JPH10513443A - ５ＨＴ▲下２ｃ▼レセプターアンタゴニスト活性を有する複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は薬理活性、特に５ＨＴ_2cレセプターアンタゴニスト活性を有する複素環種の化合物、その製法、その化合物含有の組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニスト活性を有する複素環化合物 本発明は、薬理活性を有する化合物、その製法、該化合物を含有する組成物お よびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。 ＷＯ ９５／０１９７６［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテ ッド・カンパニー(ＳmithＫline Ｂeecham plc)］は、５ＨＴ_2Cレセプターアン タゴニスト活性を有すると記されているインドール誘導体を記載している。この 度、５ＨＴ_2Cレセプターアンタゴニスト活性を有することが判明した、構造的に 異なる一連の化合物が見いだされた。本発明のある種の化合物は、５ＨＴ_2Bアン タゴニスト活性をも示す。５ＨＴ_2C/2Bレセプターアンタゴニストは、ＣＮＳ障 害、例えば、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障 害、拒食症および過食症などの食事障害、パニック性発作、コカイン、エタノー ル、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁断症状、精神*** 症、ならびに脊髄損傷および／または頭部損傷、例えば水頭症に付随する障害の 治療において有用である可能性があると思われる。本発明化合物は、ＩＢＳなど のある種のＧＩ障害ならびに斑状性水腫および網膜症などの微小血管疾患の治療 において有用であるとも思われる。 したがって、第１の態様にて、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、Ｐはフェニル、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは窒素、酸素 または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を包含する５−員環または６− 員環の芳香族複素環式環を示し； Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵ 、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃ 、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁶、ＣＨ₂ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶ 、ＯＲ⁶またはＳ(Ｏ)_nＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、ｎは１または２であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ びＲ⁶は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキ ルである）であり； Ｒ¹は水素、Ｘ(ＣＲ⁸Ｒ⁹)_pＲ¹⁰（ここで、Ｘは、結合手、酸素、硫黄、Ｃ＝Ｏ 、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＯＮＲ⁷またはＮＲ⁷（ここに、Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキ ルである）であり；Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであ り；ｐは０ないし６であり、Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁵（ ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記したＲの定義と同じであるか、またはＲ⁴および Ｒ⁵は一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷基を含有していてもよく、ＮＲ⁴Ｒ⁵また はＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、Ｒ⁴おおびＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル である）によって置換されてもよいＣ₂−Ｃ₆メチレン鎖を形成するか、またはＲ⁴ およびＲ⁵の一つが、直接もしくはＣ_1-6アルキル基を経て結合した置換されて もよい脂環式アミンを示す）であるか、あるいはＲ¹⁰はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここにＲ¹¹ は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールである）であり； Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は、式(ｉ)： （式中、 ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方が炭素もしく はＣＲ¹²基であるか、または一方がＣＲ¹²基であって、他方が炭素もしくはＣＲ¹² 基であり； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵基は、独立して、水素、１個またはそれ以上 のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{3- 6} シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6 シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ ルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルチオ 、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＯＣＦ₃ 、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、置 換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣ Ｏ₂Ｒ⁶であるか（ここにＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｒ¹についての定義と同じである ）、またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は置換されていてもよい５または６員の炭素環または 複素環式環の一部を形成し； Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである） で示される基であるか、または Ｒ³は、式(ii)： （式中、ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方がＣＲ¹² 基であるか、またはＸおよびＹが共にＣＲ¹²基であり、Ｒ¹⁸は水素またはＣ_{1- 6} アルキルであり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、式(Ｉ)における定義と同じ である） で示される基であるか、または、 Ｒ³は、式(iii)： （式中、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、ＸおよびＹは、式(ｉ)についての定義と同じであり、 ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ¹⁹であり（ここにＲ¹⁹は水素またはＣ_1-6アルキル である） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。 Ｃ_1-6アルキル基は、単独または別の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖 とすることができる。 尿素部を、環Ｐの炭素またはいずれか利用できる窒素原子に結合させることが できる。炭素原子に結合させるのが好ましい。環Ｐが５員の芳香族複素環式環で ある場合、適当な基は、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルお よびチアゾリルを包含する。環Ｐが６員の芳香族複素環式環である場合、例えば 、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルを包含する。Ｐがキノリンまたはイソ キノリン残基である場合、その尿素部を、環のいずれの部位にて、好ましくは４ −また５−位に結合させることができる。好ましくは、Ｐはフェニルである。 適当なＲは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｎ Ｒ⁴ＣＯＲ⁵、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃ 、ＳＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ₄Ｒ₅、ＣＯＮＲ₄Ｒ₅、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁶、ＣＨ₂ＯＲ⁶、 ＣＯ₂ＯＲ⁶、ＯＲ⁶またはＳ（Ｏ）_nＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、ｎは１または２であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはＣ_1-6 アリールである）である。好ましいＲは、水素である。 適当なＲ¹は、水素、Ｘ（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_pＲ¹⁰［ここに、Ｘは結合手、酸素、硫黄 、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＯＮＲ⁷またはＮＲ⁷（ここに、Ｒ⁷は、水素または Ｃ_1-6アルキルである）であり；Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6ア ルキルであり；ｐは０ないし６であり、Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、 ＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記したＲの定義と同じであるか、または Ｒ⁴およびＲ⁵は一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷基を有していてもよく、ＮＲ⁴ Ｒ⁵またはＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6 アルキルである）によって置換されてもよいＣ₂−Ｃ₆メチレン鎖を形成するか、 またはＲ⁴およびＲ⁵の一つが、直接もしくはＣ_1-6アルキル基を経て結合した置 換されてもよい脂環式アミンを示す）であるか、またはＲ¹⁰はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここ にＲ¹¹は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールである）］である。好ましくは 、Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹¹は、水素またはＣ_1-6アルキルである）である か、またはＲ¹はＸ（ＣＨ₂）_pＲ¹⁰（ここに、Ｘは、結合手、ＣＯＮＨまたは酸 素であり、、ｐは１ないし３であり、Ｒ¹⁰はＯＨまたはＮＲ⁴Ｒ⁵（Ｒ⁴およびＲ⁵ は、Ｃ_1-6アルキル、特にメチルである）である。 好ましくは、Ｒ²は水素である。 好ましくは、Ｒ³は式（ｉ）の基である。好ましくは、Ｒ³は、以下の式： で示される基を有するインドリン基である。 適当には、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵基は、独立して、水素、１個またはそ れ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル 、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニ ル、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキル-Ｃ_1-6アルキル チオ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＯＣ Ｆ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、 置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵または ＣＯ₂Ｒ⁶であるか（ここにＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｒ¹についての定義と同じであ る）、 またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は置換されていてもよい５または６員の炭素環式または複 素環式環の一部を形成する。好ましくは、Ｒ¹²およびＲ¹³は、どちらも水素であ る。 好ましくは、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵基は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、ハロゲンおよびＣＦ₃を包含する。最も好ましくは、Ｒ¹⁴はトリ フルオロメチルであり、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルコキシ、特にメトキシまたはＣ_1-6アル キルチオ、特にメチルチオである。 