DE2333846A1

DE2333846A1 - Aminopropanolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2333846A1
Application number: DE19732333846
Authority: DE
Inventors: Christopher Michael Cimarusti; Frederic Peter Hauck; Joseph Edward Sundeen
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1972-07-03
Filing date: 1973-07-03
Publication date: 1974-01-24
Also published as: FR2196799A1; FR2196799B1; JPS4951254A; CA1063120A; GB1442421A

Description

" Aminopropanolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 3. Juli 1972, V.St.A., Nr. 268 301

Die Erfindung betrifft neue Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel I

(D

und ihre Salze mit Säuren, wobei die Aminopropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung steht, R³, R^, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich

oder verschieden sind und ein V/asserstoffatora oder einen niede-

3 ο -in

ren Alkylrest darstellen, R , R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,

einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Carboxyl-

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tU

enearrPD

— «ζ, -

gruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest, eine Arainogruppe, eine Acylaminogruppe oder den Rest R¹^O(CHp) ,« bedeuten, wobei R ⁺ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-

rest oder einen Aralkylrest darstellt und n^f den Viert 0. 1

R¹
oder 2 hat, die Gruppe -N^ \ einen basischen, stickstoffhalti-

^ R^
gen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen darstellt, Z und

ι
Z gleich oder verschieden sind und ein Viassorstoffatom, eine Formyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R -X- oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe--C- oder -(CH₉) „-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 bis 8 ist, die Gruppe -0-,

v. 17 17

-S- oder ^N-R darstellen, wobei Fi ein Viasserstoff atom oder einen Acylrest darstellt und R und R gleich oder verschieden sind und Viasserstoff atome,, niedere Alkylreste, niedere AIkoxyreste, Hydroxylgruppen, Arylreste, Acylreste, niedere Alke-

n 11

nylreste oder -N^ _o - Gruppen bedeuten, R ein Viasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder Z und Z zusammen eine -O-, -S- oder J>NR -Gruppe bilden.

' 1

Wenn η den Wert 1 hat und Z und Z in der 6- und 7-Stellung

stehen, können die Reste Z und Z auch andere Reste als Viasserstoff atome oder Acylreste bedeuten.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die Gruppe

ρ ρ

0— Z N vorliegt, dann fehlt der Rest R und das Viasserstoff atom an dem Sauerstoffatom.

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Die Verbindungen der Erfindung haben somit die allgemeine Formel II ■

und die allgemeine Formel III

In den allgemeinen Formeln I und III bedeutet Z die Gruppe

-CH₂-,

13-

, O=C^ , S=C oder

12 13

in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten.

304884/UdO

tu

Der Ausdruck "niederer Alkylrest"bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.

Die bevorzugten Ärylalkylreste sind Benzyl- und Phenäthylgruppen. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste der Struktur RO-, in der R einen der vorgenannten Allrylreste darstellt.

Der Ausdruck"Halogenatome"umfaßt Fluor-, Chlor», Brom- und Jodatome; Chlor- und Bromatome- sind bevorzugt.

Als Aminogruppen kommen unsubstituierte oder durch nredere Alkylreste mono- oder disubstituiorte Aminogruppen in Frage. Die niederen Alkylreste haben die vorstehend angegebene Bedeutung, Spezielle Beispiele sind die Methyl amino-, Athylaiai.no-» Isopropylamino-, Heptylamino-, Dimc-thylamino-, Diäthylamino-, Methyl" äthylamino-, Methylbutylamino- und Äthyl-isoprcpylaminogru] -pe.

Die Acylreste leiten sich von niederen Fettsäuren oder lan^kcttigen Fettsäuren ab. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Iieptanoyl-, D^ca» noyl- und Dodecanoylgruppe. Ferner können sich die Acylrof«te

von von moiiocyclischen aromatischen Carbor;sM.V;rcn und clurch c.i:ii:·' aromatischen Rest, substituierten aliphatiKch.cn Carbonsäuren .'-)>■·

_J 3 O 9 8 8 ^/1ÜQO

leiten. Spezielle Beispiele sind die Benzoyl- und Phenylacetylgruppe.

Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet olefinisch ungesättigte aliphatische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vie die. Allyl-, Pro-penyl-, Butenyl-, Pentenyl--, Hexenyl-·, Koptenyl·- und Octenylgruppe und sämtliche Isomeren.

Der Ausdruck "monocyclischer Arylrest" bedeutet monocyclische carbocyclische Arylreste, wie die Phenylgruppe und substituierte Phenylgrupijen, z.B. durch niedere Alkyl res te substituierte Phenylgruppen, wie die o-, in- und ρ-Tolylgruppe, die A'tby!phenyl- und Bu'tylphenylgruppe, sowie durch zwei niedere Alkylreste substituierte Phenylgruppen, wie die 2,4-Dihiethylphenyl- und ;5,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylgruppen, wie? die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und Fluorphenylgruppe, die o-, m- und p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylgruppen," v.'ie die 3,5-Dinitrophenyl~ und 2,6-Dinitrophenylgruppo, sov/ie Trinitrophenylgruppen, wie die Pic^lgruppe,

Der Ausdruck "monocyclischer Cycloalkylrest" bedeutet 3- Mc 6-gliedrige cycloaliphatische Reste, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppü.

/H¹

In dem basischen, stickstoffhaltigen Rest -N_n^ ₂ in den Verbin-

1 ^ 2. düngen der allgemeinen Formel I bedeuten R und R" Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere /iliionylrer.te, niedc-iv r.ydroxyalkylrcste und Phenyl-nieder-alkylreste. Spezielle B-;irpielo

J 309884/1490

BAD ORIGfNAL

für diese stickstoffhaltigen Reste sind Aminogruppen, niedere Alky!aminogruppen, wie die Methylamine-, Äthylamino- oder Isopropylaminogruppe, Di-nieder-alkylamiiiogruppen, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Dipropylamincgruppe, niedere Alkeny!aminogruppen, wie die Allylaminogruppe, Di-niedcr-alkenylaminogruppen, wie die Diallylarnino^ruppe. niedere Hydroxyalkylaminogruppen, wie die Hydroxyäthylaminogruppe, Di-niederhydroxyalkyl-aminogruppen, wie die I)l-(nydrcj:yäthyl)-Güü.iiogrup- _ pe, Phenyl~nieder-alk.ylaminogru.ppen, wie die Benzylamino- und Phenäthylaminogruppe, und N-- (nieder-Alkyl)-phenyl-(nieder-alkyl)-aminogruppen, v/ie die K-Methylbenzylajninogruppe.

Die Gruppe -N_x ^ kann auch einen heterocyclischen Rest bilden.

R 1 P

In diesem B'all können die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-~gliedrigen heterocj^clischen Rest bilden, der neben dem Stickstoffatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und der, ausgenommen Wasserstoffatome, höchstens 20 Atome enthält. Der heterocyclische Rest kann durch einen bis drei Substit\.ienten substituiert sein, einschließlich niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste der vorgenannten Art, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylmercaptogruppen, Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppen, wie die

, Q

Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere AIk^noylgruppen (R-C-, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet),

wie die Acetyl- oder Propionyllgruppe, niedere Hydroxyalkylreste, v/ie die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgrupne, niedere Hydroxyalkoxy-niedor-alkylrestGj. v/ie die 2-(2-Hydro;-:yäthoxy)-äthylgruppe, niedere Alkanoyl-nicder-alkylresto, wie

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die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, niedere Carbalkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carbäthoxy- und Carbopropoxygruppe, oder 2-(nieder-Alkanoyloxy--nieder~alkoxy)-nieder~alkylreste, wie die 2-(Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.

Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste -N^ ₂ sind die Piperidinogruppe, nieder-Alkylpiperidinogruppen,wie die 2-, 3- oder 4-(nieder-Alkyl )-piper.idinogruppen oder 4-(N~nieder-Alkyl)-piperidinogruppcn, wie die 2-Ath.ylpiperidino-.oder 4-(N-Is opropyl)-piperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidinogruppen, z.B. 2,4-, 2,5- oder J),5-Di-(nieder~alkyl)-piperidino~ gruppen, wie die 2,4-Dimethylpix>eridino- und 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe, nieder-AlkoxJφiperidinogruppen, v/ie die 2-Methoxypiperidino- und 3-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxypiperidinogruppen, wie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminoroethylpiperidino'gruppen, v.'ie die 4~Aminomethyl~ piperidinogruppe, die Pyrrolidinogruppe, nieder-Alkylpyrrolidinogruppen, wie die 3-Methylpyrrolidinocru.ppe , Di-(nreder-alkyl)· pyrrolidinogruppen, wie die 3$A-Dimethylpyrrolidinogruppe, nieder-Alkoxypyrrolidinogruppen, v;ie die 2-Methoxypyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, nieder-Alkylinorpholinogruppen, wie die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(nieder"-alkyl)-morpholinogruppen, v/ie die 3,5-Dimethylmorpholinogruppc;, nieder-Alkoxymoi^pholinogruppen, wie die 2-Methoxyrnorpholinogruppe, die Thiamorpholinogruppe, nieder-Alkylthiarnorpholinogruppen, wie die 3-Methylthiamorpholinogruppe, Di»(nieder-alkyl)-thiamorpholinpgruppen, wie die 3»5-Diiriethylth.uMiiorpholinoßruppe, nieder~Alkoxythiamorpholinogruppen, wie die 3-Hetlioxythiamorpholino^ruppe,

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die Piperazinogruppe, nieder-Alkylpiperazinogruppen, wie die N^-Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperazinogruppen, wie die 2,5-Dimethylpiperazino- und 2,6-Dimethylpiperazinogruppe, nieder-Alkoxypiperazinogruppen, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe, nieder-Hydroxyalkylpiperazinogruppen, v/ie die N^-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, (nieder-Alkanoyloxy-nieder alkyl)-piperazinogruppen_f v/ie die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazino- und N^f-(2-Propionyloxyäthyl)-piperazinogruppe, (Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl)-piperazinogruppen, wie die ,(Hydroxyraethoxyraethyl)-piperazinogruppe,(Carbo-nieder-alkoxy)-piperazinogruppen, wie die N -(Carbomethoxy-, Carbathoxy- oder Carbopropoxy)-piperazinogruppe,die Piperidy.!gruppe, nieder-Alky lpiperidylgruppen, wie 1-, 2-, 3- oder 4~(nieder-Alkyl)-piperidylgruppen, v/ie die 1-N-Methylpiperidyl- und 3«/ithylpiperidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperid3^rlgruppen, v/ie 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di--(nieder-alkyl)-piperidyigruppen, in aenon die niederen Alkylreste z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen darstellen, niedere Alkoxypiperidylgruppen,

die
wie/3-Methoxypiperidyl- oder 2-Ä"thoxypiperidylgruppe,· Hydroxypiperidylgruppen, v/ie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminomethylpiperidylgruppen, wie die 4-Amincätliylpipe» ridylgruppe, die Pyrrolidylgruppe, nieder - Alkylpyrrolidylgruppen, wie die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidylgruppen, wie die 2_f3-Dimethylpyrrolidylgruppo, nieder-Alkoxj'-pyrrolidylgruppen, v/ie die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe, die Morpholinylgruppe, nieder-Alkylmorpholii^lgruppen, wie die 3-Methylmorpholinylgruppe, Di-(nicder-alkyl)-norpholinylgruppen, wie die 3-Methyl-A-N-ätliylmorpholinylgruppo,

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nieder-Alkoxymorpholinylgruppen, wie die 2-Ä'thoxymorpholinylgruppe, die Thianiorpholinylgruppe, nieder-Alkylthiamorpbolinyigruppen, wie die 3-A'thylthiamorpholinylgruppe, Di~(nieder~alkyl)~ thiamorpholinylgruppen, wie die 3~Methyl~4-N-äthylthiamorpholinylgruppe, nieder-Alkoxythiamorpholinylgruppen, wie die 3-Methoxythiamorpbolinylgruppe, die Piperazinylgruppe sowie alkyl-, dialkyl-, alkoxy- oder hydroxy-nieder-alkyl-substituierte Piperazinylgruppen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Die Salze kennen zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsgemischen dienen, indem man das Salz in einem Medium herstellt, in welchem es unlöslich ist. Die freie Base kann sodann aus dem Salz durch Neutralisation, z.B. mit einer stärkeren Base, wie Natronlauge, erhalten werden. Aus der freien Base können dann mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Säure andere Salze hergestellt werden. Beispiele für Salze sind die Salze von Ka-logenwasserstoffsäuren, insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, die bevorzugt sind, sowie Sulfate, Nitrate» Phosphate, Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate. Durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, wie Methylchlorid oder Äthylbromid, einem niederen Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat, einem Aralkylhalogenid, wie Benzylchlorid, oder einem Aralkylsulfat, wie Benzylsulfat, können auch die entsprechenden quartären Ammoniumsalze der Erfindung hergestellt v/erden.

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23 3 3 3 46 . ₁₀ .

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ Wasserstoffatome bcdeuten, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Isopropylgruppe bedeutet, Z eine Hydroxylgruppe und Z¹ eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe N^ ^R _o bedeutet.
R

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein Phenol-der allgemeinen Formel IV

.11

(OR)_nI
8

(IV)

mit" einem Alkaliinetallalkoholat, wie Natriummethylat, in einem Alkohol mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100°C, wie Methanol, behandelt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das trockene Salz, das hierauf mit einem Kpoxid der allgemeinen Formel V

.6

Hai

C-R"

(V)

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wie Epichlorhydrin, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, kondensiert Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2, 3-epo>:ypropoxy/-naphthalir.o der allgemeinen Formel VI

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2333346

/ν

(VI)

die in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

R HN

(VII)

vorzugsweise unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie n-Propnnol, Benzol oder Toluol, umgesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt etwa 16 bis 24 Stunden. Die Reaktionsteilnehmer können auch in einem Druckgefäß nach Parr während 6 bis 12 Stunden auf Temperaturen von etwa 70 bis 110⁰C erhitzt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formell I und III, die den Rest

ρ
Z enthalten, d.h. Vorbindungen der allgemeinen Formel III

309884/149Q

(ΠΙ)

,12

in der Z _die Gruppe R^-ChC oder ^ ^c^ bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

(IT)

mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII oder IX

,12

^ :C=0

oder R¹²-CH0

(VIII)

(IX)

1 ? 13

in der R ~ und R gleich oder verschieden sind und niedere Alkylreöte, monocyclische Arylreatc oder ni cdc-r-Alhyl-i'ono« cycliache Arylrcstc bedeuten, in Gegenwart eines Lö^v.ni:t:mit~ telG mit einen: Siedepunkt unterhalb etua 100^C_} wie }U-n;:oI ck

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_. I

BAD ORIGINAL

~i

Chloroform, in die entsprechenden Oxazolidinverbindungen der allgemeinen Formel X

(H)

überführt werden.

Zur Herstellung von Estern dieser Verbindungen, d.h. von Verbindungen, in denen eine oder beide Gruppen Z und Z die Gruppe O-C-R bedeuten, werden die vorstehenden Oxazolidine mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid einer der vorgenannten Säuren in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, umgesetzt. Man erhält die entsprechenden Ester der Oxazolidine der allgemeinen Formel X.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z² die Gruppe O=CC^ oder S=C^ bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R² ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Phosgen (COCl₂) oder Thiophosgen (CSCl₂) in die Verbindungen der allgemeinen Formel XI

_J

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überführt
atom bedeutet.

werden, in der Z³ ein Sauerstoff- oder Schwefel-

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe

R¹²

C=C

bedeutet _t können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit eir.em Äquivalent eines Säurehalogenids oder Säure-anhydrids hergestellt v/erden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII

Ό-

R' C-

OH O=C-

-C-

-R

(XII)

,12

CH'

erhalten, die hierauf mit einem Behydratisicrungsmittel, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, oder durch Erhitzen ■auf Temperaturen von etwa 80 bis etwa 180⁰C weiter umgesetzt

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werden.

Wenn die Reste Z und Z zwei benachbarte funktionelle Gruppen mit freien Wasserstoffatomen an jeder Gruppe des Cyclopolymethylenrings bedeuten, beispielsweise wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel II einer der Reste Z und Z eine Hydroxylgruppe und der andere Rest eine Amino- oder Mercaptogruppe darstellt, werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Carbonylverbindungen der allgemeinen
Formel VIII oder IX

R¹²
13^^c=0 oder R¹²~CH0

R
(VIII) (IX)

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

erhalten, in der Y eine -NII- oder -S-Gruppe bedeutet, je nach dem, ob eine der Gruppen Z und Z eine Amino- oder Mercaptogruppe ist. Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z benachbarte funktioneile Gruppen bedeuten, mit Phongen oder Thiophosgen, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

3G9 8 8WU9Q

(XIV)

in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y eine -NH- oder -S-Gruppe bedeutet.

