NL8802221A - Heterocyclische verbindingen. - Google Patents

Heterocyclische verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL8802221A
NL8802221A NL8802221A NL8802221A NL8802221A NL 8802221 A NL8802221 A NL 8802221A NL 8802221 A NL8802221 A NL 8802221A NL 8802221 A NL8802221 A NL 8802221A NL 8802221 A NL8802221 A NL 8802221A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
alkyl
formula
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NL8802221A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8802221A publication Critical patent/NL8802221A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

? VO 1656
Betr.: Heterocyclische verbindingen·
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische derivaten, die op histamine-receptoren inwerken, op werkwijzen voor het bereiden daarvan, op deze derivaten bevattende farmaceutische producten, alsmede cp het toerassen van deze derivaten in geneesmiddelen.
5 Thans werden bepaalde nieuwe heterocyclische derivaten gevon den, die een krachtige werking bezitten als ^-antagonisten. Deze verbindingen, die meer in het bijzonder hieronder worden beschreven, vertonen bijvoorbeeld inhibitie van de secretie van maagzuur wanneer deze wordt gestimuleerd via histamine-receptoren (Ash en Schild, Brit. J. Pharmacol.
10 Chemother, 27 (1966) 1*27). Hun vermogen om dit te doen kan gedemonstreerd worden bij een geperfundeerde rattemaag onder toepassing van de in het Duitse Cffenlegungsschrift Ho. 2.731*.070 beschreven methode, gemodificeerd door als anestheticum in plaats van urethan natrium-pentobarbiton (50 mg/kg) toe te passen en bij niet-geanestheseerde honden, die met 15 Heidenhain-zakken waren uitgerust, de door de Black et al in Nature, 236 (1972) 385 beschreven methode toe te nassen. Voorts werken de verbindingen het effect van histamine op de contractie-fre-quentie van een geïsoleerde rechter hartboezem van een cavia tegen, doch de verbindingen wijzigen de door histamine teweeg gebrachte contracties 20 van geïsoleerde gladde maag- darm- spieren, welke contracties via H1-receptoren tot stand worden gebracht, niet.
Verbindingen met histamine-H^-blokkerende werking kunnen worden toegepast bij de behandeling van toestanden, waarbij het verlagen van de maagzuurpraad een voordeel oplevert, in het bijzonder bij maag-25 verzwering en peptische maagzweervorming, voorts als een profylactische maatregel bij chirurgische handelingen en hij de behandeling van allergische en ontstekings-toestanden, waarbij histamine een bekende mediatie-verbin-ding is. Zij kunnen derhalve bijvoorbeeld worden toegepast hetzij alleen, hetzij in combinatie met andere actieve ingrediënten, bij de behandeling 30 van allergische en ontstekings-toestanden van de huid.
De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, hydraten en bio-voorlopers daarvan, in welke formule voorstelt: waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, <8802221 & -2- ί, alkynyl, aralkyl, heteO-aralkyl, trifluoralkyl of door hydroxyl, alkoxy, aminOj alkylamino, dialkylamino of cycloalkyl gesubstitueerd alkyl; en voorstelt: waterstof of ^-alkyl; of R^ en Rg tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een uit 5-10 atomen be-5 staande ring kunnen vormen, die verzadigd kan zijn of ten minste één dubbele binding kan bevatten, ongesubstitueerd kan zijn of door een of meer ^-alkylgroepen (bijvoorbeeld methyl) of een hydroxylgroep kan zijn gesubstitueerd en/of een ander heteroatoom, bijvoorbeeld zuurstof of zwavel,kan bevatten; 10 Alk een rechte of vertakte alkyleenketen van 1-6 koolstof atomen vertegenwoordigt; Q een furan-of thiofeenring voorstelt, waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 2- en 5-plaatsen, waarbij de furan- of thiofeenring desgewenst een verdere substituent 15 R^ naast de groep R^R^N-Alk- draagt; of waarin Q een thiofeenring voorstelt, waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via : bindingen op de 2- en ^-plaatsen, waarbij de thiofeenring desgewenst een verdere substituent R^ naast de groep R^R^N-Alk draagt, onder voorwaarde, dat, wanneer de groep R^R^RAlk zich op de U-plaats bevindt, de groep 20 R^ zich op de 5-plaats bevindt; of waarin Q een benzeenring vertegenwoordigt, waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 1- en 3- of op de 1- en ^-plaatsen; R^ halogeen of C^-alkyl, dat door hydroxyl of C^-alkoxy . kan zijn gesubstitueerd, voorstelt, 25 X zuurstof, zwavel, -NH-, methyleen of een binding voorstelt; Y zuurstof, zwavel, methyleen of een binding vertegenwoordigt; n gelijk is aan nul, 1, 2 of 3, en m een geheel getal is van 2-5, onder voorwaarde, dat (a) het totale aantal atomen in de keten X(CH2)nY(CH2)m een geheel getal is van 3-8, (b) wanneer X en Y zuurstof 30 of zwavel voorstellen, n gelijk is aan 2 of 3, en (c) wanneer X de groep -NH- voorstelt, Q een benzeenring is en Y methyleen of een binding voorstelt; R^ waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl of door hydroxyl of alkoxy gesubstitueerd C2_g-alkyl vertegenwoordigt; 35 R^ de groep (CH2)^CH=CHRg of (CH2)^R^ voorstelt, waarin p gelijk is aan nul, 1 of 2 en q gelijk is aan nul, 1, 2, 3, h, 5 of 6 en de .8802221 ï ί -3- alkyleenketen (CH,,.) recht of vertakt kan zijn, en
Rg hydroxymethyl, 1H-tetrazool-5~yl, cyaan of de groep CH^KHCOR^ of CHgMSOgR^ is, waarin R.^ alkyl voorstelt; of de groep COR^ vertegenwoordigt, waarin R1Q waterstof, hydroxyl, alkyl, alkoxy, amino, alkyl-5 amino of dialkylamino is; of de groep CR =HR2o ^0°1,8^^^ waarin waterstof of alkyl is en R2Q hydroxyl, alkoxy, aralkyloxy of -mc(=a)nh2, waarin A zuurstof of zwavel is, vertegenwoordigt; R^ nitro, cyaan, halogeenmethyl, heteroaryl, arylaminomethyl, aralkylaminomethyl, alkylthioalkyl, arylthio-alkyl, 1H-tetrazool-5-yl, 10 aryl - CH = NCH^- of CH2NHC(=B)NHR1t, waarin B voorstelt NCR, NSOg-methyl NS02-fenyl of CH!T02,vertegenwoordigt; of Bj de groep S02Rg is, waarin Rg hydroxyl, alkyl, aryl of de groep NR^R^ Q, waarin R^ en onderling gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, aryl of aralkyl 15 vertegenwoordigen, voorstelt; of R^ de groep COR^ is, waarin R^ voorstelt waterstof, hydroxyl, ; alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkyl, aryl, aralkyl of de groep NS,,,? waarin P^ waterstof of desgewenst door een hydroxyl-of alkoxy-groep gesubstitueerd alkyl is en R^ waterstof, alkyl (desgewenst 20 gesubstitueerd door een hydroxyl-of alkoxygroep), alkenyl, aryl, aralkyl of cycloalkyl vertegenwoordigt, of NR^gR^ een uit 5-8 ringatomen bestaande ring vormt, die een ander hetero-atoom, bijvoorbeeld zuurstof kan bevatten of een dubbele binding,en/of door hydroxyl of één of twee (f _-alkyl-groepen (bijvoorbeeld methyl) kan zijn ge-25 substitueerd; of R^. de groep CR ^ = NR2Q is, waarin R ^ waterstof, alkyl, aryl of aralkyl voorstelt, en R2q de bovenbeschreven betekenis heeft; of R^ de groep CHgNR^gSOgR^ is, waarin R^ alkyl of aryl voorstelt en R g waterstof of alkyl is; 30 of R^ de groep CH^KR^COR^ is, waarin R^ waterstof, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, halogeenmethyl of de groep NHR^g, waarin R^g waterstof, alkyl, cycloalkyl^aryl of aralkyl voorstelt, vertegenwoordigt, onder voorwaarde, dat, wanneer de groep R^ een koolstofatoom 35 bevat, waarmee zij gebonden is aan de alkyleengroep (CH2)a, het totale aantal koolstofatomen in de resulterende keten niet groter is dan 6 .8802221 •i -3a- (dat is: q niet groter is dan 5), en verder met dien verstande dat de verbinding met formule 1, waarin staat voor piperidino. Alk staat voor methyleen, Q staat voor een benzeenring die via bindingen op de 1- en 5 3-plaatsen in de rest van het molekuul is opgenomen, X zuurstof voorstelt, Y een binding voorstelt, n=0, m=3, R^ staat voor methyl, en R^ de groep CH^SO^CH^ voorstelt, is uitgesloten.
-8802221 « i Λ-
De tern "alkyl” als een groep of als een gedeelte van een groep betekent, dat de groep recht of vertakt is, en, tenzij anders is aangegeven, bij voorkeur 1-6 koolstofatomen, en in het bijzonder 1-U koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl of ethyl,bevat, terwijl de termen 5 "alkenyl" en "alkynyl" betekenen, dat de groep bij voorkeur 3-6 koolstof atomen heeft. De term "cycloalkyl" betekent, dat de groep 3-8 koolstofatomen bezit. De term "halogeenmethyl" wil zeggen een door halogeen mono-, di- of tri-gesubstitueerde methylgroep, bijvoorbeeld monochloor of trifluor. De term "aryl" als een groep of een gedeelte 10 van een greep betekent bij voorkeur fenyl of gesubstitueerd fenyl, bijvoorbeeld fenyl, dat gesubstitueerd is door een of meer ^-alkyl-of -alkoxy-groepen, of halogeenatomen, bijvoorbeeld fluor. De term "hetero-aryl" als een groep of een gedeelte van een groep betekent een uit 5 of 6 ringatomen bestaande monocyclische ring, die 1-3 zuur-15 stof-, stikstof- of zwavel-atomen als hetero-atomen bevat, bijvoorbeeld thiënyl, pyridyl, furyl of thiazolyl. De heteroaryl-ring kan ongesubstitueerd of door C„ „-alkyl, C., ,-alkoxy, hydroxyl, hydroxy-alkyl, amino-alkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, of halogeen gesubstitueerd zijn. Het alkyl-gedeelte van een hetero-aralkylgroep is 20 een rechte of vertakte ^-alkylketen,- terwijl de heteroarylring via hetzij een koolstofatoom, hetzij een stikstofatoom gebonden is aan het alkylgedeelte.
Bij de verbindingen volgens de uitvinding stelt bij voorkeur voor: C^^-alkyl (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, butyl, 25 isobutyl, hexyl, heptyl of undecyl), C^_^.-cycloalkyl (bijvoorbeeld cyclohexyl) ^-alkenyl (bijvoorbeeld allyl of 3,3-dimethylallyl), fenyl-C^-alkyl (bijvoorbeeld benzyl), C^-alkyl , dat gesubstitueerd is door een trifluormethyl-, hydroxyl-, ,-alkoxy- of di-C^ ^-alkyl-aminogroep (bijvoorbeeld 2,2,2-trifluorethyl, 3-hydroxypropyl, methoxy-30 ethyl, ethoxyethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminoethyl, of di-methylaminopropyl) of een hetero- aryl-C ^ ^-alkylgroep, waarin de hetero-arylring een heteroatoom bevat (bijvoorbeeld furylmethyl, pyridylmethyl, thiënylmethyl, pyrrolylmethyl, (5-methylfuran-2-yl)-methyl, of (5-hydroxymethylfuran-2-yl)methyl; en waterstof, 35 methyl of ethyl; of E^R^Ii een uit 5-8 ringatomen bestaande ring, die desgewenst een dubbele binding bevat en/of door een of twee .8802221 4 -5- C1 g-alkylgroepen (bijvoorbeeld methyl) gesubstitueerd is (bijvoorbeeld pyrrolidino, piperidino, hexamethyleenimino, tetrahydropyridino, ^-hydroxypiperidino of U-methyl-piperidino).
De groep stelt in het bijzonder voor g-alkylamino 5 (bijvoorbeeld hexylamino),di-C^ -alkylamino (bijvoorbeeld dimethyl·* amino),furyImethylamino of een verzadigde, uit 5-7 ringatomen bestaande ring (bijvoorbeeld piperidino).
Rg vertegenwoordigt bij voorkeur waterstof, ^-alkyl (bijvoorbeeld methyl,ethyl of propyl) of hydroxy-C^ ^-alkyl (bijvoorbeeld 2-10 hydroxyethyl); in het bijzonder waterstof of g-alkyl (bijvoorbeeld methyl).
Binnen de omschrijving van R^ is p bij voorkeur gelijk aan nul en stelt Rg bij voorkeur hydroxymethyl of de groep COR^, waarin R^ hydroxyl, amino,^-alkylamino of di-C^ ^-alkylamino is, voor; in 15 het bijzonder is Rg hydroxymethyl of COR^, waarin R^ hydroxyl voorstelt. :
Bij voorkeur is q gelijk aan nul, 1, 2 of 3 en R^. bij voorkeur nitro, cyaan, halogeenmethyl (bijvoorbeeld chloormethyl of trifluormethyl) heteroaryl (bijvoorbeeld pyridyl of thienyl), alkylthioalkyl (bijvoor-20 beeld methylthiomethyl), 1-H-tetrazool-5-yl, -CH^NHC(=B)NHR^ ^, waarin B NCÏÏ of CHNOg is en R^ alkyl (bijvoorbeeld methyl) voorstelt of de groep S02Rg, waarin Rg hydroxyl, alkyl (bijvoorbeeld methyl) of aryl (bijvoorbeeld fenyl) is, of de groep COR^,waarin R^ voorstelt waterstof, hydroxyl, alkoxy (bijvoorbeeld ethoxy), alkyl (bijvoorbeeld 25 methyl) of de groep NR^R.^, waarin R^ en/of R^g waterstof of alkyl (bijvoorbeeld methyl) zijn^of WR^R^g een uit 5- of 6-ringatomen bestaande ring (bijvoorbeeld pyrrolidino ) vormt; of de groep CENMRgg > waarin R^q hydroxyl of alkoxy (bijvoorbeeld methoxy) is of R^ de groep CHgRHSOgR^ of CHgMCOR^^ voorstelt, waarin R^ alkyl (bijvoorbeeld 30 methyl) is en R^ alkyl (bijvoorbeeld methyl), aryl (bijvoorbeeld fenyl) arylamino (bijvoorbeeld fenylamino) of halogeenmethyl (bijvoorbeeld trifluormethyl) vertegenwoordigt.
In het bijzonder stelt R^ voor nitro, alkylthiomethyl(bijvoorbeeld methylthiomethyl), heteroarylmethyl (bijvoorbeeld pyridylmethyl), 35 CH=NR2qjWaarin R^g hydroxyl is; of de groep (Cïï2) R^, waarin q gelijk is aan nul, 1 of 2 en R^ de groep CH2KHC(=B)ïïHR^ is, waarin B voorstelt * 88 02221 9 -6- NCN of CHN02 en alkyl ("bijvoorbeeld methyl] is; of R^. de groep COR^ is, waarin R^ voorstelt waterstof, hydroxyl of KR^R^» waarin R.j2 en/of R^ waterstof of alkyl (bijvoorbood methyl) vertegenwoor-digenjof NR^R.^ een uit 5 of 6 ringatomen bestaande ring vormt 5 (bijvoorbeeld pyrrolidino); of R^. de groep SÖ2Rg is, waarin Rg alkyl (bijvoorbeeld methyl) of aryl (bijvoorbeeld fenyl) voorstelt; of Bj de groep -ClgiHSOgR^ of CH^MCOR^^ vertegenwoordigt, waarin R^ alkyl (bijvoorbeeld methyl) is, en R^ alkyl (bijvoorbeeld methyl),aryl (bijvoorbeeld fenyl) of NHR^g, waarin R^g aryl (bijvoorbeeld fenyl) is^ 10 vertegenwoordigt.
Wanneer Q een thiofeenring voorstelt, die een verdere substituent R,- bevat, stelt R^ bijvoorkeur voor broom, ^-alkyl (bijvoorbeeld methyl, ethyl of isopropyl), C^^-alkoxy-C.^-alkyl . (bijvoorbeeld methoxymethyl), of hydroxy-C1 g-alkyl (bijvoorbeeld 15 hydroxymethyl); meer in het bijzonder methyl.
De groep Alk bevat bij voorkeur 1-k koolstofatomen en kan bijvoorbeeld een methyleen-, ethyleen- of propyleengroep zijn. In het bijzonder stelt Alk methyleen voor.
De keten X(CH_) Y(CH0)m bevat bij voorkeur h-6 atomen. d n d 20 Meer in het bijzonder wanneer Q benzeen is,vertegenwoordigt de groep X(CH2)n Y(CH2)n bij voorkeur of -0(CH2)20(CH2)2-,meer in het bijzonder- 0(CH2)g Wanneer Q een desgewenst gesubstitueerde furan- of thicfeenring is5stelt de groep X(CE^)^ Y(CH0)w bij voorkeur -CH2S(CH2)2-, -CH20(CH2)g- of (CHg)^-, in het bijzonder -CH2S(CH2)2-, 25 voor. Wat de betekenis van Q betreft,gaat de meeste voorkeur uit naar een benzeenring5die in de rest van het molecuul is opgenomen via bindingen op de 1- en 3-plaatsen.
Een groep verbindingen, die de voorkeur geniet, is die welke beantwoordt aan de formule 1a, waarin R-jRgW pyrrolidino, piperidino of 30 hexamethyleenimino (bij voorkeur piperidino) voorstelt; m gelijk is aan 3 of Rg waterstof of methyl is; en R^ de groep (CH2)^R^ vertegenwoordigt, waarin q gelijk is aan nul, 1, of 2 en R^ methylthiomethyl, CH2NHC(*B)NHCH3( waarin B voorstelt NCW of CMO^SO^methyl, CH*HQH vertegenwoordigt; of de groep COR^, waarin R^ hydroxyl, amino, 35 dimethylamino of pyrrolidino voorstelt; of de groep CHgMSOg-methyl • BB 022 2 1 * "i -Ιοί de groep CH^NHCOR^,., waarin R^ methyl of fenyl is. Binnen deze groep van verbindingen is, wanneer q gelijk is aan nul, R bij voorkeur een andere groep dan amino. Uitgesloten is de verbinding met formule la, waarin R^R2N staat voor piperidino, m=3, R^ staat voor methyl en R^ 5 staat voor de groep CH SO CH .
L·* £ «3
Verbindingen met bijzondere voorkeur zijn: N-/ZÏ-methy 1-5-/^3-/3- (1-piperidinylmethyl) fenoxy/propyl/amine/--1H-1,2,4-triazool-3-yl7methyl/methaan-sulfonamide, N-//Ï -methyl-5-/*/3-/3- (1 -piperidinylmethyl) f enoxj^ propyl/ amino/ 10 -1H-1,2,“-triazool-3-yl7-.ethyl-aceetamide> 1-methy1-5-//3-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl7-amino/--1H-1,2 ,U-triazool-3-carboxamide , N-//l-methyl-5-//3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy J-propyl/amino/--1H-1,2 ,U-triazool-3-y^methyl/benzamide s 15 5-/1+-/3-( 1-piperidinylmethyl,)fenoxy ./butyl/amino- 1H-1,2 triazool- 3-carboxamide, 1 -Methyl-5-//3-/3- (1 -piperidinylmethyl) fenoxy/ propyl/-amino/ -1 Η— 1,2,^-triazool-3-carbonzuur, 1-Methyl-3-methylthiomethyl-11-/3-/3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy/-20 propyl/-1H-1 s2slt—triazool-5-amine^ 3-Methylsulfonyl-1-/7-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy /-butyl/-1H-1,2jU-triazool-5-amine, 1 -Methy1-5-/73-/3-(1 -piperidinylmethyl) fenoxy/propyl/-amino/-1H-1,2,1ι—triazool-3-azijnzuur j 25 N-methyl-N' -[[λ -methyl-5-//3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) -fenoxjr/- propyl/arninq/ -1H-1,2 ,i+-triazool-3-yl/methyl/-2-nitro-1,1 -etheen-diamine, c 886222 1 5 * -8- Ν ,Ν, 1 -trinethyl-5-/23-Z’3-( 1 -piperidinyl )methyl/fenoxy J-propyl/-amino-1H-1,2,l-triazool-3-propaanamide, 1 -/3-/Vmethyl-5-/*Z3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) tenoxy] -propyl/amino/-5 1H-1,2,it-triazool-3-yl7-1 -oxopropylj-pyrrolidine, 1 -Methyl-5-/23-/3- (1 -piperidinylmethyl) fenoxy/propyl/-amino/- 1H-1,2 ,lj-triazool-3-carboxaldehyde-oxim, 10 N-/3-/1 -methyl-5-//*3-/3- (1 -piperidinylmethyl) fenoxyj -propyl/ amino/ - -1H-1,2 iU-triazool-3-yl/propyl7-methaansulfonamidei ÏI-cyaan-IT' -methyl-met hy 1 - 5 - [T3 -/3-( 1 -piperidinylmethyl)-fenoxy/propyl7aminq7-1H-1,2,4-triazool-3-yl/methyl/guanidine 15 en de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.
Volgens een der aspecten van de uitvinding worden verbindingen met de formule 1 verschaftJwaarin R1 voorstelt waterstof, -alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoralkyl, of door 20 hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino of cycloalkyl gesubstitueerd alkyl; en voorstelt waterstof of ^-alkyl; of R1 en tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebondent een uit 5-10 ringatomen bestaande ring kan vormen, die verzadigd kan zijn cf die ten minste eer. dubbele hand kan bevatten en voorts 25 ongesubstitueerd of door een of meer C^^-alkylgroepen of een hydroxyl-groep kan zijn gesubstitueerd en/of nog een heteroatoom kan bevatten;
Alk een rechte of vertakte alkyleeriketen met 1-6 kool- stofatomen voor stelt; Q vertegenwoordigt een furan- of thiofeenring, waarin opneming 30 in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 2- en 5-plaatsen, waarbij de furanring desgewenst een verdere substituent R<- naast de groep R^R^N-Alk draagt; of Q een benzeenring vertegenwoordigt, waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 1- en 3- of 1- en ^-plaatsen; 35 voorstelt halogeen of jjalkyl, dat door hydroxyl of door , -alkcxy kan zijn gesubstitueerd, ° 88 02221 «» -9- X een "binding of, wanneer Q een benzeenring is en Y een methyleengroep of een binding voorstelt, -NH- vertegenwoordigt; Y voorstelt zuurstof, zwavel of methyleen; n gelijk is aan nul, 1 of 2; 5 m gelijk is aan 2, 3 of h;
Rg voorstelt, waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl of g-alkyl, dat door hydroxyl of alkoxy gesubstitueerd is; en R^ voorstelt de groep (CH^^Ry, waarin q. gelijk is aan nul, 1, 2, 3, 5 of 6 en de alkyleen-keten (CHg) recht of vertakt kan 10 zijn, en R^ nitro, cyaan, halogeenmethyl, heteroaryl, arylaminomethyl, aralkylaminomethyl of aryl-CH=RCH2- vertegenwoordigt? of R^ de groep SO^Rg is, waarin Rg alkyl, aryl of de groep 1R^ R^q, waarin R^ en R^ onderling gelijk of verschillend zijn en 15 onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, aryl of aralkyl voorstellen, vertegenwoordigt; of R^. de groep COR.^ is, waarin R^ voorstelt waterstof, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkyl, aryl, aralkyl of de groep ER^R^g, waarin R^2 waterstof of desgewenst door een hydroxyl-20 of alkoxygroep gesubstitueerd alkyl is, en R^g waterstof; desgewenst door een hydroxyl-of alkoxygroep gesubstitueerd alkyl; alkenyl; aryl; aralkyl of cycloalkyl voorstelt; of NR^R^g een uit 5-8 ringatomen bestaande ring vormt,die een tweede heteroatoom of een dubbele binding kan bevatten en/of door hydroxyl of één of twee C^g-alkylgroepen kan zijn 25 gesubstitueerd; O* 3, of R_ voorstelt de groep CR =1IR20, waarin R ,, waterstof, ' . 11 11 / x alkyl, aryl of aralkyl is, en R2q hydroxyl, alkoxy, of -NHC(=A)EH2, waarin A zuurstof of zwavel voorstelt; of R^ vertegenwoordigt de groep CE2RR^gS02R^ jWaarin P.^ 30 alkyl of aryl en R^g waterstof of alkyl voorstelt; of R^. is de groep CH2NR^gC0R^, waarin R.^ waterstof, alkyl, aryl,aralkyl, alkoxy of de groep NHR1 g, waarin R^g waterstof, alkyl cycloalkyl, aryl of aralkyl vertegenwoordigt, voorstelt; onder voorwaarde, dat wanneer de groep R^. een koolstof atoom 35 bevat, waarmee zij gebonden is aan de alkyleengroep... (CH„) , het totale 8802221 -10- 9 aantal koolstofatomen in de resulterende keten niet groter is dan 6 (dat is:q niet groter is dan 5). Wanneer q gelijk is aan nul, vertegenwoordigt R„ bij voorkeur geen heteroaryl of COR^, waarin alkoxy is cf i1R<nR.0, waarin R10 en R,~ beide waterstof voorstellen.
12 13’ 12 13 5 Volgens een ander aspect van de uitvinding verschaft deze ver’-indingen met de formule 1, waarin R^ voorstelt (CH2)a R^, waarin R7 de groep -CH2ÏÏHC(=B)NHR17 is.
Volgens nog een ander aspect van de uitvinding verschaft deze verbindingen met formule 1, waarin R^ voorstelt (Cïï2)^CH=CHRg)waarin 10 Hg en p de bovenomschreven betekenissen bezitten of waarin R^ voorstelt (CHjjJ^Rrp waarin q gelijk is aan nul, 1, 2, 3, U, 5 of 6 en de alkyleen-keten recht of vertakt kan zijn en F-7 alkylthioalkyl, arylthioalkyl, IH-tetrazool-5-yl voorstelt of R7 de groep SO^Rg is, waarin Rg hydroxyl voorstelt, of waarin R7 de groep CH^HR^gCOR^ vertegenwoordigt, waarin 15 R^ halogeenmethyl is.
De uitvinding omvat tevens de verbindingen met de formule 1 in de vorm van fysiologisch aanvaardbare zouten met anorganische of organische zuren. Bijzonder geschikte zouten zijn onder meer hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, methaansulfonaten, acetaten, maleaten, succinaten, 20 citraten, hartraten, fumaraten en benzoaten. De verbindingen met de formule 1 en de zouten daarvan kunnen ook hydraten vormen, welke hydraten ook als deel van de uitvinding moeten worden beschouwd.
De verbindingen met de formule 1 kunnen tautomerie vertonen en de formule is bedoeld alle tautomeren te omvatten. Waar optische isomeren 25 kunnen bestaan omvat de formule alle diastereoisomeren en optische enantiomeren. De term bio-voorlopers betekent verbindingen met een structuur, die verschilt van die van de verbindingen met de formule 1, doch die bij toediening aan het dierlijk of menselijk wezen in het lichaam worden omgezet tot een verbinding met de formule 1.
30 De verbindingen volgens de uitvinding, bij voorkeur in de vorm van een zout, kunnen op elke geschikte wijze in een toedieningsvorm worden gebracht, terwijl de uitvinding mede farmaceutische mengsels omvat, die ten minste één verbinding volgens de uitvinding bevatten en geschikt gemaakt zijn voor toepassing in de mens-· en diergeneeskunde.
35 Dergelijke mengsels kunnen op een conventionele zijn samengesteld onder toepassing van een of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers of exeipienten. Dergelijke mengsels kunnen desgewenst ook andere -8802221 -11- * act ieve ingrediënten, bijvoorbeeld H^-antagonisten bevatten.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op deze wijze worden samengesteld voor orale,'*buccale", topische, parenterale of rectale toediening. Orale toediening verdient de voorkeur.
5 Voor orale toediening kan het farmaceutische mengsel de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies, die op degebruikelijke wijze met aanvaardbare excipiënten zijn bereid. Voor”buccale"toediening kan het mengsel de vorm hebben van op de gebruikelijke wijze samengestelde tabletten of kleine 10 tabletten ("lozenges").
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor parenterale toediening worden samengesteld door bolusinjectie of continue infusie. Injectie samenstellingen kunnen aanwezig zijn in de vorm van doseringseenheden in ampulles of in houders met een aantal 15 doses, waaraan een conserveringsmiddel is toegediend. De mengsels kunnen in de vorm van suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige ' of waterige dragers verkeren en kunnen formuleringsmiddelen, zoals suspendeer-, stabiliserings- en/of dispergeermiddelen bevatten. Het actieve ingredient kan ook in poedervorm verkeren om met een oplosbare 20 drager, bijvoorbeeld steriel pyrogenen-vrij water, voor het gebruik te worden gereconstitueerd.
• De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden samen gesteld als rectale mengsels, zoals suppositoria of retentie-clysma's, die bijvoorbeeld conventionele zetpil-bases, zoals cacaoboter of andere 25 glyceriden bevatten.
Voor plaatselijke toediening kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op een gebruikelijke wijze worden samengesteld als zalven, crèmes, gelen, lotions, poeders of sprays.
Voor interne toediening zou een geschikt dagelijks regime 30 voor de dosering van de verbindingen volgens de uitvinding zijn een tot vier doses tot een totaal van ongeveer 5 mg tot 1 g per dag, bij voorkeur 5-250 mg per dag, afhankelijk van de conditie van de patient.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden 35 bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende methode.
Het zal duidelijk zijn, dat bij de hieronder beschreven methoden o 8 8 0 2 2 2 t at -12- voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1 het voor bepaalde reactiestappen nodig kan zijn de verschillende reactieve substituenten in de uitgangsverbindingen voor een bepaalde reactie te beschermen en vervolgens de beschermende groep te verwijderen. Een dergelijke 5 bescherming en daarop volgende opheffing van de bescherming kan in het bijzonder van toepassing zijn in gevallen, waarin R-j en R^ in voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1 toegepaste tussenproducten waterstofatomen zijn en/of wanneer R^ in de tussen-producten een alkylgroep is, die een hydroxylsübstituent draagt en/of 10 wanneer R^ een aminogroep bevat. Hierbij kunnen standaard-werkwijzen voor protectie en deprotectie worden gebruikt; zo kunnen bijvoorbeeld aminen worden beschermd door vorming van een ftalimidegroep, die vervolgens kan worden gesplitst door behandeling met een hydrazine, bijvoorbeeld hydrazinehydraat of een primair amine, bijvoorbeeld methyl-15 amine.
Bij het beschrijven van de werkwijzen, die kunnen worden toegepast voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 of tussenproducten, die geschikt zijn voor de bereiding daarvan,zijn de betekenissen van elk van de symbolen R tot P-20, A, B, Alk, Q, X, Y, n, m, p en α 20 in de verschillende formules dezelfde als omschreven voor formule 1, tenzij anders is aangegeven.
Verbindingen met de formule 13 waarin R^ de groep CHgHR^gCOR^, CH2 URlflS09Rll;, CH2KÏÏC(=B)NER17 of -CH^CH-aryl is of waarin Rg de groep CHgNHCOR^ of CHgNHSOgR^ voorstelt, kunnen worden bereid door 25 een amino-alkyl-triazool met de formule 2, waarin R^ ,Ρ.ρ, en R^ de voor formule 1 gegeven betekenissen bezitten, of groepen zijn, die daarin gemakkelijk kunnen worden omgezet, en R^ de groep (CHg^q+ï” -NHR^g of de groep (CHg^CHsCHCÏÏgNHg. voorstelt, te behandelen met een verbinding, die in staat is het waterstofatoom in de groep NHR^g te 30 vervangen door de groep COR^, SO^R^^ of C(=B)NHR^, of het waterstofatoom in de groep NH^ te vervangen door de groep GOH1j of SOpR^j, of beide waterstofatomen in de groep NHR^ , waarin R^g waterstof vertegenwoordigt, te vervangen door =CH-aryl,
Zo kan bijvoorbeeld het aminoalkyltriazooltat de formule 2), 35 waarin R^ de groep (CH2)a+1IiHR^gj3Jin reactie worden gebracht met een isocyanaat R'^gNCO, waarin R' ^ elk van de betekenissen voor R^g in «8802221 * . -13- formule 1 kan hebben met uitzondering van waterstof of een alkalimetaal-atoom, zoals kalium of natrium,kan voorstellen, of met een geactiveerd derivaat van hetzij een carbonzuur R^COOÏÏ (waarin R^ een andere betekenis heeft dan de groep JiHR^g), hetzij een sulfonzuur R^SO^H, 5 waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen^waarin R^ respectievelijk voorstelt de groep C^NR^CONHR^, CHgKP^gCOR^ (waarin R^ een andere betekenis heeft dan NHR^), of CH2 NR-jg SC^R^.
Ook kan een aminoalkyltriazool (2), waarin R21 de groep (CH2)^CH=CHCH2NH2 voorstelt, worden behandeld met een geactiveerd derivaat van hetzij 10 een carbonzuur R^COOH of een sulfonzuur R^SO^H, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin R^ respectievelijk de groep CH2NHC0R1T of CH2NHS02R17 voorstelt.
Geschikte geactiveerde derivaten zijn onder meer zuurhalogeniden, bijvoorbeeld zuurchloriden, alkylchloorformiaten, 15 zuuranhydriden, met inbegrip van gemengde anhydriden, (bijvoorbeeld .
azijnzuur- mierezuur - anhydride), esters, zoals alkylesters, ortho-esters en (1-alkyl-2-pyridinyl)-esters, of derivaten, die gevormd zijn uit een koppelingsmiddel, zoals carbonyldiimidazool of een carbodiimide, zoals dicyclohexylcarbodiimide.
20 De reactie met een zuurhalogenide wordt bij voorkeur uitge voerd in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld een anorganische base, zoals natriumhydroxydejof een organische base, zoals triethylamine of pyridine. De reactie met een alkylchloorformiaat wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat 25 of triethylamine, in een oplosmiddel, zoals dimethylformamide. De reactie met een zuuranhydride kan worden uitgevoerd bij afwezigheid, van of in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, zoals pyridine.
- In de reactie met een isocyanaat worden verbindingen met de formule l^waarin R^g een andere betekenis heeft dan waterstof, gemakkelijk 30 bereid door de reactie bij omgevingstemperatuur tot reflux-temperatuur uit te voeren in een oplosmiddel, zoals acetonitrile. Verbindingen met de formule 1 waarin R g waterstof is, kunnen worden bereid door een zout, bijvoorbeeld het hydrochloride van het aminotriazool (2) te verhitten met een waterige oplossing van een geschikt cyanaat,bijvoor-35 beeld kaliumcyanaat,
Bij een andere uitvoeringsvorm van deze werkwijze kan een amino-alkyltriazool (2), waarin R21 de groep (CH2)^-MR^gis^waarin R^g «8802221 -1U-
A
waterstof voorstelt, worden behandeld met een verbinding met de formule LC(=B)NHR^, waarin L een verdwijnende groep (bijvoorbeeld methylthio) is en waarbij een verbinding wordt verkregen met de formule 1, waarin ï?7 voorstelt CH2NHC(=BjNHR17.
5 De reactie-componenten kunnen bijvoorbeeld bij kamer temperatuur in een waterige oplossing worden gemengd.
In nog een andere uitvoeringsvorm van deze werkwijze wordt een aminoalkyltriazool (2), waarin R^ de groep (CH^^NHR.jgis, waarin R^g waterstof voorstelt, behandeld met een geschikt aromatisch aldehyde, 10 bijvoorbeeld benzaldehyde, waarbij een product wordt verkregen, waarin R^ de groep CH2N=CH-aryl voorstelt.
Aminoalkyltriazolen met de formule 2 kunnen worden bereid onder toepassing van een methode, die beschreven is in het Britse octrooischrift 2.0^7.238 Α^οί een methode die daaraan analoog is.
15 Bij een alternatieve methode voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin de groep CH^NHC(=B)NHR^ vertegenwoordigt, kan een diamine met de formule 2 waarin R=(CH) NH worden behandeld 21 2 Q*rl 2 met een verbinding met de formule LC(=B)L, waarin L een verdwijnende groep (bijv. methylthio) voorstelt, gevolgd door reactie met een geschikt alkyl- 20 amine R, _NH_. Het diamine (2) waarin R„=(CH„) ... NH kan in een geschikt 17 2 21 2 q+l 2 oplosmiddel (bijv. diethylether), desgewenst onder verhitting, worden behandeld met de verbinding met de formule LC(=B)L, terwijl de reactie met het amine R -NH in een oplosmiddel, zoals ethanol, wederom desgewenst X / Ct onder verhitting, kan worden uitgevoerd.
25 Verbindingen met de formule 1,waarin R^ een andere betekenis heeft dan nitro, cyaan, mono- of dihalogeenalkyl, 1H-tetrazool-5-yl, de groep SQgRg, de groep COR^, waarin R^ waterstof alkyl, aryl of arakyl is, of de groep CR ^=11R2 , kan worden bereid door cyclisering van een verbinding met de formule waarin V’ voorstelt 30 NC(=V)R'ii en Y' waterstof is, waarbij V zuurstof of zwavel vertegenwoordigt en R'i een groep is als hierboven omschreven voor R^ of een groep is,die daarin kan worden omgezet onder de voor de cycliserings-reactie geldende condities, of waarin V* voorstelt NH en Y' voorstelt (C=Y".i , waarbij Y" zwavel, zuurstof of NH vertegenwoordigt; of 35 waarin V* zwavel of zuurstof is en Y' de groep (C=NH)R^ voorstelt.
• 88 02221 i -15-
Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen volgens de formule 1 worden bereid door cyclisering van een verbinding met de formule 5, waarin V zwavel of met grotere voorkeur zuurstof voorstelt en Z twee waterstofatomen vertegenwoordigt, bij afwezigheid of in tegenwoor-5 digheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of water, en desgewenst onder verhitting.
De verbindingen met de formule 5S waarin Z twee waterstofatomen voorstelt, kunnen op geschikte wijze in situ worden bereid door een verbinding met de formule 5 , waarin Z een divalente beschermende 10 groep voorstelt, die gemakkelijk kan worden verwijderd onder vorming van twee waterstofatomen, bijvoorbeeld een benzylideengroep, te behandelen met een zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur} bij voorkeur onder verhitting en onder zodanige condities, dat bij cyclisering gewoonlijk verbindingen met de formule 1 ontstaan.
15 Bij een andere uitvoeringsvorm van de cyclisering van verbindingen met formule 1; kunnen ook verbindingen met de formule 1 worden bereid door cyclisering van een verbinding met de formule 6, waarin V voorstelt NH en Y" zwavel, zuurstof of NH vertegenwoordigt of waarin V zwavel of zuurstof is en Y" de groep NH vertegenwoordigt. De reactie 20 wordt bij voorkeur uitgevoerd onder verhitting van de verbinding (6) in een geschikt oplosmiddel zoals acetonitrile of dimethylformamide.
Bij een geschikte uitvoeringsvorm van deze werkwijze kan een tussenproduct met de formule 6, waarin V voorstelt NH en Y" zuurstof is, in situ worden bereid door de reactie van een amino-guanidine 25 niet de formule 7 niet een zuur R^COOH of met een geactiveerd derivaat daarvan, zoals boven omschreven.
Het zuur en het aminoguanidine (7) kunnen met elkaar worden verhit^onder welke condities cyclisering van het tussenproduct (6) rechtstreeks plaatsvindt onder vorming van een verbinding met de formule 1.
30 In het geval van een geactiveerd derivaat kan een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, bij kamertemperatuur of refluxtemperatuur worden toegepast. Wanneer een acylchloride als het geactiveerde derivaat wordt gebruikt, kan de reactie ook in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld een tertiair amine, zoals pyridine, dat ook als 35 het oplosmiddel kan worden toegepast, worden uitgevoerd.
In het algemeen kunnen tussenproducten met de formule 5 en . 8802221 * -16- 6 uit diaminen met de formule 3 worden bereid onder toepassing van methoden, die analoog zijn aan die,welke in de Britse octrooischriften nrs 2.OU7.238A respectievelijk 2.023.133A zijn beschreven.
De amino-guanidinen (7) kunnen worden bereid als beschreven in 5 het Britse octrooischrift 2.023.133A.
Verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid door reductie van een verbinding met de formule 8, waarin tenminste een van de symbolen D% Db en Dc een reduceerbare groep voorstelt, terwijl het (de) andere de geschikte betekenis bezitten) overeenkomende met formule 10 1, waarbij
O
kan voorstellen T^R^ "Alk of een groep, die daarin onder reducerende condities kan worden omgezet;
Dbvoorstelt -CH^NE-, -COM- of -CH=N; en c D voorstelt of een groep, die daarin onder reducerende 15 condities kan worden omgezet.
Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met de formule 1, waarin :
Rg hydroxymethyl of 1H-tetrazool-5-yl voorstelt en voorstelt 1H- tetrazccl-5-yl, triflucrmethyl, heteroaryl, arylamincmethyl, aralkyl-aminomethyl alkylthioalkyl, arylthioalkyl of de groep SO^Rg of CH^KR^g-· 20 SCgR^, worden bereid door reductie van een amide met de formule 8, waarin hetzij Ra voorstelt R^ F.0 N Alk en Db vóorstelt -C0M-, of voorstelt R^^RgNCO en Db voorstelt -CH^NH-, er. Rc voorstelt R^ of een groep, die onder de condities van de reactie daarin kan worden omgezet. Reductie kan tot stand worden gebracht door toepassing van bij-25 voorbeeld lithium-aluminium-hydride of aluminiumhydride in een oplosmiddel^zoals tetrahydrofuran, dioxaan of diethylether.
In een andere uitvoeringsvorm van de reductiewerkwljze kan
een imine met de formule 8, waarin D voorstelt R^R^NAlk, D
c · voorstelt -CH=ïi- en D voorstelt R^ of een groep,die onder de condities 30 van de reactie daarin kan worden omgezet, worden gereduceerd onder toepassing van b.v, een metaalhydride, zoals een alkalimetaal- of aardalkalimetaal-boorhydride, bijvoorbeeld natriumboorhydride,in een oplosmiddel, zoals een alkanol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, of aluminiumhydride of lithiumaluminiumhydride in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of 35 dioxaan. Reductie van het imine (8) kan ook tot stand worden gebracht onder toepassing van waterstof en een geschikte metaalkatalysator, zoals *8802221 k -17- it platina, palladium of Raney-nikkel, in een oplosmiddel, zoals een alkanol, "bijvoorbeeld methanol of ethanol.
Bij nog een andere uitvoeringsvorm van de reductiewerkwijze kan een verbinding met de formule 1, waarin R^ de groep (CHg^CHsCHRg 5 voorstelt, waarbij Rg hydroxymethyl voorstelt, worden bereid door reduc- €L ^ tie van een ester met de formule 8, waarin D voorstelt R^R^NAlk, D voorstelt -CHpïïH- en Dc voorstelt (CH^)^CH=CHC0R 1 ^, waarbij R^ alkoxy voorstelt. De reductie kan worden uitgevoerd onder toepassing van bijvoorbeeld lithium-aluminiumhydride of natrium-bis-(2-methoxy-10 ethyl)- aluminiumhydride.
In nog een andere uitvoeringsvorm van de reductie werkwijze kan een verbinding met de formule 1, waarin Alk methyleen voorstelt, worden bereid door een aldehyde met de formule 8, waarin D voorstelt b c CHO, D voorstelt -CH^NH- en D voorstelt R^ te behandelen met 15 ammonia of een amine R^R^RH in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, gevolgd door reductie .
ondertoepassing van bijvoorbeeld een uit een hydride bestaand reductie-middel, zoals een alkalimetaal- of aardalkalimetaal-boorhydride}bijvoorbeeld natriumboorhydride of aluminiumhydride of lithium-aluminium-20 hydride of met waterstof en een metaalkatalysator, zoals palladium of platina.
Ten aanzien van de bovenvermelde uitvoeringsvormen zal het duidelijk zijnJdat in een werkwijze waarbij reducerende alkylering van een verbinding met de formule 8, waarin D voorstelt CHO, of reduc- 25 tie van een imine (8), waarin D^3 voorstelt -CH=N-)plaatsvindt, de keuze van het reductiemiddel afhangt van de aard van de groep R^, terwijl de werkwijze niet kan worden toegepast voor het bereiden van verb indingen J waar in Rg voorstelt COR^, waarbij R1Q waterstof of alkyl voor stelt, of waarbij R^ de groep -CH2H=CH-aryl of COR^is, 30 waarin R waterstof, alkyl, aryl of aralkyl vertegenwoordigt.
"b
Ami den en iminen met de formule 8, waarin D° voorst elt -COÏÏH-of -CH=N-, Da voorstelt R^Rg N Alk of R^RgRCO en DC voorst elt R^ of een groep^die daarin kan worden omgezet, kunnen worden bereid door methoden, die analoog zijn aan dieiwelke in het Britse octrooi-35 schrift 2.0Vf.238 A zijn beschreven.
De verbindingen met de formule 87waarin D voorstelt CHO, .8802221 * * -18- "b e · D voorstelt-CHgNH en Ώ voorstelt R^ of een groep, die daarin kan worden omgezet, kunnen worden bereid uit een amine met de formule 9, waarin W voorstelt een beschermde aldehyde groep}bijvoorbeeld een cyclisch acetaal, zoals een ethyleenacetaal, onder toepassing van 5 methoden, die analoog zijn aan die,welke hierin beschreven zijn voor het bereiden van de overeenkomstige verbindingen met de formule 1.
Verbindingen met de formule 1,waarin q gelijk is aan nul en R^. een activerende groep voorst'elt, zoals nitro, kunnen worden bereid door verhitting van een diamine met de formule 3, met een triazool met de 10 formule 10, waarin P een verdwijnende groep is, zoals halogeen, bijvoorbeeld broom, en R^ de hierboven gegeven omschrijving bezit, bij afwezigheid of in tegenwoordigheid van een oplosmiddel,zoals acetonitrile.
Verbindingen met de formule 1 kunnen ook worden bereid door 15 het invoeren van de groep R^R^ITCH,,- in ^e groep Q, die in een geschikt tussenproduct aanwezig is. Zo kunnen verbindingen met de formule 1, waarin Alk een methyleengroep voorstelt, Q een furanring of een gesubstitueerde furanring als gedefinieerd bij de omschrijving van formule 1 vertegenwoordigt en Rj, niet de groep CH^NHC (=CHIiG2)DHR^ 20 aryl, COR^ (waarin R^ waterstof, alkyl, aryl of aralkyl is) of C0R.jp(waarin R.^ waterstof of alkyl is) bevat, worden bereid uit een overeenkomstige verbinding met de formule 1i onder toepassing van een Mannich-reactie, waarbij bijvoorbeeld formaldehyde en een amine R^RgHH of een zout daarvan worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd door 25 het aminezout te laten reageren met waterig formaldehyde en de verbinding met de formule 11 of door het aminezout in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol,onder terugvloeikoeling te koken met paraformaldehyde en de verbinding (11).
Verbindingen met de formule 1, waarin R^ voorstelt de groep 30 (CHg)^, waarin R^ de groep DOR^ vertegenwoordigt, waarbij R^voorstelt waterstof, hydroxyl, alkyl, aryl of aralkyl, of S02R8 is, kunnen worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige verbinding, waarin R^ voorstelt de groep (CH^i^CHR^ ^ OH (CH2)^CH0, (CH^^SRg (waarbij Rq een andere betekenis bezit dan hydroxyl) of (CH^)^ SH.
35 Zo kunnen aldehyden en ketonen met de formule 1, waarin R^ de groep (CH^^COR^ ^ voorstelt, waarbij R^ waterstof, alkyl, aryl of .8002221 -19- aralkyl is, worden "bereid door oxydatie van de overeenkomstige hydroxy-alky 1 verbinding , waarin R^ voorstelt (CHg) CHR^OH,. onder toepassing van bijvoorbeeld oxalylchloride en dimethylsulfoxyde, of geactiveerd mangaandioxyde?in een oplosmiddel, zoals dichloormethaan.
5 Carbonzuren met de formule 1, waarin R^ de groep (CH^)^CO^H
voorstelt, kunnen worden bereid door het overeenkomstige aldehyde in een oplosmiddel, zoals methanol, te oxyderen met bijvoorbeeld zilveroxyde.
Verbindingen met de formule 1, waarin R^ de groep (CHg) SOgRg voorstelt, kunnen worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige 10 verbinding, waarin R^ voorstelt hetzij -(CHg)^SRg (waarbij Rg een andere betekenis heeft dan hydroxyl), hetzij (CHg) SH, met bijvoorbeeld perazijnzuur of salpeterzuur. De reactie kan in een oplosmiddel, zoals azijnzuur, bij kamertemperatuur worden uitgevoerd.
De uitgangsverbinding waarin R^ voor stelt (Cïïg^SH waarin Q niet 15 gelijk is aan nul, kan worden verkregen door alkalische hydrolyse van het overeenkomstige isothioureum, dat op zijn beurt kan worden bereid - door alkylering van thioureum met een geschikte verbinding met de formule 1, waarin R^. een verdwijnende groep of verdwijnend atoom is, bijvoorbeeld halogeen.
20 Het thiol als uitgangsverbinding, waarin R^ de groep SH voorstelt, kan bereid worden door diazothering van het overeenkomstige aminotriazool., gevolgd door behandeling met een alkalimetaalzout (bijvoorbeeld kalium-zout) van ethyl xanthaat, waarbij een xanthaat wordt verkregen, waarin • R^ voorstelt de groep -SC(=S)0-ethyl, dat vervolgens gehydrolyseerd 25 wordt (bijvoorbeeld door verhitting met ethanolische kaliumhydroxyde), waarbij het uitgangs-thiol wordt verkregen,waarin R^ de groep SH voorstelt.
De bovengenoemde oxydatiewerkwijze kan in het bijzonder worden toegepast voor het bereiden van verbindingen met de formule 1 , 30 waarin Q een benzeen- of furan-ring is, X en Y elk zuurstof, methyleen of een binding vertegenwoordigen en waarin geen onverzadigdheid binnnen de groepen R^, R^, R^ en R^ voorkomt.
Verbindingen met de formule 1, waarin Rg voorstelt CRa^ of waarin R^ voorstelt CRa^ ^NR^q ,kan bereid worden door de overeehkom-35 stige carbonylverbinding te laten reageren met een geschikt reagens met «8802221 -20- de formule HJÜR , in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol en des-
£ ésU
gewenst onder verhitting.
Verbindingen met de formule 1 , waarin R^ de groep CH=CHC0R1p voorstelt, waarbij R alkyl of alkoxy voorstelt, kunnen worden bereid 5 door het overeenkomstige aldehyde, waarin R^ de groep CEO voorstelt, te behandelen met een geschikte verbinding, die een geactiveerde methyleen-groep bevat, bijvoorbeeld door verhitting met een verbinding met de formule R.^C0CH2C02R22 (vaarin R^ alkyl of alkoxy voor stelt en R^ een alkylgroep, bijvoorbeeld ethyl, is) in een oplosmiddel, zoals pyri-10 dine of piperidine, waarbij eer. tussenproduct met de formule 1 wordt verkregen twaar in R^ voorst elt de groep CH=C (COR ^ Q) C02pl20 .
Daarop volgende hydrolyse en decarboxylering?bijvoorbeeld door verhitting met methanolisch kalium hydroxy de, levert een product met de formule 1, waarin R^ voorstelt CH=CÏÏC0R,q, waarbij R^ alkyl of alkoxy vertegen-15 woordigt. :
Bij een modificatie van de bovengenoemde -werkwijze kan een verbinding met de formule 1, waarin R. voorstelt de groen CH=CHC0R1„, ** " ly waarbij R^ hydroxyl is, worden bereid door een aldehyde met de formule 1, vaarin R^ de groep CEO voorstelt, in een oplosmiddel, zoals pyridine 20 of piperidine, te verhitten met malonzuur.
Verbindingen met de formule 1, waarin de groep (CH2)^CH=CHC0R1Q
is, waarbij R^ amino, alkylamino of dialkylamino voorstelt, of waarin
R, de eroep (CH_) R„ vertegenwoordigt, waarin E_ voorstelt S0oITRnR1n 2 q i i i- y 1U
of CONH^R^ kunnen worden bereid door een geactiveerd derivaat van 25 het overeenkomstige carbonzuur of sulfonzuur te laten reageren met aranonia of een geschikt amine HHR^R^q of EUR12^13· Geschikte geactiveerde derivaten zijn onder meer die}welke hiervóór zijn vermeld, bijvoorbeeld zuurchloriden of esters.
Amiden en carbonzuren met de formule 1, waarin R^ respectievelijk 30 voorstelt -C0NÏÏ2 of -C02H, kunnen worden bereid door hydrolyse van het overeenkomstige nitrile, respectievelijk de overeenkomstige ester.
Verbindingen met de formule 1 waarin R^. cyaan voorstelt en q niet gelijk is aan nul, kunnen worden bereid door de overeenkomstige verbindingen, waarin R^ een verdwijnende groep, zoals een methaan-35 sulfonyloxygroep^voorstelt, bijvoorbeeld onder waterige condities «8802221 9 -21- te behandelen met een alkalimetaal cyanide. De vereiste methaansulfonaat-uitgangsverbinding kan bereid worden door het overeenkomstige hydroxy-alkylderivaat met een geschikt zuurchloride, zoals methaansulfonyl-chloride,te behandelen.
5 Verbindingen met de formule 1, waarin R^ cyaan is, kunnen bereid worden door een oxim met de formule 1, waarin R^ de groep -CH=ROH voorstelt, te verhitten met een dehydrateringsmiddel, zoals azijnzuur-anhydride.
Verbindingen met de formule 1,waarin Rg of R^ een 1H-tetrazool-10 -5-yl groep is, kunnen bereid worden door de overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin Rg of R^ een cyaangroep is,te behandelen met een alcohol (bijvoorbeeld ethanol) in een geconcentreerd anorganisch zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur), waarbij een imidaat als tussenproduct wordt verkregen,dat vervolgens in een geschikt oplos-15 middel zoals dimethylformamide, kan worden behandeld met natriumazide,
Verbindingen met de formule 1, waarin R^ een monohalogeenmethyl-groep is, kunnen worden bereid door de overeenkomstige hydroxyalkyl-verbinding te behandelen met een geschikt zuurhalogenide, bijvoorbeeld thionylchloride.
20 Aminen met de formule 3 kunnen worden bereid onder toepassing van methoden, die beschreven zijn in de Duitse Offenlegungsschriften Nrs. 2.73^.070, 2.821Λθ9 en 2.821Λ10 en het Britse octrooischrift nr 2.006.771 A,of onder toepassing van methoden,die analoog zijn aan de daarin beschreven methoden. Zo kunnen bijvoorbeeld aminen met de formule 25 3, waarin X zuurstof of zwavel voorstelt, en Q bij voorkeur een ben- zeenring vertegenwoordigt,worden bereid door een verbinding met de formule 12 in tegenwoordigheid van een base te laten reageren met het ftaalimide-derivaat met formule 13, waarin Hal chloor of broom voorstelt, gevolgd door verwijdering van de ftaalimide-beschermende groep. Aminen 30 met de formule 3, waarin X de groep -CH^- voorstelt, kunnen worden bereid door een verbinding met de formule 1^ te laten reageren met een verbinding met de formule 15, waarin hetzij J een verdwijnende groep, bijvoorbeeld halogeen;voorstelt en G een hydroxyl-of thiolgroep is, hetzij J een hydroxyl- of thiolgroep voorstelt en G een verdwijnende 35 groepjbijvoorbeeld halogeen, is. De reactie wordt uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, bijvoorbeeld natriumhydride of kaliumcarbonaat, < «802221 -22- in een oplosmiddel, zoals dimethylformamide, respectievelijk acetons waarbij een tussenproduct met de formule 16 wordt verkregen, waaruit het amine met de formule 3, waarin X de groep -CBh,- voorstelt, door afsplitsing van de ftaalinide-beschermende groep kan worden gevormd.
5 Aminen met de formule 3,waarin Q een thiofeenring voorstelt, die in de rest van het molecuul is opgenomen via bindingen op de 2- en 5-plaats,met een extra substituent naast de groep R^NAlk, of waarin Q een thiofeenring is die in de rest vanhet molecuul is opgenomen via bindingen op de 2- en U-plaats met desgewenst een substituent 10 Rij naast de groep R-^UAlk (onder voorwaarde dat, wanneer de groep R^-EglIAlk zich cp de l-plaazs bevende, F.,- zich bevindt op de 5-plaats), kunnen bereid worden volgens een aantal methoden, afhankelijk van de juiste structuur van de verbinding. Zo kunnen bijvoorbeeld aminen met de formule 17, waarin één van de symbolen en R^ de groep R^ 15 voorstelt en de andere van deze twee symbolen de groep R ^ R^Mlk vertegenwoordigt, voorts X een binding is, n gelijk is aan 1 of 2 : en Y zuurstof of zwavel voorstelt, worden bereid uit de overeenkomstige alcohol met formule 18, waarin X een binding voorstelt en n gelijk is aan 1 of 2.
20 Zo kunnen aminen met de formule 17, waarin X een binding is, n gelijk is aan 1 en Y zwavel voorstelt, worden bereid door een alcohol met de formue 18 waarin X een binding vertegenwoordigt en n gelijk is aan 1, te laten reageren met een geschikt amino -alkaanthiol-zout (bijvoorbeeld cysteamine-hydrochloride) in een geconcentreerd anorganisch 25 zuur (bijvoorbeeld ehloorwaterstofzuur).
Aminen met de formule 17, waarin X een binding voorstelt, n gelijk is aan 2 en Y zwavel vertegenwoordigt, kunnen worden bereid door een alcohol met de formule 18, waarin X een binding voorstelt en n gelijk is aan 2>om te zetten in de overeenkomstige halogeenalkylver-30 binding onder toepassing van bijvoorbeeld thionylchloride of fosfor-tribromide^of mesylaat door reactie met methaansulfonylchloride, gevolgd door behandeling met een geschikt amino-alkylthiol (bijvoorbeeld oysteamine ) in een oplosmiddel zoals ethanol en in tegenwoordigheid van een base (bijvoorbeeld natriumethoxyde).
35 Aminen met de formule 17, waarin X een binding voorstelt, n gelijk is aan 1 of 2 en Y zuurstof vertegenwoordigt,kunnen worden • 88 02221 * -23- bereid door een alcohol met de formule 18, waarin X een binding voorstelt en n gelijk is aan 1 of 2,te behandelen met een geschikte base (bij- . voorbeeld kalium-t-butoxyde) in een oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformamide), gevolgd door de toevoeging van een geschikt halogeen-5 alkylamine (bijvoorbeeld chloorpropylamine).
De alcoholen met de formule 18, alsmede de tussenproducten met de formule 30 en 31 (zie verderop), kunnen worden bereid door een aantal werkwijzen, die op conventionele methoden in de thiofeen-chemie zijn gebaseerd (" Advances in Heterocyclic Chemistry,,Volume 1, 1963, 10 blz 2—116, uitgever A.R. Katritzky, Academie Press, London and New York; en " Comprehensive Chemistry" volume U, blz 7Ö7, Uitgever PG. Sammes, Pergamon Press, Oxford). Sommige vertegenwoordigende routen en reagentia zijn in elk der gevallen gegeven.
Alcoholen met de formule 18, waarin R^ de groep R-^NCH^ 15 voorstelt, X een binding is, n gelijk is aan 1, en de hydroxymethyl-substituent hetzij op de 2-,hetzij op de 3-plaats verkeert, kunnen worden bereid door een verbinding met de formule 19 onder reducerende condities zoals eerder is beschreven met betrekking tot de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding te behandelen met een amine 20 R-jR^NH, waarbij een thiofeenmethaanamine met de formule 20 wordt verkregen, welke verbinding men vervolgens laat reageren met paraformaldehyde in concentreerd anorganisch zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstof-zuur) en azijnzuur, waarbij de hydroxymethylgroep wordt ingevoerd hetzij op de 2-jhetzij op de 3-plaats.
25 Alcoholen met de formule 18, waarin R ^ de groep R^ NCH^ voorstelt, X een binding vertegenwoordigt, n gelijk is aan 1 en de hydroxymethyl-substituent zich bevindt op de 2-plaats,kunnen bereid worden door een verbinding met de formule 21 in een oplosmiddel (bijvoorbeeld benzeen) en bij voorkeur in tegenwoordigheid van een katalysator 30 (bijvoorbeeld pyridine) te laten reageren met oxalylchloride, gevolgd door behandeling met een amine R^R^N^waarbij een amide met de formule 22 wordt verkregen, dat vervolgens gereduceerd wordt met een complex metaalhydride , bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride, in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, waarbij een verbinding met de formule 23 35 wordt verkregen. Vervolgens wordt de 2-hydroxymethylgroep ingevoerd door de verbinding met de formule 23 in een geconcentreerd anorganisch -8802221 4 « -2k- zuur,bijvoorbeeld clëjloorwaterstofzuur of azijnzuur,te laten reageren met formaldehyde of een voorloper van formaldehyde, zoals paraformaldehyde.
Alcoholen met de formule 18, waarin de groep R^RgNCH^ 5 voorstelt, waterstof is, X een binding vertegenwoordigt, n gelijk is aan 1 en de hydroxymethylsubstituent op de 3-plaats aanwezig is, kunnen worden bereid uit een thiofeen-3-carboxylaat met de formule 2h, waarin een alkylgroep is. Deze verbinding wordt gehalogeen-methyleerd bijvoorbeeld gechloormethyleerd onder toepassing van bijvoorbeeld formal-10 dehyde, of een voorloper van formaldehyde, zoals paraformaldehyde, en gasvormig ehiocrwaterstofzuur ir. eer. oplosmiddel zoals chlorcfcrr. en in tegenwoordigheid van zinkchloride , waarbij een verbinding met de formule 25 wordt verkregen. De aminogroep R^RgN wordt daarna in de verbinding met de formule 25 ingevoerd door reactie met een amine 15 R^RgKH, in een geschikt oplosmiddel, zoals ether, waarbij een verbinding met de formule 26 wordt verkregen, die daarna gereduceerd wordt onder : toepassing van bijvoorbeeld lithium-aluminiumhydride in een geschikt crlesmiddel zoals ether.
Alcoholen met de formule 18, waarin X een binding voorstelt 20 en n gelijk is aan 2, kunnen worden bereid door lithiëring van een halogeen-thiofeen met de formule 27, (waarin Hal halogeen, bijvoor-• beeld broom,voorstelt) onder toepassing van n-butyl-lithium in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) bij een lage temperatuur (bijvoorbeeld -76°), gevolgd door behandeling van het 25 resulterende lithioderivaat met de formule 28, met ethyleenoxyde in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, waarbij de gewenste hydroxyethyl-verbinding (met de formule 18, waarin X een binding voorstelt en n gelijk is aan 2) wordt verkregen.
Bij een modificatie van deze werkwijze kan een halogeen-thiofeen 30 met de formule 27, waarin Rg^ een groep is,die kan worden omgezet in F^RgïJCHg-(bijvoorbeeld een aldehyde groep, die als eer. acetaal is beschermd) en waarin de groep Hal zich op de 3-plaats bevindt, op de bovenbeschreven wijze worden gelithieerd en behandeld met ethyleenoxyde, waarbij een hydroxyethylverbinding met de formule 29 wordt 35 verkregen.
‘8802221 -25-
Daarop volgende behandeling met een amine R^R^NH onder reducerende condities, zoals eerder beschreven voor het bereiden van verbindingen volgens de uitvinding}levert een alcohol met de formule 18, waarin R^ de groep R^RgNCH^ voorstelt, X een binding vertegenwoor-5 digt, n gelijk is aan 2, en de hydroxyethyl-substituent zich op de 3-plaats bevindt.
Aminen met de formule 17, waarin X een binding voorstelt en Y de groep CH^ vertegenwoordigt kunnen worden bereid uit een geschikt halogeen-alkylthiofeen met de formule 30 (waarin X een binding is en 10 Hal halogeen voorstelt) door behandeling met bijvoorbeeld kalium -ftaalimide in een oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformamide), gevolgd door opheffing van de bescherming van het ftaalimido-derivaat onder toepassing van bijvoorbeeld hydrazinehydraat.
De halogeenalkylthiofenen met de formule 30, waarin X een 15 binding voorstelt, kunnen bereid worden bijvoorbeeld door een lithio- derivaat met de formule 28, te behandelen met een alfa,omega-dihalogeen-alkaan (bijvoorbeeld BriCH^J^^^Br) in een oplosmiddel zoals tetra-hydrofuran, waarbij een tussenproduct met de formule 30 wordt verkregen.
Aminen met de formule 17, waarin X zuurstof is en n gelijk 20 is aan 2 of 3, kunnen bereid worden uit een geschikt alkoxythiofeen met de formule 31 , waarin La een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor of broom) voorstelt of een verdwijnende groep (bijvoorbeeld mesylaat) is, onder toepassing van een zelfde methode als hierboven beschreven voor de bereiding van aminen met de formule 17, waarin X een binding 25 voorstelt en Y de groep CH^ vertegenwoordigt, uit het overeenkomstige halogeenalkyl-thiofeen.
Alkoxythiofenen met de formule 31 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door een halogeen (bijvoorbeeld broom)-thiofeen met de formule 27 in tegenwoordigheid van een base (bijvoorbeeld natriumhydride) en 30 cupro-oxyde en bij voorkeur onder toevoeging van kalium jodide, te behandelen met een diol met de formule ÏÏO-iCH^)^^ YiCHg^OH, waarin n gelijk is aan 2 of 3, waarbij een hydroxy-alkoxy-verbinding met de formule 32 wordt verkregen, waarin n gelijk is aan 2 of 3),welke verbinding kan worden behandeld met bijvoorbeeld thionylchloride, 35 fosfortribromide of methaansulfonylchloride, waarbij het alkoxythiofeen met de formule 31 wordt verkregen, .8802221 -26-
Aminen met de formule 17, waarin X zwavel voorstelt en n gelijk is aan 2 of 3, kunnen worden "bereid door een lithio-derivaat met de formule 28 te "behandelen met elementaire zwavel, gevolgd door reactie met een geschikt halogeen-amine Hal (CH,,) M2, waarin n 5 gelijk is asin 2 of 3, hij voorkeur in beschermde vorm, bijvoorbeeld als een ftaalimide, gevolgd door afsplitsing van de ftaalimidegroep onder toepassing van bijvoorbeeld„hydrazine-hydraat.
Voor zover het product van een van de bovenvermelde werkwijzen een vrije base is en een zout wordt vereist? kan het zout op een conven-10 tionele wijze worden gevormd. Zo bestaat een in het algemeen geschikte methode veer de vorming van de zouten bijvoorbeeld daarin, dat geschikte hoeveelheden van de vrije base en het zuur in een geschikt oplosmiddel of in geschikte oplosmiddelen, bijvoorbeeld een alcohol^zoals ethanol, of een ester, zoals ethylacetaat, worden gemengd.
15 De uitvinding wordt nader toegelicht met behulp van de volgende bereidingsvoorschriften en voorbeelden. :
In de volgende voorbeelden en bereidingen zijn de temperaturen aangegeven in graden Celsius . "D.l.e." betekent "dunnelaagchromatografie". en deze chromatografie en preparatieve chromatografie werden uitgevoerd 20 op siliciumoxyde waarbij,tenzij ander is aangegeven, een van de volgende oplosmiddelsystemen werd toegepast:
Systeem A ethylacetaat:water:isoprcpanol:0,88 ammonia = 25:^:15:1-Systeem B ethyl acetaat:ethanol:0,88 ammonia = 20:3:2 Systeem C dichloormethaan:ethanol:C,88ammonia = 50:8:1 25 Systeem D methanol:0,88 ammonia = 79:1
Systeem E ethylacetaat:water:isopropanol:0,88 ammonia = 25:8:15:2.
c 8 8 0 2 2 2.1 -27-
Bereiding 1
Methyl-NZT 1,3-dihydro-1,3-1ϊοχο-2Η-ΪΞθίηάοαί-2-νΐ)ηο6Ϊγΐ7-1 -methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazinecarboximidothioaat
In een verzadigde waterige oplossing van natriumcarbonaat 5 werd methyl-1-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazinecarboximidothiaat-hydrojodaat (13,^ g) gesuspendeerd en met ethylacetaat geëxtraheerd.
Het organische extract werd verdampt, waarbij een gele olie achterbleef (5,7 g), welke in aceton (180 ml) werd opgelost en werd behandeld met kaliumcarbonaat (3,86 g) en 1,3-dioxo-2-isoindoline-acetylchloride 10 (7,1* g). De suspensie werd bij kamertemperatuur 18 uur geroerd, onder terugvloeikoeling 3 uur gekookt en onder verminderde druk verdampt.
Het residu werd in water opgelost, verzadigd met natriumchloride, en de oplossing gewassen met cyclohexaan en ether, waarna geëxtraheerd werd met ethylacetaat en dichloormethaan en de organische extracten 15 werden verdampt, waarbij een lichtgele vaste stof achterbleef, die uit ethylacetaat herkristalliseerd werd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (3,^ g) met een smeltpunt van 182°C werd verkregen. :
Bereiding 2 20 (a) Methyl-H-/2-(methylthio)acetyl7-1-methyl-2-(fenylmethyleen)- hydrazine-carboximidothioaat
Aan een oplossing van methyl-1-methyl-2-(fenylmethyleen)-hydrazine-carboximidothioaat-hydrojodide (A) (10,U g) in triethylamine (7,08 g) en dichloormethaan (55 ml) werd porties-gewijze (methylthio)-25 acetylchloride (5,6 g) toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur 2 uur werd geroerd. Het mengsel werd met water gewassen en droog gedampt, waarbij een olie werd verkregen, die gechromatografeerd werd onder toepassing van ether-petroleumether (kookpunt60-80°) 1:1, gevolgd door ether, waarbij de in de titel genoemde verbinding (4,6 g) 30 in de vorm van een roomkleurige vaste stof, smeltpunt 68-70° werd verkregen.
(b) Op dezelfde wijze werd methyl-1-methyl-2-(fenylmethyleen)-H-/2-(pyridinyl)carbonyl7-hydrazine-carboximidothioaat (1,6 g) als een gebroken witte vastestof met een smeltnunt van 103°C bereid uit 35 pyridine-2-carbonylchloride-nydrochloride 6g en methyl-1 -methyl-2- (fenylmethyleen)hydrazine-carboximido-thioaat - hydrochloride (B) (10 g) in triethylamine (13 ml) en dichloormethaan (50 ml), met dit -8802221 -28- verschil, dat het ruwe product gekristalliseerd werd uit methyl-acetaat en petroleumether (kookpunt 60-80°)- (c) Op dezelfde wijze werd methyl-l-methyl-2-(fenylmethyleen)-N-/2- (fenylsulfony 1 ) acetyl/-hydrazine-carboxymidothioaat (1,1 g), smeltpunt 129,5-130,5° "bereid uit (fenylsulfonyl)acetylchloride (k,H g) 5 en A (5,2 g) in triethylamine (6 ml) en dichloormethaan (25 ml), met dit verschil, dat het ruwe product gechromatografeerd werd onder toepassing van dichloormethaan .'methanol (50:1 ) en daarna met methylacetaat werd gewreven.
(d) Op dezelfde wijze werd ethyl-U-///’l-methy 1-2-(fenylmethyleen)- 10' hydrazinq/(methyithio)methyleen7aminq7-li-oxo'butanoaat (9,6 g), smeltpunt 51-53° "bereid uit ethylsuccinyl-cifl oride (10,2 g) en A (17,25 g) in triethylamine (17 ml) en dichloormethaan (50 ml), met dit verschil, dat het ruwe product werd fijngewreven met ether en petroleumether met kookpunt 60-8C° en werd herkristalliseerd uit 15 ether.
(e) Op dezelfde wijze werd methyl-II-/2-(acetyloxy-1 -oxo-propylj7-1 -methyl-2-(fenylneunyleen)-hydrazine-carboximidcthioaat (2,5 g) als een witte vaste stof met een smeltpunt van 89°C "bereid uit 2-(acetoxy)propionylchloride (5,25 g) en B (8 g) in triethylamine 20 (10 ml) en dichloormethaan (te ml), met dit verschil, dat het ruwe product werd gechromatografeerd onder toepassing van ethylacetaat: petroleumether (kookpunt 60-80°) (1:1) en vervolgens werd gekristalliseerd uit methylacetaat en petroleumether (kookpunt 60-S0C).
(f) Op dezelfde wijze werd methyl N-/U-/( 1,3-dihydro-1,3-dioxo- 25 2H - isoindcol-2-yl)-butyryl7/-1-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazine - earboximidothioaat (bl57 g) als kleurloze platen uit ethanol, kookpunt 128-129,5°C bereid uit B (U8,8 g) en U-(1,3 dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindccl-2-yl) butyrylch~loride (53,½ ).
30 Bereiding 3 (a) N-amino-H1 /3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxyjpropylj guanidine -waterstofcarbonaat-hemihydraat
In de vorm van een smelt werden 3-/3-(1 -piperidinylmethyl)-fenoxy7propaanamine (A.) (9,92 g) en methylhydrazine-carboximidothioaat-35 -hydrojodide (B) (10,25 g) met elkaar 7 uur op' 80°C verwarmd, waarna c 88 02221 * 4 -29- werd opgelost in tolueen (50 ml) en nogmaals 2 uur op 80°C werd verwarmd. De oplossing werd gekoeld en met water gewassen. De waterige laag werd basisch gemaakt met 2n natriumwaterstofcarbonaat, hetgeen resulteerde in een precipitaat, dat werd afgefiltreerd, waarbij 5 de in de titel genoemde verbinding (U,2 g) werd verkregen als een lichtbruinigeel gekleurde vaste stof met een smeltpunt van 115°.
(b) Op dezelfde wijze werd N-amino-N'/S-Z^-O-piperidinylmethyl)-fenoxy/propyl/guanidine-hydroj odide-h emit art raat (13,9 g) met een smeltpunt van 55°C verkregen uit A (9,9 g) en B (9,3 g), doch 10 hierbij werd de stap van het basisch maken en de vorming van het hemi-tartraatzout in een ethylacetaat-ethanol-oplossing weggelaten.
Bereiding h 1- Methyl-3-tri fluoromethyl- 1jj-1,2,U-triazool-5-amine
Onder terugvloeikoeling werden 1-amino-1-methylguanidine-15 sulfaat (12,3 g) en trifluorazijnzuur (16 ml) 96 uur gekookt. Overmaat trifluorazijnzuur werd door destillatie verwijderd en het residu met natriumwaterstofcarbonaat basisch gemaakt, waarna geëxtraheerd .
werd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en drooggedampt, waarbij een witte vaste stof (7,2 g) werd verkregen, die werd her-• 20 kristalliseerd uit een mengsel van methylacetaat (8 ml) en petroleum- ether (60-80°) (20 ml), waarbij de in de titel genoemde verbinding in de vorm van een wit poeder (5,1 g) met een smeltpunt van 165— 166° werd verkregen.
25 Bereiding 5 (a) 1 -Methyl-5-ZZ3-Z3- (1 -piperidinylmethyl) fenoxy7 -propyl/ amino7 ~ 1H—1 ,2triazool-3-methaanamins |H-zn -· Methyl-2-( fenylmethyleen)-hydrazino7 £f3-£3-(1 -piperidinylmethyl) f enoxy7 pronyl7amino7methyleen7-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)aeeetamide (a1) 30 Een oplossing van 3-/3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy/Bropaan- amine (A) (1,96 g) en methyl-N-/( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindooI- 2- yl) acetyl7-1-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazine-carboximido thioaat (B) (3,1 g) in acetonitrile (20 ml) werd bij kamertemperatuur 18 uur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt, waarbij een gele olie 35 (5 g) achterbleef, die gekristalliseerd werd uit ether (600 ml)? waar bij de in de titel genoemde verbinding (a')werd verkregen als een witte vaste stof (3,5 g), smeltpunt 8U,5°.
1-Methyl-5-/Z3-/*3-( 1 -piperidinylmethyl )fenoxy7pronyl7amino7lH-1,2,k- - 8802221 * Λ.
-30- triazool-3-methaanamine (a)
Een oplossing van het bovenvermelde aceetamide (3,b g) in aceton (100 ml) en 2n chloorwaterstofzuur (15 ml) werd 1T uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd met water (20 ml) ^ verdund en onder verminderde druk ingedam.pt tot een volume van 50 ml.
De waterige oplossing werd gewassen met ethylacetaat,basisch gemaakt met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden drooggedampt, waarbij een gele olie (2,7 g) achterbleef, die zonder verdere zuivering werd toegepast. De olie (1,2 g) werd opgelost in ethanol (15 ml) en bij kamertemperatuur 2^ uur met hydrazinehydraat (0,5 g) geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu opgelost in waterig natriumcarbonaat.
De waterige oplossing werd gewassen met ether, behandeld met 2n natrium -hydroxyde en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten 15 .... . .
werden drooggedamptwaarbij de m de titel genoemde verbinding (a') inde vorm van een lichtgele olie (0,51 g) achterbleef.
D.l.c., Systeem B (20:3:2); R^ 0,25.
(b) Op dezelfde wijze werd 1 -methy1-5-//3-/3-( 1 -piperidinylmethyl)-fenoxy7propyljTaminq7-1H-1,2,h-triazcol-3-propaanamine als een gom ^ (1,8 g ) ( d.l.c., Systeem C, Rf 0,o6j) bereid uit methyl-U-/k-/"( 1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-;'l) butyryl//-1 -methyl-2-( f enylmethyleen )hydrazine-carboxyimidothioaat (21,1 g) en A (15,3 g),doch met dit verschil dat in plaats van hydrazine thans athanoli sche methylamine werd toegepast (zoals bij bereiding 8).
oc (e) Op dezelfde wijze werd 2-/75-//^-/7/5-/(dimethy laminojmethyl/-methyl-2-thiënyl7methyl/thiq7 ethyl7amino_/-1 -methyl-1H-1,2,h-triazool-3-yl7methyl7-1E-isoindool-1,3(2H)-dion(1,2 g) bereid uit B (1,5 g) en 5-/72-(amino)-ethyl/thio/methyl —5F,Ν-3-trimethylthio-feenmethaanamine (1,0 g), doch met deze verschillen dat de cyclisering werd uitgevoerd door het reactiemengsel in aceton een uur bij 80°C te verwarmen met 2n chloorwaterstofzuur en dat het ruwe product werd gezuiverd door kolomchromatografie (Systeem C).
D.l.c., systeem C, Rf 0,85.
Het bovengenoemde 1H-isoindool-1,3-(2H)-dion(1,1 g) leverde
OC
1 -methy 1-5//2-//75-/1 dimethylamino) methyl/k-methv1-2-thi ëny 17methylƒ - .8801111 * -31- » tIiio7ethyl7amino7-1H-1 j2,li-triazool-3-inethaanamine (θ,6 g), waarbij echter in plaats van hydrazine thans (zoals bij bereiding 8) ethanolisch methylamine werd toegepast en het ruwe product werd gezuiverd door koloI!L·-chromatograf ie (dichloormethaan: ethanol :0,88 ammonia = Uo:8:1).
5 D.l.c. Systeem C, Rf 0,35-
Bereiding 6 (a) 2-/( 1,3- Dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)amino-N-/772-//5-/(dimethylamino )methy]/2-furanylmethyl7thio7 ethyl7amino7 /1 -methyl-2-10 (fenylmethyleen)hydrazino7methyleea7 aceetamide
Een oplossing van 2//5-/(dimethylamino)methy]/-2-furanylmethyl/-thio/ethylamine(2,1g) en methyl-ïï-/(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool- 3-yl) acety]/-1 -methyl-2-^enylmethyleen) hydrazinecarboxyimidothioaat (B) (3,9 g) in acetonitrile (30 ml) werd 18 uur bij 25°C geroerd.
15 De witte vaste stof, die daaruit resulteerde, werd afgefiltreerd en gewassen met acetonitrile (2 x 10 ml), waarbij de in de titel genoemde verbinding (3,0 g) als een witte vaste stof, smeltpunt 115°, werd verkregen.
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze bereid uit 20 verbinding B en het geschikte ami-ne.
(bj Verbinding B (2 g) en 3/-/(dimethylamino)methyl7fenoxy7propaan-amine (1 g) leverden 2-/( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool~2-yl)-aminq7 -R-///3-/3-/T dimethylamino )methyl7 fenoxy7 propyl/ aminoJ /1 -methyl-. 2-(fenylmethyleen)hydrazino7methyleenaceetamide (2,5 g) als een 25 lichtgele schuim. D.l.c. Systeem E, Rf 0,7.
(c) Verbinding B (2,0 g) en 2-/2-/3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy7-ethoxy7ethylamine(1, U g) leverde 2-/( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl) amino7-Ii-//l -methyl-2-( f enylmethyleen )hydrazino/-/5-//2-/3-( l-piperidinylmethyljfenoxy/ethoxy/ethyl/aminq/methyleen/- 30 aceetamide (3,1 g) als een lichtgele gom. D.l.c., Systeem B Rf 0,65.
(d) Verbinding B (2,0 g) en 3-/(ïi,ï!-dimethylar.irc)methy]Jbenzeen-butaanamine (1,1 g) leverdenÏT-//A-/3-( dimethylaminomethyl)fenyl7-butyl7 amino/methyleen/ /1 -methyl-2- (f enylmethyleen) hydr az in oj (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)aceetamide (2,8 g) als een witte 35 vaste stof met een smeltpunt van 123-126°.
Bereiding 7 (a) 2-//5-//5-/3-/(jlimethylamino )methyl )./2-furanylmethyl7thio7ethyüj- ‘8802221 -32- amino/ -1 -methyl-1 Η-1 ,2,l*-triazool-3-yl/methyl7-lE-isoindool-1,3-(2H)~ dion
In 2n chloorwaterstofzuur (9 ml) en tolueen (5 ml) werd 2-/(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)-amino/-H-///2-//5-/(di:niethyl-5 amino)methy 1/2-furanylmethy l/thiq/ethyl/aminq/ /1 -methyl-2-(fenylmethyleen)-hydrazino/nethyleen/aceetamide (2,82 g) opgei ost exl 18 uur hij U0-50°C geroerd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd ge wassen met tolueen, basisch gemaakt met natriumcarbonaatoplossing en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd drooggedamp^ waarbij d€ 10 in de titel genoemde verbinding (2,28 g) werd verkregen als een lichtgele olie.D.l.c. Systeem A, Rf 0,55.
De volgende triazolen werden op dezelfde wijze bereid uit de overeenkomstige aceetamiden: (b) 2-/( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl-) aminq/-!!-///3-/3-15 /(dimethylamino) -methyl7fenoxyjpropyl/aninq7 /l -methyl-2-( fenylmethyleen)- hydrazino/methyleen/aceetamide (2,5 g) leverde 2-//5-//3-/5-/(dimethyl- : amino)methyl/fenoxy/propylƒaminoJ -1-methyl-1H-1,2 ,l*-triazool-3-yl7-methyl/-1H-isoindool-l,3(2H)-dion (1,55 g) als een schuim met een gebroken witte kleur. D.l.c. Systeem A, Rf 0,6.
2o (c) 2-/ 1,3-dihydro-1,3-dioxo •2H-isoindool-2-yl)aminq/-lf-//l-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazinq7/2-//5-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy/ethoxy/-ethyl7aminq/methyleen7aceetamide (3,1 g) leverde 2-/1-methyl-/5-/5-//2-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/ ethoxy/ethyl/aminq7-1H~1,2,U-triazool-3-yl/-m.ethyl/TH -isoindool-1,3-(2H)-dion (2 g) als een lichtgele 25 vaste stof. D.l.c. Systeem B, Rf 0,55.
(d) ΙΓ-/Ζ/4-/3- (dimethylaminomethyl) fenyl/-butyl/aminq/methyleeii/-/i-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazino/(l,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool--2-yl)aceetamide (2,8 g) leverde 3-/(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool- 2-yl)methyl/-H-/^-/3-(dimethylaminomethyl)fenyl/butyl/1-methyl-1H-30 1,2,l*-triazool-5-amine als een bruine gom (1,1*5 g)· D.l.c. systeem D,
Rf 0,Vr.
Bereiding 8 (a) 5-//2-//5-/(Dimethylamino)methyl/-2-furanylmethyl_/thio_7ethyl/amino/-35 -1 -methyl-1£-1,2 ,ί-triazool-3-methaanamine 2-//5-//2-//5-/(Dimethylamino )methyl/ -2-fur anylme thy 17-thio/-ethyl7aminq7-1-methyl-1H-1,2,k-triazool-3-yl/methyl7-1ÏÏ-isoindool-1,3(2H)dion (2,2 g) .8802221 * -33- werd in ethanol (25 ml) behandeld met ethanolisch methylamine (33% gew./vol., 7 ml), waarna het mengsel-bij kamertemperatuur 3 uur werd geroerd. Het mengsel werd ingedampt en het residu verdeeld tussen 2n natriumhydroxyde en ethylacetaat. De organische fase werd 5 gewassen met 5 n natriumhydroxyde en drooggedampt,waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,5 g) als een lichtbruine olie werd. verkregen. D.l.c. systeem A, Rf 0,3.
De volgende 3-aminömethyl-triazolen werden op dezelfde wijze uit de overeenkomstige isoindool-1,3(2H)-dionen bereid.
10 (b) 2-/75-/73-/3-/( dimethylamino) methyl/fenoxy/propyl/amino/-1 -methyl- 1H-1,2,lt-triazool«3-yl7methyl7-1H-isoindool-1,3(2H)-dion (1,8 g) leverde 5-//3-/3-/1 dimethylamino )methyl7fenoxy/propyl?amino/-1 -methyl-TH-1,2,l*-triazool-3-methaanamine (1,1g ) als een lichtgele olie. D.l.c. systeem B, Rf 0,^.
15 (c) 2-/l -methyl/5-/2-//2-/3-(1 -piperidinylmethyl) fenoxyjethoxy/ethyl/ - amino/-1H-1,2,U-tri azool-3-yl/methyl7-1 Ή-i soindool-1,3-(2H)-dion (2,h g) leverde 1-methyl-5-/2-/22-/3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy/-ethoxy7ethyl/aminq7-1H-1,2,U-triazool-3-methaanamine (1,37 g) inde vorm van een lichtgele olie,D.l.c., systeem B, Rf 0,25.
20 (d) 3-/(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindool-2-yl)methyl7-N-/i—/3-(di- methylaminomethyl)fenyljbutyl/1 -methyl- 1H-1,2 ,U-triazool-5-amine (1 ,U5 g) leverde 5-/A-/3-/Ï dimethylamino )methyl/fenyl/butyl./aminq7-1-methyl-1H-1,2 ,l+-triazool-3-methaanamine (1,1 g) als een bruine gom. D.l.c. systeezn D, Rf 0,25.
25
Bereiding 9 3-/3-//l-Jlethyl-3-/(fenylsulfonyl)methyl7-1H-1 ,2 ,^-triazool-5-yl7~ amino/propoxy/-benzaldehyde
Een mengsel van 3-/3- (i ,3-dioxolaan-2-yl )fenoxy/propaanamine 30 (2,3 g) en methyl-1-methyl-2-(fenylmethyleen)-H-/2-(fenylsulfonyl)acetyl/- hydrazine-carboxyimidothioaat (b,0 g) werd 3 uur op 6θ° onder verminderde druk van een waterpomp verwarmd. Het reactiemengsel werd opgelost in tolueen (100 ml), 5 n chloorwaterstofzuur (100 ml) en aceton (50 ml) en 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De waterige 35 laag werd basisch gemaakt tot pH=9 met kaliumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract werd drooggedampt, waarbij . 88 0 2 221 -3U- de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een amberkleurige gom (3,0 g). D.l.c., methanol; Rf 0,8.
Bereiding 10 5 ^-/Ts-Cftmino)ethyl7thio7methyl-17,W-dimethyl-2-thxofeen-methaanamine .
Methyl-5-( dimethylaminomethyl) -3-thiofeen-carboxylaat
Een oplossing van methy1-5-(chloormethyl)-3-thiofeen-carboxylaat (1,9 g) in droge diethylether (100 ml) werd met watervrije dimethyl amine (5 ml) behandeld. Na 6 uur werd het oplosmiddel onder verminderde druk 10 verwijderd en het residu opgelost in 5M chloorwaterstofzuur (20 ml).
De waterige oplossing werd gewassen met diethylether, basisch gemaakt met natriumhydroxyde (30 ml) en geëxtraheerd met ether. De ether-extracten werden verdampt,waarbij een olieachtig residu werd verkregen dat gedestilleerd werd, waarbij de in de titel vermelde verbinding 15 werd verkregen als een kleurloze olie (1,6 g), kookpunt 120-130°/0,5 mm.
5-(Dimethylaminomethyl)-3- thiofeenmethanol
Een oplossing van het bovenvemelde thiofeencarboxylaat (1,5 g) in diethylether (50 ml) werd behandeld met lithiumaluminiumhydride 20 (O,21 g). Na 1 uur werd water (2 ml) toegevoegd en de oplossing gefil treerd door diatomeeënaarde. Indamping van het filtraat leverde een * olieachtig residu, dat gedestilleerd werd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een olie (1,2 g) kookpunt 12QC/Q,1 mm.
25 Amino )ethyl7thiq/methyl-N ,N-dimethyl-2-thiofeenmethaan- amine
Een mengsel van het bovenvermelde thiofeenmethanol (1 g) en 2-amino-ethaanthiol-hydrochloride (0,67 g) werd bij 0°C 2 uur geroerd in geconcentreerd chLoorwaterstofzuur (7 ml); en vervolgens U8 uur bij 30 kamertemperatuur. Daarna werd vast watervrij natriumcarbonaat toegevoegd en het product geextraheerd in ethvlacetaat.
Het organische extract werd gedestilleerd, waarbij de in de titel vermelde verbinding werd verkregen als een kleurloze olie (0,75 g), kookpunt 130°/0,05 mm.
35 .8802221 ) -35-
Bereiding 11 5-Z72-(Anino)ethyl7thio7methy]J-^-l^?3-trimethylthiofeen-methaanamiiie . 5-(Dimethylaminomethyl)-^-methyl-2-thiofeenmethanol Een oplossing van N,N~3-trimethyl-2-thiofeen-methaanaraine 5 (1,5 gj in droge tetrahydrofuran (50 ml) werd Bij kamertemperatuur onder stikstof behandeld met een oplossing van n-butyl-lithium (1,6 M; 7 ml). Na Π uur werd gasvormig formaldehyde (overmaat) toegevoegd en het mengsel 20 uur verwarmd op 1+0°0.
Vervolgens werden water (100 ml) en chloroform (100 ml) toe-10 gevoegd en de organische oplossing onder verminderde druk ingedampt, waarbij een olieachtig residu achterbleef dat opgelost werd in ethanol (50 ml) en behandeld werd met natriumboorhydride (0,1 g), gevolgd door behandeling met azijnzuur (10 ml). Het reactiemengsel werd drooggedampt en het residu opgelost in natriumcarbonaatoplossing 15 (81) (50 ml) en geëxtraheerd met chloroform. Het organische extract werd gedestilleerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloze olie (0,65 g ), kookpunt 120°/0,1 mm.
Door de bereidingmethode 10 te volgen werd uit 2-amino-ethaanthiol-hydrochloride (0,6 g) en het bovengenoemde thiofeenmethanol 20 (0,6 g) verkregen: 5-//2-(amino)ethyl7-thio7methyl7-N,N-3-trimethyl- thiofeenmethaanamine als een kleurloze olie (0,69g),kookpunt 150°/ 0,1mm.
Bereiding 12 25 2 -/2-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyj ethoxy7 ethylamine
Een oplossing van 3-/"ï-piperidinylmethyl?fenol(2,7 g) en natriumhydride (0,2b g) in droge dimethylformamide (100 ml) werd bij 25° onder stikstof 6 uur geroerd. Vervolgens werd 2-/^-(2-chloor-ethoxy)ethyl7-1H-isoindool-1,3-(2H)-dion (3,6 g) toegevoegd en het 30 mengsel 12 uur bij 25° 2 uur bij 80° geroerd. Het afgekoelde mengsel werd op water uitgegoten en geëxtraheerd met ether. Het oplosmiddel werd ver dampt, waarbij een ruwe olie (5,1g) achterbleef, die zonder verdere zuivering werd toegepast.
Deze olie en hydrazinehydraat (1,0 g) werden onder 35 terugvloeikoeling in ethanol (100 ml) 2 uur gekoookt en daarna afgekoeld tot 25°. Vervolgens werd ether toegevoegd en het gevormde neerslag door filtratie verwijderd. Het filtraat werd onder verminderde druk * 8802221 -36- geeoneentreerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (2 g)jkookpunt 180° (C£mm) werd verkregen.
Bereiding 13 5 Methyl-1-methyl-N-ƒ(methylsnlfonyl)acetyl7-2-(fenylmethyleen) hydrazine - carboximidothioaat
Aan een geroerde oplossing vanl-methy 1-2- (f enylmethyleen) hydr az ine-carboxyimidothioaat-hydrochl’oride (5*71 g) en triethylamine (5*2 g) in dichloormethaan (100 ml) werd methylsulfonylacetylchloride (U,9 g) 10 in dichloormethaan (20 ml) bij 20° in een half uur druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd bij 20°C 18 uur geroerd, waarna water (100 ml) werd toegevoegd en de fasen werden gescheiden. De dichloormethaanlaag werd met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de titel genoemde verbinding 15 (2,7 g) werd verkregen als naalden met een gebrokenwitte kleur, smeltpunt 1^9,5-150,5°.
Voorbeeld I
(a) 1-Methyl-3-methylthlomethyl.H-Z3-Z'3-( 1-piperidinylmethyl}fenoxy7-20 nropyli-IH-l,2,1-triazool-dihydrcchloride-hemihydraat
Methyl-N-/2-(methylthio)acetyjJ -1-methyl-2-(fenylmethyleen)-hydrazine-carboxy-imidothioaat (2,95 g) en 3-/3-( 1 -piperidinylmethyl)-fenoxy/propaanamine (2,1*8 g) werden onder water-vacuum 1 uur op 55° verwarmd. Daarna werd extra carboximidothioaat (0,3 g) toegevoegd 25 en het mengsel nog een half uur verder verwarmd. Het reactiemengsel werd opgelost in tolueen (15 ml) en 5n chloorwaterstofzuur (12 ml), en bij kamertemperatuur 18 uur geroerd en de fasen gescheiden. De waterige fase werd met natriumwaterstofearbonaatoplossing basisch gemaakt tot pH=8, gewassen met tolueen, met natriumcarbonaat basisch 30 gemaakt tot pH=10 en geëxtraheerd met ethylacetaat, waarbij de olie werd verkregen,die gechromatografeerd werd onder toepassing van ethylacezaat:methanoi= 3:1, waarbij een olie (3,1 g) werd verkregen.
Deze olie (1,27 g) werd opgelost in ether en behandeld met ether bevattend waterstofchloride,waarbij een witte vaste stof werd verkregen, 35 die uit ethylacetaat-methanol werd herkristalliseerd^waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,37 g) werd verkregen als witte kristallen^ smeltpunt 158-160°.
« 8802221 -37-
Gevonden: C 50,9; H 7,1j TJ 1U,6; C20H31N50S.2HC1,0,5H2Q vereist : C 50,9; H 7,3; N1U,6 % b) Op dezelfde wijze werd uit 3-/5-( 1-piperidinylmethyl)fenoxyj-5 propaanamine (0,58 g) en methyl-1-methyl-2-(fenylmethyleen)-ïï- /2-(fenylsulfonyl)acetyl7hydrazine-carboximidothioaat (A) (1,1 g) verkregen: 1 -methyl-3-f enylsulf onylmethyl-N/3-/3- (1 -piperidinylmethyl) fenoxy7propy]^7-1H-1,2,k-triazool-5-amine-dihydrochloride-hydraat (1,0 g), smeltpunt 120-123°.
10 Gevonden: C 52,3; H 6.2; N 11,7; C25H33ff503S.2HCl.H20 vereist: C 52,3; H 6,5; ïï 12,2# (c) Op dezelfde wijze werd uit 3-/5-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/-propaanamine (0,50 g) en methyl-1-methyl-2-(fenylmethyleen)-R-/2-(pyridinylicarbonyl/hydrazine-carboximidothioaat (0,69 g), waarbij 15 echter kolomchromatografie niet noodzakelijk was^^ verkregen: 1-methyl/5-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl7-3-(2-pyridinyl)-1H-1,2,^-tiiazool-5-amine (0,7 g). D.l.c. systeem A, Rf 0,75· MR (CDCl3)i2,28,dd, (1H) ; 2,9, dd, (1-H); 2,23 dt, (1H) ; 2,75; dt+t,(2H); 2,9-3,0,m, (3H); 5,35,brt, (1H); 5,82, t,(2H); 6,30-633, 20 q+s, (5H); 6,75,s,(2H); 7,5-7,8, m,(6ïï); 8,5, m,(6ïï).
(d) Op dezelfde wijze werd uit ^-//2-(aminoethyl)thi^7methy^-R,R-dimethyl-2-thiofeenmethaanamine (0,5^ g) en A (1 g) verkregen: 1-methyl-3-( fenylsulfonyl )methyl-W-J-//5- (dimethylamino )methyl-3-thiényl-methyl7thio7 ethyl/-1H -1,2,U-triazool-5-amine (1,0 g) als een 25 lichtoranje-bruine olie.
MR (CDC13): 2,1 ,m, (2H); 2,3-2,6, m (3H); 3,0,s,(1H); 3,15,s, (1H); 5,7, s, 2H), ongeveer 5,7 , br t, (iH); 6,U,s, (2H); 6,i+7^ s, (2H); 6,5^, s, (3H); 6,6U_,q>(2H); 7,^2, t,(2H); 7,78,s, (6h).
30 IR ("smear"): 3380 cm-1,1318, 1158.
.8802221 -38-
Voorheeld II
(a) N-//1-methy ί5-//3-/3-( 1 -pineridinylmethyl)fenoxyjpronyl/amino/-1H-1,2,l-triazool-3-yl7methyl/aceetamide
Een oplossing van azijnzuuranhydride (0,089 g) in droge 5 pyridine (1ml) werd druppelsgewij ze toegevoegd aan een oplossing van 1 -methy 1-5-/Ώ-/3- (1 -piper idinylmethyl) fenoxyJpropyl/amino/-1 Η-1,2, k-triazool-3methaanamine (A) (0,31 g) hij 5°. De oplossing werd bij kamertemperatuur 0,5 uur geroerd en het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk, waarbij een gele olie achterbleef, die werd 10 fijngewreven met lichte petroleum, kookpunt 60-80°, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stcf (0,27 g), smeltpunt 123°.
Analysei Gevonden: C 63,1; H 8,1; 3720,7; C21H32::6°2 vereist: c ^3,0; H 8,05;3721,0%.
15 De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze bereid: (b) A(0,5 g) en trifluorazijnzuuranhydride (0,29 g) leverden 2,2,2- : trifluor-N//ï -methyl-5-//3-/3-( 1 -piperidinylmethy^fenoxy/propyl/ -aminoy-IH-" ,l,--triazccl-3-yl/methyl/aceetamide (260 mg'. D.l.c., systeem A, Rf 0,7.
20 KKR (CDC13): 2,77-3,3, m+t (5H); 5,-9-5,62,d,(3H); 5,90,ï,(2E); 6,^5-6,60, q+s+s, (7H); 7,67-7,90,m+m, (6H); 8,6,πι,(6η).
(c) 5-//5-/75-/1 dimethylamino )methy l/-2-furanylmethy l/thi-q/ethyl/-amino/-1-methyl-1H-1,2,U-triazool-3-methaanamine (0,75 g) en azijn-zuuran'nydride (0,23 ml) leverden 1-//5-/^2-//5-/(dimethylamino)- 25 methy l/-2-fur any Imethyl/thio/ethyl/amino/-1 -methyl-1H-1,2 ,U-triazool--3-yl/methyl/aceetamide (0,6 g) als een bruine gom. D.l.c.,systeem D,
Rf 0,U8,
Nmr (CDC13): 3,8-3,9, brs, (3H); 5,3,brt,(1H); 6,3, s, (2H); 6,1*9-6,60, s+q, 7,2,ΐ,(2Η); 7,8,s,(6H); 8,0jS,(3H).
30 (d) 5-/7^-/3-/( dimethylamino)methyl/fenyl/butyl7amino/-1 -methyl-1 H- 1 ,2,i—triazccl-3-methaanamine (1,1 g) en azijn zuur ar.hy Sr i de (0,35 ml) leverden N-//5-//^-/3-/T dimethylamino )methyl7fenyl/butyl/amino/-1-methyl-1H-1,2,l-triazool-3-yl/methyl/aceetamide (1,0 g) D.l.c., systeem D, Rf 0,Uk .
35 Nmr (CDC13):2,7-3,0, m,(l*H); 3,6o,hr,(1H); 5,67, d,.(2H); 5,77, t (1H);6,50-6,60, 2xs+q,(7H); 7.32,t,(2H); 7,7fc,s,(6H); 8,00#ξ,(3Η); .8802221 i -39- 8,30, m (te); (e) 1 -Methyl-5-/”/2-/7/5-/-( dimethylamino )methyl7-temethyl-2-thieny]J-methyl7thiq/ethy]^aminci7-1H-1 ,2 ,l+-triazool-3-methaanamine (0,55 g) en azijnzuur anhydride (1,6 g) leverden Ν-/7Ί -methyl-5-772-7775-7( di-5 methylamino)methyl/‘-l;- Tnethyl-2-thiënyl/methylƒ thi o7ethyl]amino7- 1H-1,2,tetriazool-3-yVmethyl7aceetamide (0,32 g).
D.l.c.,Systeem C, Rf 0,1+2." ïïmr (CDC13): 3,35,8, (1H); 3,80,s, (1H); 5,50,t,(lH); 5,65 d, (2H); 6,12,3, (2H); 6,1+-6,6,m, (7H); 7,20, t,(2ïï); 7,73,8, (6H); 7,90,s, 10 (3H); 7,98,s, (3H).
Voorbeeld III
1-Methyl-3-nitro-N-73-73-( 1 -piperidinylmethyl)fenoxy7propyl7-1H-1 ,2 ,1+-triazool-5-amine 15 5-Broom-1-methyl-3-nitro-1JI-1,2,l+-triazool
Een geroerde oplossing van 3-broom-5-nitr0-1H-1,2,l+-triazool (13,1 g) in aceton (100 ml) werd afgekoeld tot 0° en behandeld met 10^’s n .'iumhydroxyde-oplossing (30 ml), gevolgd door behandeling met dimethylsulfaat (9,5 g). Na een verblijf van 18 uur bij kamertem-20 peratuur werd het mengsel onder verminderde druk ingedav.pt: het residu werd verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde • extracten werden gewassen met 2n natriumhydroxyde-oplossing, water, en onder verminderde druk ingédampt. De resulterende vaste stof werd her-kristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en cyclohexaan,waarbij 25 de in de titel genoemde verbinding (6,0 g), smeltpunt 90,5-91,5°,werd verkregen.
1-Methyl-3-nitro-N-73-73-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy7propy]J-1H-1,2,l+-triazool-5-amine
Het bovengenoemde triazool (0,JU-1U g ) en 3-/3-( 1-piperidinyl-30 methyl)fenoxyJpropaanamine (1,0 g) werden tezamen een uur onder stikstof op 70° verwarmd. De resulterende olie werd gechromatografeerd onder toepassing van methanol als elueermiddel, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een olie (O,6 g) werd verkregen. D.l.c.,
Systeem E, Rf 0,8.
35 Nmr (CDClg) 2,72 m, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 1+,72, t, (1H); 5,83, t, (2H); 6,28, s+q. (5H); 6,50,s, (2H); 7,^-7,7-en 7,83,m (totaal 6H); - 8802221 -Ι»0- 8,2-8,7,mj[ 6h).
Voorbeeld IV
(a) 1 -Methyl-5-/*ft*—/3-( 1 -piueridinylmethyl) fenoxy/butylJ aminp/-1H -5 1,2,l-triazool-3-carboxaldehyde.
Dimet hy 1sulf oxyde (30¼ mg) werd aan een oplossing ran oxalyl-chloride (25¼ mg) in dichloormethaan (20 ml) bij -6o° onder stikstof in 2 minuten toegeroegd, waarna een oplossing van 1-methyl-5-/Ά-/3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy7butyl7amino7-1H-1,2 ,k-triazool-3-methanol 10 (0,5 g) in dichloormethaan (10 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij -50 tot -6o° 15 minuten geroerd en daarna geblust" met triethylamine (657 mg). Men liet de oplossing ojKwarmen tot 25°, waarna verdund met water. De waterige fase werd geëxtraheerd met dichloormethaan en de gecombineerde organische extracten werden ge-15 droogd en ingedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding als een lichtgele olie (0,¼ g ) achterbleef.
Nmr (CDC13) 0,2,s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3 m, (3H)j 5,25 : br, t, (1H); 6,06 br, t, (2H); 6,¼0, s, (3H); 6,5,¾. (2H)s 6,60, s, (2H), 7,68, br, (lH); 8,0-8,6, m, (10K).
20 D.l.c.; systeem DjEf 0,55.
(b) Op dezelfde wijze leverden 1-methy1-5-//3-/3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy7propyl7aminq7-1ïï-1,2^-triazool-3-methanol (¼ g), oxalylchloride (2,03 g) en dimetlr-Isulfoxyde (2^3 g) : 1 methyl-5-//3-/3-(l-pip eridiny Imet hyl) f enoxy7prowl] amino/-1 Η-1,2^-triazool-3-earboxal-25 dehyde (2,5¼ g )3 smeltpunt 91-2C.
Gevonden: C 63,5; H 7,5; N, 19,3; C19H27ïï502 vereist ‘ C 63,8; H 7,6; II 19,6?
Voorbeeld V
30 Ethyl-5-/^·-/3-(1-piperidinylnethyl)fenoxy7butyl7amino-1£-1,2,1-triazocl- 3-carboxylaat
In ethanol (l0 ml) werden methyl-5-amino-1E-1,2,^triazool-3-carboxylaat (0,568 g) en 1-piperidinylmethyl)-fenoxy7- butanal onder terugvloeikoeling 2 uur gekookt. Het afgekoelde 35 reactiemengsel werd behandeld met natriumboorhydride (0,¼ g) en bij kamertemperatuur 15 uur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en * 8802221 -1*1- » het residu opgelost in 2n chloorwaterstofzuur, dat met ethylacetaat werd gewassen, basisch werd gemaakt met natriumcarbonaat en geëxtraheerd werd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden verdampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als 5 een witte vaste stof, die werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en ethanol (1:1) (0,5 g), smeltpunt 170-1° (ontleding); Gevonden: * C 62,6; H 7,6; N 17,2; C21H31N503 vereist: C 62,8 H 7,8; ÏT 17,W.
10 Voorbeeld VI
5-A-Z3-( 1 -piperdinylmethyl) f enoxyjbutyjj-amino- Ijj— 1,2 ,U-triazool-3-carboxamide
Een suspensie van ethyl-5-A-/3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxyJhutylJamino-1H-1,2,l*-triazool-3-carboxylaat (867 mg) in 15 0,88 ammonia (25 ml) werd bij kamertemperatuur 18 uur geroerd.
Het mengsel werd ingedampt en de achterblijvende vaste stof gewassen met kokende methanol, waarbij de in de titel genoemde verbinding achterbleef als een witte vaste stof (255 mg), smeltpunt 212,l·0 (ontleding) .
20 Gevonden: C 61,3; H 7,6; IT 22,3; C19H28N6°2 vereist: C 61,3; H 7,6; H 22,6$.
Voorbeeld VII
1 -Methyl-5-//3-/3-( 1 -piperidinylmethyl)fenoxy7propylJamino7-1H.-25 1,2 ,l*-triazool-3-carbonzuur-hemitartraat-sespuihydraat.
Een oplossing van 1 -methyl-5-//3-/3-(1 -piperidinylmethyl)-fenoxy/propyl7amino7-1H-1,2A-triazool-3-carboxaldehyde (1,07 g) in methanol werd behandeld met zilveroxyde (3 g). Het mengsel werd 19 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder toepassing 30 van methanol gechromatografeerd. Het ruwe zuur werd opgelost in water (dat met houtskool was behandeld), gefiltreerd en ingedampt .
Het vaste residu werd opgelost in hete methanol en isopropanol.
De afgekoelde oplossing werd door filtratie gezuiverd en het fil-traat ingedampt. Het residu werd opgelost in ethanol en behandeld met een 35 oplossing van wijnsteenzuur in ethanol. De resulterende vaste stof werd afgescheiden door filtratie, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,U3 g) werd verkregen, smeltpunt 130° (verweekt).
« 880 22.21 -42-
Gevonden: vereist; C 53 H 8580 ’ 11 14,8; ϋ19Η27Ν503.0,50^Η606.ΐ,5 H2o /: C 53,1; H 6,98; N 14,73.
Voorbeeld VIII
5 (a) 1-Methyl-5-/>Z3'-Z3-( 1 --piperidinylmethyl )f en oxy7 propyl7amino7 - 1ff-1,2,4-triazool-3-carboxamide-tartraat-dihydraat
Een mengsel van 1 -methyl-5-ΖΖ3-/β-( 1 -piperidinylmethyl) -fenoxy7propy]Jamino7-1H“1,2,4-triazool-3-carbonzuur (0,5 g), dimethyl-formamide (0,05 g), thionyleh~loride (0,5 ml) en droge dichloormethaan 10 (10 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 1 uur ammoniakgas door het reactiemengsel geleid. Daarna werd water toegevoegd en het product geëxtraheerd met dich loormethaan. Het extract werd gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door dunnelaagchromatografie. Oplossysteem E. De resulterende 15 olie werd opgelost in ethylacetaat en behandeld met een oplossing van wijnsteenzuur in ethylacetaat. Het witte neerslag werd afgescheiden : door filtratie, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (C,32o g).
Nmr (CDC13): 2,5,t, (lïï); 2,8 - 3, m, (3H); 5,¼ s, (2H); 5,7-5,8, 20 e+t,(4H); 6,4 - 6,5,s+t+m, (TH); 7,05, t, (2H); 7,7-8,5,m, (8h);
Gevonden: C 49,8; H 6,3; N 14,9; C19H28N602,C4H6°6*2H2° vereist : c 49,5; H 6,8; ff 15,0%.
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze bereid uit 1-nethyi-5-/73-/3-(1 -p iperi dinyImethyl)fenoxyj propy Ij amin oj -1H-25 1,2,4-triazool-3-propaanzuur (A), waarbij de bovengenoemde methode werd toegepast met dit verschil, dat de overmaat thionylchloride onder verminderde druk werd verwijderd, waarbij een residu achterbleef, dat in di chloormethaan (15 ml) werd opgelost voordat het geschikte amine werd toegevoegd.
30 (b) A (0,32 g) en dimethylamine (0,27 g) leverden H,11-1 -trimethy 1-5- 1-piperidinyl)methy47-fenoxy7propyl7-amino-1H-1,2,4- . .
triazool-3-propaanamide (0,05 g) als een gele vaste stof, smeltpunt 62,4 °.
Gevonden: C 64,2; H 8,5; ff 19,4; 35 ^3^26¾¾ vere^-st: C 64,4; H 8,5; ff 19,6$.
(c) A (0,5 g) en pyrrolidine (0,2 g) leverden 1 -j3-/f1 -methyl-5-/73-/3-( 1 -piperidinylmethyl) f enoxy/propyl7 axainoj - 1H-1,2,4- 8802221 i -U3-
J
triazool-3-yl7-1oxopropyl7pyrrolidine(Q,13 g) als een steenrode vaste stof. D.l.ct>systeem E, Ef 0,5.
Hmr (CDC1 ): 2jktmt (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,k t, (1H); 5,89, t, (2H); 6,2-6,6, m, (6h); 6,1*9, s, (3H); 6,53, s, (2H); 6,8-7,15, t, • 5 (2H); 7,15-7t, (2H); 7,56, m, (Uh) ; 7,7 - 8,3, m, (6ïï); 8,2- 8,6, m, (6h).
Voorbeeld IX
Ν-Ζ*3-Ζ3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy7propyl7-3.(2-thienyl)-1H-1 ,2,h~ 10 triazool-5-amine-hemihydraat
Een mengsel van N-amino -N-/3-Z3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyj- propyQjguanidine-vaterstofcarconaat-hemihydraat (1,0 g) en 2-thiofeen- carbonylchloride (0,63 g) werd in pyridine (5 ml) 12 uur tij 2k° geroerd en vervolgens 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het 15 mengsel werd opgelost in water (50 ml), basisch gemaakt met kalium- carbonaat, gewassen met cyclohexaan en geëxtraheerd met ether en ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden ingedampt, : waarbij een bruine gom achterbleef (1,0 g), die gechromatografeerd werd onder toepassing van methanol als elueermiddel, waarbij een 20 vaste stof werd verkregen (0,20 g).
Herkristallisatie van de vaste stof uit een mengsel van lichte petroleum (kookpunt 60-P0°) en methylacetaat leverde de in de • o titel genoemde verbinding als een wit poeder (0,12g), smeltpunt 157 .
Nar (CDC13) 2,5,m (1H): 2,7-3,3, m, (6ïï)· 7,7,t, (1H); 6,0, q., (2H); 25 6,55-6,65, g+β, (bE); 7,65-8,0, m, (6e); 8,5, m,(6H).
Voorbeeld X
3-Ö-Fyridylmethyl) -N-/3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) f enoxy7 propyl7 --ljj-1 ,2 ,l*-triazool-5-amine .
30 Een oplossing van H-amino-H'-/3-^5-(1-piperidiny-methyl)- fenoxy/propyl7guanidine-hydrojodide-hemitartraat (5 g) in water (50 ml) werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd ingedampt, waarbij een gom werd verkregen (2,33 g), die 12 uur op 150° werd verhit met 3-pyridyl-azijn-35 zuur-hydrocbloride (1,b6 g). Het mengsel werd opgelost in water (50 ml), basisch gemaakt met natriumhydroxyde, gewassen met cyclohexaan en geëxtraheerd met ether. De ether bevattende extracten ‘8802221 « -leverden gedroogd en ingedampt, waarbij een bruin residu achterbleef, dat werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een roomkleurige kristal-lijne vaste stof (0,12 g), smeltpunt 126-129°.
5 Nmr (CDC13): -2-0, br s, (TH); 1,l;-1,6,m, (2H); 2,U, d d,(lH); 2,65-2,9,m+t, (2H), 3,0-3,3,m, (3H); fc,77, t, (1H); 6,1-6,13, t+s, (1*H); 6,6-6,65,s+q, (*«); 7,6, m, (Uh); 8,1,ια, (2H); 8,5, m, (6h).
10 Voorbeeld XI
1 -Methvl-N-/i—/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy7butyl7-3-trifluormethyl-1g-1,2,lt-triazool-5-amine.
ff-/l -Methyl-3-tri fluoromethyl-1H-1,2 ,k-triazool-5-yl7-li-i3~(1-piperidinylmethyl)fenoxyjbutaanamide 15 Een oplossing van ^-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy7butaarzuur (8,3 g), thionylchloride (9 ml) en dimethylformamide (1 ml) werd : bij 25° 2 uur geroerd in methyleenchloride (250 ml). Ha indampinu veri het residu opgelcst in methyleenchloride en werd 1-methyl-3-trifluormethyl-1H-1,2,k-triazool-5-amine (5 g) toegevoerd en het 20 mengsel bij kamertemperatuur 18 uur geroerd. De oplossing werd ingedampt, verdund met water, basisch gemaakt met natriumwaterstofcarbonaat . en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd en inge dampt, waarbij een bruine olie werd verkregen, die werd geëxtraheerd met hete diethylether. 3ij staan kristalliseerde de in de titel 25 genoemde verbinding (5,2 g) uit de ether-oplossing uit, smeltpunt 96-97°.
Gevonden: C$6.8; H 6,2;N 16,1;F 13,7; C20H26F3N5°2 vereist: C56,H 6,2; H 16,5* 13,1$.
1 -Methyl-N-/k-/3-( 1 -pineridinylmethyl) fenoxy7butyl7-3-trifluormethyl-30 ljj-1,2,U-triazool-5-amine
Een suspensie van het bovengenoemde butaanamide (5 g) en lithiumaluminiumhydride (5 g) in droge tetrahydrofuran werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd,waarna 1 uur onder terugvloei-koeling werd gekookt. De suspensie werd met water en natriumhydroxyde 35 behandeld, gefiltreerd en ingedampt, waarbij witte kristallisenwerden verkregen, die werden herkristalliseerd uit hete ethylacetaat, . 8802221 -k5- waarbij de in de titel genoemde verbinding ('1,1 g), smeltpunt 70° werd verkregen.
Gevonden: ' C 58,1^H 6,9? N 16,7; C20H28F3W50 vereist: C 58,6,9; N 17,05.
5
Voorbeeld XII
3-Methylsulfonyl-N-A-/3-( 1-pineridinylmethyl)fenoxy7buty]7-1H-1,2 ,U-triazool-5-amine
Perazijnzuur (1,8 ml) in azijnzuur (13 ml) werd bij 0° 10 toegevoegd aan een oplossing van 3-methylthio-N-A-/3-( 1-piperidinyl-methyl)fenoxy7butyl7-1H-1,2A-triazool-5-amine (1,6 g) en natrium-acetaat (0,69 g) in azijnzuur (22 ml), waarna het mengsel 18 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Overmaat perazijnzuur werd ontleed met natriumsulfiet (3,0 g) in water en de resulterende suspensie 15 ingedampt. Het residu werd geneutraliseerd met natriumwaterstofcarbonaat oplossing en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd ingedampt, waarbij een olie werd verkregen die uit methylacetaat-petroleumether (5:1) werd gekristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als beige poedei; (0,75 g), smeltpunt 79-81°.
20 Gevonden: C 55,8; H 7,1; N 16,9; C19H29N503S vereist: C 56,0; H 7,2; N 17,25.
Voorbeeld XIII
(a) 1-Methyl-5-/73-/3-( 1-niperidinylmethyl)fenoxy7prowl7amino7-25 1H-1,2 A-triazool-3-carboxaldehyde-oxim-hemifumaraat
Een oplossing van hydroxylamine-hydrochloride (0,36 g) in ethanol (20 ml) werd met kaliumhydroxyde (0,28 gj behandeld.
Een oplossing van 1-methyl-5-//3-/3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy7“ propyl7aminq7-1H-1,2,i+-triazool-3-carboxaldehyde (A) (1,5 g) 30 in ethanol (20 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu opgelost in chloroform en gewassen met water. De organische oplossing werd gedroogd, gefiltreerd en ingedampt en het vaste residu opgelost in ethylacetaat/ethanol en behandeld met een 35 oplossing van fumaarzuur in ethylacetaat/ ethanol, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,05 g), smeltpunt 173-^° werd verkregen.
I8802221 _U6_
Gevonden: C 58,2; Η 7,0; N 19,1; C19H23ÏI602-0>5%°U vereist: C 50,6; E 7,0; II 19,5?· (¾) Op dezelfde wijze werd uit A (0,5 g) en methoxyamine (0,1^ g} verkregen: 1 -methyl-5-ƒ"f3-/3- (1 -piperidinylmethyl) fenoxy7propyl/-5 amine?-1H-1,2,H-triazool-3-carboxaldehyde-0-methyloxim (0,U g).
D.l.c.^systeem B, Rf 0,7.
Nmr (CDC13): 2,03, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,18, t, (1H); 5,90-6,02,t+s, (5ïï); 6,32-6,12, q+s, (5H); 6,58, s, (2H); 7,6-7,88, m, (6H); 8,5, m, (6h).
10
Voorbeeld XIV
1-Methyl-5-/Y~3-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl7aminor 1H-1,2 ,H-triazool-3-carbonitrile
Een oplossing van 1 -r.ethyl-5-ff3-/3-( 1 -piperidinylmethyl}fenoxyj-15 propyl/aminq7-1H-1,2,k-triazool-3-carboxaldehydeoxim (0,75 g) injazijnzuuranhydride (k ral) werd 10 uur op 100° verhit. Het mengsel : werd op waterige natriumwaterstofearbonaat uitgegoten en geëxtraheerd met tolueen. Het extract werd gedroogd (Na„S0i.) , gefiltreerd en ingedampt, waarbij een vaste stof werd verkregen, die uit diethylether 20 en petroleumether (kookpunt 6Ο-8Ο0) werd gekristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,3 g) als een wit poeder werd verkregen, smeltpunt 66-7°.
Gevonden: C 6U,2; Η 7,1*; N 23,3; vereist: C 6L,l; E T,i; II 23-7^ 25 . 8802.22 t -1+7-
Voorbeeld XVI
N-/3-/3-/1 dimethylajnino )methyl7fenoxy-7propyl7- 1 -methyl-3-/T methylsulf onyl) -methy17-1H-1,2 ,l+-triazool-5-amine
Methyl-1 -methyl-N-/( methylsulf onyl) acetyl/-2-( f enylmethyleen) hydrazine -5 carboximidothioaat (1,3 g) en 3-/3-/Ï dimethylamino )methyl/fenoxy7-propaanamine (0,8l g) werden 1 uur op 70°C onder water-vacuum verwarmd. Na koeling werd het reactiemengsel opgelost in tolueen (10 ml) en 5 n chloorwaterstofzuur (6 ml) en vervolgens 18 uur bij 10 20° geroerd. De zuurlaag werd gewassen met tolueen en met kaliumcar- bonaat basisch gemaakt (pH=10). Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat^waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,2 g) als een olie werd verkregen.D.1.c.; Systeem A, Rf 0,39· 15 Nmr (CDCL3); 2,71, t (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,U, t, (1H); 5,7-6,0, m,i>H); 6,35, t, (2H); 6,1+5, s (3H);, 6,63, s, (2H); 6,93, s, (3H); 7,7b, S, (6h); 7,8, m, (2H).
Voorbeeld XVII
(a) N-Methyl-N'-//Ί-methy 1-5-//3-/3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy7-20 propyl?aminó7-1li-1,2,l+-triazool-3-yl7methyl7-2-nitro-1,1 -etheendi amine 1-Methyl-5-/’/’3-/3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl7-amino/-1H-1,2,1-triazool-3-methaanamine (0,2 g) en methy1-N-methyl- 2-nitroimidothioaat (0,08 g) in vater (2,5 ml) werden onder water-vacuum 1+8 uur bij 22°C geroerd. Het reactiemengsel werd aangezuurd 25 met ijsazijn en gewassen met ethylacetaat. De waterige laag werd met vast kaliumcarbonaat basisch gemaakt tot pH=9 en geëxtraheerd met ethylacetaat, waarbij een olie (0,13 g) werd verkregen, die gechroma-tografeerd werd onder toepassing van methanol, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een vast geworden citroen-30 gele schuim (0,065 g).
«8802221 -2*8-
Nmr (CDC1 ): -0,5 m, (1H); 2,1 rn, (1H); 2,80, t, (1H); 3,0-3,3, m,(3H); 3.2*8, brs, (1H); ongeveer h,5, m, (1H); 5,78, brd, (2H); 5,98, t, (2H>; 6,2*8, s+m, (5H); 6,63, a, (2H); 7,20, br, (2H); 7,67, m, (Uh); 7,93, m, (2H); 8,6, m, (6h).
5 IR (CHBr3): 2805 cm"1, 2760, 2725, 1385, 760.
(b) Op dezelfde wijze werd uit 1-methyl-5-ƒ73-/3-(1-piperidinylmethyl) fenoxy7propyl7ajnino/-1H-1,2,2;-triazool-3-propaanamine (0,U6 g) en methyl-Ii-xriethyl-2-nitroimidothioaat (0,27 g) verkregen: N-methyl-H’-/3-/Ï-methyl-5-/73-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy7~ 10 propyl/aminq7- 1H-1,2,i;-triazool-3-yl7propyl7-2-nitro-1,1-etheendi- amine als een gom (0,l7 g).
D.l.c.,systeem C, Rf 0,32*.
Nmr (CUC13): -0,2;, m, (1H); 1,9, m, (1H); 2,15-3,3, m, (UH); 3,38, s, (1H); 2;,9, m, (1H); 5,87, t, (2H); 6,3-6,6 m, (9H); 7,1-8,2, m, 15 (13H); 8,3-8,6,m, (6h);
Voorbeeld XVIII
3—Z"1 -Methyl-5-/Z3-Z3- (1 -piperidinylmethyl ) f enoxy/pr ooyl7 amino7 - 12.-1,2,2*-triazool-3yl-J-2-pro-peenzuur-hydraat. (1:2,5) 20 Een oplossing van l-methyl-5-/73-/3-(l-piperidinylmethyl)- fenoxy7propyl7amino7-1H-1,2,2;-triazool-3“Carboxaldehyde (0,8 g), malonzuur (0,23 g), piperidine (0,05 ml) en pyridine (5 ml) werd 2; uur op 90° verwarmd. De resulterende oplossing werd geaziotropeerd met tolueen, waarbij een bruine schuim werd verkregen (0,9 g), die 25 verdeeld werd tussen waterig natriumhydroxyde en diethylether. De waterige laag werd aangezuurd (pH= 5,5), waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,2; g) precipiteerde als een witte vaste stof, smeltpunt 95-100° (ontleding).
Gevonden C 56,7; E 8,0; N 15,5; 30 C21H2oN503*2’5H2° vereist: c 56,7; H 7’τ» Ή 15’8^*
Voorbeeld XIX
3-/3-Methy1-5-/73-/3-(l-pineridinylmethyllfenoxy/pronyl/amino/- -triazool-S-vlZ-B-nropenol 35 Ethyl-3-/ï -methy 1-5-773-/3-( 1 -niperidinvlmethylVf enoxyjpronyl7 amino7- 12-1,2,2;-triazool-3-yl7 -2-pronenoaat - 88022.Z1 -b9-
Een oplossing van 3-/Vmethyl-5m/T3-/3-( 1-piperidinylmethyl )fenoxy7“ propyl7arnino7-1H~1 ,2,^-triazool-3-yl7*2-propeenzuur (0,8 g) en geconcentreerd zoutzuur (1 ml) in ethanol werd bij 60° 18 uur geroerd, waarna 6 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. Natriumcarbonaat 5 (5 g) werd toegevoegd en het reactiemengsel onder verminderde druk ingedamptwaarbij een gebrokenwitte vaste stof werd verkregen, die verdeeld werd tussen natriumcarbonaatoplossing en chloroform.
De organische fase werd ingedamptwaarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een bruine gom (0,85 g)· 10 D.l.c.; systeem C, Hf 0,66.
Nmr (CDC13): 2,^6, d, (1H); 2,6? t, (2,?3 - 3,28, 3,23 m+d, (l+H); 5,^3, t, (1H); 5,58r5,9 a, (UH); 6,32-6,38, q+s (5H); 6,52, s,(2H); 7,55, m, (2H); 7,80, m, (2H); 8,^-8,68, m+t, (9H). 3-/*1-Methyl-5-Z*Z3-Z3-( 1-Oineridinylmethyl)fenoxy7propyl7amino7 -15 1jj-1^^-triazool-S-ylT-propenol
Een geroerde oplossing van het bovengenoemde 2-propenoaat ; (0,8 g) in tetrahydrofuran werd bij 0° onder stikstof U uur behandeld met aluminiumhydride-oplossing (0,3 M; 6,2 ml). Het reactiemengsel werd 'geblust1'met water en via Hyflo gefiltreerd. Het residu 20 werd gewassen met tetrahydrofuran en het gecombineerde filtraat ingedampt ^waarbij een bruine olie achterbleef, die gechromatografeerd werd onder toepassing van dichloorethaan:ethanol :0,88 ammonia= 60:8:1, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,1 g) werd verkregen, die gecontamineerd was met het overeenkomstige 3-hydroxypropyl-triazool, 25 in de vorm van een bruine gom.
D.l.c.; systeem C, Rf 0,12 HMR (CDC1 ): 2,7, t; 3,0-3,2,m; 3,22, dt , ; 3,55, d; 5-,15/t; 5,72, d; 5,9, m; 6,3, q; 6,5, s; 6,52,s; 7,55, n; 7,85 m; 8,^5, m; pieken van de contaminerende verbinding: 6,, t; 7,3, t; 8,0, m.
30
Voorbeeld XX
1 -t\ -Methyl-5-/Z3-Z3-( 1 -piperidinylmethyl) f enoxy7propyl7amino7 -1H-1,2,t-triazool—3-yl7ethanoH.
Alfa, 1 -Dimethyl-5-ƒ*^3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy7propyl7amino7 -35 1Ü-1,2,U-triazool-3-methanol
Een mengsel van 3-/V/3-(piperidinylmethyl)7fenoxy7propaanamine -880ZZZ1 -50- (1,8 g) en methyl-N-/2-(acetyloxy-1 -oxypropyl)-1-methyl-2-(fenylmethyleen)-hydrazine-carboximidothioaat (2,3 g) werd 1 uur op 6q-70° verwarmd. Het mengsel werd opgelost in tolueen (50 ml); waarna 2n chloor-waterstofzuur (15 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur 5 geroerd en 1+0 minuten op80°C verwarmd. Het mengsel werd geneutraliseerd met natriumwaterstofceirbonaat en gewassen met tolueen. De waterige oplossing werd basiseh gemaakt met waterig natriumhydroxyde en geextraheerd met ethylacetaat. Het extract werd gedroogd, gefiltreerd en ingedanpt, waarbij een vast residu werd verkregen, dat uit diethyl-10 ether en petroleumether (kookpunt 6o~80°) werd gekristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (1,2 g) werd verkregen als een witte vaste stof, smeltpunt 67-68°.
1—ƒ1 -Methyl-5-/73-/3- (1 -piper idinylmethyl) f enoxy7propyl7amino7-1fi-1,2,U-triazool-3-yl7ethanon 15 Geactiveerd mangaandioxyde (9 g) werd aan een geroerde oplossing van het bovenvermelde alfa-methylmethanol (0,5 g) in di-chloormethaan (10 ml) toegevoegd. Ha 1*8 uur werd het mengsel door hyfio gefiltreerd waarna het filtraat werd ingedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,0^3 g) werd verkregen als een kleurloze 20 olie.
D.l.c.; systeem A, Rf 0,7.
KMR (CDC13): 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,02, t, (1H'); 5,90, t, (2H); 6,37, s+m, (5H); 6,58, s, (2H); 7,1*5, s, (3H); 7,6, m, (1*H); 7,86, m, (2H); 8.3-8,7, m (6e).
25
Voorbeeld XXI
-Methyl-5-/Z3-Z5-(1-piperidinylmethyl)fenoxyJvrovyX/-amino/-lji-1,2,, U-triazool-l*-yl/methyl-H1 fenylureum
Zen mengsel van 1 -methyl-5-/"1 -piperidinylmethyl) -30 fenoxy7propy]J’amino7-1H-1,2,l*-triazool-3-methaanamine (0,75 g) en fenylisocyanaat (0,25 ml) in droge acetonitrile werd 3 uur bij 30° geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het vaste residu gekristalliseerd uit methylacetaat en petroleumether (kookpunt 6θ-8θ°),waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,9l* g) 35 werd verkregen als een witte vaste stof (smeltpunt 120-1°).
D.l.c. systeem A, Rf 0,6.
- 8802221 -51-
Voorbeeld XXII
N-Cyaan-N * -methyl-N"-//1 -methyl-5-/73-/3-( 1 -piperidinylmethyl)-fenoxy7propyl7amino7-1H-1,2 ,1*-triazool-3-yl7methyl7guanidine
Een oplossing van 1-methyl-5-7/3-/3-(1-piperidinylmethyl)-5 fenoxy/propyijaminq7-1H-1,2,1*-triazool-3-methaanamine (l,0g) in diethylether (20 ml) werd aan een onder terugvloeikoeling kokende oplossing van N-cyaancarbimidothionzuur-dimethylester (0,1*5 g) in ether (50 ml) toegevoegd en het mengsel 8 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling werd een kleurloze vaste stof (0,65 g) 10 neergeslagen, die werd afgescheiden door filtratie en een smeltpunt "bezat van 121-122°. Deze stof werd toegevoegd aan een oplossing van methylamine (33% in ethanol, 10 ml) in ethanol (50 ml) en de oplossing 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd ingedampt, waarbij een vaste stof werd verkregen, die herkristalli-15 seerd werd uit ethylacetaat, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een kleurloze vaste stof (0,31+ g), smeltpunt : 138-139°.
Nmr (CDC13): 2,73 t, (1H); 2,8-3,3, m(l*H); 3,93,t, 1H); 5,0,t, (1H); 5,8,d, (2H); 5,9, t, (2H); 6,1*5, q, (2H); 6,U8, s, (3H); 20 6.58jS, (2H); 7,16, d, (3H); 7,65, m, (1*H); 7,9, m, (2H); 8,5, m, (6H)
Voorbeeld XXIII
N-/7~1 -methy1-5-/73-/3- (1 -piperidinylmethyl) f enoxyj propylj amino/-25 . 1H-1,2,1*-triazool-3-ylJmethyl7benzamide
Aan een oplossing van 1-methyl-5'-/73-/3-('1-piperidinyl.-methyl)fenoxy7propyl7aminq7-1H-1,2,1|-triazool-3-methaanamine (0,1* g) in pyridine (10 ml) werd 50% benzoezuuranhydride (0,57 g) toegevoegd, waarna 0,5 uur bij 80° werd geroerd. De overmaat pyridine werd 30 verdampt en het residu verdund met water (50 ml), basisch gemaakt met vast kaliumcarbonaat en geëxtraheerd mer ethylacetaat.
Het extract werd ingedampt, waarbij een gom werd verkregen,die gechromatografeerd werd onder toepassing van methanol. De resulterende olie werd uit ethylacetaat-petroleumether (kookpunt 60-80°j(1:2) 35 gekristalliseerd, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,26 g) 8802221 -52- werd verkregen als witte kristallen, smeltpunt 70°.
Gevonden: C 65,6; H 7,3; N 17,6; vereist: C 65,6; H 7,5; N 17,7^.
5 Voorbeeld XXIV
(a) N-/7~1 -Methyl-5-/Z3 -Z~ 3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl7-amino7 - lü-1 v2fjtf-triazool-3-yl7methyl7methaansulf onamide
Een oplossing van 1-methyl-5-//3-/3-(1-piperidinylmethyl)-fenoxy/propyl/aminq7-1K-1,2,k-triazool-3-methaanamine (0,5 g) 10 en methaansulfonylchloride (0,16 g) in pyridine (25 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd ingedampt, waarbij een bruine olie werd verkregen,die gekristalliseerd werd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether (kookpunt 60-80°), waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,1^ g) werd verkregen als 15 een wit poeder , smeltpunt 117-118°.
Gevonden: C 55,1; Η 7Λ; N 18,8; : C20H32W6°3S vereist: c 55,0; H 7,h', N 19,2^.
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze bereid uit het geschikte 3-aminoalkyl-triazool: 20 (b) 1 -Methyl-5-/’/3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy/propyl7 amino/ - 1H-1^jt-triazool-S-propaanamine (0,½ g) en methaansulfonylchloride (0,11 ml) leverden: N-^3-/l-methy 15-//3-/3-(1-piperidinylmethyl)-fenox^propy3jamino/-1H-1,2 ,t-·triazool-3-yl/propyl_/methaansulfonainide als een gom (0.26 g). D. 1.cSysteem C, Hf 0,35-25 ÏÏjair (CDC13): 2,7-3,3, m, (te); 3,te,t, (1H); 5,te, t, (1H); 5,88, t, (2H); 6,2-6,7, m, (9E); 6,79, q, (2H); 7,10, s, (3ïï); 7,32, t, (2H); 7,6-8,5, m, (10 H).
(c) 1-Methyl-5-/2-//2-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/ethoxy/ ethyl/-amino/-1H-1,2,tetriazool-3-methaanamine (0,8 g) en methaansulfonyl -30 chloride (0,25 g) leverden: iI-//"l-nethyl-5-/5-//2-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy7ethoxy/ethyl7amino7-1H-1,2,l-triazool-3-yl/methyl7-methaansulfonamide (0,6 g) als een lichtbruine olie.
D.l.c., systeem B, Rf 0,te
Nmr (CDC13) 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); U,55, br, t, (1H); 35 5,te, t, (1H); 5,8, s, (2H); 5,9-6,2,m, (te); 6,33, t, (2H); 6,te, q (2H); 6,58, 2 xs (5H); 7,06, s, (3H); 7,65, m, (te); 8,5, m, (6ïï).
___ - 8802221 i -53-
Voorbeeld XXV
(a) 5-//3-/3-/1 Dimethylamino)mehy.ljfenoxy/propyl7amino7-1 -methyl- -triazool-3-carboxaldehyde-fumaraat 5-/73-/3-/( Dimethylamino Jmethyl/fenoxy/propyl/ aminq7-1-5 methyl-1H-1,2,tetriazool-3-methanol (2,12 g) en geactiveerd mangaan-dioxyde (6,32 g) werden tezamen k uur "bij 2k° in chloroform (1+0 ml) geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt, waarbij een gom werd verkregen, die gechromatografeerd werd over ^florisil" onder toepassing van ethanol:ethylacetaat = 1:9· De resul-10 terende olie werd in ethylacetaat/ethanol opgelost en toegevoegd aan een oplossing van fumaarzuur in ethylacetaat/ethanol, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,71 g) werd verkregen als een witte vaste stof, smeltpunt 133-135°.
Nmr ( D20); 0,50, s, (1H); 2,63, t, (1H); 2,75-3,05,m, (3H); 3,3,s, 15 (2H); 5,76,m, (te); 6,31-6,33, s+α, (5H); 7,18, s, (6h); 7,90, t, (2H).
(b) Op dezelfde wijze werd uit 5-//^-/7/)-( dimethylamino )methyl7-l+-methyl-2-furanylmethyl/thiq7 ethyl/ami no7-1 -methyl -1H-1 ,2,t-triazool-3-methanol (0,8 g) en geactiveerd mangaandioxyde (6,0 g) in chloroform (te al) na 6 uur bij 2k° bereid: 5-//2-//5-/Tdimethylaminojmethyl7- 20 temethyl-2-furanylmethyl7thiq7 ethyl/ aminoJ-1 -methyl-1H-1,2, tetriazool- 3-carboxaldehyde-fumaraat (0,1+ g), smeltpunt 1U9-I510.
Nmr (DgO): 0,3, s, (1H); 3,29, s, (2H); U,05,s, (1H); 5,7, s, (2H); 6,20, s, (2H); 6,3, s, (2H) 6,1+5, m, (3H); 7,10-7,25, t +s, (8h); 7,95, s, (3H).
25
Voorbeeld XXVI
1 -Methyl-3- (methylsulf onyl) me thyl-N-/3-/+-( 1 -piperidinylmethyl) -fenoxy7propyl-1H-1,2,U-triazool-5-amine 1 - Methyl-3-(methylthio ) met hyl-N-/3-/+-( 1 -piperidinylmethyl)fenoxyj 30 propyl7-1H-1,2 ,l+-triazool-5-amine
Methyl-N-/2-(methy lthio) acetyl/1-methyl-2-( fenylmethyleen)-hydrazine-carboximido^thioaat (1 ,2 g) en 3-7+-( 1-piperidinyImethyl)fenoxyl propaanamine (0,9 g) werden 2 uur op 55° onder water-vacuum verwarmd. Vervolgens werd extra carboximidothioaat (0,09 g) toegevoegd en het 35 mengsel nog een uur verder verwarmd. Het reactiemengsel werd opgelost in tolueen ( 5 ml) en 5 n chloorwaterstofzuur (Uml)3voorts 18 uur •8802221 4 -54- geroerd bij kamertemperatuur en de fasen gescheiden, De waterige fase werd basisch gemaakt met natriumcarbonaat tot een pH=10 en geëxtraheerd met ethyiacetaat, waarbij een olie werd verkregen, die gechromatografeerd werd onder toepassing van ethylacetaat-methanol 5 (3:Os waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (l,04 g) als een oranjebruine olie.
Nmr (CDCl3):2,72,m, (2H); 3.13, m, (2H); 5,56, t {1H>; 5,87, t, (2H); 6,36, q, (2H); 6,42,'s, (2H); 6,48, s, (3H); 6,56, s, (2H); 7,60, m, (4h); 7,82, s, (3H); 7,84, m, (2H); 8,2-8,8,m (6h).
10 IR(CHBr3): 3400 cm“1, 2790, 2745, 2710, 1583, 1523.
1 -Methyl-3- (methylsulf onyl )methyl- N/3-/4-(1 -niperi dinylmethyl) -fenoxyj -tropy 1- 1jj-1,2 r4-triazooI-5-amine
Perazijnzuur (0,9 ml, 6,1 M)in azijnzuur (5 ml) werd bij 0° toegevoegd aan een oplossing van het bovengenoemde 3-(methylthio)-15 methyltriazool(0,69 g) en het mengsel 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Overmaat perazijnzuur werd ontleed met natriumsulfiet (1 g) in water en het mengsel ingedam.pt. Het residu werd basisch gemaakt : met natriumwat er stof carbonaat oplos sing en geëxtraheerd met chloroform.
Het extract werd ingedampt, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, 20 die herkristalliseerd werd uit methylacetaat-petroleumether, waarbij de in de titel genoemde verbinding (230 mg) werd verkegen als een witte vaste stof, smeltpunt 131-4°.
Umr (CDC13): 2,70,d, (2H); 3,13, d, (2H); 5,40, t, (1H); 5,80, s, (2H); 5,90, t, (2H)j 6,35, dt, (2H)? 6,45, s, (3H); 6,55, s, (2H); 6,90, s, 25 (3H); 7,60, m, (4h); 7,£1, a, (ZH); 3,2-6,8, m, (6h).
Voorbeeld XXVII
N-7/5-//2-//5-ZT Dimethylamino) methy l72-fur anylme t hy 1JthioJ ethyl7 -amino/-1 -methyl- Ijj-1,2,4-tri azool-3-yl7met hyl 7 -methaansulfonamide 30 Een oplossing van 5-//2-//5-/1dimethylamino)methylJ-2- furanylmethyl7thiq7ethyl/amino/-1-methyl-1H-1,2,4-triazool-3-methaan amine ,’0,o5 g) en methaansulfcnylehlorids (0,17 al) in pyridine 5 ml werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. De pyridine-oplossing werd afgedecanteerd, waarbij een donkerrode olie achterbleef, die 35 behandeld werd met verzadigde natriumcarbonaatoplossing (25 ml) en geëxtraheerd werd met ethyiacetaat, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (0,07 g) als een lichtbruine olie.
* 8802221 •i . -55- β D.l.c., systeem A, Rf 0,5·
Nmr (CDC1 ) 3,90,s, (2H); 5,22?brt, (1H); 5,80, s, (2H); 6,30, s, (2H); 6,U8, s, (3H); 6,55, g, (2H); 6,60,s, (2H); 7,03,s, (3H); 7,76, s, (6h).
5
Voorbeeld XXVIXI
Ν-//5-//3-/( dimethylamino )methyl/ fenoxyjproyylj aiainoj-1 -methyl-1.2.-1,2 ,U-triazool-3-yl7methyl7methaansulfonamide
Een mengsel van 5-//3-/3-/1 dimethylamino )methyl7fenoxy7-10 propyl7aminq7-1-methyl-1H-1,2,^-triazool-3-methaanamine(0,75 g) en methaansulfonylchloride (0, 18 ml) in droog pyridine (15 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu opgelost in waterige natriumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De or-15 ganische oplossing werd ingedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,5 g) achterbleef.
D.l.c.,Systeem B, Rf 0,6.
Nmr (CDC13): 2,8-2,9, t, (1H); 3,1-3,25, m, (3H); 3,9, brs, (1H); u,55, t, (1H)j 5,7-6,00, s+t, (UH); 6,3-6,7, m+s+s, (7H); 7,10, 20 s, (3H); 7,75-8,0, s+m,(8H).
Voorbeeld XXIX
(a) N-/3/3-//(2-Furanylmethyl)amino7methyl7’fenoxy7propyl7-1methyl- • 3-ZT fenylsulfonyl)methyl7-1ü-1,2,U-triazool-5-amine 25 Een oplossing van 3-/5-//1-methyl-3-/Tfenylsulfonyl)methyl7- 1H-1 ,2 ,i+-triazool-5-yl7amino7propoxy7benzaldehyde (A), (1,5 g) in ethanol (50 ml) werd 1,5 uur bij kamertemperatuur behandeld met furfurylamine (7,5 ml). De oplossing werd met natriumboorhydride (2,0 g) behandeld en de suspensie bij kamertemperatuur 18 uur ,1 , e 30 geroerd. Het mengsel werd geblust met water, gedeeltelijk ingedampt en geëxtraheerd met ethylacetaat, waarbij rode olie werd verkregen, die gezuiverd werd door kolomchromatografie onder toepassing van methanol:ethylacetaat = 1:U, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als gele olie (1,2 g).
35 D.l.c.,methanol:ethylacetaat (1:U), Rf 0,U.
‘8802221 -56- ïlmr (CDC13): 2,10, m, (2H); 2,3-2,8, ui, (5H); 3,0-3,3, m, (3H); 3,7-3,9, m, (2H); 5,^8, t, (1H); 5,65, s, (2H)j 5,93, t, (2H); 6,22, s, (te); 6,50, s+q,(5H); 7,95, ra, (2H)j 3,10, s, (1H).
(b) Op dezelfde wijze werd uit (1,5 g) en hexylamine (7,5 ral) 5 bereid: II-/3-/3-/7hexylamino)methyl/fenoxyjpropylj-1-methyl-3-/ifenylsulfonyl)methyl7-lH-1,2,l+-triazool-5-emine (1,3 g) als een rode olie.
D.l.cvmethanol:ethylaeetaat (1:1), Rf 0,8,
Nmr (CDC13): 2,10, m, 2H; 2,2-2,9, m, (te); 3,0-3,3, m, (3H); 10 5,te, t, (1H); 5,6?, S, (2H); 5,95, t, (2H); 6,25, s, (2H); 6,te, s+q,(5H); 7,3-7,5, t+s, (te); 7,98, m, (2H); 8,3-9,0, m, (SH); 9,13, t, (3H)
Voorbeeld XXX
15 (a) Ethyl-1-raethyl-5-//3-/5-(1-piperidinylmethyl)fenoxyjpropyljaraino7 ~ 12-1,2,l-triazool-3-acetaatzout met wijnsteenzuur (1:1)
Ethyl-3-/Z~/l -methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazino7/13-/3-(1-niperidinyl-methy-) f enoxy?propyl7 amino7methyleen7 amino_7-3-oxopropanoaat
Eer. mengsel van 3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxyjpropaan-20 amine (A) (3,61 g) en ethyl-3-/77’l-nethyl-2-ffenylmethyleen)hydrazino_7-(methylthio)methyleenarainq7-3-oxopropanoaat (b,7 g) werd onder de verminderde druk van een waterstraalporap k uur op 50° verwarmdywaarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een oranje gom (7,3 g).
25 Γ.1.3.jsysteem E, Rf 0,65·
Ethyl- 1-methyl-5- -piperidinylmethyl)fenoxyj propylj- araino7-1K-1,2,i—triazool-3-acetaatzout met wijnsteenzuur (1:1)
Een oplossing van het bovengenoemde 3-oxopropanoaat (0,81( g) in ethanol (50 ml) en 2n zoutzuur (7 ml) werd 4 uur onder terugvloei-30 koeling gekookt. De afgekoelde oplossing werd gewassen met ethyl-acetaat (50 ml). De waterige laag werd met kaliumcarbonaat basisch gemaakt tct pE=9 en geëxtraheerd met ethylaeetaat (3 x 50 ml).
Het oplosmiddel werd verdampt,waarbij een lichtgele olie (0,6 g) achterbleef? die door kclomchromatografie werd gezuiverd onder toe-35 passing van methanol, waarbij een lichtgele olie (0,1(-7 g) werd verkregen. Deze olie werd opgelost in ethylaeetaat (10 ml) en behandeld met een oplossing van d-wijnsteenzuur (30 mg) in ethylaeetaat ‘8802221 -57- (100 ml), waarbij de in de titel genoemde verbinding (60 mg) werd verkregen als een wit poeder,smeltpunt 65° (verweekt).
Nmr (CDC13), vrije base: 2,TT, t, (1H); 3-3,3,m, (3H); 5,1+, t, (1H); 5,8, q, (2H); 5,9, t, (2H); 6,3-6,6, 3xs+q, (9H); T,6, m, (1+H); 5 T,85, m, (2H); 8,5, m, (6h); 8,T2,t, (3H).
(b) Op dezelfde wijze werd uit ethyl-U-/"/-[1 -methy1-2-(fenylmethyleen)-hydrazino 7(methylthio)methyleen/amino7-l+-oxobutanoaat (9,0 g) en A (6,5 g) bereid: 1-methyl-5-//3-/5-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/-propyl7amino7-1H-1,2,if-triazool-3-propaanzuur (A) (3,T g) · 10 D.l.c.,Methanol: Rf 0,3.
Nmr (CDC13): 2,T5-3,0, m, (2H)j 3,05-3,3, m, (2H); 1+,95, m, (1H); 5,9T, t, (2H); 6,3, s, (2H); 6,2-6,T, q,(2H); 6,55, s, (3H); T,0-T,65, m, (8ïï); 7,92, m, (2H); 8,50-8,T0, m, (6H).
15 Voorbeeld XXXI
1-Methyl-5-//3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy/propyl/amino/- 1Ü-1,2 ,1+- : triazool-3-azi.jnzuurhydraat
Ethyl-3-Z77l-methyl-2-(fenylmethyleen)hydrazino///5-/5-(1 -piperidinylmethyl) f enoxy/propyl/aminq/methyleen/ amino/-3-20 oxo-propanoaat (5,TT g) werd opgelost in tolueen (10 ml) en 5 n zoutzuur (12 ml) en 18 uur bij 25° geroerd. Defasen werden gescheiden en de waterige laag met natriumcarbonaat-oplossing basisch gemaakt tot pH = 10, voorts gewassen met ethylacetaat en drooggedampt. Het vaste residu werd geëxtraheerd met chloroform (U x 50 ml) waarbij 25 een olie (1,8 g) werd verkregenjdie gechromatografeerd werd onder toepassing van ethylacetaat:methanol (2:3), waarbij een schuim werd verkregen, dat werd fijngewreven met ether;waarbij de in de titel genoemde verbinding (0,1+ g) werd verkregen als een vaste witte stof.
Gevonden: C 59,5; Η T,6; N 16,8; 30 C20H29N 03.H20 vereist: C 59, 2;H Τ,Τ; N 1T,3*.
Nmr ( D20): 2,55, dd, (1H); 2,8-3,0, m, (3H); 5,80, t, (2H); 5,92, s, (2H); 6,1+6, s, (3H); 6,1+6, m, (2H); 6,5T, s, (2H);. 6,8-T,05, m, (1+H); T,8T, m, (2H); 8,0-8,5, m, (6l).
35 Voorbeeld XXXII
3- (Chloormethyl)-1-methyl-N-/+-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy7-butyl/ - -8802221 -58- 1-H-1,2,tetriazool-5-amine.
Een "-.engsel van 1 -methyl-5-/^-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxyj" butyl famine -1H-1,2,tetriazool-3-methanol (0,75 g) en thionylchloride (li ml) werd bij kamertemperatuur 2 uur geroerd. Het mengsel werd 5 onder verminderde druk ingedam.pt en het residu opgelost in chloroform en gewassen met natriumwaterstofcarbonaat. Het organische extract werd gedroogd en ingedampt, waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een olie (0,75 g) · D.l.e.,systeem E, Rf 0,65.
10 Nmr (CDC13): 2,76, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,53, s, (2H); 5,7-6,0, t+m, (3K); 6,5-6,6, s+s+n, (7H>; 7,65, m, (te); 8,0-8,3, m,(te); 8,3-8,6, m,(6H).
Voorbeeld XXXIII
15 N-/2-ECI5-( Dimethylamino )nethyl7-2-furanyl7 -methyl/thi o7-ethyl7 - 1 -methyl-3-/~( methylsulfonyl )methyl71 -H-1,2 ,tetriazool-5-amine
Methyl-1 -methyl-N-/"( methylsulfonyl) acetyl7 -2-( f enylmethyleen )-hydrazineearboximidothioaat (1,05 g) en 5-/22-aminoethyl)thio/methyl7 _ Π,Π-dimethylfuran-methaan-amine (0,?5 g) in acetonitrile (3 ml) 20 werden op een stoombad bij atmosferischedruk 5 minuten verwarmd en vervolgens 10 minuten onder water-vacuum. Het olieachtige residu werd opgelost in acetonitrile (3 ml) en de oplossing opnieuw onder water-vacuum ingedampt. Het olieachtige residu werd opgelost in 2 n zoutzuur' (3 ml) en aan de oplossing 5 n zoutzuur (tel ) toegeveegd. 25 De oplossing werd onder een stoombad 15 minuten verwarmd en na afkoelen tot kamertemperatuur werd water (10 ml) toegevoegd en de olieachtige suspensie geextraheerd met ethylacetaat. De waterige fase werd met natriumcarbonaat basisch gemaakt en de olieachtige suspensie geextraheerd net ethylacetaat, waarbij een olie (0,84 g) werd 30 verkregen. Deze werd gechromatografeerd (onder toepassing van oplos-middelsysteem D), waarbij de in de titel genoemde verbinding (G, 72 g) als een olie werd verkregen.
D.l.c.,systeem D, Rf, 0,5·
Nmr (CDCl^S^, s, (2H); 5,20, brt, (1H); 5,78, s, (2H); 6,28, Sj 35 (2H); 6,te, S, 0,52, q., 6,58 s, (7H); 6,90, s, (3H); 7,21, t, (2H>; • 88 02.22 1 -59- 1,13, s (6h).
Voorbeeld XXXIV
1-Methyl-5-/Z3-/3-( 1 -piperidinylmethyl) fenoxy7pro~pyl7amino7-1ü-1,2,^-5 triazool-3-acetonitrile
Een oplossing van 1-methyl-5-/Z3-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy7 -propylJaminq7-1H-1,2,l+-triazool-3-methanol (3,6 g) in droge dichloormethaan, werd met methaansulfonylchloride (0,85 ml) 3 uur bij 0° behandeld, uitgegoten in natriumcarbonaatoplossing (2M, 50 ml) en 10 geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract werd gewassen met natriumhydroxyde, water en keukenzoutoplossing en ingedampt, waarbij een wit schuim (1* g) werd verkregen. Dit schuim werd opgelost in dimethylformamide (80 ml),waarna kaliumcyanide (0,65 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 2 uur ge-15 roerd en vervolgens 2k uur bij 65°. Vervolgens afgekoeld, geconcentreerd, uitgegoten in natriumcarbonaatoplossing (2M; 100 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd met water en keukenzout-oplossing gewassen en ingedampt, waarbij een bruine olie (1,5 g) achterbleef, die gechromatofeerd werd onder toepassing van 20 dichloormethaan:ethanol:0,88 ammonia (6θ:8:0,5),waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen als een bruine gom (0,5 g). D.l.c..systeem C, Rf 0,6.
Nmr (CDC13) : 2,57, 3,0-3,3,m, (3H); 5,^8, brt, 1H); 5,90,t, (2H); 6,2-6,6 ,3xs+q., (9H); 7,6-7,9, m, (6h); 8,5, m, (6h).
25 Voorbeelden betreffende farmaceutische mengsels volgens de uitvinding zijn als volgt: (a) Tabletten mg/tablet mg/tablet
Actieve ingredient 20,0 Ηθ,0 microkristallijne cellulose^ 30 BPC 99,5 199,0 magnesiumstearaatjB.P. 0,5 1,0 compressiegewicht 120,0 2Uo,0
Het geneesmiddel werd gezeefd door een 250 micrometer-zeef, gemengd met de excipiënten en samengeperst onder toepassing van 35 stempels met een diameter van 6,5 mm en 8,0 mm respectievelijk voor de sterkten van 20 en Uo mg. Tabletten van andere sterkten kunnen • 8802221 * -60- vorden bereid door het compressiegewicht te verhogen en de stempels daaraan aan te passen.
De tabletten kunnen met een filnlaagje worden bekleed onder toepassing van geschikte filmvormende stoffen, bijvoorbeeld methyl-5 cellulose, ethylcellulose of hydroxy-propyl-methyl-cellulose, onder toepassing van standaard-technieken. Ook is het mogelijk de tabletten met suiker te bekleden. .
(b) Capsules mg/capsule
Actieve ingredient 20,0 10 Sta-Rx 1500 zetmeel x 79>5 magnesiumstearaat (3.?. 0,5 vulgevieht 100,0 — X · ·
Een vorm van direct samenpersbaar zetmeel, m de handel gebracht door Colorcon Ltd, Orpington, Kent.
. 8802221 * -61-
De actieve ingredient werd gezeefd door een 250 micrometer-'zeef en met andere stoffen gemengd. Het mengsel werd gebracht in capsules van harde gelatine nr 3 onder toepassing van een geschikte vulmachine. Andere doses konden worden bereid door het vulgewicht te 5 vergroten en zonodig de capsuleafmeting, aangepast aan deze vergroting, te wijzigen.
(c) Tabletten die het geneesmiddel langzaam vrijgeven mg/tablet
Actief ingredient 80 10 Cutina HRX 25
Lactose,B.P. 1^2,5 magnesium stearaat, B.P. 2,5
Compressiegewicht 250,0 X . . .... ,
Cutina HR is een kwaliteit microfijne gehydrogeneerde ricinusolie, 15 in de handel gebracht door Sipon Products Ltd. London.
Het geneesmiddel werd gezeefd door een 250 micrometer-zeef - en gemengd met de Cutina HR en de lactose. De gemengde poeders werden bevochtigd met ^'industrial Methylated Spirits 0.P?, waarna het mengsel in de vorm van korrels werd gebracht^die werden gedroogd, ge-20 zeefd en gemengd met het magnesiumstearaat. De van smeermiddel voorziene korrels werden onder toepassing van 8,5 mm-stempels geperst, waarbij tabletten werden verkregen met een hardheid van niet minder dan 10Kp (Schleuniger tester).
, (d) Injectie voor intraveneuze toediening 25 gew. / vol%
Actieve ingredient 0,25
Water voor injecties BP tot 100,00
Natriumchloride kon worden toegevoegd om de sterkte van de oplossing in te stellen, terwijl de pH kon worden afgesteld op die 30 van de maximumstabiliteit onder toepassing van hetzij verdund zuur, hetzij verdunde alkali.
De oplossing werd bereid, geklaard en onder stikstof gebracht in ampulles van geschikte afmeting, die werden afgesloten door dichtsmelten van het glas. De injectie werd gesteriliseerd door 35 verhitting in een autoclaaf onder toepassing van een van de aanvaardbare cycli. De oplossing kon ook worden gesteriliseerd door > 8802221 -62- filtratie en in steriele ampulles worden gebracht onder aseptische condities.
(e) Siroop mg/ 5ml dosis actief ingredient 20,0 mg saccharose 2750,0 mg glycerol 500,0 mg buffer ) , . _ > naar behoefte smaakstof j kleurstof ? ) conserveringsmiddel] gedestilleerd water aanvullen tot 50,0 ml.
Het actieve ingredient, de buffer, de smaakstof, het conserveringsmiddel en de kleurstof werden opgelost in een weinig water. 2e rest van het water werd verwarmd tot ongeveer 80°C en de saccharose hierin opgelost en afgekoeld. De twee oplossingen werden gemengd, waarna het volume werd ingesteld en gezuiverd werd door filtratie .
- 8802221

Claims (15)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, alsmede fysiologisch aanvaardbare 7, nut en, hydraten en bio-voorlopers daarvan, waarin R voorstelt waterstof. c 1 _ 1If s-1^1 j cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, 5 heteroaralkyl, trifluoralkyl of door hydroxyl alkoxy, amino, alkyl-amino, dialkylamino of cycloalkyl gesubstitueerd alkyl; en R2 voorstelt:waterstof of ^-alkyl; of waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden,een uit 5-10 ringatomen bestaande ring vormen,die verzadigd kan zijn of die 10 tenminste één dubbele binding kan bevatten en die voorts ongesubstitueerd of gesubstitueerd kan zijn door een of meer alkyl-groepen of een hydroxylgroep en/of een zuurstof- of zwavel atoom als een tweede heteroatoom kan bevatten; Alk voorstelt: een rechte of vertakte alkyleenketen van 1-6 15 koolstofatomen; Q voorstelt:een furan- of thiofeenring, waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 2- en 5-plaats, waarbij de furan- of thiofeenring desgewenst een verdere substituent R,. naast de groep R^R^N-Alk- draagt; of Q voorsteltteen thiofeenring, 20 waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 2- en U-plaats waarbij de thipfeenjrins desgewenst een verdere substituent R^ naast de groep R^R^RAlk draagt, onder voorwaarde, dat wanneer de groep R^R^NAlk zich op de U-plaats bevindt, de groep Rj_ zich op de 5-plaats bevindt; of Q voorstelt;een benzeenring, waarin 25 opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 1- en 3- of op de 1- en U-plaats; R^ voorstelt: halogeen of ^-alkyl, dat door hydroxyl of -alkoxy kan zijn gesubstitueerd; X voorstelt'.zuurstof, zwavel, -ÏÏH-, methyleen of een binding; 30. voorstelt:zuurstof, zwavel, methyleen of een binding; n voorstelt;0, 1, 2 of 3 en m een geheel getal is van 2-5, onder de voorwaarden, dat (a) het totale aantal atomen in de keten X(GH„) Y(CH„) een geheel getal is van 3-8, (b) wanneer X en Y voorstellen:zuurstof of zwavel, n gelijk is aan 2 of 3 en (c) wanneer X voorstelt:-ÏÏH-, 35. een benzeenring is en Y methyleen of een binding vertegenwoordigt; -8002221 -6b- R^ voorstelt.’waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl of door hydroxyl of alkoxy gesubstitueerd ^-alkyl; R, voorstelt: de groep (CH0) CH=CHR,- of (CH0) R„, waarin ό gelijk is aan **· £ P D nul, 1 of 2 en q gelijk is aan xml 1, 2, 3, b, 5 of 6 en de alkyleen-5 keten (CE2) recht of vertakt kan zijn, en R^ voorstelt:hydroxymethyl, lH-tetrazool-5-yl, cyaan of de groep -CH^NHCOR^j of CH^NHSO^R^, waarin R^ alkyl is; of de groep COR^g, waarin R^ voorstelt:waterstof, hydroxyl, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, of dialkylamino, of de groep CRaiQ=NR20, waarin Ra19 1C waterstof of alkyl is en P.^q hydroxyl, alkoxy, aralkyloxy of -M(=A)ïïïï2 vertegenwoordigt,waarin A zuurstof of zwavel is; R^. voorsteltinitro, cyaan, halogeenmethyl, heteroaryl, arylamino-methyl, aralkylaminomethyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, 1H-tetrazool-5-yl, aryl-CH=NCH- of CH0MC(=B)RHR , waarin B voor stelt: d d I f
15 IICII, US02-methyl, BSCg-fenyl of CHÏÏQ2; of Py voorsteltrde groep SCgR^g,waarin P.g hydroxyl, alkyl, aryl of de groep HRqR^ is, waarin Rq en onderling gelijk of verschillend : zijn en onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, aryl of aralkyl vcorstej.a.er.; 20 of de groep COR is, waarin R voorstelt:waterstof, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkyl, aryl, aralkyl of de groep ^12^13’ waar^-n ^12 °i* desgewenst door een hydroxyl- of alkoxy- groep gesubstitueerd alkyl is en R^ voorstelt: waterstof, alkyl (desgewenst gesubstitueerd door een hydroxyl- of alkoxygroep), 25 alkenyl, aryl, aralkyl cf cycloalkyl, of ^12^13 een uit 5-8 ringatomen bestaande ring vormt, die een tweede heteroatoom of een dubbele binding kan bevatten en/of door hydroxyl of een of 2 alkylgroepen kan zijn gesubstitueerd; of F.^ voorstelt: de groep CR ^=1®^, waarin R ^ waterstof, alkyl, aryl of aralkyl is en R2Q de bovenvermelde betekenis 3C bezit; of Bj voorsteltrde groep CHgHR^gSOgR^,waar in R^ alkyl of aryl is en R^g wazerstof cf alkyl vertegenwoordigt; of R^. de groep C^MR^gCOR^ is, waarin R^ voorstelt:waterstof, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, halogeenmethyl of de groep MR waarin R^ 35 waterstof, alkyl, cycloalkyljaryl of aralkyl vertegenwoordigt; onder voorwaarde, dat, wanneer de groep een koolstofatoom bevat, waarmee zij gebonden is aan de alkyleengroep (CH2) ^, het totale c 8802221 -65- aantal koolstofatomen in de resulterende keten niet groter is dan 6 (dat is: q niet groter is dan 5), en verder met dien verstande dat de verbinding met formule 1, waarin R R N staat voor piperidino, Alk staat voor methyleen, 5. staat voor een benzeenring die via bindingen op de 1- en 3-plaatsen in de rest van het molekuul is opgenomen, X zuurstof voorstelt, Y een binding voorstelt, n=0, m=3, Rg staat voor methyl, en R^ de groep O^SC^CH^ voorstelt, is uitgesloten.
2 C[+X X o 2 p 2 2 ding, die het waterstofatoom in de groep NHR kan vervangen door de groep COR^g, S02Ri5 of C(=B)NHR^^, of het waterstofatoom in de groep 15 NH^ kan vervangen door de groep COR^ of s°2Ri7' of beide waterstofatomen in de groep NHR , waarin R. _ waterstof is, kan vervangen door Xo Xo - =CH-aryl; of b) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R^ de groep CH2NHC(=B)NHR^ voorstelt: het behandelen van een 20 diamine met de formule 2, waarin R_. een groep (CH„) ,.NH„ voorstelt, 21. q+1 2 met een verbinding met de formule LC(=B)L, waarin L een verdwijnende groep vertegenwoordigt, gevolgd door reactie met een geschikt amine R17NH2; of c) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, 25 waarin R^ een andere betekenis heeft dan nitro, cyaan, mono- of dihalo-geenalkyl, lH-tetrazool-5-yl, de groep S02R8' de groep COR^, waarin waterstof, alkyl, aryl of aralkyl vertegenwoordigt, of de groep CRa11=NR2Q: het cycliseren van een verbinding met de formule 4, waarin V* voorstelt: de groep N(C=VjR'4 en Y’ waterstof is, waarbij V zuur-30 stof of zwavel voorstelt en R'4 een groep vertegenwoordigt als omschreven voor R4 of een groep, die onder de condities van de cycliserings-reactie daarin kan worden omgezet, of waarin V' voorstelt: NH en Y' voorstelt: de groep C(=Y")R4, waarin Y" zwavel, zuurstof of NH vertegenwoordigt; of waarin V* voorstelt: zwavel of zuurstof en Y' voor-35 stelt: de groep C(=NH)R4; of d) het reduceren van een verbinding met de formule 8, waarin £ k c ten minste één van de symbolen D , D en D een reduceerbare groep .8802221 -69- voorstelt en de andere symbolen de geschikte betekenis bezitten, overeenkomende met formule 1, waaftij Si D voorstelt: R^R^Mlk of een groep, die daarin onder reducerende condities kan -worden omgezet; 5 voorstelt: -CH^NH-, -CONH- of -CH=N-; en C · · D voorsteltr R^ of een groep,die daarin onder reducerende condities kan worden omgezet; of e) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin q. gelijk is aan nul en R^ een activerende groep vertegenwoordigt; 10 het verwarmen van een diamine met de formule 3 met een triazool met de formule 10, waarin P een verdwijnende groep is en R^, een activerende groep voorstelt; of f) het invoeren van de groep R^RgNCHg- in de groep Q, die in een geschikt tussenproduct aanwezig is, of 15 g) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R^ de groep -CH2)qR^ is, waarin R^ voorstelt: COR^ ^ (waarin R^ waterstof, hydroxyl, alkyl, aryl of aralkyl is) of SO^Rg: het oxyderen van de overeenkomstige verbinding, waarin R^ voorstelt: de groep (CH^^CHR^ ^OH, (CHg) CHOyiCHgJgSRg (waarin Rg een andere betekenis heeft dan hydroxyl) 20 of (CHg) SH; of h) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin Si Q, Rg voorstelt*. CR ^^NR^q of R^ voorstelt: CR het laten reageren van de overeenkomstige carbonylverbinding met een geschikt reagens H2RR20; of 25 i) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R^ de groep CH=CHC0R^ voorstelt, waarin R^ alkyl of alkoxy vertegenwoordigt: het behandelen van het overeenkomstige aldehyde, waarin R^ de groep CHO is, met een geschikte verbinding, die een geactiveerde methyleengroep bevat, gevolgd door hydrolyse en decarboxylering;of voor 30 het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R^ voorstelt: de 'groep CH=CHC0R^, waarin R^ hydroxyl is: het verwarmen van een verbinding met de formule 1, waarin R^ de groep CHO vertegenwoordigt, met malonzuur; of j) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin 35 R^ voorstelt: de groep (CH2)^CH=CHC0R1^, waarin R^ voor stelt: amino, alkylamino of dialkylamino, of R^ voorstelt: de groep CHp^R^,waarin 8802221 * -70- voorstelt: SC^NRgR.^ of CONR^R^: het laten reageren van een geactiveerd derivaat van het overeenkomstige carbonzuur of sulfonzuur met ammonia of een geschikt amine HNRgR^ of HNR22R13' k) voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarin 5 R^ een groep -CC^H vertegenwoordigt of R^ de groep CONH^ voorstelt: het hydrolyseren van de overeenkomstige ester of het overeenkomstige nitrile; of l) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R? cyaan voorstelt en q een andere betekenis heeft dan 0, het 10 behandelen van een overeenkomstige verbinding, waarin R^ een verdwijnende groep is, met een alkalimetaalcyanide; of m) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R_, cyaan voorstelt: het verwarmen van een oxim met de formule 1, waarin R^ de groep -CH=N0H is, met een dehydrateermiddel; 15 n) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R of R_ een lH-tetrazool-5-yl-groep is: het behandelen van de o / overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin Rg of R^ een cyaangroep voorstelt, met een alcohol in een geconcentreerd anorganisch zuur, waarbij een imidaat als tussenprodukt wordt verkregen, 20 dat behandeld wordt met natriumazide; of o) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R^ een monohalogeenmethylgroep is: het behandelen van de overeenkomstige hydroxyalkylverbinding met een geschikt zuurha’logenide; en waar de verbinding met de formule 1 wordt verkregen in de 25 vorm van een vrije base: het desgewenst omzetten van de vrije base in een zout.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarbij in formule 1 R^ voorstelt: C^^-alkyl, C5_7-cycloalkyl, C3_3-alkenyl, fenyl-C1_3-alkyl, door een trifluormethyl-, hydroxyl-, C^_3~alkoxy- of di-C^ 3-alkylamino-groep gesubstitueerd C^_^-alkyl of een heteroaryl-C^_3-alkylgroep, waarin de heteroarylring één heteroatoom bevat; en R2 voorstelt: water- 15 stof, methyl of ethyl; of R^R,^ voorstelt: een uit 5-8 ringatomen bestaande ring, die desgewenst één dubbele binding bevat en/of door één of twee 3~alkylgroepen is gesubstitueerd.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarbij in formule 1 R^ voorstelt: nitroalkylthiomethyl, heteroarylmethyl, CH=NR2q, waarin 20 r2q hydroxyl is; of de groep (CH2)^R7, waarin q gelijk is aan nul, 1 of 2, en R^ de groep CH2NHC(=B)NHR^7 is, waarin B voorstelt: NCN of . CHN02 en R^7 alkyl is; of R^ de groep COR^ is' waarin r-q voorstelt: waterstof, hydroxyl of NR12Ri3' waarin R12 en/°f R13 waterstof of alkyl zijn of waarin ΝΚ32Κ33 een uit 5 of 6 ringatomen bestaande ring vormt; 25 of R_ de groep SO R is, waarin R alkyl of aryl voorstelt; of R_ de / 2 o o / groep CH2NHS02R^^ of Cfc^NHCOR^,. is, waarin R^^ alkyl vertegenwoordigt en R^j_ voorstelt: alkyl, aryl of NHR^, waarin R^^ aryl is.
4. Verbindingen volgens een der conclusies 1-3, waarbij in de formule 1 R3 voorstelt: waterstof of C1_3~alkyl.
5. Verbindingen volgens een der conclusies 1-4, waarbij in de formule 1 de groep Alk methyleen is.
6. Verbindingen volgens een der conclusies 1-5, waarbij in de formule 1 Q een benzeenring is, die via bindingen op de 1- en 3-plaats is opgenomen, en de groep X(CH ) Y(CH„) voorstelt: “0(CH„)__,.- of 2 Π 2 Itl 2 o** j 35 -0(CH2)20(CH2)2-.
7. Verbindingen volgens conclusie 1 met de formule la, waarin RlR2N voorstelt: pyrrolidino, piperidino of hexamethyleenimino; .8802221 -66- m gelijk is aan 3 of 4; waterstof of methyl vertegenwoordigt; en R^ de groep (CH^)^ R? is, waarin q gelijk is aan nul, 1 of 2 en R? voorstelt; methylthiomethyl, CH^NHC(=B)NHCH^ (waarin B voorstelt; ncn of CHNO^), SO^-methyl, CH=NOH; of de groep COR^^, waarin hydroxyl, 5 amino, dimethylamino of pyrrolidino is; of de groep CH2NHS02“methyl; of de groep Ct^NHCOR^,., waarin R^,_ methyl of fenyl is.
8. N-//ï-Methyl-5-//3-/3- (1-piperidinylmethyl) fenoxy/propyl^ aminq7-lH-l,2,4-triazool-3-yl/niethyl/methaansulfonamide en fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan. 10
9. N-//l-Methyl-5-//3-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl/- aminq7-lH-l,2,4-triazool-3-yl7methyl7aceetamide en fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan. 10. l-Methyl-5-//3-/3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy/propyl/-amino7-lH-l,2,4-triazool-3-carboxamide en fysiologisch aanvaardbare 15 zouten daarvan.
10 R^, R2 en Rg dezelfde betekenis bezitten als in formule 1 of groepen zijn, die daarin gemakkelijk kunnen worden omgezet, en R21 voorstelt: de groep (CH_) .NHR.„ of de groep (CH„) CH=CHCH_NH_, met een verbin-
11. Verbindingen volgens conclusie 1, waarbij in formule 1 R^ voorstelt; waterstof 1Q-alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl 3-fluoralkyl of door hydroxyl, alkoxy, amino, alkyl- amino, dialkylamino of cycloalkyl gesubstitueerd alkyl; en R2 voorstelt: 20 waterstof of C. .-alkyl; of R, en R„ tezamen met het stikstofatoom, 1-4 12 waaraan zij zijn gebonden, een uit 5-10 ringatomen bestaande ring vormen, die verzadigd kan zijn of ten minste êén dubbele binding kan bevatten, voorts ongesubstitueerd of door ëën of meer 3-alkylgroepen of een hydroxylgroep gesubstitueerd kan zijn en/of een tweede hetero-25 atoom kan bevatten; Alk voorstelt: een rechte of vertakte alkyleenketen van 1-6 koolstofatomen; Q voorstelt: een furan- of thiofeenring, waarin opneming in de rest van het molecuul plaatsvindt via bindingen op de 2- en 5-plaats, 30 waarbij de furanring desgewenst een verdere substituent R_ naast de groep R^R^Alk- draagt; of Q voorstelt: een benzeenring, die in de rest van het molecuul is opgenomen via bindingen op de 1- en 3- of op de 1- en 4-plaats; R^ voorstelt: halogeen of C^_^-alkyl, dat kan zijn gesubsti-35 tueerd door hydroxyl of C^_^-alkoxy; X voorstelt: een binding; of wanneer Q een benzeenring is en 8802221 -67- 4 Y methyleen of een "binding voorstelt, de groep -NÏÏ-; Y voorstelt:zuurstof, zwavel of methyleen; n gelijk is aan nul,_ 1 of 2, m gelijk is aan 2, 3 of U; 5 voorstelt:waterstof, alkyl, alkenyl, aralkyl of door hydroxyl of alkoxy gesubstitueerd C --alkyl; en R^ voorsteltrde groep (CHg) R^, waarin q gelijk is aan nul, 1, 2, 3, k, 5 of 6 en de alkyleenketen (CHg) recht of vertakt kan zijn, en R^ voorstelt:nitro, cyaan, halogeenmethyl, heteroaryl, 10 arylaminomethyl, aralkylaminomethyl, of aryl- CH=NCH2-; of R^ voorstelt:de groep SC>2Rg, waarin Rp voorstelt: alkyl, aryl, of de groep NR^R^q, waarin R^ en R^q onderling gelijk of verschillend zijn en onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, aryl of aralkyl voorstellen; 15 of R^ voorstelt*, de groep COR waarin R^ ^ voorstelt:waterstof, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, alkyl, aryl, aralkyl of de groep· NR .^R waarin R^ waterstof of desgewenst door een hydroxyl-of alkoxygroep gesubstitueerd alkyl is, en R^ voor stelt: waterstof, desgewenst door een hydroxyl-of alkoxygroep gesubstitueerd alkyl, 20 alkenyl, aryl, aralkyl of cycloalkyl, of RR^R.^ een uit 5-8 ringatomen bestaande ring vormt, die een tweede heteroatoom of een dubbele binding kan bevatten en/of door hydroxyl of 1 of 2 ^-alkylgroepen kan zijn gesubstitueerd; 9» si» of R^ voorstelt:de groep CR .^NR^, waarin R ^ waterstof, 25 alkyl, aryl of aralkyl is, en R2Q voorstelt:hydroxyl, alkoxy of -NHC(=A)-NEL waarin A zuurstof of zwavel is; of R^ voorstelt'.de groep CH^NR^gSOgR^^,waarin R^ alkyl of aryl is en R^g waterstof of alkyl vertegenwoordigt; of R^ voorstelt:de groep CHgUR^gCORwaarin R voorstelt: 30 waterstof, alkyl, aryl aralkyl, alkoxy of de groep NHR^g, waarin R^g waterstof, alkyl, cycloalkyl, aryl of aralkyl is; onder voorwaarde, dat wanneer de groep R^. een koolstofatoom bevat, waarmee zij is gebonden aan de alkyleengroep (CH2) , het totale aantal koolstofatomen in de resulterende keten niet groter is dan 6 35 (dat is:q niet groter is dan 5).
12. Werkwijze voor het bereiden van heterocyclische verbindingen, met het kenmerk, dat verbindingen volgens een der .8802221 * -68- conclusies 1-11 worden bereid volgens een voor analoge verbindingen bekende methode.
13. Werkwijze voor het bereiden van heterocyclische verbindingen, met het kenmerk, dat verbindingen volgens conclusie 1 op een der 5 volgende wijzen worden bereid: a) voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin R? voorstelt: de groep CH2NRi8CORi5' CH^HC(=BjNHR.^ of -CH_N-CH-aryl of waarin R^ voorstelt: de groep CH„NHCOR._ of CELNHSO ~ 2 o 2 X / 2 2 R: het behandelen van een aminoalkyltriazool met de formule 2, waarin
14. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met anti-histaminewerking, met het kenmerk, dat één of meer verbindingen volgens een der conclusies 1-11 in een voor geneeskundige doeleinden 30 geschikte toedieningsvorm worden gebracht.
15. Gevormd geneesmiddel met anti-histaminewerking, verkregen door toepassing van de werkwijze volgens conclusie 14. .8802221
NL8802221A 1980-02-28 1988-09-09 Heterocyclische verbindingen. NL8802221A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8006806 1980-02-28
GB8006806 1980-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8802221A true NL8802221A (nl) 1989-01-02

Family

ID=10511754

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8100979,A NL186812C (nl) 1980-02-28 1981-02-27 Op de 3-plaats van de triazoolring gesubstitueerde 1-methyl-5-(3-Ÿ3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyŸpropyl)amino-1h-1,2,4-triazoolverbinding, en farmaceutisch preparaat met histamine hŸ2-antagonist werking.
NL8802221A NL8802221A (nl) 1980-02-28 1988-09-09 Heterocyclische verbindingen.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8100979,A NL186812C (nl) 1980-02-28 1981-02-27 Op de 3-plaats van de triazoolring gesubstitueerde 1-methyl-5-(3-Ÿ3-(1-piperidinylmethyl)fenoxyŸpropyl)amino-1h-1,2,4-triazoolverbinding, en farmaceutisch preparaat met histamine hŸ2-antagonist werking.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4670448A (nl)
JP (2) JPS56147777A (nl)
KR (3) KR850000668B1 (nl)
AT (2) AT380240B (nl)
AU (1) AU544357B2 (nl)
BE (1) BE887730A (nl)
CA (1) CA1158649A (nl)
CH (1) CH655104A5 (nl)
CY (1) CY1335A (nl)
DE (1) DE3107628A1 (nl)
DK (1) DK90681A (nl)
ES (4) ES499931A0 (nl)
FI (1) FI76076C (nl)
FR (1) FR2477150A1 (nl)
GB (1) GB2075007B (nl)
HK (1) HK69186A (nl)
IE (1) IE50987B1 (nl)
IL (1) IL62229A (nl)
IT (1) IT1209846B (nl)
KE (1) KE3629A (nl)
MY (1) MY8500428A (nl)
NL (2) NL186812C (nl)
NO (1) NO810681L (nl)
NZ (1) NZ196365A (nl)
SE (1) SE448233B (nl)
ZA (1) ZA811331B (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57169452A (en) * 1981-04-14 1982-10-19 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel phenoxyalkylamide derivative
EP0070097A1 (en) * 1981-06-11 1983-01-19 Glaxo Group Limited 1,2,4-Triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
PT76280A (en) * 1982-02-24 1983-03-01 Glaxo Group Ltd Process for preparing heterocyclic derivatives
CA1189508A (en) * 1982-02-25 1985-06-25 Roger Hayes Heterocyclic derivatives as histamine h.sub.2- antagonists
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8628475D0 (en) * 1986-11-28 1987-01-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8805268D0 (en) * 1988-03-04 1988-04-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3328082B2 (ja) * 1994-12-13 2002-09-24 日本カーバイド工業株式会社 Ｎ−グアニジノチオ尿素塩及び３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾールの製造方法
JP2003510359A (ja) * 1999-10-01 2003-03-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP4564786B2 (ja) * 2004-06-07 2010-10-20 株式会社日本ファインケム １−置換―１―アミノグアニジン又はその塩、及びこれらの製造方法
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
GB2023133B (en) * 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
YU56680A (en) * 1979-03-02 1983-04-30 Glaxo Group Ltd Process for obtaining new 1,2,4-triazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0338269B2 (nl) 1991-06-10
KE3629A (en) 1986-05-16
KR850000676B1 (ko) 1985-05-10
FR2477150A1 (fr) 1981-09-04
AT380240B (de) 1986-04-25
NL186812B (nl) 1990-10-01
JPS56147777A (en) 1981-11-16
AT387774B (de) 1989-03-10
IL62229A (en) 1987-10-30
NL8100979A (nl) 1981-10-01
ZA811331B (en) 1982-10-27
IT8147905A0 (it) 1981-02-27
DK90681A (da) 1981-08-29
ES530741A0 (es) 1985-07-01
ES8304954A1 (es) 1983-03-16
CY1335A (en) 1986-10-24
ES8205208A1 (es) 1982-06-01
ES8405775A1 (es) 1984-06-16
FR2477150B1 (nl) 1984-03-16
ES518305A0 (es) 1984-06-16
KR830005164A (ko) 1983-08-03
IL62229A0 (en) 1981-03-31
KR850002011A (ko) 1985-04-10
US4670448A (en) 1987-06-02
IE810431L (en) 1981-08-28
NL186812C (nl) 1991-03-01
BE887730A (fr) 1981-08-27
KR850002010A (ko) 1985-04-10
ES509669A0 (es) 1983-03-16
GB2075007A (en) 1981-11-11
KR850000682B1 (ko) 1985-05-14
ES499931A0 (es) 1982-06-01
ATA151084A (de) 1988-08-15
KR850000668B1 (ko) 1985-05-09
HK69186A (en) 1986-09-26
DE3107628C2 (nl) 1991-03-14
ES8506292A1 (es) 1985-07-01
AU544357B2 (en) 1985-05-23
GB2075007B (en) 1983-07-13
FI810619L (fi) 1981-08-29
IT1209846B (it) 1989-08-30
NO810681L (no) 1981-08-31
CA1158649A (en) 1983-12-13
AU6793381A (en) 1981-09-03
FI76076C (fi) 1988-09-09
SE448233B (sv) 1987-02-02
ATA93981A (de) 1985-09-15
SE8101311L (sv) 1981-08-29
IE50987B1 (en) 1986-09-03
NZ196365A (en) 1984-07-31
CH655104A5 (fr) 1986-03-27
JPS6452763A (en) 1989-02-28
FI76076B (fi) 1988-05-31
MY8500428A (en) 1985-12-31
DE3107628A1 (de) 1982-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4764612A (en) 3-[3-[1-piperidinylmethyl]phenoxy]propanamine
SK12832001A3 (sk) Protizápalové látky, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US5866586A (en) CNS-active pyridinylurea derivatives
JP2003505458A (ja) Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体
NL8802221A (nl) Heterocyclische verbindingen.
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
JPH10513443A (ja) ５ＨＴ▲下２ｃ▼レセプターアンタゴニスト活性を有する複素環化合物
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
KR850001318B1 (ko) 1h-1,2,4-트리아졸 유도체의 제조방법
US5389663A (en) 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds
NL7908398A (nl) Aminederivaten met farmaceutische werking, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
EP0229370B1 (en) Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
JPS5927880A (ja) 複素環式誘導体、その製法及びそれらを含む医薬組成物
CA2017098A1 (en) Butenoic acid derivatives
US4738983A (en) Ethylenediamine and guanidine-derivatives
US3773781A (en) 1-substituted-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-(n-substituted)-carbamates
US4518598A (en) 1,2,4-Triazole-3-amines, their pharmaceutical compositions and method of use
US4571394A (en) Heterocyclic derivatives
US4507296A (en) Tetrazoles, pharmaceutical use and compositions
US4485104A (en) 1,2,4-Triazole-3-amines and their pharmaceutical use
US4777179A (en) Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR840001773B1 (ko) 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법
NL8300697A (nl) Heterocyclische derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutische preparaten.
EP0071434A2 (en) Heterocyclic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed