NO790122L - Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamiderInfo
- Publication number
- NO790122L NO790122L NO790122A NO790122A NO790122L NO 790122 L NO790122 L NO 790122L NO 790122 A NO790122 A NO 790122A NO 790122 A NO790122 A NO 790122A NO 790122 L NO790122 L NO 790122L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- class
- formula
- trans
- tetrazol
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 ethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 50
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N n-(2h-tetrazol-5-yl)formamide Chemical group O=CNC1=NN=NN1 QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N N-ethyldiethanolamine Chemical compound OCCN(CC)CCO AKNUHUCEWALCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Prostaglandinene er C-20 innettede fettsyrer som oppviser forskjellige fysiologiske.virkninger. Deres struktur, nomenklatur, biologiske virkninger og medisinske bruk er beskrevet i US-patenter 3.971.825 og 3.984.400.
Et felles problem som møter medisinske forskere som forsøker å fremstille biologisk effektive, syntetiske legemidler er moduleringen av den biologiske virkning av en passende lede-forbindelse. Ved et tradisjonelt forsøk på syntese av legemidler vil forskeren forsøke å finne frem til en økning i biologisk virkning. Prostaglandin-forskeren vil imidlertid rette sin forskning mot øket oral aktivitet, øket virkningsvarighet og forsterkning av én eller flere fysiologiske virkninger hos forbindelser i prostaglandinklassen og reduksjon av andre. Dette sistnevnte kriterium er viktig, fordi hvis man ikke tar hensyn til dette, vil et syntetisk prostaglandin oppvise uforlikelige bivirkninger.. F.eks. vil det være klinisk utilrådelig å admini-strere et antiulcer syntetisk prostaglandin som også forårsaket diaré.
For å oppnå øket selektivitet har forskere konsentrert
sin virksomhet mot de "aktive" punkter hos de naturlige prostaglandiner. Disse omfatter hovedsakelig C-l karboksylsyregruppen, C-9 keton- eller hydroksylgruppen, C-ll hydroksylgruppen og den lipofile ende av bunn-sidekjeden. Slikt arbeid er publisert i de følgende artikler og patenter: US-patenter 4.011.262,
4.024.179, 3.971.826 , 3.932.38.9, 3.974 .213, 3.054.741 og 3.98 7.08 7, nederlandsk patentansøkning 7.306.030,
B. J. Mayerlein et al., Prostaglandins, A_ (1973) og W. Lipmann, Prostaglandins, 7, 231 (1974).
Det er nu overraskende funnet at en økning i avstanden mellom C-9 funksjonaliteten og den sure gruppe i toppsidekjeden ved tilknytning av en amidgruppe resulterer i en kraftig biologisk aktivitet.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles tre klasser C-l amidotetrazol-prostaglandiner som har klart forskjellige profiler med hensyn til biologisk virkning. Klasse 1 omfatter forbindelser med formel 1 som har antiulcer-aktivitet.
Formel 1
Klasse 2 omfatter forbindelser med formel 2 som har fruktbarhetsregulerende virkning.
Formel 2
Klasse 3 omfatter forbindelser med formel 3 som har bronko-dilatorisk eller fruktbarhetsregulerende virkning avhengig av betydningen av R og Z.
Formel 3
Det vil sees at den strukturelle forskjell mellom klassene finnes i betydningen av omega- eller bunnsidekjeden. Det er imidlertid kombinasjonen av denne funksjonelle gruppe med de andre viktige grupper så som amidotetrazolgruppen, som forår-saker de forskjellige biologiske virkninger som er iakttatt. Ikke desto mindre kan disse tre klasser kombineres strukturelt i den generelle formel (4) .
Generelle formel 4
I hver av de ovenstående formler betyr symbolet A cis-vinylen eller etylen, symbolet B betyr trans-vinylen eller etylen,symbolet Y betyr hydroksy eller hydrogen, symbolet R betyr hydrogen eller metyl, symbolet Z betyr hydrogen eller metyl, symbolet Ar betyr fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, metylfenyl, etylfenyl, metoksyfenyl, etoksyfenyl, bifenyl eller trifluormetylfenyl, og symbolet G betyr CH2Ar, CH2OAr.eller CRZ(CH2)2CH3•
Særlig foretrukne forbindelser er de følgende:
Klasse 1, N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a, 15-a-bishydroksy-16-• fenyl-16-co-tetranor-5-cis-pros,tenamid;
klasse 2, N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a, 15-a-bishydroksy-16-fenoksy-16-to-tetranor-13--trahs-prostenamid, og
klasse 3, N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a, 15-a-bishydroksy-5-cis-13-trans-prostadienamid.
I tillegg kan man fremstille forbindelser av PGF-typen svarende til de tre ovenstående klasser og de farmakologisk godtagbare salter, hvor tetrazolgruppen er nøytralisert.
I henhold til oppfinnelsen syntetiseres hver klasse N-(tetrazol)-prostaglandin-karboksamider fra en tilsvarende
klasse 11,15-bis-(hydroksyl-beskyttet)- eller ll-desoksy-15-(hydroksylbeskyttet) PGF-forbindelser. Dette generiske utgangs-, materiale har den samme grunnstruktur for alle klassene og omfatter et hvilket som helst arrangement av bindingstypé ved C5-C6 og C13-C14-stillingene med hensyn til elementene A og B i formlene
1, 2 og 3. Det er med andre ord den (11),15-hydroksyl-
beskyttede PGF-forbindelse svarende til den generiske formel (4) ovenfor. Differensiering av grunnstrukturen i henhold til klasse bestemmes av identiteten av enden av bunnsidekjeden i de respektive utgangsmaterialer. Utgangsmaterialet for klasse 1
har således substitusjonen 16-aryl-16-co-tetranor på den ovennevnte PGF-grunnstruktur; utgangsmaterialet for klasse 2 har
substitusjonen 16-aryloksy-16-to-tetranor; og utgangsmaterialet for klasse 3 har 15-n-pentyl, 2-heksyl- eller 2-metyl-2-heksyl-substitusjon på bunnsidekjeden i den ovenstående PGF-grunnstruktur. Disse strukturer er vist på plansje 1 og er henholdsvis Fl, F2 og F3.