Y/enn jedoch die Substituenten Z und Z kein freies "Wasserstoff atom· enthalten, dann bilden sie keinen dritten Ring, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Keton, Aldehyd, Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt v/erden, sondern es bildet sich lediglich der -0-Z²~N-Ring.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV

Cl-

R -C

R' -C-

R"

(XV)

unter Bildung eines Äthers der allgemeinen Formel XVI

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(XVI)
ι ^L- iv ; ι

*~"2Ίι

R^J

und anschließende Epoxydation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen Persäure, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, in Ver-

bindungen der allgemeinen Formel VI überführt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, wenn R , R und/oder R
andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und R und R Viasserstoffatome darstellen.

Die verfahrensgemäß eingesetzten cyclischen Polymethylenpheno-Ie der allgemeinen Formel IV können nach dem in der Patentanmeldung P 23 32 707.3 (u.Z.: K 362) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine
Formel

	OH t	OCH₃	3098	OH j	₂-NH-C(CH₃)
	I 0-CH₂CH-CH			₂CH-CH₂
ho'	O-CH j^ JL		- — —
	*39)*		-NHC(CH₃)₂
	OH	84/U

ho'	9 0

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen zum V/eichmachc-n von V/asser und als Korrosionsinhibitoren in Schmierstoffen. Ferner eignen sie sich zur Dämpfung des Zentralnervensystems und als Mittel zur Behandlung von Herzmuskelflimmern, zur Behandlung von Herzarrhythmie bei Warmblütern, z.B. durch Blockade der ß-Rczeptoren im Myokard, und zur Senkung des Blutdrucks. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten,Kapseln, Elixieren oder Injektionspräparaten, zusammen mit üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen, wie Excipientien, Gleitmitteln oder Puffern, verabfolgt werden .

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,2-trans-1«2,3.4-Tetrahydro-5-/2-hvdroxy~ 3-(i sopropylamino)-propoxv.7-1 -inethoxv-2-naphthol-oxalat (1:1) A) 5,6- und 7.8-Dihvdro-1-naphthol

Ein Gemisch aus 105,8 g rohem 5,8-Dihydrο-1-naphthol und 480 g 50prozentiger Natronlauge wird unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann in 2 kg Eis eingegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird in Äther gelöst, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 88 g vom Kp.Q Qc 91 bis 95°C. Nach viermaliger Umkristallisation aus 400 ml Hexan v/erden 59 g Produkt vom F. 70,5 bis 76°C erhalten, das etwa 10 Ms 15 Prozent 5_t6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol neben

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_ _ig _

den beiden anderen Olefinen enthält. Im Gaschromatogramm und NMR-Spektrura fehlen 5,8-Dihydro-1-naphthol und 1-Naphthol.

ß) Epoxidation von 5,6- und 7_t8-Dihvdro-1-naphthylacetat Eine Lösung von 18,4 g (0,10 Mol) des mit Pyridin und Essigsäureanhydrid hergestellten Acetats des Produktgemisches von (A) in 400 ml Methylenchlorid wird auf O⁰C abgekühlt und mit 20,0 g (etwa 0,1 Hol) technischer m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 2-Rtündigem Stehen bei O⁰C werden unter gutem Rühren 100 ml kalte 6prozentige Natronlauge zugegeben. Nach 5 Minuten werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 19»8 g des Epox.ids als Öl.

Die 19,8 g 'Epoxid werden in 400 ml Methanol gelöst und 15 bis 18 Stunden mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Danach wird d.i. c Lösung auf O⁰C abgekühlt und mit 100 ml 9prozentiger Natronlauge versetzt. Nach 2-stündigem Stehen bei 0⁰C wird der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei O⁰C mit 75 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt. Die salzsäure Lösung wird fünfmal mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 19,?. g einer; Öls, das fünf Hauptflecken im Dünnschichtchromatograinm zeigt (CHCl,; Aluminiumoxid; Jp), die in der Reihenfolge des abnehmenden R_f-Wertes mit A bis E bezeichnet werden. Dieses Material wird auf 15C ml neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II absorbiert, auf eine 550 g Kolonne mit trocken eingelulltem Aluminiumoxid der Aktivität II gegeben und mit 1400 ml eines 1:1«Gemisches von Hexan und Chloroform, 700 ml eines 2:1-Gemisches von Chloroform und Hexan, 700 ml eines 3:1-Gemisches von _l

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■ - 20 -

Chloroform und Hexan, 600 ml Chloroform und 1500 ml 5prozentigem Methanol in Chloroform eluiert. Es werden jeweils 100 ml-Fraktionen aufgefangen.

Die Fraktionen 1 Ms 6 enthalten 2,38 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente A, die mit authentischem 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol identisch ist.

Die Fraktionen 9 Ms 12 enthalten 0,63 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente B, die mit dem eingesetzten Olefingemisch identisch ist.

Die Fraktionen 15 Ms 21 enthalten 1,68 g der Komponente C, die mit cis-8-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalindiol identisch ist, das mit- dem Nebenprodukt D verunreinigt ist. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 812 mg dünnschichtchromatographisch reine Komponente C vom F. 131 Ms 135,5°C erhalten.

Die Fraktionen 22 Ms 28 enthalten 2,13 g der Komponente D, die mit der Komponente E verunreinigt ist, nämlich trans-5-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthalindiol. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,36 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente D vom F. 110,5 bis 113°C erhalten.

Die Fraktionen 29 bis 51 enthalten 8,33 g der Komponente E mit geringen Mengen an Verunreinigungen, die durch Umkristallisation aus Äthylacetat abgetrennt werden können. Ausbeute 4,79 g dünnschichtchromatographisch reine Komponente E vom"F. 137,5

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bis 139°C.

C) 1.2-trans-i,2,3,4-Tetrahydro-5-/2--hvdroxy-3-(isopropvlamino)- propoxy/-1-methoxv-2-naphthol-oxalat (1:1)

_v hydro-

Eine Lösung von 3,84 g (0,02 Mol) trans-5-Methoxy-5,6,7,8-tetra / 1,6-naphthalindiol (Komponente E) und 1,11 g Natriummethylat in Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml DMSO gelöst und 15 bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 5 ml Epichlorhydrin gerührt. Danach wird das DMSO bei 50⁰C und 0,05 Torr abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 4,96 g eines Öls, das im Dünnschichtchromatogramm homogen ist. Dieses Öl wird 15 Stunden zusammen mit 35 ml Isopropylamin in einem kleinen Parr-Druckgefäß auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, das nicht vollständig durchkristallisiert. Aus diesem Öl wird unter Zusatz von 1,82 g Oxalsäure in 70 ml wasserfreiem Äthanol das Oxalat hergestellt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol werden 2,75 g des Oxalats vom F. 168 bis 169,5⁰C erhalten.

Beispiel 2

1,2-CJS-1_f2,3»4-Tetrahvdro-8-/2-hydroxv-3-(isopropvlamino)~ propoxY/-1-methoxy-2-naphthol-oxalat (1:1) Eine Lösung von 1,146 g (0,0059 Mol) cis-8-Methoxyr5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalindiol (die in Beispiel 1 beschriebene Komponente C) und 324 mg Natriummethylat in 50 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird _J

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unter Stickstoff als Schutzgas in 40' ml DMSO mit 2 ml Epichlorhydrin verrührt. Danach wird das DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,39 g eines Öls, das mit 25 ml Isopropylamin 15 bis 18 Stunden auf 80 +_ 5°C erhitzt wird. Überschüssiges Isopropylamin wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthanol in sein Oxalat überführt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol werden 780 mg Produkt vom F. 142 bis 149°C erhalten.

Beispiel 3

trans-5-/3-(tert. -Butylam:i.no)»2-hydroxypropo:-:v7-1 _f 2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthaIindiol

A) trans-1_T 2, 3» 4-Tc^trahvdrp-5-acet(;.xy-1 ₇ 2-narihth.alindiol Eine Lösung von 41,3 g des Epoxyacetsts (hergestellt in einer Gesamtausbeute von 73 % d. Th. aus 5,B-Dihydro-1-naphthol gemäß Beispiel 1) in 420 ml THF und 105 ml Wasser wird auf O⁰C abgekühlt und mit 2,4 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 150 Minuten bei O⁰C wird die Losung zwischen 600 rnl Äther und einem Gemisch aus 600 ml gesättigter Kochsalzlösung und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 46,2 g eines öligen Feststoffs. Beim Digerieren mit 200 ml siedendem Äther werden 13,4 g Produkt vom F. 153 bis 158°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 250 ml Äthylacetat werden 10,2 g Produkt vom' F. 161 bis 162,5°£ erhalten, das im ■Dünnschichtchromatogramm homogen ist.

J 309884/U90

ß) trans-1,2,3.4-Tetrahvdro-1,2.5-naphthalintriöl Eine Lösung von 13,3 g des Acetats in 500 ml THF wird auf 0⁰C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas mit 14O ml 1 n Natronlauge versetzt. Nach 2 Stunden bei O⁰C wird in die Lösung Kohlendioxid eingeleitet, bis der pH-Wert 8 erreicht ist. Hierauf wird die Aufschlämmung mit 1 Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und das Gemisch dreimal mit jeweils 500 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 9,1 g eines Feststoffs. Nach Umkristallisation aus 100 ml Äthylacetat v/erden 5,7 g Produkt vorn F. 147,5 bis 149,5⁰C erhalten.

C) trans-5-(2, 3-Epoxvpropo:>:v)-1, 2, g_t4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol

Eine Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) des erhaltenen Phenols und 1,75 g (0,032 Mol T Natriummothylat in Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml DMSO gelöst, sodann werden bei einem Druck von 0,2 Torr etwa 10 ml abdestilliert, und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden mit 3 ml Epichlorhydrin verrührt. Die Hauptmenge des DMSO wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen 400 ml Wasser und 400 ml Chloroform verteilt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 300 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden dreimal mit jeweils 250 ml V/asser gewäsehen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 5,12 g (73 % d. Th.) eines Feststoffs. Hach Umkristallisation aus 150 ml Benzol werden 3,7 g Produkt vom F. 123 bis 127°C erhalten.

J 3 09884/1490

D) trans-5-/3-(t:ert. -Biitylamipo)~2--hydrp7:yOropQxvJ~'\ ,2,3 J+- tetrahydro-1 , 2-naphthjy.im^oI

Eine Lösung von 3,5 g des Epoxids und 40 ml tert.-Butylamin wird in einem kleinen Parr-Druckgefäß 15 Stunden auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiberi 4,7 g eines Feststoffs. Nach zweimaliger Umkrista11isation bus 150 ml Acetonitril werden 3,0 g Produkt vom F. 168 bis 169⁰C erhalten.

Beispiel 4

trans- 5-/3- (tert. -Butyl .arnino _i)"2-~_ihydroxv""2 -pj ethyl prop oxy_7~ 1_T 2, 3* 4-tetrahydro-2- (ijsoprouylnnino)-5-hydroxynfrphthalin

^A) 6_f 7-Epoxy-5,6,7,8~tetrahvd.ro~1 -naphtholacetat

Eine Lösung von 101 g (0,542 Mol) 5,8-Dihydro-1--naphtholacetat in 1,5 Liter Methylenchlorid wird auf O⁰C abgekühlt und innerhalb 5 Minuten mit 89 g (0,5^6 Mol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in ein Gemisch eus 500 ml lOprozentiger-Natronlauge uüd 1000 g Eis eingegossen. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 105 g (95 % d. Th.) der Titelverbindung in rosafarbenen Kristallen erhalten.

^B) 6,7- trans - '3,6,7₁8-Te trahydr o- 7 (und 6) - (i sop J" QP vl amino--1_-16 (und 7)~n-v^hthnlindlol-hy(lrophlo_rid

Ein Gemisch aus 10,2 g (0,05 Mol) der, Epoyacetats und Isopropylamin wird in einem DruckßojT.Mß 15 bi.s 18 StuiKion in einem 01- _]

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bad auf 10O⁰C erhitzt. Na.cn dem Abkühlen wird überschüssiges Amin unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt eine dunkelbraune viskose Masse, die an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert wird. Die mit 10- bis 20prozentigem Methanol in Chloroform eluierten Fraktionen liefern beim Stehen unter Hexan kristallines Material. Nach zweimaliger UmUristallisation aus Äther wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 117°C erhalten. Dieses Material wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das weiße Hydx'ochlorid wird aus einem Geraisch von Isopropanol, Methanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (17 % d. Th.) des isomeren Gemisches vom F. bis 210⁰C.

C) 2-Methyl-g-(trans-7(oder 6)-(isopropylamino)-6(oder 7)"

hydroxy-!?« 6,7,8--tetrahydro-1-naphthoxv)-1 -propen Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) 6,7~trans-5,6,7,8-Tetrahydro-7-(oder 6)-(isopropylamino)-1,6(oder 7)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Sodann werden 20 ml bei 40°C/0,2 Torr abdestilliert, und die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser,digeriert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung. _j

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D) 2-Methyl-3-(trans-7(oder 6)-(lsoprppylarnino)-1,6(oder 7)-dihydroxy-5,6 _T7,8-tetrahydro-I-naphthoxy)-1_T 2-epoxypropan

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des.erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 7,0 g m-Chlor~ perbenzoesäure stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge versetzt. Nach 5 Minuten werden die Schichten voneinander getrennt _% die Dichlormethanlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

E) trans-5-Z3-(tcrt. -ButylaminoJ -2--hydroxv-2-methylpropoxy/-1,2.3»A-tetrahydrO"2-(isoT)ropvlamino)-3,-hydroxynaphthalin

Ein Gemisch aus 5,2 g der in (D) erheiltenen Verbindung und 50 ml tert.-Butylarain wird 17 Stunden in einer kleinen Parr-Bo;ube auf - 80 +_ 5°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins hinterbleiben 6,91 g eines Öls. Eine Lösung von 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisiert nach 2-wöchigem Stehen bei -20⁰C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 5

trans-5-/3-(tert.-Butvlamino)-2-hydroxv-2-methvl-propoxy/-112,3«4-tetrahydro-2-hydroyy-3~(benzylmethylamino)-naphthalin A) trans-6(und 7) - (Benzylinethylamino) -5 , 6₁7.8-tetrahydro-1,7-(und 6)-naphtha!indiöl

Ein Gemisch aus 10,2 g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 4A hergestellten o^-Epoxy^fö^jÖ-tetrahydro-i-naphthol-acetats, 50 g Methylbenzylamin und 50 ml Xylol wird 15 bis 10 Stunden unter ,Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter ver-.mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der dunkelbraune j

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viskose Rückstand an Kieselgel (Davison Grade 923, 150 bis

75 Mikron) chromatographiert. Die mit 1 bis 5 Prozent Methanol in Chloroform eluierten Fraktionen enthalten 11,0 g (etwa

76 ^c,i d. Th.) Produkt, das im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel,, entwickelt mit 2 Prozent'Methanol in Chloroform) einen einzigen Fleck zeigt. Diese Fraktionen v/erden mit Äther versetzt. Nach dem Stehen bildet sich eine geringe Menge an Kri*· stallen. Diese werden abfiltriert (1,6 g) und umkristallisiert. Ausbeute 1,15 g (8 % d. Th.) der Titelverbindung vom .F. 152 bis

B) 2-r-fethyl-5-(trans-6(odor 7)~ (benzylmethylamino)-6(oder 7)-

hydroxy-5, 6_T 7,8-tetrahydrp-1 -naphthpxy)~1^propen Eine Lösung von 9>0 g (0,05 Mol) trans-6(oder 7)-(Benzylmethylamino)-5,6,7fÖ~tetrahydro-1,7(oder 6)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol v/ird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Danach werden 20 ml bei A0°C/0,2 Torr abdestilliert. Die erhaltene Lösung v/ird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutz gas mit 6,3 £ (0_s07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die gebildeten-Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinter bleibt die Titelverbindung.

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C) 2-Methvl~3-(trans-6(oder 7)-(benzylmethylamino)-1,7(oder 6)-dihvdroxv~5,6.7«⁸~tetrahvdro~1-naphthoxv)-1,2-epoxypropan

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 bis 18 .Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge verrührt, danach werden die Schichten getrennt, und die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

D) trans-5-/3-(tert. -Butvlamino)-2-hvdroxv-2-methvlpropoxy/--

112. 31 A-tetrahydro^-hydroxy^- (benzylroethylanüno)-naphthalin Ein Gemisch aus 5,2 g der in (C) erhaltenen Verbindung und 50 ml tert.-Butylamin wird 17 Stunden in einer kleinen Parr-Bombe auf 80 + 5 C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisieren nach 2-wöchigem Stehen bei -20⁰C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther v/ird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 6

tranr;-5-/3-(tert. -Butvlamino)-2-hydroxv-2-methvlpropoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-3-amino-naphthalin A) trans-6(und 7)-Amino-5,6.7.8-tetrahvdro-1,7(und 6)-naphtha-■ lindiol

Eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 4A hergestellten 6,7~Epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol-acetats in 200 ml Dioxan wird auf 40°C erwärmt und mit einer Lösung von ,6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in 20 ml V/asser tropfenweise vor- _j

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setzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Azid wird in Äthanol gelöst, mit etwa 1 g Platinoxid versetzt und 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 at hydriert. Während dieser Zeit wird das Druckgefäß sechsmal entlüftet und wieder mit Wasserstoff gefüllt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Hexan versetzt und das kristalline Produkt abfiltriert. Ausbeute 13,1 g (73 % d. Th.). 3 g dieses Produkts v/erden zweimal aus einem Gemisch von Ä'thylacetat und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung· vom F. 172 bis 193°C (Zers.).

B) 2-Methyl·^-(trans-6(oder 7)-aroino-7(oder 6)-hydroxy-5,6.7«8- tetrahydro-1-naphthoxy)-1-propen

Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) trans-6(oder 7)-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-1,7(oder 6)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Danach werden 20 ml bei 40°C/0,2 Torr abdestilliert, und die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Hierauf wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst,Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

L-

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C) 2-Methyl-3-(trans-6(oder 7)-amino-1,6(oder 7)-dihydroxy~ 5« 6, 7» 8-tetrahydro-1 -naphthoxy)-1,2-epoxypropan

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in
220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die erhaltene Aufschlämmung mit Natronlauge extrahiert, sodann wird die Dichlormethanlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

D) trans-5-/3^fcert.-ButArlamino)-2-hydroxv-2-methvlpropoxv/~ 1.2.3« 4-tetrahydro-2-hydroxv-3-aminonaphthalin

Ein Gemisch von 5,2 g der in (C) t^rbaltenen Verbindung und
50 ml tert.-Butylamin wird in einer kleinen Parr-Bombe 17 Stunden auf" 80 +_ 5°C erhitzt. Danach wird überschüssiges Amin abdestilliert. Es hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses
Öls werden in 15 ml Acetonitril gelöst. Nach 2-wöchigem Stehen bei -20⁰C erfolgt Kristallisation. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7

cis-5-/3~feert.-Butylamino)-2~hydroxv-2-methvlpropoxv/-1.2.3,4-tetrahvdro-2,3-naphthalindiol
A) 2-Methvl-3-(cis-6,7-dihvdroxv-5,6.7_te-tetrahvdro-1-naphthoxv)- 1-propen

Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) cis-S^^e-Tetrahydro-i^^- naphthalintriol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Hierauf werden 20 ml bei

,40°C/0,2 Torr abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird 4 Stun- j

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den unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es werden 9,6 g weiße Kristalle vom F. 117 bis 119,5°C erhalten. Die Umkristallisation einer kleinen Probe liefert ein Produkt vom F. 119,5 bis 120,5°C.

B) 2--Mc-thvl-3- (cis-6,7-dihydroxv-5,6,7.8-tetrahydro-1-na_phthoxy)-1,2-cpoxypropan

Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 20 Stunden bei 5⁰C stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge extrahiert, die Dichlorrnethanlösung getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,96 g eines schaumigen Produkts, das etwa 20 Prozent (NMR-Analyse) Ausgangsverbindung enthält. Nach Chromatographie an Kieselgel werden '4,98 g dünnschichtchromatographisch reines Epoxid erhalten, das aus heißem Äther umkristallisiert wird. Ausbeute 4,62 g vom F. 1ia bis 120⁰C.

Wird die Umsetzung 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, so wird reines Epoxid erhalten, das nicht durch Ausgangsmaterial verunreinigt ist.

⁽') 9.is~5-/3-fcort.-Buty]amino)-2-hydroxy-2-methylpropoxv/·- 1,2, 3,4~tctrahvdro-2_t 3-naphthaliridiol

_LEin Gemisch aur, 5,2 g des Epoxids und 50 ml tert.-Butylamin wirdj

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in einer kleinen Parrbombe 17 Stunden auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins werden 6,91 g eines Öls erhalten. Eine Lösung von 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisiert nach 2-wöchigem Stehen bei -20°C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus.Äther werden 1,8 g Titelverbindung vom P. 91 bis 100⁰C erhalten.

Beispiel 8

1-(lsopropylamino)-3-(2-piperidino-5-indanyloxy)-2-propanol A) 2-Piperidino-5-indanol

2,8 g. (0,013 Mol) 5-Amino-2-piperidinoindan werden in 100 ml 5prozentiger Schwefelsäure gelöst und durch ein Kieselgurfilter filtriert.. Die erhaltene klare, gelbe Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 0,9 g (0,013 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt, und anschließend innerhalb 40 Minuten in 400 ml kräftig siedende 5prozentige Schwefelsäure eingetropft. Nach weiterem 30minütigem Rückflußkochen wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit festem Kaliumcarbonat versetzt, bis die (^-Entwicklung aufhört. Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt und der braune Feststoff, der sich an der Grenzfläche ansammelt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Material ist in verdünnter Natronlauge löslich. Der Feststoff wird in heißem wasserfreiem Äthanol suspendiert und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,8 g (64 % d. Th.) braune Kristalle vom F. 246 bis 247⁰C erhalten. Durch Behandlung mit Aktivkohle und nochmalige Umkristallisation werden 1,3g analytisch reines 2-Piperidino-5-indanol i

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hellgelben Kristallen vom F. 243 bis 246°C erhalten.

B) 1-(Xsopropylamino)-;5-(2-piperidino-5-indanyloxy)-2-propanol ^.»4- g (0,02 Mol) 2-Piperidino-5~indanol werden imter Stickstoff zu einer Aufschlämmung von 0,85 g (0,02 Mol) einer 57prozentigen Natriurahydriddispersion in 300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört, und eine klare, sehr dunkle Lösung erhalten v/ird. Dies erfordert 5 Stunden. Danach wird diese Lösung innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 1,90 g (0,02 Mol) destilliertem Epichlorhydrin in 60 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann bei 45 bis 50°C/ 0,2 Torr bis zu einer halbfesten Masse eingedampft. Nach Zusatz von Äther und Wasser wird das Gemisch durch Filtration geklärt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden kurz über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 5 g rohes Epoxid als dickes Öl erhalten.

Dieses Öl wird in 20 ml Isopropylamin gelöst und in einer Parr-Bombe 15 bis 18 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Methylenchlorid gewaschen und eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt, das in Äther und Benzol löslich ist. Aus einer Lösung in 50 ml Hexan scheiden sich 0,2 g festes Epoxid beim 2-stündigen Stehen bei Raumtemperatur ab. Das Filtrat wird auf 5⁰C abgekühlt,und innerhalb mehrerer Tage scheiden sich weitere 3,1 g Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Hexan unter Zusatz von Aktivkohle werden 2,0 g einer ,

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reineren Verbindung erhalten. Durch Aufarbeiten sämtlicher Mutterlaugen werden weitere 1,5 g (52 % d. Th.) Produkt erhalten. 3,5 g der Verbindung werden in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit filtriertem Hexan versetzt. Der Äther wird abdestilliert, und die Lösung auf 75 ml Hexan eingedampft. Nach 3-tägigem Stehen bei 5⁰C werden'1,12 g reine Verbindung vom P. 76 bis 83⁰C erhalten.

Beispiel 9

cis-6-Z3-(tert.-Butvlamino)-2-hydroxypropoxY7-1 , 2,3.4-tetrahvdro 2,3-naphthalindiol

A) 5,8-Dihvdro-2-naphthol

Es wird nach der von Marshall et al., Can. J. Chem., Bd. 47 (1969)," S. 3127 beschriebenen Methode gearbeitet. Aus 25,0 g ß-Naphthol werden 18,9 g Rohprodukt erhalten. Auf Grund der NMR-Analyse besteht das Produkt aus etwa 40 Prozent des erwünschten 5,8-Dihydro-2-naphthols und 60 Prozent 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol.

B) cis-5.6.7.8-Tetrahydro-2,6.7-naphthalintriol

18,9 g des in (A) erhaltenen Rohprodukts werden durch Umsetzen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in das Acetat überführt. 23,8 g des erhaltenen Öls v/erden mit 300 ml Essigsäure, 20 ml V/asser, 23,5 g Silberacetat und 18,0 g Jod 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Danach wird die Aufschlämmung abgekühlt und filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand 15 bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Methanol sowie 20 g Natriumhydroxid verrührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem _j.

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Druck abdestilliert und der Rückstand bei O⁰C mit 155 ml · 12prozentiger Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl kristallisiert beim Ausschütteln im Scheidetrichter mit Chloroform. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 7,9 g. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat werden insgesamt 4,03 g der Titelverbindung vom F. 193 bis 195,5°C erhalten.

C) 1-(cis-5.6,7,8-Tetrahydro-6.7-dihvdroxv-2-naphtholoxy)--2,3-epoxypropan

Eine Lösung von 3,76 g des erhaltenen Phenols, 1,10 g Natriummethylat und 100 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt, und danach werden etwa 20 ml unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird mit 4 ml Epichlorhydrin versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden gerührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 400 -ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird dreimal mit jeweils 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 4,01 g eines öligen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus 60 ml Benzol v/erden 2,62 g der Titelverbindung vom F. 99 bis 107°C erhalten.

D) cis-6-₍/3-fcert.-Butvlamino)~2-hvdroxvpropoxv/-1,2, 3,4-tetrahydro-2,3-naphthalindiol

Ein Gemisch von 2,5 g des erhaltenen Epoxydiols und 25 ml tert,-Butylamin wird 15 Stunden auf 80 +_ 5⁰C erhitzt. Danach wird lJibernchüssige5: Atr.in unter vermindertem Druck abdestilliert, dor

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Rückstand mit Äther digeriert und 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2,16 g. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril werden 1,15 g der Titelverbindung vom F. 106 bis 129°C erhalten.

Beispiel 10

4,4 ε (0,02 Mol) des in Beispiel 8A erhaltenen 2-Piperidino-5-indanols werden zu einer Aufschlämmung von 0,85 g (0,02 Mol) einer 57prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört und eine klare, sehr dunkle Lösung erhalten wird. Dies erfordert 5 Stunden. Danach wird die Lösung innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 1,90 g (0,02 Mol) destilliertem Epichlorhydrin in 60 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann bei 45 bis 50°C/0,2 Torr zu einer halbfesten Masse eingedampft. Nach Zusatz von Äther und Wasser wird das Gemisch durch Filtration geklärt. Die Phasen v/erden getrennt, und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen v/erden vereinigt, kurz über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 5 g rohes Epoxid als dickes Öl.

Dieses Öl wird in 20 ml Isopropylamin gelöst und in einer Parr-Bombe 15 bis 18 Stunden auf 80⁰C erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit Methylenchlorid gevraschoii und eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt, das in Äther und Benzol jKisl.ich ist. Aus einer Lösung j η 50 ml Hexan scheiden sich beim _|

30988Λ/ 1 490

- 37 -

2-stündigen Stehen bei Raumtemperatur 0,2 g kristallines Epoxid aus. Das Filtrat wird auf 5⁰C abgekühlt. Nach mehreren Tagen scheiden sich 3,1 g Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus Hexan unter Zusatz von Aktivkohle werden 2,0 g einer reineren Verbindung erhalten. Nach dem Aufarbeiten sämtlicher Mutterlaugen werden weitere 1,5 g (52 % d. Th.) Produkt erhalten. 3,5 g der Verbindung werden in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit filtriertem Hexan versetzt. Der Äther wird abdestilliert und die Lösung auf 75 ml Hexan eingedampft. Nach 3-tägigem Stehen bei 5⁰C werden 11,2 g Produkt vom F. 76 bis 83⁰C erhalten.

Beispiel 11 5-/3- (tert. -Butylamino) -2-hydroxvpropoxv_T7~2-indanol·

A) 2-Indanol

60 g (0,45 Mol) 2-Indanon in 1,5 Liter 40prozentigem wäßrigem Methanol werden innerhalb 15 Minuten anteilsweise mit 18 g (0,46 Mol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden gerührt, sodann 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 58,3 g (96 % d. Th.) kristallines 2-Indanol.

B) 4- und 5-NJtro-2-acetoxvindan

Eine Aufschlämmung von 6,7 g (0,05 Mol) 2-Indanol in 75 ml Kijsigßäuroanhydrid wird in einem Trockenois-Acetonbad auf -15°C abgekühlt und mit 0,2 ml 98prozentiger Schwefelsäure versetzt. . Innerhalb etwa 10 Minuten geht alles vollständig in Lösung. So- _j

'3 09884/U90

dann wird das gerührte und gekühlte Gemisch innerhalb 15 Minuten mit einer kalten Lösung von 3,6 ml (5,0 g) 70pro2entiger Salpetersäure in 125 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch v/ird 15 bis 18 Stunden bei -20°C stehengelassen und sodann in 1 kg zerstoßenes Eis gegossen. Danach wird das Gemisch gerührt, bis das Eis vollständig geschmolzen und der größte Teil des Essxgsäureanhydrids hydrolysiert ißt. Hierauf wird eine. Gemisch mit 500 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatl.ösung gewaschen und eingedampft. Es hinterbleiben'.3,0 g eines'Öls, das sich beim Stehen ver-. festigt. Die Kristalle werden mit Hexan digeriert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 1,1g 2-Acetoxy-5-nitroindan .vom F. 84 bis 85 C-. Die wäßrige Lösung nach der Hexanextraktion liefert 5,3 g ,eines Öls nach Extraktion mit Benzol. Bei der Behandlung mit heißem Hexan löst sich alles bis auf 0,9 g. Beim Abkühlen auf Räumtcmperatür scheidet sich etwas Öl aus. Die Mutterlauge ward dekantiert und 15 bis 18 Stunden auf 5°C abgekühlt. Hierbei scheiden sich 2,0 g (35 % d. Th. insgesamt) der 5-Nitroverbindung vom F. 82 bis 84°C aus. Das FiItrat wird auf 100 ml eingedampft, erneut abgekühlt und filtriert. Es werden weitere 0,4 g rohe 5-Nitroverbindung vom F. 60 bis 74°C erhalten. Die Mutterlaugen werden eingedampft, ergeben jedoch beim Abkühlen keine Kristalle. Beim Eindampfen hinterbleiben 2,0 g (22 % d. Th.) 2-Acetoxy-4-nitroindan als Öl, das mit etv/as 4-Nitroinden verunreinigt ist.

C) 5-Amino-2-aceto::yindan * " ·

■Eine Aufschlämmung von 8,0 g (0,045 Mol) 2-Acetoxy-5-nitroinc.lnn ,in 25 ml wasserfreiem Äthanol und 32 ml konzentrierter Salzcnm t-u

30988A/U90

- 39 -

wird innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von'24 g (0,11. Mol) Zinn(llj-chlorid in 32 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird.durch'Wässerkühlung bei 20⁰C gehalten. Das Gemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 1Oprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht, bis sich die Hydroxide wieder auflösen, und sodann mit Chloroform extrahiert. Dor Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das kristallisiert. Ausbeute 3,9 g (82 % d. Th.) 5^111^0-2-117x1x0x7x^311. Das Hydrochlorid schmilzt, bei 237 bis 239⁰C nach Ümkristallisation aus einem Gemisch von Äther, Methanol und Isopropanol.

D) 2,5-Dihvdroxvindan

3,9 g (0,026 Mol) *5-Amino-2-hydroxyiride.n werden in 130 ml 5prozentiger Schwefelsäure gelöst und durch ein Diatomeenerdefilter filtriert. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur unter 5⁰C mit einer· Lösung von 1,99 g (0,0208 Mol) Katriumnitr.it in 20 ml Wasser versetzt. Nach 30minütigem Rühren boi 0⁰C werden 0,2 g Harnstoff zugegeben, und die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt. Diese kalte Lösung wird dann innerhalb 2 Stunden in 400 ml kräftig siedende Sprozentige Schwefelsäure eingetropft. Das Gemisch v/ird weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine geringe· Menge eines braunen Feststoffs wird abl'iltriert und das FiItrat mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesium-.Ulf at ge-trocknet und eingedampft. Ausbeute Ο,Λ /~._j

"309884/14 90 - '

BAD ORIGINAL

Die wäßrige Lösung'wird, mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,5 g.

Der braune Feststoff sowie der Chloroform- und der n-Butanolextrakt werden vereinigt und an 300 g basischem Aluminiumoxid der Aktivität III in Chloroform chromatographiert. Durch EIuieren mit 5prozentigem Methanol in Chloroform werden 2,5 g kristallines Phenol vom F. 112 bis 115⁰C erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 116 bis 118°C.

Eine Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) des erhaltenen Phenols in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird unter Rühren mit 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat versetzt. Aus der erhaltenen Lösung werden bei 43°C/0,1 Torr das entstandene Methanol und 25 ml Dimethylsulfoxid abdestilliert. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur werden 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin zugegeben, und die Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Dimethylsulfoxid bei 45°C/O,1 Torr abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther versetzt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und. eingedampft. Ausbeute 7,5 g (75 % d. Th.) des Titelprodukts.

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F) _5-/B - (tert. -Butylamino) -2-bydrpxypropoxy./^y-2--indanol Eine Lösung von 7,5 g (0,036 Mol) des erhaltenen Epoxids in 100 ml tert.-Butylamin wird mit 50 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht, danach eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Benzol und Äther gelöst. Nach längerem Stehen in der Kälte scheiden sich 2,5 g (25 % d. Th.) des kristallinen Produkts aus. Die Verbindung wird abfiltriert, 16 Stunden über ΡρΟκ und Paraffin bei 4G°C getrocknet. Ausbeute 2,1 g. vom F. 95 bis 98°C.

Beispiel 12

2, 3-trans-5/^-(tert.-Butvlamino)-2-hvdroxv-propoxy7-1,2, 3^4-tetrahydro-2-hvdroxy-3-tnethylamipo-naphthalin und das 8-Isoraer A) 5^8-Dihydro-1-naphthol-benzyläther

Eine Lösung von 73 g (0,5 Mol) 5,8-Dihydro-1-naphthol in 400 ml DMSO wird mit 0,5 Mol Natriummethylat versetzt, in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 85,5 g (0,5 Mol) Benzylbromid versetzt. Das Gemisch muß von Zeit zu Zeit durchgeschüttelt werden, da es sich schwierig rühren läßt. Gegen Ende der Zugabe wird das Gemisch auf etwa 45⁰C erwärmt und nach beendeter Zugabe noch 2 bis 3 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 1· Liter V/asser eingegossen und das Produkt, mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit lOprozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute das kristalline Rohprodukt. Eine kleine Probe (4 g) wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g vom F. 70 bis 74°C.

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B) 6_t7"Epoxv-5.6_T7«8"tetrahvdro-1-naphthol-bengylnth.Gr

47. g (0,2 Mol) des erhaltenen Dihydrobenzyläthers v/erden in 200 ml Chloroform gelöst und innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 50 g m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach von einer geringen Menge unlöslicher Stoffe abfiltriert und das Filtrat in verdünnte wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Nach einigen Minuten Rühren v/erden die Schichten voneinander getrennt, die Chloroformlösung.\«Lrd über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute das rohe Epoxid.

C) trans-5-(Benzvlmethylamino)-5"-(und 8)-benzyloxv~1₁2,3?4-t e t r a hydrο ~2-naphthp1

Ein Gemisch von 10 g (0,042 Mol) des rohen Epoxids und 35 g Methylbenzylamin in 125 ml Toluol wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 15>2 g eines dunkelbraunen Öls, das an neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform sowie Chloroform eluierten Fraktionen kristallisieren beim Stehen. Ausbeute 6,0 g (38 % d. Th. )Produkt. Ein Teil wird zweimal aus Äther umkristallisiert. F. 126 bis 136°C.

D) trans - 3- (Me thylamino) - *3- (und 8) -hydroxy·--!, 2, 3,4-te trahydro-' ·. 2-naphthol

.Die in (C) erhaltene Verbindung wird in Gegenwart von 5prozen- _j

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tigern Palladium-auf-Holzkohle in Essigsäure entbenzyliert. Man erhält die Titelverbindung.

E) 2,3-trans-5/3-(tert. -Butvlamino_ii)_i~_2_i~hydrox.vpropoxy/~1, 2, 3,4-

tetrahvdro~2-hvdroxv-3"methvlarninonaj3hthalin und das 8-Isomer Gemäß Beispiel 3C und D wird das in (D) erhaltene Produkt zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 13

5-/3- (tert. -Butylami.no)-2-hydroxyp ropQXyZ-I1 _.2,_?. 3_ _t^-t-etrahydro-2,3-epith.tonaphthalin und das 8-Tsomer

A) 6,7-Epimino- 5 ₁ 6₁7,8~tetrahydro-1 ~naphthy] "benzyläther Eine Lösung von Jodisocyanat (hergestellt durch Umsetzen von 25,4 g (0,1 Mol) Jod und 20 g (0,13 Mol) Silbercyanat)in Äther wird innerhalb 30 Minuten mit 0,1 Mol 5,8-Diliydro-1-naphthyl~ benzyläther versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch filtriert und mit wasserfreiem Methanol sowie einer geringen Menge Lithiummethylat versetzt. Nach 15-bis 18-stündigem Stehen wird das Gemisch kurz unter Rückfluß gekocht und sodann unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Die restliche Flüssigkeit wird in Eiswasser eingegossen, das eine geringe Menge Natriumsulfid enthält, und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt v/ird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit 40prozentiger wäßriger Natriumbisulfitlösung unter Rühren versetzt. Das rohe Bisulfitaddukt wird in einer 2 η Lösung von Natriumhydroxid in Methanol gelöst, 3 Stunden unter Rückfluß c·rhitzt, danach in eine Kochsalzlösung "gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Eg l2i-i.ntorblG.ibt die Fpiminovorbindung.

309884/U90

BAD

. - 44 -

^B) 6,7"Epithio-3, 6_t 7,B-tetrahydronar'hthYlbe^-'.yläther 0,125 Mol Kaliumthiocyanat in 20 ral5Oprozentigem Äthanol werden mit 0,10 Mol 6,7-Epoxy~5,6,7,8-tetrahydiO-1~naphthylbenzyläther versetzt, und das Geraisch wird 48 Stunden kräftig gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch· mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung ge\\^ra sehen, getrocknet und eingedampft.

xyp^^

2,5-epithionaphthalin

Gemäß Beispiel 3C und D, jedoch unter Verwendung der in (B) erhaltenen Epithioverbindung, v/ird die Titelverbindung hergestellt.

Beispiel 14

5 - /3 - (t e rt. -But y laiTi in ο) - 2 -hy d rojxyp ro ρ pxyZ^, J < ?_.-Λλ ^rP- W°-^{] l}I^F,9.~, 2-(oder 3)-raercaptonaphthalin_--

A) 6-Mercapto (oder 7-Mercapto)-5, 6_t 7,3-tetrahydro-i -nfrohiAol

Dia E:lrrlather Eine Lösung von 0,25 Mol Lithiumalunaniumhyurid in 2'ύθ" ml / wird tropfenweise mit einer Lösung von 5,36 g (0,02 Mol) des in Beispiel 13B hergestellten Episulfids in 'jO ml Dioxan versetzt. Nach 15- bis 18-stündigem Fmckflußkochen wird das Gemisch mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung zersetzt und abfiltriert. Das Filtrat v/ird eingedampft. Es hinterbleibt das rohe Mercaptan. Das Mercaptan wird in Äther gelöst, die Ätherlösung wird in flüssiges Ammoniak gegeben und mit 0,05 Mol Lithium in kleinen Stücken versetzt. Nach dem Abdampfen des Amino.«iy-.l-:s wird der Rückstand in V/asser aufgenommen und angesäuert. Da;.;. Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Ch] orof omvl cK-uinr; go'l rocknol

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BAD ORICStNAL

2333646

und eingedampft. Das Gemisch der erhaltenen Mercaptane wird hierauf an Kieselgel chromatographiert und in das 6- und 7-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol getrennt.

B) 5-Z3-(tert. ~Butyloη■ \ηο)~2-ϊιγΟ?ρχγρτοροχν3-Λ ♦ 2, 3.4-tetrahydro- 2- (oder 3) -reprcaptotip.r>hthal·j n

Gemäß Beispiel 3C und J), jedoch unter Verwendung der in (A) erhaltenen Mercaptoverbindungen, ν;erden die Titelverbindungen hergestellt.

Beispiel 15

^-/^-(lsopror)vlarnino)-2-hydroxy~propoxv.7-1,2, g,4-tetrahvdro-2- (oder 5) -igorcaptp~3- (oder 2)- toethoxynaphthalin -

^A) 6(und 7)-T-lc-rcapto~7(und 6)-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthpl

Eine Lösung von 5,36 g (0,02 Mol) des in Beispiel 13B erhaltenen Episulfids in 100 ml Methanol wird mit einigen Tropfen Perchlorsäure versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt ein Gemisch der Isomeren, das an Kieselgel getrennt wird. Die Isomeren werden hierauf katalytisch zu den Titelverbindungen entbenzyliert.

^B) fi-/3- (Isopropylamino) 2-hydroxy-propoxy_7-1,2,3 * 4-tetrahydro- . 2-(oder 3)"rnercapto~3-(oder 2)-methoxynaphthalin

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des in (A) erhaltenen 1-Naphthols, wird die Titelverbindung hergestellt.

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BAD ORIGINAL

Beispiel, 16

2,5-trans-5-/5- (Isop'ropylamino) ^-hydroxv-propoxv/'-i, 2, 3,4-tgtrahydro-3-(oder 2)-methylthio-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin A) 6.7-trans-5.6_t7.8-Tetrahydro-7(oder 6)-(methylthio)-1.6- (oder 7)-naphthalindiol

Eine Lösung von 5 g (0.2 Mol) Natrium in 150 ml Äthanol wird mit 20,4 g (0,1 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats und anschließend mit 15 g (etwa 0,3 Mol) Methylmercaptan unter Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad versetzt. Das Gemisch wird gerührt, auf Raumtemperatur,erwärmen gelassen und schließlich 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt₅ mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 22 g Rohprod\xkt,das an 500 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die ersten Fraktionen (1 bis 2 Prozent Methanol in Chloroform) eluieren das Isomer A (6,7-trans-5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylthio)-1,6-naphthalindiol) vom F. 116 bis 122°C (Äther). Die späteren Fraktionen (5 bis 10 Prozent Methanol in Chloroform) eluieren das Isomer (B) (6,7-trans-5,6,7,8-Tetrahydro-6~(methylthio)-1,7-naphthalindiol) vom F. 132 bis 134⁰C (Äther).

B) 2,3-trans-5-/3-(Isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy/-1,2,3,4-tetrahydro-3-(oder 2)-methylthio-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, 'wird die Titelverbindung hergestellt. _j

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Beispiel 17

2 _T3-trans~5-Z3-(lsopropylamino)~2-hYdroxy-propoxv_7-1,2,3.4-tetrahydro-3-(oder' 2)-methoxy-2-(oder 3)~hydroxynaphthalin

A) 6.7-trans-5.6,7.8-tetrahydro~7(oder 6)-methoxy-1,6(oder 7)-naphthalindiol

Eine Lösung von 22 g (0,11 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats in 500 ml Methanol wird mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat versetzt und 15 bis 18 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des größten Teils des Lösungsmittels wird der flüssige Rückstand in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hintertreiben 13,3 g Rohprodukt, das an 300 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die rasch laufenden Fraktionen (5 Prozent Methanol in Chloroform) . liefern das Isomer A (6,7~trans~5»6,7,8-Tetrahydro-7-methoxy-1,6-naphthalindiol-) vom F. 153 bis 155°C aus einem Gemisch von Äther und Äthylacetat. Die langsamer wandernden Fraktionen liefern das Isomer B (6,7-trans~5,6,7,8-Tetrahydro-6-methoxy~ 1,7-naphthalindiol) vom F. 106 bis 108⁰C (Äther).

B) 2. 3-trans-5"Z3-(Isopropylamino)-2-hvdro:rv-propoxv7-1 _T2. 3.4-tet-rahydro-3-(oder 2)-methoxv-2~(oder 3)-hydroxynaphthalin

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, wird die Titelverbindung hergestellt.

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Beispiel' 18

2, 3-trans-^~^5-(Ispprppvls.mino)~2~h,ydroxyprqpoxv/-1,2,3_T4-tetrahydro-2- (oder 3) -Q^^Or.?,-Joder 2) -hydroxynaphthalin

^A) trans-6(und 7)-Amino-5,6,7_vB-tetrahydro-1,7(und 6)-naphthalindiol

Eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats in 200 ml Dioxan wird auf 40⁰C erwärmt und tropfen weise mit einer Lösung von 6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß-erhitzt, sodann abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das IR-Absorptionsspektrum zeigt starke Azidabsorption. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und an Platinoxid bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 3 at in einer Parr-Schüttelapparatur hydriert. Die Viasserstoff atmosphäre wird mehrmals erneuert. Sodarm wird der Katalysator abfiltriert und mit warmem Äthanol ausgewaschen. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation mit Hexan digeriert. F. 172 bis 193°C (Zers.) aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol.

^B) trans-5-/3-(lsopropylaniinpj_:-2"hydroxvpropoxy7-1,2, 3,4-tetrahydro-2-(oder 3)-amino-3-(oder 2)-hydroxynaphthalin

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Beispiel 19

2, 3-trans-5-/3-(Isopropvlaroino)-2-hydroxvpropoxv.7--1,2, 3_r4-tetrahydro-3-(oder 2)-(isopropvlamino)-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin

A) 6,7-trans-5_y 6,7.8-Tetrahydro-7(und 6)~(isopropylamino)-1,6(und 7)-naphthalindiol

Ein Gemisch von 10,7 g (0,05 Mol) des in Beispiel 4Λ erhaltenen Epoxyacetats und 50 ml Isopropylamin wird in einem Druckgefäß 15 bis 18 Stunden auf100 C erhitzt. Nach dem Abdesti],lieren des überschüssigen Amins hinterbleibt ein viskoses Produkt, das an 500 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert wird. Mit 10-bis 20prozentigem Methanol in Chloroform wird das Produkt eluiert. Das Produkt (ein Gemisch der beiden Isomeren) wird aus Äther kristallisiert. F. 112 bis 117⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 207 bis 210⁰C.

B) 2, 3-trans-5-/3-(lsopropylamino)-2-hvdroxypropoxy/-1_T2,3.4-tetrahydro-3-(oder 2)-(isopropylamino)-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols , wird die Titelverbindung hergestellt.

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Claims

und ihre Salze mit Säuren, wobei die Aminopropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung steht, R³, R , R⁵, R und R⁷ gleich

oder verschieden sind und ein ^Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen, R , R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Carboxylgruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest, eine Aminogruppe,, eine Acylaminogruppe oder' den Rest

1 h "1A-

R O(CHp)_n|- bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt und n¹ den

/R¹ Wert 0, 1 oder 2 hat, die Gruppe-NCT ο einen basischen, stick-

R
stoffhaltigen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen dar-

stellt, Z und Z gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

1 5 stoff atom, eine E'ormyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R ^-X-

16 ' '

oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe -C- oder

)_nIi-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis

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8 ist, die Gruppe -0-, -S- oder ^N-R¹⁷ darstellen, wobei ft¹'

15 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt und R und

R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Arylreste,

/R¹ Acylreste, niedere Alkenylreste oder -N^ _? -Gruppen bedeuten,

II ^R

R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, die ge-

2
strichelten Linien andeuten, daß Z gegebenenfalls anwesend ist,

2 2

wobei falls Z anwesend ist, Z die Gruppe

R¹² / -CH₉- , R-CH. , C , 0=C_v , S=C

oder c=c

1"2 13
bedeutet, wobei R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten, und wenn η den Wert 1 hat und Z und Z in der 6- und 7-Stellung stehen, einer oder beide Reste Z und Z einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten.

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2333<H6

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶ R⁷ R³

.11

I₅ "I

OH R

■Ν

3. Verbindungen der allgemeinen Formel

Z
,1

A. Verbindungen der allgemeinen Formel

309884/ 1 490

5. Verbindungen der allgemeinen Formel

in der Ί? ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet^

6. Verbindungen der allgemeinen Formel

7. Verbindungen der allgemeinen Formel

.R^J

.0-CH₀-CH-CH₀-N 2 |. .2 -

OH

^lCH2»n

in der Z eine Hydroxylgruppe, Z eine Hydroxylgruppe oder die

R¹ 1
Gruppe -N^ ₀ und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-

rest und R einen niederen Alkylreyt bedeutet.

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8. Verbindungen nach Anspruch 7, da'durch gekennzeichnet, daß

1 * 2

R ein Wasserstoffatom und R eine Isopropylgruppe bedeutet.

9. trans-5-/3- (tert.-Butylamino) -2-hydroxy-2-methylpropoxy_/~ 1,2,3,4-tetrahydro-2-(isopropylamino)-3-hydroxynaphthalin.

10. Verfahren zur Herstellung der Aminopropanolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

Z
1-

(VI)

mit einem Amin der allgemeinen Formel HN^ ~ umsetzt und gegebenenfalls entweder das erhaltene Produkt mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII oder IX

R >^ ^o

R-CHO

=0 odor

(VIII)
behandelt und gegebenenfalls die hierbei erhaltene Verbindung verestert oder das Produkt mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt oder das Produkt mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Saure in ihre Salze überführt.

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_ 55-

¹¹· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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