JPS6314728A - 肝障害の予防、治療剤 - Google Patents

肝障害の予防、治療剤

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JPS6314728A
JPS6314728A JP61155088A JP15508886A JPS6314728A JP S6314728 A JPS6314728 A JP S6314728A JP 61155088 A JP61155088 A JP 61155088A JP 15508886 A JP15508886 A JP 15508886A JP S6314728 A JPS6314728 A JP S6314728A
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zinc salt
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carnosine zinc
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哲也 稲垣
Eijiro Tagashira
田頭　栄治郎
Masahiro Takatani
高谷　昌弘
Yasuhiro Nishimura
西邑　泰広
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Hamari Chemicals Ltd
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
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Hamari Chemicals Ltd
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新しい肝障害の予防、治療剤に関する。
力μノンン亜鉛塩は肝障害の予防および治療に有効であ
ることが見いだされ、アμコーμ性肝障害、ウィルス性
肝炎や薬物、毒物、放射線によって生じる肝障害の予防
、治療剤として有用である。
〔従来の技術〕
体内で最も大きい臓器である肝臓は、栄養物質の代謝と
貯留、種々の物質の解毒作用などの機能においても最大
の臓器である。さらに肝臓は全身循環と肺循環に次ぐ循
環系として循環動態を正常に維持している。従って肝臓
を通過する毒物、薬物、アルコ−〜、ウィルスや栄養不
良、放射線、胆汁の１滞などの原因により急性的にまた
は慢性的に肝細胞が何らかの障害をうけると、全身に悪
影響を及ぼす。
肝障害は臨床的、生化学的および組織学的に、特徴的な
変化が観察される。
肝障害では、血液中におけるグルタミン酸−ビルピン酸
トランスアミナーゼ（以下ＧＰＴと記す）、グルタミン
酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（以下ＧＯＴと記
す）、アルカリフォスファターゼ（以下Ａｌ−Ｐと記す
）、ソμビトールデヒドロゲナーゼ（以下ＳＤＲと記す
）など肝臓の酵素の増加や血清ビリルビンの上昇が観ら
れる。
これら血液中における肝臓の酵素活性、ビリルビン値の
測定は、肝障害の特徴や程度の判断に利用されており、
臨床検査においても一般的に用いられている方法である
。例えば血清ＡＩ−Ｐの活性上昇は、肝性胆管の物理的
閉塞、肝硬変の初期発現、あるいは薬物による胆汁分泌
の停止を示唆する。血清ＧＰＴ、ＧＯＴおよびＳＤＨの
活性上外は、肝障害すべてに共通してお９、肝細胞の損
傷を示す。（Ｍｅｒｌｃ　Ｍａｎｕａｌ　、　１８版、
８章８３６頁１９７７年） 肝障害は肝細胞の壊死を伴い、壊死は組織学的に判定で
き、肝障害の程度を示す優れた指標となる。
従って肝障害の程度は、血液中の肝臓酵素、血清ビリμ
ビン鎮、肝細胞の壊死の状態によって判断することがで
きるので、肝障害の予防、治療剤の検索に当たっては、
これらの指標を活用して行われているのが通常である。
実験的に肝障害を検討するために多くの肝炎のモデルが
開発されている。これらモデルのうち実際のウィルス性
肝炎、薬物、毒物などによる肝炎に最も似ているのは、
Ｄ−ガラクトサミンや四塩化＃ｉ′累などの肝毒物によ
る肝障害である。
四塩化炭素による肝障害は、肝臓において四塩化炭素が
チトクロームＰ−４５０で切断され毒性の強いフリーラ
ジ力／Ｌ／（・ＣＣ１３）を生じ、このフリーラジカル
が肝細胞膜蛋白質のチオール基と結合したり細胞膜の脂
質過酸化反応を促進し７肝細胞に障害を起こすと考えら
れている（　Ｂｉｏｃｈｅｍ。
ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　、　２５巻、２１６Ｂ頁　１
９７６年およびＢｉｏｃｈｅｍ、　ｐｈａｒｍｃｏｌ、
、　、２１巻、４９頁１９７２年）。この結果、生化学
的には肝臓における蛋白質合成の抑制、血液中へのＧＰ
Ｔ、ＧＯｊ［’および８ＤＨなど肝臓酵素の逸脱を起こ
す。また、組織学的には肝細胞の凝固壊死、水腫変性、
脂肪化などを起こす。
四塩化炭素およびＤ−ガラクトサミンによるモデμは、
慢性のアμコーμ摂取による肝障害に類似していると云
われている。四塩化炭素によるモデ〜についてはＡｍｅ
ｒ、　ｊ、　Ｐａｔｈ、　、７９巻　５７９頁　　１９
７５年、Ｖｉｒｃｈｏｗａ　Ａｒｃｈ、Ｂ、Ｃｅ１ｌ。
Ｐａｔｈ、　、　２６巻　８８１頁　１９７８年および
Ｓｅｍ１ｒａｒｓ　ｉｎ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ
、　、　１巻　１４Ｂ頁　１９８１年に記載されている
。
〔発明が解決しようとする問題点〕
肝障害には、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、脂肪肝など
があり、原因も毒物、薬物、アルコ−μ、ウィルスや栄
養不良、放射線、胆汁の一滞など様々の様態がある。こ
れらの肝障害に対して多くの肝障害の予防、治療薬が用
いられてきたが、それらの薬物の多くは肝細胞が障害さ
れた場合、二次的に起こる代謝異常を予防、治療する薬
物であり、ウィルスなど特異的な原因によっておこる肝
障害の治療効果は弱いという問題点がある。
本発明は、多様な肝障害にたいして有効な予防および治
療剤を提供するものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、四塩化炭素による実験的肝炎のモデル動
物を用い力μノシン亜鉛塩を肝障害が起きる前に投与し
ておくと、血液中における肝臓酵素の増加を効果的に予
防することができ、肝障害を未然に防止するのに有効で
あること、さらにカルノシン亜鉛塩を肝障害が起こった
後に投与しても前記の予防効果と同様の有意の結果を得
、力μノシン亜鉛塩は、肝障害の予防および治療に効果
があることを見出した。
即ち、力μノシン亜鉛塩が、肝障害を改善することは、
血液中におけるＧＰＴ、ＧＯＴの増加を有意に減少し、
肝細胞の壊死の程度を減少することから示唆される。
本発明の化合物である力μノシン亜鉛塩は、公知の消化
性潰瘍治療薬であり、その用途と製造法は特開昭５９−
８８２７０に開示されている。
投与方法 力μノンン亜鉛塩の投与方法は、経口投与が適当である
。剤型は、懸濁剤、錠剤、丸剤、カブ七μ剤、粉剤のい
ずれの形でもよい。力μノシン亜鉛塩の投与量は、肝機
能障害の予防又は、肝機能障害の治療対象において肝障
害の程度などによりことなるが、有効−日量は０．８岬
〜８０１１１／ｋＱ、好ましくは１．６ダ〜１５η／紳
である。
〔実施例〕
以下実施例をもって、本発明の詳細な説明するが、本発
明は、これに限定されるものではない。
〈ラットにおける実験的肝障害の予防〉実験方法 検体として力μノシン亜鉛塩６０Ｗｖ／ｓｇ／、　２０
ダ／篇ｔとなるように０．５％カμポキンメチルセルロ
ースナトリウム（以下ＣＭＣと記す）液に懸濁し、用量
け３００■／にり、１００■／ｋｑとなるよう０．５　
ｍｌ／　１００　ｆの割合で、８日間毎日経口投与した
。対照群には０．５％ＣＭＣを同容量投与した。
四塩化炭素による肝障害モデμ動物は力μノシン亜鉛塩
または、０．５％ＣＭＣの最終投与１時間後に四塩化ｐ
Ａ素を１０％（ｖ　／　ｖ　）オリーブ油混液とし、４
ｍｌ／ｋＱ（四塩化炭素として０．４　ｍｌ／に’！　
）の割合で経口投与し作成した。四塩化炭素投与２４時
間後にベントノ（ルビターｌｖ腹腔内注射による麻酔下
で頚動脈から採血を行った。血液は８０００　ｒｐｍで
１５分間遠心し血清を分画し、ＧＯＴおよびＧＰＴを測
定し＊　（ＲｅｉｔｍａｎＦｒａｎｋｅｌ　頁順変法）
。
摘出した肝臓は常法に従いパラフィン切片標本を作成゛
し、Ｈ−Ｅ染色を施し病理組織学的観察を行った。
実験には、雄性Ｗｉｅｔａｒ糸フットを用い、１群１０
匹として、四塩化炭素（以下ＣＣル、と記す。）と０．
５％ＣＭＣのみを投与した群（ＣＣ（Ｌ４＋ＣＭＣ）、
四塩化炭素とカルノシン亜鉛塩８００ｑ／に’Ｊ−士た
け１００ダ／ｋｑを投与した群（ＣＣ仕、十力ｐノシン
亜鉛塩）、０．５％ＣＭＣのみを投与した群（ＣＭＣ）
の８群について実験をイ１った。
その結果は、下表のとおりである。
注）　　ＣＡＺけ力ｐノノン亜鉛塩を示す。
瞥替今秒酒４−４１ｉ輪→−旨 ＭＵはＫＡＲＭＥＮ単位。
本実験結果は、カルノシン亜鉛塩が四塩化炭素による実
験的肝障害を予防する効果を示している。
〔発明の効果〕
本発明の力μノンン亜鉛塩の投与群において用量に応じ
て、血液中におけるＧＰＴ、ＧＯＴの増加を抑制し、８
００■／ｋｇ投与群では１％危険率で有意に減少させて
いる。
病理組織学的観察においても本発明のカルノシン亜鉛塩
の投与群では肝細胞の壊死、脂肪化の抑制が観察された
。
本実験の結果は、本発明のカルノシン亜鉛塩が実際のウ
ィルス、薬物、毒物などによる肝障害に最も似ている四
塩化炭素肝障害モデル動物に有効であることを示してい
る。
特許出願人　　ゼリア新薬工業株式会社特許出願人　　
浜理薬品工業株式会社 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和６１年　特　許　願　第１５５０８８号２、発明の
名称 肝障害の予防、治療剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都中央区日本橋小舟町１０−１１ ゼリア新薬工業株式会社 （外１名） ４、代理人 東京都千代田区内神田三丁目５番３号 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 明細書の発明の詳細な説明の欄の補正 （１）第６頁第６行と同頁第７行との間に下記の字句を
追加する。
「　すなわち、Ｌ−力ルノシン１４７ｇを純水４４１ｍ
１に溶解し、これに純水１７７ｍ１に塩化亜鉛８８．６
ｇを溶解した水溶液を加えたのち、撹拌下、４規定の水
酸化ナトリウム水溶液３２５ｍ１を約３０分間にて滴下
すると反応は終了する。反応後、析出沈殿物を）戸収し
、洗液が中性になるまで十分に水洗する。４０℃で２日
間乾燥するとＬ−カルノシン亜鉛塩の無色粉末１７５ｇ
が得られる。
氷晶の分析結果は次の通りである。
乾燥減量（Ｉｇ、６０℃で３時間減圧乾燥）　７．６３
％ 亜鉛含有量（重量分析）　　２８．２０％カルノシン含
有量（重量分析） ７６．８１％ 融点３００℃以上 ！、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−’　）３２８０．
１６２０．１４８０．１８８５．１２Ｂ０゜１１２０．
１［１５０，１０００，９８０４（２）第９頁第１行と
同頁第２行との間に下記の字句を追加する。
「　なお、急性毒性試験は体重１５０〜２００ｇのウィ
スター系雌雄ラットを各１群１０匹として、カルノシン
亜鉛塩を各Ｌｏｇ／Ｋｇずつ経口投与し、７日間観察し
たが、いずれも死亡例は認められず、本化合物の毒性は
極めて弱いものであった。」 以上

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. カルノシン亜鉛塩を有効成分とする肝障害の予防、治療
    剤
JP61155088A 1986-07-03 1986-07-03 肝障害の予防、治療剤 Granted JPS6314728A (ja)

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DE8787904314T DE3778900D1 (de) 1986-07-03 1987-07-02 Arzneimittel fuer die prophylaxe und die behandlung von leberkrankheiten.
AT87904314T ATE75612T1 (de) 1986-07-03 1987-07-02 Arzneimittel fuer die prophylaxe und die behandlung von leberkrankheiten.
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