JP4613496B2 - 不整脈治療剤 - Google Patents
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洞結節以外の部位で発生するものの1つとして心室性期外収縮があり、心室性期外収縮の中にはR on T型や心室性頻拍など心室細動に移行しやすいものがあり、生命予後に関わる危険な不整脈の出現には細心の注意が払われる。心筋梗塞後に発生する心室性期外収縮数はその患者の生命予後と逆相関することが知られ、心室性期外収縮出現と心臓突然死には大きな因果関係があると考えられている。
カルシウム拮抗剤は、高血圧の治療にも使用されていて、血圧降下の点で非常に優れるが、降圧作用出現時に頻脈など交感神経活性上昇の関与した心血管系の副作用が認められることがある。このため、現在ではこのような副作用が出現しがたい長時間作用型カルシウム拮抗剤が好まれて使用されている。長時間作用型カルシウム拮抗剤の中で例えば1,4−ジヒドロピリジン系薬剤であるアムロジピンは短時間作用型カルシウム拮抗剤で懸念されたような心血管系イベントの発生率,死亡率を上昇させないことが重症慢性心不全患者を対象とした大規模臨床試験(非特許文献1)で示され、カルシウム拮抗剤の中で注目を浴びている薬剤である。しかしながら、アムロジピンは高血圧患者の血漿カテコールアミン濃度を上昇させて心室性期外収縮(不整脈)発生数を増加させることが報告されている(非特許文献2)。したがって、短時間作用型カルシウム拮抗剤の欠点を改良したアムロジピンを代表とする長時間作用型カルシウム拮抗剤でも不整脈源性基質を改善する可能性は低いと考えられている。
本発明の不整脈治療剤における有効成分である、構造式
さらに、心臓領域においては、シルニジピンが心不全患者の心血行動態を改善したことから、心不全治療剤への応用の可能性が示されている(特許文献4)。すなわち、同文献では、心不全を「心臓のポンプ機能が総合的に低下する疾患」と定義し、実施例では、シルニジピンを投与した患者において、心筋障害を引き起こす原因となる血中ノルエピネフィリン(NE)の放出が抑制され、心房性Na利尿ペプチド(ANP)及び脳性Na利尿ペプチド(BNP)量の低下傾向が見られたこと、また、心臓のポンプ機能が改善されたことの確認がなされている。しかし、同文献にいう心臓のポンプ機能の低下と、前記した不整脈とは、発生のメカニズムが相違し、治療薬の選択も異なる。したがって、同文献には、シルニジピンの不整脈源性基質ならびにその複合的な変化により発生すると考えられる心室性期外収縮に与える作用は示されていない。
本発明の不整脈治療剤における有効成分であるシルニジピンは、例えば前出の特公平3−14307号公報に記載の方法により製造することができる。シルニジピンには光学異性体が存在するが、本発明における有効成分としては、ラセミ体でもよく、あるいは光学異性体のいずれを用いてもよい。光学活性体は、例えば特公平6−43397号公報記載の方法で製造することができる。
酸付加物を得るための酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機塩、およびフマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
これらの製剤は、有効成分と、医薬上許容し得るベヒクル、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活性剤、可溶化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、香味矯臭剤等の添加剤とを一般的に認められた製薬実施に要求される単位用量の形態で混合し、自体公知の方法で製造する。これらの組成物又は製剤中の有効成分の量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
錠剤又は丸剤は、必要により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース等のコーティング剤でフィルムコーティングしてもよい。
また、錠剤には、例えば日本特許第3110794号に記載されているような固体分散錠も含まれる。
経口投与用の液体製剤において、有効成分は、不活性な希釈剤(例えば、精製水、エタノール等)に溶解ないし懸濁される。また、界面活性剤(ポリソルベート80(登録商標)、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、可溶化剤、溶解補助剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を添加してもよい。
これらの製剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤(例えば、ラクトース)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または放射線照射によって無菌化される。これらはまた、例えば凍結乾燥品のような無菌の固体組成物を製造し、使用前に、無菌化した又は無菌の注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することもできる。
吸入剤は、不活性な希釈剤以外に亜硫酸ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような安定剤と等張化剤を含有してもよい。吸入剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号明細書および同第3,095,355号明細書に記載されている。
致死性不整脈誘発による心臓突然死モデルである慢性房室ブロック犬をSugiyama A. et al.: Jpn. J. Pharmacol. 2002; 88: 341-350記載の方法により作成した。慢性房室ブロック犬(7匹、体重約10Kg)にホルター心電計を装着することで心電図を記録し、心室性早期期外収縮の発生数を計測した。神経体液性因子の血漿中レベルを計測するため、安静状態で橈側皮静脈より採血した。抗凝固剤にEDTAを用いて血液を採取し、遠心操作により血漿を分離した。心室筋再分極時間は単相性活動電位記録電極を用いて右心室より記録した活動電位の90%回復時間(MAP90)で示した。
投薬前の値を取得した後、慢性房室ブロック犬にシルニジピンを毎朝1回経口投与した。1日当たりの投与量は5mgとした。投与開始から4週間目に再度ホルター心電図の計測と採血を実施し、投与後の値を取得した。
投薬前の血漿中アドレナリン濃度は305±43 pg/ml(平均±標準誤差)であったのに対し、投与4週間後には201±40 pg/mlに減少した。
投薬前のMAP90は270±10 msec(平均±標準誤差)であったのに対し、投与4週間後には233±12 msecに短縮した。
投薬前の心室性早期期外収縮の発生数は21時間当たり284±177回(平均±標準誤差)であったのに対し、投与4週間後には77±29回に減少した。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08502263A (ja) * | 1992-10-06 | 1996-03-12 | セプラコア,インコーポレーテッド | 光学的に純粋なs(−)ニトレンジピンを用いる高血圧、狭心症、その他の疾患の治療方法および組成物 |
JP2001354565A (ja) * | 2000-04-11 | 2001-12-25 | Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 |
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JP2001354565A (ja) * | 2000-04-11 | 2001-12-25 | Sankyo Co Ltd | カルシウムブロッカーを含有する安定化された薬剤組成物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022114187A1 (ja) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | 国立大学法人九州大学 | ミトコンドリア過剰***阻害作用を有する化合物 |
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