DE1593895A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzofuranderivatenInfo
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Description
RAH 4020/14
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
-CH2-NH-R
(D
1 2 worin R eine niedere Alkylgruppe, R und R zusammen
die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien- (1*3)*
ylen-(1,4)-gruppe und R^ Wasserstoff, Chlor oder Brom
bedeuten,
A./28.2.67.
109808/2135
8AD
und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind insbesondere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, AethyI
Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl, zu verstehen. Eine
bevorzugte niedere Alkylgruppe ist die Isopropylgruppe. Eine interessante Gruppe von nach den erflndungsgemässen Verfahren
erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Ή? ein Bromatom darstellt, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Eine besonders interessante Gruppe
von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin
Wasserstoff bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
Das erflndungsgemässe Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrln der allgemeinen Formel
(II)
-CH2X
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worin R , R und R^ die obige Bedeutung haben und X Chlor
oder Brom bedeutet,
oder ein entsprechendes Epoxyd, mit einem Amin der allgemeinen
Formel
R-NH,
(III)
worin R die obige Bedeutung hat,
umsetzt, dass man gegebenenfalls ein im Umsetzungsprodukt vorhandenes Chlor- oder Br.omatom durch katalytische Hydrierung
entfernt und dass man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt oder das Produkt der katalytischen Hydrierung in ein Säureadditlonssalz Überführt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Halogenhydrine der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man ein
Halogenketon der allgemeinen Formel
(IV)
-CH2X
worin R1, R2, R-5 und X die obige Bedeutung haben,
mit einem Alkalimetallborhydrid oder mit Aluminiumlsopropoxyd in Isopropanol reduziert.
109808/2135 '
Die Reduktion der Halogenketone der Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid (insbesondere mit Natriumborhydrid)
wird zweckmässig bei einer Temperatur von etwa 200C oder
darunter, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°. und 200C, durchgeführt. Zweckmässig wird hierbei in Gegenwart
eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels gearbeitet. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere
Alkenole, wie Aethanol, und wässriges Dioxan. Die Reduktion der Halogenketone der Formel IV mit Aluminiumisopropoxyd in
Isopropanol erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Anstelle eines Halogenhydrine der Formel II kann auch ein entsprechendes Epoxyd der Formel
(Ha)
als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Epoxyde der Formel
Ha können durch Dehydrohalogenierung der Halogenhydrine der Formel II erhalten werden. Diese Dehydrohalogenierung erfolgt
zweokmässig durch Behandlung des Halogenhydrine bei Raumtempera
tur mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Kaliumhydro
xyd, welohes in einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol,
aufgelöst ist oder in einem nicht-polaren organischen Lösungs-
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mittel, beispielsweise in Benzol, suspendiert ist.
Die Halogenketone der Formel IV können beispielsweise
durch UeberfUhrung eines Aldehyds der allgemeinen Formel
co
in ein Alkallmetallsalz, Umsetzung dieses Salzes mit Chloraceton und Chlorierung oder Bromierung des Umsetzungsproduktes
erhalten werden. Die UeberfUhrung des Aldehyds in ein Alkalimetallsalz kann durch Behandlung des Aldehyds mit einer Lösung eines Alkalimetallhydröxyds in einem niederen Alkenol,
beispielsweise mit äthanolisohem Kaliumhydroxyd, erfolgen. Die Umsetzung des Alkallmetallsalzes mit Chloraceton erfolgt
zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel,beispielsweise In einem niederen Alkenol, wie Aethanol. Die Chlorierung des Umsetzungsproduktes kann durch Behandlung mit Sulfurylchlorid und die Bromierung durch Behandlung mit Brom in
einem Inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aether,
mit Cupribromid in etem Oemlsch von Aethylazetat und Chloroform, oder mit Trimethylphenylammoniumperbromid In Tetrahydrofuran erfolgen.
