DE69113148T2

DE69113148T2 - Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung.

Info

Publication number: DE69113148T2
Application number: DE69113148T
Authority: DE
Inventors: Pierre Andre Raymond Bruneau
Original assignee: Zeneca Pharma SA; Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca SAS; Syngenta Ltd
Priority date: 1990-07-13
Filing date: 1991-07-09
Publication date: 1996-03-28
Anticipated expiration: 2011-07-10
Also published as: NO912750L; TW235918B; IL98603A0; AU7933791A; CA2046006A1; IE912138A1; NZ238703A; EP0466452B1; US5240941A; JPH04243877A; DE69113148D1; CS214891A3; FI913369A; ATE128133T1; KR920002561A; EP0466452A2; GR3017453T3; DK0466452T3; EP0466452A3; MX174406B

Description

Die Erfindung betrifft neue Thioxo-Heterocyclen und insbesondere neue Thioxo-Heterocyclen, die Inhibitoren des Enzyms 5-Lipoxygenase (im folgenden als 5-LO) bezeichnet, sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Thioxo-Heterocyclen und neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung dieser Thioxo-Heterocyclen zur Behandlung von verschiedenen entzündlichen und/oder allergischen Erkrankungen, bei denen die direkten oder indirekten Produkte der 5-LO-katalysierten Oxidation von Arachidonsäure eine Rolle spielen und die Herstellung von neuen Arzneimitteln für eine derartige Verwendung.
Wie oben festgestellt, handelt es sich bei den im folgenden beschriebenen Thioxo-Heterocyclen um Inhibitoren von 5-LO, ein Enzym, das bekanntermaßen an der Katalyse der Oxidation von Arachidonsäure beteiligt ist, und über einen Kaskadenprozeß zur Bildung der physiologisch wirksamen Leukotriene wie Leukotrien B&sub4; (LTB&sub4;) und der Peptido-lipid-Leukotriene wie Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;) und Leukotrien D&sub4; (LTD&sub4;) und verschiedener Metaboliten führt.
Die biosynthetische Verwandtschaft und physiologischen Eigenschaften der Leukotriene wurden von G. W. Taylor und S. R. Clarke in Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100 - 103 zusammengefaßt. Die Leukotriene und ihre Metaboliten sind mit der Entstehung und Entwicklung verschiedener entzündlicher und allergischer Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, beispielsweise Gelenkentzündungen (insbesondere Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündungen des Gastrointestinaltrakts (insbesondere entzündlichen Darmerkrankungen, ulcerierender Kolitis und Gastritis), Hauterkrankungen (insbesondere Psoriasis, Ekzeme und Dermatitis) und respiratorischen Erkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis und allergische Rhinitis), und der Entstehung und Entwicklung von verschiedenen kardiovaskulären und cerebrovaskulären Störungen wie Myokardinfarzierung, Angina und peripheren Gefäßerkrankungen. Außerdem rufen die Leukotriene aufgrund ihrer Fähigkeit zur Modulation der Lymphozyten- und Leukozyten-Funktion entzündliche Erkrankungen hervor. Andere physiologische wirksame Metaboliten der Arachidonsäure, beispielsweise die Prostaglandine und Thromboxane, entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Thioxo-Heterocyclen als Inhibitoren des Enzyms 5-LO und somit der Leukotrien- Biosynthesen wirksam sind. Daher sind derartige Verbindungen als therapeutische Mittel zur Behandlung von beispielsweise allergischen Beschwerden, Psoriasis, Asthma, kardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen und/oder entzündlichen und arthritischen Beschwerden verwendbar, die allein oder zum Teil durch ein oder mehrere Leukotriene hervorgerufen werden.
Erfindungsgemäß wird ein Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der Q für einen ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthaltenden 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der einen oder zwei Thioxo-Substituenten trägt, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls einen, zwei oder drei weitere Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Phenyl und Phenyl- (1-4C)alkyl ausgewählt sind, und wobei der Phenyl- oder Phenyl-(1-4C) alkyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt ist;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für (1-3C)Alkylen steht;
X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht;
Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind; oder
Ar für Pyridylen steht;
R¹ für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; oder R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann und R³ für (1-4C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl oder (2-4C)Alkinyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Einfachheit halber im folgenden auf einem Extrablatt angegeben.
In dieser Beschreibung umfaßt der Gattungsbegriff "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkyl-Gruppen. Wenn jedoch auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" Bezug genommen wird, dann ist dies nur spezifisch für die unverzweigte Version, und Bezugnahmen auf individuelle verzweigte Alkyl-Gruppen wie "Isopropyl" sind nur für die verzweigte Version spezifisch. Eine analoge übereinkunft findet auf die anderen Gattungsbezeichnungen Anwendung.
Es ist klar, daß, soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen und irgendeine hier angegebene Formel lediglich eine der möglichen tautomeren Formen darstellt, die Erfindung mit ihrer Definition jede tautomere Form einer Verbindung mit der Formel I umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO- Inhibition besitzt, und nicht nur auf irgendeine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formeln verwendet wird.
Es ist weiterhin klar, daß, soweit bestimmte der oben definierten Verbindungen mit der Formel I in optisch aktiver oder in racemischen Formen vorliegen können, nämlich weil ein oder mehrere Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die Erfindung mit ihrer Definition des wirksamen Inhaltsstoffs alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen umfaßt, welche die Eigenschaft der 5-LO-Inhibition besitzen. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann mit im Stand der Technik wohlbekannten Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese mit optisch aktiven Ausgangssubstanzen oder durch Spaltung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise können die inhibitorischen Eigenschaften gegen 5-LO unter Anwendung von Standard-Labortechniken bestimmt werden, auf die im folgenden Bezug genommen wird.
Geeignete Werte für die oben angegebenen Gattungsbegriffe umfassen die im folgenden angegebenen.
Wenn Q für einen ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthaltenden 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der einen oder zwei Thioxo-Substituenten trägt, sind geeignete Werte dafür beispielsweise ein benzo-kondensierter heterocyclischer Rest wie 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolinyl, 2-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, 1- Thioxo-1,2-dihydroisochinolinyl, 1-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, 4-Thioxo-3,4-dihydrochinazolinyl, 2- Thioxo-1,2-dihydrochinazolinyl, 2-Thioxo-1,2,-dihydrochinoxalinyl, 2-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, 2,3- Dithioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl oder 2,4-Dithioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl, oder beispielsweise ein pyrido-kondensierter heterocyclischer Rest wie 2-Thioxo- 1,2-dihydro-1,7-naphthyridinyl, 2-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridinyl, 2-Thioxo-1,2-dihydro-1,8- naphthyridinyl oder 2-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1,8- naphthyridinyl. Der heterocyclische Rest kann über jede verfügbare Position an jedem der beiden Ringe des bicyclischen heterocyclischen Restes und über jedes verfügbare Stickstoffatom gebunden sein. Der heterocyclische Rest kann einen geeigneten Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom tragen, beispielsweise einen (1-4C)Alkyl-, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl-, Phenyl- oder Phenyl- (1-4C)alkyl-Substituenten an jedem derartigen verfügbaren Stickstoffatom.
Geeignete Werte für Substituenten, die sich an Q oder Ar oder an einem Phenyl- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Substituenten an Q befinden können, sind beispielsweise:-
für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Jod; für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sek-Butyl;
für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
für Fluor-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und Pentafluorethyl;
für (1-4C)Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino; und
für Di-[(1-4C)alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino.
Geeignete Werte für Substituenten, die sich an Q befinden können sind beispielsweise:-
für Amino-(1-4C)alkyl: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Aminopropyl und 3-Aminopropyl;
für (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl: Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, Ethylaminomethyl und 2-Ethylaminoethyl;
für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C) alkyl: Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl und 2-Diethylaminoethyl;
für Phenyl-(1-4C)alkyl: Benzyl, Phenethyl und 3 -Phenylpropyl.
Wenn A¹ für (1-3C)Alkylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen.
Wenn Ar für Phenylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen.
Wenn Ar für Pyridylen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise 3,5- oder 2,6-Pyridylen.
Geeignete Werte für einen (2-4C)Alkanoylamino-Substituenten, der sich an Ar befinden kann, sind beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido.
Wenn R¹ für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es für (3-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Allyl, 2-Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn es für (3-4C)Alkinyl steht, beispielsweise 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
Wenn R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, sind geeignete Werte für A² oder A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sie jeweils für (1-3C)Alkylen stehen, beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an dem 5- bis 7-gliedrigen Ring befinden können, sind beispielsweise:--
für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl;
für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy.
Wenn R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, sind geeignete Werte für A² oder A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, wenn sie jeweils für (1-3C)Alkylen stehen, beispielsweise Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Geeignete Werte für die (1-4C)Alkyl-Substituenten, die sich an dem 5- bis 7-gliedrigen Ring befinden können, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl.
Wenn R³ für (1-4C)Alkyl steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; wenn es für (2-4C)Alkenyl steht, beispielsweise Vinyl, Allyl, 2- Butenyl oder 3-Butenyl; und wenn es für (2-4C)Alkinyl steht, beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl oder 2-Butinyl.
Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines Thioxo-Heterocyclus der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines ausreichend basischen Thioxo- Heterocyclus der Erfindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit z.B. einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Außerdem ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines ausreichend sauren Thioxo-Heterocyclus der Erfindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Besondere neue Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Thioxo-Heterocyclen mit der Formel I, in der:--
(a) Q für einen 1 oder 2 Stickstoff-Heteroatome enthaltenden 10-gliedrigen benzo-kondensierten heterocyclischen Rest steht, der einen Thioxo-Substituenten trägt, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls einen, zwei oder drei weitere Substituenten mit den oben definierten Bedeutungen für weitere Substituenten an Q tragen kann, und A¹, X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(b) Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolinyl oder 2- Thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten mit den oben definierten Bedeutungen für weitere Substituenten an Q tragen kann, und A¹, X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(c) Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolin-5-yl, 2-Thioxo- 1,2-dihydrochinolin-6-yl, 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolin-7- yl, 2-Thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl, 2-Thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl oder 2-Thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten mit den oben definierten Bedeutungen für weitere Substituenten an Q tragen kann, und A¹, X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(d) A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht und Q, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(e) A¹ für Methylen steht und X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; und Q, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(f) Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methyl, Methoxy, Methylamino, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählt sind; und Q, A¹, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(g) Ar für 3,5-Pyridylen steht; und Q, A¹, X¹, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(h) R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und Q, A¹, X¹, Ar, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben;
(i) R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen, Ethylen oder Trimethylen stehen und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind; und Q, A¹, X¹, Ar und R¹ jede der oben definierten Bedeutungen haben; oder
(j) R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für Methylen oder Ethylen stehen und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind, und R³ für Methyl oder Ethyl steht; und Q, A¹, X¹ und Ar jede der oben definierten Bedeutungen haben;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, in der Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolinyl oder 2-Thioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolinyl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei der Phenyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist;
A¹ für eine Direktbindung zur X¹ oder für Methylen steht;
X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählt sind; oder
Ar für 3,5-Pyridylen steht;
R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht, und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind; oder
R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Methylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht, und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind, und
R³ für Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, in der Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 2-Thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Fluorethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählt sind; oder Ar für 3,5-Pyridylen steht;
R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht, und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind; oder
R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 Ringatomen definiert, wobei A² für Methylen steht, A³ für Methylen steht, und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl und Ethyl ausgewählt sind; und
R³ für Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I in der Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 2-Thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Methyl und Ethyl ausgewählt ist;
A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;
X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;
Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind;
R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht, und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen Substituenten tragen kann, der unter Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, in der Q für 1-Methyl-2-thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 1- Methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl steht;
A¹ für Methylen steht;
X¹ für Oxy steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
R¹ für Methyl steht; und
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert,
wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung umfaßt einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, in der Q für 1-Methyl-2-thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 1- Methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl steht;
A¹ für Methylen und X¹ für Oxy steht, oder A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio steht;
Ar für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;
R¹ für Methyl steht;
R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
Konkrete besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise die folgenden Thioxo-Heterocyclen mit der Formel I oder pharmazeutisch geeignete Salze davon:--
4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2-dihydrochinolin-6- ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran und 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran.
Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist der Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon:-
4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran.
Eine erfindungsgemäße Verbindung, die einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I enthält, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann mit jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von strukturell ähnlichen Verbindungen anwendbar ist. Derartige Verfahren werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, Q, A¹, X¹, Ar, R¹, R² und R³ jede der oben definierten Bedeutungen haben.
(a) Eine Verbindung mit der Formel Q-A¹-X¹-H wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung mit der Formel II, in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R² oder R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxy-Gruppe, z.B. eine Fluor-, Chlor-, Brom-, Jod-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-p- sulfonyloxy-Gruppe.
Eine geeignete Base für die Kupplungsreaktion ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, -(1-4C)alkoxid, -hydroxid oder -hydrid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethoxid, Natriumbutoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eine organometallische Base wie (1-4C)Alkyllithium, beispielsweise n-Butyllithium. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2- Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC.
Zweckmäßigerweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden, beispielsweise eines metallischen Katalysators, z.B. Palladium(0) oder Kupfer(I), z .B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-bromid.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl-Gruppe (insbesondere Acetyl), eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl-Gruppe wie eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder eine Aroyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Acyl-Gruppe wie eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoroessigsäure entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonyl-Gruppe wie eine Benzyloxycarbonyl- Gruppe kann beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxy-Gruppe ist beispielsweise eine Acyl-Gruppe, z.B. eine (2-4C)Alkanoyl- Gruppe (insbesondere Acetyl), eine Aroyl-Gruppe (insbesondere Benzoyl) oder eine Arylmethyl-Gruppe (insbesondere Benzyl). Die Schutzgruppenabspaltungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der gewählten Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acyl- Gruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroyl-Gruppe z.B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ kann eine Arylmethyl- Gruppe wie eine Benzyl-Gruppe beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator wie Palladium-auf-Holzkohle entfernt werden.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel Q-A¹-X¹-H und mit der Formel II können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Wenn daher beispielsweise eine Ausgangssubstanz mit der Formel Q-SH benötigt wird, kann diese beispielsweise erhalten werden, indem ein heterocyclischer Rest mit der oben definierten Formel Q-H mit einem Halosulfonisierungsmittel wie beispielsweise Chlorsulfonsäure umgesetzt wird, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie beispielsweise Dichlorethan oder Pyridin und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC. Das so gebildete Zwischenprodukt mit beispielsweise der Formel Q-SO&sub2;-Cl kann zu einer Verbindung mit der Formel Q-SH reduziert werden, und zwar mit einem üblichen Reduktionsmittel wie beispielsweise einem geeigneten reduzierenden Metallsalz wie einem Metallhalogenid, z.B. einem Zinn(II)-halogenid, zweckmäßigerweise Zinn(II)-chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einer (2-4C)Alkansäure, beispielsweise Essigsäure, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 40 bis 150ºC, zweckmäßigerweise im Bereich 80 bis 100ºC. Alternativ kann es sich bei dem Reduktionsmittel um ein geeignetes reduzierendes Metall wie Zink oder Eisen in Gegenwart einer starken Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure handeln, und zwar bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC. Alternativ kann es sich bei dem Reduktionsmittel um ein Tri-(1-4C)alkylsilylhalogenid, zweckmäßigerweise Trimethylsilyljodid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur bei oder in der Nähe der Raumtemperatur handeln.
Zweckmäßige Zwischenprodukte mit der Formel II, in der Z, Ar, R¹, R² und R³ die oben definierten Bedeutungen haben, können mit Verbindungen mit der Formel Z-Ar-Y, in der Z und Ar die oben definierten Bedeutungen haben und Y beispielsweise für eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht, erhalten werden, nämlich wie in Schema I (im folgenden angegeben) veranschaulicht.
Es ist außerdem klar, daß das Zwischenprodukt mit der Formel II ohne weiteres aus einer Verbindung mit der oben definierten Formel Z-Ar-Y erhalten werden kann, indem die in Schema I verwendete Einführungsreihenfolge der Gruppen R² und R³ umgekehrt wird.
(b) Eine Verbindung mit der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base mit einer Verbindung mit der Formel Q-A¹-Z, in der Z für eine wie oben definierte austauschbare Gruppe steht, gekuppelt, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer wie oben definierten üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R² oder R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem wie oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 100ºC, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wie oben definierten geeigneten Katalysators durchgeführt.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel Q-A¹-Z und mit der Formel III können mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Die Herstellung von Ausgangssubstanzen mit der Formel III ist in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben, die lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung dienen. Andere notwendige Ausgangssubstanzen sind mit Verfahren erhältlich, die analog zu den in Schema II (im folgenden angegeben) veranschaulichten sind, oder mit Modifikationen davon, die dem Durchschnittsfachmann in der organischen Chemie zur Verfügung stehen.
Eine geeignete Schutzgruppe R&sup4;, wie sie in Schema II verwendet wird, ist beispielsweise jede der vielen auf dem Fachgebiet bekannten derartigen Gruppen, einschließlich jeder oben definierten geeigneten Schutzgruppe. Beispiele für derartige Gruppen sind in Schema II angegeben. Die Bedingungen für die Einführung und Entfernung derartiger Schutzgruppen sind in Standard-Lehrbüchern der organischen Chemie beschrieben, beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green (J. Wiley and Sons, 1981).
c) Eine Verbindung mit der Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base mit einer Verbindung mit der Formel R¹-Z, in der R¹ und Z die oben definierten Bedeutungen haben, alkyliert, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy- Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ keine derartige Schutzgruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, X¹, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X¹, Ar, R² oder R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Imino-Gruppe ist beispielsweise jede der oben für eine Amino- oder Alkylamino- Gruppe definierten Schutzgruppen.
Der tertiäre Ausgangsalkohol mit der Formel IV kann mit Standardverfahren der organischen Chemie erhalten werden. Zweckmäßigerweise und wie in dem beigefügten Schema III (im folgenden angegeben) veranschaulicht, können Zwischenprodukte mit der Formel Q-A¹-X¹-Ar-Y, in der Q, A¹, X¹ und Ar die oben definierten Bedeutungen haben und Y beispielsweise für eine Halogen-, Formyl-, Alkanoyl-, Nitril- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe steht, zur Herstellung des tertiären Ausgangsalkohols mit der Formel IV verwendet werden.
(d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, und in der A², X² und A³ die oben definierten Bedeutungen haben und bei denen R³ die oben definierte Bedeutung hat, wird eine Verbindung mit der Formel V durch Umsetzung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton oder mit einem Hemiacetal oder Acetal davon oder mit einer Verbindung mit der Formel Z-A²-Z, in der Z die oben definierte Bedeutung hat, cyclisiert, mit der Maßgabe, daß jede Amino-, Imino, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt ist, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, X¹ oder Ar vorhanden ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X¹ oder Ar mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Die Cyclisierung einer Verbindung mit der Formel V mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton oder mit einem Hemiacetal oder Acetal davon wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Säure durchgeführt. Eine geeignete Säure für die Cyclisierungsreaktion ist beispielsweise eine anorganische Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder beispielsweise eine organische Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Die Cyclisierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Verwendung des geeigneten Aldehyds oder Ketons oder eines Hemiacetals oder Acetal-Derivats davon, und zwar sowohl als Reaktant als auch als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Cyclisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe des Siedepunkts des Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Cyclisierung einer Verbindung mit der Formel V mit einer Verbindung mit der Formel Z-A²-Z wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base durchgeführt.
Der tertiäre Ausgangsalkohol mit der Formel V ist mit Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Zweckmäßigerweise, und wie in dem Schema IV (im folgenden angegeben) veranschaulicht, können die Zwischenprodukte mit der Formel Q-A¹-X¹-Ar-Y, in der Q, A¹, X¹, Ar und Y die oben definierten Bedeutungen haben, zur Herstellung des tertiären Ausgangsalkohols mit der Formel V verwendet werden.
Eine wie oben definierte geeignete Schutzgruppe R&sup4; wird verwendet.
(e) Ein Heterocyclus mit der Formel I, in der Q für einen ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthaltenden 10- gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der einen oder zwei Oxo-Substituenten trägt, wird mit einem Thiatierungsreagenz umgesetzt, so daß jeder Oxo-Substituent in einen Thioxo-Substituenten umgewandelt wird, mit der Maßgabe, daß jede derartige Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, X¹, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, woraufhin jede unerwünscht Schutzgruppe in Q, X¹, Ar, R² und R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird.
Ein geeignetes Thiatierungsreagenz ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Umwandlung einer Oxo-Gruppe in eine Thioxo-Gruppe bekannte Mittel, beispielsweise 2,4-Bis-(4- methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) oder Phosphorpentasulfid. Die Thiatierungsreaktion wird im allgemeinen mit der benötigten stöchiometrischen Menge Thiatierungsreagenz durchgeführt, um das Risiko der Schädigung anderer funktioneller Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran durchgeführt und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, d.h. im Bereich 65 bis 150ºC.
(f) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen X¹ für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- Gruppe steht, bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, oder bei denen R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der X¹ für eine Thio-Gruppe steht, in der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht oder in der R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht, oxidiert.
Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet für die Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen bei so milden Bedingungen wie möglich durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge des Oxidationsmittels, um die Gefahr der Überoxidation und Zerstörung der anderen funktionellen Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Verbindung mit einer Sulfinyl- Gruppe benötigt wird, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es ist klar, daß, wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, die eine Sulfonyl-Gruppe enthält, diese durch Oxidation sowohl der korrespondierenden Sulfinyl-Verbindung als auch der korrespondierenden Thio-Verbindung erhalten werden kann.
(g) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Ar einen Alkanoylamino-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit der Formel I, in der Ar einen Amino-Substituenten trägt, acyliert.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Acylierung von Amino zu Acylamino bekannte Mittel, beispielsweise ein Acylhalogenid, z.B. ein (2-6C)Alkanoylchlorid oder -bromid, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base, ein Alkansäureanhydrid, beispielsweise ein (2-6C)Alkansäureanhydrid, oder ein gemischtes Alkansäureanhydrid, beispielsweise das gemischte Anhydrid, das durch die Umsetzung einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids wie beispielsweise einem (1-4C)Alkoxycarbonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base gebildet wird. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran oder t-Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn erforderlich, ist eine geeignete Base beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, ein Alkalimetallcarbonat wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder ein Alkalimetallcarboxylat wie beispielsweise Natriumacetat.
(h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Q einen Alkyl- oder substituierten Alkyl-Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder bei denen Ar einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxy-Substituenten trägt, wird eine Verbindung mit Formel I, bei der Q ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt, oder bei der Ar einen Hydroxy-Substituenten trägt, alkyliert.
Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Alkylierung eines verfügbaren Stickstoffatoms oder einer Hydroxy-Gruppe bekannte Mittel, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein (1-6C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, und zwar in Gegenwart einer geeigneten Base. Eine geeignete Base für die Alkylierungsreaktion ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, und zwar bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, kann dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden. Wenn eine optisch aktive Form einer Verbindung mit der Formel I benötigt wird, kann diese erhalten werden, indem eines der vorgenannten Verfahren unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt wird, oder indem eine racemische Form der Verbindung unter Anwendung eines üblichen Verfahrens gespalten wird.
Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise die mit den Formeln IV und V, und werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
Wie bereits angegeben, handelt es sich bei den neuen Verbindungen mit der Formel I um Inhibitoren des Enzyms 5- LO. Die Wirkungen dieser Inhibition können mit einem oder mehreren der unten angegebenen Standardverfahren demonstriert werden:--
a) Einem in vitro-spektrophotometrischen Enzymassaysystem, das die inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung in einem zellfreiem System unter Verwendung von 5-LO, die aus Neutrophilen von Meerschweinchen isoliert wurde, bestimmt, nämlich wie von D. Aharony und R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986, 261 (25), 11512-11519) beschrieben. Dieser Test liefert ein Maß für die intrinsischen inhibitorischen Eigenschaften gegen lösliche 5-LO in einer außerzellulären Umgebung.
b) Einem in vitro-Assaysystem, bei dem eine Testverbindung mit heparinisiertem menschlichem Blut inkubiert wird, und zwar vor der Reizung mit dem Calcium-Ionophor A23187, und dann indirekt die inhibitorischen Wirkungen auf 5-LO gemessen werden, indem die Menge an LTB&sub4; unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays gemessen wird, der von Carey und Forder beschrieben wurde (F. Carey und R. A. Forder, Prostaglandins Leukotrienes Med. 1986, 22, 57, Prostaglandins 1984, 28, 666, Brit. J. Pharmacol. 1985, 84, 34P), und bei dem ein Protein-LTB&sub4;-Konjugat verwendet wird, das unter Anwendung des Verfahren von Young et al. (Prostaglandins, 1983, 26 (4), 605-613) hergestellt wurde. Die Wirkungen einer Testverbindung auf das Enzym Cyclooxygenase (das an dem alternativen Stoffwechselweg für Arachidonsäure beteiligt ist und für die Bildung von Prostaglandinen, Thromboxanen und verwandten Metaboliten verantwortlich ist) können zur gleichen Zeit unter Verwendung des spezifischen Radioimmunoassays für Thromboxan B&sub2;(TxB&sub2;) gemessen werden, der von Carey und Forder (vgl. oben) beschrieben wurde. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Wirkungen einer Testverbindung gegen 5-LO und ebenso Cyclooxygenase in Gegenwart von Blutzellen und -proteinen. Er erlaubt die Bestimmung der Selektivität der inhibitorischen Wirkung auf 5-LO oder Cyclooxygenase.
c) Einem ex vivo Assaysystem, bei dem es sich um eine Variation des obigen Tests b) handelt, das mit folgendem verbunden ist: Verabreichung einer Testverbindung (gewöhnlich oral, und zwar in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Carboxymethylcellulose gegeben wird), Blutentnahme, Heparinisierung, Reizung mit A23187 und Radioimmunoassay von LTB&sub4; und TxB&sub2;. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die Bioverfügbarkeit einer Testverbindung als Inhibitor von 5-LO oder Cyclooxygenase.
d) Einem in vitro Assaysystem, das mit folgendem verbunden ist: Messung der inhibitorischen Eigenschaften einer Testverbindung gegen die Freisetzung von LTC&sub4; und PGE&sub2;, die durch Zymosan in residenten peritonealen Maus-Macrophagen induziert wird, und zwar unter Verwendung des Verfahrens von Humes (J. L. Humes et al., Biochem. Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322) und herkömmlichen Radioimmunoassaysystemen zur Bestimmung von LTC&sub4; und PGE&sub2;. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO und Cyclooxygenase in einem nicht-proteinhaltigen System.
e) Einem in vivo-System, das mit der Messung der inhibierenden Wirkungen einer Testverbindung gegen die entzündliche Antwort auf Arachidonsäure in dem Kaninchenhautmodell verbunden ist, das von D. Aked et al. (Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431-438) entwickelt wurde. Dieser Test liefert ein in vivo-Modell für topisch oder oral verabreichte 5-LO- Inhibitoren.
f) Einem in vivo-System, das mit der Messung der Wirkungen einer oral oder intravenös verabreichten Testverbindung auf eine Leukotrien-abhängige Bronchokonstriction verbunden ist, die durch einen antigenen Reiz in Meerschweinchen ausgelöst wird, die mit einem Antihistamin (Mepyramin), einem β-adrenergen Blocker (Propranolol) und einem Cyclooxygenase-Inhibitor (Indomethacin) vordosiert wurden, und zwar unter Verwendung des Verfahrens von W. H. Anderson et al., (British J. Pharmacology, 1983, 78(1), 67- 574). Dieser Test liefert einen weiteren in vivo-Test zum Nachweis von 5-LO-Inhibitoren.
g) Einem in vivo-System, mit dem die Wirkungen einer oral verabreichten Testverbindung gegen die Freisetzung von LTB&sub4;, nämlich durch Zymosan in einem im subkutanen Gewebe des Rückens männlicher Ratten gebildeten Luftbeutel induziert, gemessen wird. Die Ratten werden anästhesiert, und die Luftbeutel werden durch Injektion von steriler Luft (20 ml) gebildet. Eine weitere Luftinjektion (10 ml) wird auf ähnliche Weise nach 3 Tagen gegeben. 6 Tage nach der einleitenden Luftinjektion wird die Testverbindung verabreicht (gewöhnlich oral in Form der Suspension, die entsteht, wenn eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu Hydroxypropylmethylcellulose gegeben wird), gefolgt von der Injektion von Zymosan (1 ml einer 1 %igen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung) in den Sack. Nach 3 h werden die Ratten getötet, und die Luftsäcke werden mit physiologischer Kochsalzlösung gespült, und der oben beschriebene spezifische Radioimmunoassay wird zur Bestimmung von LTB&sub4; in diesen Waschungen verwendet. Dieser Test liefert einen Hinweis auf die inhibitorischen Wirkungen gegen 5-LO in einer entzündlichen Umgebung.
Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I wie erwartet mit den strukturellen Änderungen variieren, besitzen die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen 5-LO-inhibierende Wirkungen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der obigen Tests a) - g) :--
Test a): IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01 - 30 uM;
Test b): IC&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,01 - 40 uM,
IC&sub5;&sub0; (TxB&sub2;) im Bereich von beispielsweise 40 - 200 uM;
Test c): oraler ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1 - 100 mg/kg;
Test d): IC&sub5;&sub0; (LTC&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,001 - 1 uM,
IC&sub5;&sub0; (PGE&sub2;) im Bereich von beispielsweise 20 - 1000 uM;
Test e): Entzündungshemmung im Bereich von beispielsweise 0,3 - 100 ug intradermal;
Test f): ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,5 - 10 mg/kg i.v.;
Test g): oraler ED&sub5;&sub0; (LTB&sub4;) im Bereich von beispielsweise 0,1 - 50 mg/kg.
In den Tests c), e), f), und/oder g) zeigen sich keine offenkundige Toxizität oder andere ungünstige Wirkungen, wenn Verbindungen mit der Formel I mit mehreren Vielfachen ihrer minimalen Inhibitionsdosis oder -konzentration verabreicht werden.
So hat beispielsweise die Verbindung 4-[5-Fluor-3-(1- methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran einen IC&sub5;&sub0; von 0,1 uM gegen LTB&sub4; in Test b) und einen oralen ED&sub5;&sub0; von 1,5 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test g), und die Verbindung 4-[5-Fluor-3-(1- methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran hat einen IC&sub5;&sub0; von 0,05 uM gegen LTB&sub4; in Test b) und einen oralen ED&sub5;&sub0; von 0,5 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test g). Im allgemeinen haben diejenigen Verbindungen mit der Formel I, die besonders bevorzugt sind, einen IC&sub5;&sub0; von < 1 uM gegen LTB&sub4; in Test b) und einen oralen ED&sub5;&sub0; von < 100 mg/kg gegen LTB&sub4; in Test c) und/oder g).
Diese Verbindungen sind Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen, die selektive inhibitorische Eigenschaften für 5-LO zeigen, und zwar Cyclooxygenase gegenübergestellt, wobei von diesen selektiven Eigenschaften erwartet wird, daß sie verbesserte therapeutische Eigenschaften verleihen, beispielsweise eine Verringerung oder die Befreiung von den gastrointestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit Cyclooxygenase-Inhibitoren wie Indomethacin verbunden sind.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verwendung geeignet ist, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wäßrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; zur topischen Verwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel oder wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension; zur nasalen Verwendung, beispielsweise als Schnupfmittel, Nasenspray oder Nasentropfen; zur vaginalen oder rektalen Verwendung, beispielsweise als Suppositiorium; zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver oder als flüssiges Aerosol; zur sublingualen oder bukkalen Verwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder zur parenteralen Verwendung (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder der Infusion), beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von üblichen Arzneimittelträgern hergestellt werden.
Die Menge an wirksamem Inhaltsstoff (d.h. einem Thioxo- Heterocyclus mit der Formel I oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon), die mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert wird, variiert notwendigerweise in Abhängigkeit vom behandelten Empfänger und dem besonderen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g des wirksamen Mittels, vermischt mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge an Arzneimittelträgern, die von 5 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Die Dosiereinheitformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg des wirksamen Inhaltsstoffs.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Thioxo- Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, zur Verwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder von medizinischen Beschwerden. die allein oder zum Teil von einem oder mehreren Leukotrienen vermittelt werden, bei dem einem Warmblüter, der eine derartige Behandlung benötigt, eine wirksame Menge eines oben definierten wirksamen Inhaltsstoffs verabreicht wird. Die Erfindung gibt auch die Verwendung eines derartigen wirksamen Inhaltsstoffs zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung bei einer durch Leukotrien vermittelten Krankheit oder medizinischen Beschwerden an.
Die Höhe der Dosis einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur und der Schwere der Beschwerden, dem Alter und dem Geschlecht des Tieres oder des Patienten und dem Verabreichungsweg, nämlich nach wohlbekannten Grundsätzen der Medizin. Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung derjenigen allergischen und entzündlichen Beschwerden geeignet, die allein oder zum Teil durch die Wirkungen der Metaboliten von Arachidonsäure verursacht werden, welche durch den linearen (5-LO-katalysierten) Stoffwechselweg entstehen, und insbesondere durch die Leukotriene, deren Produktion durch 5-LO hervorgerufen wird. Wie zuvor erwähnt, umfassen derartige Zustände beispielsweise asthmatische Beschwerden, allergische Reaktionen, allergische Rhinitis, den allergischen Schock, Psoriasis, atopische Dermatitis, cardiovasculäre und cerebrovasculäre Erkrankungen entzündlicher Natur, arthritische und entzündliche Gelenkerkrankungen und entzündliche Darmerkrankungen.
Bei der Verwendung einer Verbindung mit der Formel I für therapeutische und prophylaktische Zwecke wird diese im allgemeinen so verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg/kg Körpergewicht erhalten wird, die, falls gewünscht, in aufgeteilten Dosen gegeben wird. Im allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Weg eingeschlagen wird. So wird im allgemeinen beispielsweise zur intravenösen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
Obwohl die Verbindungen mit der Formel I hauptsächlich als therapeutische Mittel zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) verwendbar sind, sind sie auch dann verwendbar, wann immer das Enzym 5-LO inhibiert werden soll. Somit sind sie als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung von neuen biologischen Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln hilfreich.
Wegen ihrer Wirkungen auf die Leukotrien-Produktion haben die Verbindungen mit der Formel I bestimmte zellschützende Wirkungen, beispielsweise sind sie verwendbar zur Verringerung oder Unterdrückung einiger der ungünstigen gastrointestinalen Wirkungen der Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (NSAIA), beispielsweise Indomethacin, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam. Außerdem kann die Zusammenverabreichung eines 5-LO-Inhibitors mit der Formel I mit einem NSAIA zur Verringerung der Menge an diesem letzterem Mittel führen, die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, wodurch die Wahrscheinlichkeit von schädlichen Nebenwirkungen verringert wird. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nämlich wie oben definiert, in Verbindung oder im Gemisch mit einem Cyclooxygenase-inhibierenden nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel (beispielsweise wie oben erwähnt), und ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthält.
Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen mit der Formel I können beispielsweise in einem Standard-Labormodell demonstriert werden, mit dem der Schutz gegen Indomethacininduzierte oder Ethanol-induzierte Ulcerierung des Gastrointestinaltrakts von Ratten bewertet wird.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können außerdem ein oder mehrere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die bekanntermaßen für die unter Behandlung stehende Krankheit verwendbar sind. So kann beispielsweise ein bekannter Blutplättchenaggregations-Inhibitor, ein hypolipidämisches Mittel, ein antihypertensives Mittel, ein β-adrenerger Blocker oder ein Vasodilator vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Herz- oder Gefäßkrankheiten oder -Beschwerden vorhanden sein. Auf ähnliche Weise kann, um ein Beispiel zu geben, ein Antihistamin, ein Steroid (wie Beclomethasondipropionat), Natriumcromoglycat, ein Phosphodiesterase- Inhibitor oder ein β-adrenerges Stimulanz vorteilhafterweise ebenfalls in einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach der Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung pulmonarer Krankheiten oder Beschwerden vorhanden sein.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:--
(i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden durchgeführt, nachdem Feststoffrückstände durch Filtration entfernt waren;
(ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 18 bis 25ºC, und unter einer Inertgas-Atmosphäre wie beispielsweise Argon;
(iii) die Säulenchromatographie (nach dem Blitz- Verfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgelsilica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep-RP-18 (Art. 9303)-Umkehrphasensilica, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland erhältlich sind, durchgeführt;
(iv) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
(v) die Endprodukte mit der Formel I zeigen zufriedenstellende Mikroanalysen, und ihre Strukturen wurden durch NMR- und massenspektroskopische Techniken bestätigt;
(vi) die Zwischenprodukte wurden nicht immer vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie, Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse bestimmt;
(vii) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP62 oder einer Ölbad-Vorrichtung bestimmt, wobei die Schmelzpunkte der Endprodukte mit der Formel I im allgemeinen nach der Umkristallisation aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, und zwar allein oder im Gemisch, bestimmt wurden;
(viii) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:--
THF Tetrahydrofuran;
DMSO Dimethylsulfoxid;
DMF N,N-Dimethylformamid;
DMA Dimethylacetamid.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2- dihydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,397 g) in Toluol (10 ml) wurde portionsweise 2,4- Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- disulfid (Lawesson's Reagenz, 0,4 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 19:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo- 1,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran erhalten (0,068 g, 16 %) Fp. 211 - 213ºC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[5-Fluor-3-(1-methyl- 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-1-methyl-1,2-dihydrochinolin- 2-on (22,0 g), 4-(5-Fluor-3-hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (20,1 g), Kaliumcarbonat (18,0 g) und DMF (300 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MGSO&sub4;) und unter Zurücklassung eines weißen Feststoffs (35 g) eingedampft. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 2:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (30,3 g, 88 %) erhalten, Fp. 147ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert).
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 1,83 - 2,03 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,77 - 3,98 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H), 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,67 (d, 1H).
Das unmittelbar oben als Ausgangssubstanz verwendete 6- Brommethyl-1-methyl-1,2-dihydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten (die Umsetzung wurde wiederholt, um die erforderliche Menge Ausgangssubstanz zu ergeben):--
Ein Gemisch aus Gemisch aus 1,2-Dihydro-1,6-dimethylchinolin-2-on (4,4 g; Helv. Chim. Acta., 1970, 53, 1903), N-Bromsuccinimid (4,53 g), Azobisisobutyronitril (0,01 g) und Tetrachlorkohlenstoff (75 ml) wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 2:1 v/v Gemisches aus Toluol und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (4,8 g, 75 %) in Form eines Feststoffs erhalten, Fp. 107 - 108ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 3,7 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,7 - 7,5 (d, 1H), 7,25 - 7,65 (m, 4H).
Das oben als Ausgangssubstanz verwendete 4-(5-Fluor-3- hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten (die Reaktionsschritte wurden wiederholt, um die erforderliche Menge Ausgangssubstanz zu ergeben):--
Zu einem Gemisch aus Benzylalkohol (26,7 ml) und DMA (500 ml) wurde portionsweise Natriumhydrid (50 % g/g Dispersion in Mineralöl, 12,4 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde vorsichtig 1-Brom-3,5-difluorbenzol (50 g) zugegeben, um die Stärke der sich ergebenden exothermen Reaktion zu steuern. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (4 × 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation unter Erhalt von 3-Benzyloxy-1-brom-5-fluorbenzol (41,8 g, 57 %) in Form einer farblosen Flüssigkeit (Kp. 124 - 130ºC bei 0,3 mm Hg) gereinigt.
Eine Lösung eines Teils (9,75 g) dieses Produkts in THF (150 ml) wurde auf -75ºC gekühlt, und dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 22 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei -75ºC 1 h gerührt, und dann wurde tropfenweise eine Lösung von Tetrahydropyran-4-on (3,47 g) in THF (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei -75ºC 1 h gerührt und dann auf 0ºC erwärmen gelassen. Dann wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MGSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 1:1 v/v Gemisches aus Toluol und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Benzyloxy-5-fluorphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (7,4 g, 71 %) in Form eines Öls erhalten.
Nach geeigneter Wiederholung der oben erwähnten Umsetzung wurde das so erhaltene Produkt (12,1 g) in THF (150 ml) gelöst, und dann wurde portionsweise Natriumhydrid (50 % g/g Dispersion in Mineralöl, 2,11 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit Methyljodid (3,75 ml) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, dann wurde 2 N wäßrige Chlorwasserstoffsäure (3 Tropfen) zugegeben, und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So wurde 4-(3-Benzyloxy-5-fluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (12,5 g, 99 %) in Form eines blaßgelben Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung des so erhaltenen Produkts in Ethanol (100 ml) wurde in Gegenwart von 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle- Katalysator 3 h hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. So wurde 4-(5-Fluor-3- hydroxyphenyl)-4-methoxytetrahydropyran (7,7 g, 86 %) erhalten, Fp. 123 - 124ºC.

Beispiel 2

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch bei 90ºC 2 h erhitzt wurde, wurde 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit Lawesson's Reagenz unter Erhalt von 4-[5- Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 28 % Ausbeute umgesetzt, Fp. 136 - 138ºC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[5-Fluor-3-(1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4- methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
Ein Gemisch aus 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran (0,628 g), Platinoxid (0,19 g), Ethylacetat (20 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 8 h unter einem Druck von 5 Atmosphären Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung eines 9:1 v/v-Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether und dann eines 7:3 v/v Gemisches aus den gleichen Lösungsmitteln als Elutionsmittel gereinigt. So wurde ein Öl erhalten, das durch Trituration unter Diethylether unter Erhalt der gewünschten Ausgangssubstanz (0,325 g, 51 %) kristallisierte, Fp. 133ºC.

Beispiel 3

Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch 15 min unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit Lawesson's Reagenz unter Erhalt von 4-[5- Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6- ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran mit 85 % Ausbeute umgesetzt, Fp. 133,6 - 134,2ºC.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[5-Fluor-3-(1-methyl- 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4- methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
Zu einem Gemisch aus 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,386 g), 4-(3,5-Difluorphenyl)-4- methoxytetrahydroyran (0,547 g) und N-Methylpyrrolidin-2-on (6 ml), das in einem Eisbad gekühlt worden war, wurde tropfenweise Butyllithium (1,4 M in Hexan, 1,43 ml) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Dann wurde das Gemisch bei 145ºC 2 h erhitzt, wodurch das Hexan aus dem Reaktionsgemisch abdestillierte. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde die benötigte Ausgangssubstanz (0,404 g, 50 %) erhalten, Fp. 124 - 125ºC.
Das zur Herstellung der obigen Ausgangssubstanz verwendete 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on wurde folgendermaßen erhalten:-
Ein Gemisch aus 1-Methyl-1,2-dihydrochinlin-2-on (8 g), 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (2 g) und Ethanol (60 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 Atmosphären 24 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 9:1 v/v-Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 1-Methyl-1, 2,3,4-tetrahydrochinolin-2- on (7,88 g, 98 %) in Form eines Öls erhalten.
Ein Teil (1,6 g) des so erhaltenen Produkts wurde tropfenweise zu Chlorsulfonsäure (8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 2,5 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, auf ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 1-Methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 6-ylsulfonylchlorid (1,97 g, 76 %) eingedampft, Fp. 137 - 139ºC.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ-Werte): 2,7 - 3,25 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,80 - 8,10 (m, 2H).
Zu einer Lösung eines Teils (1,2 g) des so erhaltenen Produkts in Methylenchlorid (40 ml) wurde tropfenweise Trimethylsilyljodid (5 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfit-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 9:1 v/v Gemisches aus Methylenchlorid und Diethylether als Elutionsmittel gereinigt. So wurde Di-(1-methyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid (0,418 g, 43 %) erhalten, Fp. 130ºC.
NMR-Spektrum (CD&sub3;COCD&sub3;, δ-Werte): 2,40 - 3,0 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 2H).
Nach der Wiederholung der vorhergehenden Schritte wurden der Reihe nach Triphenylphosphin (0,432 g), Wasser (2,5 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 Tropfen) zu einer Suspension des Disulfids (0,576 g) in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Ölrückstand kristallisierte durch Trituration in einem Gemisch aus Petrolether (Kp. 60 - 80ºC) und Diethylether. So wurde 6-Mercapto-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (0,456 g, 80 %) erhalten, Fp. 84ºC.
Das zur Herstellung der obigen Ausgangssubstanz verwendete 4-(3,5-Difluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyran wurde folgendermaßen erhalten:--
Aus 3,5-Difluorbrombenzol (38,6 g) und Magnesium (4,88 g) in einem Gemisch aus Toluol (100 ml) und THF (50 ml) wurde unter Anwendung des folgenden Verfahrens ein Grignard- Reagenz hergestellt. Das 3,5-Difluorbrombenzol wurde in Toluol (50 ml) gelöst, und dann wurde ein Teil (ungefähr 5 %) der Lösung zu einer gerührten Suspension des Magnesiums in einem Gemisch aus Toluol (50 ml) und THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur ungefähr 40 min gerührt bis der Beginn der exothermen Bildung des Grignard-Reagenz beobachtet wurde. Dann wurde das Gemisch in einem Eisbad auf eine Temperatur im Bereich von 15 bis 20ºC gekühlt, während der Rest der 3,5-Difluorbrombenzol-Lösung zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt.
Zu einem Teil (100 ml) des so erhaltenen Grignard-Reagenzes, das auf eine Temperatur im Bereich von 15 bis 20ºC gekühlt worden war, wurde während 1 h Tetrahydropyran-4-on (10,69 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurden nacheinander wäßrige Chlorwasserstoffsäure- Lösung (50 % g/v, 25 ml) und Kochsalzlösung (30 % g/v, 52 ml) zugegeben. Die Toluol-Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (32 ml) extrahiert. Die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit Wasser (4 × 32 ml) gewaschen. Die Lösung wurde unter verringertem Druck auf ein Volumen von 16,3 ml eingedampft. So wurde eine konzentrierte (90 % g/v) Lösung von 4-(3,5-Difluorphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran in Toluol erhalten. Das Konzentrat wurde auf 60ºC erwärmt, und dann wurde Chlorbenzol (22,25 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei 60ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad auf eine Temperatur im Bereich von 0 bis 5ºC gekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Hexan (2 × 10 ml) gewaschen. So wurde 4-(3,5-Difluorphenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (12,2 g) erhalten.
Ein Teil (7,15 g) der so erhaltenen Substanz wurde in N- Methylpyrrolidin-2-on (25 ml) gelöst und zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60 % g/g Dispersion in Mineralöl, 3,34 g) in N-Methylpyrrolidin-2-on (32 ml), die in einem Eisbad auf ungefähr 20ºC gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 30 min gerührt. Dann wurde Methyljodid (5,22 g) in N-Methylpyrrolidin-2-on (2 ml) gelöst und zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30ºC erwärmt und 2 h gerührt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. So wurde 4-(3,5- Difluorphenyl)-4-methoxytetrahydropyran erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 4

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen angegeben, die eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung im Menschen enthalten:
(a) Tablette I mg/Tablette
Verbindung X 100
Lactose Ph.Eur. 182,75
Croscarmellose-Natrium 12, 0
Maisstärkepaste (5%ige g/v-Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0
(b) Tablette II mg/Tablette
Verbindung X 50
Lactose Ph.Eur. 223,75
Croscarmellose-Natrium 6,0
Maisstärke 15,0
Polyvinylpyrroidon
(5%ige g/v-Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0
(c) Tablette III mg/Tablette
Verbindung X 1,0
Lactose Ph.Eur. 93,25
Croscarmellose-Natrium 4,0
Maisstärkepaste (5%ige g/v-Paste) 0,75
Magnesiumstearat 1,0
(d) Kapsel mg/Kapsel
Verbindung X 10
Lactose Ph.Eur. 488,5
Magnesiumstearat 1,5
(e) Injektion I (50 mg/ml)
Verbindung X 5,0% g/v
1M Natriumhydroxid-Lösung 15,0% v/v
0,1 M Chlorwasserstoffsäure
(um den pH auf 7,6 einzustellen)
Polyethylenglycol 400 4,5% g/v
Wasser zur Injektion auf 100 %
(f) Injektion II (10 mg/ml)
Verbindung X 1,0% g/v
Natriumphosphat BP 3,6% g/v
0,1 M Natriumhydroxid-Lösung 15,0% v/v
Wasser zur Injektion auf 100 %
(g) Injektion III (1mg/ml auf pH 6 gepuffert)
Verbindung X 0,1% g/v
Natriumphosphat BP 2,26% g/v
Citronensäure 0,38% g/v
Polyethylenglycol 400 3,5% g/v
Wasser zur Injektion auf 100 %
(h) Aerosol I mg/ml
Verbindung X 10,0
Sorbitantrioleat 13,5
Trichlorfluormethan 910,0
Dichlordifluormethan 490,0
(i) Aerosol II mg/ml
Verbindung X 0,2
Sorbitantrioleat 0,27
Trichlorfluormethan 70,0
Dichlordifluormethan 280,0
Dichlortetrafluorethan 1094,0
(j) Aerosol III mg/ml
Verbindung X 2,5
Sorbitantrioleat 3,38
Trichlorfluormethan 67,5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6
(k) Aerosol IV mg/ml
Verbindung X 2,5
Soya-Lecithin 2,7
Trichlorfluormethan 67, 5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6

Anmerkung

Die obigen Formulierungen können mit herkömmlichen Verfahren erhalten werden, die in der Pharmazie wohlbekannt sind. Die Tabletten (a) - (c) können mit herkömmlichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat bereitzustellen. Die Aerosol-Formulierungen (h) - (k) können in Verbindung mit Standard-Aerosol-Spendern mit Dosiereinrichtung verwendet werden, und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Soya-Lectithin können durch ein alternatives Suspensionsmittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden. Chemische Formeln Schema I

Reagenzien

(i) R³Li oder R³MgZ, THF
(ii) DDQ oder MnO&sub2;
(iii) R²Li oder R²MgZ, THF;
(iv) BuLi oder Mg, THF; R²COR², THF
(v) R¹Z, Base
Anmerkung R = (1-4C)Alkyl wie Me oder Et Schema II

Reagenzien

(i) bis (v) wie in Schema I
(vi) übliche Entfernung der Schutzgruppe R&sup4;, bei der es sich z.B. um COMe, THP, CH&sub2;Ph oder Me handelt. Schema III

Reagenzien

(i) bis (iv) wie in Schema I Schema IV

Reagenzien

(i) BuLi oder Mg, THF; R³-CO-A³-X²-R&sup4;
(ii) R&sup4;-X²-A³-Li oder R&sup4;-X²-A³-MgZ, THF
(iii) Übliche Entfernung der Schutzgruppe R&sup4;, bei der es sich z.B. um COMe, THP, CH&sub2;Ph oder Me handelt.

Claims

1. Thioxo-Heterocyclus mit der folgenden Formel I:

in der

Q für einen ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthaltenden 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der einen oder zwei Thioxo-Substituenten trägt, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls einen, zwei oder drei weitere Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Cyano, Amino, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Fluor-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Amino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Phenyl und Phenyl- (1-4C)alkyl ausgewählt sind, und wobei der Phenyl- oder Phenyl-(1-4C)alkyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Halogen, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt ist;

A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für (1-3C)Alkylen steht;

X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl oder Imino steht;

Ar für Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Fluor-(1-4C)alkyl und (2-4C)Alkanoylamino ausgewählt sind; oder

Ar für Pyridylen steht;

R¹ für (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl oder (3-4C)Alkinyl steht; und

R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die gleich oder unterschiedlich sein können, die unter Hydroxy, (1-4C)Alkyl und (1-4C)Alkoxy ausgewählt sind; oder R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und mit dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, wobei A² und A³, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für (1-3C)Alkylen stehen und X² für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und wobei der Ring einen, zwei oder drei (1-4C)Alkyl-Substituenten tragen kann; und R³ für (1-4C)Alkyl, (2-4C)Alkenyl oder (2-4C)Alkinyl steht;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

2. Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolinyl oder 2-Thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Trifluormethyl, 2- Fluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, wobei der Phenyl- oder Benzyl-Substituent gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Chlor, Methyl und Methoxy ausgewählt ist;

A¹ für eine Direktbindung zur X¹ oder für Methylen steht;

X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

Ar für 1,3-Phenylen oder 1,4-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, Nitro, Ureido, Methoxy, Dimethylamino, Trifluormethyl und Acetamido ausgewählt sind; oder

Ar für 3,5-Pyridylen steht;

R¹ für Methyl, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl steht; und

R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²- X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy und Ethoxy ausgewählt sind; oder

R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, und dem Kohlenstoffatom, an das A³ gebunden ist, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Methylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen, zwei oder drei Substituenten tragen kann, die unter Methyl, Ethyl und Propyl ausgewählt sind, und

R³ für Methyl oder Ethyl steht;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

3. Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 2-Thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 2-Thioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl steht, das gegebenenfalls einen Substituenten tragen kann, der unter Methyl und Ethyl ausgewählt ist;

A¹ für eine Direktbindung zu X¹ oder für Methylen steht;

X¹ für Oxy, Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht;

Ar für 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, die unter Fluor, Methoxy und Trifluormethyl ausgewählt sind;

R¹ für Methyl, Ethyl oder Allyl steht; und

R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen definiert, wobei A² für Ethylen steht, A³ für Methylen oder Ethylen steht und X² für Oxy steht, wobei der Ring einen Substituenten tragen kann, der unter Methyl, Ethyl, Propyl und Methoxy ausgewählt ist;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

4. Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

Q für 1-Methyl-2-thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl oder 1-Methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl steht;

A¹ für Methylen steht;

X¹ für Oxy steht;

Ar für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;

R¹ für Methyl steht; und

R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das A² und A³ gebunden sind, einen Ring mit 6 Ringatomen definiert, wobei A² und A³ jeweils für Ethylen stehen und X² für Oxy steht, und wobei der Ring einen Methyl- oder Ethyl-Substituenten alpha zu X² tragen kann;

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

5. Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I nach Anspruch 1, in der

A¹ für Methylen und X¹ für Oxy steht, oder A¹ für eine Direktbindung zu X¹ steht und X¹ für Thio steht;

Ar für 1,3-Phenylen oder 5-Fluor-1,3-phenylen steht;

R¹ für Methyl steht; und

oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.

6. Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, der unter 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2-dihydrochinolin-6- ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran und 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran. ausgewählt ist.

7. Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, bei dem es sich um 4-[5-Fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)phenyl]-4-methoxytetrahydropyran handelt.

8. Verfahren zur Herstellung eines Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach Anspruch 1, bei dem:--

(a) eine Verbindung mit der Formel Q-A¹-X¹-H mit einer Verbindung mit der folgenden Formel II:

in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt wird, mit der Maßgabe, daß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy- Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt sein kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R² oder R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird;

(b) eine Verbindung mit der folgenden Formel (III):

mit einer Verbindung mit der Formel Q-A¹-Z, in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, gekuppelt wird, mit der Maßgabe, daß, wenn eine Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, Ar, R² oder R³ mit herkömmlichen Mitteln entfernt wird;

(c) eine Verbindung mit der folgenden Formel IV:

mit einer Verbindung mit der Formel R¹-Z, in der R¹ und Z die oben definierten Bedeutungen haben, alkyliert wird, mit der Maßgabe, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, X¹, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann oder alternativ keine derartige Schutzgruppe geschützt werden muß, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X¹, Ar, R² oder R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird;

(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden, die zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das A² gebunden ist, einen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen definiert, und in der A², X² und A³ die oben definierten Bedeutungen haben, und bei denen R³ die oben definierte Bedeutung hat, eine Verbindung mit der folgenden Formel V:

durch Umsetzung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton oder mit einem Hemiacetal oder Acetal davon oder mit einer Verbindung mit der Formel Z-A²-Z, in der Z die oben definierte Bedeutung hat, cyclisiert wird, mit der Maßgabe, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, X¹ oder Ar vorhanden ist, jede Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy- Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt ist, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X¹ oder Ar mit üblichen Mitteln entfernt wird;

(e) ein Heterocyclus mit der Formel I, bei dem Q für einen ein oder zwei Stickstoff-Heteroatome enthaltenden 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Rest steht, der einen oder zwei Oxo-Substituenten trägt, mit einem Thiatierungs-Reagenz umgesetzt wird, so daß jeder Oxo-Substituent in einen Thioxo-Substituenten umgewandelt wird, mit der Maßgabe, daß, wenn eine Amino-, Imino-, Alkylamino- oder Hydroxy-Gruppe in Q, X¹, Ar, R² oder R³ vorhanden ist, jede derartige Gruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt werden kann oder alternativ keine derartige Gruppe geschützt werden muß, woraufhin jede unerwünschte Schutzgruppe in Q, X¹, Ar, R² und R³ mit üblichen Mitteln entfernt wird;

(f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen X¹ für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, bei denen R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht oder bei denen R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Sulfinyl- oder Sulfonyl-Gruppe steht, eine Verbindung mit der Formel I, bei der X¹ für eine Thio-Gruppe steht, bei der R² und R³ zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht oder bei der R¹ und R² zusammen eine Gruppe mit der Formel -A²-X²-A³- bilden und X² für eine Thio-Gruppe steht, oxidiert wird;

(g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Ar einen Alkanoylamino-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, bei der Ar einen Amino-Substituenten träge, acyliert wird; oder

(h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen Q einen Alkyl- oder substituierten Alkyl-Substituenten an einem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder bei denen Ar einen Alkoxy- oder substituierten Alkoxy-Substituenten trägt, eine Verbindung mit der Formel I, bei der Q ein Wasserstoffatom an dem verfügbaren Stickstoffatom trägt oder bei der Ar einen Hydroxy-Substituenten trägt, alkyliert wird; und

wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer neuen Verbindung mit der Formel I benötigt wird, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure oder Base unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Thioxo- Heterocyclus mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.

10. Verwendung eines Thioxo-Heterocyclus mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines neuen Arzneimittels zur Verwendung gegen eine durch Leukotrien hervorgerufene Erkrankung oder medizinischen Zustand.