本発明の個々の化合物は： ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ ）−エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［２−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシ）− エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−エトキシカルボニルメ トキシ−フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロ ピルオキシ）−フェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ エチル）カルバモイルフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（２−ジメチルアミノ エチル）カルバモイルフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−メトキシ）エト キシフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシフェニルカル バモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシエチ ル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 １−（３−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル）−５−メチルチ オ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイ ル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジブチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモ イル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルカルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］フェニルカルバ モイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ピリジルメチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］ −５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（３−ジメチルアミノ−２−プロピル）カルバモイル］フェニル カルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）エチル）カルバモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（４−ジメチルアミノ−１−オキソブチル）フェニルカルバモイ ル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ピペリド−１−イルエチル）カルバモイル］フェニルカル バモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバンモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバモイル］フェニル カルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル）カルバモ イル］フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルイン ドリン、 １−［３−［（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）カルバモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイ ル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）フェニルカルバモイル］ −５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（２−ジメチルアミノ）エチルオキシ）イミノメチル］フェニルカ ルバモイル−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルイ ンドリン、 １−（４−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル）−５−メチルチオ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（５−ブロモ−２−チエニル）カルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン、 １−［２−チエニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル インドリン、 およびその医薬上許容される塩を包含する。 式(Ｉ)で示される化合物は、従来の医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸 、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、 マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成すること ができる。 式(Ｉ)の化合物はＮ−オキシドまたは水和物などの溶媒和物をまた形成しても よく、本発明はそれらの形態にも及ぶ。本明細書にて言及する場合、「式(Ｉ)の 化合物」なる語はこれらの形態をも包含すると考えられる。 式(Ｉ)のある種の化合物は、エナンチオマーを包含する立体異性体形にて存在 することができ、本発明はこれらの各立体異性体形およびラセミ体を包含するそ の混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体形は常法により相互に分離することがで き、あるいはいずれか所定の異性体が立体特異的合成または不斉合成により得て もよい。本発明はまた、いずれかの互変異性体形およびその混合物にも及ぶ。 本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 式(II)： で示される化合物を、式(III)： Ｂ−Ｒ3' (III) で示される化合物とカップリングさせ（ここに、Ｐは、式(Ｉ)における定義と同 じであり、ＡおよびＢは、カップリングした場合に基−ＮＲ²'ＣＯを形成するの に必要な適当な官能基（複数）を含有し、可変基Ｒ'、Ｒ¹'およびＲ³'は、各々 、式（Ｉ）にて定義されるＲ、Ｒ¹およびＲ³であるか、またはそれらの変換可能 な基である）、その後、所望により、要すれば、いずれか適当な順序で、各々、 Ｒ、Ｒ¹およびＲ³以外の基である場合のいずれのＲ'、Ｒ¹'およびＲ³'もＲ'、Ｒ¹ およびＲ³に変換し、Ｒ、Ｒ¹およびＲ³を相互変換し、その医薬上許容される塩 を形成させる。 前記反応は、公知方法、例えば、ＷＯ ９５／０１９７６に記載されている操 作を用いて行うことができる。 式（III）の新規な中間体も本発明の一部を形成する。 式（Ｉ）の化合物は、標準方法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物へ変えること ができる。例えば、Ｒ¹'がエチルエステルを形成する化合物は、対応するカルボ ン酸に加水分解されて、次いで、酸塩化物形成を経て、アミド誘導体に変換する ことができる。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に製 造してもよい。Ｎ−オキシドは、慣用的に、水素過酸化物または過カルボン酸と の反応により形成させることができる。 式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５ＨＴ_2B/2C レセプターアンタゴニスト活性を有し、ＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇 、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、拒食症および過食症などの 食事障害、パニック性発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジア ゼピンなどの薬物乱用による禁断症状、精神***症、ならびに脊髄損傷および／ または頭部損傷、例えば水頭症に付随する障害の治療または予防において有用で ある可能性があると思われる。本発明化合物はまた、ＩＢＳなどのある種のＧＩ 障害の治療においても有用なものであると思われる。 かくして、本発明はまた、特に前記した障害の治療および予防における治療物 質として有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供す るものである。 本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物における前記した障害の治療および 予防方法であって、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される 塩を患者に投与することからなる方法を提供するものである。 もう一つ別の態様にて、本発明は、前記した障害の治療薬または予防薬の製造 における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供 するものである。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容 される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものでもある。 適当には外界温度および大気圧下、混合によって調製される本発明の医薬組成 物は、通常、経口投与、非経口投与または経直腸投与に適しており、それ自体、 錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤 、 注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。一 般に、経口投与用組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形であってよく、結合剤、充填 剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有し てもよい。錠剤は、通常の製薬慣習においてよく知られている方法に従って被覆 されていてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前の水または他の適当な ビヒクルによって復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物 は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含ん でもよい）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤を 含有してもよい。 非経口投与の場合、流状単位投与形は、本発明の化合物またはその医薬上許容 される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。化合物は、用いるビヒクルお よび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液の調製 において、化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまた はアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔、保存剤およ び緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性の向上のために 、該組成物をバイアルに充填した後、冷凍させ、ついで、真空下で水を除去する ことができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁さ せること、および滅菌処理を濾過で行えないこと以外は、実質的に同様の方法で 製造される。化合物を酸化エチレンに暴露させることによって滅菌した後、滅菌 ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成 物中に配合し、化合物の均一な分布を容易にする。 該組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１ ０〜６０重量％の活性物質を含有する。 前記した障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常、障害の重篤 度、患者の体重および他の同様の因子により変化するであろう。しかしながら、 一般的指針として、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当に は０.０５〜２０.０ｍｇ、例えば、０.２〜５ｍｇである；かかる単位投与量は 、１日に１回より多く、例えば、１日に２または３回投与され、その結果、一日 の総用量は、約０.５〜１００ｍｇの範囲である；かかる治療は、数週間または 数カ月間に及んでもよい。 本発明に従って投与した場合、本発明の化合物で許容できない毒物学的効果は 考えられない。 以下の記載例および実施例を用いて、本発明の化合物の製造を説明する。 記載例１ １−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ニトロベンゼン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の３−ニトロフェノール（５ｇ、３６ ミリモル）の撹拌溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（１.０２９ｇ、ミネラ ルオイル中８０％油状分散物、３４.３ミリモル）を加えた。泡立ちが静まった 後、２−ジメチルアミノエチルクロリド（５.７４６ｇ、３７.８ミリモル）を加 えた。１時間後、反応物を室温まで加温した。さらに２時間後、反応物を７０℃ に１４時間熱し、次いで、減圧下で蒸発させた。次に、残渣を水と酢酸エチルの 間に分配し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で二度、次いで飽和塩化 ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、蒸発させて、生成物を褐色油（４.６４ｇ 、６１％）よして得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.65(2H,m,J 7Hz)、7.3(1H,t,J 7Hz)、7.1(1H,t,J 7H z)、4.0(2H,t,J 5Hz)、2.7(2H,t,J 5Hz)、2.25(6H,s) 記載例２ ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン エタノール（２００ｍｌ）中の１−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ニ トロベンゼン（４.６４ｇ，２２ミリモル）溶液に、１０％炭素上パラジウム触 媒（１ｇ）を加えた。反応混合物を大気圧下で２時間水素化し、次いで、ケイソ ウ土で濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色油（４.０ｇ、１００％）と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.0(1H,t,J 7Hz)、6.25(3H,m,J 7Hz)、4.0(2H,t,J 6H z)、3.7(2H,s)、2.7(2H,t,J 6Hz)、2.3(6H,s) 記載例３ １−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ニトロベンゼン １−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ニトロベンゼンと同様な方法で調 製し、生成物を黄色油（０.５８ｇ、８％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.15(2H,d,J 8Hz)、6.95(2H,d,J 8Hz)、4.15(2H,t,J 5Hz)、2.75(2H,t,J 5Hz)、2.3(6H,s) 記載例４ ４−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン １−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ニトロベンゼンと同様な方法で調 製し、生成物を黄色油（０.４３ｇ、８６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 6.75(2H,d,J 8Hz)、6.6(2H,d,J 8Hz)、3.95(2H,t,J 5 Hz)、3.4(2H,s)、2.7(2H,t,J 5Hz)、2.3(6H,s) 記載例５ １−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−ニトロベンゼン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−ニトロフェノール（５ｇ、３６ ミリモル）撹拌溶液に、炭酸カリウム（９.９４ｇ、７２ミリモル）および２− ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（７.７８ｇ、５４ミリモル）を加えた。 次いで、これを６０℃に６０時間熱し、次に、半飽和塩化ナトリウム水溶液と酢 酸エチルの間に分配した。次に、有機層を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で４ 度洗浄し、分離し、乾燥し、蒸発させて、オレンジ色固体を得た。これを酢酸エ チルから再結晶化して、生成物を黄色固体（１.４３ｇ、１９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.8(1H,d,J 7Hz)、7.5(1H,t,J 6Hz)、7.1(1H,d,J 7Hz )、7.0(1H,t,J 6Hz)、4.2(2H,t,J 5Hz)、2.8(2H,t,J 5Hz)、2.35(6H,s) 記載例６ ２ー（２ージメチルアミノエトキシ）アニリン ３−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリンと同様な方法で調製し、生成物 を暗黄色油（１.０２g、８３％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 6.65(4H,m)、4.0(2H,t,J 5Hz)、3.85(2H,s)、2.6(2H, t,J 5Hz)、2.2(6H,s) 記載例７ １−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヨードエタン ２−ヨードエタノール（１２.４ｇ、７２ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルクロリド（１１.９４ｇ、７９ミリモル）のクロロホルム（１０ ｍｌ）中混合物をイミダゾール（５.３９ｇ、７９ミリモル）で処理して、白色 懸濁液が生じた。これを濾過して、クロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下で蒸 発させて、生成物を無色液体（２０.５９２ｇ、１００％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.7(2H,t,J 6Hz)、3.1(2H,t,J 6Hz)、0.8(9H,s)、0.0 (6H,s) 記載例８ １−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−３−ニトロベンゼン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の３−ニトロフェノール（５ｇ、３６ ミリモル）撹拌溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（１.０２９ｇ、３４.４ミ リモル）を加えた。泡立ちが静まった後、１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２− ヨードエタン（１０.８１１ｇ、３７.８ミリモル）を加え、反応混合物を室温に て１８時間放置した。炭酸カリウム（２ｇ）を加え、混合物を１００℃にて２時 間熱した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液であるクエンチし、減圧下で蒸発 させた。次に、残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、分離する前に、有機層を飽 和塩化ナトリウム水溶液で二度抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物 を褐色油（９.６９７ｇ、９１％）として得た。これを０−１５％酢酸エチル／ 石油エーテルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、生成物を黄色 油（７.９１８ｇ、７４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.7(1H,d,J 7Hz)、7.6(1H,s)、7.3(1H,t,J 8Hz)、7.1 (1H,d,J 7Hz)、4.0(2H,t,J 5HZ)、3.9(2H,t,J 5Hz)、0.8(9H,s)、0.0(6H,s) 記載例９ ３−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）アニリン エタノール（１５０ｍｌ）中の１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ トキシ）−３−ニトロベンゼン（７.９１８ｇ、２７ミリモル）溶液に、１０％ 炭素上パラジウム触媒（２ｇ）を加え、反応混合物を大気圧下で２時間水素化し た。次いで、ケイソウ土で濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物を黄色油（６. ７０７ｇ、９４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 6.9(1H,t,J 7Hz)、6.15(3H,m)、3.85(4H,m)、3.5(2 H,s)、0.8(9H,s)、0.0(6H,s) 記載例１０ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛３−［Ｏ−（２−ｔｅｒｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニルカルバモイル｝インドリン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（０.６８１ｇ、 ４.２ミリモル）撹拌溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＯ−（２−ｔｅ ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−３−アミノフェノール（１.０６ ８ｇ、４ミリモル）溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を蒸発させて、乾固 させた。次に、残渣を５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（０ .９３３ｇ、４ミリモル）およびジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）で処理し 、 １００℃に１時間熱した。水を加えて、白色沈殿を得て、濾過して、粗生成物を 白色固体（１.５７６ｇ、７５％）として得た。これを０−５％酢酸エチル／石 油エーテルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体 （０.７０５ｍｇ、３４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.2(1H,s)、7.1(1H,t,J 7Hz)、7.0(1H,s)、6.85(1H, d,J 7Hz)、6.55(1H,s,J 7Hz)、6.25(1H,s)、4.0(2H,t,J 7Hz)、3.9(4H,m)、3.2( 2H,t,J 7Hz)、2.9(3H,s)、0.8(9H,s)、0.0(6H,s) 記載例１１ エチル（３−ニトロフェノキシ）アセテート 記載例１と同様な方法で調製し、生成物を黄色油（７.７１６ｇ、９５％）と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.8(1H,d,J 7Hz)、7.7(1H,s)、7.4(1H,t,J 7Hz)、7. 2(1H,d,J 7Hz)、4.7(2H,s)、4.2(2H,q,J 7Hz)、1.2(3H,t,J 7Hz) 記載例１２ エチル（３−アミノフェノキシ）アセテート 記載例２と同様な方法で調製し、生成物を暗黄色油（６.２５ｇ、９３％）と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.0(1H,t,J 7Hz)、6.2(3H,m)、4.5(2H,s)、4.2(2H,q ,J 7Hz)、3.7(2H,s)、1.3(3H,t,J 7Hz) 記載例１３ １−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルオキシ）−３−ニトロベン ゼン 記載例８と同様な方法で調製し、生成物を黄色油（５.５ｇ、５５％）として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.95(1H,d,J 7Hz)、7.9(1H,s)、7.6(1H,t,J 7Hz)、 7.4(1H,d,J 7Hz)、4.3(2H,t,J 5Hz)、4.0(2H,t,J 5Hz)、2.2(2H,qn,J 5Hz)、1.1 (9H,s)、0.0(6H,s) 記載例１４ ３−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルオキシ）アニリン 記載例９と同様な方法で調製し、生成物を暗黄色油（４.５１ｇ、９１％）と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.05(1H,t,J 7Hz)、6.3(3H,m)、4.0(2H,t,J 5Hz)、3. 8(2H,t,J 5Hz)、3.7(2H,s)、2.0(2H,q)、0.9(9H,s)、0.0(6H,s) 記載例１５ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルオキシプロピル）フェニルカルバモイル］インドリン ５−メチルチオ£６−トリフルオロメチル−１−｛３−［Ｏ−（２−ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニルカルバモイル｝インドリンと 同様な方法で調製し、生成物を白色固体（０.８５ｇ、４４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.31(1H,s)、7.2(1H,t,J 7Hz)、7.1(1H,s)、6.9(1H, d,J 7Hz)、6.6(1H,d,J 7Hz)、6.3(1H,s)、4.0(4H,m)、3.75(2H,t,J 5Hz)、3.2(2 H,t,J 7Hz)、2.4(3H,s)、1.9(2H,qn,J 5Hz)、0.9(9H,s)、0.0(6H,s) 記載例１６ ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１６） 氷酢酸（５０ｍｌ）中の６−トリフルオロメチルインドール¹（５.２７ｇ、２ ８.５ミリモル）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３.６０ｇ、５７.０ミリモ ル）を室温で、撹拌しながら徐々に加えて処理した。３時間後、室温で、反応混 合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、４０％ＮａＯＨ水溶液で冷却しながら塩基性 化した。混合物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を 乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、標記化合物（４.８３ｇ、９１％）を褐色固体として得た 。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.07(2H,t)、6.80(1H,s)、6.92(1H,d,J=8)、7.15(1H,d,J= 8) ¹：A.N．TischlerおよびT.J．Lanza，Tet．Lett．1986，26，1653。 記載例１７ ５−チオシアン酸−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１７） メタノール（２００ｍｌ）中の６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１６） （９.７ｇ、５２ミリモル）およびチオシアン酸カリウム（１０.０９ｇ、１０４ ミリモル）の混合物を、−５−０℃で、０.５時間にわたって、メタノール（３ ５ｍｌ）中の臭素（２.８２ｍｌ、５５ミリモル）溶液で滴下処理した。反応混 合物を室温にまで加温し、一晩撹拌し、次いで、蒸発させて乾固させた。残渣を Ｋ₂ＣＯ₃（１００ｍｌ）水溶液およびジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）の間に 分配した。合した抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、残渣を２−３０ ％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液として用いるシリカ上のクロマトグラフィ ーに付し、標記化合物（９.１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.12(2H,t,J=8)、3.72(3H,t,J=8)、4.23(1H,brs)、6.89(1 H,s)、7.50(1H,s) 記載例１８ ジ［５−（６−トリフルオロメチルインドイル）］二硫化物（Ｄ１８） ジオキサン（２００ｍｌ）中のチオシアン酸塩（Ｄ１７）（２８.５ｇ、０.１ １６モル）および水（１００ｍｌ）を９０℃にて、アンモニア水溶液（８８０、 ２００ｍｌ）で１時間処理した。混合物を冷却し、蒸発させて、得られた残渣を 水（３００ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｘ３００ｍｌ）の間に分配した。合 した抽出液を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物（２５.５ｇ、１０ ０％）を黄色固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.03(2H,t,J=8)、3.67(2H,t,J=8)、4.00(1H,brs)、6.80(1 H,s)、7.49(1H,s) 記載例１９ ジ−［５−（１−アセチル−６−トリフルオロメチルインドリル）］二硫化物（ Ｄ１９） ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の二硫化物（Ｄ１８）（２６ｇ、０.１１９ モル）およびトリエチルアミン（４７.３ｍｌ、０.３３９モル）を、０℃で、無 水酢酸（２２.５ｍｌ、０.２３８モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液で 滴下処理した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで２.５Ｍ ＨＣl （４００ｍｌ）溶液中に注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタン （２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発さ せて、標記化合物（２９.１ｇ、９４％）を黄色固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 2.22(3H,s)、3.21(2H,t,J=8)、4.10(2H,t,J=8)、7.68(1H, s)、8.47(1H,s) 記載例２０ １−アセチル−５−メルカプト−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２０） ジアセチル二硫化物（Ｄ１９）（２８.５ｇ、５４.８ミリモル）、トリフェニ ルホスフィン（２０.８５ｇ、７９.５ミリモル）およびジオキサン（３００ｍｌ ）および水（７５ｍｌ）中の濃ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）の混合物を１.５時間熱 還流した。