PGF-utgangsforbindelsene for hver av klassene er kjent.
De karakteristiske .data for 11-hydroksy-utgangsmaterialene er beskrevet i US-patenter 4.024.179, 3.887.589, 4.011.262 og 4.036.832, britisk patent 1.324.737, B.J. Mayerlein et al, Prostaglandins, 4, 143 (1973) og E. J. Corey et al, J. Amer. Chem. Soc. 9_3'1491 (1971), og de karakteristiske data for 11-desoksy-utgangsmaterialene er beskrevet i britisk patent 1.419.181,
tysk offentliggjørelsesskrift 2.548.267, P, Crabbe et al,
Tet. Let. 1972, 1123 og W. Lipmann, Prostaglandins, 7, 231 (1974).
Omdannelse av utgangsmaterialer til de nye forbindelser
er illustrert i skjema A. For å overføre et utgangsmateriale til en forbindelse tilhørende en klasse av de nye forbindelser, omdannes først C-l karboksylsyregruppen til en C-l N-(tetrazol-5-yl)-karboksamidgruppe (trinn 1, sk-jema A). Derefter oksyderes dette N-(tetrazol)-karboksamid-PGF^mellomprodukt med Jones reagens for fremstilling av det tilsvarende PGE-mellomprodukt, som frigjøres ved å fjerne de 15-mono- eller 11,15-bis-hydroksylbeskyttende
(R<1>) grupper (trinn 2.1, skjema A) for fremstilling av et
N-(tetrazol)-karboksamid-prostaglandin med formel 1, 2 eller 3. Alternativt kan en forbindelse av PGF-typen svarende til PGE-forbindelsen med formel 1, 2 eller 3 fremstilles ved enkel avspaltning av de C-ll og/eller C-15-hydroksylbeskyttende grupper (R<1>) i N-(tetrazol)-karboksamid-mellomproduktet.
P lansje 1
Utgangsmaterialer for de forskjellige klasser
Fl, -utgangsmateriale for klasse 1,. X er -COOH F2, utgangsmateriale for klasse 2, X er -COOH
F3, utgangsmateriale for klasse 3, X er -COOH
Skjema A
Trinn 1. Dannelse av N-(tetrazol-5-yl)-karboksamidgruppen.
Trinn 2.1. Oksydasjon med Jones reagens og THP-avspaltning.
1. Formel 1, utgangsmateriale er Fl
2. Formel 2, utgangsmateriale er F2
3. Formel 3, utgangsmateriale er F3.
Trinn 2.2. Avspaltning av den THP-beskyttende gruppe for fremstilling av forbindelser av PGF-typen.
1. PGF-forbindelse svarende til formel 1, utgangsmateriale er Fl
2. PGF-forbindelse svarende til formel 2, utgangsmateriale er F2
3. PGF-forbindelse svarende til formel 3, utgangsmateriale er F3.
Reaksjonstrinn 2.1 og 2.2 som omfatter avspaltning av beskyttelsesgruppene for hydroksyl i C-ll og/eller C-15 stilling, og oksydasjon av C-9 hydroksylgruppen til en C-9 okso (keton)-gruppe er vanlige omdannelser og er'velkjente innen prostaglandinkjemien. Ekvivalente metoder for C-9 hydroksyloksydasjon og for C-ll og/eller C-15 beskyttelse er også velkjent innen teknikken og kan anvendes her. Prostaglandinforskere har funnet at selektive oksydasjons- metoder så som Pfitzner-Moffett-oksydasjonen med dimetylsulfoksyd og dicykloheksylkarbodiimid, og Collins oksydasjon med krom-.trioksyd-pyridinkompleks i metylenklorid, også kan anvendes for
å oppnå oksydasjon av hydroksyl til keton. De har også publisert de mange metoder og grupper som er tilgjengelige for beskyttelse/ frigjøring av hydroksylgruppene i stillingene C-ll og/eller C-15 i et prostaglandin. Slike beskyttende grupper som er labile overfor milde midler, er betegnet med R<1>. Tetrahydropyranyl-gruppen er også angitt som den foretrukne gruppe. Noen andre vanlige beskyttende grupper som er labile overfor -milde midler og som kan anvendes ifølge oppfinnelsen, er dimety1-t-butylsilyl som kan fjernes med tetra-n-butylammoniumfluorid eller vandig eddiksyre, og 1-metoksyetylen-l-yl som er analog med tetrahydropyran-2-yl.
Trinn 1 er nytt eftersom det tillater fremstilling av et C-l amid som har en sur gruppe som substituent. Betydningen av dette er det forhold at det tidligere er angitt å være biologisk kritisk at avstanden mellom C-l syregruppen og C-9 funksjonaliteten ikke varierer, mens forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har forlenget denne avstand med lengden av to av atomene i amidgruppen. N-(tetrazol-5-yl)-karboksamid-gruppen kan fremstilles fra karboksylsyregruppen ved først å danne et karboksylsyrederivat med en lett utskiftbar, utgående gruppe og derefter.foreta amidering med 5-amino-tetrazol (5-AT-reagens). En hvilken som helst utgående gruppe som kan bindes til prostaglandin-mellomprodukt (Fl, F2, F3 plansje 1) karboksylgruppen uten å ødelegge resten av molekylet, kan anvendes ved fremstillingen. Noen typiske utgående grupper og reagenser for de utgående grupper som anvendes for fremstilling av dem, omfatter pivaloyloksy/pivaloyl-halogenid som vil danne det blandede anhydrid-derivat, og etoksyformyloksy/etoksyformylhalogenid som vil danne karbonat-derivatet. Den foretrukne utgående gruppe er imidazol-l-yl som danner et acylimidazol-mellomprodukt. For å fremstille N-(tetrazol-5-yl)-karboksamid-gruppen ved først å gå gjennom en acylimidazolgruppe, omsetter man først prostaglandin-karboksylsyre-utgangsmaterialet (Fl, F2 eller F3) med reagenset som .danner den utgående gruppe 1,1-karbonyldiimidazol i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, dietylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd, for å danne in situ acyl-imidazol- mellomproduktet. Imidazol-l-yl-gruppen bundet til C-l karbonyl fortrenges derefter direkte med 5-AT-reagenset for å danne det ønskede N-(tetrazol-5-y1)-karboksamid. Et område av reaksjons-temperaturer kan anvendes både for å danne og spalte acyl-imidazol-forbindelsen. Dette område går fra omgivelsestemperatur til ca. 120°C, og det er hensiktsmessig å foreta omsetningen ved ca. 90°C eller tilbakeløpstemperatur.
Efter dannelse av N-(tetrazol-5-yl)-karboksamidgruppen, foretas reaksjonstrinn 2.1, hvorved det fremstilles en forbindelse med formel 1, 2 eller 3, eller reaksjonstrinn 2.2 foretas , hvorved en forbindelse av PGF-typen dannes.
I henhold til oppfinnelsen kan alternativt N-(tetrazol)-prostaglandinene i hver klasse syntetiseres direkte fra en tilsvarende PGE- eller PGF-forbindelse med formelen
hvor A, Y, B og G er som angitt ovenfor, og M er okso '.eller
Ved denne metode omsettes PGE- eller PGF-syren under dannelse av N-(tetrazol-5-yl)-karboksamidgruppen angitt i trinn 1 ovenfor, for å fremstille direkte et N-(tetrazol)prostaglandin-karboksamid med formel 1, 2, 3 ovenfor eller det tilsvarende PGF-karboksamid. Den anvendte fremgangsmåte er den som er angitt i trinn 1, forutsatt at hvis M skal være okso, anvendes ikke noe basisk reagens.
Ved tallrike in vivo og in vitro undersøkelser er det funnet at de tre klasser prostaglandinforbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, oppviser meget høy selektivitet. Deres biologiske fortrinn er nedsettelse av mange av de fysiologiske aktiviteter hos de naturlige prostaglandinér, mens de beholder aktiviteten i ett "område. Undersøkelsene som tillater en slik bestemmelse' av selektivitet, omfatter bl.a. en■undersøkelse for virkningen på isolert glatt muskel fra marsvin-uterus,
virkning på blodtrykk hos hunder, hemning av histamin-fremkalt
bronkialsammentrekning hos marsvin, hemning av forkjølelse, stress-fremkalt sårdannelse hos rotter, antisekretorisk virkning hos hunder og diaréfremkallende virkning hos mus.
Efter sammenligning med de reaksjoner som fremkalles
ved hjelp av naturlige prostaglandiner ved de samme undersøkelser, er de fysiologiske reaksjoner som fremkalles ved hjelp av de tre klasser eksperimentelle prostaglandiner ved disse forsøk, nyttige til å bestemme deres anvendbarhet for behandling av naturlige og patologiske uønskede tilstander. Basert på slik sammenligning er prostaglandinene fra klasse 1 nyttige som selektive antisårmidler, de fra klasse 2 er nyttige som fruktbarhetsregulerende midler, de fra klasse 3 hvor R er metyl eller hydrogen og Z er hydrogen er nyttige som bronkodilatormidler, og de fra klasse 3 hvor både. R og Z er metyl, er nyttige som fruktbarhetsregulerende midler. Biologiske undersøkelsesobservasjoner for prostaglandinene fra klasse 1 viser at de har en kraftig anti-sårvirkning,■mens de har en nedsatt hypotensiv, uterus-glattmuskel-, diaréfremkallende og bronkodilator-virkning sammenlignet med det undersøkte naturlige prostaglandin, PGE2• Den samme type observasjoner viser at prostaglandinene fra klasse 3 hvor R er metyl eller hydrogen og Z er hydrogen, oppviser kraftig bronkodilator-virkning og nedsatt uterus-glattmuskel-, hypotensiv, antisår- og diaréfremkallende virkning. Likeledes oppviser prostaglandinene fra klasse 2 kraftig uterus-glattmuskel-aktivitet og nedsettelse av slike undersøkte aktiviteter som hypotensiv aktivitet, diaréfremkallende aktivitet og bronkodilatoraktivitet.
De nye prostaglandiner fra de tre klasser kan anvendes
i en rekke forskjellige farmasøytiske preparater som inneholder prostaglandinet eller dets farmasøytisk godtagbare salter. De kan administreres, på samme måte som naturlige prostaglandiner via en rekke forskjellige veier, så som intravenøs, oral eller topisk innbefattet aerosol, intravaginal, intra- og ekstra-amniotisk og intranasal. Den selektive virkning av den særlige klasse prostaglandiner fremstilt ifølge oppfinnelsen og den ønskede anvendelse vil selvsagt bestemme den administreringsvei som anvendes. De passende veier før klasse 2 prostaglandiner er f.eks. intravenøs, oral, intravaginal og intra- og ekstra-amniotisk, mens de passende veier for klasse 3 bronkodilator-prostaglandinene er aerosol, intranasal, oral og intravenøs.
For farmasøytiske preparater inneholdende de tre
klasser prostaglandiner er de nyttige farmakologisk godtagbare salter av den sure tetrazoldel de med farmakologisk godtagbare metallkationer, aminkationer eller kvartære ammoniumkationer.
Særlig foretrukne metallkationer er alkalimetall,
f.eks. litium, natrium og kalium, og jordalkalimetall, f.eks. magnesium og kalsium, selv om kationiske former av andre metaller, f.eks. aluminium, sink og jern, også kan anvendes.
Farmakologisk godtagbare aminkationer er de som er avledet fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er metylamin, dimetylamin, trietylamin, etylamin, benzylamin, a-fenyletylamin, 3~fenyletylamin, såvel som. heterocykliske aminer, f.eks. piperidin, morfolin, pyrrolidin og piperazin, såvel som aminer inneholdende vann-solubiliserende eller hydrofile grupper, f.eks. mono-, di- og trietanolamin, etyldietanolamin, galaktamin, N-metylglukosamin, efedrin, fenyl-efrin, epinefrin, prokain o.l.
Eksempler på egnede farmakologisk godtagbare kvartære ammoniumkationer er tetrametylammonium, tetraetylammonium, benzyltrimetylammonium, fenyltrietylammonium o.l.
De tre klasser prostaglandiner som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan anvendes i en rekke forskjellige farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen eller et farmakologisk godtagbart salt derav, og de kan administreres ved flere administreringsveier som beskrevet ovenfor. Selv om den spesielle dose, preparatform og administreringsvei er avhengig av hver pasients individuelle tilstand og den behandlende leges kunnskap, beskriver de nedenfor angitte retningslinjer for de tre klasser av prostaglandiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, nytten av klasse 1 som antisårmidler, klasse 2 som fruktbarhetsregulerende midler, klasse 3 hvor R er hydrogen eller metyl og Z er hydrogen som bronkodilatormidler, og klasse 3 hvor både R og Z er metyl som fruktbarhetsregulerende midler.
Prostaglandinene fra klasse 1 er nyttige som antisårmidler. For behandling av peptiske sår administreres disse midler passende oralt i form a-v vandige suspensjoner, etanol-oppløsninger eller fortrinnsvis i form av kapsler eller tabletter inneholdende 0,001 til 0,10 mg/kg prostaglandin pr. dose med opptil 12 doser pr. dag.
For å fremkalle abort kan prostaglandinene fra klasse 2 og de fra klasse 3 hvor både R og Z er metyl, administreres oralt i passende sammensatte tabletter, vandige suspensjoner eller alkoholiske oppløsninger inneholdende ca. 0,05-5 mg prostaglandin pr. dose, idet 1-7 doser anvendes pr. dag. For intravaginal administrering vil et egnet preparat være laktose-tabletter eller en impregnert tampong inneholdende ca. 0,1-10 mg prostaglandin pr. dose, med anvendelse av 1-7 doser. For intra-amniotisk administrering vil en egnet preparatform være en vandig oppløsning inneholdende prostaglandinet i en mengde på 0,05 til 5 mg pr. dose, idet 1-7 doser anvendes. For ekstra-amniotisk administrering vil en egnet preparatform være en vandig oppløsning inneholdende prostaglandinet i en mengde på 0,01-1 mg/dose,
idet 1-5 doser anvendes. Alternativt kan prostaglandinene fra klasse 2 og de fra klasse 3 hvor både R og Z er metyl, infuseres intravenøst for fremkallelse av abort i doser på 0,05-50 yg prostaglandin pr. minutt i en periode på fra ca. 1-24 timer.
En annen anvendelse for prostaglandinene fra klasse 2
og fra klasse 3 hvor både R og Z er metyl, er for fremkalling av veer. For dette formål anvendes en etanol-saltoppløsning av prostaglandinene for en intravenøs infusjon i en mengde på fra ca. 0,1-10 yg/kg/min av prostaglandin i ca. 1-24 timer.
En annen anvendelse for prostaglandinene fra klasse 2
og de fra klasse 3 .hvor både R og Z er metyl,, er fruktbarhets-regulering. For dette formål anvendes en tablett for intravaginal eller oral administrering inneholdende 0,1-10 .mg prostaglandin pr. dose, idet 1-7 doser anvendes ved eller efter den ventede menstruasjonsdag. For synkronisering av den østrale cyklus hos griser, sauer, kuer eller hester, administreres en oppløsning eller suspensjon inneholdende 0,3-30 mg/dose av prostaglandinet subkutant eller intramuskulært i 1-4 dager.
Prostaglandinene fra klasse 3 hvor R er hydrogen eller metyl og Z er hydrogen, er nyttige som bronkodilatormidler og for å øke åpenhet eller klarhet, i nesen. En passende doserings-form for denne behandling er. en oppløsning av prostaglandinet i vandig etanol eller t-butanol --.eller en suspensjon derav anvendt som en aerosol, under anvendelse av en inert gass som drivmiddel, idet det anvendes en mengde av prostaglandin på ca. 5-500 yg/dose.
For fremstilling av en hvilken som helst av de ovennevnte doseringsformer eller en hvilken som helst av alle de andre
■mulige former, kan forskjellige reaksjonsinerte fortynningsmidler, hjelpestoffer eller bære-midler anvendes. Slike stoffer omfatter f.eks. vann, etanol, gelatin>laktose, stivelse, magnesium-stearat, talk, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumgelé, kolesterol og andre kjente bæremidler for legemidler. Eventuelt kan disse farmasøytiske preparater inneholde ytterligere stoffer så som konserverings-midler, fuktemidler, stabiliseringsmidler eller andre terapeutiske midler så som antibiotika.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere, men skal ikke oppfattes begrensende. De infrarøde spektraldata ble oppnådd på et Perkin-Elmer Grating Infrared Spectrometer og er gitt i mikron. De kjernemagnetiske resonansspektraldata ble oppnådd på et Varian HA-60 spektrometer og er 6 ppm. Smeltepunkter er ukorrigerte og er i °C. Tynnskikt-kromatografiske målinger ble oppnådd på silikagel og er angitt som R^-verdier.
Når reaksjonstemperaturene i eksemplene ikke er nærmere spesifisert, betyr dette generelt omgivelses- eller romtemperatur, som varierer fra 15 til 30°C.
Den tid som var nødvendig for reaksjonene beskrevet i eksemplene, ble, hvis ikke annet er angitt, bestemt ved under-søkelse med tynnskiktkromatografi (TLC) .' Det vanlige TLC-system. var silikagel på glass (E. Merck, silikagelplater, E. Merck, Darmstadt, Tyskland) med benzen/eter eller metanol/kloroform som f ortynningsmidler og vanillin/etanol eller jod som f rejnkallings-midler. ["Introduction to Chromatography" J.M. Bobbitt,
A. E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Nostrand-Renhold, N.Y. 1968]. Generelt ble reaksjonen ansett som tilnærmet fullstendig når TLC-flekken som representerte det kritiske utgangsmateriale, forsvant eller opphørte å forandre utseende.
Eksempel 1
N-( tetrazol- 5- yl)- 9- g- hydroksy- lI- q, 15- a- bis-( tetrahydropyran-■ 2- yloksy)- 5- cis- l3- trans- prostadienamid ( 1)
Til en oppløsning av 415 mg (0,795 mmol) 9-a-hydroksy-ll-a, 15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5-cis-l3-trans-prostadiensyre (SM) i lo ml tørr dimetylformamid ble satt 134 mg (0,825 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol. Oppløsningen ble oppvarmet under nitrogen ved 95° i 4 timer, og derefter ble 70 mg (0,825 mol) vannfri 5-amino-tetrazol tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet under nitrogen i 1,5 timer ved 95° og derefter konsentrert ved rotasjonsinndampning for å gi den rå tittelforbindelse (1) som en viskøs olje med en vekt på 823 mg. Dens NMR-spektrum (CDC13) oppviste de følgende karakteristiske absorpsjoner (i 6 ppm):
5,65-5,24 (multiplett) - olefinisk
4,81-4,62 (multiplett
1,92 (triplett, j = 4 eps) - CH3
Eksempel 2
N-( tetrazol- 5- yl)- 9- a, 11- a, 15- a- trihydroksy- 5- cis- l3- trans-■ prostadienamid ( 2)
En oppløsning av 200 mg rått N-(tetrazol-5-yl)-9-a-hydroksy-ll-a, 15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5-cis-13-trans-prostadienamid (1) i 10 ml av en 6 5-35 blanding- av eddik-syreivann ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen og derefter konsentrert ved rotasjonsinndampning. Benzen ble tilsatt og fjernet ved rotasjonsinndampning (3x). Rensning av det rå residuum ved silikagel-kolonnékromatografi under anvendelse
av en blanding av kloroform og etylacetat som elueringsmiddel ga tittelforbindelsen (2) som veide 6 mg og smeltet ved 16 8-172°
(efter omkrystallisering fra etanol-eter) .
TLC Rff var 0,26 (3:2, kloroform:metanol).
Eksempel 3
N-( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- ll- a, 15- a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-5- cis- 13- trans- prostadienamid ( 3)
Til en oppløsning, avkjølt til -20°, av 623 mg (1,06 mmol) N-(tetrazol-5-yl)-9-a-hydroksy-ll-a,15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5-cis-13-trans-prostadienamid (1) i 15 ml aceton ble satt 0,38 ml Jones reagens. Blandingen ble omrørt i 20 minutter og derefter avkjølt ved tilsetning av 0,38 ml isopropylalkohol. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og derefter fortynnet med etylacetat (25 ml), vasket med vann (3x5 ml) og mettet salt-oppløsning (5 ml), tørret (magnesiumsulfat) og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (3) sdrn en viskøs olje med vekt på 295 mg. TLC Rff var 0,48 (9:1, metylenklorid:metanol).
Eksempel 4
N- ( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- ll- a, 15- a- dihydroksy- 5- cis- l3- trans-prostadienamid ( 4)
En oppløsning av 295 mg rått N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a,15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5-cis-l3-trans-pros tadienamid (3) i 30 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre-vann ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Oppløsningen ble konsentrert ved rotasjonsinndampning, og benzen ble tilsatt,"og oppløsningen ble konsentrert (3x). Rensning av residuet ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av blandinger av kloroform og etylacetat som elueringsmidler ga tittelforbindelsen (4) med vekt 22 mg og smeltepunkt 16 2°.
Dens IR-spektrum (KBr) oppviste de følgende karakteristiske absorpsjoner (i mikron):
5,71 (keton)
5,87
(amid)
6,12
10,33 (trans olefin)
Eksempel 5
De følgende ytterligere forbindelser ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 1 til 4
og ved å anvende den passende utgangs-PGF-karboksylsyre istedenfor forbindelsen (SM) i eksempel 1.
5A. N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a,15-a-dihydroksy-13-trans-prosténamid, sm.p. - fast. NMR (CD^OD) (i 6 ppm): 5, 76 , 5 ,44 (multiplett) trans-ole fin, 1,88 (triplett, j= 4cps) CH3-5B. N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a,15-a-dihydroksy-5-cis-16-f enyl-16-to-tetranorprostenamid . Sm.p. 75-78°
NMR (CD30D) (i 6 ppm): 7,08 (singlett) 5,43-5,17 (multiplett) cis-olefin.
5C. N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a,15-a-dihydroksy-13-trans-16-fenyl-16-a)-tetranorpro.stenamid. Sm.p. 149-150°.
IR (KBr) (i mikron): 5,67 (keton), 5,83 og 6,10 (amid), 10,28 (trans-olefin) .
5D. N-(tetrazol-5-yl)-9-a,ll-a,15-a-trih<y>droksy-5-cis-13-trans-16-fenoksy-16-o>-tetranorprostadienamid, Sm.p. 87-90°
IR (KBr) (i mikron): 5,97 og 6,25 (amid), 10,35 (trans-olefin).
5E. N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a,15-a-dihydroksy-5-cis-• 13-trans-16-fenoksy-16-co-tetranor-prostadienamid. Sm.p. 105-107° IR (KBr) (i mikron): 5,68 (keton, 5,85 og 6,10 (amid), 10,28 (trans-olefin).
Syntesen av forbindelsene i eksemplene 1 til 5 viser at 11-hydroksyprostaglandinene i klassene 1, 2 og 3 og de tilsvarende forbindelser av PGF-typen kan syntetiseres under anvendelse av de kjemiske metoder som er beskrevet i eksemplene 1 til 4 ved å anvende det passende 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF-j^eller PGFQhvor substituenten
i C-16 stilling er fenyl eller substituert fenyl for fremstilling av klasse 1, fenoksy eller substituert fenoksy for fremstilling av klasse 2, og n-butyl eller både metyl og n-butyl for fremstilling av klasse 3, istedenfor PGF-mellomproduktet betegnet (SM) i eksempel 1, idet substituentene på nevnte fenyl-og fenoksygrupper er fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, fenyl og trifluormetyl.
Eksempel 6
N-( tetrazol- 5- yl)- 9- g- hydroksy- l5- g-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-16 - f enoksy- 16- co- tetranor- 13- trans- pros ten amid ( 6 )
Til en oppløsning av 0,795 mmol 9-a-hydroksy-15-a-(tetrahydropyran-2-yloksy) -16 -f enoksy-16-co-tetranor-l 3-trans-prostensyre (DSM) i 10 ml tørr dimetylformamid settes 134 mg (0,825 mmol). 1,1-karbonyldiimidazol. Oppløsningen oppvarmes under nitrogen ved 95° i 4 timer, og derefter tilsettes 70 mg (0,825 mmol) vannfri 5-amino-tetrazol. Oppløsningen oppvarmes under nitrogen i 1,5 timer ved 9 5° og kan derefter konsentreres ved rotasjonsinndampning for å gi den rå tittelforbindelse (6).
Eksempel 7
N- ( tetrazol- 5- yl') - 9- g- 15- a'- dihydroksy- 16 - f enoksy- 16- io- tetranor-13- trans- prosteriamid ( 7)
En oppløsning av 200 mg rått N-(tetråzol-5-yl)-9-a-hydroksy-15-a- (tetrahydropy.ran-2-yloksy) -16-fenoksy-16-w-tetranor-13-trans-prostenamid (6) i 10 ml av en 65-35 blanding av eddiksyre:vann omrøres ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen pg konsentreres derefter ved rotasjonsinndampning.
Benzen tilsettes og fjernes ved rotasjonsinndampning (3x). Rensning av det rå residuum ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av kloroform og etylacetat som elueringsmidler kan foretas for å rense tittelforbindelsen (7).
Eksempel 8
N-( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- 15- a-( tetrahydropyran- 2- yloksy)- 16-f enoksy- 16-( jo- t. etranor- 13- trans- pros tenamid ( 8)
Til en oppløsning, avkjølt til -20°, av 1,06 mmol av N-(tetrazol-5-yl)-9-a-hydroksy-15-a-(tetrahydropyral-2-yloksy)-16-fenoksy-16-oj-tetranor-13-trans-prostenamid (6) i 15 ml aceton settes 0,38 ml Jones reagens. Blandingen omrøres i ca. 20 minutter og avkjøles derefter ved tilsetning av 0,38 ml isopropylalkohol. Blandingen omrøres i 5 minutter og fortynnes derefter med etylacetat (25 ml), vaskes med vann (3x5 ml) og mettet salt-oppløsning (5 ml), 'tørres (magnesiumsulfat) og konsentreres for å gi tittelforbindelsen
Eksempel 9
N- ( tetrazol- 5- yl) - 9- okso- 15- a- hydroksy- 16- fehoksy- 16- to- tetranor-13- trans- prostenamid ( 9)
En oppløsning av 295 mg rått N-(tetrazol-5-yl)-9-a-hydroksy-15-a- (tetrahydropyran-2-yloksy) -16-fenoksy-16-co-tetranor-13-trans-prostenamid (3) i 30 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre-vann omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Oppløsningen konsentreres ved rotasjonsinndampning, og benzen tilsettes derefter og fjernes på samme måte (3x). Rensning av residuet ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av blandinger av kloroform-etylåcetat. som elueringsmidler, gir tittelforbindelsen (9).
Syntese av forbindelsene ifølge eksemplene 6 til 9 viser at 11-desoksy-prostaglandinene fra klassene 1, 2 og 3 og de tilsvarende PGF-type-forbindelser kan syntetiseres under anvendelse av de kjemiske metoder beskrevet i eksemplene'6 til 9 ved anvendelse av det passende ll-desoksy-15-tetrahydropyran-2-yl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2,' PGF1eller PGFQutgangsmaterialet hvor substituenten i C-16 stilling er fenyl eller substituert fenyl for fremstilling av klasse 1, fenoksy eller substituert fenoksy for fremstilling av klasse 2 og n-butyl eller både metyl og n-butyl for fremstilling av klasse 3, istedenfor PGF-mellomproduktet betegnet (DSM) i eksempel 6, idet substituentene i de substituerte fenyl- og fenoksy-grupper er fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, fenyl og trifluormetyl.
Eksempel- 10
N- ( tetrazol- 5- yl)- 9- a- hydroksy- ll- a, 15- a- bis-( tetrahydropyran-2- yloksy)- 16, 16- dimetyl- 5- cis- 13- trans- prostadiénamid ( 10)
Til en oppløsning av 0,795 mmol 9-a-hydroksy-ll-a,15-a-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-16,16-drmetyl-5-cis-13-trans-prostadiensyre (RSM) i 10 ml tørr dimetylformamid settes 134 mg (0,825 mmol) 1,1-karbonyldiimidazol. Oppløsningen oppvarmes under nitrogen ved 95° i 4 timer, og derefter tilsettes 70 mg (0,825 mmol) vannfri 5-aminotetrazol. Oppløsningen oppvarmes under nitrogen i 1,5 timer ved 9 5° og konsentreres derefter ved rotasjonsinndampning for å gi den rå tittelforbindelse (10) som en viskøs olje.
Eksempel 11
N-( tetrazol- 5- y1- 9- a, 11- g, 15- a- trihydroksy- 16, 16- dimetyl- 5- cis-13- trans- prostadienamid ( 11)
En oppløsning av 200 mg rått N-(tetrazol-5-yl)-9-a-hydroksy-ll-a, 15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,16-dimetyl-5-cis-l3-trans-prostadienamid (10) i 10 ml av en 65-35 blanding av eddiksyre:vann omrøres ved romtemperatur i 18 timer under nitrogen og konsentreres derefter ved rotasjonsinndampning. Benzen tilsettes og fjernes, ved rotasjonsinndampning (3x). Rensning av det rå residuum ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av en blanding av kloroform og etylacetat som elueringsmiddel, kan foretas for å oppnå tittelforbindelsen (11).
E ksempel 12
N-( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- ll- a, 15- a- bis-( tetrahydropyran- 2- yloksy)-16, 16- dimetyl- 5- cis- 13- trans- prostadienamid ( 12)
Til en oppløsning, avkjølt til -20°, av 623 mg
(1,06 mmol) N- (tetrazol-5-yl.)-9-a-hydroksy-ll-a , 15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,16-dimetyl-5-cis-l3-trans-prostadienamid (10) i 15 ml aceton settes 0,38 ml Jones reagens. Blandingen omrøres i ca. 20 minutter og avkjøles derefter ved tilsetning av 0,38 ml isopropylalkohol. Blandingen omrøres i 5 minutter og fortynnes derefter med etylacetat (25 ml), vaskes med vann (3 x 5 ml) og mettet saltoppløsning (5 ml), tørres (magnesiumsulfat) og konsentreres for å-gi tittelforbindelsen (12).
Eksempel 13
N- ( tetrazol- 5- yl)- 9- okso- ll- g, 15- a- dihydroksy- 16, 16- dimetyI- 5-cis- 13- trans- prostadienamid ( 13)
En oppløsning av 295 mg rått N-(tetrazol-5-yl)-9-okso-ll-a ,15-a-bis-(tetrahydropyran-2-yloksy)-16,16-dimetyl-5-cis-13-trans-prostadienamid (12) i 30 ml av en 65:35 blanding■av eddiksyre-vahn omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 18 timer. Oppløsningen konsentreres ved rotasjonsinndampning, og benzen tilsettes og konsentreres (3x). Rensning av residuet ved silikagel-kolonnekromatografi under anvendelse av blandinger av kloroform og etylacetat som elueringsmidler, kan foretas for å oppnå tittelforbindelsen (13).
Syntesen av forbindelsene ifølge eksemplene 10 til 13 viser at de nye 11-hydroksy- eller ll-desoksy-16,16-dimetyl-prostaglandiner og de tilsvarende forbindelser av PGF-typen kan syntetiseres under anvendelse av de kjemiske metoder beskrevet i eksemplene 10 til 13 ved å anvende det passende 11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)- eller ll-desoksy-15-(tetrahydro-pyrån-2-yl)-16,16-dimetyl-PGF2, 13,14-dihydro-PGF2, PGF1 eller PGFQ istedenfor PGF-mellomproduktet betegnet (RSM) i eksempel 10.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I:
og farmakologisk godtagbare salter derav, hvor A er etylen eller cis-vinylen,
B er etylen eller trans-vinylen,
Y er hydrogen eller hydroksy,
G er CH2 Ar, CH~2OAr eller CRZ(CH2 )3 CH3 ,
Ar er fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, metylfenyl, etylfenyl,
metoksyfenyl, etoksyfenyl, bifenyl eller trifluormetylfenyl, R er hydrogen eller metyl, og
Z er hydrogen eller metyl,
karakterisert ved at(a) et mellomprodukt med formel (II)
hvor A, B og G er som ovenfor angitt, L er H eller OR', og R <1> er en beskyttende gruppe som er labil overfor et mildt middel, omsettes med et mildt middel, eller(b) et mellomprodukt med formel (III)
hvor A, B og G er som ovenfor angitt, omsettes med et reagens inneholdende en utgående gruppe for å danne et karboksylsyregruppe-derivat med en lett utskiftbar utaående gruppe, fulgt av ut-skiftning av den utgående gruppe med 5-amino-tetrazol,
og eventuelt omsettes forbindelsen fremstilt ifølge (a) eller (b) med en farmakologisk godtagbar metallbase, amin-, ammoniakk-eller kvartær aminbase for å.danne et farmakologisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la, karakterisert ved at R' er tetrahydropyran-2-yl, dimetyl-t-butylsilyl eller 1-metoksyetylen-l-yl, og det milde middel er vandig eddiksyre.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav lb, karakterisert ved at reagenset inneholdende den utgående gruppe er pivaloylhalogenid, etoksyformylhalogenid eller 1,1-karbonyldiimidazol.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav lb, karakterisert ved at reagenset inneholdende den utgående gruppe er 1,1-karbonyl-diimidazol, og omsetningen utføres i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til 120°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86956978A | 1978-01-16 | 1978-01-16 | |
| US89373178A | 1978-04-05 | 1978-04-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790122L true NO790122L (no) | 1979-07-17 |
Family
ID=27128123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790122A NO790122L (no) | 1978-01-16 | 1979-01-15 | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54100378A (no) |
| AR (1) | AR222817A1 (no) |
| AT (1) | AT367755B (no) |
| AU (1) | AU507853B2 (no) |
| CA (1) | CA1152502A (no) |
| CH (1) | CH635833A5 (no) |
| DD (1) | DD141155A5 (no) |
| DE (1) | DE2901476C3 (no) |
| DK (1) | DK523378A (no) |
| ES (1) | ES482421A1 (no) |
| FI (1) | FI790120A (no) |
| FR (1) | FR2414503A1 (no) |
| GB (1) | GB2012272B (no) |
| GR (1) | GR72747B (no) |
| IE (1) | IE48175B1 (no) |
| IL (1) | IL56433A (no) |
| IN (1) | IN150279B (no) |
| IT (1) | IT1110992B (no) |
| LU (1) | LU80789A1 (no) |
| NL (1) | NL7900292A (no) |
| NO (1) | NO790122L (no) |
| NZ (1) | NZ189377A (no) |
| PH (3) | PH15031A (no) |
| PL (1) | PL117869B1 (no) |
| PT (1) | PT69076A (no) |
| SE (1) | SE427657B (no) |
| SU (1) | SU831071A3 (no) |
| YU (1) | YU4579A (no) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788209A (fr) * | 1971-09-01 | 1973-02-28 | Pfizer | Derives tetrazoyliques des prostaglandines naturelles |
| DD118856A5 (no) * | 1972-11-08 | 1976-03-20 | ||
| IE43462B1 (en) * | 1975-06-23 | 1981-03-11 | Pfizer | Substituted tetranorprostaglandins |
| DE2559093C3 (de) * | 1975-12-30 | 1981-12-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | 2-Desarboxy-2-[tetrazol-5-yl]-11-desoxy-ω-pentanorprostaglandine der E- oder F-Reihe und deren C↓15↓-Epimere |
| US4404372A (en) * | 1977-06-13 | 1983-09-13 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives |
-
1978
- 1978-11-23 IN IN841/DEL/78A patent/IN150279B/en unknown
- 1978-11-23 DK DK523378A patent/DK523378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-27 DD DD78210198A patent/DD141155A5/de unknown
- 1978-12-27 PL PL1978212183A patent/PL117869B1/pl unknown
- 1978-12-27 SU SU782715902A patent/SU831071A3/ru active
-
1979
- 1979-01-11 YU YU00045/79A patent/YU4579A/xx unknown
- 1979-01-12 JP JP286979A patent/JPS54100378A/ja active Pending
- 1979-01-12 PH PH22056A patent/PH15031A/en unknown
- 1979-01-12 CA CA000319536A patent/CA1152502A/en not_active Expired
- 1979-01-15 IE IE60/79A patent/IE48175B1/en unknown
- 1979-01-15 CH CH38079A patent/CH635833A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 NZ NZ189377A patent/NZ189377A/xx unknown
- 1979-01-15 GB GB791428A patent/GB2012272B/en not_active Expired
- 1979-01-15 IL IL56433A patent/IL56433A/xx unknown
- 1979-01-15 GR GR58098A patent/GR72747B/el unknown
- 1979-01-15 NL NL7900292A patent/NL7900292A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-15 IT IT19290/79A patent/IT1110992B/it active
- 1979-01-15 LU LU80789A patent/LU80789A1/fr unknown
- 1979-01-15 AT AT0027579A patent/AT367755B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 SE SE7900353A patent/SE427657B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 PT PT69076A patent/PT69076A/pt unknown
- 1979-01-15 AU AU43359/79A patent/AU507853B2/en not_active Ceased
- 1979-01-15 FR FR7900857A patent/FR2414503A1/fr active Granted
- 1979-01-15 FI FI790120A patent/FI790120A/fi unknown
- 1979-01-15 NO NO790122A patent/NO790122L/no unknown
- 1979-01-16 AR AR275174A patent/AR222817A1/es active
- 1979-01-16 DE DE2901476A patent/DE2901476C3/de not_active Expired
- 1979-07-11 ES ES482421A patent/ES482421A1/es not_active Expired
- 1979-11-19 PH PH23301A patent/PH15643A/en unknown
- 1979-11-19 PH PH23299A patent/PH15653A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1237718A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro- prostaglandins | |
| JPH0231061B2 (no) | ||
| DE2355540C2 (de) | 16-Phenoxy-&omega;-tetranorprostaglandinderivate | |
| FI70009C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
| NO852319L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. | |
| KR840000964B1 (ko) | 15-설폰아미도프로스타글란딘 유도체의 제조방법 | |
| SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
| NL8402666A (nl) | 16-fluor-16,17-didehydroprostanoiden en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| NO790122L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av prostaglandinkarboksamider | |
| FI58116B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva parabifenylestrar av prostaglandinserierna e och f | |
| IE45604B1 (en) | Prostacyclin derivatives | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
| CH623570A5 (no) | ||
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| EP0319576B1 (en) | Prostaglandin derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| CA1186306A (en) | Optically active 16-methoxy-16-methyl-prostaglandin e derivatives and a process for preparing them | |
| EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides | |
| US4342868A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 | |
| CH625236A5 (en) | Process for the preparation of 1,3-benzodioxane-prostanoic acid derivatives | |
| JPS5814432B2 (ja) | １６，１６↓−ジメチル↓−１７↓−オキサプロスタグランジン類 | |
| DE2641091A1 (de) | Prostaglandin-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| CS208109B2 (en) | Method of preparation of the new n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandicarboxamids | |
| JPS5813548A (ja) | １３―アザトロンボキサン類似化合物 | |
| EP0084775A1 (de) | 13-Thia-Prostacycline |