NO120583B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater med den generelle formel hvor R betyr en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis en

isopropylgruppe, og n betyr 1 eller 2,

og deres syreaddisjonssalter.

Med lavere alkylgrupper menes alkylgrupper med 1-6, fortrinnsvis 1-<*>+ karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og tert. butyl. En foretrukken lavere alkylgruppe er isopropyl-gruppen.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter et halogenhydrin med den generelle formel

hvor R^betyr hydrogen, klor eller brom, X betyr klor

eller brom, og n betyr 1 eller 2,

eller et tilsvarende epoksyd med et amin med den generelle formel

hvor R har den foran angitte betydning,

og fjerner et i omsetningsproduktet tilstedeværende klor- eller bromatom ved katalytisk hydrogenering,

og at man eventuelt overforer omsetningsproduktet til et syre-addisjonssalt.

De som utgangsmaterialer anvendte halogenhydriner med formel (II) kan oppnås ved at man reduserer et halogenketon med den generelle formel

hvor R^, X og n har .de foran angitte betydninger,

med et alkalimetallborhydrid eller med aluminiumisopropoksyd i isopropanol.

Reduksjonen av halogenketonene med formel (IV) med et alkalimetallborhydrid (i særdeleshet med natriumborhydrid) gjennom-føres hensiktsmessig ved en temperatur på ca. 20°C eller under, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0° og 20°. Hensiktsmessig arbeides det herved i nærvær av et under reaksjonsbet-, ingelsehe inert opplosningsmlddel. Egnede opplosningsmidler er f.eks. lavere alkanoler, som etanol, og vandig dioksan. Reduksjonen av halogenketonene med formel (IV) med aluminiumisopropoksyd i isopropanol finner fortrinnsvis sted ved oket temperatur.

I stedet for et halogenhydrin med formel (II) kan også et tilsvarende epoksyd med formel

anvendes som utgangsmateriale. Epoksydene med formel (Ila) kan oppnås ved dehydrohalogenering av halogenhydrinene med formel (II). Denne dehydrohalogenering finner fortrinnsvis sted ved

behandling av halogenhydrinet ved værelsestemperatur med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. kaliumhydroksyd, hvilket er opp-lost i en lavere alkanol, i særdeleshet metanol, eller er sus-pendert i et ikke-polart organisk opplosningsmiddel, f.eks. i benzen.

Halogenketonene med formel (IV) kan f.eks. oppnås ved over-foring av et aldehyd med den generelle formel

til et alkalimetallsalt, omsetning av dette salt med kloraceton og klorering eller bromering av omsetningsproduktet. Over-foringen av aldehydet til et alkalimetallsalt kan finne sted ved behandling av aldehydet med en opplosning av alkalimetall-hydroksydet i en lavere alkanol, f.eks. med etanolisk kaliumhydroksyd. Omsetningen av alkalimetallsaltet med kloraceton finner hensiktsmessig sted i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i en lavere alkanol, som etanol. Kloreringen av omsetningsproduktet kan finne sted ved behandling med sulfurylklorid og bromeringen ved behandling med brom i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. eter, med cupribromid i en blanding av etylacetat og kloroform, eller med trimetylfenyl-ammoniumperbromid i tetrahydrofuran.

Omsetningen av et halogenhydrin med formel (II) med et amin med formel (III) oppnås hensiktsmessig ved at man oppvarmer halogenhydrinet med minst et mol av aminet ved oket temperatur, f.eks. ved 50 - 100°C, i nærvær av et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetallkarbonater, pyridin eller fortrinnsvis et overskudd av aminet med formel (III). Dermed gjennomføres omsetningen fortrinnsvis under anvendelse av minst to mol av aminet med formel (III) pr. mol halogenhydrin med formel (II). Oppvarmingen av reaksjonsblandingen kan gjennomfores i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i nærvær av etanol. I de tilfelle, hvor det ikke er nodvendig å opplose det syrebindende middel, er dog et opplosningsmiddel ikke ubetinget nodvendig. Videre kan oppvarmingen gjennomfores i et lukket kar. Dette er særlig fordelaktig når lettflyktige aminer anvendes som utgangsmaterialer.

Omsetningen av et epoksyd med formel £la) med et amin med

formel (III) kan finne sted ved oppvarming av epoksydet sammen med aminet ved f.eks. 50 - 100°C. Fortrinnsvis anvendes herved et overskudd av aminet. Omsetningen kan også gjennomfores i et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. i benzen, ved værelsestemperatur og i nærvær av bortrifluorideterat.

Forbindelsene med formel (I), hvor R er en isopropylgruppe, oppviser en spesielt fordelaktig kombinasjon av egenskaper.

Som amin med formel (III) anvendes derfor fortrinnsvis isopropylamin.

Det ved omsetning av et halogenhydrin med formel (II) eller et epoksyd med formel (Ila) med et amin med formel (III) erholdte produkt er et substituert 2- [2-(lavere-alkyl)amino-l'-hydroksy-etyl]-benzofuran med formel (I). I bestemte tilfelle kan det således erholdte produkt inneholde som biprodukt det tilsvarende 2-[T-(lavere-alkyl)amino-2-hydroksy-etyl]-benzofuran. Dette biprodukt kan skilles fra etter vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon av basene eller av deres syreaddisjonssalter.

Den katalytiske hydrogenering av de substituerte benzofuraner med formel (I) med et klor- eller bromatom i 5-stilling gjennomfores hensiktsmessig under anvendelse av en palladium-katalysator, f.eks. palladium-kull ved værelsestemperatur og normaltrykk. Videre har det vist seg hensiktsmessig å gjennom-føre den katalytiske hydrogenering i et alkalisk medium, f.eks.

i en opplosning av et alkalimetallhydroksyd, som kaliumhydroksyd,

i en lavere alkanol, som metanol. Gjennom hydrogeneringen fjernes bare det i 5-stilling tilstedeværende klor- eller bromatom.

Forbindelsene med formel (I) inneholder et asymmetrisk karbon-atom; de oppnås derfor i form av et stereoisomert racemat. Dette racemat kan, hvis onsket, spaltes i de optiske isomerer etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av saltene.

Benzbfuranderivatene med den generelle formel (I) danner syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, f.eks. med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, såvel som med organiske syrer, f.eks. med eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, toluen-sulfonsyrer og lignende.

De etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser innehar i motsetning til de tilsvarende forbindelser som er usubstituert i benzenringen og som er kjent fra norsk patent nr. 111 697?en sterk (3-adrenergisk blokkeringsvirkning og frem-kaller, i motsetning til de kjente forbindelser, ingen hjerte-frekvensokning. De er derfor anvendbare til behandlingen av hjertesykdommer som hjertearytmi og Angina pectoris. De virk-somste og derfor særlig foretrukne forbindelser er 2-(2-isopro-pylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naftho [l,2-b]furan og 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-7,8-dihydry-6H-indeno Qf ,5-bJfuran.

Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder disse produktene i blanding med et for den enterale, perkutane eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, polyalkylenglykoler, vaselin osv.. De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som oppløsning-er, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgeringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffere. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

EKSEMPEL 1

13 g 5-brom-2-(2-klor-l-hydroksy-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naftho [l,2-b]furan oppvarmes i 2<*>+ timer under tilbakelop med 1^,^ g (0,2^- mol) isopropylamin og 100 ml etanol. Etanolen og overskuddet av isopropylamin avdampes så, og resten deles mellom eter og en natriumhydroksydopplosning. Eterskiktet skilles fra, vaskes med vann og med saltoppldsning og torkes over vannfritt natriumsulfat. Den torre opplosning filtreres og inndampes til torrhet. Den krystallinske rest omkrystalliseres fra petroleter (kokeintervall: 60 - 80°C) og gir h, 7 g 5-brom-2-(2-isopropyl-amino-l-hydroksy-etyl)-6,7 58,9-tetrahydro-naf tho-|jL, 2-b] furan i form av et gulaktig krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 122-123°C. En opplosning av den frie base i etanol behandles med hydrogenklorid^i eter, hvorved man oppnår det tilsvarende hydroklorid i form av gulaktige krystaller, med et smeltepunkt på 176 - 178°, etter omkrystallisasjon fra etanol.

Bromatomet i 5-stillingen fjernes på folgende måte:

3,52 g (0,01 mol) 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-6,758,9-tetrahydro-naftho [l,2-b)furan hydrogeneres i 50 ml etanol i nærvær av en 5%'ig palladiumkull-katalysator. Etter 35 minutter er et mol hydrogen opptatt, hvorpå hydrogenopptagel-sen praktisk opphorer. Hydrogeneringen er avsluttet. Katalys-atoren filtreres nå fra, filtratet fortynnes med 200 ml vann og gjores alkalisk med fortynnet natriumhydroksydopplosning. Denne alkaliske opplosning ekstraheres to ganger med eter, de forente ekstrakter vaskes med vann og saltopplosning og torkes over

natriumsulfat. Den torre opplosning filtreres og inndampes til torrhet. Den tilbakeblivende olje opptas i etanol og behandles med hydrogenklorid i eter. Det således dannede krystallinske 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naftho [l,2-b]furan-hydroklorid omkrystalliseres fra metanol/eter, og man oppnår hvite mikrokrystaller med' et smeltepunkt på 155-156°C.

Det i den ovenfor nevnte fremgangsmåte anvendte utgangsmateriale kan oppnås på folgende måte: En opplosning av 8,^- g kaliumhydroksyd i 60 ml etanol tilsettes dråpevis under roring ved værelsestemperatur til en opplosning av 3*+,^ g (0,135 mol) ^-brom-2-f ormyl-l-hydroksy-5,-6,7,8-tetrahydro-naftalin i 200 ml etanol. Deretter tilsettes 18,75 g (0,2 mol) kloraceton dråpevis under roring i 15 minutter til den erholdte suspensjon av det gule kaliumsaltet. Blandingen rores i 2h timer ved værelsestemperatur, fortynnes så med 1000 ml vann og ekstraheres tre ganger med kloroform. De forente ekstrakter vaskes i rekkefolge med vann, fortynnet natriumhydroksydopplosning, vann og saltopplosning og torkes over vannfritt natriumsulfat. Den torre opplosning filtreres og avdampes under redusert trykk. Den faste rest krystalliseres fra etanol og man oppnår 2-acetyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydronafto[l,2-bJ furan i form av gule prismer med et smeltepunkt på 139 - lh0°C. 5 ml (8,17 g, 0,0525 mol) sulfurylklorid tilsettes dråpevis under roring i 10 minutter til en opplosning av 1^,7 g (0,05 mol) 2-acetyl-5-brom-6,7j8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b] furan i 60 ml kloroform. Blandingen oppvarmes langsomt inntil tilbakelop, rbres så under moderat tilbakelop i 3 timer. Etter denne tid avkjbles blandingen og helles i isvann. Fraksjonene skilles,

og den vandige fraksjon ekstraheres med kloroform. De forente organiske oppløsninger vaskes med fortynnet natriumkarbonatopp-losning og med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat.

Den torre opplosning filtreres og inndampes under redusert trykk til torrhet. Den faste rest krystalliseres fra 500 ml etanol og gir 2-kloracetyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b]furan i form av gulaktige nåler med et smeltepunkt på 150 - 152°C.

0,95 g (0,025 mol) natriumborhydrid tilsetter man porsjonsvis ved 0°C i et tidsrom på 20 minutter til en opplosning av 13,0 g (0,0^ mol) 2-kloracétyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b] furan i en blanding av 80 ml dioksan og 20 ml vann. Blandingen rores i 3 timer ved værelsestemperatur og fortynnes så med vann.

Dioksanet fjernes ved avdamping under redusert trykk ved<i>fO°C, og resten ekstraheres tre ganger med eter. De forente ekstrakter vaskes med vann og med saltopplosning og torkes over vannfritt natriumsulfat. Den torre opplosning filtreres og inndampes under redusert trykk og gir i kvantitativt utbytte 5~brom-2-(2-klor-l-hydroksy-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b] furan i form av en gul olje.

EKSEMPEL 2

En blanding av 1,0 g 5-brom-2-epoksyetyl-6,7,8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b]furan og 1,2 g isopropylamin i 50 ml metanol/benzen (1:1) oppvarmes i en autoklav i ^-8 timer til 100°C. Den således erholdte opplosning avkjoles, inndampes til torrhet, og resten deles mellom eter og 0,5 N saltsyre. Det vandige skikt skilles fra, vaskes med eter, gjbres alkalisk med fortynnet natriumhydroksydopplosning og ekstraheres så med eter. Eter-uttrekkene vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes. Den således erholdte lærfargede rest omkrystalliseres fra petroleter (kokeintervall 60 - 80°Q). Man oppnår 0,7 g 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7 5 8,9-tetrahydro-naf to [l, 2-bJ furan i form av lærfargede krystaller med et smeltepunkt på 118 - 120°C, hvilket er identisk med det etter eksempel 1 erholdte smeltepunkt. En opplosning av den frie base i etanol behandles med hydrogenklorid i eter for å gi det tilsvarende hydroklorid med et smeltepunkt på 177 - 178°C,som er identisk med det etter eksempel 1 erholdte. Bromatomet i 5-stilling fjernes på samme måte som i eksempel 1.

