NL8102078A - Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. - Google Patents

Description

i

LS 874-214 Ρ & C

Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op 2-gesubstitueerd-4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen en hun toepassing als cardiotonische middelen.

5 Volgens een artikel van Haginiwa c.s., Yakugaku Zasshi 98_ (1), 67-71 (1978) [Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)3 wordt 3(2H)-pyridazinon omgezet met pyridine-1-oxide en platina bevattende Pd-C katalysator onder verkrijging van 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

De Japanse octrooiaanvrage 19.987/79 (die gebaseerd is op de Japanse 10 octrooiaanvrage 85.192/77) beschrijft onder andere de bereiding van 4,5-di-hydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon door 2 uren refluxeren yan een ethanolische oplossing van 3-(isonicotinoyl)propionzuur [7-oxo-?/- (4-pyrdi-dinyDboterzuur] en hydrazine-hydraat. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en nauwverwante 4,5-dihydro-6-(4- of 3- of 2-pyridinyl)-5-R-15 3(2H)-pyridazinonen, waarin R waterstof of een lage alkylgroep is, zijn volgens deze Japanse octrooiaanvrage (zie blz. 2 van de Engelse vertaling) "niet alleen geschikt als geneesmiddelen, zoals hypotensieve en anti-trombosemiddelen, omdat ze farmacologische werkzaamheden bezitten zoals een hypotensieve werking, een remmende werking voor wat betreft de coagu-20 latie van bloedplaatjes en een membraan-stabiliserende werking, maar ook als tussenprodukten voor de synthese van deze geneesmiddelen”.

Een artikel van McEvoy en Allen [J. Org. Chem. 38, 4044-4048 (1973); J. Med. Chem. 17, 281-286 (1974)] beschrijft een werkwijze voor het bereiden van 3-(gesubstitueerd benzoyl)-3-gesubstitueerd-alkaancarbonzuren en 25 de omzetting van deze verbindingen met hydrazine ter bereiding van 6-(gesubstitueerd fenyl)-5-gesubstitueerd-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen, welke verbindingen hypotensieve middelen zijn.

Een artikel van Curran en Ross [J. Med. Chem. 17, 273-281 (1974)] beschrijft de bereiding van 6-fenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen, welke 30 verbindingen hypotensieve middelen zijn, door het vereiste 3-benzoylpropion-zuur te refluxeren met hydrazine-hydraat in ethanol.

Een artikel van Albright, McEvoy en Moran [J. Heterocyclic Chem. 15, 881-892 (1978)] beschrijft de toepassing van a-(gesubstitueerd fenyl)-4-morfolineacetonitrilen bij 1,4-addities aan ethylacrylaat, ethylcrotonaat, 35 methyl a-methylacrylaat, acrylonitrile, methacrylonitrile, crotononitrile en cinnamonitrile ter bereiding van 4-cyano-4-(4-morfolinyl)-4-(gesubstitueerd fenyDbutaannitrilen en boterzuuresters, en de omzetting van deze 81 02 0 7 8 s.

ï « - 2 - verbindingen met hydrazine tot 6-(gesubstitueerd fenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen, welke laatstgenoemde verbindingen op hun beurt worden ge-hydrogeneerd met broom onder verkrijging van 6-(gesubstitueerd fenyl)-3(2H)-pyridazinonen die eventueel een methylgroep op de plaats 4 of 5 van de 5 pyridazinonring dragen.

Een artikel van McEvoy en Albright [j. Org. Chem.’ 44, 4597-4603 (1979)] beschrijft onder andere de omzetting van 2-cyano-2-(4- of 3-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile met acrylonitrile of ethylacrylaat onder verkrijging van resp. ethyl 4-cyano-4-(4- of 3-pyridinyl)-4-(4-morfolinyl)-10 butyraat of 4-cyano-4-(4- of 3-pyridinyl)-4-(4-morfolinyl)butaannitrile.

Een artikel van Leete c.s. [j. Org. Chem. 37, 4465-4466 (1972)] beschrijft de omzetting.van 2-(3-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile met acrylonitrile onder verkrijging van 4-cyano-4-(3-pyridinyl)-4-(4-mor-folinyUbutaannitrile en de omzetting van deze verbinding tot 4-oxo-4- (3-15 pyridinyDbutaannitrile door verhitting met azijnzuur, water en tetrahydro-furan.

