JPS59501409A - ピリドン化合物 - Google Patents
ピリドン化合物Info
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- JPS59501409A JPS59501409A JP58501215A JP50121583A JPS59501409A JP S59501409 A JPS59501409 A JP S59501409A JP 58501215 A JP58501215 A JP 58501215A JP 50121583 A JP50121583 A JP 50121583A JP S59501409 A JPS59501409 A JP S59501409A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ピリドン化合物
本出願は1981年1o月26日提出の同時係属出願発明の分野
本発明はうつ血性心不全の治療に強心剤として有用な新規の5−ヘテロアリール
置換−2−ピリドン類、その製法およびそれを含む薬剤組成物に関する。
発表された開発
うつ血性心不全は心筋の収縮性が低下して心臓が血液を心臓に適当に戻すことが
できない生命脅威の状態であ、る。普通の病理的後発症には低下した心臓排出量
、静脈貯留、増加した静脈圧、浮腫、心臓肥大、増大した心筋壁張力および収縮
性の偶発的停止が含まれる。ノギタリスグリコシドは長い間心筋の収縮性を高め
、うっ血性心不全に見られる有害な変化を転換するために用いられてきた。最近
ド・々ミ乙 ドブタミ/およびアムリノンが心臓不全化に対し必要な筋変カの支
持を与えるのに使用きれた。
他の報告された筋変カ薬剤にはレンヤーら(Lesherand 0palka
) によシ報告された、ピリドンの6−位置の置換基が水素、シアノ、アミン
、アセチルアミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであると参
照);ピリドンの5−位置がジ低級アルキルアミノメチレンマロナートにより置
換されたとき(米国特許第4.199,586号参照)および6−位置がアシル
アミノであるとき(米国特許第4,271,168号参照)に強心活性を示す5
−ピリジル置換ピリドンが含まれる。
最も好ましい5−ピリジル−ピリドン、アムリノン、3−アミノ−5−(4−ピ
リジル)−2(IH)−ピリドンは、米国特許第4,1o7,315号に発表さ
れたように1,9〜101R9/Kpの投与量で5時間以上の作用の持続で心臓
の収縮力の59〜98%の増加を生じることが報告されている。しかし、10■
/Kfで心拍数の増加が観察される。
ゲルマン(8orman ) は5−位置中に種々の複素環置換基を有する他の
5−アミン置換ピリドン強6薬を報告した(英国特許第2,070,606A:
PCT公表出願PCT/CH81100023)。
レンヤーらは3−位置が・・口置換された5−(4−ビリノル)−ピリドンが強
心性を有する化合物の製造に有用な中間体であることを報告した。5−位置がピ
リジル以外のへテロアリール基により置換され、3−位置がアミン以外である♂
リドン類が陽性の筋変力活性または強心活性を有することは報告されなかった。
本発明は人および哺乳動物において強心活性を示し、陽性の筋変力効果を生じる
投与量で心拍数の比較的小さ25い増力qを生じる利点を有する新種の5−へテ
ロアリール−6−置換ピリドン類に関する。
発明の概要
本発明は構造式I
R1は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまタハPi16n 低級アルキルで
あシ:
R3は水素、ハロまたはハロアルキルであり;R4およびR6は各独立に水素ま
たはアルキルであシ:R5は1個またはよシ多くのへテロ環水素原子がハロ、ア
ルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アミン、アンルアミノ、シアノまたはニトロによシ置換できる
環中に2個の窒素原子を含む6員環ヘテロアリール環である)
並びにその塩により示される新規な化合物に関する。
本発明はまた弐1の化合物の製造方法、人における心臓収縮性の増進に使用する
薬剤組成物、並びに入および他の哺乳動物における心不全の治療におけるこれら
の化合物の使用に関する。
詳細な説明
式1の化合物のあるものはエノール形態または互変異性形態で存在することがで
き、これらの形態はすべて本発明の範囲内に含まれると考えられる。
強心剤として殊に有用な本発明の化名物は式■ないL式■により示される。
(式中。
R1・R3、R4およびR6は上記のとおシで、あシ、Rα、Rβ、R7、Rδ
およびR6は各独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アンルアミノ、
シアノまたはニトロである。)より好ましい化合物は、
R4が水素、c1〜c3炭素原子の低級アルキルまたは02〜C3炭素原子のヒ
ドロキシ低級アルキルであシ:R3が水素、ハロまたはc1〜c3炭素原子のハ
ロ低級アルキルであり;
R4が水素または01〜c3炭素原子の低級アルキルであり:
R6が水素または01〜c3炭素原子の低級アルキルであり;
。、 β、 4、RδおよびRE が水素または低級アルキルである。
式■〜■により開示されたものである。
最も好ましいものは
R1がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり;R3が水素、フルオロ、
クロロ、ブロモまタハトリフルオロメチルであり:
R4が水素であシ;
R6が水素、メチルまたはエチルであり;Rα、Rβ、R7、RδおよびR6が
水素、メチルまたは工チルである、
弐〇〜■により開示された化合物である。
好ましい化合物の特定具体比例には、
R1がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルでアリ;R3がフルオロ、クロロ
、ブロモまたはトリフルオロメチルであり;
R4が水素であり;
R5が4−ビリミノニル、2−ピラジニル、6−ビリミノニル、2−ピリミジニ
ルまたは4−ビリミノニルであり;
R6がメチルまたはエチルである、
式1の化合物が含まれる。
他の具体比例には、
R,RおよびR4がすべて水素である;3
R1,R4およびR6がすべて水素である;R3、R4およびR6がすべて水素
である;R1およびR4がともに水素である;
R3およびR4がともに水素である;
R4およびR6がともに低級アルキルである:Ri−よびR6がともに水素であ
る;またけRCt、Rβ、R7、RδおよびRE の少くとも一つが水素以外で
ある。
化合物が含まれる。
上記および開示全体に用いたように、次の用語は他に示さなければ次の意味を有
すると理解されるものとする。
「アルキル」は約1〜5個の炭素原子を含有する直鎖または枝分れ鎖であること
ができる飽和脂肪族炭化水素を意味する。
「低級アルキル」は約1〜3個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する
。
用語の[・・口」には4・・ロケゝン、すなわちフン素、塩素、臭素およびヨウ
素のすべてが含まれる。
「−・凸アルキル」は1個またはより多くの・・口塞により置換できる低級アル
キル炭化水素、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチル
なトラ示す。
「phen低級アルキル」は1個またはより多くの水素がフェニル基により置換
された低級アルキル基を意味する。好ま乙い基はベンジルおよびフェネチルなど
である。
「アンルアミノ」は低級アルカ/酸の7ゾル基、例えばアセチル、プロピオニル
、ブリチル、バレリルまたはステアロイル、により置換されたアミノ基を意味す
る。
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基によす置換されたアルキル基を意味する
。好ましいヒドロキシ低級アルキル基にはヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエ
チル、2−ヒドロキシエチル、または3−ヒP口キング口ピルが含まれる。
本発明の化合物は遊離塩基形態および塩形態でともに有用であることができ、両
形態は本発明の範囲内である。
酸付加塩は、形成することができる単により便宜な使用形態であり、事実、塩形
態の使用は内在的に塩基形態の使用に等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸に
は、好ましくは遊離塩基と結合したとき薬剤上許容できる塩、すなわちその陰イ
オンが塩の薬剤投与量において動物生体に非毒性である塩を生じ、遊離塩基に固
有の有益な強心性が陰イオ/に帰せられる副作用により悪化されないものが含捷
れる。本発明の実施において遊離塩基形態を形成することが便利であるが、しか
し、本発明の範囲内の適当な薬剤上許容できる塩は鉱酸、例えば塩化水素酸、硫
酸、リン酸およびスルファミノ酸;並びに有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸
、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ペンゼノスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸、/クロヘキシルスルファミノ酸、キナ酸などから
誘導されるものであり、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミノ酸塩、酢酸塩
、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタノスルホノ酸塩、エタンスルホン酸4.
ペノゼノスルホノ酸塩、p−トルエノスルホ/酸塩、/クロヘキ/ルスルフアミ
ン酸塩およびキナ酸塩をそれぞれ与える。
本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を、適当な酸を含有する水性または水性−
アルコール溶液あるいは他の適当な溶媒中に溶解し、溶液の蒸発により塩を単離
することにより、あるいは遊離塩基と酸を有機溶媒中で反則させることにより製
造され、その場合塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることができる
。
塩基を塩の形成に用いるとき、ナトリウムまだはカリウムの塩基、例えば水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウム、からこれを形成することが好捷しい。
前記塩基化合物の薬剤上許容孕きる塩が好ましいけれども、酸付加塩はすべて、
たとへ個々の塩自体が、例えば塩が単に精製および同定のために形成されるとき
、またけイオン交換法により薬剤上許容できる塩の製造における中遺体として使
用されるときのように、単に中間体生成物として望まれるとしても、遊離塩基形
態源として有用である。
本発明の化合物は次の4成経路の一つにより製造できる。
ビリトノ環は、1ずヘテロアリールメチル化合物と適当な活性化したメチリデン
試薬、例えばピルスマイヤ(Vilsmeier )試薬と反応させ、それによ
りα−ヘテロアリール、β−エナミノケトノ捷たはアルデヒドのイミニウム塩を
形成させることにより実質上2段階で形成することができる。望むならばイミニ
ウム塩は後の段階に用いるβ−エナミノケトノまたはアルデヒドに加7!(分解
することができる。典型的な反応は反則式Iに示で、h、る。
10
最終生成物中の置換型はこの反応列において活性化メチリデン試薬の選択により
予め決定され、それは最終生成物のR4およびR6の位置における対称を保証す
る。活性化したメチリアノ試薬は、この反応列においてピリドン環のC−R4基
およびC−R6基を形成する炭素単位を与える。例えばツメチルアセトアミド(
Rt = Me )を選ぶことによりR4およびR6はともに最終生成物中のメ
チルである。α、β−エナミノカル、+fニル化合物またはそのイミニウム塩を
塩基の存在下にα−/アノアセトアミドで処理すると5−/アノビリトノ〜1■
が生じ、それを5−カルバモイル化合物IXiはだ3−カル、y /酸X K
710水分解できる(反に式I)。
iyt唱9−501409 (5)
IX 反応式[X
最終生成物のRおよびR6位置の不対称は、出発物質としてヘテロアリールケト
ノの使用により導入することカテキる。α、β−エナミノケトンを適当な核試薬
、例えばα−/アノアセトアミドで塩基の存在下に処理するとR1がピリドンの
R4位置を占めることを与える(反応式m)。
3−・・口止合物は3−アミドまたは5−H化合物を経由して製造することがで
き、的者の化合物は/アノ化合物の加水分解により製造され、後者の化召物はカ
ルボ/酸の脱炭酸により製造される(反応式■)、。
6−トリフルオロメチルrヒ合物X1j3−カルボキシ化合物Xをノエチルアミ
ノ研黄トリフルオリドで処理すること(/?Cより製造できる(反応式V)。
反謹、式■
次に本発明の化合物の製造例が例示されるがそれは本発明の限定と解すべきでは
ない。
例 ■
5−ブロモ−5−(4−ビリミノニル)−2−(IH)−ピリドンの製造
段階1 α−(4−ビリミノニル)−β−ツメチルアミノアクロレイン
クロロホルム1β中のホスゲ、ノ3241の冷却溶液を一5℃に冷却したクロロ
ホルム700−とDMF62ndとの混合物に添加する。混合物を15分間攪拌
し、クロロホルム50rnl中のメチルピリミジン98.17の溶液を0℃の温
度で25分の間滴加する。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、室温(RT )
に温たまらせる。反応混合物を1時間還流し、水浴中で冷却して濾過する。
濾過した固体をクロロホルムで洗浄し、真空で70℃で乾燥すると所望のイミノ
塩が淡黄色固体として生じる。
固体を蒸留したH2O中に溶解し、水浴中で冷却する。その水溶液に中性まで無
水炭酸カリウムを加え、きらに炭酸カリウム(5P)およびクロロホルムを加え
る。塩基性溶液を一夜攪拌する。反応混合物をクロロホルムで抽出シ、クロロホ
ルム抽出物を硫酸す上リウム上で乾燥し、クロロホルムを真空で除去する。残留
物を結晶化するとα−(4−ビリミノニル)−β−ツメチルアミノアクロレイン
が生じる。
段階25−/アノー5−(4−ビリミノニル)−2(1日)−ピリドン
メタノール200m1中のナトリウムメトキンド274をメタノール450d中
のα−(4−ビリミノニル)−β−ツメチルアミノアクロレイ’z49.8Li
Pおよび2−シアノアセトアミド55.69−の溶液に加える。反応混合物を5
分間還流に加熱し、冷却して濾過する。生じた固体を冷メタノール、エーテルで
洗浄し、部分空気乾燥し、蒸°率したH2C,2p中に溶解し、濾過して少量の
不溶解不純物を除く。P液を6 N MCIの添加によりI)H6に酸性化する
。生じた沈殿を濾過し、H2Cで洗浄し、乾燥すると所望の6−ツアノー5−(
4−ピリミジニル)−2(IH)−ピリドンが固体、MP>250℃、として生
じる。
段階31,2−ジヒドロ−2−オキソ−5−(4−ビリミノニル)−ニコチン酸