Ved hydrogenering av 5~brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7>8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b]furan på analog måte som eksempel 1, får man 2-(2-isopropylamino-l-hydroksyetyl)-6,758,9-tetrahydro-nafto[l,2-b]furan. Hydrokloridet av denne forbindelse smelter ved 155~156°C.

Det i den ovenfor nevnte fremgangsmåte anvendte utgangsmateriale kan oppnås på folgende måte: En opplosning av 6,5 g 5-brom-2-(2-klor-l-hydroksy-etyl)-6,758,9-tetrahydro-nafto[l,2-b]furan i 50 ml torr benzen tilsettes ved værelsestemperatur i et tidsrom på 30 minutter under kraftig roring til en suspensjon av h g pulverisert kaliumhydroksyd i h0 ml torr benzen. Denne blanding rores ved værelsestemperatur i 2 timer og filtreres så. Filtratet vaskes med vann inntil vaskevannet ikke mer er alkalisk, torkes deretter over natriumsulfat og inndampes. Den lysegule krystallinske rest omkrystalliseres fra etanol og man oppnår h, 0 g 5-brom-2-epoksy-etyl-6,7?8,9-tetrahydro-nafto[l,2-b]furan i form av lysegule små blader med et smeltepunkt på 116 - 117°C.

EKSEMPEL 3

5-brom-2-(2-klor-l-hydroksy-etyl)-7,8-dihydro-6H-indeno D+j 5-b3 furan bringes til reaksjon ifolge eksempel 1 med isopropylamin i etanol. Produktet 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[1+, 5-b]furan, isoleres i form av den frie base, som etter omkrystallisasjon fra petroleter (kokeintervall: 60 - 80°C) smelter ved 13^ - 135°C Det tilsvarende hydroklorid har et smeltepunkt på 182 - 183°C (fra etanol/eter).

Fra 5-brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-7,8-dihyd^o-6H-indeno[1+, 5-b]furan oppnås ved hydrogenering i nærvær av en palladium-kull-katalysator ifolge eksempel 1 2-(2-isopropyl-amino-l-hydroksy-etyl)-7,8-dihydro-6H-indenolA,5-b]furan, som etter krystallisasjon fra petroleter (kokeintervall: 60 - 80°C) smelter ved 90 - 91°0. Det tilsvarende hydroklorid oppnås i form av gråhvite krystaller med et smeltepunkt på 195°C (fra etanol/eter).

Det i den ovenfor nevnte fremgangsmåte anvendte utgangsmateriale oppnås på folgende måte: 7-brom-5-formyl-^-hydroksy-indan overfores over kaliumsaltet, ifolge den tilsvarende angivelse i eksempel 1 til 2-acetyl-5-brom-7,8-dihydro-6H-indenoCLi-, 5-b] furanet. Det således erholdte produkt omkrystalliseres fra etanol, og man oppnår lysegule

krystaller med et smeltepunkt på 153 - 155°C

Behandlingen av 2-acetyl-5-brom-7,8-dihydro-6H-indeno-£<i>f,5-bJ furan med sulfurylklorid, ifolge den tilsvarende angivelse i eksempel 1, gir 2-kloracetyl-5-brom-7,8-dihydro-6H-indeno D+,5-bjfuran i form av svak brune nåler med et smeltepunkt på ll+O - l<!>+3<0>C (fra etanol).

2-kloracetyl-5-brom-7, 8-dihydro-6H-indeno(j+, 5-b3furan reduseres ifolge eksempel 1 i vandig dioksan med natriumborhydrid. Det således erholdte 5-brom-2-(2-klor-l-hydroksy-etyl)-758-dihydro-6H-indenoO+,5-bJfuran kan i rå tilstand benyttes for den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.

EKSEMPEL 1+

Ved omsetning av 2-(2-klor-l-hydroksy-atyl)-6,758,9-tetrahydro-naf to [1,2-b] f uran' med isopropylamin på analog måte som eksempel 1, får man 2-(2-isopropylamino-l-hydroksy-etyl)-6,7,8,9-tetrahydro-nafto Tl,2-b]furan. Hydrokloridet av denne forbindelse smelter ved -155 - 156°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzofuranderivater med den generelle formel

qI jJ^2 ^^Y^"^^ C1H-CH 2-NH-R (I)

(CH2)_ CH2<0> H