De uitvinding verschaft 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1) van het formuleblad, en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinyl-20 groep met 1 of ,2 lage alkylgroepen als substituent (en) voorstelt, R een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep en R' een waterstofatoom of een methylgroep, terwijl R ook een waterstofatoom kan zijn wanneer R' een methylgroep is. Deze verbindingen, waarin R een lage alkylgroep of een waterstofatoom is, zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen 25 blijkt uit cardiotonische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep, R een methyl- of ethylgroep en R' een waterstofatoom is. De verbindingen volgens formule (1), waarin R' een waterstofatoom is, worden in de Nederlandse octrooiaanvrage 8004815 vermeld als tussenverbindingen voor het be-30 reiden van cardiotonische 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen. De verbindingen volgens formule (1), waarin R' een methylgroep is, kunnen ook worden toegepast voor het bereiden van overeenkomstige nieuwe 2-R-4-methyl-6-PY-3(2H)-pyridazinonen.

4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon (formule (1): 35 PY is een 4-pyridinylgroep, R' een methylgroep, R waterstof) kan in tauto-mere vormen voorkomen, dat wil zeggen als 4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon met de formule (IA) en/of als 4,5-dihydro~4-methyl- 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol met de formule (1B), zoals weergegeven in het op het formuleblad afgebeelde evenwicht (PY is een 4-pyridinylgroep).

8102078 f * - 3 -

De twee tautomeren (1B) en (IA) staan zo nauw met elkaar in verband dat men ze als een en dezelfde verbinding kan beschouwen, en bij ieder bepaald stel omstandigheden kan een dergelijke, tot tautomerie in staat zijnde verbinding in één van de tautomere vormen of in beide tautomere vormen 5 voorkomen. Ofschoon er hier de voorkeur aan wordt gegeven de op structuur (IA) gebaseerde naam te gebruiken, omvat deze naam mede de andere tautomere structuur.

Men kan een 2-R-4,5-dihydro-4-R1-6-PY-3(2H)-pyridazinon volgens formule (1) bereiden door omzetting van 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile, laag 10 alkyl 2-R*-4-oxo-4-PY-butyraat of laag alkyl 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butyraat met N-R-hydrazine of een zout hiervan met een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur, onder verkrijging van 2-R-4,5-dihydro- 4-R*-6-PY-3(2H)-pyridazinon, waarin PY, R' en R de voor formule (1) gegeven definities bezitten; BN is een 4-morfolinyl-, 1-piperidinyl- of 1-pyrrolidinyl-groep.

15 Volgens voorkeursuitvoeringsvormen wordt deze werkwijze uitgevoerd onder toepassing van 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile en een N-R-hydrazine-zout van een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur, bijvoorbeeld N-R-hydrazine-sulfaat of -dihydrochloride, of onder toepassing van methyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraat of methyl 2IR'-4-(4-morfolinyl)-4-cyano-4-(PY) -20 butyraat en N-R-hydrazine.

De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en als actief bestanddeel een voor wat betreft de cardiotonische werking doelmatige hoeveelheid van een 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-25 3(2H)-pyridazinon (formule (1)) of een farmaceutisch aanvaardbaar additie- zout hiervan met een zuur, in welke formule R een lage alkylgroep is en PY en R' de voor formule (1) gegeven definities bezitten, of R' een methyl-groep, R waterstof en PY een 4-pyridinylgroep is.

Voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een der-30 gelijke behandeling behoeft, kan men aan deze patiënt een preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en als actief bestanddeel een voor wat betreft de cardiotonische werking doelmatige hoeveelheid van een 2-R-4,5-dihydro-4-R*-6-PY-3(2Ξ)-pyridazinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur, waarin R een lage alkylgroep is en 35 PY en R* de voor formule (1) gegeven definities bezitten, of R' een methyl-groep, R een waterstofatoom en PY een 4-pyridinylgroep is, oraal of paren-teraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toedienen.

De hier gebruikte naam "lage alkylgroep", bijvoorbeeld als een van de betekenissen voor R (formule (1)) of als substituent voor PY (formule (1)), 8102078 * * - 4 - betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, 2- butyl, isobutyl, n.hexyl en dergelijke.

Het hier gebruikte symbool PY, bijvoorbeeld als substituent op de 5 plaats 6 van de verbindingen met de formule (1), betekent een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituenten, bijvoorbeeld 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyri-dinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl51pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-di-10 methyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl- 4-pyridiny 1, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl2,6-diethyl- 3- pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridinyl, en dergelijke.

De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de beteke-15 nissen voor R in formule (1), betekent een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij de hydroxygroep een vrije valentie (dat wil zeggen de binding met het overige deel van het molecuul) zich aan verschillende koolstofatomen bevinden, welke koolstofatomen een onvertakte of vertakte keten vormen; voorbeelden van lage hydroxyalkylgroepen zijn 2-hydroxyethyl, 20 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-l,1-dimethylethyl, 4-hydroxybuty1, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl en dergelijke.

De onderhavige verbindingen volgens formule (1) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waarde-25 vol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de base vorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen 30 zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base door neveneffectie die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te 35 bereiden; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bijvoorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstof zuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfon- 8102078 * * - 5 - zuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, 5 cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancafboxylaten.

De additiezouten van de basische verbinding met het zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel wat het betreffende zuur .bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de 10 vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.

Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het 15 raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farma-20 ceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.

De molecuulstructuur van de verbindingen volgens formule (1) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonan-tiespectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.

25 De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hier onder nader beschreven.

De omzetting van 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile met een N-R-hydrazine-zout van een sterk anorganisch of organisch sulfonzuur ter bereiding van 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinon wordt uitgevoerd door de reac-30 tiecomponenten op circa 65° - 120°C in een geschikt oplosmiddel te verhitten, bij voorkeur op circa 80° - 100°C in een mengsel van water en een lage alkanol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile met hydrazine-sulfaat in waterige ethanol te refluxeren. Andere bruikbare N-R-hydrazinezouten zijn N-R-hydrazine-dihydrochloride, 35 N-R-hydrazine-dimethaansulfonaat en soortgelijke zouten die zijn afgeleid van fosforzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur en dergelijke zuren. Andere lage alkanolen die geschikt zijn als oplosmiddelen, zijn methanol, n.propanol, 2-propanol, n.butanol, 2-butanol en 2-methyl-n.propanol. Deze omzetting wordt in de onderstaande Voorbeelden A-l tot en met A-15 toege- 81 02 0 7 8 z ^ - 6 - licht.

De als tussenverbinding gebruikte 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrilen zijn in het algemeen bekende verbindingen, zie bijvoorbeeld Stetter c.s., Chem. Ber. 107, 210 (1974); Leete c.s., J. Org. Chem. 37, 4466 (1972); en het 5 Amerikaanse octrooischrift 4.014.889, welke verbindingen volgens in het algemeen bekende methoden bereid worden. De bereiding van deze verbindingen wordt in de onderstaande Voorbeelden C-l tot en met C-6 toegelicht.

De omzetting van laag alkyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraat of laag alkyl 21R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butyraat met N-R-hydrazine ter bereiding van 10 2-R-4,5-dihydro-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinon wordt uitgevoerd door de reac- tiecomponenten op circa 65° - 120°C in een geschikt oplosmiddel te verhitten, bij voorkeur op circa 80° - 100°C in een lage alkanol. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten in ethanol te refluxeren. Andere als oplosmiddelen geschikte lage alkanolen -zijn methanol, 15 n.butanol, 2-butanol en 2-methyl-n.propanol. Deze omzetting wordt in de onderstaande Voorbeelden A-16 tot en met A-24 toegelicht.

De laag alkyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraten en/of de overeenkomstige zuren zijn in het algemeen bekende verbindingen [Wada c.s. J. Am, Chem. Soc. 76, 155 (1954)], die gemakkelijk kunnen worden verkregen door hydrolyse van de 20 bekende 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrilen en verestering van de verkregen 2-R'-4-oxo-4-PY-bóterzuren.

De omzetting van 2-(BN)-2-PY-ethaannitrile (3) met laag alkyl 2-R'-2-etheencarboxylaat (4) ter bereiding van laag alkyl 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butyraat (2) wordt onder watervrije omstandigheden uitgevoerd door de 25 reactiecomponenten bij circa 25° - 60°C en bij voorkeur bij circa 30° - 50°C te mengen in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch con-densatiemiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten bij circa 30° - 50°C te mengen in droge tetrahydrofuran in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxide in methanol. Andere geschikte oplosmid-30 delen zijn andere lage alkanolen, bijvoorbeeld ethanol of isopropanol, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, benzeen en dergelijke. Geschikte basische condensatiemiddelen zijn onder meer alkalimetaalhydroxi-den, bijvoorbeeld kalium- en natriumhydroxide, alkalimetaal-lage alkoxiden, bijvoorbeeld natriummethoxlde en kaliumethoxide, natriumhydride en derge-35 lijke.

De tussenverbindingen 2-(EN)-2-PY-ethaannitrilen (3) zijn algemeen bekende verbindingen, zie bijvoorbeeld Janssen c.s., J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 44, 465-467 (1955), en worden bereid volgens algemeen bekende methoden. De bereiding, van deze verbindingen is in de onderstaande Voor- 8102078 - 7 - beelden E-l tot en met E-5 toegelicht.

De omzetting van 'de tussenverbindingen 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen door omzetting met broom tot de overeenkomstige 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen, de 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen die worden ver-5 kregen door deze omzetting en de toepassing van de laatstgenoemde verbindingen, waarin R' waterstof is, als cardiotonische middelen, wordt beschreven in de bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage 8004815. Deze omzetting en de hierdoor verkregen produkten worden hieronder toegelicht in Voorbeeld B-l voor een verbinding waarin R‘ waterstof is, en in de Voorbeelden B-2 10 tot en met B-9 voor verbindingen waarin R' een methylgroep is. De uitvinding wordt nader toegelicht in de onderstaande, niet-beperkende voorbeelden.

A. 4,5-Dihydro-2-R-4-R1-6-PY-3(2H)-pyridazinonen A-l. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Aan 15 een hete oplossing van 25,6 g N-methylhydrazine-dihydrochloride, 400 ml absolute ethanol en 70 ml water voegde men onder roeren 32 g 4-oxo-4-(4-pyridinyDbutaannitrile toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht (circa 15 uren) gerefluxeerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd; de verkregen vaste stof werd herkristalliseerd 20 uit ethanol en gedurende een nacht bij 65°C in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 10,5 g 4,5-dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in de vorm van het monohydrochloride, dat onder ontleding bij 219° - 225°C smolt.

Additiezouten vam 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida-25 zinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4,5-di-hydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (resp.

30 het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4,5-dihydro-2-methyl- 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te 35 voegen.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van N-methylhydrazine-dihydrochloride een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende N-R-hydrazine-dihydrochloride of een ander zout van een sterk anorganisch of organisch sulfonzuur gebruikt, verkrijgt 81 0 2 0 7 8 - 8 - men de overeenkomstige 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonen (of zouten hiervan) van Voorbeelden A-2 tot en met A-10.

A-2. 2-Ethyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-3. 4,5-Dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

5 A-4. 4,5-Dihydro-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-5. 4,5-Dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-6. 2-n.Hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-7. 2-(2-Hydroxyethyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi non.

10 A-9. 2-(3-Hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi non.

A-10. 2-(4-Hydroxybutyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 15 in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 4-oxo-4-PY-butaannitrile gebruikt, verkrijgt men de 4,5-dihydro-6-PY-2-methyl-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden A-11 tot en met A-15..

A-ll. 4/5-Dihydro-2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

20 A-12. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-13. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(5-methy1-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-14. 2-Ethyl-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-methyl-3(2H)-pyridazinon.

A-15. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida-25 zinon.