50%水性H,2SO4!l OOd中の6−ンアノー5−(4−ビリミノニル
)−2(IH)−ピリドン23.0g−の溶液を5時間還流に加熱し、室温に冷
却させる。反応混合物を砕氷約i K9上に攪拌しながら注加する。生じた沈殿
を濾過し、蒸留したH2C、イノプロ・々ノールおよびエーテルで洗浄し、真空
で一夜乾燥する。乾燥した固体をH2Cに加えてNaOHで中和する。生じた固
体を濾過し、H2C,メタノールおよびエーテルで洗浄し、DMFから再結晶す
ると上記ニコチン酸が白色固体、MP>250℃、として生じる。
段階4 5−(4−ビリミノニル)−2(IH)−ピリドン
キノリ/90〇−中の1.2−ノビドロー2−オキソ−5−(4−ビリミノニル
)−ニコチン酸90.8%の溶液を一夜還流する。反応混合物を冷却し、無水エ
ーテル1800rnl中へ注加し30分間攪拌し、濾過し、濾過した固体をエー
テル22で洗浄する。固体を乾燥し、熱ツメチルホルムアミド100m1から再
結晶して乾燥すると5−(4−ビリミノニル)−2(IH)−ピリドン、MP>
250℃、が生じる。
段階53−ブロモー5−(4−ビリミノニル)−2(1日)−ピリドン
臭素4.7g−を氷酢酸60d中の5−(4−ビリミノニル)−2(IH)−ピ
リドン4.5Jの溶液に1分の間添加する。混合物を冷却でせ室温で1時間攪拌
し、次イテ無水エーテル100−中へ注ぎ、60分間攪拌する。
スラリーを濾過し、濾過した固体をエーテルで洗浄し乾燥する。固体をH2C,
100rnl中に懸濁し無水に2CO3てpHを約6に調整する。混合物を15
分間攪拌し、濾過し、固体をH2Cで洗浄し、短時間乾燥する。湿7閏固体を5
%水性塩化水素酸40−に加え、生じた混合物を30分間攪拌し、等量のイノプ
ロピルアルコールで希釈し、さらに10分間攪拌して濾過する。生じた固体をイ
ソプロピルアルコール、エーテルで洗浄し、乾燥すると5−ブロモ−5−(4−
ビリミノニル)−2(iH)−ピリドンが緑色粉末、MPI>250℃、として
得られる。
例 ■
5−ブロモ−1−メチル−5−(4−ビリミノニル)−2−ピリドンの製造
6−ブロモ−5−(4−ビリミノニル)−2(11−5)−ピリドン207をツ
メチルホルムアミド200rn!、中に懸濁させる。乾燥ツメチルホルムアミド
300rnlおよびメタノール15d中のナトリウムメトキ/ド4.67−の溶
液をピリド/懸濁液に攪拌しながら添加する。反応混合物を濾過し、P液にヨウ
化メチル5.3ゴを加え、混合物を2時間60℃に加熱する。室温に冷却後、溶
液を真空で濃縮すると液体残留物になし、それは蒸留したH2Cの添力口で結晶
化する。固体を蒸留したH2C,400m1とともに攪拌し、濾過し、H2C、
イソプロピルアルコール、およびエーテルで洗浄し、乾燥すると6−ブロモ−1
−メチル−5−(4−ピリミジニル)−2−ピリド:z、MP208〜210℃
、が生じる。
夕ij I[1
5−ブロモ−1−エチル−5−(4−ビリミノニル)−2−ピリドンの製造
DMF100m7!およびMeOH30m/!中ノfト1)ウム/トキ/ド1.
qPcDa液をDMF 100d中の3−ブロモ−5−(4−ビリミノニル)−
2(IH)−ピリドン8.01の懸濁液に添υ口する。プロモニタ7(2,7d
)を混合物に加え、混合物を2時間70℃に加熱する。混召物を室温に冷却した
後、溶媒を蒸発させると固体残留物が残り、それを蒸留しだH2O,500m7
!中に懸濁し、木炭を通して濾過し、乾燥する。乾燥した残留物をイノプロ・ぐ
ノールから熱濾過して再結晶すると3−ブロモ−1−エチル−5−(4−ビリミ
ノニル)−2−ピリドン、MP195〜197℃、が生じる。
例 ■
1−一ぐツノルー6−ブロモー:5−(4−ビリミノニル)−2−ピリドンの製
造
[)MFi(10−およびMeal−130蔵中のナトリウムメトキシド(1,
85P)の溶液をDMFl 00 ml中の3−ブロモー5−(4−ピリミジニ
ル)−2(IH)−ピリドンの攪拌懸濁液に添加する。塩化ベンノル(3,9−
)を反応混合物に加え、混合物を2時間70℃に加熱し、−夜室温に冷却させる
。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物を820中に懸濁はせ
、濾過して乾燥する。生じた固体を熱インプロパツールに溶解し、木炭を通して
濾過し、再結晶すると1−一くツノルー6−ブロモー5−(4−ビリミノニル)
−2−ピリド/、MP+89〜191.5℃、が生じる。
例 V
i −、+ 7ノルー5−ブロモー5−(4−ビリミソニル)−2−ピリドンメ
タノスルホン酸塩の製造メタノール中のメタンスルホン酸1.5グの溶液全1−
ベンツルー3−ブロモ−5−(4−ビリミノニル)−2−ピリド7a 、9 f
’i含有する熱メタノール(500d)溶液に添加する。反応混合物を室温で5
時間攪拌し。
冷却するまで水浴温度で攪拌する。エーテル600mA’を反応混合物に添加す
ると白色固体4が沈殿する。水浴温度で30分間攪拌を続ける。沈殿を濾過し、
エーテルで洗浄し、空気乾燥すると所望のメタンスルポン酸塩、MP217〜2
18℃、が生じる。
例 ■ °。
1−メチル−5−(4−ビリεノニル)−2−ピリドンの製造
乾燥DMF30Omlおよびメタノール15ゴ中のナトリウムメトキシド4.8
fの溶液をDMF200InI!中の5−(4−ぎりεノニル)−2(IH)−
ピリドン(27)の懸濁液に加える。反応混合物を濾過し、P液知ヨウ化メチル
5.5−を加える。反応混合物を2時間60℃に加熱し、室温に冷却し、溶媒を
真空で蒸発して液体残留物を残し、それを蒸留したH2Cの添加で結晶化する。
結晶性固体を蒸留したH2O,1100m/!とともに攪拌してP 3aし、l
−120,イノプロピルアルコール、およヒエ−チルで洗浄し1次いで空気乾燥
すると所望の1−エチル−5−(4−ビリミノニル)−2−ピリドン、MPl
47〜149℃1が生じる。
例 ■
1−メチル−5−(4−ピラノニル)−2−ピリドンの製造
段階1 α−(2−ピラノニル)−β−ツメチルアミノアクロレイン
ツメチルホルムアミド(s 25m/)を水浴中で4℃に冷却し、塩化ホスホリ
ル244fを攪拌しながら1時間20分の間、10℃未満の温度を維持しながら
添加する。
攪拌をさらに30分間続ける。2−メチルピラノン50、Ofを反応混合物に5
0分の間加え、その間反応温度を8〜11℃に維持する。朦応混合物を室温に温
たオらせ1次いで5時間の間70℃に加熱し一夜室温に放置する。混合物を水浴
中で冷却し、820. 1500mA’/に2co51 、51#中へ60分の
間注加する。トルエン200d中のエタノール80rnlを混合物に加え、それ
を1時間攪拌する。沈殿した塩を濾過により除去し、エタノール500 mlで
洗浄する。水性層を分離し、εtOH500−/)ルエン200−で抽出する。
有機抽出物を合わせて真空で45〜50℃で蒸発させる。生じた暗色油残留物を
蒸発(50〜60℃10.Q5Iu)すると暗褐色固体が生じる。固体を熱酢酸
イノグロビル中に溶解し、熱間P通し、P液を攪拌しながら冷却きせる。生じた
スラ’J−t−攪拌しながら水浴中で45分間冷却し&濾過し、固体を酢酸イソ
プロピルで洗浄する。固体を沸騰酢酸インプロピル中に溶解して熱濾過する。P
液を水浴中で1/2時間冷却し、濾過するとα−(2−ピラジニル)−β−ツメ
チルアミノアクロレインがlp体、MP103〜1oar:、として生じる。
段階23−シアノ−5−(4−ピラノニル)−2(1H)−−ビリ トン
ナトリウムメトキシド16.3fをメタノール400m7!中のα−(2−ピラ
ノニル)−4β−ツメチルアミノアクロレイン26.69および2−シアツアセ
トアミド1’2 、79の溶液に加える。混合物を攪拌しながら1時間還流し、
冷却させて濾過する。濾過した物質をメタノールで洗浄し、乾燥すると少し湿っ
た青緑色固体が生じそれ1H20,1250m中に溶解して濾過する。水性F液
を6 NHCtでpl−14〜6に調整するとスラリーが生じそれを水浴中で3
0分間攪拌する。スラリーヲ濾過し、濾過した物質をH2O,200rnl、イ
ンプロピルアルコール200rn!、およびエーテル200dで洗浄すると6−
ジアツー5−(4−ピラノニル) −2’(I H)−ピリドンがベーノユ色固
体% MP>250℃、として生じる。
段階31.2−ノビドロー2−オキシー5−(2−ピラノニル)ニコチン酸
3−シアツー5−(2−ピラノニル)−2(IH)−ピリドン25.Ofと50
係水性硫酸500m7!との混合物を5時間還流して冷却させる。混合物を砕氷
約1.5に9上に、機械的に攪拌し水浴中で冷却しながら注加する。
沈殿を集めH2O,エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空で75℃で一夜乾
燥する。乾燥固体をH2Oに加え。
NaOHで中和する。中和した固体を濾過し、H2O1メタノールおよびエーテ
ルで洗浄し、DMFから再結晶すると所望のニコチン酸が白色固体、MP〉25
0℃、として生じる。
段階45−(4−ピラノニル)−2(lH)−ピリド1.2−ジヒドロ−2−オ
キソ−5−(2−ピラノニル)ニコチン酸(’72.5f)e微粉として沸騰の
すぐ下に加熱した攪拌キノリン800−に加えるO反応混合物を24時間還流し
、室温に冷却させ1次いで水浴中に置くと固体が晶出する。固体を濾過し、エー
テルで洗浄し、乾燥し、イノプロ・9ノールから(まず木炭で処理し熱間濾過し
)再結晶すると所望の脱炭酸したピリドンが生じる。
段階51−メチル−5−(4−ピラノニル)−2−一水素化ナトリウム(067
5f)をDMF(150rnl)中の5−(2−ピラノニル)−2−(IH)−
ピリドン(2,29)の攪拌溶液に加える。5分間攪拌した後攪拌反応混合物に
p−)ルエンスルホン酸ノチル(4,Of)を添加する。室温で35分の反応時
間後1反応混合物を濾過し、ヂ液を真空で蒸発させる。油状固体残留物をエーテ
ルで洗浄し、濾過し、乾燥固体を熱アセトンで処理する。アセト7を濾過し、P
液を蒸発させると固体が生じる。上記のエーテル溶液を蒸発させると固体力;生
じ、デカンで洗浄した後それをアセトン濾過固体に合わせる。合わせた固体をト
ルエンおよびデカン力・ら再結晶すると(木炭で処理し、熱間濾過した)所望の
1−メチルピリドン化合物、MP165.5〜166.5℃、が生じる。
例■
6−ブロモ−1−メチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドンの製造
氷酢酸(150m)中の1−メチル−5−(2−ピラノニル)、−2−ピリドン
C3,5f)の溶液に臭素2.5mA’を加える。反応混合物を濾過し、濾過し
た固体を氷酢酸で洗浄する。F液を真空で蒸発させ、油状残留物を水性硫酸水素
す) IJウムで処理する。濾過固体を、硫酸水素ナトリウム7りを加えた蒸留
したH2O中に懸濁させる。飽和炭酸カリウムの溶液を懸濁液に加えpHを6.
4に戻す。生じた固体を濾過しH2Oで洗浄し空気乾燥する。蒸発させたヂ液か
ら得られた油状残留物で同様の硫酸水素ナトIJウム手厘を行なう。固体を合わ
せ、イノゾロパノールから、添加した木炭で脱色し熱濾過して、再結晶した。再
結晶した固体を#t、酸水素ナトl)ラム10りを含有するH2O,50mI!
中に懸濁し一夜攪拌する。懸濁固体を濾過し、蒸留した)−120で洗浄し、イ
ノグロノ9ノールから再結晶し、濾過し、エーテルで洗浄して空気乾燥すると所
望の5−ブロモ−1−メチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドン、MP1
96〜197℃、が生じる。
例 ■
3−クロロ−1−メチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドンの製造
氷酢酸200ゴ中に溶解した1−メチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリド
ン(3,3f)を含む反応混−合物中へ凝縮した塩素ガス約1.2−を導入する
。全塩素を加えた後攪拌を止め、固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して空気
乾燥する。乾燥固体を蒸留したH2O中に懸濁してこれにpHが7より大きくな
るまで飽和炭酸カリウムを加える。生じた白色固体を濾過し、イノゾロ・ξノー
ルから再結晶し、NMRおよびIRにより所望の6−クロロ−1−メチル−5−
(2−ピラノニル)−2−ピリドン化合物、MPi97〜198℃であることが
例 X
1−エチル−5−C2−ピラノニル)−2−ピリド・ンの製造
乾燥DMF250m/中の5−(2−ピラノニル)−2(1H)−ピリドン(6
,5f)およびカリウムt−ブトキッド6.62の懸濁液を全固体が溶解するま
で加温しながら攪拌する。攪拌溶液を水浴中で冷却し、温度が5cvc達t、た
ときにブロモエタン4.6dを添加する。
水浴を除き、攪拌を45分間続け、その時さらにブロモエタンo、5mlを加え
る。攪拌を週末にわたシ継続する。
蒸留したH2O中の備酸水素ナトIJウム101を反応混合物に加えそね、を濾
過する。P液を蒸発させ、残留物全沸騰イノゾロパノール中に拾う。イノゾロ・
ぐノール溶液を脱色木炭で処理して熱間F遇する。F液を真空で蒸発させ残留D
M Fi除去すると固体が形成される・固体をアセトニ) IJルから熱濾過し
て再結晶する。出発物質が結晶化する。アセトニトリル母液を蒸発させ、残留物
をソリカケ゛ル1009上でクロマトグラフィーにかける。カラムを酢酸エチル
、トルエン、最後に酢酸エチル中のメタノールで溶離する。初期フラクションを
棄却し、後のフラクションを合わせて熱トルエン/デカンから再結晶すると所望
の1−エチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドン、MP119.5〜12
0.7℃が生じる。
ピリドンの製造
50゛Cの温度に加温した氷酢酸300m1中の5−(2−ピラノニル)−2(
lH)−ピリドンrq、ay)の攪拌懸濁液に臭素6dを添加する。混合物を室
温で一夜攪拌し、水浴中で16℃に冷却して濾過する。濾過した黄色固体を蒸留
したH2O,100m1中に懸濁させ、固体に黄褐色が現われるまで亜敏酸水素
ナトリウムを徐々に加える。飽和炭酸カリウム溶液をpHが7.4に調整される
まで徐々に加え、懸濁液を濾過する。濾過した固体、をH2Oで洗浄し、高真空
下に100℃で4時間乾燥すると所望の3−ブロモ−5−(2−ピラノニル)−
2(IH)−ピリドンが得られ、そf″Lを7タノールから再結晶スル。MP>
250℃。
例x■
3−ブロモー1−エチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドンの製造
80℃の温度に加温したDMF(200wdり中の3−ブロモー5−(2−ピラ
ノニル)−2(1H)−ピリド7(6,39)の攪拌混合物にナトリウムメトキ
ッド1.52を加える。温反応混合物にブロモエタン4−を加え80℃で30分
間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し一夜攪拌し、濾過し、r液をメタノール
性HC4の添加により酸性化しpH5,7にする。酸性にしたP液を蒸発させる
と濃赤電油になる。油を熱イソゾロ・七ノールで処理し無機塩を戸去する。イソ
ゾロパノール溶液を加温し、木炭を加えて熱間濾過する。F液を蒸発させると黄
褐色固体になり、それを温トルエン中如溶解し、トルエン中に分散したシリカゲ
ル(黄褐色固体2当り407)のカラム上でクロマトグラフィーにかける。カラ
ムヲトルエン中の増加濃度の酢酸エチル、次にメタノールおよび酢酸エチルで溶
離する。精製生成物をデカ7およびトルエンから再結晶する。結晶の初収は0−
エチル化生成物異性体と同定され、トルエンを添加すると結晶の第2収の結晶化
が生じ、それが所望のN−エチルピリド/と同定される。MP129〜132℃
。
例■
5−(4−ピリミソニル)−2−(IH)−ピリドンの製造
熱キノリン670 ml中の2−オキソ−5−(4−ピリダゾニル)(1H)ニ
コチン酸(78,4r)の懸濁物をN2 下に一夜還流に加熱する。反応混合物
を水浴中で冷却して固体を結晶化させる。固体Kl−濾過し、エーテルで洗浄し
空気乾燥する。乾燥固体をインプロパツール/メタノール/DMFの沸騰混合物
で洗浄し、水浴中で冷却し、濾過し、エーテルで洗浄して空気乾燥すると所望の
5−(4−ピリミソニル)−2−(IH)−ピリドンが結晶性固体、MP>2s
cz:、 として生じる。
例XIV
3−ブロモー5−(4−ピリミソニル)−2(1H)−ピリトノの製造
5〜(4−ピリミソニル)−2(IH)−ピリドン5.07を氷酢酸150d中
に懸濁させる。懸濁液を50℃に加温した後、加熱を中止し攪拌懸濁液に臭素2
.2−を滴加し1反応混合物を一夜攪拌する。生じた沈殿を濾過し、エーテルで
洗浄し、空気乾燥し、水性亜闘酸水素ナトl)ラムで処理した蒸留水中に溶解し
、50% NaOHの溶液の添加によりpHを6.4に調整する。
等容量のイノノロパノールを混合物に加え1次いでそれを蒸発させる。固体残留
物を沸騰メタノールで処理して熱間濾過する。メタノールFtiを蒸発させ固体
残留物を沸騰イノノロ・母ノールで処理する。生じた固体をアセトニトリルおよ
びイノプロパツールから再結晶し、高真空下に乾燥すると所望の3−グロモピリ
ドン生成物、MP)250℃(HC/)75i得ラレル。
例 XV
1−メチル−5−(4−ピリミソニル)−2−ピリドンの製造
4602ノのNa OH−油分散物をN2下に石油エーテル中に懸濁させ、エー
テルを除去する。DMF(75m1)全懸濁剤として加え、DMF(300m)
中の5−(4−ビリダノ、=−ル)−2(IH)−ピリl’715.Ofの溶液
を懸濁液に加え、それを攪拌し水浴中で10℃に冷却スる。DMF(25f)中
のp−)ルエンスルポン酸メチル(17,7P)の溶液を反応混合物に加え4o
分間攪拌を続ける。反応混合物を蒸発させると湿4一固体残留物になる。この固
体を空気乾燥し、次いでエーテル(900mg)中に@濁させ、Ij5過し、空
気乾燥し、蒸留し4 H2O中に溶解し、6NHcJで酸性にしてエーテルで抽
出する。水相をpH10,0に再調整して塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を木綿を通して濾過し、合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体残留物に
蒸発させる。水相を等量のイノノロパノールで希釈して徐々に蒸発させる。水相
からの固体残留物を沸騰イノノロパノール1,500mAで処理し、熱濾過し、
F液を蒸発させる。水相固体残留物を再び沸騰イノノロパノール(BDDml)
とともに加熱し、熱濾過し、蒸発させる。
水相および有機相からの残留物を沸騰クロロポルム中に溶解して木炭で処理し、
熱濾過する。りaI17ホルム溶液を水液中で冷却し、エーテル11/2相当量
を加えると固体沈殿が生じる。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥する
と所望生成物、1−メチル−5−(4−ピリダゾニル)−2−ピリドンが生じ、
それを沸騰1−ゲタノールおよびエーテルから再結晶する。空気乾燥後、真窒下
88℃で7時間乾燥を続けると乾燥固体、1−メチル−5−(4−ピリダゾニル
)−2−ピリドン、l MP〉250℃、が生じる。
次表の化合物は上記反応例に従い、類似の反応条件および、商業的に入手できる
がまたは当業者に知られた方法により製造される出発物質を用いて製造すること
ができる。
表 A
6−メチル−5−(2−ピリミノニル)−2(IH)−ピリ トン
6−メチル−5−(4−ピリミソニル)−2(IH)−ピリドン
6−ニチルー5−(3−ピリミソニル)−2(IH)−ピリドン
6−ニチルー5−(4−ピリミソニル)−2(1H)−ピリ トン
6−ニチルー5−(2−ピラノニル)−2(IH)−ピリ ドン
6−ブロモ−6−メチル−5−(2−ピリミソニル)−2(iH)−ピリ ド/
6−プロモー6−メチル−5−(4−ピリミソニル)−2、(I H)−ピリド
ン
3−クロロ−6−ニチルー5−(6−ピリダジニル)−2(tH)−ピリ トン
6−プロモー6−エチル−5−(4−ピリダジニル)−2(1)−1)−ピリド
ン
3−クロロ−6−ニチルー5−(2−ピラノニル)−2(IH)−ピリ トン
6−メチル−6−トリフルオロメチル−5−(2−ピリミノニル)−21’1H
)−ピリドン6−メチル−6−トリフルオロメチル−5−(4−ピリミノニル)
−2(IH)−ピリドン
6−ニチルー3− トリフルオロメチル−5−(ろ−ピリダジニル’)−2(I
H)−ピリドン6−エチル−6−トリフルオロメチル−5−(4−ピリダジニル
)−2(IH)−ピリドノ
ロ−エチル−6−トリフルオロメチル−5−(2−ピラノニル)−2(1+)−
ピリドン
1.6−ノメチルー5−(2−ピリミノニル)−2−ピリドン
1−エチル−6−メチル−5−(4−ピリミノニル)−2ピリ トン
1.6−ノエチルー5−(6−ピリダジニル)−2−ピリドン
6−エチル −1−メチル−5−(4−ピリダジニル)−2−ピリドン
1.6−ノエチルー5−(2jピラノニル)−2−ピリドン
3−プロモー1,6−ノメチルー5−(2−ピリミノニル)−2−ピリドン
5−プロモー1−エチル−6−メチル−5−(4−ピリミノニル)−2−ピリド
ン
6−クロロ−1,6−ノエチルー5−(6−ピリダジニル)−2−ピリドン
6−プロモー6−エチル−1−メチル−5−(4−ピリダジニル)−2−ピリド
ン
6−クロロ−1,6−ノエチルー5−(2−ピラジニル)−2−ピリドン
1.6−ジメチル−6−トリフルオロメチル−5−(2−ピリミノニル)−2−
ピリドン
1−エチル−6−メチル−5−) IJフルオロメチル−5−(4−ピリミノニ
ル〕−2−ピリドン1.6−ノエチルー3− ) IJフルオロメチル−5−(
6−げリダノニル)−2−ピリドン
6−エチル−1−メチル−3−ト1)フルオロメチル−5−(4−ピリダジニル
)−2−ピリドン1.6−ノエチルー3− ト1,1フルオロメチル−5−(2
−ピラノニル)−2−ピリドン
4.6−ノメチルー5−(2−ピリミノニル)−2(1H)−ピリドン
4−エチル−6−メチル−5−(4−tl)ミノニル〕−2(IH)−ピリドン
4.6−ジニチルー5−(3−ピリダジニル)−2(1日)−ピリ トン
6−エチル−4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−2(1H)−ピリドン
4.6−ノエチルー5−(2−ピラノニルし)−2(1H)−ピリドン
6−プロモー4.6−ノメチルー5−(2−ピリミジニル)−2(1H)−ピリ
ドン
6−ブロモ−4−ニチルー6−メチル−5−(4−ピリばノニル)−2(1t−
()−ピリドン6−クロロ−4,6−ノエチルー5−(6−ピリダジニル)−2
(IH)−ピリドン
6−ブロモ−6−ニチルー4−メチル−5−(4−ピリダジニル)−2(IH)
−ピリドン
4 、6−ノノチルー3−) IJフルオロメチル−(2−ピリミノニル)−2
(IH)−ピリドン4−エチル−6−ノテルー5 − ) IJフルオロメチル
−5 − ( 4 − ピ リ ミ ) ニ ル )−2 C IH) − ピ
ミノ ト・ ン4、6−ノエチルー3 − ) ’)フルオロメチル−5−(
6−ピリダジニル)−2(IH)−ピ1ノドン6ーxfルー4ーメチル−3 −
トリフルオロメチル−5 − ( 4 − ビ リ ダ ) ニ ル )−2
− ( IH) − ピ 1ノ ド ン4、6−ノエチルー5 − ) IJフ
ルオロメチル−(2−ピラジニル)−2(1H)−ピリドン1、4.6−ドリノ
チルー5−(2−ピリミノニル)−2−ピリドン
1、4−ジエチル−6−メチル−5−(4−ピリミノニル)−2−ピリド9ン
1、4.6−ドリエチルー5−(3−ピリダジニル)−2−ピリ ド/
1、4−ツメチル−6−ニチルー5−(4−ピリダジニル)−2−ピリドン
1、4.6−)リエチル−5−(2−ピラノニル)−2−lc!リドン
6−プロモー1.4.6−1リッチルー5−(2−ピリミノニル)−2−ピリ
トン
6−プロモー1,4−ジエチル−6−メチル−5−(4−ピリミノニル)−2−
ピリドン
6−クロロ−1.4.6−ドリエチルー5−(3−ピリダジニル)−2−ピリド
ン
6−ブロモ−1.4−ツメチルー6−ニチルー5−(4−ピリダジニル)−2−
ピリドン
6−クロロ−1.4.6−ドリエチルー5−(2−ピラノニル)−2−ピソドン
3−トリフルオロメチル−1,4,6−)リメチル−5−(2−ピリばノニル)
−2−ピリドン1.4−ジエチル−6−メチル−3−トリフルオロメチル−5−
(4−ピリミソニル)−2−ピリドン1.4.6−)ジエチル−5−トリフルオ
ロメチル−5−(3−ピリダゾニル)−2−ピリドン1.4−ジエチル−6−エ
チル−3−1リフルオロメチル−5−(4−ピリダゾニル)−2−ピリドン1.
4.6−ドリエチルー5−トリフルオロメチル−5−(2−ピラノニル)−2−
ピリドン式■の化合物は陽性の筋変カ活性を有し、人および他の哺乳動物のうつ
血性心不全を含む心臓失調に対する治療に強心剤として有用である。本開発の利
点の−っは本発明の治療観点による式Iの範囲内の化合物の使用が、好ましくな
い副作用、例えば胃腸刺激または胃潰瘍形成。
がないかまたは最小になることである。そのような作用は前に用いられた6−ア
ミノ−5−(4−ピリノル)−2(1日)−ピリドン(「アムリノン」として知
られる)を含め、5−ピリツルーピリドン強心剤の投与中に観察された。
本発明の化合物の筋変力剤としての有効性は前記化合物の投与量にきらした心臓
収縮力の変化を評価する次の薬理試験により決定できる。麻酔大法は標準試験法
であり、この方法の筋変力結果は一般に人の患者に見出される筋変力活性−と相
関する。
麻酔犬法
おす雑種犬を4ントパルビタール(35η/kg、 i、v、)で麻酔し、挿管
する。大間の動脈および静脈に、それぞれ血圧の測定および化合物の注入のため
にカニユーレを挿入する。スタータムトランスノユーサ(Stathamtra
nsducer ) に連結したカテーテルを、左心室圧力、左心室端離開(d
iastatic )圧およびd P/d tの測定のために右頚動脈を経て左
心室中へ挿入する。リード(Lead)[IESGおよび心拍数もまた監視する
・全・ぐラメ−ターをベック7、/グイナグラフ(Beckrnan Dyna
graph )で測定する。
麻酔犬試験の結果は本発明の化合物が陽性の筋変カ活性を現わすことを示し、ま
た心拍数の比較的小さい増加で収縮力えおける投与量に関連する増加を示す。
本発明の化合物の筋変カ活性の有能な確認法であることが見出された第2の試験
法が次に記載される。
低カル/ウム濃度におけるモルモット
(Guinea Pig ) 筋変カスクリーニング頭部を急打することにより
モルモットを気絶させ、その胸部を開いて心臓を切りとり、95係02−5%c
o2の混合物を供給したクレプ(にreb )培地(a度、mM:Naα、11
8.39;にα、4.70 ;Myso4゜1 、18;KH2PO4,1、1
8;NaHCO325、On ;グルコース、11.66;およびCaα2.1
.25)中に入hk温(53℃)二重ノヤケソト付組織室中へ挿入する。各組織
の上端をスタータム・ユニバーサル・トラ7スジユーンングφセル(Stath
am UniversalTransducing Ce1l )にスタータム
−マイクロスチール・アクセサリーヲ通して連結する。各組織上の静止張力(r
esting tension ) f 1 fに設定し、定期的に調整する。
組織の反対側においた一対の白金または銀の電極により大きなフィールド刺激が
達成される。電極は直径約12〜14朋の密コイルに巻いた20/f*−ノ銀線
から作られる。電極はグラス(Grass )定電流装置を経てグラス(Gra
ss )刺激装置に連結される。連続ビートのための閾値より20係大きい電流
水準で5m5ec の持続時間で毎分9o−j?ルスで組織を駆動させる。
発生張力を新水率におけるビークだするのに十分な間隔で試験薬剤の累積濃度を
組織浴に加える。
各化合物濃度について各組織中に発生した張力の増力[1を611]定し、その
結果を平均し、これを用いて累積濃度−反応曲線を作る。これらの回帰の勾配を
フイイ、イ(Finney ) の方法(1971)により計算し、スチューア
ノ)1−試験を用いて比較する。
本発明の化合物は、心臓失調、例えばへ捷たは哺乳動物における心不全の治療に
1通常、経口または非経口的に投与することができる。
本発明の化合物は、好ましくは塩の形傳で、任意の便宜な方法における投与のた
めに配合でき、本発明には、その範囲内に人または獣医学における使用に適合さ
せた本発明による少くとも一つの化合物を含有する薬剤組成物が含まれる。その
ような組成物は一つまたはより多くの薬剤上許容される担体または賦形剤を用い
て常法で配合することができる。適当な担体に希釈剤またに増量剤。
無菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が含まれる。
組成物φ錠剤、カプセル剤、ロゼンノ、トローチ、ハードキャンディ−1粉剤、
水性懸濁液ま念は溶液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形伸に配合す
ることができ、また薬剤上許容できる製剤を提供するために甘味剤、芳香剤、着
色剤および保存剤を含む群から選ばれる一つまたはより多くの薬剤を含むと七が
できる。
特定の担体および筋変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学
的性質1個々の投与の方式および梗准薬剤実務により決定される。例えば、ラク
トース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムのよう
な賦形剤並びにデンプン、アルキン酸およびある複合ノリケートのような種々の
崩壊剤、並びにスデアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クのような潤滑剤を錠剤の製造に用いることができる。力/セル形態にはラクト
ースおよび高分子量ポリエチレングリコールが好ましい薬剤上許容できる担体の
一つである。経口用の水性懸濁液を配合する場合には担体は乳化剤またl−1:
懸濁剤であることができる。工タノール、プロピレングリコール、グリセリンお
よびクロロホルムのような希釈剤並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用い
ることができる。
非経口投与にはごま油または落花生油あるいは水性プロピレングリコール溶液中
のこれらの化合物の溶液または懸濁液、並びに記載した可溶性の薬剤上許容され
る塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉
内および皮下の注射目的に適する。
純蒸留水中に溶解した塩の溶液を含む水溶液もまた、それらのpHを適当に調整
し、適当に緩衝し、十分な塩捷たはグルコーヌで等優性になし、加熱またはマイ
クロフィルトレージョンにより無菌にすれば静脈注射用に有用である。
本発明の方法の実施における投与計画に改善が得ら八るまで最犬冶療反応、その
後免荷を与える最小有効水車を保証するものである。従って、一般に投薬は心臓
の収縮力の増進または心不全の治療において治療上有効であるものである。一般
に経口投与量は約0.01〜5゜mq / kp (好ましくは0 、1〜10
my/kItv範囲)で、1、V、投与量は約0 、005〜30m9/ki
(好捷しくはo、oi〜3〜9 / k#の範囲)であることができ、もちろ
ん、任意特定の場合における適当な投薬の選択において、患者の体重、一般健康
、年令、薬剤に対する反応に影響するかもしれない他の因子を考慮しなければな
らないことが留意される。薬剤は日に1〜4回、好ましくは日に2回、経口的に
投与できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式。 5 C式中、 R1は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはphen 低級アルキルであ り; R3は水素、ハロtfCUハロアルキルであり;R4およびR6は各独立に水素 またはアルキルであり; R5は環中に2個の窒素原子を含む6負へテロアリール環捷たは置換6員へテロ アリール環である。 但し、置換6負ヘテロアリール環は、1−個ま之ばより多くのへテロアリール水 素原子がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ア ルキルアミノ、ノアルキルアミノ、アミン、アンルアミノ、シアノまたはニトロ により置換されたヘテロアリール基を意味する)およびその酸付加塩で示される 化合物。 2、 R5が Rγ Rγ であシ。 Rα・Rβ・ Rγ・ Rδ・およびRε が各独立に水素。 ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル。 ヒドロキシ。アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミン、アンルアミノ、シア ノまたはニトロである、請求の範囲第1項記載の化合物。 3 R1がメチル、エチルまたは2−ヒドロキシエチルであシ、 R3が水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、 R4およびR6が水素、メチルまたはエチルであ広Rα、Rβ、R,、Rδ お よびRεが水素、メチルまたはエチルである。 請求の範囲第2項記載の化合物。 4、R4が水素であシ、R6がメチルまたはエチルである、請求の範囲第2項寸 たけ第5項記載の化合物。 5 R4およびR6がメチルまたはエチルである、請求の範囲第2項または第3 項記載の化合物。 6 式。 5 (式中。 R1が低級アルキルであり。 R3がハロまたはハロ低級アルキルであり。 R4およびR6が水素寸たは低級アルキルであり、R5がピラジニル、ピリミノ ニル、ピリダジニル、あるいは一つまたはより多くの位置において低級アルキル 、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキ ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアシルアミノ、シアノまたはニ トロによジ置換されたピラノニル、ピリミジニルまたはピリミノニルである) およびその酸付加塩により示される化合物。 Z R4およびR6が低級アルキルである、請求の範囲第6項記載の化合物。 8、R5が一つまたはより多くの位置において低級アルキルにより置換されたピ ラノニル、ピリミジニルまたはピリミノニルである、請求の範囲第6項または第 7項記載の化合物。 9 R5が置換または非置換の2−ピリミジニルまたは4−ピリミジニルである 、請求の範囲第6項記載の化合物。 10、 5−’(4−ピリミノニル)−2(1+)−ビリ トン。 またはその非毒性塩。 11.3−ブロモ−5−(4−ピリミノニル)−1(1H,)−ピリドン、また はその非毒性塩。 126−ブロモー1−メチル−5−(4−ピリミノニル)−2−ピリドン、また はその非毒性塩。 16.3−10モー1−エチル−5−(4〜ピリミノニル)−2−ピリドン、ま たはその非毒性塩。 14.1−メチル−5−(4−ピリミジニル)−2−ピリドン、またはその非毒 性塩。 151−メチル−5−(4−ピラノニル)−2−ピリドン、またはその非毒性塩 。 166−10モー1−メチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドン、または その非毒性塩。 17、 3−クロロ−1−メチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドン、− またはその非毒性塩。 181−エチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドン、またはその非毒性塩 。 196−ブロモ−5−(2−ピリノニル)−2cIH)−ピリドン、またはその 非毒性塩。 205−ブロモ−1−エチル−5−(2−ピラノニル)−2−ピリドン、または その非毒性塩。 21.5−(4−ピリミノニル)−2(IH)−ピリドン。 またはその非毒性塩。 225−ブロモー5−(4−ピリダジニル)−2(1H)−ピリドン、またはそ の非毒性塩。 23.1−メチル−5−(4−ピリミノニル)−2−ピリドン、またはその非毒 性塩。 2、特許請求の範囲第1項記載の化合物の有効強心量を投与することを含む、八 または他の哺乳動物における心臓収縮性を増進する方法。 25請求の範囲第1項記載の化合物の有効強心量および薬剤上許容される担体を 含む強心剤組成物。
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