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Die Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel II mit einem Amin der Formel III wird zweckmässig dadurch erreicht,
dass man das Halogenhydrin mit wenigstens einem Mol des Amins auf erhöhte Temperatur, beispielsweise auf 50-1000C,
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate,
Pyridin oder vorzugsweise ein Ueberschuss des Amins der Formel III. Demgemäss wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens 2 Mol des Amins der Formel III pro Mol
des Halogenhydrins der Formel II durchgeführt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von
Aethanol, durchgeführt werden. In jenen Fällen, wo es nicht erforderlich ist, das säurebindende Mittel zu lösen, ist
jedoch ein Lösungsmittel nicht unbedingt notwendig. Ferner kann das Erhitzen in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt werden,
und zwar ist dies Insbesondere dann vorteilhaft,wenn leichtflüchtige Amine als Ausgangsmaterialien der Formel III verwendet werden.
Die Umsetzung eines Epoxyds der Formel Ha mit einem Amin der Formel III kann durch Erhitzen des Epoxyds zusammen
nit dem Amin auf beispielsweise 50-1000C erfolgen.Vorzugswd.se wild
hierbei ein Ueberschuss des Amins verwendet. Die Umsetzung kann aber auoh in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Oegenwart
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von Bortrifluoridätherat durchgeführt werden.
Als AmIn der Formel III wird bevorzugt Isopropylamin
verwendet.
Das durch Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel II oder eines Epoxyds der Formel Ha mit einem Amin der Formel III
erhaltene Produkt ist ein substituiertes 2-[2-(nieder-Alkyl) amino-1-hydroxy-äthyl]-benzofuran der Formel I. In bestimmten
Fällen kann das so erhaltene Produkt als Nebenprodukt auch das entsprechende 2-[-1-(nieder-Alkyl)amino-2-hydroxy-äthyl]-benzofuran
enthalten. Dieses Nebenprodukt kann nach üblichen Methoden,
beispielseise durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation der Basen oder deren Säureadditionssalze,, abgetrennt
werden.
Die gegebenenfalls erfolgende katalytische Hydrierung von so erhaltenen in 5-Stellung mit einem Chlor- oder Bromatom
substituierten Benzofuranen der Formel I wird zweckmässlg unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, beispielsweise unter
Verwendung von Palladium-Kohle, bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Ferner hat es sich als zweckmässig erwiesen,
die katalytische Hydrierung in einem alkalischen Medium, beispielsweise in einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds,
wie Kaliumhydroxyd, In einem niederen Alkenol, wie Methanol,
durchzuführen. Durch die Hydrierung wird das in 5-Stellung vorhandene
Chlor- oder Bromatom Br entfernt, worauf die Hydrierung
zum Stillstand kommt.
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■ · ti
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom; sie werden daher in Form eines stareoisomeren
Racemates erhalten. Dieses Raoemat kann gewUnschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, in die optischen
Isomeren aufgetrennt werden.
Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise
mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
sowie mit organischen Säuren , beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Toluolsulfonsäuren und
dgl.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Verbindungen besitzen eine starke ß-adrenergische Blockerwirkung. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten,
wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, verwendbar.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese
Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabioum, Milohzuoker, Stärke, Magneaiumstearat,
Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Va-
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s.eline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln;
in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisohen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
13 g 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[l,2-b"]furan
werden 24 Stunden unter Rückfluss mit 14,4 g (0,24 Mol) Isopropylamin und 100 ml Aethanol erhitzt.
Das Aethanol und der Ueberschuss an Isopropylamin werden dann abgedampft und der Rückstand wird zwischen Aether und einer
Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Aetherschicht wird abgetrennt,
mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrooknete Lösung
wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand Wird aus Petroläther (Siedeintervallι 6O-8O°C) umkrietallislert
und ergibt 4,7 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino-lhydroxy-athyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho(l,2-b]furan
in Form •Ines gelblichen kristallinen Pulvere mit einem Schmelzpunkt
von 122-123°C. Bine Lösung der freien Base in Aethanol wird
BAD ORiG1NAL
mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das entsprechende Hydrochlorid in Form von gelblichen Kristallen,
mit einem Schmelzpunkt von 176-I780, nach Umkristallisation
aus Aethanol erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 8,4 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Aethanol
wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 34,4 g (O,lj55 Mol) 4-Brora-2-formyl-l-hydroxy-5*6,7,8-tetrahydro-naphthalin
in 200 ml Aethanol gegeben. Dann werden 18,75 β (0,2 Mol) Chloraceton tropfenweise unter
Rühren während I5 Minuten der erhaltenen Suspension des
gelben Kaliumsalzes zugesetzt. Die Mischung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 1000 ml Wasser verdünnt
und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung,
Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung r
wird filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft. Der ' feste Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert und man er
hält 2-Acetyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-b}furan
in Form von gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt von 139-l4O°C.
5 ml (8,17 g, 0,0525 Mol) Sulfurylchlorid werden
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159^95
tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten zu einer Lösung von 14,7 g (0,05 Mol) 2-Acetyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydronaphthofl,2-b]furan
in 60 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wird langsam bis zum Rückfluss erwärmt, sodann unter massigem
Rüokfluss während 3 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird die Mischung abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die
Fraktionen werden getrennt und die wässrige Fraktion mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen
werden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die
getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trocken« eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 500 ml
Aethanol kristallisiert und gibt 2-Chloracetyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydro-*iaphtho[l,2-b]furan
in Form von gelblichen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150-152°C.
0,95 g (0,025 Mol) Natriumborhydrid gibt man portions*
weise bei 00C während eines Zeitraumes von 20 Minuten zu einer
Lösung von 13,0 g (0,04 Mol) 2~Chloracetyl-5-brom-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[l,2-b]furan
in einer Mischung von 80 ml Dioxan und 20 ml Wasser. Die Mischung wird 3 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das Dioxan wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei 40°C
entfernt und der Rückstand dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die -
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getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und gibt in quantitativer Ausbeute 5-Brom-2-(2-ohlorl-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[l,2-b]furan
in Form eines gelben Oeles.
Eine Mischung von 1,0 g 5-Brom-2-epoxyäthyl-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[l,2-b]furan
und 1,2 g Isopropylamin in 50 ml Methanol/Benzol (1:1) wird in einem geschlossenen
Autoklaven 48 Stunden auf 1000C erhitzt. Die so erhaltene
Lösung wird abgekühlt, zur Trockene eingedampft und der ■ Rückstand zwischen Aether und 0,5-N Salzsäure verteilt. Die
wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Aether gewaschen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit
Aether extrahiert. Die Aetherauszüge werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene lederfarbene Rückstand wird aus Petroläther (Siedeintervall
6O-8O°C) umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-
naphtho[l,2-b]furan in Form von lederfarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 118-12O°C, welche identisch sind mit den
nach Beispiel 1 erhaltenen. Eine Lösung der freien Base in Aethanol wird mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt ,um
das entsprechende Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177-178° C zu ergeben, welches identisch ist mit dem nach Beispiel 1
erhaltenen. 109808/2 135 BADORIQiNAL
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 6,5 g 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxyäthyl)-6,7*8,9-tetrahydro-naphtho[l,2-b]furan
in 50 ml trockenem Benzol wird bei Zimmertemperatur, während eines Zeitraumes von 30 Minuten unter kräftigem Rühren zu einer
Suspension von 4 g gepulvertem Kaliumhydroxyd in 40 ml trockenem Benzol gegeben. Diese Mischung Wird bei Zimmertemperatur 2
Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird solange mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser nicht mehr alkalisch
ist, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der blassgelbe kristalline Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert
und man erhält 4,0 g 5-Brom-2-epoxyäthyl-6,7»8, 9-tetrahydro-naphtho[l,2-b]furan in Form von blassgelben Blättchen
mit einem Schmelzpunkt von ll6-117°C.
3*52 g (0,01 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[1,2-b]furan
(hergestellt gemäsa Beispiel 1) werden in 50 ml Aethanol, in Gegenwart
eines 5#-igen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach 25 Minuten ist ein Mol Wasserstoff aufgenommen, worauf die
Wasseretoffaufnahme praktisch aufhört. Die Hydrierung ist beendet. Der Katalysator wird nun abfiltriert, das Piltrat mit
200 «1 Wasser verdünnt und mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
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alkalisch gemacht. Diese alkalische Lösung wird zweimal mit Aether extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser und
Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende OeI wird in Aethanol aufgenommen,
und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das so gebildete kristalline 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho[l,2-b]furan-hydrochlorid
wird aus Methanol/ Aether umkristallisiert und man erhält weisse Mikrokristalle mit
einem Schmelzpunkt von 155-156°C.
5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxy-äthylJ-7,8-dihydro-6H-indeno
[4,5-b]furan wird gemäss Beispiel 1 mit Isopropylamin in
Aethanol zur Reaktion gebracht. Das Endprodukt, 5-Brom-2-(2-isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)
-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan,
wird in Form der freien Base isoliert, welche nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedeintervall : 60-80°C), bei
154-135°C schmilzt. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen
Schmelzpunkt von 182-183°C (aus Aethanol/Aether).
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
7-Brom-5-formyl-4-hydroxy-indan wird über das Kalium-109808/2135 0^d original
salz, gemäss der entsprechenden Angabe in Beispiel 1, in das
2-Acetyl-5-brom-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan übergeführt.
Das so erhaltene Produkt wird aus Aethanol umkristallisiert und man erhält blassgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
153-155°C.
Die Behandlung von 2-Acetyl-5-brom-7>8-dlhydro-6H-indeno[4,5-b]furan
mit Sulfurylchlorid, gemäss der entsprechenden Angabe in Beispiel 1, ergibt 2-Chloracetyl-5-brom-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan
in Form von schwach braunen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von l40-l43°C (aus Aethanol).
2-Chloracetyl-5-brom-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan
wird gemäss Beispiel X in wässrigem Dioxan mit Natriumborhydrid,
reduziert. Das so erhaltene 5-Brom-2-(2-chlor-l-hydroxyäthyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan
kann im Rohzustand für das oben beschriebene Verfahren benützt werden.
Aus 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7,8-dihydro-6E-indeno[4,5-b]furan
wird durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators gemäss Beispiel j5
2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-bJ
furan erhalten, welches nach Kristallisation aus Petroläther (SiedeIntervall: 6O-8O°C) bei 9O-91°C schmilzt. Das entsprechende
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- Ib -
Hydrochlorid wird in Form grauweisser Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 195°C erhalten (aus Aethanol/Aether).
12 g 2-(2-Brom-l-hydroxy-äthyl)-naphtho[l,2-b]furan
werden mit 18,0 g (0,3 Mol) Isopropylamin und 50 ml Aethanol Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Aethanol und der Ueberschuss
an Isopropylamin werden unter vermindertem Druck abgedampft, das zurückbleibende Harz mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende
gelbe OeI wird in Methanol gelöst, dann gibt man eine methanolische Lösung von Oxalsäure dazu. Das als grauweisses
Pulver ausfallende Oxalat wird durch DünnSchichtchromatographie als aus zwei Komponenten bestehend identifiziert, welche
leicht durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol zu trennen sind.
Die eine Komponente hat einen Schmelzpunkt von 127-1300C.
Sie wird in die freie Base umgewandelt und mittels Kernresonanzspektroskopie wird gezeigt, dass es sich um 2-(2-Isopropylamlnol-hydroxy-äthyl)-naphtho[l,2-b]furan
handelt. Die freie Base wird in Aethanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasser«
BA0 Original
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atoff behandelt, wobei man 1,6 g 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxyäthyl)-naphtho[l,2-b]furan-hydrochlorid
als grauweisse Prismen mit einem Schmelzpunkt von l47-l48°C (aus Aethanol/Aether
erhält.
Die zweite Komponente des obigen Oxalates hat einen Schmelzpunkt von 203-2040C. Diese wird ebenfalls in die freie
Base umgewandelt und durch Kernresonanzspektroskopie wird gezeigt, dass es sich hier um 2-(l-IsoprQpylamino^-hydroxyäthy^-naphthofl^-blfuran
handelt. Diese Base wird in Aethanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei
man 1,6 g 2-(l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-naphthofl,2-b] furan-hydrochlorid als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 174-175°C (aus Aethanol/Aether)erhält.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen erhalten werden:
Zu einer Lösung von 26,7 g (0,155 Mol) 2-Formyl-1-hydroxynaphthalin
in 200 ml Aethanol wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 12,0 g Kaliumhydroxyd in
120 ml Aethanol zugegeben. Dann werden 12,0 ml ( 16,2 g -0,17 Mol) Chloraceton tropfenweise während eines Zeitraumes von
15 Minuten und unter Rühren zu der so erhaltenen Suspension des
Kaliumaalzes gegeben. Die erhaltene Mischung wird bei Zimmertemperatur
24 Stunden gerührt, dann werden 1000 ml Wasser zu-
BAD ORIGiNAL
109808/2135
-logegeben und die Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumhydroxydlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen
und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende viskose OeI wird im Vakuum destilliert und die bei 15O-17O°c/o,5 mm Hg
siedende Fraktion (9*4- g) aus Aethanol kristallisiert. Man
erhält so 2-Acetyl-naphtho [1,2-b]furan in Form von grauweissen
Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 75-75,5°C.