反応混合物を冷却し、蒸発させて、残渣を得、それをジクロロメタン （３００ｍｌ）および１％ＮａＯＨ水溶液（３００ｍｌ）の間に分配した有機層 をさらに１％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）で抽出し、合した水溶液フラクショ ンを注意深く酸性化して、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合し た有機抽出液を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物（２６ｇ、９１ ％）を黄色固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 2.24(3H,s)、3.20(2H,t,J=8)、3.68(1H,m)、4.11(2H,t,J= 8)、7.22(1H,s)、8.51(1H,s) 記載例２１ １−アセチル−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２１） チオール（Ｄ２１）（２６ｇ、９９ミリモル）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（１５.１２ｇ 、１０９ミリモル）およびヨードメタン（１８.６ｍｌ、３００ミリモル）の乾 燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間加加熱した。反応混合物を冷 却し、真空下で蒸発させて、水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ２０ ０ｍｌ）の間に分配した。合した有機物を水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ （Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物（２６.３ｇ、９７％）を黄色油として 得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 2.22(3H,s)、2.49(3H,s)、3.24(2H,t,J=8)、4.12(2H,t,J= 8)、7.23(1H,s)、8.51(1H,s) 記載例２２ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２２） アセチルインドリン（Ｄ２１）（２６.３ｇ、９５ミリモル）を、水（１５０ ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）中のＮａＯＨ（３０ｇ、７５０ｍｌ）で １.５時間還流処理した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ほ とんどのエタノールを真空下で蒸発させた。残りの混合物をジクロロメタン８３ ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、 標記化合物（２１.９ｇ、９９％）を黄色油として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 2.41(3H,s)、3.07(2H,t,J=8)、3.63(2H,t,J=8)、3.90(1H, brs)、6.88(1H,s)、7.30(1H,s) 方法（ｂ） チオシアン酸カリウム（３８.６ｇ、０.３９ミリモル）のメタノール（４７０ ｍｌ）中撹拌溶液を、アルゴン下、−２℃で１０分間にわたって臭素（１０.３ ｍｌ、０.１９５モル）で滴下処理し、黄色沈殿物を得た。反応混合物を０℃で さらに１５分間撹拌し、ついで６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１）（３ ３.２ｇ、０.１７７モル）のメタノール（３２０ｍｌ）中溶液で処理し、室温に 加温し、４時間撹拌した。水酸化カリウム（４９.５ｇ、０.８８モル）の水（３ ００ｍｌ）中溶液を一度に加え、温度を４３℃まで上昇させ、褐色溶液を得た。 混合物を４３−４５℃で２５分間撹拌し、ついで１２℃に冷却し、ヨードメタン （１０.９ｍｌ、０.１７７モル）で処理した。得られた混合物を室温に加温し、 １.５時間撹拌し、ついで真空下で約３５０ｍｌ容量にまで濃縮した。残りの水 性混合物をジクロロメタン（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥（ Ｎa₂ＳＯ₄）し、真空下で濃縮して褐色油（４３ｇ）を得、それをジクロロメタ ンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、前記の化合物と同じス ペクトル特性を有する標記化合物（Ｄ２２）を明褐色固体（２５.３ｇ、６１％ ）として得た。 記載例２３ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミド（Ｄ２３） ３−ニトロベンゾイルクロリド（１.０３ｇ、５.５ミリモル）をジメチルアミ ン（４０％水溶液）（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を、アルゴン下２時間撹 拌し、次いで、ジクロロメタン（７０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し（ Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、標記化合物を淡黄色固体（０.９４ｇ、８７％ ）として得た。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ(ppm)： 8.29(m,2H)、7.79(m,1H)、7.62(m,1H)、3.15 (s,3H)、3.0(s,3H) 記載例２４ Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノベンズアミド（Ｄ２４） Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ニトロベンズアミド（Ｄ２３）（０.９４ｇ、４.８ミ リモル）を、エタノール（１００ｍｌ）中で、１０％パラジウム／炭素（０.２ ５ｇ）によって１時間水素化した。触媒をケイソウ土による濾過によって除去し 、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を明褐色固体（０.６８ｇ、８７％）と して得た。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ(ppm)： 7.15(m,1H)、6.70(m,3H)、3.75(b,2H)、3.09 (s,3H)、2.95(s,3H) 記載例２５ ３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）アニリン（Ｄ２５） テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム （０.２４ｇ、６.３ミリモル）の撹拌懸濁液を、０℃にてアルゴン下で、１５分 にわたって、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノベンズアミド（Ｄ２４）（０.６８ｇ 、４.２ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液で滴下処理した。反応混合物を 室温に加温した後、２時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水 （０.２４ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム溶液（０.２４ｍｌ）、次いで水（０ .７２ｍｌ）で連続的に処理した。反応混合物をケイソウ土で濾過し、濾液を乾 燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、標記化合物を淡褐色油（０.５５ｇ、８ ７％）として得た。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）δ(ppm)：.10(m,1H)、6.62(m,3H)、3.24(b,2H)、3.32(s ,3H)、2.22(s,6H) 記載例２６ １−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（Ｄ２６） ナトリウム（１１.７８、０.５１２モル）を乾燥メタノール（１１）中に溶解 し、得られた溶液に、１−クロロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベン ゼン（９６.２２ｇ、０.４２７モル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を加え た。反応混合物を３時間還流し、次いで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を水 （５００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ４００ｍｌ）の間に分配した。合し た有機抽出液を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、標記化合物（９３.７６ｇ、 ９９％）を白色固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 4.05(3H,s)、7.12(1H,d,J=9)、8.45(1H,dd,J=3,9)、8.52( 1H,d,J=3) 記載例２７ （５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフオロメチルフェニル）アセトニトリル （Ｄ２７） １−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（Ｄ２６）（９ ３ｇ、０.４２１モル）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（７７.５５ ｇ、０.４６３モル）の乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）中混合物を、−１０℃で、０. ７５時間にわたって、ＫＯ^tＢｕ（１０３.８５ｇ、０.９２７モル）の乾燥ＤＭ Ｆ（４００ｍｌ）中撹拌溶液に滴下した。完全に加えた後、得られた紫色溶液を −１０℃で１時間維持し、次いで、氷／水（１.５１）および５ＭＨＣｌ水溶液 （１.５１）の混合液中に注いだ。得られた混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１ １）で抽出した。合した抽出液を水（３１）で洗浄し、乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、 減圧下で蒸発させた。残渣を１０−４０％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液と して用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して、粗生成物を得、酢酸エチル ／石油エーテルから再結晶化して、標記化合物（８５.１３ｇ、７８％）を白色 固体、融点１０３−１０４℃として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 4.10(3H,s)、4.37(2H,s)、7.34(1H,s)、8.53(1H,s) 記載例２８ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２８） エタノール／水（９：１、１.６１）および氷酢酸（１６ｍｌ）中の（５−メ トキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（Ｄ２ ７）（８５ｇ、０.３２７モル）を、室温で０.５時間、５０ｐｓｉにて、１０％ 炭素上パラジウム（５０ｇ）によって水素化した。反応混合物を濾過し、真空下 で蒸発させた。残渣をＫ₂ＣＯ₃水溶液（１ｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１ｌ ）の間に分配し、合した有機抽出液を乾燥し（Ｎa₂ＳＯ₄）、蒸発させて、標記 化合物（６７.６３ｇ、９５％）を灰色固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.94(3H,s)、6.53(1H,m)、7.21(1H,s)、7.32(1H,m)、 7.64(1H,s)、8.25(1H,brs) 記載例２９ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２９） インドール（Ｄ２８）（６７.６３ｇ、０.３１５モル）を、記載例１６の方法 においてと同様に、氷酢酸（５００ｍｌ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（４ ０ｇ、０.６３７モル）で処理し、標記インドリン（６７.７３ｇ、９９％）をオ フホワイト固体として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 3.07(3H,t,J=8)、3.58(2H,t,J=8)、3.67(1H,brs)、3.83(3 H,s)、6.83(1H,s)、6.88(1H,s) 記載例３０ ３−ニトロベンズアルデヒドオキシム（Ｄ３０） ３−ニトロベンズアルデヒド（６ｇ、４０ミリモル）を５％水酸化ナトリウム 水溶液（１２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン（１５ｇ、２１６ミリモル）溶液 に加えた。濾過および乾燥して、標記化合物を白色固体（５.２３ｇ、７９％） として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 7.60(1H,t)、7.80(1H,s)、7.90(1H,d)、8.20(2H,m)、8.45 (1H,m) 記載例３１ ３−ニトロベンズアルデヒド−Ｏ−ジメチルアミノプロピルオキシム（Ｄ３１） 水素化ナトリウム（油中８０％分散物、０.５４ｇ、１８.８ミリモル）を、オ キシムＤ３０（３ｇ、１８ミリモル）に０℃でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ５０ｍｌ）中で加えた。０.２５時間後、３−ジメチルアミノプロピルクロリド （２.１３ｇ、２０ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで 、抽出処理し、クロマトグラフィーに付して、標記オキシムエーテルを黄色油（ ０.６ｇ、１５％）として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 2.30(6H,s)、2.70(2H,t)、4.30(2H,t)、7.55(1H,t)、7.90 (1H,d)、8.20(2H,m)、8.55(1H,m) 記載例３２ ３−アミノベンズアルデヒド−Ｏ−ジメチルアミノプロピルオキシム（Ｄ３２） オキシムエーテルＤ３１（０.３ｇ、１.３ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ ）中溶液を、酸化パラジウム（３０ｍｇ）によって０.５時間水素化した。濾過 および蒸発させて、標記アニリンを黄色油（０.２３ｇ、８８％）として得た。 ＮＭＲ（CDCl₃）δ： 2.30(6H,s)、2.65(2H,t)、3.70(2H,bs)、4.25(2H,t)、6.1 5(1H,m)、6.90(2H,m)、7.15(1H,t)、8.05(1H,t) 記載例３３ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アニリン（Ｄ３３） 標記化合物は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンへの変換、次いで水素化アルミニウム リチウムでの水素化還元によって、２−ニトロフェニル酢酸から調製した。 実施例１ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ）− エトキシフェニルカルバモイル］インドリン ジクロロメタン（５ｍｌ）中のカルバモイルジイミダゾール（０.２８ｇ、１. ６ミリモル）の撹拌溶液に、５分にわたって、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３ −（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリン（０.２８８ｇ、１.６ミリモル）溶 液を加えた。１時間後、反応混合物を蒸発させて、減圧下で乾固させた。次いで 、残渣を５−メトキシ−６−フルオロメチルインドリン（０.３５ｇ、１.６ミリ モル）およびジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）で処理し、１００℃に１時間加 温した。水を加えて、沈殿物を濾過し、乾燥して、生成物を白色固体（０.３５ ｇ、５２％）、融点１５５−７℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.2(1H,s)、7.15(2H,m)、6.9(1H,d,J 7Hz)、6.8(1H,s) 、6.65(1H,d,J 7Hz)、6.3(1H,s)、4.05(4H,m)、3.8(3H,s)、3.25(2H,t,J 8Hz)、 2.8(2H,t,J 5Hz)、2.3(6H,s) 実施例２ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（２−ジメチルアミノ）− エトキシフェニルカルバモイル］インドリン ５−メトキシ−６−トリフルオロ−メチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ ）−エトキシフェニル−カルバモイル］インドリンと同様な方法で調製し、生成 物を白色結晶固体（１００ｍｇ、１６％）として得た。融点１７２−４℃¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.2(1H,s)、7.25(2H,d,J8Hz)、6.9(2H,d,J 8Hz)、6.85 (1H,s)、6.25(1H,s)、4.05(4H,m)、3.85(3H,s)、3.3(2H,t,J7Hz)、2.7(2H,t,J 5 Hz)、2.3(6H,s) ｍ／ｅ ４２３ Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃（計算値）４２３ 実施例３ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ） −エトキシ−カルバモイル］インドリンと同様な方法で、５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリンの代わりに５−メチルチオ−６−トリフルオロメチ ルインドリンを用いて調製し、生成物を褐色固体（０.４５８ｇ、６５％）、融 点１５５−７℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.3(1H,s)、7.2(3H,m)、6.9(1H,d,J 7Hz)、6.7(1H,d,J 7Hz)、6.4(1H,s)、4.1(4H,m)、3.3(2H,t,J7Hz)、2.7(2H,t,J 5Hz)、2.45(3H,s) 、2.3(6H,s) 実施例４ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［２−（２−ジメチルアミノ）− エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ） −エトキシ−カルバモイル］インドリンと同様な方法で調製し、生成物を白色固 体（０.１９６ｇ、２９％）、融点１５５−７℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.25(2H,m)、7.8(1H,s)、6.95(3H,m)、6.85(1H,s)、4. 15(4H,m)、3.85(3H,s)、3.3(2H,t,J7Hz)、2.7(2H,t,J 5Hz)、2.3(6H,s) 実施例５ ５−チオメチル−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシ）−エ トキシフェニル−カルバモイル］インドリン ５−チオメチル−６−トリフルオロンメチル−１−｛３−［Ｏ−（２−tert− ブチルジメチルシリルオキシ）エチルカルバモイル｝インドリン（０.７０５ｇ 、１.３４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌溶液に、テトラヒ ドロフラン（１Ｍ）溶液（２ｍｌ、２ミリモル）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモ ニウムフロリドを加えた。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混 合物を酢酸エチル／水の間に分配した。有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾 燥する前に、水で一度および飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄し、濾過し、減 圧下で蒸発させて、生成物を白色固体（０.４６５ｇ、８６％）、融点１５５− ６℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 8,6(1H,s)、8.2(1H,s)、7.45(1H,s)、7.25(1H,s)、7.15 (2H,m)、6.6(1H,d,J5Hz)、4.9(1H,t,J5Hz)、4.2(2H,t,J 7Hz)、3.95(2H,t,J4Hz) 、3.7(2H,q,J4Hz)、3.25(2H,t,7Hz)、2.5(3H,s) ｍ／ｅ ４１２ Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓ（計算値）４１２ 実施例６ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−エトキシカルボニルメト キシ）フェニルカルバモイル］インドリン ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニルカルバモイル］インドリンと同様な方法で調製し、生成物を 白色固体（０.３８ｇ、１６％）、融点１２０−２℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ： 8.3(1H,s)、7.65(3H,m)、6.9(1H,d,J 7Hz)、6.6(1H,d, J7Hz)、6.4(1H,s)、4.6(4H,m)、4.25(2H,q,J7Hz)、4.05(2H,t,J7Hz)、3.25(2H,t ,J7Hz)、2.45(3H,s)、1.3(3H,t,J7Hz) Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄Ｓ（計算値）４５４ 実施例７ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロピ ル）−フェニルカルバモイル］インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシ）− エトキシフェニルカルバモイル］インドリンと同様な方法で調製し、生成物を白 色固体（０.２０５ｇ、３１％）、融点１６６−８℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 8.55(1H,s)、8.2(1H,s)、7.25(1H,d,J 7Hz)、7.15(2H,m )、6.6(1H,s)、4.5(1H,t,J5Hz)、4.15(2H,t,J7Hz)、3.95(2H,t,J5Hz)、3.5(2H,t ,J5Hz)、3.3(2H,t,J7Hz)、2.5(3H,s)、1.8(2H,qn,J5Hz) ｍ／ｅ＝４２６ Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓ（計算値）４２６ 実施例８ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノエ チル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン（０.５ｇ、１.２６ミリモル）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０.３ｍｌ、２.５２ミリモル）およびジメ チルホルムアミド（３滴）を加えた。泡立ちが静まった後、反応混合物を蒸発さ せて、減圧下で乾固させた。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解 し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０.４０５ｇ、６.３３ミリモル）およ びトリエチルアミン（０.２ｍｌ、１.４ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液 に、０℃で加えた。２時間後、反応混合物を５ＭＮａＯＨで塩基性化し、水を加 えて白色固体を沈殿させた。これを濾過し、乾燥して、生成物を白色固体（０. ２５ｇ、４５％）、融点９１−９３℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 8.8(1H,s)、8.35(1H,t,J5Hz)、8.2(1H,s)、8.0(1H,s)、 7.75(1H,d,J7Hz)、7.5(3H,m)、7.4(1H,t,J7Hz)、4.2(2H,t,J7Hz)、3.3(4H,t,J7H z)、2.5(3H,s)、2.4(2H,t,J7Hz)、2.2(6H,s) ｍ／ｅ＝４６６ Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ（計算値）４６６ 実施例９ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（２−ジメチルアミノエ チル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ エチル）カルバモイルフェニルカルバモイル］インドリンと同様な方法で調製し 、生成物を白色固体（０.２２ｇ、３７％）、融点１５４−５℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 8.85(1H,s)、8.25(1H,t,J5Hz)、8.2(1H,s)、7.8(2H,d,J 7Hz)、7.7(2H,d,J7Hz)、7.5(1H,s)、4.2(2H,t,J7Hz)、3.3(4H,t,J7Hz)、2.5(3H, s)、2.4(2H,t,J7Hz)、2.2(6H,s) ｍ／ｅ＝４６６ Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ（計算値）４６６ 実施例１０ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシカルバモイルフ ェニルカルバモイル）インドリン ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（１.７８２ｇ、 １１ミリモル）溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のエチル３−アミノベン ゼン（１.６５ｇ、１０ミリモル）溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を減 圧下で蒸発させ、５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（２.３ ３ｇ、１０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）で処理し、１０ ０℃に加温した。１時間後、反応混合物を冷却し、水を加えると、黄色沈殿物が 形成した。これを濾過し、乾燥して、生成物を黄色固体（４.１９ｇ、９９％） 、融点１９５−７℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 8.85(1H,s)、8.2(2H,d,J6Hz)、7.9(1H,d,J7Hz)、7.6(1H ,d,J7Hz)、7.4(2H,d,J6Hz)、4.3(2H,q,J7Hz)、4.2(2H,t,J8Hz)、3.25(2H,t,J8Hz )、2.5(3H,s)、1.3(3H,t,J7Hz) 実施例１１ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−エトキシカルボニルフェ ニルカルバモイル）インドリン エチル−４−アミノベンゾエートを用いる５−メチルチオ−６−トリフルオロ メチル−１−（３−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）インドリンと同 様な方法で調製し、生成物を黄色固体（３.９４８ｇ、９３％）、融点＞２００ ℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 8.95(1H,s)、8.2(1H,s)、7.9(2H,d,J7Hz)、7.75(2H,d,J 7Hz)、7.4(1H,s)、4.2(4H,m)、3.25(2H,t,J8Hz)、2.5(3H,s)、1.3(3H,t,J7Hz) 実施例１２ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカル バモイル）インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル）インドリン（３ｇ、７.１ミリモル）のエタノール（３０ ｍｌ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）（７.１ｍｌ、３５.５ミリ モル）を加え、徐々に２時間加熱した。冷却し、塩酸水溶液（５Ｍ）で酸性化し て、白色沈殿を形成させて、濾過および乾燥して、生成物を白色固体（２.３２ ４ｇ、８３％）、融点＞２００℃として得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 12.95(1H,s)、8.85(1H,s)、8.2(2H,s)、7.85(1H,d,J7Hz )、7.6(1H,d,J7Hz)、7.4(2H,t,J7Hz)、4.2(2H,t,J6Hz)、3.25(2H,t,J6Hz)、2.5( 3H,s) 実施例１３ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−カルボキシフェニルカル バモイル）インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル）インドリンを用いる５−メチルチオ−６−トリフルオロメ チル−１−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）インドリンと同様な方法で 調製し、生成物を淡緑色固体（２.４５５ｇ、８８％）、融点＞２００℃として 得た。¹ ＨＮＭＲ（DMSO）δ： 1.27(1H,s)、8.9(1H,s)、8.2(1H,s)、7.9(2H,d,J7Hz)、 7.7(2H,d,J7Hz)、7.4(1H,s)、4.2(2H,t,J8Hz)、3.75(2H,t,J8Hz)、2.5(3H,s) 実施例１４ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−メトキシ）エトキ シフェニルカルバモイル］インドリン 実施例１と類似した方法によって調製した。融点１７１−１７２.７℃ 実施例１５ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシフェニルカルバ モイル］インドリン ３−エトキシフェニルイソシアネートと５−チオメチル−６−トリフルオロメ チルオンドリン（２２％）との反応によって調製した。融点２３３−４℃ 実施例１６ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシエチル ）アミノフェニルカルバモイル］インドリン 実施例８（５２％）と類似した方法によって調製した。融点２１５−２１５℃ 実施例１７ １−（３−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル９−５−メチルチオ −６−トリフルオロメチルインドリン １,１'カルボニルジイミダゾール（０.６５ｇ、４.０ミリモル）のジクロロメ タン（ＤＣＭ）（６０ｍｌ）中撹拌溶液を、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル アニリン（Ｄ２５）（０.５５ｇ、３.６ミリモル）で処理した。反応混合物を室 温で０.５時間撹拌し、真空下で蒸発させ、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルムア ミド（１５ｍｌ）中の５−チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ ７）（０.８５ｇ、３.６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹 拌し、その後、ゆっくりと水（１５０ｍｌ）に加え、０.５時間静置した。次い で、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）、次にＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した 。合した有機抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で濃縮して、褐色油（１. ９３ｇ）を得た。これを０ないし１０％メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカ上 のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を白色固体（０.１６ｇ、１１％） として得た。¹ ＨＮＭＲ（200MHz,d⁶DMSO）δ： 8.12(s,1H)、8.21(s,1H)、7.50(m,3H)、7.23( t,1H)、6.95(d,1H)、4.20(t,2H)、3.40(s,2H)、3.29(t,2H)、2.50(s,3H)、2.17( s,6H) 実施例１８ １−［３−［（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］−５ −メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ１８） 酸塩化物を、実施例１２（１.２ｇ、３.１ミリモル）および塩化オキサリル（ ０.７２ｍｌ、８.１ミリモル）から、常法で、カルボン酸を用いて形成し、ＴＨ Ｆ中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−カルバメート（０ .５ｇ、３.１ミリモル）のＴＨＦ中溶液に加えて、Ｂｏｃ−保護エチレンジアミ ン（１.６ｇ、１００％）を得た。ＥtＯＡc（０.７ｇ、１.３ミリモル）中該化 合物の一部を、ＨＣｌガスを溶液に５分間通してバブルすることによって、脱保 護した。濾過後、標記化合物を黄褐色粉末（０.４４ｇ、６７％）として得た。 融点１７５℃（分解） ＮＭＲ 250MHz,d⁶-DMSO δ： 8.90(s,1H)、8.71(s,1H)、8.21(s,1H)、8.10(br,3 H)、7.75(d,1H)、7.62(d,1H)、7.45(s,1H)、7.40(t,1H)、4.25(t,2H)、3.54(t,2 H)、3.25(t,1H)、2.98(t,2H)、2.50(s,3H) ｍ／ｅ ４３８、Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ（計算値）４３８ 実施例１９ １−［３−［２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル ］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ１９） 実施例８と同様な方法によって８％の収率で調製し、生成物を白色固体、融点 ７６−８℃として得た。 ＮＭＲ（D6-DMSO）δ： 1.00(6H,t)、2.40-2.60(6H,m)、2.50(3H,s)、3.30(4H,m )、4.20(2H,t)、7.40(1H,t)、7.50(2H,m)、7.75(1H,m)、8.05(1H,s)、8.25(1H,s )、8.35(1H,t)、8.85(1H,s) 実施例２０ １−［３−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカル バモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２０） 実施例８と同様な方法によって７０％の収率で調製し、生成物を白色固体、融 点９７−９９℃として得た。 ＮＭＲ（D6-DMSO）δ： 1.00(12H,d)、2.50(3H,s)、2.95(2H,q)、3.30(4H,m)、4 .20(2H,t)、7.40(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75(1H,d)、8.05(1H,s)、8.25(1H,s)、8 .30(1H,t)、8.80(1H,s) 実施例２１ １−［３−［（２−ジブチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイ ル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２１） 実施例８と同様な方法によって５３％の収率で調製し、生成物を白色固体、融 点１２８−１３０℃として得た。 ＮＭＲ（D6-DMSO）δ： 0.90(6H,d)、1.20-1.40(8H,m)、2.40(4H,t)、2.50(3H,s )、2.55(2H,t)、3.30(4H,m)、4.20(2H,t)、7.35(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75(1H,d )、8.05(1H,s)、8.25(2H,m)、8.80(1H,s) 実施例２２ １−［３−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルカルバモイル］フェニルカル バモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２２） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１２由来のカルボン酸（０.５ｇ、１. ２５ミリモル）を塩化オキサリル（０.３ｍｌ、３.４ミリモル）およびＤＭＦ（ 触媒量）で処理した。溶液を１時間撹拌し、蒸発乾固させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍ ｌ）中の残渣をトリエチルアミン（０.３ｍｌ、４ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ'- トリメチルエチレンジアミン（０.５ｍｌ、４.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。室温で３時間後、該溶液を分配（Ｈ₂Ｏ／ＥtＯＡc ）した。乾燥し、有機層を除去し、つづいて再結晶（ＥtＯＡc／60°-80°ペト ロール）し、標記化合物（０.５ｇ、８３％）を白色固体として得た；融点１４ ０−１４１℃。 ＮＭＲ 250MHz,CDCl₃ δ： 8.30(s,1H)、7.47(br,2H)、7.30(m,1H)、7.10(d,1H) 、6.86(s,1H)、4.15(t,2H)、3.65(br,1H)、3.30(t,2H)、3.05(brd,2H)、2.58(br ,1H)、2.50(s,3H)、2.31(s,3H)、2.11(s,3H)、1.70(s,3H) 質量スペクトル 実施例２３ １−［３−［（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］フェニルカルバモ イル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２３） この化合物を実施例８にあるのと同じ方法体系を用いて製造し、生成物を白色 固体として得た；融点８６−８℃。 ＮＭＲ（D6-DMSO）： 1.65(2H,q)、2.10(6H,s)、2.25(2H,t)、2.50(3H,s)、3.30 (4H,m)、4.20(2H,t)、7.35(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75(1H,d)、8.05(1H,s)、8.25 (1H,s)、8.55(1H,t)、8.85(1H,s) 実施例２４ １−［３−［（２−ピリジルメチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２４） この化合物を実施例８にあるのと同じ方法にて製造し、標記化合物を白色固体 として得た；収率５４％；融点１１６−８℃。 ＮＭＲ（D6-DMSO）： 2.50(3H,s)、3.30(2H,t)、4.20(2H,t)、4.60(2H,d)、7.20 -7.40(2H,m)、7.60(1H,d)、7.75(2H,m)、8.05(1H,s)、8.20(1H,s)、8.50(1H,d) 、8.85(1H,s)、9.10(1H,t) 実施例２５ １−［３−［（３−ジメチルアミノ−２−プロピル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２５） この化合物を実施例８に同様の方法にて製造し、標記化合物を白色固体として 得た；収率６６％；融点８６−８８℃。 ＮＭＲ（D6-DMSO）： 1.10(3H,d)、2.15(6H,s)、2.30-2.50(2H,m)、2.50(3H,s) 、3.30(2H,t)、4.20(3H,m)、7.40(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75(1H,d)、8.00(1H,s) 、8.15(1H,d)、8.20(1H,s)、8.80(1H,s) 実施例２６ １−［３−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）エチル）カルバモイル］フェ ニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ ２６） この化合物を実施例８に同様の方法体系にて製造し、標記化合物を白色固体と して得た；収率１７％；融点８８−９０℃。 ＮＭＲ（D6-DMSO）： 2.50(3H,s)、2.90(3H,s)、3.30(2H,t)、3.50(4H,m)、4.20 (2H,t)、6.60(1H,t)、6.85(2H,d)、7.15(2H,m)、7.35(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75 (1H,d)、8.05(1H,s)、8.20(1H,s)、8.55(1H,t)、8.80(1H,s) 実施例２７ １−［３−［（４−ジメチルアミノ−１−オキソブチル）フェニルカルバモイル ］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２７） ３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルボニルアニリン¹（０.８１ｇ、３.９ ミリモル）をクロロギ酸フェニル（０.５４ｍｌ、４.３ミリモル）およびトリエ チルアミン（０.６ｍｌ、４.３ミリモル）と反応させ、カルバメートを形成させ た。この化合物を、５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２ ２）（塩酸塩０.５ｇ、１.８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２５ｍｌ 、１.８ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その溶液を１２０℃ で２４時間加熱し、蒸発乾固させた。この残渣を分配（ＥtＯＡc／Ｈ₂Ｏ）した 。有機物を真空下で乾燥させて除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ ジクロロメタン−２０％ＭeＯＨ／ＤＣＭ）に付して標記化合物（６０ｍｇ、７ ％）を黄色生成物として得た；融点１７８−１８０℃。 ＮＭＲ CDCl₃ 250MHz δ： 8.32(s,1H)、8.07(s,1H)、7.93(d,1H)、7.62(d,1H) 、7.38(t,1H)、7.25(s,1H)、4.25(t,2H)、3.30(t,2H)、3.12(t,2H)、2.82(t,2H) 、2.60(s,6H)、2.50(s,3H)、2.10(t,2H) 質量スペクトル m/z=466（M⁺H） Ｙamguchi,ＳおよびＫuninobu Ｋ，Bull.Ｃhem.Ｓoc.ＪＰＮ.５０（１１），３ ０３３−３８，１９７７ 実施例２８ １−［３−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）フェニルカルバモイル］−５ −メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２８） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１２由来のカルボン酸（０.５ｇ、１. ２５ミリモル）を塩化オキサリル（０.３ｍｌ、３.４ミリモル）およびＤＭＦ（ 触媒量）で処理した。溶液を１時間撹拌し、蒸発乾固させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍ ｌ）中の残渣をトリエチルアミン（０.３ｍｌ、４ミリモル）およびＮ−メチル ピペラジン（０.５ｍｌ、４.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に加 えた。３時間撹拌した後、該溶液を分配（ＥtＯＡc／Ｈ₂Ｏ）した。溶媒を除去 し、乾燥し、つづいて再結晶（ＥtＯＡc／60°-80°ペトロール）し、標記化合 物を白色固体として得た；融点２２０−２２２℃。 ＮＭＲ 250MHz,CDCl₃ δ： 8.30(s,1H)、7.50(d,1H)、7.38(s,1H)、7.30(m,2H) 、7.05(m,2H)、4.15(t,2H)、3.80(br,2H)、3.48(br,2H)、3.29(t,2H)、2.47(s,3 H)、2.32(br,7H) 実施例２９ １−［３−［（２−ピペリド−１−イルエチル）カルバモイル］フェニルカルバ モイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２９） この化合物を実施例８と同様の方法にて製造し、標記化合物を白色固体として 得た；収率４６％；融点７９−８１℃。 ＮＭＲ（D6-DMSO）： 1.50(6H,m)、2.35(4H,m)、2.45(2H,t)、3.30(2H,t)、3.40 (2H,t)、4.20(2H,t)、7.35(1H,t)、7.45(1H,s)、7.75(1H,d)、8.00(1H,s)、8.20 (1H,s)、8.30(1H,t)、8.80(1H,s) 実施例３０ １−［３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］フェニルカル バモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３０） この化合物を実施例８と同様の方法体系にて製造し、標記化合物を白色固体と して得た；収率５０％；融点１９８−２００℃。 ＮＭＲ（D6-DMSO）： 2.45(6H,m)、2.50(3H,s)、3.30(2H,t)、3.40(2H,t)、3.55 (4H,m)、4.20(2H,t)、7.35(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75(1H,d)、8.05(1H,s)、8.20 (1H,s)、8.35(1H,t)、8.80(1H,s) 実施例３１ １−［３−［（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバンモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（ Ｅ３１） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１２由来のカルボン酸（０.５ｇ、１. ２５ミリモル）を塩化オキサリル（０.３ｍｌ、３.４ミリモル）およびＤＭＦ（ 触媒量）で処理した。溶液を１時間撹拌し、蒸発乾固させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍ ｌ）中の残渣をトリエチルアミン（０.３ｍｌ、４ミリモル）およびＮ−エチル −２−アミノメチルピロリジン（０.５７ｍｌ、４.５ミリモル）の撹拌溶液に加 えた。室温で３時間経過した後、該溶液を分配（ＥtＯＡc／Ｈ₂Ｏ）した。有機 物を乾燥し、除去し、つづいて再結晶（ＥtＯＡc／60°-80°ペトロール）し、 標記化合物を白色粉末として得た；融点１７４−１７５℃。 ＮＭＲ 250MHz CDCl₃ δ：8.34(s,1H)、7.78(m,2H)、7.38(m,2H)、7.25(s,1H) 、6.96(br,1H)、6.82(s,1H)、4.16(m,2H)、3.70(m,1H)、3.30(m,4H)、2.50(s,3H )、2.23(m,2H)、1.90(m,2H)、1.70(m,4H)、1.15(t,3H) 質量スペクトル m/z=506（M⁺） 実施例３２ １−［３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］フェニルカル バモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３２） この化合物を実施例８と同様の方法体系にて製造し、標記化合物を白色固体と して得た；収率６０％；融点９１−９３℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：1.65(4H,m)、2.45(4H,m)、2.50(3H,s)、2.55(2H,t)、3.20(2H ,t)、3.30(2H,t)、4.20(2H,t)、7.35(1H,t)、7.45(2H,m)、7.75(1H,d)、8.05(1H ,s)、8.25(1H,s)、8.40(1H,t)、8.85(1H,s) 実施例３３ １−［３−［（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３３） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１２由来のカルボン酸（０.５ｇ、１. ２５ミリモル）を塩化オキサリル（０.３ｍｌ、３.４ミリモル）およびＤＭＦ（ 触媒量）で処理した。溶液を１時間撹拌し、蒸発乾固させた。乾燥ＴＨＦ（３ｍ ｌ）中の残渣をトリエチルアミン（０.３ｍｌ、４ミリモル）および３−アミノ −Ｎ−ベンジルピロリジン（０.７９ｇ、４.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍ ｌ）中撹拌溶液に加えた。室温で３時間経過した後、その溶液を分配（Ｈ₂Ｏ／ ＥtＯＡc）した。溶媒を乾燥し、除去し、つづいて再結晶（ＥtＯＡc／60°-80 °ペトロール）し、標記化合物（０.６２ｇ、８９％）を白色粉末として得た； 融点１７４−１７５℃。 ＮＭＲ 250MHz CDCl₃ δ：8.30(s,1H)、7.70(m,2H)、7.45-7.18(m,6H)、4.12(br ,1H)、4.11(m,2H)、3.60(s,2H)、3.26(t,2H)、2.93(m,1H)、2.68(m,2H)、2.48(s ,3H)、2.31(m,2H)、1.72(m,1H) 質量スペクトル m/z=554（M⁺） 実施例３４ １−［３−［（２−ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル）カルバモイ ル］フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインド リン（Ｅ３４） この化合物を実施例８と同様の方法体系を用いて製造し、標記化合物を白色固 体として得た；収率３１％；融点１０５−７℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：1.80-2.00(4H,m)、2.10(6H,s)、2.20(2H,m)、2.50(3H,s)、3. 25(2H,t)、3.40(2H,m)、4.20(3H,m)、7.05(1H,d)、7.30(1H,t)、7.45(1H,s)、7. 60(2H,m)、8.20(1H,s)、8.55(1H,bs) 実施例３５ １−［３−［（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）カルバモイル］フェ ニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ ３５） この化合物を実施例８と同様の方法体系を用いて製造し、標記化合物を白色固 体として得た；収率４３％；融点１１４−６℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：1.70(1H,m)、2.05(1H,m)、2.10(3H,s)、2.15(3H,s)、2.50(3H ,s)、2.60(1H,m)、3.15-3.75(6H,m)、4.20(2H,t)、7.15(1H,m)、7.35(1H,t)、7. 45(1H,s)、7.65(1H,m)、7.75(1H,m)、8.20(1H,s)、8.75(1H,s) 実施例３６ １−［２−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３６） この化合物を実施例１７と同様の方法体系を用いて製造し、標記化合物を白色 固体として得た；収率７０％；融点＞２００℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：2.25(6H,s)、3.20(2H,t)、3.50(2H,s)、3.85(3H,s)、4.05(2H,t )、6.85(1H,s)、6.95(1H,t)、7.05(1H,d)、7.25(1H,s)、7.30(1H,d)、8.15(1H,d )、8.30(1H,s) 実施例３７ １−［２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３７） この化合物を実施例１の方法を用い、アニリン（Ｄ３３）および５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２９）より製造し、標記化合物を桃色 結晶固体として得た；収率１９％；融点１６６−１６８℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：2.25(6H,s)、2.60(2H,m)、3.25(2H,t)、3.85(3H,s)、4.05(2H,t )、6.85(1H,s)、6.95-7.10(2H,m)、7.15-7.30(2H,m)、7.70(1H,d)、8.20(1H,s) 実施例３８ １−［３−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３８） この化合物を実施例３７と同様の方法体系を用いて製造し、標記化合物を白色 固体として得た；収率２％；融点１６７−１６９℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：2.30(6H,s)、2.55(2H,m)、2.80(2H,m)、3.30(2H,t)、4.15(2H,t )、6.85(1H,s)、6.95(1H,m)、7.10-7.30(4H,m)、8.25(1H,s) 実施例３９ １−［３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３９） この化合物を実施例３７と同様の方法体系を用いて製造し、標記化合物を白色 結晶固体として得た；収率２７％；融点１２１−３℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：1.70(2H,m)、2.30(6H,s)、2.40(2H,t)、2.55(2H,t)、3.20(2H,t )、3.85(3H,s)、4.05(2H,t)、6.75(1H,s)、6.85(1H,d)、7.20(2H,m)、7.40(2H,m )、8.25(1H,s) 実施例４０ １−［３−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４０） 実施例１２と同様の方法にて製造した１−（３−カルボキシフェニルカルバモ イル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（０.３１ｇ、０.８ ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（０.１９ ｍｌ、２.２ミリモル）およびＤＭＦ（触媒量）で処理した。その溶液を１時間 撹拌し、蒸発乾固させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の残渣をトリエチルアミン( ０.３５ｍｌ、２.５６ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０. ３１ｍｌ、２.８８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中撹拌溶液に加えた。３時間撹拌し た後、その溶液を分配（ＥtＯＡc／Ｈ₂Ｏ）した。溶媒を乾燥し、除去し、つづ いて再結晶（ＥtＯＡc／ＰＥ60°-80°）し、標記化合物を白色粉末として得た ；融点１５９−１６０℃。 質量分析／ｍ／ｚ＝４５１（ＭＨ⁺） 実施例４１ １−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４１） この化合物を実施例３６と同様の方法体系を用いて製造し、標記化合物を白色 固体として得た；収率５９％；融点１６９−７０℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：2.10(6H,s)、3.25(2H,t)、3.30(2H,s)、3.80(3H,s)、4.15(2H,t )、7.20(3H,m)、7.50(2H,d)、8.10(1H,s)、8.50(1H,s) 実施例４２ １−［４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４２） この化合物を実施例３７と同じ方法にて製造し、標記化合物を白色固体として 得た；収率６％；融点１８１−１８４℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：2.15(6H,s)、2.40(2H,t)、2.65(2H,t)、3.25(2H,t)、3.80(3H ,s)、4.20(2H,t)、7.10(2H,d)、7.20(1H,s)、7.45(2H,d)、8.10(1H,s)、8.50(1H ,s) 実施例４３ １−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４３） この化合物を実施例３６と同様の方法体系にて製造し、標記化合物を白色結晶 固体として得た；収率１９％；融点１３４−４０℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：2.50(6H,s)、3.25(2H,t)、3.75(2H,s)、3.85(3H,s)、4.15(2H,t )、6.85(1H,s)、7.05(1H,d)、7.30(1H,d)、7.65(2H,m)、8.25(1H,s) 実施例４４ １−［３−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４４） この化合物を実施例８と同様の方法体系にて製造し、標記化合物を白色固体と して得た；収率１４％；融点１４９−１５１℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：1.85(2H,q)、2.15(6H,s)、2.35(2H,t)、2.50(3H,s)、3.24(2H ,t)、3.95(2H,t)、4.20(2H,t)、6.60(1H,m)、7.15(1H,s)、7.15-7.25(2H,m)、7. 55(1H,s)、8.20(1H,s)、8.55(1H,s) 実施例４５ １−［３−（２−ジメチルアミノ）エチルオキシ）イミノメチル］フェニルカル バモイル−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４５） この化合物を実施例２７と同じ方法体系を用いてアニリン（Ｄ３２）から製造 し、標記化合物を白色固体として得た；収率６４％；融点＞２５０℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：2.10(6H,s)、2.50(3H,s)、3.30(6H,m)、4.20(2H,t)、7.25(1H ,d)、7.35(1H,t)、7.65(1H,d)、7.85(1H,s)、8.25(2H,s)、8.80(1H,s) 実施例４６ １−［フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルイン ドリン（Ｅ４６） この化合物をイソシアン酸フェニルおよび５−メチルチオ−６−トリフルオロ メチルインドリンより製造した；収率３４％；融点１６３−１６５℃。 ＮＭＲ(CDCl₃)：2.50(3H,s)、3.30(2H,t)、4.15(2H,t)、6.40(1H,bs)、7.10(1H, t)、7.25(1H,s)、7.35(1H,t)、7.40-7.50(3H,m)、8.35(1H,s) 実施例４７ １−（４−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル）−５−メチルチオ−６−ト リフルオロメチルインドリン ４−アミノベンジルアルコールを、実施例２７の方法にあるように、カルバミ ン酸フェニルに変え、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリンで処理 した。溶出液として酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、標記化合物 を白色結晶固体として得た；融点１８４−７℃。 ＮＭＲ(250MHz；DMSO)δ：3.28(2H,t,J8Hz、3.37(3H,s)、4.19(2H,t,J8Hz)、4.4 5(2H,brs)、5.11(1H,br)、7.23(2H,d,J7Hz)、7.46(1H,s)、7.51(1H,d,J7Hz)、8. 22(1H,s)、8.62(1H,s) 実施例４８ １−［（５−ブロモ−２−チエニル）カルバモイル］−５−メトキシ−６−トリ フルオロメチルインドリン（Ｅ４８） この化合物は、アシルアジド形成およびクルチウム転位を介し、ついで５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２９）での処理に付して、５− ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸より７８％収率で製造した。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：3.30(2H,t)、3.85(3H,s)、4.10(2H,t)、6.55(1H,d)、6.95(1H ,d)、7.20(1H,s)、8.10(1H,s)、10.10(1H,s) 実施例４９ １−［２−チエニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルイ ンドリン（Ｅ４９） ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−（５−ブロモ−２−チエニル） カルバモイルインドリン（Ｅ４８）（０.６４ｇ、１.５ミリモル）、炭酸ナトリ ウム（１.１ｇ）、ピリジン−３−ボロン酸（０.５５ｇ、４.５ミリモル）およ びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１ｇ）のジメトキ シエタン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、一夜加熱還流した 。抽出処理およびクロマトグラフィーに付し、標記化合物を白色固体として得た ；収率２７％；融点２４０−２４４℃。 ＮＭＲ(D6-DMSO)：3.30(2H,t)、3.85(3H,s)、4.15(2H,t)、6.75(1H,m)、6.90(1H ,m)、7.20(1H,s)、8.15(1H,s)、9.80(1H,s) 薬理データ in vitroにおいて２９３細胞にて発現させたラットまたはヒト５−ＨＴ_2Cクロ ーンに結合した［³Ｈ］−メスレルジン 化合物をＷＯ９４／０４５３３に概説した操作に従って試験した。実施例１な いし４９の化合物は６.０ないし９.２のｐＫi値を有する。 ＭＣＰＰ誘発の運動低下の逆転 化合物をＷＯ９４／０４５３３に概説した操作に従って試験した。実施例８の 化合物は、１０.０ｍｇ／ｋｇ（経口）のＩＤ₅₀を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 409/12 ２０９ 409/12 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 マルホランド，キース・レイモンド イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 デイビーズ，デイビッド・トーマス イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、Ｐはフェニル、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは窒素、酸素 または硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を包含する５−員または６−員 の芳香族複素環式環を示し； Ｒは水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵ 、Ｃ_1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃ 、Ｃ₂Ｆ₅、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＨＯ、ＣＯＲ⁶、ＣＨ₂ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ⁶ 、ＯＲ⁶またはＳ(Ｏ)_nＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、ｎは１または２であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ びＲ⁶は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-6アル キルである）であり； Ｒ¹は水素、Ｘ(ＣＲ⁸Ｒ⁹)_pＲ¹⁰（ここで、Ｘは、結合手、酸素、硫黄、Ｃ＝Ｏ 、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＯＮＲ⁷またはＮＲ⁷（ここに、Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキ ルである）であり；Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであ り；ｐは０ないし６であり、Ｒ¹⁰はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ＮＲ⁴Ｒ⁵（ ここに、Ｒ⁴およびＲ⁵は、前記したＲの定義と同じであるか、またはＲ⁴および Ｒ⁵は一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷基を含有していてもよく、ＮＲ⁴Ｒ⁵また はＣ_1-6アルキルＮＲ⁴Ｒ⁵（ここに、Ｒ⁴おおびＲ⁵は、独立して、Ｃ_1-6アルキル である）によって置換されてもよいＣ₂−Ｃ₆メチレン鎖を形成するか、またはＲ⁴ およびＲ⁵の一つが、直接もしくはＣ_1-6アルキル基を介して結合した置換され てもよい脂環式アミンを示す）であるか、あるいはＲ¹⁰はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここにＲ^{1 1} は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールである）であり； Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³は、式(ｉ)： （式中、 ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方が炭素もしく はＣＲ¹²基であるか、または一方がＣＲ¹²基であって、他方が炭素もしくはＣＲ¹² 基であり； Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵基は、独立して、水素、１個またはそれ以上 のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{3- 6} シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6 シクロアルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキ ルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキルチオ、Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキルチオ 、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅、ＯＣＦ₃ 、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2-6アルカノイル、シアノ、置 換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ⁴Ｒ⁵、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣ Ｏ₂Ｒ⁶であるか（ここにＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｒ¹についての定義と同じである ）、またはＲ¹⁴およびＲ¹⁵は置換されていてもよい５または６員の炭素環または 複素環式環の一部を形成し； Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである） で示される基であるか、または Ｒ³は、式(ii)： （式中、ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方がＣＲ¹² 基であるか、またはＸおよびＹが共にＣＲ¹²基であり、Ｒ¹⁸は水素まはＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、式(Ｉ)における定義と同じで ある） で示される基であるか、または、 Ｒ³は、式(iii)： （式中、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、ＸおよびＹは、式(ｉ)についての定義と同じであり、 ＺはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ¹⁹であり（ここにＲ¹⁹は水素またはＣ_1-6アルキル である） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ¹がＣＯ₂Ｒ¹¹（ここに、Ｒ¹¹は水素またはＣ_1-6アルキルである）であ るか、またはＲ¹がＸ(ＣＨ₂)_pＲ¹⁰（ここに、Ｘは結合手、ＣＯＮＨまたは酸素 であり、ｐは１ないし３であり、Ｒ¹⁰はＯＨまたはＮＲ⁴Ｒ⁵であって、Ｒ⁴およ びＲ⁵がＣ_1-6アルキルである）である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²が水素である請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ³が式（ｉ）で示される基である請求項１ないし３のいずれか１つに記 載の化合物。 ５．Ｐがフェニルである請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６． ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ ）−エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［２−（２−ジメチルアミノ） −エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシ）− エトキシフェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−エトキシカルボニルメ トキシ−フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（３−ヒドロキシプロ ピルオキシ）−フェニル−カルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ジメチルアミノ エチル）カルバモイルフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（２−ジメチルアミノ エチル）カルバモイルフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−メトキシ）エト キシフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシフェニルカル バモイル）インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（２−ヒドロキシエチ ル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 １−（３−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル）−５−メチルチ オ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイ ル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジブチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモ イル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジメチルアミノエチル）メチルカルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジメチルアミノプロピル）カルバモイル］フェニルカルバ モイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ピリジルメチル）カルバモイル］フェニルカルバモイル］ −５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（３−ジメチルアミノ−２−プロピル）カルバモイル］フェニル カルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）エチル）カルバモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（４−ジメチルアミノ−１−オキソブチル）フェニルカルバモイ ル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ピペリド−１−イルエチル）カルバモイル］フェニルカル バモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）カルバンモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバモイル］フェニルカ ルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバモイル］フェニル カルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル）カルバモ イル］フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルイン ドリン、 １−［３−［（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）カルバモイル］フ ェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−［（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニルカルバモイ ル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（３−ジメチルアミノ）プロピルオキシ）フェニルカルバモイル］ −５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（２−ジメチルアミノ）エチルオキシ）イミノメチル］フェニルカ ルバモイル−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルイ ンドリン、 １−（４−ヒドロキシメチルフェニルカルバモイル）−５−メチルチオ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（５−ブロモ−２−チエニル）カルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン、 １−［２−チエニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチル インドリン、 およびその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ７．治療にて用いるための請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。 ８．請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担 体または賦形剤を含有してなる医薬組成物。 ９．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 式(II)： で示される化合物を、式(III)： Ｂ−Ｒ³' (III) で示される化合物とカップリングさせ（ここに、Ｐは、式(Ｉ)における定義と同 じであり、ＡおよびＢは、カップリングした場合に基−ＮＲ²'ＣＯを形成するの に必要な適当な官能基（複数）を含有し、可変基Ｒ'、Ｒ¹'およびＲ³'は、各々 、式（Ｉ）にて定義されるＲ、Ｒ¹およびＲ³であるか、またはそれらの変換可能 な基である）、その後、所望により、要すれば、いずれか適当な順序で、各々、 Ｒ、 Ｒ¹およびＲ³以外の基である場合のいずれのＲ'、Ｒ¹'およびＲ³'もＲ'、Ｒ¹お よびＲ³に変換し、Ｒ、Ｒ¹およびＲ³を相互変換し、その医薬上許容される塩を 形成させることからなる方法。