NL8600112A - Immuno-regulator. - Google Patents
Immuno-regulator. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8600112A NL8600112A NL8600112A NL8600112A NL8600112A NL 8600112 A NL8600112 A NL 8600112A NL 8600112 A NL8600112 A NL 8600112A NL 8600112 A NL8600112 A NL 8600112A NL 8600112 A NL8600112 A NL 8600112A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- camosine
- reaction
- immuno
- mouse
- pfc
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
' ƒ/ N.0. 33520 Imrouno-regulator
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een immunoregulator, die L-camosine of een zout daarvan als werkzaam bestanddeel bevat.
5 Teneinde verschillende ziekten, veroorzaakt door abnormale funktie van de immuniteit te behandelen zijn verschillende farmaceutische middelen, die in het algemeen vermeld worden als immuno-regulatoren, ontwikkeld. De uitdrukking "immune-regulator” zoals hierin gebruikt betekent middelen voor het herstel van de immuno-reaktie vanaf haar abnormale val 10 en onderdrukking van haar overmatige versnelling teneinde de normale im-muniteitsfunktie te handhaven. Als middelen, die tot een dergelijke ka-tegorie behoren, zijn verschillende typen middelen ontwikkeld, met inbe-. grip van levamisol (Aldrich Corp.). Echter zijn deze gebruikelijke immuno-regulatoren afgeleid van chemische produkten, maar niet van biologi-15 sche produkten, zodat hun gevaarlijke bijwerkingen niet volledig geëlimineerd kunnen worden.
In feite zijn aanzienlijke bijwerkingen voor dergelijke immuno-regulatoren vermeld.
In wezen heeft de immuno-reaktie een fysiologische funktie voor het 20 handhaven van homeostasis, die verondersteld wordt geregeld te worden door fysiologisch aktieve stoffen, die in het levende lichaam aanwezig zijn.
Dienovereenkomstig is het een doel van de uitvinding een immuno-re-gulator van een fysiologisch aktieve stof met minder^bigwerkingen in-25 plaats van gebruikelijke chemische stoffen te verschaffen.
Met het oog op het bovenstaande verschaft de uitvinding een immuno-regulator, die L-camosine of een zout daarvan als werkzaam bestanddeel bevat.
Door bestudering gedurende vele jaren van de fysiologische werking 30 van W-aminozuren, die in een levend lichaam aanwezig zijn, is ontdekt dat L-camosine, dat een fysiologisch werkzaam derivaat is, een immuno-regelingsfunktie heeft. Tot dusverre is geen enkel fysiologisch werkzaam middel met een dergelijke immuno-regelingsfunktie gevonden. Voorts was niet bekend dat L-camosine de immuno-regelingsfunktie heeft.
35 L-camosine of β -alanyl-L-histidine werd door Gulewitsh in 1900 ontdekt in een vleesextrakt van Liebig en is een dipeptide bestaande uit L-histidine en /^-alanine, die overvloedig in spieren van het geraamte van zoogdieren aanwezig is.
Sinds de ontdekking van L-camosine is haar fysiologische betékenis 40 en farmacologische bruikbaarheid door vele onderzoekers onderzocht, maar ·- υ v y 1 j tg »' * 2 bleef tot nog toe niet opgelost.
L-camosine is in de vorm van een smaakloos, reukloos, gemakkelijk in water oplosbaar en wit kristallijn poeder met een smeltpunt van 250 eC en een [</]2β van +20,0 (H2O). Het heeft de struktuurformule 5 van het formuleblad en de pH ervan in een waterige oplossing ligt in het trajekt van 8,0 tot 8,5.
L-camosine is een stof die overvloedig aanwezig is in verschillende spieren van het geraamte van zoogdieren (ongeveer 0,1-0,3 %) en wordt gewoonlijk uit vleesvoedingsstoffen genomen als een aanvullende bron 10 voor het essentiële aminozuur L-histidine. Voorts kan het biologisch gesynthetiseerd worden uit L-histidine en /^-alanine. L-camosine, dat geabsorbeerd is, wordt door camosinase ontleed tot voedzaam L-histidine en /f-alanine, waarvan een deel opnieuw gesynthetiseerd wordt tot L-car-nosine[β-alanine-1-methylhistine (anserine) is bekend als een tussen-15 produkt van de biosynthese van L-camosine].
Zoals hiervoor beschreven is L-camosine een voedingsachtige stof met grote veiligheid en kan, na absorptie, door camosinase, dat in verschillende inwendige organen aanwezig is, ontleed worden en is dus geheel verschillend van vele andere farmaceutica, die in een lever gemeta-20 boliseerd worden en een zware belasting op de leverfunktie leggen.
De acute toxiciteit van L-camosine zal hierna aangetoond worden. Acute toxiciteit L-camosine werd peritoneaal of oraal in verschillende hoeveelheden toegediend aan een groep van 10 muizen en acute toxische symptomen wer-25 den 5 uren na toediening waargenomen. De LD50 werd berekend uit het aantal doden na 72 uren volgens een Vander Waerden-methode. L-camosine werd in een fysiologische zoutoplossing opgelost, waarbij een dosis van 0,1 tot 0,3 ml/10 g werd verkregen.
De volgende toxische symptomen van L-camosine werden waargenomen. 30 Vanaf ongeveer 30 minuten na peritoneale toediening van 15.000 mg/kg (LDiqq) vertoonden de helft van de muizen verlaging van vrijwillige beweeglijkheid, buikpositie, verlaging en onregelmatigheid van de ademhalingssnelheid, afwezigheid van verdwijning in oprichtings- en ont-snappingsreflexen, staartoprichtingsreaktie en myoclonie. Verdere pro-35 gressieve symptomen resulteren in herhalende zijdelingse draaiingen, re-flexversnelling bij kontaktstimulering, convulsies en tenslotte tonische kramp tot de dood. Respektievelijk 50 %, 80 % en 100 % van de muizen stierven na 30 minuten, 2 uren en 5 uren. Orale toediening van 15.000 mg/kg liet weinig effekt zien, maar doodde één van de 10 behandelde mui-40 zen na 12 uren.
C · f! o 1 19 * J - ji tj a aki» L., 3 * ?
Tabel A
11)50 van L-camosine weg IJD50 (95 % betrouwbaarheidsgrens) 5 _mg/kq_ _peritoneaal_ 9087 (8320 - 9925)___ _oraal__) 14930 (minimale lethale dosis)___
De acute toxiciteit (waarde na 72 uren) voor de DDY-mannelijke muis 10 is in de tabel voorgesteld. Zoals blijkt is L-camosine een verbinding met zeer geringe toxiciteit.
Tien jaar geleden is L-camosine geformuleerd als een behandelings-middel voor anorexie door LISA Corporation in Spanje en als veilig bekrachtigd. Voorts is een werkzame hoeveelheid L-camosine voor trans-15 planteerbare tumoren 1 mg per muis of 50 mg/kg. Deze hoeveelheid komt overeen met 1/181 van de acute toxiciteit 11)50 (9087 mg/kg) bij de peritoneale toediening en suggereert derhalve een grote veiligheid van L-camosine.
Een synthetische methode van L-camosine is bekend [Journal of Bio-20 logical Chemistry, 108 (1935), 753], L-camosine kan bereid worden door chlorering van carbobenzoxy-/f-alanine met fosforpentachloride, vorming van de methylester ervan met methanol, vorming van het azide door middel van hydroazide, koppeling van het azide met de L-histidinemethylester en tenslotte verwijdering van de carbobenzoxygroep door middel van kataly-25 tische reduktie. De uitvinding omvat een behandelingsmiddel, dat een zout van L-camosine bevat, zoals zouten van de carboxylgroep, zuurad-dukten met farmaceutisch aanvaardbare zuren aan de aminogroep en zouten aan zowel de carboxyl- als de aminogroepen. Als zouten van de carboxylgroep kunnen zouten vermeld worden met metalen, zoals natrium, kalium, 30 calcium, magnesium, zink en aluminium, alsmede gesubstitueerde ammoniunt-zouten, zoals zouten met triaDcylaminen (bijvoorbeeld triethylamine) en andere aminen. Als zouten aan de aminogroep kunnen zouten vermeld worden met organische en anorganische zuren, zoals waterstofchloride, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, prqpionzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, ci-35 troenzuur, bamsteenzuur, maleïnezuur, benzeensulfon- en tolueensulfon-zuren. Deze zouten kunnen bereid worden volgens een bekende werkwijze door reaktie van vrij L-camosine met een stöchicmetrische hoeveelheid van het gekozen zuur of de gekozen base.
Het aanzienlijke immuno-regelingseffekt van L-camosine zal onder 40 verwijzing naar experimentele voorbeelden beschreven worden.
S y ·> i i L
ί * 4
Experimentele methode
Het immuno-regelingseffekt werd gewaardeerd volgens een hemolyti-sche plaque-methode (PFC), een hemagglutinatieproef en een reaktie met vertraagde hypergevoeligheid onder toepassing van muizen.
5 (1) PFC methode
Het antilichaam voortbrengend vermogen werd gewaardeerd door telling van de plaque-vormende cellen van een gemodificeerde Canningham-me-thode of een vloeistofkamer-raampjesmethode [Hashimoto et al., Experimental Method for Immunity A, biz. 491-494 (1972) uitgegeven door de 10 Japan Immunology Academy]. Voor het gevoeligmaken werden rode bloedcellen van het schaap (SRBC, geleverd door Shizuoka, Experimental Animal Corporation) gebruikt, die in principe werden verdund met een met fos-' faat gebufferde zoutoplossing, PBS) voor de bereiding van een oplossing, die 12,5 x 10® SBRC/ml bevatte, waarvan 0,2 ml (2,5 x 10^ cellen) 15 werden geïnjekteerd in een staartader van een DDY-muis (mannelijk, 5 weken oud, verkrijgbaar bij Shizuoka, Experimental Animal Corp.). Als re-aktiemilieu werd een Eagle MEM milieu, dat 10 % runderfoetusserum (FCS) bevatte (geleverd door Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) gebruikt, waarmee 0,1 ml 4 x 10? miltcellen/oplossing, 0,5 ml 2,5 x 10^ SRBC/ml-20 oplossing (12,5 x 10^ cellen) en 0,4 ml van een 1/4 verdund aanvullend serum van een cavia gemengd werden voor de bereiding van een gemengde oplossing, die vervolgens in een kamer werd opgesloten en gedurende 1 uur tot 37°C werd verwarmd. Volgens deze methode werden 50-150 PFC-cel-len in ongeveer 0,2 ml van de kamer bepaald.
25 (2) Bepaling van de serum-antilichaamwaarde.
Bloed werd verzameld in de PFC-reaktie uit halsslagaderen van een groep van vijf muizen, waaruit op gebruikelijke wijze een serum werd afgescheiden voor bepaling van de hemagglutinatietiter (HA-titer). Het proefserum werd verdund met een met fosfaat gebufferde zoutoplosswing 30 (PBS), die 0,5-1 % van een serum van een normaal konijn bevatte en werd gewaardeerd onder toepassing van SRBC. De maximale verdunning, die positieve reaktie laat zien, werd voorgesteld door 2N, waarin N een anti-lichaamwaarde voorstelt.
(3) Vertraagde hypergevoeligheidsreaktie.
35 [Natsuume et al., Experimental Method of Immunity A, biz. 614-620 (1972), Japan Immunology Academy].
Een mannelijke DDY-muis van 5 weken oud met een gewicht van ongeveer 20 g werd gebruikt on zijn kontaktdermatitis door middel van 2,4,6-trinitrochloorbenzeen (picrylchloride) (verkrijgbaar bij Tokyo Chemical 40 Industry Co., Ltd.) te bepalen. Een ethanoloplossing van 1 % picrylchlo- \j -J 'j J j i id i... _____ 5 3 * ride werd geïmpregneerd in een uit 4 lagen bestaande mal (1x1 cm), die vervolgens gedurende 10 seconden in kontakt werd gebracht met een geschoren buik van de muis on primaire sensibilisatie teweeg te brengen.
De secundaire sensibilisatie voor de proef werd teweeggebracht op de ze-5 vende dag door het aanbrengen van een 1-procents picrylchloride oplossing in olijfolie op beide oppervlakken van één oor door middel van verfpenseel. Op het andere oor werd als controle alleen olijfolie aangebracht. Na 24 uren werd de muis geanesthetiseerd en de dikte van het oor * werd bepaald in de orde van grootte van 1/100 mm met een micrometer met 10 een nauwkeurigheid van 1/1000 mm. De vertraagde hypergevoeligheidsreak-tie werd als volgt berekend: (dikte van het oor behandeld met picrylchloride na 24 uren - dikte van het oor voor het aanbrengen) minus (dikte van het oor waarop na 24 uren olijfolie is aangebracht - dikte van het oor voor het aanbrengen).
15 (4) Experimenten voor het immuno-regelingseffekt van L-camosine werden uitgevoerd door de hoeveelheid antigeen, de dosis L-camosine en de leeftijd van het dier te variëren, op de norm van een antigeenhoeveel-heid van 2,5 x 10^ SRBC en een muis van 5 weken oud onder de volgende voorwaarde: 20 (a) variatie van de hoeveelheid antigeen.
Sensibiliserende hoeveelheden antigeen, variërende van 5 x 10? tot 2,5 x 10^ SRBC, werden gebruikt om het effékt van een 100 mg/kg dosis van L-camosine waar te nemen; (b) variatie van de leeftijd van de muis.
25 Muizen, variërende van een onvolwassen muis van 2 weken oud tot een oude muis van meer dan 30 weken oud werden gebruikt om het effekt van een 100 mg/kg dosis van L-camosine waar te nemen.
(c) variatie van L-camosine.
L-camosine werd gevarieerd cm het effekt op de PFC-reaktie, de he-30 magglutinatiereaktie en de vertraagde overgevoeligheidsheidsreaktie waar te nemen.
.v-ai h .j :j j i j i.
* * 6
H
Φ 4-> * Φ § rf* * rn 'a* σι r·» o oo W (5 I X! H O 4-> ·Η *
Sd Φ
*M
Φ
4J
•H
+J
L
2 -u —·’ r—i m •h in om m Sm m om o ^ •H O'— O·'"'— — o — o —· r— 4J Q] 01 i— O ι— ΟΙ Ο τ- 00 X O Γ" ,χ ·η - σ *- X ο m τ- X - π3 ο μ χ r- χ r- *- x ·—· π '-s _
Φ S m w m ^ * CM
Μ τ- ft cm o *· cm <a* < I Φ ·>. *· m * »— o φ rQ dp m i— co τ- Ή m 4-> φ — (β Φ a c h
•ho1 nJ
4- > Φ -P
DM Φ η & σ1 §i!§ § O' S Φ U > ^ _ £ rji ^— ·—· — ·— r» t— t— φ |X| 4-) -U CM O -Si* Γ— CM O mm r-o t- *3*
j^rj Χ3γΗ i— O i— i— i—O i— CM >- O CM CM
fS p.j 0*H *. t— **r— h, *— *· r— o r- ·» r- Ό φ g -HS O —-0-0-•O'-' ·—' o · H T3 W '3: Φ CQ Φ Φ 4-) a ra o'c
to Η Φ -H
φ Φ m 01 J3 0) 0 M (3 ·Η Ό Q (H 4-> ^ ^ 'S' 0 ^ φ 4-) Ο ο θ'— Ο —· 5 ra γπ η ο ο γ-'— ι—* ι-o ι—m φ μ ·Η - ο ιο ο ο φ μ Φ £ ο m Χο Χίο X ι— X — C 10) ΧΟΧΓΟτ-—·'-' Μ CJ-H Μ ι— —* ιο ' ι— σι ι— φ &|Μ φ ι— 01 —' »· *· ** “ •ΗϋιΦ ft »· X CO CM 1— η £ m ο τ- ι- cm cm φ φ G Τ3 01 φ
Η PC
ιΗ 0 Φ $ Φ 0 ιο m cd C 4-) Μ 01 CO 01 CO - 4j ·ηφ φ *> *· «· *· m τ— m -—· mg E cM—m^cM'— "β·'— ,ο , ,σι Φ ο (3 ,ο ,ο ,ο ,.(Μ +|ο + |ιο το CC ,Χ H-o+lm+lo+Ir' i- '-· 5- 1(0 1— 1— 1— ·— η χ—· m C Π3> Μ cm —· üj —< CM ^ 1— *· *· •HÜ φ * *> χ R ΙΟ
1 Q. Ο ΟΙ CO I— CM CO
C j m co σι ιο i- | ι * :
CC M
φ φ Φ 4-)4-) Ή co cd ή c 4-) 4J Η Φ d d cd φ 9) 93 m ω ή c-k c-k c *
φ φ 4-1 -Η -H -S ·Η -K
UU § H 8 H 8 H r μ ό a ι 8 ι a § φφ υ·Η ΒΦ pp 4J4-) Ε0Φ Ö ü Po Pd o
CC 5 -C 0 1 <3 L OOI
φ φ wh er- J cco j c T- j 5 5 ω ° o ^ "mm > SS φ x x m S' x je m m cm
H H
-¾ rl ji -Ί - · v -J h π j 1 -------------------- 7 F ί
Bij een groep muizen,, gedurende 6 dagen toegediend met L-camosine (100 mg/kg/dag s.c.), en bij een groep normale muizen werden rode bloedcellen van het schaap (SHBC) geïnjekteerd door hun staartaders voor immunisering en na 4 dagen werd de PFC-reaktie uitgevoerd. Waarden zijn 5 voorgesteld voor een gemiddelde van vijf muizen +_ st.afw.
* P < 0,01 ** P 4 0,001 controle groep *** Bloed werd verzameld na de PFC-reaktie, waaruit op de volgende dag serum werd afgescheiden voor de agglutinatieproef. Voor het anti-10 lichaamgetal (N) wordt de maximale verdunning, die een positieve reaktie laat zien, voorgesteld door 2N, waarin N het antilichaam-getal voorstelt.
* 8 φ rH - «
05 M-J U
η a 0 φ 8 8 JS . /ν 8έ φ ^ A— „ u Φ Ό Ο 01 ' & Φ ·Η .Η a § φ φ * 4J φ 2 a < ο o ο ο -ρ 5 co -ρ δ 8 1- r» *- r- in ca I <3 i?(D Id ·Η Φ •HU I I I I I CP. -p · +> g)
«i“i -K CJ C2 4P ot3 M
C I—( <n ID Ο <T> Ν’ φΙΗΜΗΟ (β ·η ^ SL _l 1 Si s jj z σι + op > e ·η cö S -η en c .-. υ X! g φ φ c p -Η N Ό Φ φ C P ·Η Ή ij φ φ a p n
jj Ό -Η o -P
G G in > «5 έφ 3 <0
4J *H g C G rH
—. r-i T3 S Φ Φ •h mm in φ ·η > ό Φ φ cj gin m o om ο σ», Λ1 ·η ·η H fi Ο — O ί-'-'*-'-' Φ Μ Φ Φ Ή 4jS cn r- o <- r~v o or-o r- o Q t3 x: ,¾
-¾¾ o Ν’ X o X *- o ^ UOH
ai p x »- x co T- r- x <- ^ φ μφ
djjj φ —- — «4* —· in — — p-· — co Ό Φ P
ρ φ —s ft m oo «· *· io - id to Ό ,5> lg » *. >- cn *· i- ï Ij 'H iy φ φ (¾5 t^T3*r— r— ΙΟ’- Φ g CÖ > • Η T5 r-' 'Ü Φ Φ μ q · (β σ» ό ή (ö Φ W -F - fc4 C φ I—I · P C Φ ·Η •η ω φ Id®! sm
Ρ ·η -Ρ ^ P
3 C (D CT> -M tji £U
h§ & ®»i3 ®
Dig G'-' IP ,-, d £
Dig nJDi S ^ „ Φ s -3 cj > — σ>3ΦΦ
g-φ^ — — —· — ^ D
rn rn tl 4J-U in o n< <n mo ino oi o m <— rH G φ
X! _c rH r- o r- <J1 τ- O <— O t— O CN CN D1 Ρ Φ Φ ‘H
*. η, Ο ·Η ^*. 'w» »* *— »*· r— *> r— *«π- S Ο -Ρ CP 'Ό φ fl ·Η Ej ο —' Ο o^-'O^O—^Ow Ο ω Η ΌΦ S ΟΌΦΟ*· η <ό φφ ο σι > σι
G-n DIO '“rr^mS
Η Φ ·Η $=> Ο Φ ·η
Φ 4J CQ Ο Ό C
^φ'Μ S« > 2 (3 Ή Φ G CQ S3 ΰ+Ιφ 'Φ ·Η — c ρ <ρ ΛΗ -Ρ Ο ^ Ο Ο Ο ° 73 l-i r-r-,Ο r-^T---VP-r—«r-^sö Q| fp φ Φ φφ -H O’— O O O cncnjpw> SH Ό £ X O XO X T- X O Xr- yiSS ,,Λ, I C r- x O «- r- T- CN ld£ S -Pd) ζ_)Φ cn—· io t—— co— io— oo—
Ccj Li Φ »* ·— ^ ^ ·* I UI G d ® (ΐ<·.Φ a »- «· oo cn ID J , Ü r •i-l r— O’—’— ’— CN χΙΤσΦ-ΗΧ) Ό S ft Λ <3 ^ i g |> Di jO E ·Ρ a cö c !2 ^ . cn
ff a ό <β φ φ P
Φ > · -H TD Q
Φ > or. _ *p -H , S
c u σι σι oo cn m ^ Λ1 c ^ Λ jJ > 03 φ £ in— 1- CO--' Γ- —· CN —' Ν’ —' r0HÖ PÖGj ON l3 O ^ O r> o ,¾1 C H > }4 O ® g.H M -HO +|co +|o +|o +|o +|o gJ φ Φ cog p r^— oo— r>— cn— Ν’— in— G'P-P SHCdS1 Ö Φ * »· *· »· *· ·· OU-HGiiSg lü ft cn o cn m o cn φ 0 3 — Φ J-H CD in P* 00 Ν’ 00 φ Brli
C C ·Η CO U
S (3 Φ P ft ® 4J -H
>
4J CO P Φ P Ό £ -P
ü <0 P U> Η Φ C
t) Φ 3 co | |d« m-ι g ° y ® i 5 lj
lp ·Η '•r-CjrHCÖO-P
H UI C ft O N ·Η Φ O ·3< ΦΧΡΡΗΧ3 C ίίΝΦ4-Ιφ·Η_ p i + i + I + ·Ηΐηποο>-Ρ3
S g ri O 8 D § G
I p P -H
j ftGgj’-gj-PP
ΦΦ3ο3Φΐο PV - o xj co p P G -'P , 3 ri $ IvJ S ™? 'Ij φ in o § Cdj ft ffl > ^ gjCrX CN Γ0 φ ·Η φ N Ν’ φ S G 'H _ H 1 I C * * 3C3ö1 12
Ie^ -------- -...........
9 * * §
in > S
** φ
. CN Ό · C
d IH -H
J3 e p φ m Φοσι A ^ a Mg I at* <- «- *- t a* I II 1 *g 3S' 1 iS* ss1 3" j, sg* 05- Λ ° Λ ω %Ζ 38 '
Tl e 6 Η[ ·Ό {S 10 φ C σ>Τ3 .5 Η «Ο ιΗ -Η § φ φ -ρ I §„ ^ Β S c φ . Η 8 1 +j m uo ιη & φ s δ > %*% d % ο ° ° 2-83¾ * - φδ 6 " " *Ρ *Ρ ! § •8 8 0» *° *2 m2 mJ2 .cfi5® 33 s I — κ, s ρ.' “ * »a,n’c-g^ 451 * SB'S 8.3 . S8. ~ cg| Μ 1·ο ΰ Φ·Ηΐη 13¾
ΪΧ t ^ § C
gND1_ oio Sö SQr.SCn d .| > g φ Φ§υ> δ φ 3 | TDW fe jj h in o -a· cm 00 ίο mo ^ 2 <Üf Q d $ Tj
Oi4-i P4 £-H t-ο <- σ\ -- — o τ-οοαρφ w -p K°* tv °~ ° ° «»3 |8 1.5 ® S '0 s s s
Is „ „ * * * -stis g® §1 * 2- 2- 2-88° Φ.2 .
rd d o cn *- co inc+JCOO-O
Jb i -H MO MN Xh X VO X Λ 14 ffl «H ^ „ 3ï? S ^ ^ ? 1-0,,3¾1 s-λ « 00 ® 2: 2 00 Jio^c
dt? φ o ω S I I
ld r^oiï ld ««833> φ ^ u 2. ^ °1 “l ® φ S> 3 ·3 2 IE φ CO— lO — uo — io — TP —-g CO C C Φ jg g g o co ,n ,« , S ^ V § g I +l2 +fe +l2 +t tI2 S tt8 SA« g ï °ï~| 8 SSS! | & S B P S S lfi=eij
Sr, ·η Ό v pH
θ’ ·Η -P }-i nJ JJ φ
c Λ Φ (0 ft C -p -P
m Ü Λ iS ^ M F
§ <Ö S Ό O P
> (0 C H 5 Q
jj 5 «3 · 4« Φ O
Η > T3 hc I 3 > •S ·» jj ra tïï C fl Φ N >Η £} φ Φ O P (3 (0 S N Η > Φ -p Jj Η ·Η Η φ > Φ Φ 3|.f ?Ii •1! ü I ü I I $ΓΑΗ% 31 t ï 3 9 w &:p!33 SSg ° S S S 8 1810.3=1 SY ]£ cm m φ p p Φ(0 ^ S -r~co ei) * .Ρ -Ρ ~ o Ü4 * Φ Φ ca r- ft * * Λ Λ y-k \ N -·* „>
• T
-* -J - V> .. .. .. _ . - — — — " ·——-—— * e 10
Tabel E
Effekt van gevarieerde hoeveelheden L-camosine op de vertraagde overgevoeligheidsreaktie (DHR) van muizen 5 hoeveelheid toename van de dikte van het oor L-camosine x 10~3 cm controle % (mgAg/dag)_ 0 11,5+4,0 (100) 50 14,1+3,6 122,6 10 250 15,7+2,5* 136,5 500 21,3+8,7* 185,2 L-camosine werd in de aangegeven hoeveelheid gedurende 14 dagen 15 subcutaan toegediend. Op de zevende dag werd de sensibilisatie uitgevoerd met 1 % picrylchloride en het onderzoek werd 7 dagen later uitge voerd. Waarden worden voorgesteld als een gemiddelde van 8 muizen ;+ st.afw.
* P ^ 0,05 controlegroep.
20
Studie van experimentele resultaten 1. De effekten op de PFC-reaktie en de hemagglutinatiereaktie (HA-titer) bij een volwassen muis in het geval van een gevarieerde dosis anti-geen.
25 Een beproevingsmethode daarvoor is een standaardmethode voor het aan een vergelijkend onderzoek onderworpen van immunoregelingsstoffen. Onder een toestand van het gebruik van een kleine hoeveelheid antigeen om een zo gering mogelijke reaktie van antilichaam in een normale milt van een dier te houden, wordt de reaktie versterkt, terwijl in het geval 30 van gebruik van een grotere hoeveelheid can de reaktie te vergroten, de reaktie wordt onderdrukt. Nadat 100 mgAg L-camosine gedurende 6 dagen waren toegediend, werd de sensibilisatie uitgevoerd met 5x10^ cellen, 5 X ΙΟ** cellen of 2,5 x 109 cellen van SRBC. De PFC-reaktie en de hemagglutinatiereaktie na 4 dagen werden in tabel B voorgesteld. Bij 35 de normale groep was het PFC evenredig toegencmen met de hoeveelheid antigeen, terwijl in de L-camosine doseringsgroep het PFC met 30 % was toegencmen voor de kleine antigeenhoeveelheid (5 x 10? SRBC) en met 30 % was afgenanen voor de grote antigeen hoeveelheid (5 x 109 tot 2,5 x 109 SRBC). Deze resultaten kunnen worden ondersteund door de hemagglu-40 tinatiereaktie op het SRBC, waarbij de reaktie niet werd gewijzigd voor n 2 ή :] ] 1 9 K# ' j Λ ) ii rJ w* U_ 11 « 5 x 108 SRBC, maar van 3 tot 4 voor 5x10^ SRBC was toegencmen ai van 10 tot 8 voor 2,5 x 108 SRBC was afgenanen.
2. Effekten op de PFC-reaktie en de hemagglutinatiereaktie in het geval van een muis met gevarieerde leeftijd.
5 Een onvolwassen muis vertoonde in het algemeen een sterkere immuno- reaktie dan een volwassen muis en de immunoreaktie nam af met toename van de leeftijd van de muis. Tabel C laat de vergelijkingsresultaten zien, waarbij de muizen van 2, 5 en 30 weken oud elk gedurende 10 dagen 100 mg/kg L-camosine ontvingen werden vergeleken met de normale muis. 10 Geen effekt op de PFC-reaktie werd waargenomen voor de volwassen muis van 5 weken oud, maar de immunoreaktie werd onderdrukt voor de onvolwassen muis van 2 weken oud, terwijl de lage PFC-reaktie dubbel versterkt was voor de oude muis van 30 weken oud. Deze resultaten werden ook ondersteund door de hemagglutinatiereaktie.
15 3. Effekten op de immuno-reaktie door gevarieerde doses van L-carno-sine.
Zoals hiervoor beschreven heeft L-camosine de immunoregelingswer-king, maar het is bekend dat het wordt gebruikt in een optimum dosis voor het ontwikkelen van een werking van het immuno-regelingsmiddel, dat 20 een remmend verschijnsel laat zien indien toegepast in een overmaat hoeveelheid ten opzichte van een bepaald niveau en verschillend is van andere medicamenten, die een evenredig verband laten zien tussen het dose-ringsniveau en het effekt. Dit mechanisme is nog niet bekend en is voor L-camosine bestudeerd. De PFC-reaktie voor de muis van 5 weken oud op 25 het niveau van 2,5 x 108 SRBC werd vergroot door de dosis van 50 en 250 mg/kg gedurende 6 dagen, maar nam af door de dosis van meer dan 500 mg/kg. De hemagglutinatiereaktie nam eveneens af op het niveau van meer dan 500 mg/kg (tabel D). De DHR met 1 % picrylchloride laat een toenemende reaktieneiging zien afhankelijk van de doses van 50, 250 en 500 30 mg/kg (tabel E). Door het feit, dat de DHR is afgenanen, wordt bevestigd, dat L-camosine de immunoregelende werking heeft.
Vermoedelijke klinische toepassing.
Uit de resultaten van de dierejqperimenten bij de hemolytische pla-que-methode (PFC) en de vertraagde overgevoeligheidsreaktie (DHR) zal 35 het te begrijpen zijn, dat de optimum dosering voor de immunoregelende werking 100 mg/kg/dag van L-camosine (subcutane weg) is, waaruit de dosis van 5 mg/dag berekend wordt voor de volwassene met een lichaamsgewicht van 50 kg. De bestanddelen van L-camosine zijn beta-alanine en L-histidine, die in vivo aminozuren zijn. Derhalve is L-camosine een zeer 40 veilig inrnunoregelingsmiddel, dat zonder gevaar van bijwerkingen kan Λ β·> Λ Λ *5 -'Λ f -.J V < g + · . ► 12 worden gebruikt.
Immunoziekten, die klinisch behandeld kunnen worden.
L-camosine wordt niet specifiek gebruikt bij ziekten, die door im-muno-abnormaliteit worden veroorzaakt. De volgende ziekten kunnen bij-5 voorbeeld vermeld worden: serumziekten, lupus erythematosis, verschillende typen rheumatiek, verschillende clioglobulinemie, verschillende bindweefselziékten, HBV fhe-patisch virus van het B-type), antigeen-antilichaamcomplexziekten, immu-noblast lymphadenitis, scleroderma, mesenchyma ataxisch syndroom, ern-10 stige myasthenie, de ziekte van Hashimoto, de ziekte van Basedow, asmyloidosis, het syndroom van Behcet, immuno-insufficientië syndroom, de ziekte van Hodgkin, multiple sclerose, orgaanspecifieke auto-immune ziekte en andere.
L-camosine lijkt zeer geschikt als een immuno-regelende stof bij 15 hèt. transplanteren van organen.
Het immunoregelingsmiddel volgens de uitvinding zoals hiervoor beschreven, kan in elke vorm‘zijn, die het mogelijk maakt dat L-camosine doelmatig langs orale of parenterale weg kan worden toegediend, zoals injekteerbare oplossingen, poeders, granules, tabletten, capsules, tegen 20 maagsap bestand zijnde bekledingen, inhalatiemiddelen, artsenijtabletjes, zalven en andere. Deze middelen kunnen afzonderlijk of in combinatie, afhankelijk van de symptomen, worden toegediend. Een dosis kan binnen een ruim trajekt gevarieerd worden, afhankelijk van de doseringswe-gen, typen en vormen van het middel en symptomen. Als voorbeeld worden 25 gebruikelijke vormen, doses en wegen voor het medicament volgens de uitvinding voorgesteld, _vorm_;_dosis en weg__ injekteerbare oplossing 5-procents oplossing, 0,1-1,0 ml op elk 30 _tijdstip, lokale injektie zalf 1 % zalf, 1 g op elk tijdstip, lokale __toepassing_
De doses en wegen zijn alleen voor toelichtingsdoeleinden voorgesteld en kunnen eventueel binnen een ruim trajekt gevarieerd worden, af-35 hankelijk van de symptomen van de patiënten, tengevolge van de grote veiligheid van L-camosine.
L-camosine is gemakkelijk in water oplosbaar, zodat zijn 0,3-pro-cents, 0,5-procents of 1,0-procents isotone oplossing gemakkelijk door aseptische bewerking bereid kan worden. De isotone oplossing kan gemak-40 kelijk in een ampul onder een inert gas worden afgedicht voor injektie 8203112 13 * door een gebruikelijke spuit. Ook kan L-camosinepoeder, dat vooraf ge-lyofiliseerd en afgedicht is in een ampul of flesje door aseptische bewerking, opgelost worden voor de bereiding van een 0,3-procents, 0,5-procents of 1,0-procents isotone oplossing onmiddellijk voor injektie.
5 Poeders, granules, tabletten of capsules voor orale dosering kunnen volgens gebruikelijke methoden, die in de techniek wel bekend zijn, worden bereid onder toepassing van bindmiddelen, zoals siroopachtige Arabische gan, gelatine, sorbitol, tragacanth of polyvinylpyrrolidon; ver-snijdingsmiddelen, zoals lactose, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol 10 of glycine; glijmiddelen zoals magnesiumstearaat, talk, polyethyleengly-col, hydroxpropylmethylcellulose of siliciumdioxide; middelen voor het doen uiteenvallen zoals aardappelzetmeel of glijmiddelen, zoals natrium-laurylsulfaat. De tabletten kunnen op elke in de techniek bekende methoden bekleed worden.
15 Voor de bereiding van een zalf kan L-camosinepoeder in een voldoende hoeveelheid cm de zalf van een gewenste concentratie te vormen, met een zalfbasis worden gemengd, zoals gebleekte was, walviswas, gehy-drateerde lanoline, witte vaseline, grootmolekulige alkoholen, macrogo-len of plastibase (bijvoorbeeld zalfbasis van koolwaterstofgel van 20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.), hydrofiele zalf, absorptieve zalf of mengsels daarvan, waaraan desgewenst oliën (zoals sesamolie, aardnoten-olie of olijfolie), harsen, glycerol, prcpyleenglycol, oppervlakte-ak-tieve middelen, fungïciden, anti-fungimiddelen, anti-oxydatiemiddelen en andere kunnen worden toegevoegd en vervolgens homogeen worden gekneed.
25 Het immunoregelingsmiddel volgens de uitvinding zal met de voorbeelden hierna worden toegelicht. —
Voorbeeld I (Injekteerbare oplossing)
Synthetisch L-camosine werd onder aseptische omstandigheden opgelost 30 voor de bereiding van een 0,3-procents, 0,5-procents of 1,0-procents isotone oplossing, die vervolgens in een ampul werd gevuld.
Voorbeeld IX (Granules)
Synthetisch L-camosine werd gebruikt an granules met de volgende formu-35 lering te bereiden: L-camosine 0,2 g lactose 0,34 g maïszetmeel 0,45 g hydroxypropylmethylcellulose_0,01 g 40 granules 1,00 g ~ ' Λ Λ -1 ,ί Λ ον 'j i i i S - 14
Voorbeeld III (zalf)
Synthetisch L-camosine en een zalfbasis van koolwaterstofgel werden gebruikt om een 1,0-procents zalf met de volgende formulering te bereiden: 5 L-camosine 1,0 g koolwaterstofgel_._99,0 g_ zalf 100,0 g 9 ? ίΐ n i 1 9
Claims (2)
- f- CON CLU S I E Irnmuno-regelingsmiddel dat L-camosiiie of - zijn zout als een werkzaam bestanddeel bevat. ***** Q Λ A * ·ϊ O W 2/ xf V i i HC = C - CH-CHCOOH II
- 2 I HN N NH - COCH„CH„NH- \ ^ 2 2 2 C H
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2549485 | 1985-02-13 | ||
JP60025494A JPS61186322A (ja) | 1985-02-13 | 1985-02-13 | 免疾調節剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8600112A true NL8600112A (nl) | 1986-09-01 |
Family
ID=12167607
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8600112A NL8600112A (nl) | 1985-02-13 | 1986-01-20 | Immuno-regulator. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4717716A (nl) |
JP (1) | JPS61186322A (nl) |
CH (1) | CH666188A5 (nl) |
DE (1) | DE3540632A1 (nl) |
DK (1) | DK171288B1 (nl) |
FR (1) | FR2577138B1 (nl) |
GB (1) | GB2170707B (nl) |
NL (1) | NL8600112A (nl) |
SE (1) | SE466787B (nl) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6314728A (ja) * | 1986-07-03 | 1988-01-21 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 肝障害の予防、治療剤 |
US4942530A (en) * | 1987-03-02 | 1990-07-17 | Mazda Motor Corporation | Control of vehicle automatic transmission |
US5110600A (en) * | 1988-01-25 | 1992-05-05 | The Regents Of The University Of California | Method of treating viral infections with amino acid analogs |
JPH0235057A (ja) * | 1988-04-26 | 1990-02-05 | Kinuko Nagai | 機能性食品 |
JPH0717505B2 (ja) * | 1989-02-23 | 1995-03-01 | 絹子 永井 | 骨粗鬆症予防剤 |
US5795859A (en) * | 1991-07-05 | 1998-08-18 | Peptide Technology Limited | Peptide which abrogates TNF and/or LPS toxicity |
ATE191147T1 (de) * | 1991-07-26 | 2000-04-15 | Commw Scient Ind Res Org | System der bereitstellung eines impfstoffes auf peptidbasis, das sein eigenes adjuvans bildet, und seine herstellung |
WO1993004690A1 (en) * | 1991-09-09 | 1993-03-18 | Peptide Technology Limited | Method for the treatment of the complications and pathology of diabetes |
AU660047B2 (en) * | 1991-09-09 | 1995-06-08 | King's College London | Method for the treatment of the complications and pathology of diabetes |
DE4307983A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffe und kosmetische und dermatologische Zubereitungen |
RU2058553C1 (ru) * | 1994-03-18 | 1996-04-20 | Иван Николаевич Головистиков | Способ определения супрессорного звена иммунного статуса человека |
RU2056852C1 (ru) * | 1994-03-18 | 1996-03-27 | Иван Николаевич Головистиков | Средство для лечения аутоиммунных заболеваний с иммунодефицитом супрессоров и способ лечения аутоиммунных заболеваний |
US5576287A (en) * | 1994-04-29 | 1996-11-19 | Wake Forest University | Method for treating acute renal disease and failure |
KR960010020A (ko) | 1994-09-09 | 1996-04-20 | 도리이 신이치로 | 조혈 기능 항진제 |
JPH0881371A (ja) * | 1994-09-09 | 1996-03-26 | Suntory Ltd | 造血機能亢進剤 |
JP3877807B2 (ja) * | 1996-07-03 | 2007-02-07 | ゼリア新薬工業株式会社 | 口内炎治療・予防剤 |
JPH1029939A (ja) * | 1996-07-17 | 1998-02-03 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 創傷治癒促進剤 |
WO2009046846A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of il-1 receptor peptide, alone or in combination with peptide ll-37, as a therapeutic agent |
IT1391251B1 (it) * | 2008-10-15 | 2011-12-01 | Innovative Nutrition & Pharma Srl | Composizione per il trattamento delle patologie articolari |
JP2012219080A (ja) * | 2011-04-12 | 2012-11-12 | Anbas:Kk | 経口投与により腫瘍の発生又は増殖を抑止する組成物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4446149A (en) * | 1981-12-14 | 1984-05-01 | Kineshiro Nagai | Medicine for treatment of cervical erosion |
JPS6016934A (ja) * | 1983-07-06 | 1985-01-28 | Kaneshiro Nagai | 抗腫瘍剤 |
-
1985
- 1985-02-13 JP JP60025494A patent/JPS61186322A/ja active Granted
- 1985-10-28 US US06/792,157 patent/US4717716A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-30 SE SE8505121A patent/SE466787B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-31 DK DK500585A patent/DK171288B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 GB GB08527243A patent/GB2170707B/en not_active Expired
- 1985-11-15 DE DE19853540632 patent/DE3540632A1/de active Granted
- 1985-11-28 FR FR858517573A patent/FR2577138B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-20 NL NL8600112A patent/NL8600112A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-01-23 CH CH262/86A patent/CH666188A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE466787B (sv) | 1992-04-06 |
SE8505121D0 (sv) | 1985-10-30 |
DE3540632A1 (de) | 1986-08-21 |
GB2170707A (en) | 1986-08-13 |
GB8527243D0 (en) | 1985-12-11 |
DE3540632C2 (nl) | 1992-09-17 |
FR2577138B1 (fr) | 1990-06-22 |
JPS61186322A (ja) | 1986-08-20 |
DK500585A (da) | 1986-08-14 |
FR2577138A1 (fr) | 1986-08-14 |
US4717716A (en) | 1988-01-05 |
DK500585D0 (da) | 1985-10-31 |
CH666188A5 (de) | 1988-07-15 |
DK171288B1 (da) | 1996-08-26 |
GB2170707B (en) | 1989-02-15 |
JPH0481966B2 (nl) | 1992-12-25 |
SE8505121L (sv) | 1986-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8600112A (nl) | Immuno-regulator. | |
US4778788A (en) | Agent against multiple sclerosis | |
JPS62116510A (ja) | 神経再生のための新規な医薬組成物 | |
ZA200105275B (en) | New use of melagatran. | |
US3966944A (en) | 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease | |
US4107331A (en) | Zinc chelating fungicidal composition | |
WO2001012204A2 (en) | Xanthine oxidase inhibitor containing compositions for the treatment of acetaminophen intoxication | |
US4914121A (en) | 3-Phenyl-1-phenylpyrazole-4 acetic acid compounds which are useful in treating immune diseases | |
Dewey et al. | Treatment of a myasthenic dog with mycophenolate mofetil | |
US4994492A (en) | Treatment of melanoma using N,N-dimethylglycine | |
JPH0641411B2 (ja) | 免疫調節剤 | |
JPH07165582A (ja) | 免疫抗癌剤の抗癌効果増強剤 | |
US4348407A (en) | Orally active tolciclate and tolnaftate | |
GB2078516A (en) | Pharmaceutical compositions containing arginine and lysine | |
JP2002536337A (ja) | 麻酔の調節 | |
Keeton | Ammonia excretion following experimental administration of acids via the stomach and peripheral vein. | |
JP2627914B2 (ja) | プロスタグランジン類の選択的作用増強剤 | |
JPH03504506A (ja) | 蠕虫感染症の治療または予防用の医薬および動物薬組成物 | |
JP3233933B2 (ja) | 内毒素ショック抑制化合物とその使用方法 | |
JPH061721A (ja) | 疼痛処置剤、及び疼痛軽減作用増強剤 | |
JPS6354686B2 (nl) | ||
Kikuchi et al. | Effect of prostaglandin E1 on experimental acute hepatic failure in rabbits: prostaglandin E1 prevents the development of multiple-organ failure | |
USRE32145E (en) | Orally active tolciclate .[.(and tolnaftate).]. | |
AU634386B2 (en) | Treatment of horses using ethylestrenol | |
Robinson | Toxicity and pharmacology of cycloserine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |