FI73986C - Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-piperazinkarboxamider. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-piperazinkarboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73986C FI73986C FI793238A FI793238A FI73986C FI 73986 C FI73986 C FI 73986C FI 793238 A FI793238 A FI 793238A FI 793238 A FI793238 A FI 793238A FI 73986 C FI73986 C FI 73986C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- piperazinecarboxamide
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PVIJLUXKGBJNNI-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbothioamide Chemical class NC(=S)N1CCNCC1 PVIJLUXKGBJNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- -1 1- [3- (o-Chlorophenyl) propyl] -4-ethylcarbamoylpiperazine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylacetamide Chemical class NC(=O)CN1CCNCC1 VNRJGEMERJZKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSNDXPHUGFOGS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-n-ethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCN1CC1=CC=CC=C1 DOSNDXPHUGFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- OEILZVSHVTYHKL-MZYNZGBKSA-N Chlorophorin Chemical compound C1=C(O)C(C/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(O)C=C1\C=C\C1=CC=C(O)C=C1O OEILZVSHVTYHKL-MZYNZGBKSA-N 0.000 description 1
- OCFVFLARSYEAIK-UHFFFAOYSA-N Chlorophorin Natural products CC(=CCC(CC=C(C)C)c1c(O)cc(C=Cc2ccc(O)cc2O)cc1O)C OCFVFLARSYEAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- PJGUSJUWDDRXLN-UHFFFAOYSA-N chloroform;n-ethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCNCC PJGUSJUWDDRXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DIDCDJTVKPODTM-UHFFFAOYSA-N n-ethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)N1CCNCC1 DIDCDJTVKPODTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/194—Radicals derived from thio- or thiono carboxylic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L1/00—Enclosures; Chambers
- B01L1/52—Transportable laboratories; Field kits
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 73986
ANALOGIAMENETELMÄ 1-PIPERATSIINIKARBOKSIAMIDIEN VALMISTAMISEKSI - ANALOGIFÖRPARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV 1-PIPERAZINKARBOXAMIDER
5 Esillä olevan keksinnön kohteena on analogia- menetelmä terapeuttisina aineina käytettävien 1-piperat-siinikarboksiamidiyhdisteiden ja/tai 1-piperatisiinikar-botioamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I), 10 'R3 R< [f^L_ p ^2 jj /L-^ 7 (I)
R, - N - C - N N (CH.).CH
H ''Λ, 15 . . «5 Ri ^ '/·/· joissa R^ ja R2 ovat ryhmiä, jotka toisistaan riippumat- :·: ta valitaan seuraavista: vety, suora tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloulkyy 1 i, jossa 20 on 3-8 hiiliatomia, bentsyyli tai fenyylietyyli, alkenyy-li, jossa on 2-10 hiiliatomia, fenyyli, joka on substitu-;·. oimaton tai substituoitu 1-3 substituent.il la, jotka valitaan seuraavista: halogeenit F, Cl ja Br ja -CF3-ryh-mät, R3, R4, R5, Rg ovat ryhmiä, jotka toisistaan riip- 25 pumatta valitaan seuraavista: vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R7 on ryhmä, joka valitaan : " seuraavista: vety, halogeenit F, Cl ja Br, tai -CH3-ryh- ·.·.· mät, ja X on O tai S, ja yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
30 Suuri osa lääkeaineista, joita nykyään käyte tään erilaisten sielullisten vaivojen hoidossa, kuuluvat : " antidepressiivisten, tuskatilojen hoidossa käytettävien ja tärkeimpien rauhoittavien lääkeaineiden, so. neurolep-tisten lääkeaineiden ryhmiin. Kaikki mainitut lääkeai- 35 neet ovat osoittautuneet käyttäköIpoisiksi sielullisten vaivojen hoidossa, mutta niillä ilmenee myös merkittäviä haittoja. Täten antidepressiivisten lääkeaineiden efek- 2 73986 tiviteetti on vain noin 60 % ja niiden peristaltiikkaa hillitsevä vaikutus samoin kuin niiden kardiovaskulää-riset sivuvaikutukset aiheuttavat merkittäviä haittoja. Mainittujen tuskatilojen hoidossa käytettävien lääke-5 aineiden joukossa on ei-toksisia yhdisteitä, mutta niillä on kaikilla taipumus aiheuttaa riippuvuutta ja väärinkäyttöä. Neuroleptiset lääkeaineet ovat käyttökelpoisia tukahdutettaessa skitsofrenian symptomeja, mutta niiden suurin haitta johtuu siitä, että ne aiheut-10 tavat vakavia ekstrapyranidaalisia sivuvaikutuksia, joista tietyt eivät ole palautuvia, so. hidas dyskinesia. Ne aiheuttavat myös sielullisia sivuvaikutuksia, kuten emotionaalisten tunteiden vähentymistä, erityisesti ei-psykoottisilla potilailla. On muistettava, että 15 kaikki neuroleptiset lääkeaineet vaikuttavat aiheuttamalla epäspesifisen häiriön dopaminergisessa siirrossa aivoissa, vaikka koskaan ei olekaan osoitettu, että niiden antipsykoottinen vaikutus johtuu antidopaminergi-sesta, so. dopaminreseptorivaikutuksen poistavasta 20 aktiviteetista. Doparninerginen siirto aivoissa tapahtuu motoorisissa toiminnoissa, mutta myös käyttäytymis-, endokriinisissa ja autonomisissa toiminnoissa. Suhteellisen ei-spesifinen antidopaminerginen aktiivisuus voi sen vuoksi aiheuttaa monenlaisia sivuvaikutuksia. On 25 siten selviä todisteita siitä, että ekstrapyramidaaliset sivuvaikutukset aiheutuvat tästä poistavasta vaikutuksesta.
Useat neuroleptiset lääkeaineet aiheuttavat myös vakavaa tylsistyneisyyttä. Monissa tapauksissa 30 on sen vuoksi vaikeaa päättää, johtuuko esim. neurolep-tisten lääkeaineiden antiaggressiiviset ominaisuudet lihasaktiviteetin puuttuvasta koordinaatiosta (ataksia, liikkumattomuus tai katalepsia) vai todellisesta lääkeaineelle ominaisesta antiaggressiivisesta ominaisuu-35 desta.
Japanilaisesta patenttijulkaisusta n:o 7608283 tunnetaan 1- (3-fenyylipropyyli) -4-karhanioyylipiperatsii- 3 73986 neja, joiden sivuketju on propyy]iketju kaavan I mukaisten yhdisteiden sivuketjun ollessa butyy1iketju. Edelleen kaavan I mukaiset yhdisteet poikkeavat ominaisuuksiltaan olennaisesti julkaisussa esitetyistä yhdistcis-5 tä , viitataan vertailukokeeseen 2, jossa yhdisteitä on verrattu. Kuten ilmenee koetuloksista, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet 50 - 100 kertaa voimakkaampia analgeettisina yhdisteinä kuin japanilaisen patenttijulkaisun mukainen yhdiste. Kaavan I mukaiset yhdis-10 teet ovat hyvin voimakkaita siihen nähden, mitä tulee rottien aggressiivisuuden poistamiseen hiirien tappamisen yhteydessä, kun taas japanilaisen julkaisun mukainen yhdiste ei osoita mitään aktiivisuutta aggression poistamisen suhteen. Vaikutukset esiintymisessä käsittelyn 15 jälkeen kaavan I mukaisilla yhdisteillä eroavat vaikutuksista käsittelyn jälkeen japanilaisen julkaisun mukai- • · sella yhdisteellä. Kaavan I mukaiset yhdisteet olivat : * i ylivoimaisia verrattuna julkaisun mukaiseen yhdisteeseen kaikkien tutkittujen vaikutuksien suhteen.
• » 20 Tanskalaisesta kuulutus j ui kai su s ta 12 3 24 0 tunnetaan 1-piperatsiinialkaani johdannaisia, jotka poikkeavat kemiallisesti kaavan I mukaisista 1-piperat-siinikarboksiamideista tai -karbodiamideista. Kuulutus-julkaisussa kuvatut yhdisteet ovat ilmeisesti sopivia 25 verisuomia laajentavina aineina, jollaisia kaavan I mukaiset yhdisteet taasen eivät ole. Sitä vastoin kaavan : " I mukaiset yhdisteet ovat erinomaisen sopivia käsiteltä- essä mentaalisia ja psykosomaattisia sairaustiloja, joissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä on odottamaton 30 ja arvokas vaikutusprofiili verrattuna nykyisiin terapeuttisesti käytettyihin lääkeaineisiin.
: " Amerikkalaisesta patenttijulkaisusta 3 953 Λ··' 440 tunnetaan yhdisteitä, jotka muistuttavat tanskalai sen kuulusjulkaisun 123 240 mukaisia yhdisteitä, mutta 35 jotka eroavat niistä tertiäärisen hydroksyy 1 iryhinä-subs-tituentin suhteen. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat piperatsiinikarboksiarnidijohdannaisia, 4 73986 joissa 4 hiiliatomia erottaa emäksisen typpiatomin ja aromaattiset renkaat 4-substituent.issa ja ketjun pituus on olennainen esim. antipsykoottisen aktiivisuuden suhteen. Amerikkalaisessa patenttijulkaisussa kuva-5 tut yhdisteet eivät sensijaan ole piperatsiinikarboksi-amidijohdannaisia, ja niissä ei ole neljää hiiliatomia, joka erottaisi emäksisen typen ja aromaattisen renkaan. Amerikkalaisen patenttijulkaisun mukaiset yhdisteet eroavat täten kemiallisesti selvästi kaavan I mukaisista 10 yhdisteistä ja niillä on kokonaan toisenlaiset farmakologiset ominaisuudet kuin kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Lisäksi amerikkalaisessa patenttijulkaisussa ei ole esitetty mitään tietoja yhdisteiden käytöstä niihin tarkoituksiin, joihin kaavan I mukaiset yhdisteet 15 on tarkoitettu.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on uusi farmakologinen profiili, jota ei ole havaittu missään aikaisemmassa yhdisteessä. Hoidettaessa niillä uroshiir-tä, joka oli tehty aggressiiviseksi eristämällä se, 20 ne estävät tämän aggression voimakkaasti ja pitkäaikaisesti aiheuttamatta ataksiaa tai katalepsiaa. Sitä paitsi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvä kyky alentaa kiihtymystä ja poistaa nukahtamisvaikeuksia anestesiassa hiirillä.
25 Toisin kuin neuroleptiset lääkeaineet uudet kaavan I mukaiset yhdisteet eivät estä apomorfiiriin tai amfetamiinin aiheuttamia stereotypioita tai ylimoto-risuutta, mikä tarkoittaa sitä, että ne eivät ole dopa-minantagonistisia. Uudet yhdisteet alentavat suurissa 30 annoksissa tutkimuskäyttäytymistä ja niillä on vaikutusta sidokselliseen käyttäytymisvastuuseen. Nämä ja muut havainnot viittaavat siihen, että yhdisteillä on antipsykoottisia ominaisuuksia. Pieninä annoksina yhdisteet aiheuttavat apinoissa käyttäytymisvaikutuksia, 35 jotka muistuttavat niitä, joita havaittiin antidepressiivisten lääkkeiden jälkeen. Tämä osoittaa, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa depressioita. Si- 5 73986 tä paitsi uudet yhdisteet osoittavat arvokkaita anal-geettisia ominaisuuksia, jotka eivät poistu naloksonil-la. Päinvastoin kuin morfiini yhdisteet eivät ole osoittautuneet riippuvuutta aiheuttaviksi toistuvassa hoi-5 dossa.
Tuskatiloja estävä ja stressiä vastaan suojaava vaikutus, jota kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat, tulee olemaan arvokas hoidettaessa psykosomaattisia sairaustiloja ja vatsahaavaa ihmisillä. Edelleen yhdis-10 teiden tulehdusta vastustava vaikutus, vaikutus immunologisessa järjestelmässä sekä yhdisteiden psykotrooppiset vaikutukset korostavat niiden käyttökelpoisuutta geriatrisille ja masentuneille potilaille.
Yhdisteiden ainutlaatuista sitoutumisprofiilia 15 erityisiin sitoutuinispaikkoihin eri kudoksien membraa-neissa voidaan käyttää hyväksi moduloimalla ioniriippu-’·'* vaisia menetelmiä, eritystä, metabolismiä ja solujen : keräytymistä samaten kuin johtumista läpi eri kudoksien.
Muutamat näistä vaikutuksista ilmaistaan hypotermisessä 20 vastauksessa.
Näiden havaintojen perusteella voidaan päätyä siihen, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat soveliaita hoidettaessa ihmisten samoin kuin eläinten sielullisia vaivoja, vaikka niiden farmakologiset vaikutukset eroa-25 vat nykyisin kliinisesti käytettävien antidepressiivis-,. ten aineiden, tuskatiloja poistavien aineiden ja neuro- • P · leptisten aineiden vaikutuksista. Kaavan I mukaisten ”** yhdisteiden vaikutusprofiili viittaa vaikutukseen aivo- : jen limbisellä, hypotalaamisel la ja hypof yy s i se 11 ä 30 alueella.
Uudet yhdisteet näyttävät olevan käytökclpoisia hoidettaessa aggressiivista käyttäytymistä eläimillä, ***** erityisesti sioilla, edistäen, aiheuttamatta aggressioi den purkautumista, luonnollisen hierarkian kehitystä 35 eläinryhmissä ja rauhoittaen tuskaisia ja stressaantuneita eläimiä.
Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta 6 73986 viitataan patenttivaatimuksiin.
Niitä kaavan II mukaisia 1-piperatsiinikarboksi-amideja, joita käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä, voidaan valmistaa joidenkin seuraavien reaktio-5 sekvenssien mukaisesti:
Reaktio isosyanaatin R^ - NCO ja kaavan V
M4 10 hn/> - ch2/-\ (V, R5 R6 15 mukaisen 1-bentsyy1ipiperatsiin in kanssa eetterissä tai vastaavassa antaa yhdisteen, jolla on kaava R3 R4
HS
Sen anionin alkylointi, joka on valmistettu kaavan VI mukaisesta karboksiamidista käsittelemällä ensin 25 sopivalla voimakkaalla emäksellä, kuten litium-di-iso-propyyliamidilla, tetrahydrofuraanissa ja sittenalkyyli- halidilla R2 - Z, jossa Z valitaan seuraavista: Br ja I, johtaa kaavan 30 R, R.
f2 0 AC
Rj^ - H - C - H N - CHj \ (VII) n w R5 R6 35 7 73986 (mukaisiin Ν', N'-dialkyloituihin yhdisteisiin.
Kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet hydrataan jalometallikatalysaattorin päällä kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
5
Reaktio karbamoyylikloridin R, - N - C0C1 ·*· f R2 10 ja kaavan V mukaisen 1-bentsyylipiperatsiinin välillä kloroformissa tai vastaavassa antaa kaavan VII mukaisen yhdisteen, jonka jälkeen suoritetaan debentsylointi jalometallikatalysaattorin päällä II mukaisen yhdisteen 15 muodostamiseksi.
.. Suoritetaan reaktio kaavan II mukaisen yhdis- • · * ’*Y teen ja kaavan III mukaisen yhdisteen (syntetisoidaan : *' ranskalaisen patenttijulkaisun M 3695 mukaan) kanssa “ sopivassa liuotinaineessa, kuten alemmassa alkanolissa, • 20 esim. metanolissa, etanolissa, n-butanolissa tai vastaa- - \vassa, happoasitovan aineen, so. sopivan emäksen, kuten alkalimetal likarbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnäollessa, jota voidaan käyttää reaktion kuluessa vapautuvan hapen sitomiseen, kaavan I mukaisen yhdisteen muodosta-25 miseksi. Kohotettuja lämpötiloja voidaan käyttää reaktio-nopeuden lisäämiseksi.
- · ·
Suoritetaan reaktion kaavan IV mukaisen yhdisteen (syntetisoidaan hollantilaisen patenttihakeinuk-: ·· sen 6.507.312 mukaan) ja isosyanaatin (tai isotiosyanaa- 30 tin) - NCX tai karbamoyylikloridin (tai tiokarbamoyy-likloridin) :** . RjL - N CX Cl
*·· I
R2 35 8 73986 sopivassa liuotinaineessa, kuten dietyylieetterissu, kloroformissa, tolueenissa tai vastaavassa, kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi. Tämä seos saatetaan reagoimaan laajalla lämpötilavälillä lämpöti-5 lassa noin 10 °C lämpötilaan noin 110 °C, vaikka on mahdollista käyttää lämpötiloja tämän välin yläpuolella tai alapuolella.
Suoritetaan reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen ja aikai imetä 11 isyanaatin kanssa vesipitoisessa 10 väliaineessa, joka sisältää etikkahappoa, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
Suoritetaan reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen ja kaavan VIII mukaisen fenyylikarbamaatin kanssa sopivassa liuotinaineessa, esim. aromaattisessa hiilive-15 dyssä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai vastaavassa, sopivan emäksen, esim. aikalimetalli-karbonaatin läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Kohotettua lämpötilaa käytetään reaktio-nopeuden lisäämiseksi.
20 Tavanomaisen tyyppiset neuroleptiset lääkeai neet ovat aktiivisia inhibiittoreita amfetamiinin aiheuttamille käyttäytymisstereotyypeille. Spraque Dawley-uros-rotilla määrätään ihonalaisesti annettujen yhdisteiden kyky estää pakkojyrsintäkäyttäytymistä annosteltaessa 25 ihonalaisesti 10 mg/kg amfetamiinia 1/2 tuntia koeyhdis-teen jälkeen. Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tässä kokeessa heikosti antagonistisia.
Uroshiiret, joitka ovat olleet eristettyinä pitkään, käyttäytyvät aggressiivisesti toisiaan kohtaan 30 pantaessa ne yhteen. Eristyksen aiheuttamaa aggressiivista käyttäytymistä koskevaa koetta käytettiin taulukossa I annettujen yhdisteiden rauhoittamisaktiviteetin määräämiseksi (S. Garattini ja E. B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Kokeet suoritettiin 60 minuuttia 35 aineen ihonalaisen annon jälkeen. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia tässä kokeessa.
Eräs toinen aggression yhteydessä käytetty 9 73986 malli, so. rottien suorittama hiirien tappaminen (muri-sidinen) perustuu eri lajien välillä olevaan aqgrossioon (Karli, P., Behaviour 1£, 81 (1956)). Long Evans-uron-rotilla hiirien tappaminen on edelleen spontaani käy-5 tös. Kokeissa Long Evans-urosrotat pantiin erillisiin häkkeihin ja esikokeissa niiden todettiin tappavan hiiret 5 minuutin kuluessa yhteensaattamisesta. Kokeet suoritettiin 60 minuuttia ihonalaisen hoidon jälkeen. Uudet yhdisteet osoittautuivat hyvin aktiivisiksi koskien 10 tämän tyyppisen aggression poistamista.
Vertailukoe 1
Aineiden vaikutusta motoriseen koordinaatioon tutkittiin saattamalla hiiriä pyörivän sauvan (rotarod) 15 päälle. Koe pyörivällä sauvalla on hyvin tunnettu atak-siakoe hiirillä. Taulukossa I annetut yhdisteet annet- » · tiin ihonalaisesti. ED5Q-arvo on se annos, joka tekee : 50 % hiiristä hapuileviksi 1 tunti aineen annostamisen jälkeen. Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet eivät aiheuta 20 ataksiaa annosteltaessa 20 mg/kg tai vähemmän.
On osoittautunut, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on aktiivisia analgeettisia ominaisuuksia. Yhdisteiden analgeettinen teho arvioidaan "writhing"-syndroomi1 la, joka voidaan eliminoida analgeettisil lä 25 aineilla. EDso-arvo on se ihonalainen annos, joka vapauttaa 50 % hiiristä symptomista "writhing"-syndroomissa.
” ED5Q-arvot ilmaistu mg/kg, ruumiin paino anti- amf etamiinikokeessa, aggressionestokokeessa, kokeessa hiirien tappamiseksi spontaanisti, rotarod-kokeessa 30 ja "writhing"-kokeessa annetaan taulukossa I.
» * · * · • # * • · • » * · * 35 i j 1 ^ 1Ό i i 73986
! C
j Ή % •h tn h o I I I vo I H -*-*111* 3E0OOHHIIIH * * Ό
0 o o o I
H ---1
Id O O O O rH -Η Γ- I
4-> <U IN IN f\| OJ
0 0 Λ Λ Λ Λ : «Λ ? I I id Ή Οι 1 -H 0j id Λ id id 4J r-
4-1 β c in rji o o o I
βΟβ<1)**** *>-1
OCOJCjOOr—lOOr—Ir—I I
(¾ -Η ·Η Ή rH
w β h e Λ I i, w :id
&4 fa I 0) +J
\ 74 -Η Η -P
\ / »d 0* >i 77Λ / — \ tr>:<d // \ / \ §”* \ / \—/ V_/ >i m c <u \ y -P-P-HCcomioocnmo l
. , \ / W4J>.H - *. « - - «. - I
--- \ / -HO-Hg'a'HtNINOOm I
- -‘ H <U -H >1 -- - . U W 4Ö to +j
: I
.·. : · --- m id *"» i)
- -"- (M (U
a ¾^ι ... h u so : w ίο M h O I I «Η *
« Λ ·Η β O O O O I O I I
--•a y V vo 4J Ή in min in ι ii D / N_a cj-g Λ Λ Λ Λ § m_ en a y/ x o o o w a .. i n id a x*u a a a u a m m «-a n a : a a a υ a : i
*·’ ctT* iM
a a a a a : . tn n a n n h a n s s a υ u υ υ c c e ·η <U O 0 id β
4J H H CU -H
W φ t) 0) ·Η •Η Οι & Ν Ή
Ό H (d β id H
Λ H H S> N φ ·Η 0 >t HHHiHrtjKlDa 11 73986
Vertailukoe 2
Japanilaisesta patenttijulkaisusta 7608283 tunnettua 1-^.3- (o-kloorifenyyli) propyylij -4-etyylikarba-moyylipiperatsiinihydrokloridia, jossa on 3-fenyylipro- 5 pyyliryhmä piperatsiinikarboksiamidin 1-asemassa, verrattiin kaavan I mukaisiin lähinnä vastaaviin yhdisteisiin, joissa on 4-4-diaryylibutaaniryhmä piperatsiinikarboksiamidin 1-asemassa. Vertailukokeessa yhdiste 1 tarkoittaa japanilaisen patenttijulkaisun mukaista 10 yhdistettä, yhdiste 2 kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on metyyli, on vety, X on happi, R3 - Rg ovat vetyjä ja R7 on fluori, ja yhdiste 3 on kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on etyyli, R2 on vety, X on happi, R3 - Rg ovat vetyjä ja F on fluori.
15 Kokeessa testattiin analgeettisiä ominaisuuksia writhing-kokeella (Witkin et ai., J. Pharmacol. Exp.
Ther. Γ33, 400, 1961), ja yhdisteitä 1, 2 ja 3 annettiin ihonalaisesti 6 naaraspuoliselle hiirelle 20 min ennen etikkahapporuisketta ja vast. 4 h ennen etikka-: 20 happoruisketta. Kokeessa määrättiin EDso-arvo, joka vastaa writhing-käytöksen 50 % eläimestä poistavaa kerta-annosta 5 min koejakson aikana. Koetulokset on esitetty taulukossa la.
25 Taulukko la ' Yhdiste ED^q, *** 0.5 h 4 h 30 j--:- 1 49.? > 100 2 °·5 10.8 Τ'» 3 °·7 1.0 35__________
Yhdisteiden aggressiivisuuden poistamista rottien hiirien tappamisen yhteydessä testattiin kokeella, jota 12 73986 on kuvannut Karli, Behaviour 10, 81, 1956. Käytettyjen rottien hiirien tappamiskäyttäytyminen testattiin ennen koetta, so. koe muodosti sen oman positiivisen vertailun. Kutakin annostustasoa varten valittiin 6 testattua 5 rottaa, ja testattava aine annosteltiin suonensisäisenä injektiona. Kokeessa määritettiin keskimääräinen tehokas annostus (ED50). Rotat testattiin 0,5, 1, 2, 4 ja 6 h suonensisäisen injektion jälkeen. Koetulokset on esitetty taulukossa Ib.
10
Taulukko Ib
Yhdiste ED^q, mg/kg, 15 -- j' h h 1.0 h 2.0 h 4.0 h 6.0 h !i > io > 10 > 10 * 10 > 10 2 0.40 0.50 0.70 ‘ 1.5 2.1 20 3 0.15 0.36 1.? · 1.? ’ 5.9
Kaavan I mukaiset emäkset voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi ei-toksisiksi happoadditio-25 suoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esim. halogeenivetyhapolla, erityisesti suolahapolla ja bromivetyhapolla, tai rikkihapolla, salpietarihapolla, fosforihapolla tai vastaavalla, tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, 30 propionihapolla, glykolihapolla, maitohapolla, malonai-hapolla, rneripihkahapol la, fuinaarihapol la , viinihapol la , sitruunahapolla tai vastaavilla hapoilla. Vastaavasti voidaan suolamuoto muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkaalilla.
3.5 Vaikuttavia määriä mainittuja farmakologisesti aktiivisia, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ihmisen tai eläimen hoidossa terapeuttisissa tarkoituk- 13 73986 sissa tavanomaisin hoitomenetelmin ja tavanomaisissa muodoissa, kuten suun kautta liuoksesissa, emulsioissa, suspensioissa, pillereissä, tableteissa ja kapseleissa, farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantajissa tai paren-5 teraalisesti steriilien liuoksien muodossa. Aktiivisen aineen käyttämiseksi parenteraa1isessa hoidossa voi kantaja tai täyteaine olla steriili, parenteraalisesti hyväksyttävä neste, kuten vesi, tai parenteraalisesti hyväksyttävä öljy, kuten maapähkinäöljy.
10 Vaikka hyvin pienet määrät keksinnön mukaista aktiivista ainetta ovat aktiivisia vähäisemmän terapian ollessa kyseessä tai hoidettaesa yksilöitä, joilla on suhteellisen alhainen ruumiinpaino, yksikköannokset ovat tavallisesti 2 mg:sta ylöspäin, edullisesti 25, 15 50, 100 mg tai enemmän, aina hoidettavan tilan ja poti laan iän, painon sekä lääkinnästä vastuussa olevan mukaan.
Yksikköannos voi vaihdella välillä 0,1 - 200 mg, edullisesti 10 - 50 mg. Päivittäisten annosten 20 on oltava välillä 10 - 200 mg. Tarkat yksilölliset annostukset sekä päivittäiset annostukset määräytyvät luonnollisesti lääketieteellisten standardiperiaatteiden mukaan lääkärin tai eläinlääkärin johdolla.
Esimerkki sopivasta ainekokoomuksesta kapselia 25 varten: per kapseli, mg
Aktiivinen komponentti suolan muodossa 10 : " Laktoosi 250 30 Tärkkelys 120
Magnesiumstearaatti 5 .··. Yhteensä 385
Aktiivisen komponentin suurempien määrien • » : " yhteydessä voidaan käytettyä laktoosin määrää alentaa.
35 Esimerkki sopivasta ainekokoomuksesta tablettia varten: 14 73986 per tabletti, my
Aktiivinen komponentti suolan muodossa 10
Avicel 108
Kolloidinen pii 10 5 Talkki 20
Magnesiuinstearaatti _ 2
Yhteensä 150
Esimerkki sopivasta ainekokoomuksesta injok-10 tointia varten: por 100 ml
Aktiivinen komponentti suolan muodossa 1000 mg
Metagin 0,8 mg
Propagin 0,2 mg 15 HCL 1/10 N pH:n arvoon 3,5 saakka 3 ml
Aq. sterilisata ad 100 ml
Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita terapeuttisia käyttökelpoisia aineita kuin 20 kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä.
Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1: 25 N1-etyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi
Liuokseen, jossa oli 13,5 g (0,19 mol) etyyli-isosyanaattia 300 ml eetterissä, siirrettiin lämpötilassa 25 OC 30 min aikana tipoittain 37,0 g (0,21 mol) 1-bentsyylipiperatsiinia. Seosta kuumennettiin palautus-30 jäähdyttäen kaksi tuntia. 250 ml petrolieetteriä lisättiin ja seos jäähdytettiin lämpötilaan 5 °C. Liuoksesta saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen tolueeni/petrolieetteristä 1:1 43 g N'-etyyli-4-bentsyyli-l-pipcratsiinikarboksi-35 amidin muodostamiseksi. Sulamispiste 100 - 102 °C.
15 73986
Esimerkki 2; M1 -etyyli-N' -metyy li-4-bentsyy 1 i-l-piperatsiinikarboksi-amidi-hydrokloridi
0.068 mol litium-di-isopropyyliamidiin, valmis-5 tettu n-butyylilitiumista ja di-isopropyyliaminista tetrahydrofuraanissa, lisättiin lämpötilassa -40 ®C
14,9 g (0,060 mol) N'-etyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiini-karboksiamidia 100 ml tetrahydrofuraanissa 30 min aikana. Seos lämmitettiin lämpötilaan 0 °C 30 min aika-10 na. Jäähdytyksen jälkeen lämpötilaan -30 °C lisättiin 11,6 g (0,082 mol) metyy li jodidia 20 minuutin aikana. Seosta pidettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin jään päälle ja ekstrahoitiin eetterillä. Yhdistetty ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä 15 ja eetteri poistettiin tislaamalla. Jäljellä oleva öljy liuotettiin eetteriin ja hydrokloridi säestettiin HCl/etanolilla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanol ista 14,0 g N ' -etyy 1 i-N ' -metyy 1 i-4-bentsyyli-l-piperatsiinikar-: 20 boksiamidihydrokloridin muodostamiseksi.
; Esimerkki 3: N* ,N1 -dietyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi Liuos, jossa oli 26,4 g (0,15 mol) l-bentsyyli-25 piperatsiinia 70 ml kloroformissa, kuumennettiin, palautus jäähdytyslämpötilaan ja lisättiin liuos sisältäen 20,4 g (0,15 mol) dietyy1ikorbamoyy 1 ikloridia 80 ml kloroformissa. Seosta kuumennettiin palauttaen kaksi tuntia. Jäähdytetty seos tehtiin emäksiseksi natrium-30 hydroksidilla (0,25 mol, 10,0 g 60 ml vedessä) ja esktra-f hoitiin kloroformilla. Kloroforiniekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä, liuotinaine poistettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 25, 4 g N', N'-di-etyyli-4-bentsyyli-l-piperatsiinikarboksiamidia, kiehu-35 mispiste 140 - 150 OC paineessa 0,12 mm Hg.
16 73986
Esimerkki 4; N1 -etyyli-l-piperatsiinikarboksiamidi 22,3 g (0,99 mol) N'-etyyli-4-bentsyyli-l-pi-peratsiinikarboksiainidia liuotettuna 370 ml etanoliin 5 ja tehtynä happamaksi HCl/etanolilla käsiteltiin vedyllä palladiumkatalysaattorin päällä Parr-hydrauslaitteessa paineessa 2,5 - 2,8 kp/cm2. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotinaine eliminoitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 25 ml veteen ja tehtiin 10 emäksiseksi 10 g (0,25 mol) natriumhydroksilla 50 ml vedessä. Seos .ekstrahoitiin kloroformilla. Yhdistetty ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin. Valkoinen tuote kiteytettiin uudelleen iso-butyyliasetaatista 10,0 g N'-etyyli-l-piperatsiinikar-15 boksiamidin muodostamiseksi. Sulamispiste 81 - 83 °C.
Esimerkki 5: N*-etyyli-4-f4,4-(di-p-fluorifenyyli)butyyli]-1-piperat-siinikarboksiamidihydrokloridi 20 Sekoitettua seosta sisältäen 4,7 g (0,03 mol) N ' - e tyy 1 i-l-piperatsiinikarboksiamidia, 10,1 g (0,036 mol) 4-kloori-l, 1-(di-p-f luorifenyyli) -butaania, 5,0 g natriumvetykarboriaattia ja 10 ml etanolia kuumennettiin palauttaen 50 tuntia. 50 ml vettä lisättiin. Seosta 25 ekstrahoitiin kahdesti eetterillä. Yhdistetty ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja konsentroitiin. Jäljellä oleva öljy liuotettiin etanoli/eetteriin ja hydrokloridi saostettiin HCl/etanolilla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 30 2-butanoni/isopropanolista 4:1 6,4 g N1-etyy1i—4 — [4,4- - (di-p-f luorifenyyli)butyyli]-1-piperatsiinikarboksiami-dihydrokloridin muodostamiseksi. Sulamispiste 177 -178 °C. IR-spektri n:o 1.
35 Esimerkki 6: N'-metyyli-4- [4,4- (di-p-f luorifenyyli)butyyli.]-l-piperat-siinikarboksiamidi 17 73986 » ί !
Liuokseen sisältäen 20,0 g (0,06 mol) l-['4,4-; - (di-p-f luorifenyy li)-butyyli]-piperatsiinifj 150 ml ί eetterissä lisättiin tipoittain 30 minuutin dikanu \ 4,5 g (0,079 mol) eetterissä lisättiin tipoittain 30 ; 5 minuutin aikana 4,5 g (0,079 mol) metyyli-isosyanaattia 10 ml eetterissä. Seos sai seistä huoneen lämpötilassa. Kun se oli seisonut lyhyen hetken, erottui valkea ! kristallinen saostuma, joka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteristä, jolloin 10 · saatiin 21,0 g N'-metyyli-4-[4,4-(di-p-fluorifonyyli)bu- tyylij-l-piperatsiinikarboksiamidia. Sulamispiste 160 - 162 °C. IR-spektri n:o 2.
Esimerkki 7: 15 N1 -fenyyli-4-C4,4- (di-p-fluorifenyyli)butyyliH-l-pipcrat-siinikarboksiamidi-liydrokloridi
Liuokseen sisältäen 5,0 g (0,015 mol) l-{4,4- - (di-p-fluorifenyyli)butyyliJ-piperatsiinia 30 ml eet- :V: terissä lisättiin tipoittain 2,0 g (0,017 mol) fenyy- :v. 20 li-isosyanaattia 2 ml eetterissä. Seosta kuumennettiin : palauttaen 1 tunti. Kun seos oli seissyt yön tehtiin se happamaksi HCl/etanolil la. Saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista 5,6 g N1 -fenyyli-4-.[4,4- (di-p-fluorifenyy-* 25 li) butyy 1 i ]-l-piperats iinikarboksiamidi-liydrokloridin muodostamiseksi. Sulamispiste 202 - 204 °C.
Esimerkki 8: - Tr a ns-2,5-dimetyy 1 i-N * -netyy li-4-[.4,4-(di-p-fluori- 3J) fenyyli)butyyli^-l-piperatsiinikarboksiamidi-oksalaatti
Liuokseen sisältäen 5,0 g (0,014 mol) trans- » ·« *··♦. -2,5-dimetyyli-l- [4,4- (di-p-f luorifenyyli) butyy 1 i"] pipe- * · ”* ratsinia 25 ml eetterissä lisättiin tipoittain liuos : '*· sisältäen 0.9 g (0,016 mol) metyyli-isosyanaattia 5 ...· 35 ml eetterissä. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuutin ‘ ajan sitä kuumennettiin palauttaen 2 tuntia. Eetteri poistettiin alennetussa paineessa, öljymäisestä jäännök- Ί 18 73986 sestä eristettiin analyysinäyte preparatiivise)la ohut-ka1vokromatografialla (TLC). Preparatii vinon TLC suoritettiin levyillä, jotka oli peitetty 2,0 mm paksulla kerroksella silikageeliä (Merck F254). Eiuentti, 5 kloroformi-dietyyliamini-metanoli (17:2:1). Se silika-geelin vyöhyke, joka sisälsi tuotteen tunnistettiin UV-valolla, kaavittiin pois ja eluoitiin eetterillä. Rf-arvo 0,67. IR-spektri n:o 3.
öljymäinen jäännös liuotettiin 10 ml 2-butano-10 niin ja 2,5 g (0,028 mol) oksaalihappoa 30 ml 2-butano-nissa lisättiin. Kiinteä aine, joka saostui, koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4,0 g kidemäistä kompleksia trans-2,5-di-metyyli-N1 -metyyli-4- |4,4- (di-p-f luorofenyyli) butyylij -1-15 -piperatsiinikarboksiamidin ja oksaalihapon välillä sisältäen noin 1,5 mol oksaalihappoa/mol vapaata emästä ja tietyn määrän isopropanolia, joka voitiin poistaa viimeisellä aineella. Sulamispiste 153 - 155 °.C.
20 Esimerkki 9: 4-Γ.4,4- (di-p-f luorifenyyli) butyyli] -1-piperatsiinikar-boksiamidihydrokloridi
Liuokseen sisältäen 5,0 g (0,015 mol) l-[4,4--(di-p-fluorifenyyli)butyylij-piperatsiinia 25 ml jää-25 etikassa lisättiin tipoittain 1,6 g (0,02 mol) kalium-syanaattia 10 ml vedessä. Seos sai seistä yli yön huoneen lämpötilassa. Jäähdytetty seos laimennettin 75 ml vedellä tehtiin emäksiseksi 5N natriumhydroksil-la. Kiinteä aine, joka saostui, koottiin suodattamalla, 30 pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu kiinteä aine liuotettiin etanoliin ja liuos käsiteltiin pienellä ylimäärällä HCl-etanoliliuosta. Tuote, joka saostui, kerättiin suodattamalla ja kietyettiin uudelleen etanoli/eetteris-tä, jolloin saatiin 4,7 g 4-.[4,4-(di-p-f luorifenyyli) bu-35 tyyli]-1-piperatsiinikarboksiamidi-hydrokloridia. Sulamispiste 195 - 197 °C.
19 73986
Esimerkki 10: , N 1 -metyyli-4- f4, 4- (di-p-f luor if enyy 1 i) butyylij ! peratsiinikarbotioamidi-hydrokloridi
Liuokseen sisältäen 3,3 g (0,01 mol) l-[4,4,-5 -(di-p-fluorifenyy1i)-butyylij-piperatsiinia 25 ml eetterissä lisättiin tipoitt.ain liuos sisältäen 0,75 g (0,01 mol) metyy 1 i-isotiosyanaattia 5 ml eetterissä. Seos sai seistä sekoittaen yli yön. Eetteri poistettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös liuotet-10 tiin etanoliin ja muutettiin suolaksi lisäämällä HCl-eta-noliliuosta. Eetteriä lisättiin ja kiinteä aine, joka saostui, kerättiin suodattamalla. Suola kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 3,5 q N'-metyy-li-4-[.4,4, - (di-p-f 1 uorifenyyli)butyyli] -1-piperatsiini-15 karbotioamidihydrokloridia. Sulamispiste 214 - 216 °C. IR-spektri n:o 4.
* · » * ψ · • · * · • · ψ 20 * » , . .
25 30 * 1 » ^ » * » * # · 35 · 20 TAULUKKO II 73986 M Λ 0'
R, - N - C - N N-CH0CH*CH0CH
W Ιί'^ι R6 \^F .
Menetelmä esimerkin R R a)
Esimerkki mukaan 1 2 3 6 o0 _ ' _C_Suola_ 11 6+2 CH3 CH3 H H O 129-31 HCl 12 1+2+4+5 CH3 C2H5 H H O 152-53 HCl 13 3+4+5 C«Hc C0Hc H H O 203-05 oksalaatti 14 7 C2H5 H CH3; CH°; O 184-86 HCl 15 10 C2H5 H H H S 197-99 HCl 16 7 n“C3H7 H H H O 190-92 HCl 17 10 n~C3H7 H H H S 185-87 HCl 18 1+4+5 iso-C3H7 H H H O 206-08 HCl 19 7 iso-C3H7 H CH^ CH^ O 184-86 HCl 20 10 iso-C3H7 H H H S 202-04 HCl 21 7 syklo-C3H5 H H H O 192-94 HCl 22 7 syklo-C3H5 H CH^ CH^ O 172-7 5 HCl 23 10 syklo-C3H5 H H H S 187-89 I1C1 24 7 n-C4Hg H H H O 185-87 HCl 25 10 n"C4H9 H H H S 156-58 HCl 26 7 tert-C4H9 H H H O 191-93 HCl 27 7 CH2-syklo-C3H5 H H H O 196-98 HCl 28 7 n-CcH,, H H H O 172-74 HCl 29 7 syklO“CgH11 H H H O 172-73 HCl ; 30 7 n-CgH17 H H H O 187-89 HCl 31 7 CH2-CHCH2 . H H H O 187-89 HCl 32 10 CgH5 H H H S 206-08 HCl 33 · 7 p-Cl-CgH4 H H H O 116-18 HCl 34 7 CH2-CgH5 H H H O 185-87 HCl 35 7 CH2CH2-CgH5 H H H O 139-41 HCl a) Sulamispisteet ovat korjaamattomia b) trans-2,5-dimetyyli c) hydraatti (noin 1 H20) 73986 2.1
Esimerkki 36; N'-etyyli-4- f4,4- (di-p-fluorifenyyli) butyy 1 i~| -l-piperat-siinikarboksiamidi-hydrokloridi
Sekoitettu seos sisältäen 9,9 g (0,0.1 mol) 5 1-[4,4,-(di-p-fluorifenyy1i)-butyy1 il piperatsiinia, 5,0 g (0,03 mol) f enyy 1 i-N-etyy 1 ikarbamaattia , 6 , f> g kaliumkarbonaattia ja 100 ml tolueenia kuumennettiin palauttaen 45 min ajan. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etano-10 li/eetteriin ja hydrokloridi saostettiin HCl/etanolil-la. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-butanoni-isopronanolista (4:1)
6,8 g ja N'-etyy1i-4-[4,4-(di-p-fluorifonyy1i)butyy1i]--1-pipertasiinikarboksiamidi-hydrokloridin muodostamisek-15 si. Sulamispiste 177 - 178 °C
:Y: Esimerkki 37 • *
Kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa oli C2H5, R2 H, R3 H, R4 CI(3, R5 H, R6 CH3, R7F ja X O, / 20 ja tämän HCl-happoadditiosuolaa valmistettiin esimerkin 7 mukaisesti. Saadun suolan sulamispiste oli 198 - * * · *:* ‘ 200 oc.
Esimerkki 38 25 Kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R]^ oli C2H5, R2 H, R3 H, R4 Hf R5 H, R6 H, r7 h tai X O, ja • *·· tämän HCl-happoadditiosuolaa valmistettiin esimerkin 'yy 7 mukaisesti. Saadun suolan sulamispiste oli 191-192 °C.
30 » * * ··» • · * · · » » · 35
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisina aineina käytettävien 1-piperatsi inikarboksiamid iyhdi steiden 5 ja/tai 1-piperatsiinikarbotioamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I), ϊ’ϊ'Ή4 />"'
10 R, - N - C - N N (CH-)«CH H ^O·,' . r5 r6 ^ 15 joissa R^ ja R2 ovat ryhmiä, jotka toisistaan riippumatta valitaan souraavista: vety, suora tai haarautunut ; alkyyli, jossa on 1-10 hiiliatomia, sykloalyyli, jossa p on 3-8 hiiliatomia, bentsyyli tai fenyylietyyli, alke- I nyyli, jossa on 2-10 hiiliatomia, fenyyli, joka on 20 substi tuoimaton tai substituoitu 1-3 substituentil la, jotka valitaan seuraavista: halogeenit F, Cl ja Br tai -CF3~ryhmä, R3, R4, R5, R6 ovat ryhmiä, jotka toisistaan riippumatta valitaan seuraavista: vety tai alempi alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R7 on ryhmä, 25 joka valitaan seuraavista: vety, halogeenit F, Cl ja Br, tai -CHj-ryhmä, ja X on O tai S, ja yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) 1-piperatsiinikarboksiamidi, jolla on kaava (II),
30. D r2 o ? f r 11 / \ (id R. - N - C - H NH rf
35 PR K5 6 23 73986 saatetaan reagoimaan 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaa-nin kanssa, jolla on kaava (III), . · jS Y(CH2)3CH (III) Ό.
10 V jossa Ri, R2, R3, R4, R5, Rö ja R7 määritellään kuten aiemmin ja Y valitaan seuraavista: halogeeni, kuten 15 Cl, Br ja I, tai toinen reaktiivinen ryhmä, kuten mesyy-li- tai tosyyliesteriryhmä, tai • p V.: b) 1-(4,4-diaryylibutyyli)-piperatsiini, jolla on kaava f 7 (IV), s " W 01 HN N(CH,),CM rf ^
25 R5 R< . R7 saatetaan reagoimaan isosyanaatin tai isotiosyanaatin V* Rl - NCX kanssa, jossa X on 0 vast. S, tai karbamoyyli” ; kloridin tai tiokarbamoyylikloridin
30 R. - NCX Cl * 1 : R 2 "*’ karissa, tai c) kaavan (IV) mukainen 1-(4,4-diaryylibutyyli)-piperat-35 siini saatetaan reagoimaan a 1 ka 1 imetä 11isyanaatin, edullisesti kaliumsyanaatin, metalli-OCNrkanssa kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri ja p , * . 73986 «2 ovat vetyjä tai d) kaavan (IV) mukainen l-(4,4-diaryylibutyyli)-piperat-siini saatetaan reagoimaan fenyylikarbamaatin kanssa, jolla on kaava (VIII), 5
0 II (Vili) 10 sopivan emäksen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valitaan jokin seuraavista yhdisteistä: R]_ = R2 = H; Ri = R2 = CU 3 ,* Rj_ = R2 =
15 C2H5; Rl = H, R2 =CH3; Ri = II, R2 = C2II5; Rl = Π, R2 = n-C3H7; Ri = II, R2 = 1-03117; Ri = CII3, R2 = C2II5.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rl s H ja R2 * syklopropyyli. 20 25 30 35 PATENTKRAV 73986
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7810971 | 1978-10-20 | ||
SE7810971 | 1978-10-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI793238A FI793238A (fi) | 1980-04-21 |
FI73986B FI73986B (fi) | 1987-08-31 |
FI73986C true FI73986C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=20336152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI793238A FI73986C (fi) | 1978-10-20 | 1979-10-18 | Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-piperazinkarboxamider. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4308387A (fi) |
JP (1) | JPS5557572A (fi) |
AT (1) | AT376666B (fi) |
AU (1) | AU529260B2 (fi) |
BE (1) | BE879528A (fi) |
CA (1) | CA1130807A (fi) |
CH (1) | CH643247A5 (fi) |
DE (1) | DE2941880A1 (fi) |
DK (1) | DK149057C (fi) |
ES (1) | ES485188A1 (fi) |
FI (1) | FI73986C (fi) |
FR (1) | FR2439187A1 (fi) |
GB (1) | GB2037745B (fi) |
HK (1) | HK57184A (fi) |
IT (1) | IT1207269B (fi) |
LU (1) | LU81807A1 (fi) |
NL (2) | NL190160C (fi) |
NO (1) | NO154582C (fi) |
NZ (1) | NZ191867A (fi) |
SE (1) | SE448730B (fi) |
SG (1) | SG7384G (fi) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
US4492698A (en) * | 1980-06-16 | 1985-01-08 | Bjoerk Anders K | Diphenylbutyl-1-acylpiperazines |
US4624953A (en) * | 1981-12-02 | 1986-11-25 | Bjoerk Anders K | 1-piperazinocarboxylates and pharmaceutical compositions containing them |
US4543352A (en) * | 1983-04-29 | 1985-09-24 | William H. Rorer, Inc. | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
AT387572B (de) * | 1983-05-20 | 1989-02-10 | Ferrosan Ab | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(4,4-bis-(p-fluorphenyl)-butyl)-1-carbophenox -piperazinen und von 1-piperazincarboxamiden |
ES524680A0 (es) | 1983-08-02 | 1984-12-16 | Espanola Farma Therapeut | Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina. |
SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
FR2558162B1 (fr) * | 1984-01-17 | 1986-04-25 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
US4960776A (en) * | 1987-01-28 | 1990-10-02 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides |
WO1990013539A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-11-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | New n-substituted piperazine derivatives and drug for improving functional disorder of brain |
FR2673182A1 (fr) * | 1991-02-22 | 1992-08-28 | Univ Caen | Piperazines n,n'-disubstituees, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
SE9100860D0 (sv) * | 1991-03-22 | 1991-03-22 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
SE9201239D0 (sv) * | 1992-04-21 | 1992-04-21 | Kabi Pharmacia Ab | Agents for treating substance abuse disorders |
DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
SE9202266D0 (sv) * | 1992-07-31 | 1992-07-31 | Kabi Pharmacia Ab | Novel piperazine carboxamides |
DE4307181C1 (de) * | 1993-03-08 | 1994-11-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5H-Dibenz/b,f/azepin-5-carboxamid |
DE4341403A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
DE29815747U1 (de) | 1998-09-02 | 2000-01-05 | Ramsauer, Dieter, 42555 Velbert | Anschraubscharnier mit Raststellung |
GB9923748D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
USRE39921E1 (en) | 1999-10-07 | 2007-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
GB0025354D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0108594D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7482365B2 (en) * | 2002-02-08 | 2009-01-27 | Glaxo Group Limited | Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases |
GB0203022D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0203020D0 (en) | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
HUE037643T2 (hu) | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
JP4823673B2 (ja) * | 2005-12-15 | 2011-11-24 | タカラベルモント株式会社 | ショックレス弁を接続した油圧回路 |
JP2010169206A (ja) * | 2009-01-23 | 2010-08-05 | Finesinter Co Ltd | ノンリークショックレス電磁比例制御弁 |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
DK2826467T3 (en) | 2010-12-22 | 2017-10-16 | Purdue Pharma Lp | INCLUDED, MANIPULATION-PROPOSED SLOW-DELIVERY DOSAGE FORMS |
CN107412173A (zh) | 2010-12-23 | 2017-12-01 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
AU2014215478B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-13 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL137318C (fi) * | 1964-06-09 | |||
JPS518283A (en) * | 1974-07-09 | 1976-01-23 | Kyorin Seiyaku Kk | 11 * 33 fuenirupuropiru * 44 karubamoirupiperajinjudotaino seizoho |
JPS5346988A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Piperadine derivative |
-
1979
- 1979-10-15 NO NO793315A patent/NO154582C/no unknown
- 1979-10-16 DE DE19792941880 patent/DE2941880A1/de active Granted
- 1979-10-18 FR FR7925953A patent/FR2439187A1/fr active Granted
- 1979-10-18 CH CH938379A patent/CH643247A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 IT IT7926603A patent/IT1207269B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-10-18 US US06/086,068 patent/US4308387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-18 FI FI793238A patent/FI73986C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 DK DK442779A patent/DK149057C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 JP JP13581779A patent/JPS5557572A/ja active Granted
- 1979-10-19 SE SE7908701A patent/SE448730B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 GB GB7936297A patent/GB2037745B/en not_active Expired
- 1979-10-19 NZ NZ191867A patent/NZ191867A/xx unknown
- 1979-10-19 CA CA338,084A patent/CA1130807A/en not_active Expired
- 1979-10-19 NL NLAANVRAGE7907741,A patent/NL190160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 BE BE0/197737A patent/BE879528A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 AU AU51984/79A patent/AU529260B2/en not_active Expired
- 1979-10-19 LU LU81807A patent/LU81807A1/de unknown
- 1979-10-19 ES ES485188A patent/ES485188A1/es not_active Expired
- 1979-10-19 AT AT0683479A patent/AT376666B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-23 US US06/227,690 patent/US4385057A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-15 US US06/418,685 patent/US4447433A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-26 SG SG73/84A patent/SG7384G/en unknown
- 1984-07-26 HK HK571/84A patent/HK57184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-23 NL NL940004C patent/NL940004I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI73986C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 1-piperazinkarboxamider. | |
DE69931409T2 (de) | Therapeutische Verwendung als Histamin-H3-Rezeptor Liganden von Alkylaminen, die kein Imidazole enthalten | |
US3454698A (en) | Treatment of depression with desmethylimipramine | |
US20090111865A1 (en) | Benzimidazole Derivatives, Compositions Containing Them, Preparation Thereof and Uses Thereof | |
US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
FI90534B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperidinyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
CH616677A5 (fi) | ||
WO1998033784A1 (en) | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands (d4) | |
KR0155543B1 (ko) | 1-[모노-또는 비스(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진을 함유한 약학조성물 | |
ZA200503553B (en) | 4(Pheny-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders | |
US4956359A (en) | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics | |
DE3004439C2 (fi) | ||
FI80448B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara piperazinkarboxamidderivat. | |
KR20050072482A (ko) | 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증 또는위장 장애의 치료에 있어서의 그의 용도 | |
EP2539706B1 (en) | Arylpiperazine opioid receptor antagonists | |
DE69628200T2 (de) | Diarylalkenylamin-derivate | |
JPH0819064B2 (ja) | インダンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
FI94240C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi | |
DE3025238C2 (fi) | ||
US4247549A (en) | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity | |
DE2601262A1 (de) | 1-r-4-(omega-substituierte alkyl)-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinone und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3037313A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
US7244850B2 (en) | Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof | |
US3981875A (en) | 2-Substituted-9-phenyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-c]pyridines and related compounds | |
US3951979A (en) | New amino propanediol derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
MA | Patent expired |
Owner name: PHARMACIA AB |