A-16. 4,5-Pihydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon -Een mengsel van 16 g methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfoliny1)-4-(4-pyridi-nyDbutyraat, 30 ml N-methylhydrazine en 220 ml absolute ethanol werd gedurende circa 17 uren onder roeren gerefluxeerd. De ethanol werd onder ver-30 laagde druk afgedestilleerd en men bracht het resterende olie-achtige materiaal op een silicagelkolom (hoogte 7 cm en diameter 15 cm) in een grote trechter van gesinterd glas en elueerde met een mengsel van ether en n.hexaan met een volumeverhouding van 50:50. Verdamping van de eluaten die blijkens analyse door dunnelaag-chromatografie (volumeverhouding CHCl^ : 35 CH^OH : i.C.jH7NH2/90 % : 5 % : 5 %) het grootste deel van het produkt bevatten, gaf vast produkt, dat werd herkristalliseerd uit ether-n.hexaan en bij 50°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 3,0 g 4,5-di-hydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, smeltpunt 71° - 81°C.

Additiezouten van 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyri- 8102078 Φ Λ - 9 - dazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4,5-dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in. circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, 5 het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout van 4,5-dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4,5-10 dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld A-16 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methyl 4-cyano-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)-2-methylbuty-raat en N-methylhydrazine molairequivalente hoeveelheden van het betreffen-15 de laag alkyl 4-cyano-4-(BN)-4-PY-2-methylbutyraat en het betreffende N-R-hydrazine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 4,5-dihydro-4-methyl-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden A-17 tot en met A-23.

A-17. 4,5-Dihydro-2,4-dimethy1-6-(3-pyridinyl)-(3(2H)-pyridazinon. .

A-18. 2-Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. 20 A-19. 4,5-Dihydro-4-methyl-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi non.

A—20. 4,5-Dihydro-2-isopropyl-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

A-21. 2-(n.Butyl-4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida- 25 zinon.

A-22. 2-Ethyl-6-(3-ethy1-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-4-methyl-3(2H)-pyridazinon.

A-23. 4,5-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinon.

30 Volgens de in Voorbeeld A-16 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methyl 4-cyano-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)-2-methyl-butyraat een molairequivalente hoeveelheid methyl 2-methyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl) butyraat gebruikt, verkrijgt men 4,5-dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl) -3(2H)-pyridazinon. Deze zelfde verbinding kan ook verkregen worden 35 volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een molairequivalente hoeveelheid 2-methyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile gebruikt.

A-24. 4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Een meng sel van 15 g methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)buty-40 raat, 26 ml 85 % hydrazine-hydraat en 220 ml absolute ethanol werd gedurende 81 02 0 7 8 - 10 - circa 17 uren onder roeren gerefluxeerd; het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het achterblijvende kristallijne residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, bij 90°C gedroogd en gecombineerd met een ander monster van dezelfde verbinding die bereid werd volgens dezelfde 5 werkwijze, waarbij werd uitgegaan van 11 g methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat en het produkt werd herkristalliseerd uit acetonitrile. De bij elkaar gevoegde monsters werden herkristalliseerd uit isopropanol onder toepassing van ontkleurende houtskool en bij 120 °C gedroogd, onder verkrijging van 10 g 4,5-dihydro-4-methy1-6-(4-pyridinyl)-10 3(2H)-pyridazinon, smeltpunt 184° - 185°C, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.

Additiezouten van 4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-non met zuren worden geschikt bereid volgens dezelfde werkwijze als beschreven in Voorbeeld A-l. Volgens de in Voorbeeld A-24 beschreven werkwijze, 15 waarbij men echter in plaats van methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)- 4-(4-pyridinyl)butyraat een molairequivalente hoeveelheid van het betref- . fende laag alkyl (bij voorkeur methyl of ethyl) 4-cyano-2-methyl-4-(BN)-4-(4-pyridinyl)butyraat (waarin BN 1-piperidinyl of 1-pyrrolidinyl is) gebruikt, verkrijgt men 4,5-dihydro-4-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-- 20 non.

B-l. 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Aan een warme oplossing van 28 g 4,5-dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-monohydro-chloride en 140 ml azijnzuur voegde men onder roeren 100 ml broom toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht gerefluxeerd, waarna men 25 het tot kamertemperatuur liet afkoelen. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en geroerd met 150 ml water; aan het waterige mengsel werd natrium-bisulfiet toegevoegd totdat geen belletjes meer werden gevormd. Aan de verkregen lichtgele oplossing werd voldoende vast natriumbicarbonaat toegevoegd om de oplossing mild basisch ten opzichte van lakmoes te maken; het 30 verkregen mengsel werd geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel; de verkregen vaste stof werd herkristalliseerd uit methanol-ether en gedurende een nacht bij 60°C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 15 g 2-methy 1-6-(4-pyridinyl)-3 (2H) -pyridazinon, smeltpunt 175° - 185°C.

35 Additiezouten van 2-methy1-6-(4-pyridinylB-3(2H)-pyridazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur) toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke 8102078 - 11 - indamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout van 2-methyl-6-(4-pyri-dinyl)-3(2H)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoe-5 veelheden 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of het monohydrochloride hiervan een molairequivalente hoeveelheid van het 10 betreffende 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-pyridazinon of het monohydrochloride-zout hiervan gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden B-2 tot en met B-9.

B-2. 2,4-Dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H) -pyridazinon.

B-3. 2,4-Dimethyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

15 B—4. 2-Ethyl-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

B-5. 4-Methyl-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

B-6. 2-Isopropyl-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

B-7. 2-(n.Butyl)-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

B-8. 2-Ethyl-6-(3-ethyl-4-oyridinyl)-4-methyl-3(2H)-pyridazinon.

20 B-9. 2-(2-Hydroxyethy1)-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.

C. 4-Oxo-4-PY-butaannitrilen C—1. 4-0XO-4-(4-pyridinyl)butaannitrlle - Aan een mengsel van 29,4 g natriumcyanide en 500 ml acetonitrile werd na 10 minuten roeren een oplossing van 64,2 g 4-pyridinecarboxaldehyde in 500 ml acetonitrile in verloop 25 van 3 uren onder roeren druppelsgewijs toegevoegd; het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd onder roeren in verloop van 1 uur langzaam een oplossing van 24,5 g acrylonitrile in 200 ml acetonitrile toegevoegd; het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 30 werd onder verlaagde druk bij een temperatuur van ten hoogste 54°C van oplosmiddel bevrijd. Het half-vaste residu werd afgekoeld en goed gemengd met 400 ml chloroform. De chloroform werd onder verlaagde druk bij een temperatuur van ten hoogste 50°C afgedestilleerd en het achterblijvende olieachtige residu geëxtraheerd met drie porties tolueen van 200 ml. De oplos-35 sing in tolueen werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat beneden 50°C onder verlaagde druk afgedestilleerd ter verwijdering van het tolueen. Het residu kristalliseerde bij afkoelen. Een geringe hoeveelheid monster werd bewaard en de rest opgelost in 50 ml warme isopropanol. De oplossing werd afgekoeld en vervolgens langzaam verdund met 125 ml ether, 8102078 * *< - 12 - afgekoeld en geënt met een kristal dat verkregen was uit de bovengenoemde geringe hoeveelheid monster. Het afgescheiden kristallijne produkt werd verzameld, gewassen met 25 ml van een mengsel van isopropanol en ether (volumeverhouding 1:3) en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 5 52,1 g 4-OXO-4-(4-pyridinyl)butaannitrile, smeltpunt 53,5° - 55°C.

Volgens de in Voorbeëld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-pyridinecarboxaldehyde een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 4- of 3-PY-carboxaldehyde gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 4-oxo-4-PY-butaannitrilen van Voorbeelden C-2 tot en met 10 c“6· C-2.. 4-0XO-4- (3-pyridinyl)butaannitrile.

C-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl(-4-oxobutaannitrile.

C-4. 4-(5-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.

C-5. 4-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.

15 C-6. 4-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxöbutaannitrile.

Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. acrylonitrile een molairequivalente hoeveelheid methacrylonitrile gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige verbinding van Voorbeeld C-7.

C-7. 2-Methyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanitrile.

20 33. Laag alkyl 4-(BN)-4-cyano-4-PY-2-R'-butyraten.

v D-l. Methyl-4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridlnyl)butyraat - Aan een mengsel van 16 g 2-(4-morfolinyl)-2-(4-pyridinyl)ethanitrile en 150 ml tetrahydrofuran in een kolf, die voorzien was van een roerder en een droogbuis, bracht men onder roeren 6 ml 30 %'s kaliumhydroxide in 25 methanol, gevolgd door 8,5 g methylmethacrylaat. Binnen 30 minuten trad een exotherme reaktie op en begon zich een witte vaste stof af te scheiden. Het reaktiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het reaktiemengsel werd geconcentreerd door verhitting onder verlaagde druk ter verwijdering van oplos-30 middel; het achterblijvende residu werd getritureerd met absolute ether (circa 600 ml) en gefiltreerd. Het filtraat werd. geconcentreerd tot een volume van circa 50 ml, afgekoeld/ behandeld met 50 ml n.hexaan en gekoeld. Het afgescheiden produkt werd verzameld en bij 70° C gedroogd, onder verkrijging van 11 g methyl 4-rcyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl) -35 butyraat, smeltpunt 93°-94° C.

Additiezouten van methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl) butyraat met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g methyl 4-cyano-2methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat in carca 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, 81 0 2 0 7 8 - 13 - methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout van methyl 4-cyano-2-methyl 4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridi-5 nyUbutyraat met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molair equivalente hoeveelheden methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.

Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 10 i.p.v. 2-(4-morfolinyl) -2-(4-pyridinylfetfaaannitrile en methylmethacrylaat molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 2- (BN) -2-PY-ethaannitrile en het betreffende laag alkylmethacrylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige laag alkyl 4-cyano-2-methyl-2-(BN)-4-PY-butyraten van Voorbeelden D-2 t/m D-6.

15 D-2. Methyl 4-cyano-2-methyl-4-(l-piperidinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat.

D-3. Methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-piperidinyl)-4-(1-pyrrolidinyl)buty- raat.

D-4. Methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(3-pyridinyl)butyraat.

D-5. Ethyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat.

20 D-6. n.Propyl 4-cyano-4~(3-ethyl-4-pyridinyl)-2-methyl-4-(4-morfolinyl)- butyraat.

E. 2-(BN)-2-PY-ethaaini tfilerr Deze algemeen bekende verbindingen kunnen bereid worden door omzetting van een cyclisch amine met de formule BN-H en een alkalimetaalcyanide met een PY-aldehyde-bisulfietcomplex volgens Janssen 25 c.s. [J.A.Pharm.Assoc., Sci. Ed. 44, 465-467 (1955)] of volgens de in het onderstaande Voorbeeld E-l beschreven alternatieve werkwijze.

E-l. 2- (4-Morfolinyl) -2- (4-pyridinyl) ethaannitrile - Een mengsel van 72 g 4-pyridinecarboxaldehyde, 140 g morfoline, 152 g p.tolueensulfonzuur en 800 ml tetrahydrofuran werd gedurende 2 uren onder roeren gerefluxeerd, 30 waarna men het mengsel tot kamertemperatuur liet afkoelen. Aan het reaktie-mengsel voegde men onder roeren 64 g kaliumcyanide in 20 ml water toe; het verkregen reaktiemengsel werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het reaktiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk verhit ter verwijdering 35 van het oplosmiddel. Aan het verkregen gomachtige residu werden 800 ml chloroform en circa 300 ml verzadigde natriumchloride-oplossing toegevoegd.

Het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het heterogene filtraat werd overgebracht in een scheitrechter en goed geschud; de chloroformlaag werd afgescheiden en onder verlaagde druk verhit ter ver- 81 02 0 7 8 > ~ - 14 - wijdering van het chloroform. Het residu werd gekookt met circa 300 ml water, afgekoeld en geënt waardoor zich lichtgele kristallen afscheidden.

Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume van circa 60 ml en men verkreeg een tweede hoeveelheid lichtgele kristallen.

5 De bij elkaar gevoegde opbrengsten gele kristallen werden eerst bij 100 mm

Hg en 25° C in een vacuumoven en vervolgens gedurende 100 uren boven P„0_ 2 5 gedroogd, onder verkrijging van 40 g 2-(4-morfolinyl)-2-(4-pyridinyl)ethaanni-trile, smeltpunt 65°-65° C.

Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men molair-10 equivalente hoeveelheden van het betreffende pyridinecarboxaldehyde en amine (BN-H) i.p.v. 4-pyridinecarboxaldehyde en morfoline gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-(BN)-2-PY-ethaannitrilen vaan Voorbeelden E-2 t/m E-5.

E-2. 2-(4-Pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethaannitrile.

15 E-3. 2-(1-Piperidinyl)-2-(4-pyridinyl)ethaannitrile.

E-4. 2-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile.

E-5. 2- (5-Methyl-3-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile.

De geschiktheid van de verbindingen van formule (1) en de zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmaco-20 logische standaardbeproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijv. een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen 25 van deze beproevingsmethoden worden gegeven in de het Amerikaanse octrooi-schrift 4.072.746.

Bij onderzoek volgens de proef met geïsoleerde hartboezems en papillair-. spier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 10, 30, 100 en/of 30 300 jig/ml een aanzienlijke toename, d. ,w.z. meer dan 25 %, in de papillair-spierkracht, en een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken^ terwijl een geringere toename (ongeveer 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterhartboezem of de papillairspierkracht) in de contractie-35 snelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Bij onderzoek volgens deze beproevingsmethode bleek bijv. de verbinding van Voorbeeld A-l, 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in de vorm van het monohydrochloride, in doses van 10, 30 en 100 ^tg/ml een toename van 35—71 % in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterhart- 8102078 - 15 - boezem te verzoorzaken; bij onderzoek volgens een vergelijkbare beproevings-methode met de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van guinese biggetjes bleek de verbinding van Voorbeeld A-16, 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon in een dosis van 100 y.g/m.1 een toename in 5 de papillairspierkracht van 75 % en een toename in de contract!ekracht van de rechterhartboezem van 63 % te veroorzaken. 4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinon (Voorbeeld A-24) bleek in een hoeveelheid van 100 jig/ml een toename van 139 % in de papillairspierkracht en een toename van 86 % in de contractiekracht van de rechterhartboezem en in een hoeveel-10 heid van 30^ug/ml een toename in de papillairspierkracht van 45 % te veroorzaken.

In de praktijk worden de verbindingen volgens formule (1) en de zouten hiervan, waarin R een lage alkylgroep is, normaliter oraal of paren-teraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.

15 Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste tablet ten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdun-ningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen 20 bevatten, zoals smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk e.d.

Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn ondermeer steriele waterige, waterige-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals 25 olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.

De onderhavige preparten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten 30 steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direct vóór het gebruikt kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.

Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode voor 35 het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en konditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent de respons van de patiënt. Een doel- 81 020 78 - 16 - > *«*

Q

matige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde faktoren.

8102078

Claims (7)

1. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een methyl- of ethylgroep is.
2. 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin PY een 4- of 3-pyridinyl-10 groep is. 4. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren. 5. 4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren.
3. 6. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men een verbinding volgens formule (1), waarin de verschillende symbolen de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, of een additiezout hiervan met een zuur bereidt door omzetting van een 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile, laag alkyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraat of laag alkyl 2-r'-4-(BN)-4-cyano-4-
4. 20 PY-butyraat met N-R-hydrazine of een zout hiervan met een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur, waarbij BN een· 4-morfo-linyl-, ,1-piper idinyl- of 1-pyrrolidinylgroep voorstelt. 7. werkwijze volgens conclusie o, met het kenmerk dat men een 2-R-4-oxo-
5. 2-R'-4-PY-butaannitrile en een N-R-hydrazinezout van een organisch sulf onzuur 25 met elkaar omzet.
6. 8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat men methyl 2-R'-4-(l-morfolinyl)-4-cyano-4-PY-butyraat of methyl 2-R*-4-oxo-4-PY-butyraat omzet met N-R-hydrazine.
7. 9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen 30 van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens formule (1), waarin R een lage alkylgroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of de verbinding van conclusie 5 of een farma-35 ceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. 8102078 LS 874-214 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug ïnc. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika ' j. PY—Λ 3>=D ê (1) \ V N-N } R SCH3 yCH3 PY—/ \—GH PY_/ \—Ω /( Ns N-N N N-H (1B) (IA) 8102078