにおけるように実施する。全体で４８
時間還流した後、抽出を行い、濾過し、炉液を減圧下に
濃縮乾固し、残留物を例２に記載のようにクロマトグラ
フィーする。３．７ｇの所期化合物を得た。

ＴＲスペクトル Ｃ＝Ｏ１６５０Ｇ１′ 芳香族　　　１５９９．１５８１　１５６７．１５０８
．１４８１ｃｍ−’ 工程Ｃ：（±’）−［２−’ｌ：３−　（（１，１−ジ
メチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］
フエニル〕−（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イ
ル）メタノン及びその安息香酸塩３．７ｇの上記工程で
得たエポキシド、８０ｃｃのエタノール及び７．５　ｃ
ｃのｔ−ブチルアミンよりなる溶液を３時間３０分還流
撹拌する。この溶液を蒸留乾固し、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−トリエチ
ルアミン９５−５）。３．８２ｙの所望化合物を塩基と
して得た。３．８０９の上で得た化合物を５０ｃｃのエ
タノールに溶解し、次いで１．２２ｙの安息香酸を１２
ＣＧのエタノールに溶解してなる溶液を添加する。この
混合物を１２時間水冷し、分離し、エタノールで洗浄し
、８０℃で減圧乾燥し、４．０５９の安息香酸塩を集め
、エタノールより再結晶した。

Ｍｐ＝１６６℃。

注量：　Ｃｆｆ１ＪｔＪｔＯｓ・ＣＪ＋ａＯ＊計算＝Ｃ
％７１．６９　　Ｈ％６．８２　　Ｎ％５．５７実測：
　　　　７１．７　　　　６．８　　　　５．５工程Ａ
：２−［（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）
メチル］フェノール ２．６ｙの例ＩＯの工程りで製造した化合物、５、３３
　ｃｃのヒドラジン水和物、１Ｏｃｃのジエチレングリ
コール及び４ｃｃの３８％か性ソーダ溶液を使用し、そ
してクロマトグラフィー用溶離剤として酢酸エチル−ヘ
キサン混合物（５−５）を使用して例５の工程Ａにおけ
るように実施する。

２．５ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程
に使用する。

工程Ｂ：１−メチルー４−（Ｃ２−（２−オキシラニル
メトキシ）フェニルコメチル）−１Ｈ−インドール ２．４５９の上記工程で得た化合物より出発し、４、０
５　ｃｃのエピクロルヒドリンを３回で使用して例２の
工程Ａにおけるように実施する。シリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン）した後、２．９５ｙの
所望化合物を得た。Ｍｐ＝７２℃。

これはそのまま次の工程に使用する。

ＩＲスペクトル ＯＨの不存在 芳香族　　１６０１．１５８７．１５１４．１４９４ｃ
Ｉ−’ 工程Ｃ：（±）−１−Ｃ（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ）−３−Ｃ（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−
イル）メチル〕フェノキシ〕−２−プロパノール及びそ
の安息香酸塩 ｚ９５７の工程Ｂで得たエポキシド、６５ｃｃのエタノ
ール及び５．３　ｃｃのｔ−ブチルアミンを使用して例
１０の工程Ｂにおけるように実施する。

３．６２の所期化合物を塩基として得た。３．８０ｇの
上記のように製造した塩基を７０ｃｃのインプロパノー
ルに溶解し、１．３３９の安息香酸を１５ｃｃのインプ
ロパノールに溶解してなる溶液を添加する。この混合物
を１２時間水冷し、分離し、インプロパノール、次いで
エーテルで洗浄し、８０℃で減圧乾燥し、２．６１９の
所期化合物を得た。

Ｍｐ＝１３６℃。

注量：　Ｃ＊ｓＨｓ。ＮｘＯ＊　”　Ｃ７Ｈ＊Ｏｔ計算
＝Ｃ％７３．７４　　Ｈ％７．４３　　Ｎ％５．７３実
測：　　　　７３．６　　　　７．４　　　　５．７エ
程Ａ　：　　［２−（３−クロルプロポキシ）フェニル
ツー（１−メチル−ＩＨ−インドール−４−イル）メタ
ノン ８９の上記工程で得た化合物、８．８０ｙの炭酸カリウ
ム、２１５ｃｃのアセトン及びＩＺ５３ｃｃの１−　フ
ｏムー３−クロルプロパンの混合物ヲ２４時間還流撹拌
する。この混合物を周囲温度に戻し、次いで濾過し、ア
セトンで洗浄し、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−へ牛
サン　７−３）Ｌ、１０．４ｙの所望化合物を得た。Ｍ
ｐ＝６０℃。これはそのまま次の工程で使用する。

ＩＲスペクトル ＯＨの不存在 Ｃ＝０　　　１６４９ｃｍ−’ 共役系＋芳香族　　１５９９．１５８２．１５６８．１
５０８ＣＩ−’ 工程Ｂ　：　　Ｃ２−［３−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル）−（１−メチル−
ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン１０．３０ｙの
上記工程で得た化合物、８．６８ｙの炭酸カリウム、１
３．１３ｃｃのｔ−ブチルアミン及び１８０ｃｃのエタ
ノールの混合物をオートクレーブ中で１５０℃で２４時
間加熱する。この混合物を濾過し、減圧下に乾固させ、
残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢
酸エチル−トリエチルアミン　９５−５）。１１．０６
９の所望化合物を塩基として得た。次いで３ｇのこの塩
基と１９の安息香酸を使用して例１１の工程Ｃにおける
ように実施する。３．１５　ｙの安息香酸塩を得た。Ｍ
ｐ＝　１７２℃。

□逝：　ＣｔｓＨｔａＮｔＯ，・Ｃ，Ｈ，０゜計算：Ｃ
％７４．０５　８％７．０４　　Ｎ％５．７６実測：　
　　　７４．０　　　　７．０　　　　５．８工程Ａ：
（±）−α−Ｃ２−Ｃ３−（（１，１−ジメチルエチル
）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−１−メチル−ＩＨ
−インドール−４−イル）メタノン 例３の工程Ｆで製造した０、４ｙの（２−［：３−［（
１，１−ジメチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニ
ル）−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン、８０
Ｃの塩化メチレン、０．０７ｃｃのよう化メチル、４ｃ
ｃの５Ｎか性ソーダ液及びｏ、３ｓ９の硫酸水素テトラ
ブチルアンモニウムの混合物を周囲温度で５時間撹拌す
る。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、
有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下に乾固する。残
留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチ
ル−トリエチルアミン　９５−５）Ｌ、、０．４ｙの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝６０°Ｃ０ 工程Ｂ：（±）−α−（２−（３−（（１，１−ジメチ
ルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−１−メチ
ル−ＩＨ−インドール−４−メタノール及びそのフマル
酸塩 ３、３０　ｙの工程Ａのように製造した化合物を３３ｃ
ｃのブタノール中１．０２７９の水素化はう素ナトリウ
ムの存在下に１時間加熱還流する。この混合物を周囲温
度に冷却し、次いで１００ｃｃの炭酸ナトリウム飽和水
溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を減圧下
に濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン　９５−５）Ｌ
、３．０４９の所期化合物を塩基の形で集めた。Ｍｐ＝
　１２４°Ｃ０次いで、３．４ｇの上で得た塩基と１．
０７９のフマル酸を使用して例１の工程Ｇに記載のよう
にしてフマル酸塩を製造した。３．４８９の所期フマル
酸塩を集めた。Ｍｐ＝２０８℃。

□員：　Ｃ＊ｓＨｓ。Ｎ、０．・Ｃ，１１，Ｏ。

計算＝Ｃ％６７．２　８％７．１０　　Ｎ％５．８０実
測：　　　　６７．５　　　７．２　　　　５．１１１
工程Ａ　：　　（２−［３−（（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル）−（３−クロル−
１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン例３の工程Ｆで
製造した６、３ｇの［２−（３−［（１，１−ジメチル
エチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル）−（ＩＨ−イ
ンドール−４−イル）メタノンを５Ｑｃｃの酢酸中２．
６４ｇのＮ−クロルスクシンイミドの存在下に周囲温度
で２時間かきまぜる。この混合物を３００ｃｃの炭酸ナ
トリウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有
機相を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。

残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エ
チル−トリエチルアミン　９５−５）Ｌ、５．５２９の
所期化合物を得、そのまま次の工程に使用する。

工程Ｂ：ｌ、３−ジヒドロー４−Ｃ２−Ｃ３−（（１，
１−ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕ベンゾイル
］　−２Ｈ−インドール−２−オン及びそのフマル酸塩 ５．５０ｙの工程Ａで製造した化合物を７７ｃｃのエタ
ノール中１５４ｃｃのＩＮ塩酸の存在下に１時間３０分
加熱還流する。この混合物を周囲温度に戻し、１７０ｃ
ｃのＩＮか性ソーダ溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。５．７ｇ
の粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン　
８−１−１）する。イソプロピルエーテルでペースト状
となし、減圧下に乾燥した後、３．８０９の所期化合物
を集めた。Ｍｐ＝　１３２℃。次いで２５ｇの上記の塩
基と０．７９ｙのフマル酸を使用し、操作をエタノール
中で行うようにして例１の工程Ｇに記載のようにしてフ
マル酸塩を製造した。再結晶した後、１．５１９の所期
のフマル酸塩を得た。Ｍｐ＝２５８℃。

堡五：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，・Ｃ４Ｈ−０４計算：０
％６７．９１　　Ｎ％６．６５　　Ｎ％６．６０実測：
　　　　６７．９　　　　６．６　　　　６．３例４の
工程Ｃに記載のように製造した４グの中性フマル酸塩、
１６００Ｃのエタノール及び１．５７２のＮ−クロルス
クシンイミドを含有する溶液を１時間加熱還流する。こ
の溶液を周囲温度に冷却し、５０ｃｃの１Ｎか性ソーダ
溶液と１ｏｏｃｃの水を添加する。酢酸エチルで抽出し
、有機相を塩水で洗浄し、乾固する。３．６ｇの塩素化
中間体を得、これに５７．６　ｃｃのエタノールと１１
３ｃｃの塩酸を添加する。この混合物を周囲温度で２４
時間、次いで還流下に４５分間撹拌し、次いで周囲温度
に戻す。１５０ｃｃのＩＮか性ソーダ溶液を添加し、次
いで酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮乾固し
、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：
酢酸エチルーメタノールートリエｆル７ミ７　８Ｏ−１
０−１０）、　ｚ３７ｙの所期化合物を塩基の形で得た
。Ｍｐ＝　１５８℃。次いで、２．３ｙの上で得た化合
物と１．４６９のフマル酸より出発して例１の工程Ｇに
おけるようにして実施し、１．７８９の所期化合物を得
た。Ｍｐ＝２３６℃。

ノド−ルー４−イル　メタノン　びそのフマル酸塩 工程Ａ：　　［２−（２−クロルエトキシ）フェニル］
（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノン例３の工程り
におけるようにして得た６ｇの化合物、１９２ｃｃのト
ルエン、９０ｃｃのアセトニトリル、２１６ｇの硫酸水
素テトラブチルアンモニウム、９．１８ｃｃの２−クロ
ルエタノールトシレート及び９０ｃｃの５Ｎか性ソーダ
溶液を５０℃で７５時間撹拌する。この混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフ
ィーする（溶離剤：塩化メチレン）。５．３９７の所望
化合物を得、そのまま次の工程に使用する。

工程Ｂ　：　　［２−（２−［（１，１−ジメチルエチ
ル）アミノ〕エトキシ〕フェニル）−（ＩＨ−インドー
ル−４−イル）メタノン及びそのフマル酸塩 ５．４６９の上記のように製造した塩素化誘導体、５、
０３　ｙの炭酸カリウム、７．６１ｃｃのｔ−ブチルア
ミン及び７０ｃｃのエタノールより出発して例１の工程
Ｆにおけるように実施する。４．９５９の所期化合物を
塩基の形で得た。Ｍｐ＝　１４０°Ｃ０次いで４．７３
９の塩基と１．６３ｙのフマル酸よす出発して例１の工
程Ｇにおけるように実施してフマル酸塩を製造した。エ
タノールから再結晶した後３．３４ｙの所望のフマル酸
塩を得た。Ｍｐ＝１８０℃。

ｌ！ＩＵｆｆ、、：　Ｃｚ＋ＨｔＪ＊Ｏｔ　＊　ｌ／２
　Ｃ−Ｈ−０−計算＝Ｃ％７０．０３　　Ｎ％６．６４
　　Ｎ％７．ＩＯ実測：　　　　７Ｇ、３　　　　６．
７　　　　７．１例４の工程Ａで製造した３、７９のエ
ポキシド、６．４５ｃｃのイソプロピルアミン及び４５
ｃｃのエタノールを使用して例２の工程Ｂにおけるよう
に実施して３．２６ｙの所期化合物を塩基の形で得た。

次いで３．１９９の上記の塩基と１．０５９のフマル酸
より出発して例１の工程Ｇにおけるように実施して１．
６２９の所望のフマル酸塩を得た。Ｍｐ＝１９３℃。

□垂’　Ｃ０Ｔｌｔ−ＮｔＯｓ・１／２　Ｃ，Ｉ（，０
゜計算：０％６７．３０　　Ｈ％６．３８　　Ｎ％６．
８４実測：　　　　６７．４　　　　６．６　　　　６
．７計算＝Ｃ％６６．８９　８％７．２５　　Ｃ１２％
８．２３　１１％６．５実測：　　　６６．６　　　７
．４　　　　８　　　　６．２例４の工程Ａで製造した
１７のエポキシドを４０ｃｃのエタノール中で４時間加
熱還流し、２４ｃｃのジイソプロピルアミンを加える。

溶媒を減圧下に除去し、全体を４°Ｃに冷却し、エーテ
ルでペースト状とし、８８０　ｍｇの所望化合物を塩基
の形で得た。Ｍｐ＝　ｌ　ＯＯ″Ｃ０次いでｚｌｇの塩
基を１００ｃｃの酢酸エチル中に周囲温度で溶解し、３
ｃｃの酢酸エチル塩酸飽和溶液を添加し、次いで１時間
水冷し、分離し、減圧乾燥し、２．２５９の所望の塩酸
塩を得た。Ｍｐ＝２１０−２１２°Ｃ０□近：　Ｃ＊−
Ｈｚ。Ｎ、０．・ＨＣｌ２２５ｇの例４の工程Ａで製造
したエポキシドと４、７３　ｃｃのＮ−メチルピペラジ
ンを使用して例２の工程Ｂにおけるように実施する。シ
リカでクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム−メ
タノール−トリエチルアミン　８−１−１）した後、３
ｇの所期化合物を塩基の形で得た。次いで３．３２の上
記塩基と０．９７９のフマル酸より出発して例１の工程
Ｇにおけるように実施して、エタノールで再結晶した後
、３．２５ｙの所望のフマル酸塩を得た。Ｍｐ＝　ｌ　
８６°Ｃ０ ９ＩＲ：　ＣｔｓＨｔＪｓＯｓ　・１／２　Ｃ４Ｂ−０
−計算＝Ｃ％６６．５　　Ｈ％６．４７　　Ｎ％９．３
１実測：　　　　６６．４　　　６．５　　　　９．３
例２０：（±）−ｒ２−　（２−ヒドロキシ−３（プロ
ピルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕のフマル酸塩 ３ｇの例４の工程Ａで製造したエポキシドと５、２２　
ｃｃのｎ−プロピルアミンを使用して例１９におけるよ
うに実施し、２．４９の所期化合物を塩基の形で得た。

次いでこの塩基を０．７９ｇのフマル酸と反応させて１
．６７ｇの所期のフマル酸塩を得た。Ｍｐ＝　１７５°
Ｃ０ 住垂：　ＣｔｒＨｗ−ＮｔＯｓ・１／２　Ｃ，）１．０
゜計算：０％６７．３　　Ｈ％６．３８　　Ｎ％６．８
２実測：　　　　６７．２　　　６．３　　　　６．８
３ｇの例４の工程りで製造したエポキシドと５、８　ｃ
ｃのシクロヘキシルアミンを使用して例１９におけるよ
うに実施して、２ｇの所期化合物を塩基の形で得、これ
をアセトニトリルより再結晶する。１．６ｇの純化合物
を得た。Ｍｐ＝　１３６１３８℃。

住亜：　Ｃｚｄｌｔ−ＮｔＯｓ 計算：０％７３．４４　　Ｈ％７．１９　　Ｎ％７，１
４実測：　　　　７３．５　　　　７．５　　　　７．
２工程Ａ：２−［１−（ＬＨ−インドール−４−イル）
エチニル〕フェノール よう化メチルマグネシウムの製造 ５２ｃｃのよう化メチルを４００ｃｃのエーテルに溶解
したものを７０ｃｃのエーテル中の２０ｙのマグネシウ
ム切削片に添加する。この混合物を１時間加熱還流し、
所期のマグネシウム化合物を得た。

濃度１．４８Ｍ／Ｑ。

縮　　合 例３の工程りにおけるように製造した２０ｇの（２−ヒ
ドロキシフェニル）−（ＩＨ−インドール−４−イル）
メタノンを４００ｃｃのテトラヒドロフランに溶解して
なる溶液を上で得た２３６ｃｃのマグネシウム化合物溶
液に添加する。エーテルを除去し、テトラヒドロフラン
で置き換え、全体を１時間加熱還流し、冷却し、塩化ア
ンモニウム飽和水溶液を加えて過剰のマグネシウム化合
物を分解し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。有機相を乾燥し、溶媒を５０°Ｃで減、圧下に除去し
、２１．９ｙの粗生成物を得、これをシリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル）し、
１７．８９の所望化合物を得、これをイソプロピルエー
テルから再結晶する。２回で１７．４ｙの純化合物を得
た。

Ｍｐ＝１１７−１１８℃。

工程Ｂ：４−（１−Ｃ２−（（２−オキシラニル）メト
キシ］フェニル〕エチニル）−１Ｈ−インドール ７ｇの工程Ａで得た化合物と４．２ｇの炭酸カリウムを
使用し、２４ＣＧのエピクロルヒドリンを２回で添加し
て、例２の工程Ａにおけるように実施する。全体で４４
時間還流した後、混合物を濾過し、５０℃で減圧下に濃
縮乾固し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−酢酸エチル　９８−２）Ｌ、イソプ
ロピルエーテルで結晶化した後７．３５９の所期化合物
を得た。

Ｍｐ＝８７−８８℃。

工程Ｃ：（±）−３−［（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ）−１−Ｃ２−［１−（ＩＨ−インドール−４−イ
ル）エチニル］フェノキシ）−２−プロパノール及びそ
の塩酸塩 ７９の工程Ｂで得た化合物と７０ｃｃのエタノール及び
３５ｃｃのｔ−ブチルアミンより出発して例２の工程Ｂ
におけるように実施する。７．７ｇの所望化合物を塩基
の形で得た。Ｍｐ＝　１２７−１２８℃。

ＩＲスペクトル：　　（ＣＨＣ１２，）ＯＨ：３５３５
ｃｒ’ ＝Ｃ−ＮＨ：　３４９０ｃｘ−’ Ｃ＝Ｃ十芳香族：１６２０．１６００．１５８０Ｓ　１
４９０ｃｉ−’ ３．７ｇの上で得た塩基を周囲温度で２００ｃｃの酢酸
エチルに溶解し、塩酸酢酸エチル溶液を添加することに
より塩酸塩を形成させる。エタノールから再結晶した後
２．７ｇの所期の塩酸塩を得た。

Ｍｐ＝２０４−２０５℃。

’；１　ｆｆｒ　：　ｃｔ、ｎ、、Ｎ！ｏ、−ｎｃＱ計
算：０％６８．９０　８％７．２９　　Ｃｅ％８．８４
　　Ｎ％６．９９実測：　　　６９．１　　　７．５　
　　　　ｇ、８　　　６．８例２２の工程Ｃに記載のよ
うにして得た４、１９の塩基を４００ｃｃのエタノール
中で１．３ｇの１０％パラジウム担持活性炭の存在下に
５０℃で３０分間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を５
０℃で減圧下に除去し、４．６７の粗生成物を得、これ
をイソプロピルエーテルから再結晶する。３．３ｇの所
期化合物を塩基の形で得た。

Ｍｐ＝１３５−１３７℃。

ＩＲスペクトル：　　（ＣＨＣＱ３） ＯＨ約３６３０ｃｍ−’ ＝Ｃ−ＮＨ約３４８６ｃｘ−’ Ｃ＝Ｃ十芳香族　約１６１０．１５９９．１５８６、　
ｌ　　４　９　２ｃｘ−’３．３９の上で得た塩基を４
００ｃｃのイソプロピルエーテルに溶解し、アセトニト
リル塩酸飽和溶液を添加することにより塩酸塩を形成し
、２．６ｇの所望の塩酸塩を得た。Ｍｐ＝２０８−２０
９°Ｃ０庄ｆｒ　：　ＣｔｓＨｓａＮｔＯｔ”　ＨＣｌ
２計算二〇％６８．５６　８％７．７５　　Ｃ１２％８
．８０　　Ｎ％６．９５実測：　　　６ｇ、３　　　７
．９　　　　　ｇ、８　　　７．０工程Ａ：　４−　（
１−（２−（３−クロルプロポキシ）フェニル〕エチニ
ル）−１Ｈ−インドール例２２の工程Ａにおけるように
製造した６、７ｇの２−　（１−（ＩＩ（−インドール
−４−イル）エチニルシフエノール、７０ＣＧのアセト
ン、４ｇの炭酸カリウム及び１１．５ｃｃの１−クロル
−３−ブロムプロパンを使用して例１の工程Ｅに記載の
ように実施し、全体を２０時間加熱還流する。クロマト
グラフィーし、石油エーテル（Ｂｐ＝４０−７０℃）で
結晶化した後、７．０５ｙの所望化合物を得た。Ｍｐ＝
７０〜７２℃。

工程Ｂ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチルンー３−Ｃ２−
（１−（ＩＨ−インドール−４−イル）エチニル〕フェ
ノキシ〕プロパンアミド及びその塩酸塩 例１の工程Ｆにおけるようにして、７ｇの工程Ａで得た
化合物、５０ｃｃのｔ−ブチルアミン２．９ｇの炭酸カ
リウムを５０ｃｃのエタノールに溶解り、、１２０℃で
６時間加熱する。クロマトグラフィーし、インプロピル
エーテルより結晶化して７．４９の所期の化合物を塩基
の形で得た。Ｍｐ＝１１２℃。

ＩＲスペクトル（スジコール法） Ｎ　Ｈインドール　　　３６３０ｃ「’Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ
及び芳香族　約１６１５．１５９７、ｌ　５７８ｃｘ−
’ ４．６ｇの上で製造した塩基を使用して例２２の工程Ｃ
に記載のようにして塩酸塩を製造する。

３、３５　ｙの所期の塩酸塩を得た。Ｍｐ＝　２３８−
２４０℃。

’Ｊ　Ｆｊ　：　ＣｔｓＨ＊５ＮｔＯ・ＨＣ＆計算二〇
％７１．７６　　Ｈ％７．５！Ｉ　　Ｃ１％９．２１　
　Ｈ％７，２８実測：　　　７１．８　　　　？、６　
　　　９．４　　　７．０工ＩＡ　：　（±）−（２−
ヒドロキシフェニル）（Ｉ）（−インドール−４−イル
）メタノンの〇−メチルオキシム 例３の工程りにおけるように製造した４、８９の（２−
ヒドロキシフェニル）−（ＩＨ−インドール−４−イル
）メタノンを１ｏｏｃｃのメタノールに溶解したものを
８．５９のメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、４．８２
の酢酸ナトリウムとともに４０ｃｃの蒸留水中で７時間
加熱還流する。メタノールを減圧下に除去し、水で希釈
し、次いで酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固する。残留物
をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
−酢酸エチル　９８−２）Ｌ、一方で４．０８７の異性
体Ａ（Ｍｐ＝２２８℃）（混合物をクロマトグラフィー
し、Ｒｘ　＝　０．５０の画分から結晶化した生成物に
相当）を得、他方で９００ｘｙの異性体Ｂ（Ｒｔ−０，
２５の両分に相当）を得た。

住逝：　Ｃ，、Ｈｌ、Ｎ、Ｏ。

計　　　算＝Ｃ％　７２．１７　　Ｈ％　５．３０　　
Ｎ％　１０．５２実　　　測 異性体Ａ：　　　　７２．２　　　　５．１　　　　１
０．４異性体Ｂ：　　　　７２．４　　　　５．３　　
　　１０．３工程Ｂ：［２−（２−オキシラニルメトキ
シ）フェニル〕−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタ
ノンのＯ−メチルオキシム ３．５７ｙの工程Ａで得た化合物と７．５ｇの炭酸カリ
ウムを使用し、５．４ｃｃのエピクロルヒドリンを４回
で使用して、例２の工程Ａにおけるように実施する。全
体で９６時間還流し、濾過し、次いで濃縮乾固した後、
残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ヘ
キサンー酢酸エチル７−３）。２．’ｌｙの所期化合物
を得た。

Ｍｐ＝　１４０℃。

工程Ｃ：（±）−［２−Ｃ３−（（２，２〜ジメチルエ
チル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フエニル
）−（ＩＨ−インドール−４−イル）メタノンのＯ−メ
チルオキシム及びその塩酸塩２．７９の工程Ａで得た化
合物を２７０ｃｃのエタノール中４．４２ｃｃのｔ−ブ
チルアミンの存在下に５時間加熱還流する。この混合物
を周囲温度に冷却し、濃縮乾固し、残留物をシリカでク
ロマトグラフィースル（溶離剤：クロロホルムーメ９／
−ルートリエチルアミン　９Ｏ−５−５）。２ｇの粗生
成物を得、これをエーテル中でペーストとし、１．６７
９の所望化合物を塩基の形で集めた。

Ｍｐ＝　１５３〜１５５℃。

ＩＲスベク）　ル：　　（ＣＩＴＣ（Ｌ）−〇Ｈ３５４
２ｃｒ’ ＝Ｃ”Ｈ３４８０ｃｘ−’ Ｃ＝Ｎ十芳香族　１６１０．１６００゜１５８９ｃｍ−
’ １．７ｇの上で製造した塩基を使用して例２２の工程Ｃ
に記載のようにして塩酸塩を製造する。インプロパノー
ルより結晶化した後、１．４９の所期の塩酸塩を得た。

Ｍｐ＝２４６−２４８℃。

廷亜：　Ｃｆｆ１ｓＨｔ＊Ｎ５Ｏｓ・ＨＣＱＣ算：０％
６３．９５　１１％７．００　　Ｃ１２％８．２１　１
１％９．７３実測：６３．７　　　７．１　　　　　ｇ
、１　　　９．６例２６ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

例４の化合物　　　　　　　　　１００ｍ？補助剤・・
１錠１５０９とするに要する量（補助剤の詳細：ラクト
ース、でんぷん、タルり、ステアリン酸マグネシウム） 分４０〜５０回）にかけた。

Ｄ■シグナルを受けたときにラットの心電図を記録する
ように、皮下に針を埋め込んだ。

被検化合物を静脈経路又は経口で投与した。

静脈経路での投与の場合には５分後に、経口投与の場合
には１時間後に、ラットの頚静脈にアコニチン溶液を毎
分１０μりで０．２　ｆｅ以下の量で潅注し、最初の心
室性期外収縮が発現するのに要する時間を記録した。潅
注したアコニチンの量を計算し、次いで動物の体重の関
数として表わす。

処理後に心室性期外収縮を開始させるのに必要なアコニ
チンの薬量の増加率を対照用動物と比較して計算した。

下記の表の結果から、本発明の化合物は顕著な不整脈防
止特性を付与されているということがわかる。

ウレタン１．２０９／ｋｇを用いて腹腔的経路で麻酔を
かけられた体重３００〜３５０９の雄う・ソトを気管切
開して、人工呼吸（１回３ｊＦＣの通気で毎齋ＩＶ：腹
腔 ＊＊ｐＱ、経口 ２）　インビトロでのアンチカルシ・ノク活性の試験ラ
ットの取出した足部動脈について。

ウィスターラットの足部動脈リングをクレブス重炭酸塩
溶液ＣＮａＣＱ　：　１２０．８＋ＩＩＭ、　ＫＣ（２
：　５．９ｍＬＭｇ、ＣＱｚ　：　１．２ｍＭ、　Ｎａ
ＨｔＰＯ＋　＋　１．２ｍＭ、　ＮａＨＣＯｓ　：　１
５．５ｍＭ。

グルコース：　１２．６ｍＭ）中にフェントールアミン
１０−’Ｍの存在下にカルシウムの不在下に吊し、酸素
中に５％のＣＯ３を含有するガス混合物によって酸素を
補給し、３７℃に保持した。

平衡状態で３０分後に、上記調製物を２．５１１℃Ｍの
ＣａＣ１２ｔを含有する減極性溶液（ＮａＣＩ２：　２
６．７＋ａＭ、　ＫＣＱ：１００１Ｍ、　ＭｇＣｌ２ｔ
　：　１．２ｍＭ、　ＮａＨｔＰＯ４：　１．２ｍＭ、
ＮａＨＣＯｓ　：１５、５ｔＭ、グルコース：　１２．
６ｍＭ）を使用して１５分毎に収縮させた。

収縮性応答が再現性になったときに、被検化合物を各収
縮の１５分前に濃度を増加させて添加した。

塩化カルシウムによって誘発される収縮を５０％まで抑
止する濃度を計算した（ＩＣ５゜）。

下記の表の結果から本発明の化合物が強いアンチカルシ
ソク活性を有することがわ力）る。

小板凝集の測定を行なった。ウサギの血液を心臓穿刺に
よって硝酸ナトリウム上に３．２％で取り出した。遠心
分離にかけそして血小板数を１μＱ当たり３００．００
０個に調節することによって、血小板に富んだ血漿を得
た。

コラーゲン（ＰＲＰ　　ｌ　ｚＱ当たり４０μｇ）又は
ＰＡＦａｃｅｔｈｅｒ　（ＰＲＰ　　１１２当たりに０
．０５μモル）によって凝集を誘発させた。

凝集剤を加える２分前にＰＲＰ中で被検分子を種々の濃
度でインキュベートシタ。

結果をＩｃｅ。（対照曲線に対して凝集を５０％抑止す
る濃度）で表わす。

Ｇ、Ｖ、ボーン及びＭ、Ｊ、クルーズ両氏の濁度測定法
（Ｊ、　　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　１９６３．１６８　１
７８）に従って血マウスに経口で投与した後の各種の被
検化合物の致死薬量ＬＤ、を測定した。

８日間にわたって死亡をもたらさない最大薬量をＬＤｏ
と称する。

次の結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｒ及びＲ＿１は、 （ｉ）Ｒ及びＲ＿１が同一又は異なっていてよく、水素
   原子、多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは
   分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、
   ３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜
   １２個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基
   又は７〜１２個の炭素原子を含有するアリールアルキル
   基（これらの基のそれぞれは置換されていてよい）を表
   わすか、或るいは （ｉｉ）Ｒ及びＲ＿１がこれらが結合している窒素原子
   と一緒になって飽和又は不飽和の複素環（これは酸素、
   硫黄又は窒素原子のうちから選ばれる第二の複素原子を
   含有でき、また多くとも５個の炭素原子を含有する線状
   若しくは分岐状のアルキル基、３〜７個の炭素原子を含
   有するシクロアルキル基、４〜１２個の炭素原子を含有
   するシクロアルキルアルキル基、フェニル基、ナフチル
   基、又は７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアル
   キル若しくはジアリールアルキル基（これらの基のそれ
   ぞれはそれ自体置換されていてよい）で置換されていて
   よい）を形成するかのいずれかであるようなものであり
   、 Ａは、−（ＣＨ＿２）＿２−鎖（ここでｎは２、３、４
   又は５の値をとり得る）か又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼鎖のいず れかであり、 Ｘ及びＹは、 （ｉ）それぞれが水素原子を表わすか、或るいは（ｉｉ
   ）一方が水素原子を表わしかつ他方がヒドロキシル基、
   １〜４個の炭素原子を含有するアルコキシル基又は１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすか、或る
   いは （ｉｉｉ）Ｘ及びＹが一緒になってオキソ基、１〜４個
   の炭素原子を含有するアルキリデン基又は＝Ｎ−ＯＲ＿
   ５基（ここでＲ＿５は水素原子又は１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル基を表わす）を形成するかのいずれ
   か であるようなものであり、 置換基ａ、ｂ、ｃ及びｄは、 （ｉ）それらがそれぞれ水素原子を表わすか、或るいは （ｉｉ）ａとｂが一緒になってオキソ官能基を形成しか
   つｃ及びｄがそれぞれ水素原子を表わすか、或るいは （ｉｉｉ）ａとｂのうちの一方がｃとｄのうちの一方と
   ともに二重結合を形成しかつ他がそれぞれ水素原子を表
   わすかのいずれか であるようなものであり、 Ｚは、水素原子か或るいはアルキル、アルケニル若しく
   はアルキニル基（これらの線状若しくは分岐状の基のそ
   れぞれは多くとも５個の炭素原子を含有する）、４〜１
   ２個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又
   は７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアルキル基
   （これらの基のそれぞれは置換されていてもよい）のい
   ずれかを表わし、或るいは Ｚは式 −Ｒ＿２−Ｎ−（Ｒ＿３）（Ｒ＿４） （ここで、Ｒ＿２は２〜５個の炭素原子を含有するアル
   キレン基であり、 Ｒ＿３及びＲ＿４は、 （ｉ）Ｒ＿３及びＲ＿４が同一又は異なっていてよく、
   水素原子、多くとも５個の炭素原子を含有する線状若し
   くは分岐状のアルキル基、３〜７個の炭素原子を含有す
   るシクロアルキル基、４〜１２個の炭素原子を含有する
   シクロアルキルアルキル基又は７〜１２個の炭素原子を
   含有するアリールアルキル基（これらの基のそれぞれは
   置換されていてもよい）を表わすか、或るいは （ｉｉ）Ｒ＿３及びＲ＿４がこれらが結合している窒素
   原子と一緒になって飽和又は不飽和の複素環（これは酸
   素、硫黄又は窒素原子のうちから選ばれる第二の複素原
   子を含有でき、そしてＲ＿２に結合していない窒素原子
   上には１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、３〜
   ７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜１２
   個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基、フ
   ェニル基、ナフチル基、又は６〜１４個の炭素原子を含
   有するアリールアルキル若しくはジアリールアルキル基
   （これらの基のそれぞれはそれ自体置換されていてもよ
   い）が置換していてもよい）を形成するかのいずれか であるようなものである） のアミノアルキル基を表わす〕 の化合物（これらの化合物は可能な全てのエナンチオマ
   ー形、ラセミ形又はジアステレオマー形であり得るし、
   また無機又は有機酸との付加塩の形であり得る）。 ２）Ｒ及びＲ＿１が同一又は異なっていてよく、水素原
   子か、又は多くとも８個の炭素原子を含有する線状若し
   くは分岐状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル
   基（ヒドロキシル基で置換されていてよい）か、又は３
   〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、４〜７
   個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基若し
   くは７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアルキル
   基（この基はアリール核上にヒドロキシル基、ハロゲン
   、多くとも５個の炭素原子を含有する線状又は分岐状の
   アルキル又はアルキルオキシ基、トリフルオルメチル基
   、メチルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルア
   ミノ基及びジアルキルアミノ基よりなる群から選ばれる
   １、２又は３個の基が置換していてもよい）のいずれか
   を表わすか、或るいは Ｒ及びＲ＿１がこれらが結合している窒素原子と一緒に
   なって飽和又は不飽和の複素環を形成し、前記複素環は
   、酸素、硫黄又は窒素原子のうちから選ばれる第二の複
   素原子を含有することができ、そしてＡに結合していな
   いこの第二の窒素原子は、 （ｉ）１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基か、 （ｉｉ）フェニル基（これ自体はヒドロキシル基、ハロ
   ゲン、多くとも３個の炭素原子を含有する線状若しくは
   分岐状のアルキル若しくはアルキルオキシ基、トリフル
   オルメチル、メチルチオ、ニトロ、アミノ、モノアルキ
   ルアミノ及びジアルキルアミノ基よりなる群から選ばれ
   る１、２又は３個の基で置換されていてよい）か、 （ｉｉｉ）ナフチル基か、或るいは （ｉｖ）７〜１４個の炭素原子を含有するアリールアル
   キル又はジアリールアルキル基（これらの基のそれぞれ
   はアリール核上にヒドロキシル基、ハロゲン、多くとも
   ３個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキ
   ル若しくはアルキルオキシ基、トリフルオルメチル、メ
   チルチオ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジ
   アルキルアミノ基よりなる群から選ばれる１、２又は３
   個の基が置換していてもよい）のいずれか で置換されていてもよい請求項１記載の式（ I ）の化
   合物（式（ I ）の化合物は無機又は有機酸との付加塩
   の形であり得る）。 ３）Ｚが水素原子、アルキル、アルケニル若しくはアル
   キニル基（これらの線状若しくは分岐状の基のそれぞれ
   は多くとも５個の炭素原子を含有する）、４〜７個の炭
   素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又は７〜１
   ４個の炭素原子を含有するアリールアルキル基（これら
   の基のそれぞれはヒドロキシル基、ハロゲン及び多くと
   も５個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアル
   キル若しくはアルキルオキシ基よりなる群から選ばれる
   １、２又は３個の基が置換していてもよい）を表わすか
   、或るいは Ｚが次式 −Ｒ＿２−Ｎ−（Ｒ＿３）（Ｒ＿４） （ここで、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なっていてよ
   く、水素原子、又は多くとも５個の炭素原子を含有する
   線状若しくは分岐状のアルキル基を表わし、Ｒ＿２は請
   求項１に記載の意味を有する） のアミノアルキル基を表わす請求項１又は２記載の式（
   I ）の化合物（式（ I ）の化合物は無機又は有機酸と
   の付加塩の形であり得る）。 ４）Ｚが水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
   ルキル基である請求項１〜３のいずれかに記載の式（
   I ）の化合物（式（ I ）の化合物は無機又は有機酸と
   の付加塩の形であり得る）。 ５）Ｘ及びＹが水素原子を表わすか又は一緒になってオ
   キソ基若しくはアルキリデン基を形成する請求項１〜４
   のいずれかに記載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の化
   合物は無機又は有機酸との付加塩の形であり得る）。 ６）Ｒが水素原子であり、Ｒ＿１が１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル基若しくは３〜７個の炭素原子を含
   有するシクロアルキル基を表わし、又はＲとＲ＿１がそ
   れらが結合している窒素原子と一緒になって複素環（こ
   れは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基で置換さ
   れていてよい第二の窒素原子を含有できる）を形成し、
   Ａは整数ｎが２若しくは３を有するようなものであるか
   又はＡは基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす
   請求項１〜５のい ずれかに記載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の化合物
   は無機又は有機酸との付加塩の形であり得る）。 ７）ａ、ｂ、ｃ及びｄが、ａとｂの一方がｃとｄの一方
   と第二の炭素−炭素結合を形成しかつ他方が水素原子を
   表わし、並びにａ及びｂが一緒になってオキソ基を表わ
   しかつｃ及びｄがそれぞれ水素原子を表わす請求項１〜
   ６に記載の式（ I ）の化合物（式（ I ）の化合物は無
   機又は有機酸との付加塩の形であり得る）。 ８）化合物名が下記の通りの請求項１記載の式（ I ）
   の化合物。 〔２−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−
   ２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕−（１Ｈ−イン
   ドール−４−イル）メタノン、〔２−〔３−〔（１，１
   −ジメチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕−
   （１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン、 １−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔２
   −〔（１Ｈ−インドール−４−イル）メチル〕フェノキ
   シ〕−２−プロパノール、 （±）−〔２−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）ア
   ミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕−（１
   −メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノン、 １，３−ジヒドロ−４−〔２−〔３−〔（１，１−ジメ
   チルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕ベ
   ンゾイル〕−２Ｈ−インドール−２−オン、 （±）−３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−
   １−〔〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル
   〕フェノキシ〕−２−プロパノール、 Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔２−〔１−（
   １Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フェノキシ〕
   プロパンアミン、 α−〔２−〔３−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ
   〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル〕−１Ｈ−イ
   ンドール−４−メタノール、これらの無機又は有機酸と
   の付加塩。 ９）次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｚ′は水素原子以外の基Ｚについて前記した
   意味か、反応性官能基が保護されている前記の意味か、
   又は保護基を表わす） の化合物を次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＫはヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｍはリ
   チウム又はマグネシウム原子を表わし、Ｈａｌハロゲン
   原子を表わす） の有機金属化合物と縮合反応させて次式（IV）▲数式、
   化学式、表等があります▼ の化合物を得、この化合物を酸化反応に付して次式（Ｖ
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得、この化合物のヒドロキシル基を選択的に
   遊離化させて次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得、所望ならば、 （ｉ）式（VI）の化合物にオキソ官能基の還元反応を行
   って次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得るか、 （ｉｉ）式（VI）の化合物に有機金属試剤を作用させ、
   次いで脱水剤を作用させて次式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＹＡは１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
   リデン基を表わす） の化合物を得、所望ならば、式（VII）の化合物を水素
   化して次式（VII′） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＹＢは１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
   ル基を表わす） の化合物を得るか、或るいは、 （ｉｉｉ）式（VI）の化合物を次式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿５は先に示した意味を有する）の対応オ
   キシムに転化し、次いで、前記の式（VI）、（VII）、
   （VIII）、（VIII′）又は（IX）の化合物に（ａ）その
   ヒドロキシル基上で次式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物により縮合反応を行って次式（IX）▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここで、Ｘ′及びＹ′は水素原子を表わすか又は一緒
   になってオキソ官能基、アルキリデン基又は＝Ｎ−ＯＲ
   ＿５基を形成するか、或るいは一方が水素原子を表わし
   かつ他方が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を
   表わす） の化合物を得るか、或るいは（ｂ）次式（ＸII）Ｈａｌ
   −Ａ′−Ｈａｌ（ＸII） （ここで、Ａ′は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−を表わす）の化
   合物により縮合反応を行って次式（ＸIII）▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ここで、Ａ′、Ｚ′、Ｘ′及びＹ′は上で示した意味
   を有する） の化合物を得、次いで式（Ｘ I ）又は（ＸIII）の化合
   物に次式（ＸIV） ＮＨ−（Ｒ）−（Ｒ＿１）（ＸIV） （ここで、Ｒ及びＲ＿１は上で示した意味を有する）の
   アミンにより付加反応を行って次式（ＸＶ）▲数式、化
   学式、表等があります▼ の化合物を得、この化合物に必要ならば及び所望ならば
   下記の反応、 ａ）必要ならばＺを得るためにＺ′又はＺ′が有する保
   護基を場合によりはずすこと、 ｂ）Ｘ′及びＹ′により形成されるオキソ官能基をアル
   コール官能基に還元し、次いで必要ならば及び所望なら
   ば、Ｘ又はＹがアルコキシ基を表わす式（ I ）の化合
   物を得るようにＸ又はＹにより形成されるヒドロキシル
   官能基を場合によりアルキル化すること、 ｃ）ａ、ｂ、ｃ及びｄがそれぞれ水素原子を表わす式（
   I ）の化合物を得るためにインドール基のピロール核
   の二重結合を還元すること、 ｄ）ａとｂがオキソ官能基を形成する式（ I ）の化合
   物を得るようにインドール基のピロール核上の窒素原子
   のβ位をハロゲン化し、次いで酸性媒体中で加水分解す
   ること、 ｅ）光学活性化合物を得るように標準的方法によってラ
   セミ体化合物を分割すること、所望ならば式（ I ）の
   化合物を塩形成して対応する塩を得ること、 の一つ又は二つ以上を任意の順序で行うことを特徴とす
   る式（ I ）の化合物の製造法。 １０）請求項１〜７のいずれかに記載の式（ I ）の化
   合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩より
   なる薬剤。 １１）請求項８記載の化合物並びにそれらの製薬上許容
   できる酸との付加塩よりなる薬剤。 １２）請求項１０又は１１記載の薬剤の少なくとも１種
   を活性成分として含有する製薬組成物。 １３）新規工業用化合物としての、請求項９記載の式（
   II）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、
   （VIII′）、（IX）、（Ｘ I ）及び（ＸIII）に相当す
   る中間体化合物。