DE2333846A1 - Aminopropanolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Aminopropanolderivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
" Aminopropanolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 3. Juli 1972, V.St.A., Nr. 268 301
Die Erfindung betrifft neue Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel I
(D
und ihre Salze mit Säuren, wobei die Aminopropoxy-Seitenkette
in der 1- oder 2-Stellung steht, R3, R^, R5, R6 und R7 gleich
oder verschieden sind und ein V/asserstoffatora oder einen niede-
3 ο -in
ren Alkylrest darstellen, R , R^ und R gleich oder verschieden
sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest,
einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Carboxyl-
309884/1490
tU
enearrPD
— «ζ, -
gruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest, einen niederen
Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest,
eine Arainogruppe, eine Acylaminogruppe oder den Rest R1^O(CHp) ,«
bedeuten, wobei R + ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-
rest oder einen Aralkylrest darstellt und nf den Viert 0. 1
R1
oder 2 hat, die Gruppe -N^ \ einen basischen, stickstoffhalti-
oder 2 hat, die Gruppe -N^ \ einen basischen, stickstoffhalti-
^ R^
gen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen darstellt, Z und
gen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen darstellt, Z und
ι
Z gleich oder verschieden sind und ein Viassorstoffatom, eine Formyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R -X- oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe--C- oder -(CH9) „-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 bis 8 ist, die Gruppe -0-,
Z gleich oder verschieden sind und ein Viassorstoffatom, eine Formyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R -X- oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe--C- oder -(CH9) „-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Viert von 1 bis 8 ist, die Gruppe -0-,
v. 17 17
-S- oder ^N-R darstellen, wobei Fi ein Viasserstoff atom oder
einen Acylrest darstellt und R und R gleich oder verschieden sind und Viasserstoff atome,, niedere Alkylreste, niedere AIkoxyreste,
Hydroxylgruppen, Arylreste, Acylreste, niedere Alke-
n 11
nylreste oder -N^ o - Gruppen bedeuten, R ein Viasserstoffatom,
einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder Z und Z zusammen eine -O-,
-S- oder J>NR -Gruppe bilden.
' 1
Wenn η den Wert 1 hat und Z und Z in der 6- und 7-Stellung
stehen, können die Reste Z und Z auch andere Reste als Viasserstoff
atome oder Acylreste bedeuten.
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel I die Gruppe
ρ ρ
0— Z N vorliegt, dann fehlt der Rest R und das Viasserstoff
atom an dem Sauerstoffatom.
30988A/U90
Die Verbindungen der Erfindung haben somit die allgemeine Formel II ■
und die allgemeine Formel III
In den allgemeinen Formeln I und III bedeutet Z die Gruppe
-CH2-,
13-
, O=C^ , S=C oder
12 13
in der R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen,
Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten.
304884/UdO
tu
Der Ausdruck "niederer Alkylrest"bedeutet unverzweigte oder verzweigte
Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,
Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-,
Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.
Die bevorzugten Ärylalkylreste sind Benzyl- und Phenäthylgruppen.
Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet unverzweigte
oder verzweigte Reste der Struktur RO-, in der R einen der vorgenannten Allrylreste darstellt.
Der Ausdruck"Halogenatome"umfaßt Fluor-, Chlor», Brom- und
Jodatome; Chlor- und Bromatome- sind bevorzugt.
Als Aminogruppen kommen unsubstituierte oder durch nredere Alkylreste
mono- oder disubstituiorte Aminogruppen in Frage. Die niederen Alkylreste haben die vorstehend angegebene Bedeutung,
Spezielle Beispiele sind die Methyl amino-, Athylaiai.no-» Isopropylamino-,
Heptylamino-, Dimc-thylamino-, Diäthylamino-, Methyl"
äthylamino-, Methylbutylamino- und Äthyl-isoprcpylaminogru] -pe.
Die Acylreste leiten sich von niederen Fettsäuren oder lan^kcttigen
Fettsäuren ab. Spezielle Beispiele sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Iieptanoyl-, D^ca»
noyl- und Dodecanoylgruppe. Ferner können sich die Acylrof«te
von von moiiocyclischen aromatischen Carbor;sM.V;rcn und clurch c.i:ii:·'
aromatischen Rest, substituierten aliphatiKch.cn Carbonsäuren .'-)>■·
_J 3 O 9 8 8 ^/1ÜQO
leiten. Spezielle Beispiele sind die Benzoyl- und Phenylacetylgruppe.
Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" bedeutet olefinisch ungesättigte aliphatische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vie
die. Allyl-, Pro-penyl-, Butenyl-, Pentenyl--, Hexenyl-·, Koptenyl·-
und Octenylgruppe und sämtliche Isomeren.
Der Ausdruck "monocyclischer Arylrest" bedeutet monocyclische
carbocyclische Arylreste, wie die Phenylgruppe und substituierte Phenylgrupijen, z.B. durch niedere Alkyl res te substituierte
Phenylgruppen, wie die o-, in- und ρ-Tolylgruppe, die A'tby!phenyl-
und Bu'tylphenylgruppe, sowie durch zwei niedere Alkylreste
substituierte Phenylgruppen, wie die 2,4-Dihiethylphenyl- und
;5,5-Diäthylphenylgruppe, Halogenphenylgruppen, wie? die Chlorphenyl-,
Bromphenyl-, Jodphenyl- und Fluorphenylgruppe, die
o-, m- und p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylgruppen," v.'ie die
3,5-Dinitrophenyl~ und 2,6-Dinitrophenylgruppo, sov/ie Trinitrophenylgruppen,
wie die Pic^lgruppe,
Der Ausdruck "monocyclischer Cycloalkylrest" bedeutet 3- Mc
6-gliedrige cycloaliphatische Reste, wie die Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppü.
/H1
In dem basischen, stickstoffhaltigen Rest -Nn^ 2 in den Verbin-
1 ^ 2. düngen der allgemeinen Formel I bedeuten R und R" Wasserstoffatome,
niedere Alkylreste, niedere /iliionylrer.te, niedc-iv r.ydroxyalkylrcste
und Phenyl-nieder-alkylreste. Spezielle B-;irpielo
J 309884/1490
für diese stickstoffhaltigen Reste sind Aminogruppen, niedere
Alky!aminogruppen, wie die Methylamine-, Äthylamino- oder Isopropylaminogruppe,
Di-nieder-alkylamiiiogruppen, wie die Dimethylamino-,
Diäthylamino- oder Dipropylamincgruppe, niedere
Alkeny!aminogruppen, wie die Allylaminogruppe, Di-niedcr-alkenylaminogruppen,
wie die Diallylarnino^ruppe. niedere Hydroxyalkylaminogruppen,
wie die Hydroxyäthylaminogruppe, Di-niederhydroxyalkyl-aminogruppen,
wie die I)l-(nydrcj:yäthyl)-Güü.iiogrup- _
pe, Phenyl~nieder-alk.ylaminogru.ppen, wie die Benzylamino- und
Phenäthylaminogruppe, und N-- (nieder-Alkyl)-phenyl-(nieder-alkyl)-aminogruppen,
v/ie die K-Methylbenzylajninogruppe.
Die Gruppe -Nx ^ kann auch einen heterocyclischen Rest bilden.
R 1 P
In diesem B'all können die Reste R und R zusammen mit dem
Stickstoffatom einen 5- oder 6-~gliedrigen heterocj^clischen Rest
bilden, der neben dem Stickstoffatom noch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und der, ausgenommen
Wasserstoffatome, höchstens 20 Atome enthält. Der heterocyclische
Rest kann durch einen bis drei Substit\.ienten substituiert
sein, einschließlich niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste
der vorgenannten Art, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylmercaptogruppen,
Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppen, wie die
, Q
Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere AIk^noylgruppen (R-C-, in
der R einen niederen Alkylrest bedeutet),
wie die Acetyl- oder Propionyllgruppe, niedere Hydroxyalkylreste,
v/ie die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgrupne,
niedere Hydroxyalkoxy-niedor-alkylrestGj. v/ie die 2-(2-Hydro;-:yäthoxy)-äthylgruppe,
niedere Alkanoyl-nicder-alkylresto, wie
309884/U90
die 2-Heptanoyloxyäthylgruppe, niedere Carbalkoxyreste, wie die
Carbomethoxy-, Carbäthoxy- und Carbopropoxygruppe, oder
2-(nieder-Alkanoyloxy--nieder~alkoxy)-nieder~alkylreste, wie die
2-(Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.
Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste -N^ 2 sind die
Piperidinogruppe, nieder-Alkylpiperidinogruppen,wie die 2-,
3- oder 4-(nieder-Alkyl )-piper.idinogruppen oder 4-(N~nieder-Alkyl)-piperidinogruppcn,
wie die 2-Ath.ylpiperidino-.oder
4-(N-Is opropyl)-piperidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidinogruppen,
z.B. 2,4-, 2,5- oder J),5-Di-(nieder~alkyl)-piperidino~
gruppen, wie die 2,4-Dimethylpix>eridino- und 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe,
nieder-AlkoxJφiperidinogruppen, v/ie die
2-Methoxypiperidino- und 3-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxypiperidinogruppen,
wie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminoroethylpiperidino'gruppen, v.'ie die 4~Aminomethyl~
piperidinogruppe, die Pyrrolidinogruppe, nieder-Alkylpyrrolidinogruppen,
wie die 3-Methylpyrrolidinocru.ppe , Di-(nreder-alkyl)·
pyrrolidinogruppen, wie die 3$A-Dimethylpyrrolidinogruppe,
nieder-Alkoxypyrrolidinogruppen, v;ie die 2-Methoxypyrrolidinogruppe,
die Morpholinogruppe, nieder-Alkylinorpholinogruppen, wie
die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(nieder"-alkyl)-morpholinogruppen,
v/ie die 3,5-Dimethylmorpholinogruppc;, nieder-Alkoxymoi^pholinogruppen,
wie die 2-Methoxyrnorpholinogruppe, die Thiamorpholinogruppe,
nieder-Alkylthiarnorpholinogruppen, wie die
3-Methylthiamorpholinogruppe, Di»(nieder-alkyl)-thiamorpholinpgruppen,
wie die 3»5-Diiriethylth.uMiiorpholinoßruppe, nieder~Alkoxythiamorpholinogruppen,
wie die 3-Hetlioxythiamorpholino^ruppe,
309884/U90
die Piperazinogruppe, nieder-Alkylpiperazinogruppen, wie die
N^-Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperazinogruppen,
wie die 2,5-Dimethylpiperazino- und 2,6-Dimethylpiperazinogruppe,
nieder-Alkoxypiperazinogruppen, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe,
nieder-Hydroxyalkylpiperazinogruppen, v/ie die N^-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, (nieder-Alkanoyloxy-nieder
alkyl)-piperazinogruppenf v/ie die N -(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazino-
und Nf-(2-Propionyloxyäthyl)-piperazinogruppe,
(Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder-alkyl)-piperazinogruppen, wie die
,(Hydroxyraethoxyraethyl)-piperazinogruppe,(Carbo-nieder-alkoxy)-piperazinogruppen,
wie die N -(Carbomethoxy-, Carbathoxy- oder
Carbopropoxy)-piperazinogruppe,die Piperidy.!gruppe, nieder-Alky
lpiperidylgruppen, wie 1-, 2-, 3- oder 4~(nieder-Alkyl)-piperidylgruppen,
v/ie die 1-N-Methylpiperidyl- und 3«/ithylpiperidylgruppe,
Di-(nieder-alkyl)-piperid3rlgruppen, v/ie
2,4-, 2,5- oder 3,5-Di--(nieder-alkyl)-piperidyigruppen, in aenon
die niederen Alkylreste z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder
Isopropylgruppen darstellen, niedere Alkoxypiperidylgruppen,
die
wie/3-Methoxypiperidyl- oder 2-Ä"thoxypiperidylgruppe,· Hydroxypiperidylgruppen, v/ie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminomethylpiperidylgruppen, wie die 4-Amincätliylpipe» ridylgruppe, die Pyrrolidylgruppe, nieder - Alkylpyrrolidylgruppen, wie die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidylgruppen, wie die 2f3-Dimethylpyrrolidylgruppo, nieder-Alkoxj'-pyrrolidylgruppen, v/ie die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe, die Morpholinylgruppe, nieder-Alkylmorpholii^lgruppen, wie die 3-Methylmorpholinylgruppe, Di-(nicder-alkyl)-norpholinylgruppen, wie die 3-Methyl-A-N-ätliylmorpholinylgruppo,
wie/3-Methoxypiperidyl- oder 2-Ä"thoxypiperidylgruppe,· Hydroxypiperidylgruppen, v/ie die 3-Hydroxy- und 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminomethylpiperidylgruppen, wie die 4-Amincätliylpipe» ridylgruppe, die Pyrrolidylgruppe, nieder - Alkylpyrrolidylgruppen, wie die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidylgruppen, wie die 2f3-Dimethylpyrrolidylgruppo, nieder-Alkoxj'-pyrrolidylgruppen, v/ie die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe, die Morpholinylgruppe, nieder-Alkylmorpholii^lgruppen, wie die 3-Methylmorpholinylgruppe, Di-(nicder-alkyl)-norpholinylgruppen, wie die 3-Methyl-A-N-ätliylmorpholinylgruppo,
309884/1490
nieder-Alkoxymorpholinylgruppen, wie die 2-Ä'thoxymorpholinylgruppe,
die Thianiorpholinylgruppe, nieder-Alkylthiamorpbolinyigruppen,
wie die 3-A'thylthiamorpholinylgruppe, Di~(nieder~alkyl)~
thiamorpholinylgruppen, wie die 3~Methyl~4-N-äthylthiamorpholinylgruppe,
nieder-Alkoxythiamorpholinylgruppen, wie die 3-Methoxythiamorpbolinylgruppe, die Piperazinylgruppe sowie
alkyl-, dialkyl-, alkoxy- oder hydroxy-nieder-alkyl-substituierte
Piperazinylgruppen.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich
von anorganischen oder organischen Säuren ab. Die Salze kennen zur Isolierung der Produkte aus Reaktionsgemischen dienen, indem
man das Salz in einem Medium herstellt, in welchem es unlöslich ist. Die freie Base kann sodann aus dem Salz durch Neutralisation,
z.B. mit einer stärkeren Base, wie Natronlauge, erhalten werden. Aus der freien Base können dann mit einer entsprechenden
anorganischen oder organischen Säure andere Salze hergestellt werden. Beispiele für Salze sind die Salze von Ka-logenwasserstoffsäuren,
insbesondere die Hydrochloride und Hydrobromide, die bevorzugt sind, sowie Sulfate, Nitrate»
Phosphate, Borate, Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate,
Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate,
Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate. Durch Umsetzung der
freien Base mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid, wie Methylchlorid oder Äthylbromid, einem niederen
Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat, einem Aralkylhalogenid,
wie Benzylchlorid, oder einem Aralkylsulfat, wie Benzylsulfat,
können auch die entsprechenden quartären Ammoniumsalze der Erfindung hergestellt v/erden.
309884/ 1 490
23 3 3 3 46 . 10 .
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 Wasserstoffatome bcdeuten,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt,
vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet, R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Isopropylgruppe bedeutet,
Z eine Hydroxylgruppe und Z1 eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe
N^ R o bedeutet.
R
R
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt
werden, daß man ein Phenol-der allgemeinen Formel IV
.11
(OR)nI
8
8
(IV)
mit" einem Alkaliinetallalkoholat, wie Natriummethylat, in einem
Alkohol mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100°C, wie Methanol, behandelt, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abdestilliert. Es hinterbleibt das trockene Salz, das hierauf mit einem Kpoxid der allgemeinen Formel V
.6
Hai
C-R"
(V)
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wie Epichlorhydrin,
in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, kondensiert
Man erhält 1,2,3,4-Tetrahydro-5-/2, 3-epo>:ypropoxy/-naphthalir.o
der allgemeinen Formel VI
309884/U90
2333346
/ν
(VI)
die in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
R HN
(VII)
vorzugsweise unter Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie n-Propnnol, Benzol oder Toluol, umgesetzt werden. Die Reaktionszeit
beträgt etwa 16 bis 24 Stunden. Die Reaktionsteilnehmer
können auch in einem Druckgefäß nach Parr während 6 bis 12 Stunden auf Temperaturen von etwa 70 bis 1100C erhitzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formell I und III, die den Rest
ρ
Z enthalten, d.h. Vorbindungen der allgemeinen Formel III
Z enthalten, d.h. Vorbindungen der allgemeinen Formel III
309884/149Q
(ΠΙ)
,12
in der Z die Gruppe R^-ChC oder ^ c^ bedeutet, können
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(IT)
mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel
VIII oder IX
,12
^ :C=0
oder R12-CH0
(VIII)
(IX)
1 ? 13
in der R ~ und R gleich oder verschieden sind und niedere
Alkylreöte, monocyclische Arylreatc oder ni cdc-r-Alhyl-i'ono«
cycliache Arylrcstc bedeuten, in Gegenwart eines Lö^v.ni:t:mit~
telG mit einen: Siedepunkt unterhalb etua 100^C} wie }U-n;:oI ck
309884/U9 0
_. I
BAD ORIGINAL
~i
Chloroform, in die entsprechenden Oxazolidinverbindungen der
allgemeinen Formel X
(H)
überführt werden.
Zur Herstellung von Estern dieser Verbindungen, d.h. von Verbindungen,
in denen eine oder beide Gruppen Z und Z die Gruppe O-C-R bedeuten, werden die vorstehenden Oxazolidine mit
einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid einer der vorgenannten Säuren in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, umgesetzt. Man erhält
die entsprechenden Ester der Oxazolidine der allgemeinen Formel X.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Z2 die Gruppe
O=CC^ oder S=C^ bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel II, in der R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet, mit Phosgen (COCl2) oder Thiophosgen (CSCl2) in die
Verbindungen der allgemeinen Formel XI
_J
309884/U90
überführt
atom bedeutet.
atom bedeutet.
werden, in der Z3 ein Sauerstoff- oder Schwefel-
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe
R12
C=C
bedeutet t können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel II mit eir.em Äquivalent eines Säurehalogenids oder
Säure-anhydrids hergestellt v/erden. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII
Ό-
R' C-
OH O=C-
-C-
-R
(XII)
,12
CH'
erhalten, die hierauf mit einem Behydratisicrungsmittel,
Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, oder durch Erhitzen
■auf Temperaturen von etwa 80 bis etwa 1800C weiter umgesetzt
309884/U90
werden.
Wenn die Reste Z und Z zwei benachbarte funktionelle Gruppen mit freien Wasserstoffatomen an jeder Gruppe des Cyclopolymethylenrings
bedeuten, beispielsweise wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel II einer der Reste Z und Z eine Hydroxylgruppe
und der andere Rest eine Amino- oder Mercaptogruppe darstellt, werden bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II mit Carbonylverbindungen der allgemeinen
Formel VIII oder IX
Formel VIII oder IX
R12
13^c=0 oder R12~CH0
13^c=0 oder R12~CH0
R
(VIII) (IX)
(VIII) (IX)
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
(XIII)
erhalten, in der Y eine -NII- oder -S-Gruppe bedeutet, je nach dem, ob eine der Gruppen Z und Z eine Amino- oder Mercaptogruppe
ist. Bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Z und Z benachbarte funktioneile Gruppen
bedeuten, mit Phongen oder Thiophosgen, erhält man Verbindungen
der allgemeinen Formel XIV
3G9 8 8WU9Q
(XIV)
in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y eine -NH-
oder -S-Gruppe bedeutet.
Y/enn jedoch die Substituenten Z und Z kein freies "Wasserstoff atom· enthalten, dann bilden sie keinen dritten Ring, wenn
die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Keton, Aldehyd, Phosgen oder Thiophosgen umgesetzt v/erden, sondern es
bildet sich lediglich der -0-Z2~N-Ring.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzen
einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
Cl-
R -C
R' -C-
R"
(XV)
unter Bildung eines Äthers der allgemeinen Formel XVI
30988A/U90
(XVI)
ι ^L- iv ; ι
ι ^L- iv ; ι
*~"2Ίι
RJ
und anschließende Epoxydation mit einem geeigneten Oxidationsmittel,
wie m-Chlorperbenzoesäure oder einer anderen Persäure, in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, in Ver-
bindungen der allgemeinen Formel VI überführt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet, wenn R , R und/oder R
andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und R und R Viasserstoffatome darstellen.
andere Reste als Wasserstoffatome bedeuten und R und R Viasserstoffatome darstellen.
Die verfahrensgemäß eingesetzten cyclischen Polymethylenpheno-Ie
der allgemeinen Formel IV können nach dem in der Patentanmeldung P 23 32 707.3 (u.Z.: K 362) beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die allgemeine
Formel
Formel
OH t |
OCH3 | 3098 | OH j |
2-NH-C(CH3) | |
I 0-CH2CH-CH |
2CH-CH2 | ||||
ho' | O-CH j^ JL |
- — — | |||
39) | -NHC(CH3)2 | ||||
OH | 84/U | ||||
ho' | 9 0 | ||||
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dienen zum V/eichmachc-n
von V/asser und als Korrosionsinhibitoren in Schmierstoffen. Ferner eignen sie sich zur Dämpfung des Zentralnervensystems und
als Mittel zur Behandlung von Herzmuskelflimmern, zur Behandlung
von Herzarrhythmie bei Warmblütern, z.B. durch Blockade der ß-Rczeptoren
im Myokard, und zur Senkung des Blutdrucks. Zu diesem Zweck können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren
Salze in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten,Kapseln, Elixieren oder Injektionspräparaten, zusammen mit üblichen Trägerstoffen
und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen,
wie Excipientien, Gleitmitteln oder Puffern, verabfolgt werden .
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
1,2-trans-1«2,3.4-Tetrahydro-5-/2-hvdroxy~ 3-(i sopropylamino)-propoxv.7-1 -inethoxv-2-naphthol-oxalat (1:1)
A) 5,6- und 7.8-Dihvdro-1-naphthol
Ein Gemisch aus 105,8 g rohem 5,8-Dihydrο-1-naphthol und 480 g
50prozentiger Natronlauge wird unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann in 2 kg Eis eingegossen
und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird in Äther gelöst, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 88 g vom Kp.Q Qc 91 bis 95°C. Nach viermaliger Umkristallisation aus
400 ml Hexan v/erden 59 g Produkt vom F. 70,5 bis 76°C erhalten,
das etwa 10 Ms 15 Prozent 5t6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol neben
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_ ig _
den beiden anderen Olefinen enthält. Im Gaschromatogramm und
NMR-Spektrura fehlen 5,8-Dihydro-1-naphthol und 1-Naphthol.
ß) Epoxidation von 5,6- und 7t8-Dihvdro-1-naphthylacetat
Eine Lösung von 18,4 g (0,10 Mol) des mit Pyridin und Essigsäureanhydrid hergestellten Acetats des Produktgemisches von (A)
in 400 ml Methylenchlorid wird auf O0C abgekühlt und mit 20,0 g
(etwa 0,1 Hol) technischer m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach
2-Rtündigem Stehen bei O0C werden unter gutem Rühren 100 ml kalte
6prozentige Natronlauge zugegeben. Nach 5 Minuten werden die Schichten getrennt und die organische Schicht wird getrocknet
und eingedampft. Ausbeute 19»8 g des Epox.ids als Öl.
Die 19,8 g 'Epoxid werden in 400 ml Methanol gelöst und 15 bis
18 Stunden mit 200 mg p-Toluolsulfonsäure gerührt. Danach wird
d.i. c Lösung auf O0C abgekühlt und mit 100 ml 9prozentiger Natronlauge
versetzt. Nach 2-stündigem Stehen bei 00C wird der größte
Teil des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei O0C mit 75 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt.
Die salzsäure Lösung wird fünfmal mit 200 ml Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 19,?. g einer; Öls, das fünf Hauptflecken im Dünnschichtchromatograinm
zeigt (CHCl,; Aluminiumoxid; Jp), die in der Reihenfolge
des abnehmenden Rf-Wertes mit A bis E bezeichnet werden. Dieses
Material wird auf 15C ml neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II absorbiert, auf eine 550 g Kolonne mit trocken eingelulltem
Aluminiumoxid der Aktivität II gegeben und mit 1400 ml eines 1:1«Gemisches von Hexan und Chloroform, 700 ml eines 2:1-Gemisches
von Chloroform und Hexan, 700 ml eines 3:1-Gemisches von _l
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■ - 20 -
Chloroform und Hexan, 600 ml Chloroform und 1500 ml 5prozentigem
Methanol in Chloroform eluiert. Es werden jeweils 100 ml-Fraktionen
aufgefangen.
Die Fraktionen 1 Ms 6 enthalten 2,38 g dünnschichtchromatographisch
reine Komponente A, die mit authentischem 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol
identisch ist.
Die Fraktionen 9 Ms 12 enthalten 0,63 g dünnschichtchromatographisch
reine Komponente B, die mit dem eingesetzten Olefingemisch identisch ist.
Die Fraktionen 15 Ms 21 enthalten 1,68 g der Komponente C, die mit cis-8-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalindiol identisch
ist, das mit- dem Nebenprodukt D verunreinigt ist. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 812 mg dünnschichtchromatographisch
reine Komponente C vom F. 131 Ms 135,5°C erhalten.
Die Fraktionen 22 Ms 28 enthalten 2,13 g der Komponente D, die mit der Komponente E verunreinigt ist, nämlich trans-5-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthalindiol.
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,36 g dünnschichtchromatographisch
reine Komponente D vom F. 110,5 bis 113°C erhalten.
Die Fraktionen 29 bis 51 enthalten 8,33 g der Komponente E mit
geringen Mengen an Verunreinigungen, die durch Umkristallisation aus Äthylacetat abgetrennt werden können. Ausbeute 4,79 g
dünnschichtchromatographisch reine Komponente E vom"F. 137,5
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bis 139°C.
C) 1.2-trans-i,2,3,4-Tetrahydro-5-/2--hvdroxy-3-(isopropvlamino)- propoxy/-1-methoxv-2-naphthol-oxalat (1:1)
v hydro-
Eine Lösung von 3,84 g (0,02 Mol) trans-5-Methoxy-5,6,7,8-tetra /
1,6-naphthalindiol (Komponente E) und 1,11 g Natriummethylat in
Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml DMSO gelöst und 15 bis 18 Stunden unter
Stickstoff als Schutzgas mit 5 ml Epichlorhydrin gerührt. Danach wird das DMSO bei 500C und 0,05 Torr abdestilliert, der
Rückstand in Chloroform gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleiben 4,96 g eines Öls, das im Dünnschichtchromatogramm
homogen ist. Dieses Öl wird 15 Stunden zusammen mit 35 ml Isopropylamin in einem kleinen Parr-Druckgefäß auf 80 +_ 50C erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, das nicht vollständig durchkristallisiert. Aus diesem
Öl wird unter Zusatz von 1,82 g Oxalsäure in 70 ml wasserfreiem Äthanol das Oxalat hergestellt. Nach zweimaliger Umkristallisation
aus wasserfreiem Äthanol werden 2,75 g des Oxalats vom F. 168 bis 169,50C erhalten.
1,2-CJS-1f2,3»4-Tetrahvdro-8-/2-hydroxv-3-(isopropvlamino)~
propoxY/-1-methoxy-2-naphthol-oxalat (1:1) Eine Lösung von 1,146 g (0,0059 Mol) cis-8-Methoxyr5,6,7,8-tetrahydro-1,7-naphthalindiol
(die in Beispiel 1 beschriebene Komponente C) und 324 mg Natriummethylat in 50 ml Methanol
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird _J
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unter Stickstoff als Schutzgas in 40' ml DMSO mit 2 ml Epichlorhydrin
verrührt. Danach wird das DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst, die
Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,39 g eines Öls, das mit 25 ml Isopropylamin
15 bis 18 Stunden auf 80 +_ 5°C erhitzt wird. Überschüssiges
Isopropylamin wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthanol in sein Oxalat überführt.
Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol werden 780 mg Produkt vom F. 142 bis 149°C erhalten.
trans-5-/3-(tert. -Butylam:i.no)»2-hydroxypropo:-:v7-1 f 2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthaIindiol
A) trans-1T 2, 3» 4-Tc^trahvdrp-5-acet(;.xy-1 7 2-narihth.alindiol
Eine Lösung von 41,3 g des Epoxyacetsts (hergestellt in einer Gesamtausbeute von 73 % d. Th. aus 5,B-Dihydro-1-naphthol gemäß
Beispiel 1) in 420 ml THF und 105 ml Wasser wird auf O0C
abgekühlt und mit 2,4 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Nach 150 Minuten bei O0C wird die Losung zwischen 600 rnl Äther
und einem Gemisch aus 600 ml gesättigter Kochsalzlösung und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute
46,2 g eines öligen Feststoffs. Beim Digerieren mit 200 ml siedendem Äther werden 13,4 g Produkt vom F. 153 bis
158°C erhalten. Nach Umkristallisation aus 250 ml Äthylacetat werden 10,2 g Produkt vom' F. 161 bis 162,5°£ erhalten, das im
■Dünnschichtchromatogramm homogen ist.
J 309884/U90
ß) trans-1,2,3.4-Tetrahvdro-1,2.5-naphthalintriöl
Eine Lösung von 13,3 g des Acetats in 500 ml THF wird auf 00C
abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas mit 14O ml 1 n Natronlauge
versetzt. Nach 2 Stunden bei O0C wird in die Lösung Kohlendioxid eingeleitet, bis der pH-Wert 8 erreicht ist. Hierauf
wird die Aufschlämmung mit 1 Liter gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und das Gemisch dreimal mit jeweils 500 ml Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 9,1 g eines Feststoffs. Nach Umkristallisation aus 100 ml
Äthylacetat v/erden 5,7 g Produkt vorn F. 147,5 bis 149,50C erhalten.
C) trans-5-(2, 3-Epoxvpropo:>:v)-1, 2, gt4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol
Eine Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) des erhaltenen Phenols und
1,75 g (0,032 Mol T Natriummothylat in Methanol wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml DMSO gelöst, sodann werden bei einem Druck von 0,2 Torr etwa 10 ml
abdestilliert, und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden mit 3 ml Epichlorhydrin verrührt.
Die Hauptmenge des DMSO wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen 400 ml Wasser und
400 ml Chloroform verteilt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit jeweils 300 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen
Lösungen werden dreimal mit jeweils 250 ml V/asser gewäsehen,
getrocknet und eingedampft. Ausbeute 5,12 g (73 % d. Th.) eines Feststoffs. Hach Umkristallisation aus 150 ml Benzol
werden 3,7 g Produkt vom F. 123 bis 127°C erhalten.
J 3 09884/1490
D) trans-5-/3-(t:ert. -Biitylamipo)~2--hydrp7:yOropQxvJ~'\ ,2,3 J+-
tetrahydro-1 , 2-naphthjy.im^oI
Eine Lösung von 3,5 g des Epoxids und 40 ml tert.-Butylamin
wird in einem kleinen Parr-Druckgefäß 15 Stunden auf 80 +_ 50C
erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiberi 4,7 g eines Feststoffs. Nach
zweimaliger Umkrista11isation bus 150 ml Acetonitril werden
3,0 g Produkt vom F. 168 bis 1690C erhalten.
trans- 5-/3- (tert. -Butyl .arnino i)"2-~ihydroxv""2 -pj ethyl prop oxy_7~
1T 2, 3* 4-tetrahydro-2- (ijsoprouylnnino)-5-hydroxynfrphthalin
A) 6f 7-Epoxy-5,6,7,8~tetrahvd.ro~1 -naphtholacetat
Eine Lösung von 101 g (0,542 Mol) 5,8-Dihydro-1--naphtholacetat
in 1,5 Liter Methylenchlorid wird auf O0C abgekühlt und innerhalb
5 Minuten mit 89 g (0,5^6 Mol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt.
Danach wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in ein Gemisch eus 500 ml lOprozentiger-Natronlauge
uüd 1000 g Eis eingegossen. Die wäßrige Schicht
wird zweimal mit jeweils 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 105 g (95 % d. Th.) der
Titelverbindung in rosafarbenen Kristallen erhalten.
B) 6,7- trans - '3,6,718-Te trahydr o- 7 (und 6) - (i sop J" QP vl amino--1-16
(und 7)~n-v^hthnlindlol-hy(lrophlo_rid
Ein Gemisch aus 10,2 g (0,05 Mol) der, Epoyacetats und Isopropylamin
wird in einem DruckßojT.Mß 15 bi.s 18 StuiKion in einem 01- _]
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bad auf 10O0C erhitzt. Na.cn dem Abkühlen wird überschüssiges
Amin unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt eine dunkelbraune viskose Masse, die an neutralem Aluminiumoxid
der Aktivität III chromatographiert wird. Die mit 10- bis 20prozentigem Methanol in Chloroform eluierten Fraktionen liefern
beim Stehen unter Hexan kristallines Material. Nach zweimaliger UmUristallisation aus Äther wird ein Produkt mit einem
Schmelzpunkt von 112 bis 117°C erhalten. Dieses Material wird in einem Gemisch von Isopropanol und Äther gelöst und durch Zusatz
einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das weiße Hydx'ochlorid wird aus einem
Geraisch von Isopropanol, Methanol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,2 g (17 % d. Th.) des isomeren Gemisches vom F.
bis 2100C.
C) 2-Methyl-g-(trans-7(oder 6)-(isopropylamino)-6(oder 7)"
hydroxy-!?« 6,7,8--tetrahydro-1-naphthoxv)-1 -propen
Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) 6,7~trans-5,6,7,8-Tetrahydro-7-(oder 6)-(isopropylamino)-1,6(oder 7)-naphthalindiol und
2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Sodann werden 20 ml bei 40°C/0,2 Torr abdestilliert,
und die erhaltene Lösung 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann
wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser,digeriert.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft.
Es hinterbleibt die Titelverbindung. _j
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D) 2-Methyl-3-(trans-7(oder 6)-(lsoprppylarnino)-1,6(oder 7)-dihydroxy-5,6 T7,8-tetrahydro-I-naphthoxy)-1T 2-epoxypropan
Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des.erhaltenen Olefins in
220 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur mit 7,0 g m-Chlor~ perbenzoesäure stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung wird
mit kalter Natronlauge versetzt. Nach 5 Minuten werden die Schichten voneinander getrennt % die Dichlormethanlösung wird getrocknet
und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
E) trans-5-Z3-(tcrt. -ButylaminoJ -2--hydroxv-2-methylpropoxy/-1,2.3»A-tetrahydrO"2-(isoT)ropvlamino)-3,-hydroxynaphthalin
Ein Gemisch aus 5,2 g der in (D) erheiltenen Verbindung und
50 ml tert.-Butylarain wird 17 Stunden in einer kleinen Parr-Bo;ube
auf - 80 +_ 5°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen
Amins hinterbleiben 6,91 g eines Öls. Eine Lösung von 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisiert nach
2-wöchigem Stehen bei -200C. Nach zweimaliger Umkristallisation
aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.
trans-5-/3-(tert.-Butvlamino)-2-hydroxv-2-methvl-propoxy/-112,3«4-tetrahydro-2-hydroyy-3~(benzylmethylamino)-naphthalin
A) trans-6(und 7) - (Benzylinethylamino) -5 , 617.8-tetrahydro-1,7-(und 6)-naphtha!indiöl
Ein Gemisch aus 10,2 g (0,05 Mol) des gemäß Beispiel 4A hergestellten
o^-Epoxy^fö^jÖ-tetrahydro-i-naphthol-acetats, 50 g
Methylbenzylamin und 50 ml Xylol wird 15 bis 10 Stunden unter
,Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter ver-.mindertem
Druck zur Trockene eingedampft und der dunkelbraune j
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23338A6
viskose Rückstand an Kieselgel (Davison Grade 923, 150 bis
75 Mikron) chromatographiert. Die mit 1 bis 5 Prozent Methanol
in Chloroform eluierten Fraktionen enthalten 11,0 g (etwa
76 c,i d. Th.) Produkt, das im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel,,
entwickelt mit 2 Prozent'Methanol in Chloroform) einen einzigen Fleck zeigt. Diese Fraktionen v/erden mit Äther versetzt.
Nach dem Stehen bildet sich eine geringe Menge an Kri*·
stallen. Diese werden abfiltriert (1,6 g) und umkristallisiert. Ausbeute 1,15 g (8 % d. Th.) der Titelverbindung vom .F. 152 bis
B) 2-r-fethyl-5-(trans-6(odor 7)~ (benzylmethylamino)-6(oder 7)-
hydroxy-5, 6T 7,8-tetrahydrp-1 -naphthpxy)~1^propen
Eine Lösung von 9>0 g (0,05 Mol) trans-6(oder 7)-(Benzylmethylamino)-5,6,7fÖ~tetrahydro-1,7(oder
6)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol v/ird unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Danach werden 20 ml bei A0°C/0,2 Torr abdestilliert.
Die erhaltene Lösung v/ird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutz gas mit 6,3 £ (0s07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann
wird die Hauptmenge des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die gebildeten-Kristalle
werden abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinter
bleibt die Titelverbindung.
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C) 2-Methvl~3-(trans-6(oder 7)-(benzylmethylamino)-1,7(oder 6)-dihvdroxv~5,6.7«8~tetrahvdro~1-naphthoxv)-1,2-epoxypropan
Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt
und 15 bis 18 .Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die erhaltene Aufschlämmung wird mit kalter Natronlauge verrührt, danach werden die Schichten getrennt, und die Methylenchloridlösung
wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
D) trans-5-/3-(tert. -Butvlamino)-2-hvdroxv-2-methvlpropoxy/--
112. 31 A-tetrahydro^-hydroxy^- (benzylroethylanüno)-naphthalin
Ein Gemisch aus 5,2 g der in (C) erhaltenen Verbindung und 50 ml tert.-Butylamin wird 17 Stunden in einer kleinen Parr-Bombe
auf 80 + 5 C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen
Amins hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses Öls in 15 ml Acetonitril kristallisieren nach 2-wöchigem Stehen bei
-200C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther v/ird die Titelverbindung
erhalten.
tranr;-5-/3-(tert. -Butvlamino)-2-hydroxv-2-methvlpropoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-3-amino-naphthalin
A) trans-6(und 7)-Amino-5,6.7.8-tetrahvdro-1,7(und 6)-naphtha-■
lindiol
Eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) des gemäß Beispiel 4A hergestellten
6,7~Epoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol-acetats in
200 ml Dioxan wird auf 40°C erwärmt und mit einer Lösung von ,6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in 20 ml V/asser tropfenweise vor- _j
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setzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Azid wird in Äthanol gelöst, mit etwa 1 g Platinoxid versetzt und 20 Stunden bei
einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 at hydriert. Während dieser
Zeit wird das Druckgefäß sechsmal entlüftet und wieder mit Wasserstoff gefüllt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und
mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Hexan versetzt und das
kristalline Produkt abfiltriert. Ausbeute 13,1 g (73 % d. Th.). 3 g dieses Produkts v/erden zweimal aus einem Gemisch von Ä'thylacetat
und Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,5 g der Titelverbindung·
vom F. 172 bis 193°C (Zers.).
B) 2-Methyl·^-(trans-6(oder 7)-aroino-7(oder 6)-hydroxy-5,6.7«8- tetrahydro-1-naphthoxy)-1-propen
Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) trans-6(oder 7)-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-1,7(oder
6)-naphthalindiol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml DMSO gelöst. Danach werden 20 ml bei 40°C/0,2 Torr abdestilliert, und die erhaltene
Lösung wird 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Hierauf wird die Hauptmenge
des DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die erhaltenen Kristalle
werden abfiltriert und in Chloroform gelöst,Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die
Titelverbindung.
L-
3Q9884/U9Q
C) 2-Methyl-3-(trans-6(oder 7)-amino-1,6(oder 7)-dihydroxy~
5« 6, 7» 8-tetrahydro-1 -naphthoxy)-1,2-epoxypropan
Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in
220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die erhaltene Aufschlämmung mit Natronlauge extrahiert, sodann wird die Dichlormethanlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die erhaltene Aufschlämmung mit Natronlauge extrahiert, sodann wird die Dichlormethanlösung getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
D) trans-5-/3^fcert.-ButArlamino)-2-hydroxv-2-methvlpropoxv/~
1.2.3« 4-tetrahydro-2-hydroxv-3-aminonaphthalin
Ein Gemisch von 5,2 g der in (C) t^rbaltenen Verbindung und
50 ml tert.-Butylamin wird in einer kleinen Parr-Bombe 17 Stunden auf" 80 +_ 5°C erhitzt. Danach wird überschüssiges Amin abdestilliert. Es hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses
Öls werden in 15 ml Acetonitril gelöst. Nach 2-wöchigem Stehen bei -200C erfolgt Kristallisation. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.
50 ml tert.-Butylamin wird in einer kleinen Parr-Bombe 17 Stunden auf" 80 +_ 5°C erhitzt. Danach wird überschüssiges Amin abdestilliert. Es hinterbleiben 6,91 g eines Öls. 4,61 g dieses
Öls werden in 15 ml Acetonitril gelöst. Nach 2-wöchigem Stehen bei -200C erfolgt Kristallisation. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äther wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
cis-5-/3~feert.-Butylamino)-2~hydroxv-2-methvlpropoxv/-1.2.3,4-tetrahvdro-2,3-naphthalindiol
A) 2-Methvl-3-(cis-6,7-dihvdroxv-5,6.7te-tetrahvdro-1-naphthoxv)- 1-propen
A) 2-Methvl-3-(cis-6,7-dihvdroxv-5,6.7te-tetrahvdro-1-naphthoxv)- 1-propen
Eine Lösung von 9,0 g (0,05 Mol) cis-S^^e-Tetrahydro-i^^-
naphthalintriol und 2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat in 200 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird in 120 ml DMSO gelöst. Hierauf werden 20 ml bei
,40°C/0,2 Torr abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird 4 Stun- j
309884/1490
den unter Stickstoff als Schutzgas mit 6,3 g (0,07 Mol) ß-Methallylchlorid verrührt. Sodann wird die Hauptmenge des
DMSO unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Eiswasser digeriert. Die gebildeten Kristalle werden
abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Es werden 9,6 g weiße Kristalle
vom F. 117 bis 119,5°C erhalten. Die Umkristallisation einer
kleinen Probe liefert ein Produkt vom F. 119,5 bis 120,5°C.
B) 2--Mc-thvl-3- (cis-6,7-dihydroxv-5,6,7.8-tetrahydro-1-na_phthoxy)-1,2-cpoxypropan
Eine Lösung von 7,5 g (0,033 Mol) des erhaltenen Olefins in 220 ml Dichlormethan wird mit 7,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt
und 20 Stunden bei 50C stehengelassen. Die erhaltene Aufschlämmung
wird mit kalter Natronlauge extrahiert, die Dichlorrnethanlösung
getrocknet und eingedampft. Ausbeute 6,96 g eines schaumigen Produkts, das etwa 20 Prozent (NMR-Analyse) Ausgangsverbindung
enthält. Nach Chromatographie an Kieselgel werden '4,98 g dünnschichtchromatographisch reines Epoxid erhalten,
das aus heißem Äther umkristallisiert wird. Ausbeute 4,62 g vom F. 1ia bis 1200C.
Wird die Umsetzung 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt,
so wird reines Epoxid erhalten, das nicht durch Ausgangsmaterial verunreinigt ist.
(') 9.is~5-/3-fcort.-Buty]amino)-2-hydroxy-2-methylpropoxv/·- 1,2, 3,4~tctrahvdro-2t 3-naphthaliridiol
LEin Gemisch aur, 5,2 g des Epoxids und 50 ml tert.-Butylamin wirdj
309884/U90
in einer kleinen Parrbombe 17 Stunden auf 80 +_ 50C erhitzt.
Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Amins werden 6,91 g eines Öls erhalten. Eine Lösung von 4,61 g dieses Öls in 15 ml
Acetonitril kristallisiert nach 2-wöchigem Stehen bei -20°C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus.Äther werden 1,8 g Titelverbindung
vom P. 91 bis 1000C erhalten.
1-(lsopropylamino)-3-(2-piperidino-5-indanyloxy)-2-propanol
A) 2-Piperidino-5-indanol
2,8 g. (0,013 Mol) 5-Amino-2-piperidinoindan werden in 100 ml
5prozentiger Schwefelsäure gelöst und durch ein Kieselgurfilter filtriert.. Die erhaltene klare, gelbe Lösung wird in einem Eisbad
abgekühlt und innerhalb 5 Minuten mit einer Lösung von 0,9 g (0,013 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Das
Gemisch wird 30 Minuten bei 0 bis 50C gerührt, und anschließend
innerhalb 40 Minuten in 400 ml kräftig siedende 5prozentige Schwefelsäure eingetropft. Nach weiterem 30minütigem Rückflußkochen
wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit festem Kaliumcarbonat versetzt, bis die (^-Entwicklung aufhört.
Sodann wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt und der braune Feststoff, der sich an der Grenzfläche ansammelt,
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Material ist in verdünnter Natronlauge löslich. Der Feststoff wird in
heißem wasserfreiem Äthanol suspendiert und zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat werden 1,8 g
(64 % d. Th.) braune Kristalle vom F. 246 bis 2470C erhalten.
Durch Behandlung mit Aktivkohle und nochmalige Umkristallisation werden 1,3g analytisch reines 2-Piperidino-5-indanol i
309884/U90
23338A6
hellgelben Kristallen vom F. 243 bis 246°C erhalten.
B) 1-(Xsopropylamino)-;5-(2-piperidino-5-indanyloxy)-2-propanol
^.»4- g (0,02 Mol) 2-Piperidino-5~indanol werden imter Stickstoff
zu einer Aufschlämmung von 0,85 g (0,02 Mol) einer 57prozentigen Natriurahydriddispersion in 300 ml wasserfreiem
Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhört, und eine klare, sehr
dunkle Lösung erhalten v/ird. Dies erfordert 5 Stunden. Danach wird diese Lösung innerhalb 2 Stunden tropfenweise mit einer
Lösung von 1,90 g (0,02 Mol) destilliertem Epichlorhydrin in 60 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird weitere
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann bei 45 bis 50°C/ 0,2 Torr bis zu einer halbfesten Masse eingedampft. Nach Zusatz
von Äther und Wasser wird das Gemisch durch Filtration geklärt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird
mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden kurz über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es werden 5 g
rohes Epoxid als dickes Öl erhalten.
Dieses Öl wird in 20 ml Isopropylamin gelöst und in einer Parr-Bombe
15 bis 18 Stunden auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch mit Methylenchlorid gewaschen und eingedampft. Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt, das in Äther und Benzol
löslich ist. Aus einer Lösung in 50 ml Hexan scheiden sich 0,2 g festes Epoxid beim 2-stündigen Stehen bei Raumtemperatur
ab. Das Filtrat wird auf 50C abgekühlt,und innerhalb mehrerer
Tage scheiden sich weitere 3,1 g Kristalle ab. Nach Umkristallisation
aus Hexan unter Zusatz von Aktivkohle werden 2,0 g einer ,
309884/1490
reineren Verbindung erhalten. Durch Aufarbeiten sämtlicher Mutterlaugen
werden weitere 1,5 g (52 % d. Th.) Produkt erhalten. 3,5 g der Verbindung werden in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und mit filtriertem Hexan versetzt. Der Äther wird abdestilliert, und die Lösung auf 75 ml Hexan eingedampft.
Nach 3-tägigem Stehen bei 50C werden'1,12 g reine Verbindung
vom P. 76 bis 830C erhalten.
Beispiel 9
cis-6-Z3-(tert.-Butvlamino)-2-hydroxypropoxY7-1
,
2,3.4-tetrahvdro
2,3-naphthalindiol
A) 5,8-Dihvdro-2-naphthol
Es wird nach der von Marshall et al., Can. J. Chem., Bd. 47 (1969)," S. 3127 beschriebenen Methode gearbeitet. Aus 25,0 g
ß-Naphthol werden 18,9 g Rohprodukt erhalten. Auf Grund der
NMR-Analyse besteht das Produkt aus etwa 40 Prozent des erwünschten
5,8-Dihydro-2-naphthols und 60 Prozent 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol.
B) cis-5.6.7.8-Tetrahydro-2,6.7-naphthalintriol
18,9 g des in (A) erhaltenen Rohprodukts werden durch Umsetzen mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin in das Acetat
überführt. 23,8 g des erhaltenen Öls v/erden mit 300 ml Essigsäure, 20 ml V/asser, 23,5 g Silberacetat und 18,0 g Jod 3 Stunden
auf 900C erhitzt. Danach wird die Aufschlämmung abgekühlt
und filtriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand 15
bis 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Methanol sowie 20 g Natriumhydroxid
verrührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem _j.
309884/U90
Druck abdestilliert und der Rückstand bei O0C mit 155 ml ·
12prozentiger Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Öl
kristallisiert beim Ausschütteln im Scheidetrichter mit Chloroform. Die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 7,9 g. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat werden insgesamt 4,03 g der Titelverbindung vom F. 193 bis
195,5°C erhalten.
C) 1-(cis-5.6,7,8-Tetrahydro-6.7-dihvdroxv-2-naphtholoxy)--2,3-epoxypropan
Eine Lösung von 3,76 g des erhaltenen Phenols, 1,10 g Natriummethylat
und 100 ml Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid
versetzt, und danach werden etwa 20 ml unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene Lösung wird mit 4 ml
Epichlorhydrin versetzt und unter Stickstoff als Schutzgas 15 bis 18 Stunden gerührt. Sodann wird die Hauptmenge des DMSO
unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 400 -ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird dreimal mit
jeweils 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute 4,01 g eines öligen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus 60 ml Benzol v/erden 2,62 g der Titelverbindung vom F. 99
bis 107°C erhalten.
D) cis-6-(/3-fcert.-Butvlamino)~2-hvdroxvpropoxv/-1,2, 3,4-tetrahydro-2,3-naphthalindiol
Ein Gemisch von 2,5 g des erhaltenen Epoxydiols und 25 ml tert,-Butylamin
wird 15 Stunden auf 80 +_ 50C erhitzt. Danach wird
lJibernchüssige5: Atr.in unter vermindertem Druck abdestilliert, dor
309884/U90
Rückstand mit Äther digeriert und 15 bis 18 Stunden stehengelassen.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2,16 g. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril werden
1,15 g der Titelverbindung vom F. 106 bis 129°C erhalten.
4,4 ε (0,02 Mol) des in Beispiel 8A erhaltenen 2-Piperidino-5-indanols
werden zu einer Aufschlämmung von 0,85 g (0,02 Mol) einer 57prozentigen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in
300 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung
aufhört und eine klare, sehr dunkle Lösung erhalten wird. Dies erfordert 5 Stunden. Danach wird die Lösung innerhalb
2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 1,90 g (0,02 Mol)
destilliertem Epichlorhydrin in 60 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und sodann bei 45 bis 50°C/0,2 Torr zu einer halbfesten Masse eingedampft. Nach Zusatz von Äther und Wasser wird das Gemisch
durch Filtration geklärt. Die Phasen v/erden getrennt, und die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert. Die organischen Lösungen
v/erden vereinigt, kurz über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 5 g rohes Epoxid als dickes Öl.
Dieses Öl wird in 20 ml Isopropylamin gelöst und in einer Parr-Bombe
15 bis 18 Stunden auf 800C erhitzt. Danach wird das Gemisch
abgekühlt, mit Methylenchlorid gevraschoii und eingedampft.
Es hinterbleibt ein schaumiges Produkt, das in Äther und Benzol jKisl.ich ist. Aus einer Lösung j η 50 ml Hexan scheiden sich beim _|
30988Λ/ 1 490
- 37 -
2-stündigen Stehen bei Raumtemperatur 0,2 g kristallines Epoxid
aus. Das Filtrat wird auf 50C abgekühlt. Nach mehreren Tagen
scheiden sich 3,1 g Kristalle ab. Nach Umkristallisation aus
Hexan unter Zusatz von Aktivkohle werden 2,0 g einer reineren Verbindung erhalten. Nach dem Aufarbeiten sämtlicher Mutterlaugen
werden weitere 1,5 g (52 % d. Th.) Produkt erhalten. 3,5 g der Verbindung werden in Äther gelöst, mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und mit filtriertem Hexan versetzt. Der Äther wird abdestilliert und die Lösung auf 75 ml Hexan eingedampft. Nach
3-tägigem Stehen bei 50C werden 11,2 g Produkt vom F. 76 bis
830C erhalten.
Beispiel 11 5-/3- (tert. -Butylamino) -2-hydroxvpropoxvT7~2-indanol·
A) 2-Indanol
60 g (0,45 Mol) 2-Indanon in 1,5 Liter 40prozentigem wäßrigem
Methanol werden innerhalb 15 Minuten anteilsweise mit 18 g (0,46 Mol) Natriumborhydrid bei einer Temperatur unterhalb
400C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden
gerührt, sodann 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 58,3 g (96 % d. Th.) kristallines 2-Indanol.
B) 4- und 5-NJtro-2-acetoxvindan
Eine Aufschlämmung von 6,7 g (0,05 Mol) 2-Indanol in 75 ml Kijsigßäuroanhydrid wird in einem Trockenois-Acetonbad auf -15°C
abgekühlt und mit 0,2 ml 98prozentiger Schwefelsäure versetzt. . Innerhalb etwa 10 Minuten geht alles vollständig in Lösung. So- _j
'3 09884/U90
dann wird das gerührte und gekühlte Gemisch innerhalb 15 Minuten mit einer kalten Lösung von 3,6 ml (5,0 g) 70pro2entiger
Salpetersäure in 125 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch v/ird 15 bis 18 Stunden bei -20°C stehengelassen und sodann
in 1 kg zerstoßenes Eis gegossen. Danach wird das Gemisch gerührt, bis das Eis vollständig geschmolzen und der größte
Teil des Essxgsäureanhydrids hydrolysiert ißt. Hierauf wird eine.
Gemisch mit 500 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter
Natriumbicarbonatl.ösung gewaschen und eingedampft. Es hinterbleiben'.3,0 g eines'Öls, das sich beim Stehen ver-.
festigt. Die Kristalle werden mit Hexan digeriert und aus dem
gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 1,1g
2-Acetoxy-5-nitroindan .vom F. 84 bis 85 C-. Die wäßrige Lösung
nach der Hexanextraktion liefert 5,3 g ,eines Öls nach Extraktion
mit Benzol. Bei der Behandlung mit heißem Hexan löst sich
alles bis auf 0,9 g. Beim Abkühlen auf Räumtcmperatür scheidet
sich etwas Öl aus. Die Mutterlauge ward dekantiert und 15 bis 18 Stunden auf 5°C abgekühlt. Hierbei scheiden sich 2,0 g
(35 % d. Th. insgesamt) der 5-Nitroverbindung vom F. 82 bis
84°C aus. Das FiItrat wird auf 100 ml eingedampft, erneut abgekühlt
und filtriert. Es werden weitere 0,4 g rohe 5-Nitroverbindung vom F. 60 bis 74°C erhalten. Die Mutterlaugen werden
eingedampft, ergeben jedoch beim Abkühlen keine Kristalle. Beim Eindampfen hinterbleiben 2,0 g (22 % d. Th.) 2-Acetoxy-4-nitroindan
als Öl, das mit etv/as 4-Nitroinden verunreinigt ist.
C) 5-Amino-2-aceto::yindan * " ·
■Eine Aufschlämmung von 8,0 g (0,045 Mol) 2-Acetoxy-5-nitroinc.lnn
,in 25 ml wasserfreiem Äthanol und 32 ml konzentrierter Salzcnm t-u
30988A/U90
- 39 -
wird innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von'24 g (0,11. Mol)
Zinn(llj-chlorid in 32 ml wasserfreiem Äthanol versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird.durch'Wässerkühlung bei 200C gehalten.
Das Gemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert.
Die wäßrige Lösung wird mit 1Oprozentiger Natronlauge
alkalisch gemacht, bis sich die Hydroxide wieder auflösen, und sodann mit Chloroform extrahiert. Dor Chloroformextrakt wird
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein Öl, das kristallisiert. Ausbeute 3,9 g (82 % d. Th.)
5^111^0-2-117x1x0x7x^311. Das Hydrochlorid schmilzt, bei 237 bis
2390C nach Ümkristallisation aus einem Gemisch von Äther, Methanol
und Isopropanol.
D) 2,5-Dihvdroxvindan
3,9 g (0,026 Mol) *5-Amino-2-hydroxyiride.n werden in 130 ml
5prozentiger Schwefelsäure gelöst und durch ein Diatomeenerdefilter
filtriert. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur unter 50C mit einer·
Lösung von 1,99 g (0,0208 Mol) Katriumnitr.it in 20 ml Wasser
versetzt. Nach 30minütigem Rühren boi 00C werden 0,2 g Harnstoff
zugegeben, und die Lösung wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt. Diese kalte Lösung wird dann innerhalb 2 Stunden
in 400 ml kräftig siedende Sprozentige Schwefelsäure eingetropft.
Das Gemisch v/ird weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine geringe·
Menge eines braunen Feststoffs wird abl'iltriert und das
FiItrat mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
über Magnesium-.Ulf at ge-trocknet und eingedampft. Ausbeute Ο,Λ /~._j
"309884/14 90 - '
BAD ORIGINAL
Die wäßrige Lösung'wird, mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,5 g.
Der braune Feststoff sowie der Chloroform- und der n-Butanolextrakt
werden vereinigt und an 300 g basischem Aluminiumoxid
der Aktivität III in Chloroform chromatographiert. Durch EIuieren
mit 5prozentigem Methanol in Chloroform werden 2,5 g kristallines Phenol vom F. 112 bis 1150C erhalten. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und
Hexan schmilzt die Verbindung bei 116 bis 118°C.
Eine Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) des erhaltenen Phenols in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird unter Rühren mit
2,7 g (0,05 Mol) Natriummethylat versetzt. Aus der erhaltenen Lösung werden bei 43°C/0,1 Torr das entstandene Methanol und
25 ml Dimethylsulfoxid abdestilliert. Nach dem Abkühlen der
Lösung auf Raumtemperatur werden 5,55 g (0,06 Mol) Epichlorhydrin zugegeben, und die Lösung wird unter Stickstoff als
Schutzgas 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Dimethylsulfoxid bei 45°C/O,1 Torr abdestilliert, der
Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther versetzt. Die Schichten werden getrennt, die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert,
die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und. eingedampft. Ausbeute 7,5 g (75 % d. Th.)
des Titelprodukts.
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F) _5-/B - (tert. -Butylamino) -2-bydrpxypropoxy./y-2--indanol
Eine Lösung von 7,5 g (0,036 Mol) des erhaltenen Epoxids in 100 ml tert.-Butylamin wird mit 50 ml Methanol versetzt. Die
Lösung wird 18 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß gekocht, danach eingedampft und der Rückstand in einem
Gemisch von Benzol und Äther gelöst. Nach längerem Stehen in der Kälte scheiden sich 2,5 g (25 % d. Th.) des kristallinen
Produkts aus. Die Verbindung wird abfiltriert, 16 Stunden über ΡρΟκ und Paraffin bei 4G°C getrocknet. Ausbeute 2,1 g. vom
F. 95 bis 98°C.
2, 3-trans-5/^-(tert.-Butvlamino)-2-hvdroxv-propoxy7-1,2, 3^4-tetrahydro-2-hvdroxy-3-tnethylamipo-naphthalin
und das 8-Isoraer A) 5^8-Dihydro-1-naphthol-benzyläther
Eine Lösung von 73 g (0,5 Mol) 5,8-Dihydro-1-naphthol in 400 ml
DMSO wird mit 0,5 Mol Natriummethylat versetzt, in einem Eisbad
abgekühlt und tropfenweise mit 85,5 g (0,5 Mol) Benzylbromid versetzt. Das Gemisch muß von Zeit zu Zeit durchgeschüttelt
werden, da es sich schwierig rühren läßt. Gegen Ende der Zugabe wird das Gemisch auf etwa 450C erwärmt und nach beendeter Zugabe
noch 2 bis 3 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch in 1· Liter V/asser eingegossen und das Produkt, mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird mit lOprozentiger Natronlauge gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute das kristalline Rohprodukt. Eine kleine Probe (4 g) wird zweimal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 1,3 g vom F. 70 bis 74°C.
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B) 6t7"Epoxv-5.6T7«8"tetrahvdro-1-naphthol-bengylnth.Gr
47. g (0,2 Mol) des erhaltenen Dihydrobenzyläthers v/erden in 200 ml Chloroform gelöst und innerhalb 1 Stunde tropfenweise
mit einer Lösung von 50 g m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform
versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach von einer geringen Menge unlöslicher Stoffe
abfiltriert und das Filtrat in verdünnte wäßrige Kaliumcarbonatlösung
gegossen. Nach einigen Minuten Rühren v/erden die Schichten voneinander getrennt, die Chloroformlösung.\«Lrd über
Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in quantitativer Ausbeute das
rohe Epoxid.
C) trans-5-(Benzvlmethylamino)-5"-(und 8)-benzyloxv~112,3?4-t e t r a hydrο ~2-naphthp1
Ein Gemisch von 10 g (0,042 Mol) des rohen Epoxids und 35 g
Methylbenzylamin in 125 ml Toluol wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 15>2 g eines dunkelbraunen Öls, das an neutralem
Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform sowie Chloroform eluierten
Fraktionen kristallisieren beim Stehen. Ausbeute 6,0 g (38 % d. Th. )Produkt. Ein Teil wird zweimal aus Äther umkristallisiert.
F. 126 bis 136°C.
D) trans - 3- (Me thylamino) - *3- (und 8) -hydroxy·--!, 2, 3,4-te trahydro-'
·. 2-naphthol
.Die in (C) erhaltene Verbindung wird in Gegenwart von 5prozen- _j
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tigern Palladium-auf-Holzkohle in Essigsäure entbenzyliert. Man
erhält die Titelverbindung.
E) 2,3-trans-5/3-(tert. -Butvlaminoii)i~_2i~hydrox.vpropoxy/~1, 2, 3,4-
tetrahvdro~2-hvdroxv-3"methvlarninonaj3hthalin und das 8-Isomer
Gemäß Beispiel 3C und D wird das in (D) erhaltene Produkt zur Titelverbindung umgesetzt.
Beispiel 13
5-/3- (tert. -Butylami.no)-2-hydroxyp ropQXyZ-I1 _.2,?. 3_ t^-t-etrahydro-2,3-epith.tonaphthalin
und das 8-Tsomer
A) 6,7-Epimino- 5 1 617,8~tetrahydro-1 ~naphthy] "benzyläther
Eine Lösung von Jodisocyanat (hergestellt durch Umsetzen von 25,4 g (0,1 Mol) Jod und 20 g (0,13 Mol) Silbercyanat)in Äther
wird innerhalb 30 Minuten mit 0,1 Mol 5,8-Diliydro-1-naphthyl~
benzyläther versetzt. Nach mehrstündigem Rühren wird das Gemisch filtriert und mit wasserfreiem Methanol sowie einer geringen
Menge Lithiummethylat versetzt. Nach 15-bis 18-stündigem Stehen
wird das Gemisch kurz unter Rückfluß gekocht und sodann unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Die restliche
Flüssigkeit wird in Eiswasser eingegossen, das eine geringe Menge Natriumsulfid enthält, und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
v/ird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit 40prozentiger wäßriger Natriumbisulfitlösung unter Rühren
versetzt. Das rohe Bisulfitaddukt wird in einer 2 η Lösung von
Natriumhydroxid in Methanol gelöst, 3 Stunden unter Rückfluß c·rhitzt, danach in eine Kochsalzlösung "gegossen und mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Eg l2i-i.ntorblG.ibt die Fpiminovorbindung.
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BAD
. - 44 -
B) 6,7"Epithio-3, 6t 7,B-tetrahydronar'hthYlbe^-'.yläther
0,125 Mol Kaliumthiocyanat in 20 ral5Oprozentigem Äthanol werden
mit 0,10 Mol 6,7-Epoxy~5,6,7,8-tetrahydiO-1~naphthylbenzyläther
versetzt, und das Geraisch wird 48 Stunden kräftig gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch· mit Äther extrahiert,
die Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung ge\\ra sehen, getrocknet
und eingedampft.
xyp^^
2,5-epithionaphthalin
Gemäß Beispiel 3C und D, jedoch unter Verwendung der in (B) erhaltenen
Epithioverbindung, v/ird die Titelverbindung hergestellt.
5 - /3 - (t e rt. -But y laiTi in ο) - 2 -hy d rojxyp ro ρ pxyZ^, J <
?_.-Λλ ^rP- W°-] lI^F,9.~,
2-(oder 3)-raercaptonaphthalin--
A) 6-Mercapto (oder 7-Mercapto)-5, 6t 7,3-tetrahydro-i -nfrohiAol
Dia E:lrrlather Eine Lösung von 0,25 Mol Lithiumalunaniumhyurid in 2'ύθ" ml /
wird tropfenweise mit einer Lösung von 5,36 g (0,02 Mol) des in Beispiel 13B hergestellten Episulfids in 'jO ml Dioxan versetzt.
Nach 15- bis 18-stündigem Fmckflußkochen wird das Gemisch
mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung zersetzt und abfiltriert. Das Filtrat v/ird eingedampft. Es hinterbleibt das rohe Mercaptan.
Das Mercaptan wird in Äther gelöst, die Ätherlösung wird
in flüssiges Ammoniak gegeben und mit 0,05 Mol Lithium in kleinen Stücken versetzt. Nach dem Abdampfen des Amino.«iy-.l-:s wird der
Rückstand in V/asser aufgenommen und angesäuert. Da;.;. Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Ch] orof omvl cK-uinr; go'l rocknol
309884/U90
2333646
und eingedampft. Das Gemisch der erhaltenen Mercaptane wird
hierauf an Kieselgel chromatographiert und in das 6- und 7-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol
getrennt.
B) 5-Z3-(tert. ~Butyloη■ \ηο)~2-ϊιγΟ?ρχγρτοροχν3-Λ ♦ 2, 3.4-tetrahydro- 2- (oder 3)
-reprcaptotip.r>hthal·j n
Gemäß Beispiel 3C und J), jedoch unter Verwendung der in (A) erhaltenen
Mercaptoverbindungen, ν;erden die Titelverbindungen hergestellt.
Beispiel 15
^-/^-(lsopror)vlarnino)-2-hydroxy~propoxv.7-1,2, g,4-tetrahvdro-2- (oder
5) -igorcaptp~3- (oder 2)- toethoxynaphthalin -
A) 6(und 7)-T-lc-rcapto~7(und 6)-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthpl
Eine Lösung von 5,36 g (0,02 Mol) des in Beispiel 13B erhaltenen
Episulfids in 100 ml Methanol wird mit einigen Tropfen Perchlorsäure
versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt ein Gemisch der Isomeren, das an Kieselgel getrennt
wird. Die Isomeren werden hierauf katalytisch zu den Titelverbindungen entbenzyliert.
B) fi-/3- (Isopropylamino) 2-hydroxy-propoxy_7-1,2,3 * 4-tetrahydro- .
2-(oder 3)"rnercapto~3-(oder 2)-methoxynaphthalin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des in (A) erhaltenen
1-Naphthols, wird die Titelverbindung hergestellt.
3Q9884/U90
BAD ORIGINAL
Beispiel, 16
2,5-trans-5-/5- (Isop'ropylamino) ^-hydroxv-propoxv/'-i, 2, 3,4-tgtrahydro-3-(oder 2)-methylthio-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin
A) 6.7-trans-5.6t7.8-Tetrahydro-7(oder 6)-(methylthio)-1.6- (oder 7)-naphthalindiol
Eine Lösung von 5 g (0.2 Mol) Natrium in 150 ml Äthanol wird
mit 20,4 g (0,1 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats und anschließend mit 15 g (etwa 0,3 Mol) Methylmercaptan unter
Kühlung in einem Trockeneis-Acetonbad versetzt. Das Gemisch wird gerührt, auf Raumtemperatur,erwärmen gelassen und
schließlich 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt5 mit Essigsäure angesäuert
und unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 22 g Rohprod\xkt,das an 500 g neutralem Aluminiumoxid
der Aktivität II chromatographiert wird. Die ersten Fraktionen (1 bis 2 Prozent Methanol in Chloroform) eluieren das Isomer
A (6,7-trans-5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methylthio)-1,6-naphthalindiol)
vom F. 116 bis 122°C (Äther). Die späteren Fraktionen (5 bis 10 Prozent Methanol in Chloroform) eluieren das Isomer
(B) (6,7-trans-5,6,7,8-Tetrahydro-6~(methylthio)-1,7-naphthalindiol)
vom F. 132 bis 1340C (Äther).
B) 2,3-trans-5-/3-(Isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy/-1,2,3,4-tetrahydro-3-(oder 2)-methylthio-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, 'wird die Titelverbindung hergestellt. _j
3Q9884/U90
Beispiel 17
2 T3-trans~5-Z3-(lsopropylamino)~2-hYdroxy-propoxv_7-1,2,3.4-tetrahydro-3-(oder' 2)-methoxy-2-(oder 3)~hydroxynaphthalin
A) 6.7-trans-5.6,7.8-tetrahydro~7(oder 6)-methoxy-1,6(oder 7)-naphthalindiol
Eine Lösung von 22 g (0,11 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats in 500 ml Methanol wird mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat
versetzt und 15 bis 18 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des größten Teils des Lösungsmittels wird der
flüssige Rückstand in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft.
Es hintertreiben 13,3 g Rohprodukt, das an 300 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität II chromatographiert wird. Die
rasch laufenden Fraktionen (5 Prozent Methanol in Chloroform) . liefern das Isomer A (6,7~trans~5»6,7,8-Tetrahydro-7-methoxy-1,6-naphthalindiol-)
vom F. 153 bis 155°C aus einem Gemisch von Äther und Äthylacetat. Die langsamer wandernden Fraktionen
liefern das Isomer B (6,7-trans~5,6,7,8-Tetrahydro-6-methoxy~
1,7-naphthalindiol) vom F. 106 bis 1080C (Äther).
B) 2. 3-trans-5"Z3-(Isopropylamino)-2-hvdro:rv-propoxv7-1 T2. 3.4-tet-rahydro-3-(oder 2)-methoxv-2~(oder 3)-hydroxynaphthalin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, wird die Titelverbindung hergestellt.
309884/U90
Beispiel' 18
2, 3-trans-^~^5-(Ispprppvls.mino)~2~h,ydroxyprqpoxv/-1,2,3T4-tetrahydro-2- (oder 3) -Q^^Or.?,-Joder 2) -hydroxynaphthalin
A) trans-6(und 7)-Amino-5,6,7vB-tetrahydro-1,7(und 6)-naphthalindiol
Eine Lösung von 20,4 g (0,1 Mol) des in Beispiel 4A erhaltenen Epoxyacetats in 200 ml Dioxan wird auf 400C erwärmt und tropfen
weise mit einer Lösung von 6,8 g (0,11 Mol) Natriumazid in
20 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß-erhitzt, sodann abgekühlt, filtriert und das Filtrat
zur Trockene eingedampft. Das IR-Absorptionsspektrum zeigt starke Azidabsorption. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst
und an Platinoxid bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 3 at in
einer Parr-Schüttelapparatur hydriert. Die Viasserstoff atmosphäre
wird mehrmals erneuert. Sodarm wird der Katalysator abfiltriert und mit warmem Äthanol ausgewaschen. Die Lösung wird
eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation mit Hexan digeriert.
F. 172 bis 193°C (Zers.) aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol.
B) trans-5-/3-(lsopropylaniinpj:-2"hydroxvpropoxy7-1,2, 3,4-tetrahydro-2-(oder
3)-amino-3-(oder 2)-hydroxynaphthalin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols, wird die Titelverbindung hergestellt.
09884/U90
Beispiel 19
2, 3-trans-5-/3-(Isopropvlaroino)-2-hydroxvpropoxv.7--1,2, 3r4-tetrahydro-3-(oder 2)-(isopropvlamino)-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin
A) 6,7-trans-5y 6,7.8-Tetrahydro-7(und 6)~(isopropylamino)-1,6(und 7)-naphthalindiol
Ein Gemisch von 10,7 g (0,05 Mol) des in Beispiel 4Λ erhaltenen
Epoxyacetats und 50 ml Isopropylamin wird in einem Druckgefäß
15 bis 18 Stunden auf100 C erhitzt. Nach dem Abdesti],lieren
des überschüssigen Amins hinterbleibt ein viskoses Produkt, das an 500 g neutralem Aluminiumoxid der Aktivität III chromatographiert
wird. Mit 10-bis 20prozentigem Methanol in Chloroform wird das Produkt eluiert. Das Produkt (ein Gemisch der beiden
Isomeren) wird aus Äther kristallisiert. F. 112 bis 1170C. Das
Hydrochlorid schmilzt bei 207 bis 2100C.
B) 2, 3-trans-5-/3-(lsopropylamino)-2-hvdroxypropoxy/-1T2,3.4-tetrahydro-3-(oder 2)-(isopropylamino)-2-(oder 3)-hydroxynaphthalin
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des erhaltenen Diols , wird die Titelverbindung hergestellt.
3Q9884/1490
Claims (1)
- und ihre Salze mit Säuren, wobei die Aminopropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung steht, R3, R , R5, R und R7 gleichoder verschieden sind und ein ^Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen, R , R^ und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Carboxylgruppe, einen monocyclischen Cycloalkylrest, einen niederen Alkenylrest, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, einen Acylrest, eine Aminogruppe,, eine Acylaminogruppe oder' den Rest1 h "1A-R O(CHp)n|- bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest darstellt und n1 den/R1 Wert 0, 1 oder 2 hat, die Gruppe-NCT ο einen basischen, stick-R
stoffhaltigen Rest mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen dar-stellt, Z und Z gleich oder verschieden sind und ein Wasser-1 5 stoff atom, eine E'ormyl-, Cyan- oder Azidgruppe, den Rest R ^-X-16 ' 'oder R -Y- bedeuten, wobei X und Y die Gruppe -C- oder)nIi-, in der n" eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis3Q988WU908 ist, die Gruppe -0-, -S- oder ^N-R17 darstellen, wobei ft1'15 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt und R undR gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Arylreste,/R1 Acylreste, niedere Alkenylreste oder -N^ ? -Gruppen bedeuten,II RR ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, die ge-2
strichelten Linien andeuten, daß Z gegebenenfalls anwesend ist,2 2wobei falls Z anwesend ist, Z die GruppeR12 / -CH9- , R-CH. , C , 0=Cv , S=Coder c=c1"2 13
bedeutet, wobei R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Arylreste, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste, Aryloxyreste oder Aminogruppen bedeuten, und wenn η den Wert 1 hat und Z und Z in der 6- und 7-Stellung stehen, einer oder beide Reste Z und Z einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten.309884/14902333<H62. Verbindungen der allgemeinen FormelR6 R7 R3.11I5 "IOH R■Ν3. Verbindungen der allgemeinen FormelZ
,1A. Verbindungen der allgemeinen Formel309884/ 1 4905. Verbindungen der allgemeinen Formelin der Ί? ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet^6. Verbindungen der allgemeinen Formel7. Verbindungen der allgemeinen Formel.RJ.0-CH0-CH-CH0-N 2 |. .2 -OHlCH2»nin der Z eine Hydroxylgruppe, Z eine Hydroxylgruppe oder dieR1 1
Gruppe -N^ 0 und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-rest und R einen niederen Alkylreyt bedeutet.309884/U908. Verbindungen nach Anspruch 7, da'durch gekennzeichnet, daß1 * 2R ein Wasserstoffatom und R eine Isopropylgruppe bedeutet.9. trans-5-/3- (tert.-Butylamino) -2-hydroxy-2-methylpropoxy_/~ 1,2,3,4-tetrahydro-2-(isopropylamino)-3-hydroxynaphthalin.10. Verfahren zur Herstellung der Aminopropanolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIZ
1-(VI)mit einem Amin der allgemeinen Formel HN^ ~ umsetzt und gegebenenfalls entweder das erhaltene Produkt mit einem Keton oder einem Aldehyd der allgemeinen Formel VIII oder IXR >^ ^oR-CHO=0 odor(VIII)
behandelt und gegebenenfalls die hierbei erhaltene Verbindung verestert oder das Produkt mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt oder das Produkt mit einem Säurehalogenid oder -anhydrid umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Saure in ihre Salze überführt.303884/U90_ 55-11· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.30988Λ/ U90
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Cited By (1)
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EP0003664A1 (de) * | 1978-02-08 | 1979-08-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten |
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