JPS59501409A

JPS59501409A - ピリドン化合物

Info

Publication number: JPS59501409A
Application number: JP58501215A
Authority: JP
Inventors: カムベル・ヘンリ−・フラツド
Original assignee: Rorer International Overseas Inc
Current assignee: Rorer International Overseas Inc
Priority date: 1982-08-23
Filing date: 1983-03-04
Publication date: 1984-08-09
Also published as: EP0116552A4; US4432979A; EP0116552A1; WO1984000685A1; ZA836214B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピリドン化合物本出願は１９８１年１ｏ月２６日提出の同時係属出願発明の分野本発明はうつ血性心不全の治療に強心剤として有用な新規の５−ヘテロアリール置換−２−ピリドン類、その製法およびそれを含む薬剤組成物に関する。

発表された開発うつ血性心不全は心筋の収縮性が低下して心臓が血液を心臓に適当に戻すことができない生命脅威の状態であ、る。普通の病理的後発症には低下した心臓排出量、静脈貯留、増加した静脈圧、浮腫、心臓肥大、増大した心筋壁張力および収縮性の偶発的停止が含まれる。ノギタリスグリコシドは長い間心筋の収縮性を高め、うっ血性心不全に見られる有害な変化を転換するために用いられてきた。最近ド・々ミ乙　ドブタミ／およびアムリノンが心臓不全化に対し必要な筋変カの支持を与えるのに使用きれた。

他の報告された筋変カ薬剤にはレンヤーら（Ｌｅｓｈｅｒａｎｄ　０ｐａｌｋａ　）　によシ報告された、ピリドンの６−位置の置換基が水素、シアノ、アミン、アセチルアミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであると参照）；ピリドンの５−位置がジ低級アルキルアミノメチレンマロナートにより置換されたとき（米国特許第４．１９９，５８６号参照）および６−位置がアシルアミノであるとき（米国特許第４，２７１，１６８号参照）に強心活性を示す５ −ピリジル置換ピリドンが含まれる。

最も好ましい５−ピリジル−ピリドン、アムリノン、３−アミノ−５−（４−ピリジル）−２（ＩＨ）−ピリドンは、米国特許第４，１ｏ７，３１５号に発表されたように１，９〜１０１Ｒ９／Ｋｐの投与量で５時間以上の作用の持続で心臓の収縮力の５９〜９８％の増加を生じることが報告されている。しかし、１０■ ／Ｋｆで心拍数の増加が観察される。

ゲルマン（８ｏｒｍａｎ　）　は５−位置中に種々の複素環置換基を有する他の５−アミン置換ピリドン強６薬を報告した（英国特許第２，０７０，６０６Ａ：ＰＣＴ公表出願ＰＣＴ／ＣＨ８１１０００２３）。

レンヤーらは３−位置が・・口置換された５−（４−ビリノル）−ピリドンが強心性を有する化合物の製造に有用な中間体であることを報告した。５−位置がピリジル以外のへテロアリール基により置換され、３−位置がアミン以外である♂ リドン類が陽性の筋変力活性または強心活性を有することは報告されなかった。

本発明は人および哺乳動物において強心活性を示し、陽性の筋変力効果を生じる投与量で心拍数の比較的小さ２５い増力ｑを生じる利点を有する新種の５−へテロアリール−６−置換ピリドン類に関する。

発明の概要本発明は構造式ＩＲ１は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまタハＰｉ１６ｎ　低級アルキルであシ：Ｒ３は水素、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ４およびＲ６は各独立に水素またはアルキルであシ：Ｒ５は１個またはよシ多くのへテロ環水素原子がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミン、アンルアミノ、シアノまたはニトロによシ置換できる環中に２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリール環である）並びにその塩により示される新規な化合物に関する。

本発明はまた弐１の化合物の製造方法、人における心臓収縮性の増進に使用する薬剤組成物、並びに入および他の哺乳動物における心不全の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。

詳細な説明式１の化合物のあるものはエノール形態または互変異性形態で存在することができ、これらの形態はすべて本発明の範囲内に含まれると考えられる。

強心剤として殊に有用な本発明の化名物は式■ないＬ式■により示される。

（式中。

Ｒ１・Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上記のとおシで、あシ、Ｒα、Ｒβ、Ｒ７、Ｒδ およびＲ６は各独立に水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、アンルアミノ、シアノまたはニトロである。）より好ましい化合物は、Ｒ４が水素、ｃ１〜ｃ３炭素原子の低級アルキルまたは０２〜Ｃ３炭素原子のヒドロキシ低級アルキルであシ：Ｒ３が水素、ハロまたはｃ１〜ｃ３炭素原子のハロ低級アルキルであり；Ｒ４が水素または０１〜ｃ３炭素原子の低級アルキルであり：Ｒ６が水素または０１〜ｃ３炭素原子の低級アルキルであり；。、　β、　４、ＲδおよびＲＥ　が水素または低級アルキルである。

式■〜■により開示されたものである。

最も好ましいものはＲ１がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり；Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモまタハトリフルオロメチルであり：Ｒ４が水素であシ；Ｒ６が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒα、Ｒβ、Ｒ７、ＲδおよびＲ６が水素、メチルまたは工チルである、弐〇〜■により開示された化合物である。

好ましい化合物の特定具体比例には、Ｒ１がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルでアリ；Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が４−ビリミノニル、２−ピラジニル、６−ビリミノニル、２−ピリミジニルまたは４−ビリミノニルであり；Ｒ６がメチルまたはエチルである、式１の化合物が含まれる。

他の具体比例には、Ｒ，ＲおよびＲ４がすべて水素である；３Ｒ１，Ｒ４およびＲ６がすべて水素である；Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がすべて水素である；Ｒ１およびＲ４がともに水素である；Ｒ３およびＲ４がともに水素である；Ｒ４およびＲ６がともに低級アルキルである：Ｒｉ−よびＲ６がともに水素である；またけＲＣｔ、Ｒβ、Ｒ７、ＲδおよびＲＥ　の少くとも一つが水素以外である。

化合物が含まれる。

上記および開示全体に用いたように、次の用語は他に示さなければ次の意味を有すると理解されるものとする。

「アルキル」は約１〜５個の炭素原子を含有する直鎖または枝分れ鎖であることができる飽和脂肪族炭化水素を意味する。

「低級アルキル」は約１〜３個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する。

用語の［・・口」には４・・ロケゝン、すなわちフン素、塩素、臭素およびヨウ素のすべてが含まれる。

「−・凸アルキル」は１個またはより多くの・・口塞により置換できる低級アルキル炭化水素、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチルなトラ示す。

「ｐｈｅｎ低級アルキル」は１個またはより多くの水素がフェニル基により置換された低級アルキル基を意味する。好ま乙い基はベンジルおよびフェネチルなどである。

「アンルアミノ」は低級アルカ／酸の７ゾル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブリチル、バレリルまたはステアロイル、により置換されたアミノ基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基によす置換されたアルキル基を意味する。好ましいヒドロキシ低級アルキル基にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、または３−ヒＰ口キング口ピルが含まれる。

本発明の化合物は遊離塩基形態および塩形態でともに有用であることができ、両形態は本発明の範囲内である。

酸付加塩は、形成することができる単により便宜な使用形態であり、事実、塩形態の使用は内在的に塩基形態の使用に等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸には、好ましくは遊離塩基と結合したとき薬剤上許容できる塩、すなわちその陰イオンが塩の薬剤投与量において動物生体に非毒性である塩を生じ、遊離塩基に固有の有益な強心性が陰イオ／に帰せられる副作用により悪化されないものが含捷れる。本発明の実施において遊離塩基形態を形成することが便利であるが、しかし、本発明の範囲内の適当な薬剤上許容できる塩は鉱酸、例えば塩化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミノ酸；並びに有機酸、例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ペンゼノスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、／クロヘキシルスルファミノ酸、キナ酸などから誘導されるものであり、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミノ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタノスルホノ酸塩、エタンスルホン酸４．ペノゼノスルホノ酸塩、ｐ−トルエノスルホ／酸塩、／クロヘキ／ルスルフアミン酸塩およびキナ酸塩をそれぞれ与える。

本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を、適当な酸を含有する水性または水性− アルコール溶液あるいは他の適当な溶媒中に溶解し、溶液の蒸発により塩を単離することにより、あるいは遊離塩基と酸を有機溶媒中で反則させることにより製造され、その場合塩を直接分離するかまたは溶液の濃縮により得ることができる。

塩基を塩の形成に用いるとき、ナトリウムまだはカリウムの塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、からこれを形成することが好捷しい。

前記塩基化合物の薬剤上許容孕きる塩が好ましいけれども、酸付加塩はすべて、たとへ個々の塩自体が、例えば塩が単に精製および同定のために形成されるとき、またけイオン交換法により薬剤上許容できる塩の製造における中遺体として使用されるときのように、単に中間体生成物として望まれるとしても、遊離塩基形態源として有用である。

本発明の化合物は次の４成経路の一つにより製造できる。

ビリトノ環は、１ずヘテロアリールメチル化合物と適当な活性化したメチリデン試薬、例えばピルスマイヤ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ　）試薬と反応させ、それによりα−ヘテロアリール、β−エナミノケトノ捷たはアルデヒドのイミニウム塩を形成させることにより実質上２段階で形成することができる。望むならばイミニウム塩は後の段階に用いるβ−エナミノケトノまたはアルデヒドに加７！（分解することができる。典型的な反応は反則式Ｉに示で、ｈ、る。

１０最終生成物中の置換型はこの反応列において活性化メチリデン試薬の選択により予め決定され、それは最終生成物のＲ４およびＲ６の位置における対称を保証する。活性化したメチリアノ試薬は、この反応列においてピリドン環のＣ−Ｒ４基およびＣ−Ｒ６基を形成する炭素単位を与える。例えばツメチルアセトアミド（Ｒｔ　＝　Ｍｅ　）を選ぶことによりＲ４およびＲ６はともに最終生成物中のメチルである。α、β−エナミノカル、＋ｆニル化合物またはそのイミニウム塩を塩基の存在下にα−／アノアセトアミドで処理すると５−／アノビリトノ〜１■ が生じ、それを５−カルバモイル化合物ＩＸｉはだ３−カル、ｙ　／酸Ｘ　Ｋ　７１０水分解できる（反に式Ｉ）。

ｉｙｔ唱９−５０１４０９　（５）ＩＸ　反応式［Ｘ最終生成物のＲおよびＲ６位置の不対称は、出発物質としてヘテロアリールケトノの使用により導入することカテキる。α、β−エナミノケトンを適当な核試薬、例えばα−／アノアセトアミドで塩基の存在下に処理するとＲ１がピリドンのＲ４位置を占めることを与える（反応式ｍ）。

３−・・口止合物は３−アミドまたは５−Ｈ化合物を経由して製造することができ、的者の化合物は／アノ化合物の加水分解により製造され、後者の化召物はカルボ／酸の脱炭酸により製造される（反応式■）、。

６−トリフルオロメチルｒヒ合物Ｘ１ｊ３−カルボキシ化合物Ｘをノエチルアミノ研黄トリフルオリドで処理すること（／？Ｃより製造できる（反応式Ｖ）。

反謹、式■ 次に本発明の化合物の製造例が例示されるがそれは本発明の限定と解すべきではない。

例　■ ５−ブロモ−５−（４−ビリミノニル）−２−（ＩＨ）−ピリドンの製造段階１　α−（４−ビリミノニル）−β−ツメチルアミノアクロレインクロロホルム１β中のホスゲ、ノ３２４１の冷却溶液を一５℃に冷却したクロロホルム７００−とＤＭＦ６２ｎｄとの混合物に添加する。混合物を１５分間攪拌し、クロロホルム５０ｒｎｌ中のメチルピリミジン９８．１７の溶液を０℃の温度で２５分の間滴加する。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、室温（ＲＴ　）に温たまらせる。反応混合物を１時間還流し、水浴中で冷却して濾過する。

濾過した固体をクロロホルムで洗浄し、真空で７０℃で乾燥すると所望のイミノ塩が淡黄色固体として生じる。

固体を蒸留したＨ２Ｏ中に溶解し、水浴中で冷却する。その水溶液に中性まで無水炭酸カリウムを加え、きらに炭酸カリウム（５Ｐ）およびクロロホルムを加える。塩基性溶液を一夜攪拌する。反応混合物をクロロホルムで抽出シ、クロロホルム抽出物を硫酸す上リウム上で乾燥し、クロロホルムを真空で除去する。残留物を結晶化するとα−（４−ビリミノニル）−β−ツメチルアミノアクロレインが生じる。

段階２５−／アノー５−（４−ビリミノニル）−２（１日）−ピリドンメタノール２００ｍ１中のナトリウムメトキンド２７４をメタノール４５０ｄ中のα−（４−ビリミノニル）−β−ツメチルアミノアクロレイ’ｚ４９．８ＬｉＰおよび２−シアノアセトアミド５５．６９−の溶液に加える。反応混合物を５分間還流に加熱し、冷却して濾過する。生じた固体を冷メタノール、エーテルで洗浄し、部分空気乾燥し、蒸°率したＨ２Ｃ，２ｐ中に溶解し、濾過して少量の不溶解不純物を除く。Ｐ液を６　Ｎ　ＭＣＩの添加によりＩ）Ｈ６に酸性化する。生じた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｃで洗浄し、乾燥すると所望の６−ツアノー５−（４−ピリミジニル）−２（ＩＨ）−ピリドンが固体、ＭＰ＞２５０℃、として生じる。

段階３１，２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ビリミノニル）−ニコチン酸５０％水性Ｈ，２ＳＯ４！ｌ　ＯＯｄ中の６−ンアノー５−（４−ビリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリドン２３．０ｇ−の溶液を５時間還流に加熱し、室温に冷却させる。反応混合物を砕氷約ｉ　Ｋ９上に攪拌しながら注加する。生じた沈殿を濾過し、蒸留したＨ２Ｃ、イノプロ・々ノールおよびエーテルで洗浄し、真空で一夜乾燥する。乾燥した固体をＨ２Ｃに加えてＮａＯＨで中和する。生じた固体を濾過し、Ｈ２Ｃ，メタノールおよびエーテルで洗浄し、ＤＭＦから再結晶すると上記ニコチン酸が白色固体、ＭＰ＞２５０℃、として生じる。

段階４　５−（４−ビリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリドンキノリ／９０〇−中の１．２−ノビドロー２−オキソ−５−（４−ビリミノニル）−ニコチン酸９０．８％の溶液を一夜還流する。反応混合物を冷却し、無水エーテル１８００ｒｎｌ中へ注加し３０分間攪拌し、濾過し、濾過した固体をエーテル２２で洗浄する。固体を乾燥し、熱ツメチルホルムアミド１００ｍ１から再結晶して乾燥すると５−（４−ビリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリドン、ＭＰ＞２５０℃、が生じる。

段階５３−ブロモー５−（４−ビリミノニル）−２（１日）−ピリドン臭素４．７ｇ−を氷酢酸６０ｄ中の５−（４−ビリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリドン４．５Ｊの溶液に１分の間添加する。混合物を冷却でせ室温で１時間攪拌し、次イテ無水エーテル１００−中へ注ぎ、６０分間攪拌する。

スラリーを濾過し、濾過した固体をエーテルで洗浄し乾燥する。固体をＨ２Ｃ，１００ｒｎｌ中に懸濁し無水に２ＣＯ３てｐＨを約６に調整する。混合物を１５分間攪拌し、濾過し、固体をＨ２Ｃで洗浄し、短時間乾燥する。湿７閏固体を５％水性塩化水素酸４０−に加え、生じた混合物を３０分間攪拌し、等量のイノプロピルアルコールで希釈し、さらに１０分間攪拌して濾過する。生じた固体をイソプロピルアルコール、エーテルで洗浄し、乾燥すると５−ブロモ−５−（４− ビリミノニル）−２（ｉＨ）−ピリドンが緑色粉末、ＭＰＩ＞２５０℃、として得られる。

例　■ ５−ブロモ−１−メチル−５−（４−ビリミノニル）−２−ピリドンの製造６−ブロモ−５−（４−ビリミノニル）−２（１１−５）−ピリドン２０７をツメチルホルムアミド２００ｒｎ！、中に懸濁させる。乾燥ツメチルホルムアミド３００ｒｎｌおよびメタノール１５ｄ中のナトリウムメトキ／ド４．６７−の溶液をピリド／懸濁液に攪拌しながら添加する。反応混合物を濾過し、Ｐ液にヨウ化メチル５．３ゴを加え、混合物を２時間６０℃に加熱する。室温に冷却後、溶液を真空で濃縮すると液体残留物になし、それは蒸留したＨ２Ｃの添力口で結晶化する。固体を蒸留したＨ２Ｃ，４００ｍ１とともに攪拌し、濾過し、Ｈ２Ｃ、イソプロピルアルコール、およびエーテルで洗浄し、乾燥すると６−ブロモ−１ −メチル−５−（４−ピリミジニル）−２−ピリド：ｚ、ＭＰ２０８〜２１０℃ 、が生じる。

夕ｉｊ　Ｉ［１５−ブロモ−１−エチル−５−（４−ビリミノニル）−２−ピリドンの製造ＤＭＦ１００ｍ７！およびＭｅＯＨ３０ｍ／！中ノｆト１）ウム／トキ／ド１．ｑＰｃＤａ液をＤＭＦ　１００ｄ中の３−ブロモ−５−（４−ビリミノニル）− ２（ＩＨ）−ピリドン８．０１の懸濁液に添υ口する。プロモニタ７（２，７ｄ）を混合物に加え、混合物を２時間７０℃に加熱する。混召物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させると固体残留物が残り、それを蒸留しだＨ２Ｏ，５００ｍ７！中に懸濁し、木炭を通して濾過し、乾燥する。乾燥した残留物をイノプロ・ぐノールから熱濾過して再結晶すると３−ブロモ−１−エチル−５−（４−ビリミノニル）−２−ピリドン、ＭＰ１９５〜１９７℃、が生じる。

例　■ １−一ぐツノルー６−ブロモー：５−（４−ビリミノニル）−２−ピリドンの製造［）ＭＦｉ（１０−およびＭｅａｌ−１３０蔵中のナトリウムメトキシド（１，８５Ｐ）の溶液をＤＭＦｌ　００　ｍｌ中の３−ブロモー５−（４−ピリミジニル）−２（ＩＨ）−ピリドンの攪拌懸濁液に添加する。塩化ベンノル（３，９− ）を反応混合物に加え、混合物を２時間７０℃に加熱し、−夜室温に冷却させる。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物を８２０中に懸濁はせ、濾過して乾燥する。生じた固体を熱インプロパツールに溶解し、木炭を通して濾過し、再結晶すると１−一くツノルー６−ブロモー５−（４−ビリミノニル） −２−ピリド／、ＭＰ＋８９〜１９１．５℃、が生じる。

例　Ｖｉ　−、＋　７ノルー５−ブロモー５−（４−ビリミソニル）−２−ピリドンメタノスルホン酸塩の製造メタノール中のメタンスルホン酸１．５グの溶液全１− ベンツルー３−ブロモ−５−（４−ビリミノニル）−２−ピリド７ａ　、９　ｆ ’ｉ含有する熱メタノール（５００ｄ）溶液に添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌し。

冷却するまで水浴温度で攪拌する。エーテル６００ｍＡ’を反応混合物に添加すると白色固体４が沈殿する。水浴温度で３０分間攪拌を続ける。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥すると所望のメタンスルポン酸塩、ＭＰ２１７〜２１８℃、が生じる。

例　■　°。

１−メチル−５−（４−ビリεノニル）−２−ピリドンの製造乾燥ＤＭＦ３０Ｏｍｌおよびメタノール１５ゴ中のナトリウムメトキシド４．８ｆの溶液をＤＭＦ２００ＩｎＩ！中の５−（４−ぎりεノニル）−２（ＩＨ）− ピリドン（２７）の懸濁液に加える。反応混合物を濾過し、Ｐ液知ヨウ化メチル５．５−を加える。反応混合物を２時間６０℃に加熱し、室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発して液体残留物を残し、それを蒸留したＨ２Ｃの添加で結晶化する。

結晶性固体を蒸留したＨ２Ｏ，１１００ｍ／！とともに攪拌してＰ　３ａし、ｌ −１２０，イノプロピルアルコール、およヒエ−チルで洗浄し１次いで空気乾燥すると所望の１−エチル−５−（４−ビリミノニル）−２−ピリドン、ＭＰｌ　４７〜１４９℃１が生じる。

例　■ １−メチル−５−（４−ピラノニル）−２−ピリドンの製造段階１　α−（２−ピラノニル）−β−ツメチルアミノアクロレインツメチルホルムアミド（ｓ　２５ｍ／）を水浴中で４℃に冷却し、塩化ホスホリル２４４ｆを攪拌しながら１時間２０分の間、１０℃未満の温度を維持しながら添加する。

攪拌をさらに３０分間続ける。２−メチルピラノン５０、Ｏｆを反応混合物に５０分の間加え、その間反応温度を８〜１１℃に維持する。朦応混合物を室温に温たオらせ１次いで５時間の間７０℃に加熱し一夜室温に放置する。混合物を水浴中で冷却し、８２０．　１５００ｍＡ’／に２ｃｏ５１　、５１＃中へ６０分の間注加する。トルエン２００ｄ中のエタノール８０ｒｎｌを混合物に加え、それを１時間攪拌する。沈殿した塩を濾過により除去し、エタノール５００　ｍｌで洗浄する。水性層を分離し、εｔＯＨ５００−／）ルエン２００−で抽出する。

有機抽出物を合わせて真空で４５〜５０℃で蒸発させる。生じた暗色油残留物を蒸発（５０〜６０℃１０．Ｑ５Ｉｕ）すると暗褐色固体が生じる。固体を熱酢酸イノグロビル中に溶解し、熱間Ｐ通し、Ｐ液を攪拌しながら冷却きせる。生じたスラ’Ｊ−ｔ−攪拌しながら水浴中で４５分間冷却し＆濾過し、固体を酢酸イソプロピルで洗浄する。固体を沸騰酢酸インプロピル中に溶解して熱濾過する。Ｐ液を水浴中で１／２時間冷却し、濾過するとα−（２−ピラジニル）−β−ツメチルアミノアクロレインがｌｐ体、ＭＰ１０３〜１ｏａｒ：、として生じる。

段階２３−シアノ−５−（４−ピラノニル）−２（１Ｈ）−−ビリ　トンナトリウムメトキシド１６．３ｆをメタノール４００ｍ７！中のα−（２−ピラノニル）−４β−ツメチルアミノアクロレイン２６．６９および２−シアツアセトアミド１’２　、７９の溶液に加える。混合物を攪拌しながら１時間還流し、冷却させて濾過する。濾過した物質をメタノールで洗浄し、乾燥すると少し湿った青緑色固体が生じそれ１Ｈ２０，１２５０ｍ中に溶解して濾過する。水性Ｆ液を６　ＮＨＣｔでｐｌ−１４〜６に調整するとスラリーが生じそれを水浴中で３０分間攪拌する。スラリーヲ濾過し、濾過した物質をＨ２Ｏ，２００ｒｎｌ、インプロピルアルコール２００ｒｎ！、およびエーテル２００ｄで洗浄すると６− ジアツー５−（４−ピラノニル）　−２’（Ｉ　Ｈ）−ピリドンがベーノユ色固体％　ＭＰ＞２５０℃、として生じる。

段階３１．２−ノビドロー２−オキシー５−（２−ピラノニル）ニコチン酸３−シアツー５−（２−ピラノニル）−２（ＩＨ）−ピリドン２５．Ｏｆと５０係水性硫酸５００ｍ７！との混合物を５時間還流して冷却させる。混合物を砕氷約１．５に９上に、機械的に攪拌し水浴中で冷却しながら注加する。

沈殿を集めＨ２Ｏ，エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空で７５℃で一夜乾燥する。乾燥固体をＨ２Ｏに加え。

ＮａＯＨで中和する。中和した固体を濾過し、Ｈ２Ｏ１メタノールおよびエーテルで洗浄し、ＤＭＦから再結晶すると所望のニコチン酸が白色固体、ＭＰ〉２５０℃、として生じる。

段階４５−（４−ピラノニル）−２（ｌＨ）−ピリド１．２−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピラノニル）ニコチン酸（’７２．５ｆ）ｅ微粉として沸騰のすぐ下に加熱した攪拌キノリン８００−に加えるＯ反応混合物を２４時間還流し、室温に冷却させ１次いで水浴中に置くと固体が晶出する。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、イノプロ・９ノールから（まず木炭で処理し熱間濾過し）再結晶すると所望の脱炭酸したピリドンが生じる。

段階５１−メチル−５−（４−ピラノニル）−２−一水素化ナトリウム（０６７５ｆ）をＤＭＦ（１５０ｒｎｌ）中の５−（２−ピラノニル）−２−（ＩＨ）− ピリドン（２，２９）の攪拌溶液に加える。５分間攪拌した後攪拌反応混合物にｐ−）ルエンスルホン酸ノチル（４，Ｏｆ）を添加する。室温で３５分の反応時間後１反応混合物を濾過し、ヂ液を真空で蒸発させる。油状固体残留物をエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥固体を熱アセトンで処理する。アセト７を濾過し、Ｐ液を蒸発させると固体が生じる。上記のエーテル溶液を蒸発させると固体力；生じ、デカンで洗浄した後それをアセトン濾過固体に合わせる。合わせた固体をトルエンおよびデカン力・ら再結晶すると（木炭で処理し、熱間濾過した）所望の１−メチルピリドン化合物、ＭＰ１６５．５〜１６６．５℃、が生じる。

例■ ６−ブロモ−１−メチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドンの製造氷酢酸（１５０ｍ）中の１−メチル−５−（２−ピラノニル）、−２−ピリドンＣ３，５ｆ）の溶液に臭素２．５ｍＡ’を加える。反応混合物を濾過し、濾過した固体を氷酢酸で洗浄する。Ｆ液を真空で蒸発させ、油状残留物を水性硫酸水素す）　ＩＪウムで処理する。濾過固体を、硫酸水素ナトリウム７りを加えた蒸留したＨ２Ｏ中に懸濁させる。飽和炭酸カリウムの溶液を懸濁液に加えｐＨを６．４に戻す。生じた固体を濾過しＨ２Ｏで洗浄し空気乾燥する。蒸発させたヂ液から得られた油状残留物で同様の硫酸水素ナトＩＪウム手厘を行なう。固体を合わせ、イノゾロパノールから、添加した木炭で脱色し熱濾過して、再結晶した。再結晶した固体を＃ｔ、酸水素ナトｌ）ラム１０りを含有するＨ２Ｏ，５０ｍＩ！中に懸濁し一夜攪拌する。懸濁固体を濾過し、蒸留した）−１２０で洗浄し、イノグロノ９ノールから再結晶し、濾過し、エーテルで洗浄して空気乾燥すると所望の５−ブロモ−１−メチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン、ＭＰ１９６〜１９７℃、が生じる。

例　■ ３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドンの製造氷酢酸２００ゴ中に溶解した１−メチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン（３，３ｆ）を含む反応混−合物中へ凝縮した塩素ガス約１．２−を導入する。全塩素を加えた後攪拌を止め、固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して空気乾燥する。乾燥固体を蒸留したＨ２Ｏ中に懸濁してこれにｐＨが７より大きくなるまで飽和炭酸カリウムを加える。生じた白色固体を濾過し、イノゾロ・ξノールから再結晶し、ＮＭＲおよびＩＲにより所望の６−クロロ−１−メチル−５− （２−ピラノニル）−２−ピリドン化合物、ＭＰｉ９７〜１９８℃であることが例　Ｘ１−エチル−５−Ｃ２−ピラノニル）−２−ピリド・ンの製造乾燥ＤＭＦ２５０ｍ／中の５−（２−ピラノニル）−２（１Ｈ）−ピリドン（６，５ｆ）およびカリウムｔ−ブトキッド６．６２の懸濁液を全固体が溶解するまで加温しながら攪拌する。攪拌溶液を水浴中で冷却し、温度が５ｃｖｃ達ｔ、たときにブロモエタン４．６ｄを添加する。

水浴を除き、攪拌を４５分間続け、その時さらにブロモエタンｏ、５ｍｌを加える。攪拌を週末にわたシ継続する。

蒸留したＨ２Ｏ中の備酸水素ナトＩＪウム１０１を反応混合物に加えそね、を濾過する。Ｐ液を蒸発させ、残留物全沸騰イノゾロパノール中に拾う。イノゾロ・ぐノール溶液を脱色木炭で処理して熱間Ｆ遇する。Ｆ液を真空で蒸発させ残留ＤＭ　Ｆｉ除去すると固体が形成される・固体をアセトニ）　ＩＪルから熱濾過して再結晶する。出発物質が結晶化する。アセトニトリル母液を蒸発させ、残留物をソリカケ゛ル１００９上でクロマトグラフィーにかける。カラムを酢酸エチル、トルエン、最後に酢酸エチル中のメタノールで溶離する。初期フラクションを棄却し、後のフラクションを合わせて熱トルエン／デカンから再結晶すると所望の１−エチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン、ＭＰ１１９．５〜１２０．７℃が生じる。

ピリドンの製造５０゛Ｃの温度に加温した氷酢酸３００ｍ１中の５−（２−ピラノニル）−２（ｌＨ）−ピリドンｒｑ、ａｙ）の攪拌懸濁液に臭素６ｄを添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、水浴中で１６℃に冷却して濾過する。濾過した黄色固体を蒸留したＨ２Ｏ，１００ｍ１中に懸濁させ、固体に黄褐色が現われるまで亜敏酸水素ナトリウムを徐々に加える。飽和炭酸カリウム溶液をｐＨが７．４に調整されるまで徐々に加え、懸濁液を濾過する。濾過した固体、をＨ２Ｏで洗浄し、高真空下に１００℃で４時間乾燥すると所望の３−ブロモ−５−（２−ピラノニル）− ２（ＩＨ）−ピリドンが得られ、そｆ″Ｌを７タノールから再結晶スル。ＭＰ＞２５０℃。

例ｘ■ ３−ブロモー１−エチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドンの製造８０℃の温度に加温したＤＭＦ（２００ｗｄり中の３−ブロモー５−（２−ピラノニル）−２（１Ｈ）−ピリド７（６，３９）の攪拌混合物にナトリウムメトキッド１．５２を加える。温反応混合物にブロモエタン４−を加え８０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し一夜攪拌し、濾過し、ｒ液をメタノール性ＨＣ４の添加により酸性化しｐＨ５，７にする。酸性にしたＰ液を蒸発させると濃赤電油になる。油を熱イソゾロ・七ノールで処理し無機塩を戸去する。イソゾロパノール溶液を加温し、木炭を加えて熱間濾過する。Ｆ液を蒸発させると黄褐色固体になり、それを温トルエン中如溶解し、トルエン中に分散したシリカゲル（黄褐色固体２当り４０７）のカラム上でクロマトグラフィーにかける。カラムヲトルエン中の増加濃度の酢酸エチル、次にメタノールおよび酢酸エチルで溶離する。精製生成物をデカ７およびトルエンから再結晶する。結晶の初収は０− エチル化生成物異性体と同定され、トルエンを添加すると結晶の第２収の結晶化が生じ、それが所望のＮ−エチルピリド／と同定される。ＭＰ１２９〜１３２℃ 。

例■ ５−（４−ピリミソニル）−２−（ＩＨ）−ピリドンの製造熱キノリン６７０　ｍｌ中の２−オキソ−５−（４−ピリダゾニル）（１Ｈ）ニコチン酸（７８，４ｒ）の懸濁物をＮ２　下に一夜還流に加熱する。反応混合物を水浴中で冷却して固体を結晶化させる。固体Ｋｌ−濾過し、エーテルで洗浄し空気乾燥する。乾燥固体をインプロパツール／メタノール／ＤＭＦの沸騰混合物で洗浄し、水浴中で冷却し、濾過し、エーテルで洗浄して空気乾燥すると所望の５−（４−ピリミソニル）−２−（ＩＨ）−ピリドンが結晶性固体、ＭＰ＞２ｓｃｚ：、　として生じる。

例ＸＩＶ３−ブロモー５−（４−ピリミソニル）−２（１Ｈ）−ピリトノの製造５〜（４−ピリミソニル）−２（ＩＨ）−ピリドン５．０７を氷酢酸１５０ｄ中に懸濁させる。懸濁液を５０℃に加温した後、加熱を中止し攪拌懸濁液に臭素２．２−を滴加し１反応混合物を一夜攪拌する。生じた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥し、水性亜闘酸水素ナトｌ）ラムで処理した蒸留水中に溶解し、５０％　ＮａＯＨの溶液の添加によりｐＨを６．４に調整する。

等容量のイノノロパノールを混合物に加え１次いでそれを蒸発させる。固体残留物を沸騰メタノールで処理して熱間濾過する。メタノールＦｔｉを蒸発させ固体残留物を沸騰イノノロ・母ノールで処理する。生じた固体をアセトニトリルおよびイノプロパツールから再結晶し、高真空下に乾燥すると所望の３−グロモピリドン生成物、ＭＰ）２５０℃（ＨＣ／）７５ｉ得ラレル。

例　ＸＶ１−メチル−５−（４−ピリミソニル）−２−ピリドンの製造４６０２ノのＮａ　ＯＨ−油分散物をＮ２下に石油エーテル中に懸濁させ、エーテルを除去する。ＤＭＦ（７５ｍ１）全懸濁剤として加え、ＤＭＦ（３００ｍ）中の５−（４−ビリダノ、＝−ル）−２（ＩＨ）−ピリｌ’７１５．Ｏｆの溶液を懸濁液に加え、それを攪拌し水浴中で１０℃に冷却スる。ＤＭＦ（２５ｆ）中のｐ−）ルエンスルポン酸メチル（１７，７Ｐ）の溶液を反応混合物に加え４ｏ分間攪拌を続ける。反応混合物を蒸発させると湿４一固体残留物になる。この固体を空気乾燥し、次いでエーテル（９００ｍｇ）中に＠濁させ、Ｉｊ５過し、空気乾燥し、蒸留し４　Ｈ２Ｏ中に溶解し、６ＮＨｃＪで酸性にしてエーテルで抽出する。水相をｐＨ１０，０に再調整して塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を木綿を通して濾過し、合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体残留物に蒸発させる。水相を等量のイノノロパノールで希釈して徐々に蒸発させる。水相からの固体残留物を沸騰イノノロパノール１，５００ｍＡで処理し、熱濾過し、Ｆ液を蒸発させる。水相固体残留物を再び沸騰イノノロパノール（ＢＤＤｍｌ）とともに加熱し、熱濾過し、蒸発させる。

水相および有機相からの残留物を沸騰クロロポルム中に溶解して木炭で処理し、熱濾過する。りａＩ１７ホルム溶液を水液中で冷却し、エーテル１１／２相当量を加えると固体沈殿が生じる。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥すると所望生成物、１−メチル−５−（４−ピリダゾニル）−２−ピリドンが生じ、それを沸騰１−ゲタノールおよびエーテルから再結晶する。空気乾燥後、真窒下８８℃で７時間乾燥を続けると乾燥固体、１−メチル−５−（４−ピリダゾニル）−２−ピリドン、ｌ　ＭＰ〉２５０℃、が生じる。

次表の化合物は上記反応例に従い、類似の反応条件および、商業的に入手できるがまたは当業者に知られた方法により製造される出発物質を用いて製造することができる。

表　Ａ６−メチル−５−（２−ピリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリ　トン６−メチル−５−（４−ピリミソニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ニチルー５−（３−ピリミソニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ニチルー５−（４−ピリミソニル）−２（１Ｈ）−ピリ　トン６−ニチルー５−（２−ピラノニル）−２（ＩＨ）−ピリ　ドン６−ブロモ−６−メチル−５−（２−ピリミソニル）−２（ｉＨ）−ピリ　ド／６−プロモー６−メチル−５−（４−ピリミソニル）−２、（Ｉ　Ｈ）−ピリドン３−クロロ−６−ニチルー５−（６−ピリダジニル）−２（ｔＨ）−ピリ　トン６−プロモー６−エチル−５−（４−ピリダジニル）−２（１）−１）−ピリドン３−クロロ−６−ニチルー５−（２−ピラノニル）−２（ＩＨ）−ピリ　トン６−メチル−６−トリフルオロメチル−５−（２−ピリミノニル）−２１’１Ｈ）−ピリドン６−メチル−６−トリフルオロメチル−５−（４−ピリミノニル） −２（ＩＨ）−ピリドン６−ニチルー３−　トリフルオロメチル−５−（ろ−ピリダジニル’）−２（ＩＨ）−ピリドン６−エチル−６−トリフルオロメチル−５−（４−ピリダジニル）−２（ＩＨ）−ピリドノロ−エチル−６−トリフルオロメチル−５−（２−ピラノニル）−２（１＋）− ピリドン１．６−ノメチルー５−（２−ピリミノニル）−２−ピリドン１−エチル−６−メチル−５−（４−ピリミノニル）−２ピリ　トン１．６−ノエチルー５−（６−ピリダジニル）−２−ピリドン６−エチル　−１−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２−ピリドン１．６−ノエチルー５−（２ｊピラノニル）−２−ピリドン３−プロモー１，６−ノメチルー５−（２−ピリミノニル）−２−ピリドン５−プロモー１−エチル−６−メチル−５−（４−ピリミノニル）−２−ピリドン６−クロロ−１，６−ノエチルー５−（６−ピリダジニル）−２−ピリドン６−プロモー６−エチル−１−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２−ピリドン６−クロロ−１，６−ノエチルー５−（２−ピラジニル）−２−ピリドン１．６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−５−（２−ピリミノニル）−２− ピリドン１−エチル−６−メチル−５−）　ＩＪフルオロメチル−５−（４−ピリミノニル〕−２−ピリドン１．６−ノエチルー３−　）　ＩＪフルオロメチル−５−（６−げリダノニル）−２−ピリドン６−エチル−１−メチル−３−ト１）フルオロメチル−５−（４−ピリダジニル）−２−ピリドン１．６−ノエチルー３−　ト１，１フルオロメチル−５−（２ −ピラノニル）−２−ピリドン４．６−ノメチルー５−（２−ピリミノニル）−２（１Ｈ）−ピリドン４−エチル−６−メチル−５−（４−ｔｌ）ミノニル〕−２（ＩＨ）−ピリドン４．６−ジニチルー５−（３−ピリダジニル）−２（１日）−ピリ　トン６−エチル−４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２（１Ｈ）−ピリドン４．６−ノエチルー５−（２−ピラノニルし）−２（１Ｈ）−ピリドン６−プロモー４．６−ノメチルー５−（２−ピリミジニル）−２（１Ｈ）−ピリドン６−ブロモ−４−ニチルー６−メチル−５−（４−ピリばノニル）−２（１ｔ− （）−ピリドン６−クロロ−４，６−ノエチルー５−（６−ピリダジニル）−２（ＩＨ）−ピリドン６−ブロモ−６−ニチルー４−メチル−５−（４−ピリダジニル）−２（ＩＨ） −ピリドン４　、６−ノノチルー３−）　ＩＪフルオロメチル−（２−ピリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリドン４−エチル−６−ノテルー５　−　）　ＩＪフルオロメチル −５　−　（　４　−　ピ　リ　ミ　）　ニ　ル　）−２　Ｃ　ＩＨ）　−　ピ　ミノ　ト・　ン４、６−ノエチルー３　−　）　’）フルオロメチル−５−（６−ピリダジニル）−２（ＩＨ）−ピ１ノドン６ーｘｆルー４ーメチル−３　− 　トリフルオロメチル−５　−　（　４　−　ビ　リ　ダ　）　ニ　ル　）−２ −　（　ＩＨ）　−　ピ　１ノ　ド　ン４、６−ノエチルー５　−　）　ＩＪフルオロメチル−（２−ピラジニル）−２（１Ｈ）−ピリドン１、４．６−ドリノチルー５−（２−ピリミノニル）−２−ピリドン１、４−ジエチル−６−メチル−５−（４−ピリミノニル）−２−ピリド９ン１、４．６−ドリエチルー５−（３−ピリダジニル）−２−ピリ　ド／１、４−ツメチル−６−ニチルー５−（４−ピリダジニル）−２−ピリドン１、４．６−）リエチル−５−（２−ピラノニル）−２−ｌｃ！リドン６−プロモー１．４．６−１リッチルー５−（２−ピリミノニル）−２−ピリ　トン６−プロモー１，４−ジエチル−６−メチル−５−（４−ピリミノニル）−２− ピリドン６−クロロ−１．４．６−ドリエチルー５−（３−ピリダジニル）−２−ピリドン６−ブロモ−１．４−ツメチルー６−ニチルー５−（４−ピリダジニル）−２− ピリドン６−クロロ−１．４．６−ドリエチルー５−（２−ピラノニル）−２−ピソドン３−トリフルオロメチル−１，４，６−）リメチル−５−（２−ピリばノニル） −２−ピリドン１．４−ジエチル−６−メチル−３−トリフルオロメチル−５− （４−ピリミソニル）−２−ピリドン１．４．６−）ジエチル−５−トリフルオロメチル−５−（３−ピリダゾニル）−２−ピリドン１．４−ジエチル−６−エチル−３−１リフルオロメチル−５−（４−ピリダゾニル）−２−ピリドン１．４．６−ドリエチルー５−トリフルオロメチル−５−（２−ピラノニル）−２− ピリドン式■の化合物は陽性の筋変カ活性を有し、人および他の哺乳動物のうつ血性心不全を含む心臓失調に対する治療に強心剤として有用である。本開発の利点の−っは本発明の治療観点による式Ｉの範囲内の化合物の使用が、好ましくない副作用、例えば胃腸刺激または胃潰瘍形成。

がないかまたは最小になることである。そのような作用は前に用いられた６−アミノ−５−（４−ピリノル）−２（１日）−ピリドン（「アムリノン」として知られる）を含め、５−ピリツルーピリドン強心剤の投与中に観察された。

本発明の化合物の筋変力剤としての有効性は前記化合物の投与量にきらした心臓収縮力の変化を評価する次の薬理試験により決定できる。麻酔大法は標準試験法であり、この方法の筋変力結果は一般に人の患者に見出される筋変力活性−と相関する。

麻酔犬法おす雑種犬を４ントパルビタール（３５η／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）で麻酔し、挿管する。大間の動脈および静脈に、それぞれ血圧の測定および化合物の注入のためにカニユーレを挿入する。スタータムトランスノユーサ（Ｓｔａｔｈａｍｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　）　に連結したカテーテルを、左心室圧力、左心室端離開（ｄｉａｓｔａｔｉｃ　）圧およびｄ　Ｐ／ｄ　ｔの測定のために右頚動脈を経て左心室中へ挿入する。リード（Ｌｅａｄ）［ＩＥＳＧおよび心拍数もまた監視する・全・ぐラメ−ターをベック７、／グイナグラフ（Ｂｅｃｋｒｎａｎ　Ｄｙｎａｇｒａｐｈ　）で測定する。

麻酔犬試験の結果は本発明の化合物が陽性の筋変カ活性を現わすことを示し、また心拍数の比較的小さい増加で収縮力えおける投与量に関連する増加を示す。

本発明の化合物の筋変カ活性の有能な確認法であることが見出された第２の試験法が次に記載される。

低カル／ウム濃度におけるモルモット（Ｇｕｉｎｅａ　Ｐｉｇ　）　筋変カスクリーニング頭部を急打することによりモルモットを気絶させ、その胸部を開いて心臓を切りとり、９５係０２−５％ｃｏ２の混合物を供給したクレプ（にｒｅｂ　）培地（ａ度、ｍＭ：Ｎａα、１１８．３９；にα、４．７０　；Ｍｙｓｏ４゜１　、１８；ＫＨ２ＰＯ４，１、１８；ＮａＨＣＯ３２５、Ｏｎ　；グルコース、１１．６６；およびＣａα２．１．２５）中に入ｈｋ温（５３℃）二重ノヤケソト付組織室中へ挿入する。各組織の上端をスタータム・ユニバーサル・トラ７スジユーンングφセル（Ｓｔａｔｈａｍ　ＵｎｉｖｅｒｓａｌＴｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ　Ｃｅ１ｌ　）にスタータム −マイクロスチール・アクセサリーヲ通して連結する。各組織上の静止張力（ｒｅｓｔｉｎｇ　ｔｅｎｓｉｏｎ　）　ｆ　１　ｆに設定し、定期的に調整する。

組織の反対側においた一対の白金または銀の電極により大きなフィールド刺激が達成される。電極は直径約１２〜１４朋の密コイルに巻いた２０／ｆ＊−ノ銀線から作られる。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ　）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ　）刺激装置に連結される。連続ビートのための閾値より２０係大きい電流水準で５ｍ５ｅｃ　の持続時間で毎分９ｏ−ｊ？ルスで組織を駆動させる。

発生張力を新水率におけるビークだするのに十分な間隔で試験薬剤の累積濃度を組織浴に加える。

各化合物濃度について各組織中に発生した張力の増力［１を６１１］定し、その結果を平均し、これを用いて累積濃度−反応曲線を作る。これらの回帰の勾配をフイイ、イ（Ｆｉｎｎｅｙ　）　の方法（１９７１）により計算し、スチューアノ）１−試験を用いて比較する。

本発明の化合物は、心臓失調、例えばへ捷たは哺乳動物における心不全の治療に１通常、経口または非経口的に投与することができる。

本発明の化合物は、好ましくは塩の形傳で、任意の便宜な方法における投与のために配合でき、本発明には、その範囲内に人または獣医学における使用に適合させた本発明による少くとも一つの化合物を含有する薬剤組成物が含まれる。そのような組成物は一つまたはより多くの薬剤上許容される担体または賦形剤を用いて常法で配合することができる。適当な担体に希釈剤またに増量剤。

無菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が含まれる。

組成物φ錠剤、カプセル剤、ロゼンノ、トローチ、ハードキャンディ−１粉剤、水性懸濁液ま念は溶液、注射用溶液、エリキシル、シロップなどの形伸に配合することができ、また薬剤上許容できる製剤を提供するために甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を含む群から選ばれる一つまたはより多くの薬剤を含むと七ができる。

特定の担体および筋変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的性質１個々の投与の方式および梗准薬剤実務により決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムのような賦形剤並びにデンプン、アルキン酸およびある複合ノリケートのような種々の崩壊剤、並びにスデアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤を錠剤の製造に用いることができる。力／セル形態にはラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールが好ましい薬剤上許容できる担体の一つである。経口用の水性懸濁液を配合する場合には担体は乳化剤またｌ−１：懸濁剤であることができる。工タノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびクロロホルムのような希釈剤並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与にはごま油または落花生油あるいは水性プロピレングリコール溶液中のこれらの化合物の溶液または懸濁液、並びに記載した可溶性の薬剤上許容される塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉内および皮下の注射目的に適する。

純蒸留水中に溶解した塩の溶液を含む水溶液もまた、それらのｐＨを適当に調整し、適当に緩衝し、十分な塩捷たはグルコーヌで等優性になし、加熱またはマイクロフィルトレージョンにより無菌にすれば静脈注射用に有用である。

本発明の方法の実施における投与計画に改善が得ら八るまで最犬冶療反応、その後免荷を与える最小有効水車を保証するものである。従って、一般に投薬は心臓の収縮力の増進または心不全の治療において治療上有効であるものである。一般に経口投与量は約０．０１〜５゜ｍｑ　／　ｋｐ　（好ましくは０　、１〜１０　ｍｙ／ｋＩｔｖ範囲）で、１、Ｖ、投与量は約０　、００５〜３０ｍ９／ｋｉ　（好捷しくはｏ、ｏｉ〜３〜９　／　ｋ＃の範囲）であることができ、もちろん、任意特定の場合における適当な投薬の選択において、患者の体重、一般健康、年令、薬剤に対する反応に影響するかもしれない他の因子を考慮しなければならないことが留意される。薬剤は日に１〜４回、好ましくは日に２回、経口的に投与できる。

Claims

【特許請求の範囲】１．　式。５Ｃ式中、Ｒ１は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはｐｈｅｎ　低級アルキルであり；Ｒ３は水素、ハロｔｆＣＵハロアルキルであり；Ｒ４およびＲ６は各独立に水素またはアルキルであり；Ｒ５は環中に２個の窒素原子を含む６負へテロアリール環捷たは置換６員へテロアリール環である。但し、置換６負ヘテロアリール環は、１−個ま之ばより多くのへテロアリール水素原子がハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ノアルキルアミノ、アミン、アンルアミノ、シアノまたはニトロにより置換されたヘテロアリール基を意味する）およびその酸付加塩で示される化合物。２、　Ｒ５がＲγ　Ｒγ であシ。Ｒα・Ｒβ・　Ｒγ・　Ｒδ・およびＲε　が各独立に水素。ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル。ヒドロキシ。アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミン、アンルアミノ、シアノまたはニトロである、請求の範囲第１項記載の化合物。３　Ｒ１がメチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルであシ、Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ６が水素、メチルまたはエチルであ広Ｒα、Ｒβ、Ｒ，、Ｒδ　およびＲεが水素、メチルまたはエチルである。請求の範囲第２項記載の化合物。４、Ｒ４が水素であシ、Ｒ６がメチルまたはエチルである、請求の範囲第２項寸たけ第５項記載の化合物。５　Ｒ４およびＲ６がメチルまたはエチルである、請求の範囲第２項または第３項記載の化合物。６　式。５（式中。Ｒ１が低級アルキルであり。Ｒ３がハロまたはハロ低級アルキルであり。Ｒ４およびＲ６が水素寸たは低級アルキルであり、Ｒ５がピラジニル、ピリミノニル、ピリダジニル、あるいは一つまたはより多くの位置において低級アルキル、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアシルアミノ、シアノまたはニトロによジ置換されたピラノニル、ピリミジニルまたはピリミノニルである）およびその酸付加塩により示される化合物。Ｚ　Ｒ４およびＲ６が低級アルキルである、請求の範囲第６項記載の化合物。８、Ｒ５が一つまたはより多くの位置において低級アルキルにより置換されたピラノニル、ピリミジニルまたはピリミノニルである、請求の範囲第６項または第７項記載の化合物。９　Ｒ５が置換または非置換の２−ピリミジニルまたは４−ピリミジニルである、請求の範囲第６項記載の化合物。１０、　５−’（４−ピリミノニル）−２（１＋）−ビリ　トン。またはその非毒性塩。１１．３−ブロモ−５−（４−ピリミノニル）−１（１Ｈ，）−ピリドン、またはその非毒性塩。１２６−ブロモー１−メチル−５−（４−ピリミノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１６．３−１０モー１−エチル−５−（４〜ピリミノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１４．１−メチル−５−（４−ピリミジニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１５１−メチル−５−（４−ピラノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１６６−１０モー１−メチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１７、　３−クロロ−１−メチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン、− またはその非毒性塩。１８１−エチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。１９６−ブロモ−５−（２−ピリノニル）−２ｃＩＨ）−ピリドン、またはその非毒性塩。２０５−ブロモ−１−エチル−５−（２−ピラノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。２１．５−（４−ピリミノニル）−２（ＩＨ）−ピリドン。またはその非毒性塩。２２５−ブロモー５−（４−ピリダジニル）−２（１Ｈ）−ピリドン、またはその非毒性塩。２３．１−メチル−５−（４−ピリミノニル）−２−ピリドン、またはその非毒性塩。２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の有効強心量を投与することを含む、八または他の哺乳動物における心臓収縮性を増進する方法。２５請求の範囲第１項記載の化合物の有効強心量および薬剤上許容される担体を含む強心剤組成物。