SE448730B - Nya 1-(4,4-difenylbutyl)piperazin-karboxamider och karbotioamider samt anvendning av dessa foreningar for framstellning av medel for behandling av vissa sjukdomstillstand - Google Patents

Description

448 730 anti-aggressiva egenskaperna av neuroleptika är en följd av~ bristande koordination av muskelaktivitet (ataxi, orörlighet eller katalepsi) eller av en verklig anti-aggressiv egenskap inbyggd i medlet.

De nya l-piperazin-karboxamiderna och karbotioamiderna enligt uppfinningen kan strukturellt âskâdliggöras med den allmänna formeln 23 a_,_ , l\___ c pz ä /L__L /f "7 (I) a, - N - c - n H ícflfijcz-z ' H :e » r: 2 "7 "S 6 vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med l-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med l-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Br,och -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutískt godtagbara syraaddítionssalterna därav.

Föreningarna med formeln I uppvisar en ny farmakologisk profil, som icke observerats i någon tidigare förening. Vid administra- tion till hanmöss, som gjorts aggressiva genom isolering, indu- cerar de en kraftig och långvarig inhibering av denna aggression utan att förorsaka ataxi eller katalepsi. Dessutom har före:_ 448 730 ningarna med formeln I god förmåga att reducera excitation och insomningssvârighet vid anestesi hos möss.

I motsats till neuroleptika inhiberar de nya föreningarna med formeln I inte apomorfin- eller amfetamin-inducerade stereotypier 6 eller hyper-motilitet, vilket innebär att de icke är aktiva dopaminantagonister. De nya föreningarna minskar i högre doser nyfikenhetsbeteendet och har inverkan på konditionerat beteende- svar. Dessa och andra upptäckter antyder att föreningarna har antipsykotiska egenskaper. I låga doser inducerar föreningarna beteendeeffekter hos apor vilka liknar dem som observerats efter antidepressiva medel. Detta innebär att föreningarna är användbara vid behandling av depressioner. Dessutom uppvisar de nya föreningarna värdefulla analgetiska egenskaper, vilka icke upphäves med Naloxone. I motsats till morfin har före- ningarna icke visat sig ge beroende vid upprepad administrering.

Den ângestdämpande och skyddande effekten mot inducerad stress som uppvisas av föreningarna med formeln I kommer att vara av värde vid behandling av psykosomatiska sjukdomstillstånd och av magsår hos människa. Vidare understryker den anti-inflammatoriska effekten av föreningarna, effekten på det immunologiska systemet IJ såväl som föreningarnas psykotropa effekter användbarheten hos geriatriska och deprimerade patienter. I Föreningarnas unika bindningsprofil till specifika bindnings- säten i membraner från olika vävnader kan utnyttjas för att modu- lera jonberoende förfaranden, sekretion, metabolism och aggrege- ring av celler, såväl som genomblödning av olika vävnader. Några av dessa effekter kommer till uttryck i ett hypotermiskt svar.

På basis av dessa upptäckter kan man sluta sig till att före- ningarna med formeln I är lämpliga vid behandling av mentala besvär hos människor såväl som hos djur, ehuru deras farmako- logiska verkningar skiljer sig från dem av de antidepressiva medlen, anxiolytika och neuroleptika som nu användes kliniskt.

Verkningsprofilen av föreningarna med formeln I indikerar en inverkan på limbiska, hypotalamiska och hypofysomrâden i hjärnan. 448 730 De nya föreningarna synes vara användbara för behandling av aggressivt beteende hos djur, särskilt hos svin, vid främjande, utan aggressionsutbrott, av utvecklingen av en naturlig hierarki i grupper av djur och vid lugnande av ängsliga och stressade djur. I Enligt uppfinningen framställes de nya föreningarna med formeln I enligt följande reaktionssekvenser: Sekvens A (a) genom omsättning av en l-piperazinkarboxamid med formeln R, R4 fr: a: H R - N - C - H NH (II) l \_ / _ "W Il ~ 25 26 2)3cH - (111) vari Rl, R2, R3, R4, Rs, R6 och R7 definieras som tidigare och Y väljes bland halogen, såsom Cl, Br och I, och en annan reaktionsbenägen grupp, såsom en mesyl- eller tosylestergrupp, för bildning av en förening med formeln I. ,. ... .....,,,,__.__ 448 730 Sekvens A (b) genom omsättning av en 1-(4,4~diary1butyl)-piperazin med formeln IV R_ “f W f I ' I f' * \ )'l~~á HH. (IV) I* f? L äs äs \\}7 med ett isocyanat eller isotiocyanat Rl - NCX, vari X är O resp. S, eller med en karbamoylklorid eller tiokarbamoylklorid Rl - ÉCX Cl R2 för bildning av en förening med formeln I.

Sekvens A (c) genom omsättning av en 1-(4,4-diarylbutyl)-piperazin med formeln IV med ett alkalimetallcyanat, företrädesvis kaliumcyanat, metall~OCN för bildning av en förening med formeln I, vari R och R2 är väte. l Sekvens A (d) genom omsättning av en 1-(4,4-diarylbutyl)*piperazin med formeln IV med ett fenylkarbamat med formeln VIII l Q (VIII) för bildning av en förening med formeln I. 448 730 6 De l-piperazinkarboxamider med.formeln II som användes vid förfarandet enligt uppfinningen kan framställas enligt någon av de följande reaktionssekvenserna: Sekvens B (a) En reaktion mellan ett isocyanat Rl - NCO och en l-bensylpipera- zin med formeln V 3 '4 __| m1) :fx - ch,J\/ V) (V) \_l/ ' :J Rs R¿ i eter eller liknande ger en förening med formeln Alkylering av den anjon som alstrats av karboxamiden med for- meln VI genom att man först behandlar med en lämplig stark bas; såsom litiumdiisopropylamid, i tetrahydrofuran och sedan med en alkylhalid R2 - Z, vari Z väljes bland Br och I, leder till de N',N'-dialkylerade föreningarna med formeln 'us 4 :z (131 .Ca _,/ “~ (v11) Pl-n-c-N\ N"2 \_ \ as H6 Föreningarna med formlerna VI och_VII hydreras över en ädel- metallkatalysator för bildning av föreningen med formeln II. 448 730 Sekvens B (b) En reaktion mellan en karbamoylklorid Rl - É - COCI R2 och en l-bensylpiperazin med formeln V i kloroform eller lik- nande ger en förening med formeln VII, varefter man utför deben- sylering över en ädelmetallkatalysator för bildning av föreningen med formeln II.

I sekvens A (a) omsättes föreningen med formeln II med en före- ning med formeln III (syntetiseras enligt den franska patent- skriften M 3695) i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lägre alkanol, exempelvis metanol, etanol, n-butanol och liknande, i närvaro av ett syrabindande medel, dvs. en lämplig bas, såsom ett alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat, som kan användas för bindning av den syra som frigöres under reaktionsförloppet för bildning av föreningen med formeln I. Förhöjda temperaturer kan användas för att öka reaktionshastigheten.

I sekvens A (b) omsättes föreningen med formeln IV (syntetiseras enligt den holländska patentansökningen 6.507.312) med ett iso- cyanat (eller ett isotiocyanat) Rl - NCX eller en karbamoylklo- rid (eller en tiokarbamoylklorid) Rl - É CX Cl R2 i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dietyleter, kloroform, toluen och liknande, för bildning av föreningarna med formeln I. Denna blandning omsättes inom ett brett temperaturintervall från unge- fär 1o°c till ungefär 11o°c, ehuru aet är möjligt att använda temperaturer över och under detta intervall.

I sekvens A (c) omsättes föreningen med formeln IV med ett alkalimetallcyanat i ett vattenhaltigt medium som innehåller ättiksyra för framställning av föreningen med formeln I. i? 448 730 8 I sekvens A (d) omsättes föreningen med formeln IV med ett fenylkarbamat med formeln VIII i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, i närvaro av en lämplig bas, t.ex. alkalimetall- karbonat, för bildning av föreningen med formeln I. Förhöjd temperatur användes för att öka reaktionshastigheten.

Konventionella typer av neuroleptika är aktiva inhibitorer av amfetamininducerade beteendestereotypier. Man bestämmer på Sprague Dawley-honråttor förmågan av subkutant administrerade föreningar att inhibera tvångsgnagningssvar på en subkutan dos av 10 mg/kg amfetamin administrerad l/2 timme efter testföre- ningen. De nya föreningarna med formeln I utgör svaga antagonis- ter vid detta test.

Hanmöss underkastade förlängd isolering utvecklar aggressivt beteende mot varandra vid konfrontation. Testet avseende iso- lationsinducerat aggressivt beteende användes för att bestämma trankilliseringsaktivitet av föreningarna angivna i tabell.I (S. Garattini och E.B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Tester utfördes 60 minuter efter subkutan administration av medlet.

De nya föreningarna med formeln I är aktiva i detta test.

En annan modell använd vid aggression, dvs. råttors dödande (muricidalt) av möss baserar sig på existerande aggression mellan olika arter I Karli, P., Behaviour lg, 81 (l956)]. Hos Long Evans-hanråttor är musdödande fortfarande ett spontant be- teende. Vid försöken infördes Long Evans-hanråttor i individuel- la burar och förtestades med avseende på konsekvent dödning av möss inom 5 minuter efter konfrontation. Testerna utfördes 60 minuter efter subkutan administration. De nya föreningarna visa- de sig vara mycket aktiva beträffande blockering av denna typ av aggression.

Invefiflflï av medlen på motorkoordinationen undersökes genom att anbringa möss på en roterande stav (rotarod). Testet med rote- rande stav är ett välkänt ataxitest hos möss. De i tabell I 448 730 angivna föreningarna administrerades subkutant. EDSO-värdet är den dos som gör 50 % av mössen ataxiska en timme efter administra- tion av medlet. De nya föreningarna med formeln I ger icke ataxi vid doser under eller lika med 20 mg/kg.

Föreningarna enligt uppfinningen har visat sig ha aktiva anal- getiska egenskaper. Den analgetiska effekten av föreningarna fastställes genom "writhing"-syndromet, som kan elimineras med analgetika. EDSO-värdet är den subkutana dos som gör 50 % av mössen fria från symtom på "writhing"-syndromet.

EDSO-värdena uttryckta i mg per kg kroppsvikt vid anti-amfeta- mintestet, aggressionsinhiberingsstestet, testet med spontan musdödning, rotarod-testet och "writhing"-testet anges i tabell I. 448 730 H Hfiwnmü s . m m.fl 111 111 111 11 cflwuoz ||| o.ß 0.4 o.m nu Emmwumflo lll O.H O.A m.O H.O :OHwmGwfl ||| o.H OHA m.o I: coummmwd wå oNA .Bo oå omß w m m m mao >H oå oNA vä wå own o mmm mmu m mao HE .To own ïo må omß o m m m mmwo HH m6 oNA m6 mä omA o m m m mmo H »www Imflnwmumfl O ummu u>flmmmummm l UWÜU. NWUM. IÜÜCMÜÛUWÜE UÜNHUUÜÜCH Uvmwnwlflmflfi W m.. .H l:m.vCHSUH.H3: IUOHMÜOÅ ÜCMUCOQW IUGHHUHÛWH INPÜMHENIHUCÉ vn .m m m M UCHCÜHDW u o: m.. w x \_ f . _, .Ü .. A :àå _ 1 .. 1 z 1 ._ \ .- ..._ x .z m: 1 - f/ 448 vso Jämförelseförsök har utförts mellan föreningarna enligt före- liggande uppfinning och en sådan förening som beskrives i den japanska patentpublikationen 7608283 (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.) som refereras i Chem.Abstracts vol. 85:33082m. Den förening som beskrives i nämnda japanska patentpublikation är en förening som i l-ställning hos piperazinkarboxamiden har en 3-fenylpropyl-grupp medan däremot den strukturellt närmast be- släktade föreningen enligt föreliggande uppfinning i l-ställ- ning hos píperazinkarboxamiden har en 4,4-diarylbutan-grupp.

Följande föreningar användes i jämförelseförsöken Cl O .

|| I \ ' CflaCHz/ ä! C_N\ N, _CH2CH:CHI ' Hcl 1 '? || I \ S ;: CHf-ä_C_N N*"CH2CH2CH;CH I HCI 2 F li / \ i cncn-N-c-N N-cucnpupu 'Nm a z 2 H 2 F Förening l är den förening som beskrives i den japanska pa- tentpublikationen och föreningarna 2 och 3 är föreningarna enligt föreliggande uppfinning.

Analgetiska egenskaper De analgetiska egenskaperna testades medelst 'writhing"-testet (Witkin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400, 1961). 448 730 12 Ego-värdena för föreningarna är sammanställda i följande tabell II Tabell II Förening EDSO, mg/kg, s.c. _ 0,5 tim 4 tim i; 49,9 > ioo 2 _ 0,5 10,8 3 0,7 1,0 Av tabellen framgår att förening 1 icke har några lämpliga analgetiska egenskaperna medan föreningarna 2 och 3 visar en uttalad analgetisk effekt.

Inhibering av aggression Principen för detta test är att hanmöss som utsatts för för- längd isolering utvecklar aggressivt beteende gentemot varand-_ ra vid konfrontation. Alla kliniskt använda neuroleptika som vi har studerat i detta test inhiberar detta aggressiva upp- trädande även om deras aktivitet kan skilja sig. Även anxio- lytica, exempelvis diazepam, är aktiva för denna typ av agg- ressivt beteende. Den kliniska korrelationen av detta test indikerar trankillering--och anxiolytiska aktiviteter samt antiaggressiva egenskaper som sådana (Duncan, R.L. et al. J.

Med. Chem. 13, 1, 1979).

Testförfarandet har beskrivits av Yen, C.Y. et al. Arch. Int.

Pharmacodyn. 123, 179, 1959; Valzelli, L. Adv. Pharmacol. 5, 79, 1967.

ED50-värdet är den dos som inhiberar aggressivt uppträdande w 448 730 bland 50% av paren 0,5, 1,0 och 2,0 timmar efter medlets administrering.

Tabell III _ ED50, mg/kg, s.c. förening 0,5.tim 1,0 tim 2,0 tim - 1 > 10 > 10 > 10 2 2r5 4,8 > 10 3 1,0 l(3 2,6 Dessa värden visar tydligt att förening 1 i motsats till före- ningarna 2 och 3 icke har någon effekt på aggressionen mellan isolerade hanmöss. spontant musdödande av ráttor ED50-värdena som erhölls vid nämnda test är sammanställda i följande tabell IV. Ráttorna testades 0,5, l, 2, 4 och 6 timmar efter subkutan injícering.

Tabell IV i i å , EDSO, mg/kg, s.c. š Förening ' _ _ _ j 2 tim 1,0 tim 2¿O tim 470 tim 6,0 flm fi > 1o > 10 > io s 10 > io Å . É2 0,40 0,50 0,70 1,5 2,1 Es 0,15 0,36 1,9 - 1,9 5,9 Av tabellen framgår att förening 1 icke har någon effekt på spontant musdödande av råttor medan däremot föreningarna 2 och 3 har stark sådan effekt. 448 730 1%/ Undersökning av beteende hos grisar Bland husdjur har vi undersökt reaktioner som utlöses av miljöpàkänningar. Bilden av en gris som ett lugnt och jovialt djur är missledande. Grisar kan sålunda vara nervösa och är känsliga för en vidsträckt mångfald stressfaktorer, exempelvis efter avvänjning, vid transporter och vid àtergruppering av djur. Genom studium av sociala parametrar såsom aggression, hierarkí, inbördes reaktioner, renlighet i deras uppehállsut- rymme och matningsbeteende i olika stress-situationer har förening l jämförts med föreningarna 2 och 3 enligt förelig- gande uppfinning. Icke någon effekt av förening l kunde påvisas i någon parameter medan föreningarna 2 och 3 enligt föreliggande uppfinning var potenta när det gällde att blocke- ra aggression och stress-inducerade reaktioner. Redan i doser om 0,5 mg/kg s.c. förekommer betydande förbättring i stabili- sering av social hierarki och när det gällde att hålla uppe- hâllsutrymmet rent och torrt förutom det betydelsefulla faktum att aggression var helt blockerad. Med förening l fanns icke någon effekt alls icke ens vid doser högre än 25 mg/kg s.c. 448 730_ Baserna med formeln I kan överföras till terapeutiskt aktiva icke-toxiska syraadditionssalter genom behandling med en lämplig syra, såsom en oorganisk syra, exempelvis en halogenvätesyra, speciellt saltsyra och bromvätesyra, eller svavelsyra, salpeter- syra, fosforsyra och liknande, eller en organisk syra, såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, mjölksyra, malonsyra, bärn- stenssyra, fumarsyra, vinsyra, citronsyra och liknande syror.

Omvänt kan saltformen överföras till den fria basen genom be- handling med alkali.

Effektiva mängder av nämnda farmakologiskt aktiva föreningar med formeln I kan administreras till människa eller djur för terapeutiska ändamål enligt sedvanliga administrationsmetoder och i sedvanliga former, såsom oralt i lösningar, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter och kapslar, i farmaceutiskt godtagbara bärare eller parenteralt i form av sterila lösningar.

För den parenterala administrationen av den aktiva substansen kan bäraren eller excipienten vara en steril, parenteralt god- tagbar vätska, såsom vatten, eller en parenteralt godtagbar olja, såsom arakidolja.

Ehuru mycket små mängder av de aktiva materialen enligt upp- finningen är effektiva när mindre omfattande terapi avses eller i fall av administration till individer med en relativt ringa kroppsvikt, utgör enhetsdoseringarna vanligen från 2 mg och uppåt, företrädesvis 25; 50 eller 100 mg eller än högre, allt- efter det tillstånd som skall behandlas och patientens ålder, vikt, såväl som svaret på medicineringen.

Enhetsdosen kan variera från 0,l till 200 mg, företrädesvis från 10 till 50 mg. Dagliga doseringar bör ligga inom ett inter- vall av från 10 mg till 200 mg. De exakta individuella dose- ringarna såväl som dagliga doseringar kommer givetvis att fast- ställas enligt medicinska standardprinciper under ledning av en läkare eller veterinär.

Följande kompositioner är representativa för samtliga farmako- logiskt aktiva föreningar enligt uppfinningen. Exempel på en lämplig kapselkomposition: a: «> 448 730 16 per kapsel, mg Aktiv komponent i form av salt 10 Laktos 250 Stärkelse 120 Magnesiumstearat 5 'Totalt 385 I samband med större mängder aktiv komponent kan den använda mängden laktos reduceras.

Exempel på en lämplig tablettkomposition: ner tablett, mg Aktiv komponent i form av salt 10 Avicel l08 Kolloidal silika 10 Talk 20 Magnesiumstearat 2 Totalt 150 Exempel på en lämplig injektionskomposition: Der 100 ml Aktiv komponent i form av salt 1000 mg Metagin 0,8 mg Propagin l 0,2 mg Hcl l/lo N till pn 3,5 d 3 m1 Aq. sterilisata ad 100 ml De farmaceutiska preparaten kan även innehålla terapeutiskt användbara substanser andra än de farmakologiskt aktiva före- ningarna med formeln I.

Uppfinningen âskådliggöras närmare medelst följande exempel.

Exempel l.

N'~etyl-4-bensyl-l-piperazinkarboxamid En lösning av 13,5 g (O,l9 mol) etylisocyanat i 300 ml eter försattes vid 25°C under en period av 30 minuter droppvis med 37,0 g (O,2l mol) 1-bensylpiperazin. Blandningen âterflödes- upphettades två timmar. 250 ml petroleumeter tillsattes och blandningen kyldes till S°C. Den fasta substans som utföll ur lösningen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades 448 730 ur toluen/petroleumeter 1:1 för bildning av 43 g N'-etyl-4- -bensyl-l-piperazinkarboxamid. Smältpunkt 100-102°C.

Exemgel 2.

N'-etyl-N'-metyl-4-bensyl-l-pioerazinkarboxamid-hydroklorid 0,068 mol litiumdiisopropylamid, framställd ur n-butyllitium och diisopropylamin i tetrahydrofuran, försattes vid -40°C med 14,9 g (0,06O mol) N'-etyl-4-bensyl-l-piperazinkarboxamid i 100 ml tetrahydrofuran under en period av 30 minuter. Bland- ningen värmdes till o°c under 30 minuter. Efter kylning till -3o°c tillsattes 11,6 g ter. Blandningen förvarades över natten vid rumstemperatur.

Blandningen hälldes på is och extraherades med eter. De kombi- nerade extrakten torkades över natriumsulfat och etern av- lägsnades genom destillation. Den kvarvarande oljan löstes i eter och hydrokloriden utfälldes med HCl/etanol. Den fasta sub- stansen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur isopropanol för bildning av 14,0 g N'-etyl-N'-metyl-4~bensyl-l- -piperazinkarboxamid-hydroklorid.

Exemgel 3.

N',N'-dietyl-4-bensyl-l-piperazinkarboxamid En lösning av 26,4 g (0,15 mol) 1-bensylpiperazin i 70 ml kloroform upphettades tills den började återflödeskoka och en lösning av 20,4 g (O,l5 mol) dietylkarbamoylklorid i 80 ml kloroform tillsattes. Blandningen återflödesupphettades i tvâ timmar. Den kylda blandningen gjordes basisk med natriumhydroxid (0,25 mol, 10,0 g i 60 ml vatten) och extraherades med kloro- form. Kloroformextrakten torkades över natriumsulfat, lösnings- medlet avlägsnades och återstoden destillerades, varvid man er- höll 25,4 g N',N'-dietyl-4-bensyl-1-piperazinkarboxamid, kok- punkt 140-lso°c vid o,l2 mm Hg. åëgmgel 4.

H'-etyl-1-piperazinkarboxamid 22,3 g (0,09 mol) N'-etyl-4-bensyl-1-piperazinkarboxamid löst i 370 ml etanol och surgjord med HCl/etanol behandlades med väte över en palladimkatalysator i en Parr-hydreringsanordning 448 738 18 under ett tryck av 2,5-2,8 kp/cmz. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet eliminerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i 25 ml vatten och gjordes basisk med 10 g (0,25 mol) natriumhydroxid i 50 ml vatten. Blandningen extraherades med kloroform. De kombinerade extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Den vita produkten om- kristalliserades ur isobutylacetat för bildning av 10,0 g N'- -etyl-l-piperazinkarboxamid. Smältpunkt 81-8300.

Exemgel S.

N'-etyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid- hzdroklorid En omrörd blandning av 4,7 g (0,03 mol) N'-etyl-l-piperazin- karboxamia, 10,1 g (o,o36 mol) 4-k1ør-1,1-(ai-p-fluorfenyn- -butan, 5,0 g natriumvätekarbonat och l0 ml etanol âterflödes- upphettades 60 timmar. 50 ml vatten tillsattes. Blandningen extraherades två gånger med eter. De kombinerade extrakten torka- des över natriumsulfat och koncentrerades. Den kvarvarande oljan löstes i etanol/eter och hydrokloriden utfälldes med Hcl/etanol.

Den fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och omkri- stalliserades ur 2-butanon/isopropanol 4:1 för bildning av 6,4 g N'-etyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazin- karboxamid-hydroklorid, Smältpunkt l77-l78°C. IR-spektrum nr. l.

Exemgel 6.

N"metYl-4~[4,4*(di'P'flH0rfenYl)butyl]filgpiperazinkarboxamid Till en lösning av 20,0 g (0,06 mol) 1-[4,4-(di-p-fluorfenyl)- butyl]-piperazin i 150 ml eter sattes droppvis under en tid av 30 minuter 4,5 g (0,079 mol) metylisocyanat i 10 ml eter. Bland- ningen fick stå vid rumstemperatur. När den hade stått en kort stund framträdde en vit kristallin fällning, som uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol/eter, varvid man erhöll 21,0 g N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l- -piperazinkarboxamid. Smältpunkt 160-l62°C. IR-spektrum nr. 2. w- 448 730 19 Exemgel 7.

N'-fenyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-pinerazinkarboxamid- hydroklorid En lösning av 5,0 g (0,0l5 mol) l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]- -piperazin i 30 ml eter försattes droppvis med 2,0 g (0,0l7 mol) fenylisocyanat i 2 ml eter. Blandningen âterflödesupphettades en timme. Efter förvaring över natten surgjordes blandningen med HCl/etanol. Den utfällda fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för bildning av 5,6 g N'-fenyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid- hyarakioria. smäicpunkt 202-2o4°c.

Exemgel 8. _ Trans-2,5-dimetyl-N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l- -piperazinkarboxamid-oxalat Till en lösning av 5,0 g (0,0l4 mol) trans-2,5-dimetyl-l-[4,4- -(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperazin i 25 ml eter sattes droppvis en lösning av 0,9 g (0,0l6 mol) metylisocyanat i 5 ml eter.

Efter omröring i 30 minuter återflödesupphettades blandningen i tvâ timmar. Etern avlägsnades under reducerat tryck. Ett analys- prov av den oljeartade återstoden isolerades genom preparativ tunnskiktskromatografi (TLC). Preparativ TLC utfördes på plattor täckta med ett 2,0 mm tjockt skikt av silikagel (Merck F254).

Eluent, kloroform-dietylamin-metanol (l7:2:l). Zonen av silika- gel som innehöll produkten påvisades genom UV-ljus, skrapades av och eluerades med eter. Rf-värde: 0,67. IR-spektrum nr. 3.

Den oljeartade återstoden löstes i 10 ml 2-butanon och 2,5 g (0,028 mol) oxalsyra i 30 ml 2-butanon tillsattes. Den fasta substans som utfälldes uppsamlades genom filtrering och omkri- stalliserades ur isopropanol, varvid man erhöll 4,0 g av ett kristallint komplex mellan trans-2,5-dimetyl-N'-metyl-4-[4,4- -(di-p-fluorfenyl)butyl]-lfpiperazinkarboxamid och oxalsyra innehållande ungefär 1,5 mol oxalsyra per mol fri bas och en viss mängd isopropanol som endast kunde avlägsnas med extrem- medel. smäitpunkt 153-1ss°c. 448 730 20 Exemgel 9. 4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-1-pioerazinkarboxamid-hydroklorid Till en lösning av 5,0 g (0,0l5 mol) l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]- -piperazin i 25 ml isättika sattes droppvis 1,6 g (0,02 mol) kalium- cyanat i 10 ml vatten. Blandningen fick stå över natten vid rums- temperatur. Den kylda blandningen utspäddes med 75 ml vatten och gjordes basisk med 5N natriumhydroxid. Den fasta substans som utfälldes uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Den erhållna fasta substansen löstes i etanol och lös- ningen behandlades med ett litet överskott etanolisk HCl. Den produkt som utföll uppsamlades genom filtrering och omkristalli- serades ur etanol/eter, varvid man erhöll 4,7 g 4-[4,4-(di-p-fluor- fenyl)butyl]~l-piperazinkarboxamid-hydroklorid. Smältpunkt 195- 197°c.

Exemgel 10.

N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarbotio- amid-hydroklorid _ Till en lösning av 3,3 g (0,01 mol) l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)- -butyl]-piperazin i 25 ml eter sattes droppvis en lösning av 0,75 g (0,01 mol) metylisotiocyanat i 5 ml eter. Blandningen fick stå under omröring över natten. Etern avlägsnades under reducerat tryck. Den oljeartade återstoden löstes i etanol och omvandlades till saltet genom tillsats av etanolisk HCl. Eter tillsattes och den fasta substans som utfälldes uppsamlades genom filtrering. Saltet omkristalliserades ur metanol, varvid man erhöll 3,5 g N'-metyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l- piperazinkarbotioamid-hydroklorid. Smältpunkt 214-216°C. IR- spektrum nr. 4.

H' 448 730 21 Tabell II Metod enligt Exempel exempel 1.. 11.

HCl .. _- 1~; -. _-- -- L L '“^'. f: .. " ¿--*-- C^ClG nu n..

C ;¿T5 Q.. n) 1.

HCl HCl H21 HCl 206-G8 H H iso-f H “3 7 ísc'C.H_ a / iss-e3H7 lO l+4+5 18 Rv 1,..

HCI Cu .D _: 1.- »Ä .Ju ¿ re _ 10 .Û »zh HCl HCB »J ~L :f äl- he fl/h H ~:yklc-C1H_ ~f~ Cï 27 '\ .a .f 448 750 22 Metod eflllqt ïl n _ smp. 3-31 Exempel exempel “ “ “C få T v-fÄ-Éhl I-ï I! H f: Ã7_-7' H21 3- T =«ß1»- .:., a H H 2 1“'-7; Hcl* ( .lå 22 f' n-QH _ H E? G 'ff-fi HC] o l/ 3- 7 Cfi¿=CIIï7 H H F O _27-_' HC L 5 El lf C.H- H H H S 225-CC H21 C.- 3 23 7 H-I--C,H, H H H G ll.-ll ífil C 41 24 T 'H7-É,H= H H H C -EI_ET %Cl .. G _' 25 T CH C? -C H H H H C '"F '“ -”I a) Smältpunkter är okorrigerade b) trans-2,5-dimetyl c) hydrat (ungefär l H20) Exemgel 36.

N'-etyl-4-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid- hydroklorid En omrörd blandning av 9,9 g (0,03 mol) l-[4,4-(di-p-fluor- fenyl)butyl]piperazin, 5,0 g (0,03 mol) fenyl-N-etylkarbamat, 6,6 g kaliumkarbonat och 100 ml toluen upphettades under åter- flöde i 45 minuter. Blandningen filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades. Den kvarvarande oljan löstes i etanol/eter och hydrokloriden utfälldes med HCl/etanol. Den fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades ur 2-buta- non-isopropanol (4:l) för bildning av 6,8 g N'-etyl-4-[4,4-(di- -p-fluorfenyl)butyl]-l-piperazinkarboxamid-hydroklorid. Smält- punkt 177-178°c.

Claims (7)

25 448 730 PATENTKRAV

1. Förening, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har den allmänna formeln R3 R¿ l \ P Rz X X .7 I H / \ , R7 f~ P4 x/ al - u - c - N N (cH2)3cH W Û R X vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer,-alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med 1-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Br,och -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.

2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl och R2 oberoende av varandra väljes från gruppen omfattande väte och alkyl med l-10 kolatomer.

3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att Rl och R2 oberoende av varandra är cykloalkyl med 3-8 kolatomer.

4. Användning av en förening med den allmänna formeln 44§ 730 _ 24 R3 R4 I \ P.2 X / I H )3CH ' ”G R / f-. b-v »z R? R7 vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med l-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med 1-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Br,och -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därag för framställning av medel för behandling av människor och ,djur som lider av mentala och psykosomatiska sjukdomstill- stånd.

5. Användning enligt patentkravet 4 för framställning av medel för aggressionsdämpande och stresskyddande behandling av djur.

6. Användning av en förening med den allmänna formeln -R3 R4 u f<Él_ P A Ä- al - u - C -sz N (cH2)3cH ' H Yïi Rs H5 h\§¿ ' vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl .-~ *JU- 448 730 25 Ä med 2-lQ kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substituenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med 1-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Bg och -CF3-grupper, och X är O eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna däraw för framställning av medel för behandling av människor och djur för analgetiska ändamål.

7. Analogiförfarande för framställning av en förening med formel P X ' \,//l 12 u a' - r. - 'c - u N(c:-12)3cH ' (I, \\\//šä I l *_ R? R R / vari Rl och R2 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte, rak eller grenad alkyl med 1-10 kolatomer, cyklo- alkyl med 3-8 kolatomer, aralkyl med 7-9 kolatomer, alkenyl med 2-10 kolatomer, fenyl osubstituerad eller substituerad med en till tre substítuenter valda bland halogen, inkluderande F, Cl och Br, -CF3-grupper, R3, R4, R5 och R6 är grupper som oberoende av varandra väljes bland väte och lägre alkyl med l-3 kolatomer, R7 är en grupp vald bland väte, halogen, inkluderande F, Cl och Brloch -CF3-grupper, och X är 0 eller S, och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man Ä a) omsätter en l-piperazinkarboxamid med formeln R R R O 4 1211 /Lk R - N - c - N NH (II) l \_ If R R 5 6 448 730 26 med en 4-substituerad l,l-diarylbutan med formeln l . (III) \ vari Rl, R2, R3, R4, R6, R6 och R7 definieras som tidigare och Y väljes bland halogen, såsom Cl, Br och I, och en annan reaktionsbenägen grupp, såsom en mesyl- eller tosylester- grupp, eller b) omsätter en l-(4,4-diarylbutyl)-piperazin med formeln r: , 7 RE pi* F] /'""\ / HN\ ï(,H2)3CH 'l- , \ utv) R R k, 5 6 R med ett isocyanat eller isotiocyanat R1 - NCX, vari X är 0 resp. S, eller med en karbamoylklorid eller_tiokarbamoyl- klorid Rl - ISCX Cl R 2 eller c) omsätter en l-(4,4-diarylbutyl)-piperazin med formeln IV med ett alkalimetallcyanat, företrädesvis kaliumcyanat, metall- OCN ,för framställning av en förening ned fonneln I vari Rl och 122 är väte, eller ' 448 730 27 d) i närvaro av en lämplig bas omsätter en l-(4,4- -diarylbutyh-piperazin med formeln IV med ett fenylkarbamat med formeln (VIII) “l O