23,5 g (0,0625 Mol) Trimethyl-phenyl-ammoniumperbromid werden unter Rühren bei Zimmertemperatur auf einmal zu einer
Lösung von 12,1 g (0,0625 Mol) 2-Acetyl-naphtho[1,2-b]furan
in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben; nach einigen
Minuten beginnt ein Niederschlag von Trimethyl-phenyl-ammoniumbromid auszufallen. Das Rühren wird noch 30 Minuten fortgesetzt,
dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen und zweimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
mit Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und,über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die
getrocknete Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert
und man erhält 13,3 S 2-Bromaoetyl-naphthol1,2-b]furan in Form
von echwachbraunen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 125-127°C.
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1*2 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid werden portionsweise
unter Rühren bei 00C während JO Minuten einer Lösung von 12,0 g
(O,O4l5 Mol) 2-Bromacetyl-naphtho-[1,2-rb]furan in einem
Gemisch von 120 ml Dioxan und 30 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene
Mischung wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Wasser zugegeben und das Dioxan durch
Abdampfen unter vermindertem Druck bei 40°C entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Aether extrahiert, die vereinigten
Extrakte mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung
wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man in quantitativer Ausbeute 2-(2-Brom-l-hydroxy-äthyl)-naphtho
[1,2-b]furan in Form eines dunkelgelben viskosen Oeles erhält.
Es werden in üblicher Weise Tabletten hergestellt, welche
50,0 mg 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[l,2-b]furan-hydrochlorid,
86 mg Milchzucker, 50,0 mg Maisstärke, 8,0 mg vorgelatinierte Maisstärke sowie 3,0 mg
Calciumstearat enthalten und ein Gesamtgewicht von 200 mg aufweisen.
' Beispiel 8
Es werden in Üblicher Weise Kapseln hergestellt, welche 25*0 , mg 2-(2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-
1 0 9 8 0 8 / 2 1 3 S * bad original
naphthoI1,2-b]furan-hydrochloride l60 mg Milchzucker, 30 mg
Malsstärke und 5,0 mg Talk enthalten.
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Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
!H-CH2-NH-R
(D
1 2 worin R eine niedere Alkylgruppe, R und R zusammen
die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Butadien- (1,3)-ylen-(1,4)-gruppe
und Br Wasserstoff, Chlor oder Brom bedeuten,
und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass
man ein Halogiihydrin der allgemeinen Formel
(II)
-CH2X
worin R1, R2 und R^ di· obige Bedeutung haben und X
Chlor oder Brom bedeutet,
109808/2135
BAD ORIG'NAL
oder ein entsprechendes Epoxyd jnit einem Arain der allgemeinen
Formel
R-NH2 (III)
worin R die obige Bedeutung hat,
umsetzt, dass man gegebenenfalls ein im Umsetzungsprodukt vorhandenes Chlor- oder Bromatom durch katalytische Hydrierung
entfernt und dass man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt oder das Produkt der katalytischen Hydrierung in ein
Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Halogenhydrine der Formel II mit
dem Amin der Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.
j5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial ein Halogenhydrin der Formel II, worin R^ ein Bromatom bedeutet, oder ein entsprechendes
Epoxyd verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein Halogenhydrin
der Formel II,worin R5 Wasserstoff bedeutet, oder ein entsprechendes Epoxyd verwendet.
5- Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial 5-Brom-2-(2-chlor-1-hydroxy-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-naphtho
[1,2-b]furan oder das entsprechende Epoxyd verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1» 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial 5-Brom-2-(2-chlorl-hydroxy-äthyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[4,5-b]furan
oder das
entsprechende Epoxyd verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 2-(2-Brom-l-hydroxyäthyl)-naphtho[1,2-b]furan
oder das entsprechende Epoxyd verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel III
Isopropylamin verwendet.
109808/2136
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |