NL7808844A - Nieuwe 2.1-benzisothiazolen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

'•'Λ'

S 874-175 Ρ & C

«*

Sterling Drug Inc. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika Nieuwe 2.1-benzisothiazolen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op 3-(gesubstitueerd amino) 2.1-benzisothiazolen en werkwijzen en tussenprodukten voor de bereiding van de-· ze verbindingen, welke verbindingen toegepast kunnen worden bij de behandeling van ontstekingen bij zoogdieren. Ook heeft de uitvinding be-5 trekking op farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.

T. Onaka c.s. beschrijven in Itsuu Kenkyusho Nempo 16, 53-63 (1971);

Chemical Abstracts 77, 48320w (1972) dergelijke verbindingen, waarin de benzeenkern ongesubstitueerd is en de 3-aminogroep een -NHCH2CH2N(C2H5)2 of -NHCH(CH3) (CH2)3N(C2H5)2-groep is. Van deze verbin-10 dingen wordt geen farmacologische toepassing vermeld. R.F. Meyer c.s.

beschrijven in J. Med. Chem. 8_, 515-519 (1965) dergelijke verbindingen, waarin de benzeenkern monogesubstitueerd is door chloor, broom of methoxy en de 3-aminogroep gesubstitueerd is door 1 of 2 lage alkylgrcepen of fenyigrcepen. Van sommige individuele leden van deze reeks wordt vermeld, 15 dat zij een maagsapafscheiding tegengaande werking, een antibradykinine- werking, een antinociceptieve werking en een milde anti-erytheemwerking bezitten? in laatstgenoemde publikatie zijn ook overeenkomstige 2-nitro-thiobenzamiden beschreven.

De uitvinding verschaft nieuwe, therapeutisch waardevolle verbin-20 dingen, waarvan gebleken is, dat zij een anti-ontstekingswerkzaamheid bezitten en die derhalve geïndiceerd zijn voor toepassing als anti-ont-stekingsmiddelen, namelijk (X) ^gesubstitueerde 3-R^R2N 2.1-bezisothia-zolen; voorts heeft de uitvinding betrekking op de bereiding daarvan en op farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

25 Ook verschaft de uitvinding een groep (X)^-gesubstitueerde N-R^N-R2 2-nitrothiobenzamiden, die geschikt zijn als anti-ontstekingsmiddelen en tevens als tussenprodukten bij de bereiding vein bepaalde (X)^-gesubsti-tueerde 3-R^R2N 2.1-benzisothiazolen.

Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding verbindingen met de 30 formule (1), waarin R^ waterstof of een methyl- of ethylgroep voorstelt, een groep met de formule (2), (3) of (4) voorstelt, terwijl R^ en R2 ook samen met het stikstofatoom een piperazinylgroep, die aan het stikstofatoom een lage alkylgroep of een fenylgroep kan dragen, kunnen vormen; 7808844 2 een methyl- of ethylgroep voorstelt, en R,. gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep voorstellen, terwijl R^ en R^ ook samen met het stikstofatoom een pyrro-lidinogroep, piperidinogroep, hexamethyleeniminogroep of een eventueel 5 aan het stikstofatoom door een lage alkylgroep of een fenylgroep gesub stitueerde piperazinylgroep kunnen vormen; Y een alkyleengroep met 2-8 koolstofatomen voorstelt, waarvan zich ten minste 2 koolstofatomen tussen de beide stikstofatomen bevinden; X elk van de plaatsen 4, 5, 6 of 7 kan innemen en een methoxygroep of een halogeenatoom voorstelt; en n het 10 getal 1 of 2 is en ook de waarde 0 kan hebben, als R2 een groep met de formule (2) voorstelt; benevens additiezouten van deze verbindingen met zuren.

Deze verbindingen zijn geschikt als anti-ontstekingsmiddelen.

De voorkeur verdienende verbindingen volgens formule (1), zijn die, 15 waarin X een chlooratoom voorstelt, n = 1, waterstof is en R2 een groep Y-NR^R^ voorstelt, waarbij R^ en R_ gelijk of verschillend zijn en elk een lage alkylgroep of lage hydroxyalkylgroep voorstellen, terwijl Y de bovengegeven betekenis heeft.

Een in het bijzonder de voorkeur verdienende verbinding volgens for-20 mule (1) is β-chloor 3-[4-(diethylamino) 1-methylbutylamino] 2.1-benzi- sothiazool, dat wil zeggen een verbinding volgens formule (1), waarin X een chlooratoom is en de plaats 6 inneemt; n = 1; R^ waterstof is en R2 een 4-(diethylamino) 1-methylbutylgroep voorstelt. Deze verbinding vertoont een geringe toxiciteit en een sterke mate van anti-ontstekingswerk-25 zaamheid bij zowel de oedeemproef met carrageenien als bij de proef met door een hulpmiddel veroorzaakte artritis.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de volgende verbindingen: 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrobenzamide, 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrothiobenzamide, 30 1-(4-chloor 2-nitrothiobenzoyl) 4-methylpiperazine, 4-chloor N-[2-(dimethylamino)ethyl] 2-nitrothiobenzamide, 4-chloor N-[3-(dimethylamino)propyl] 2-nitrothiobenzamide en 4-chloor N-[4-(dimethylamino)butyl] 2-nitrothiobenzamide.

Deze verbindingen zijn geschikt als tussenprodukten bij de bereiding van 35 de verbindingen volgens formule (1), terwijl zij ook op zichzelf bruik baarheid bezitten als anti-ontstekingsmiddelen.

Een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ontstekingen bij 780884* » m 3 zoogdieren bevat circa 25 - 500 mg van een verbinding volgens formule (1), gewoonlijk met een farmaceutisch aanvaardbare drager. Men kan ontstekingen bij zoogdieren, die een dergelijke behandeling nodig hebben, verminderen door een tegen ontstekingen werkzame hoeveelheid van een verbin-5 ding volgens formule (1) aan het zoogdier toe te dienen.

Men kan ook ontstekingen bij zoogdieren, die een dergelijke behandeling nodig hebben, verminderen door aan het zoogdier een tegen ontsteking werkzame hoeveelheid 3-[4-(diethylanu.no) 1-methylbutylamino] 2.1-benzisothiazool, dat een bekende verbinding is, toe te dienen.

10 Men kan een verbinding volgens formule (1) bereiden door reductieve ringsluiting van een 2-nitrothiobenzamide met de formule (5), waarin X, n, en R2 de bovengegeven betekenissen hebben.

Men kan een verbinding volgens formule (1) ook bereiden door een 3-chloor 2.1-benzisothiazool met de formule (6) om te zetten met een 15 amine met de formule (7), waarin X, n, en R^ de bovengegeven beteke nissen hebben.

Wanneer R2 een groep -Y-NR^R,. voorstelt, is de alkyleengroep Y een tweewaardige verzadigde alifatische koolwaterstofrest met 2-8 koolstof-atomen in een rechte of vertakte keten, waarbij de beide stikstofatomen 20 door ten minste 2 koolstofatomen gescheiden zijn. De alkyleengroepen wor den genummerd, beginnende met een koolstofatoom, dat aan het stikstofatoom op de plaats 3 van de 2.1-benzisothiazoolring gebonden is. Voorbeelden van deze groepen zijn 1.2-ethyleen, 1.3-propyleen, 1.4-butyleen, 1.5- pentyleen, 1.6-hexyleen, 1.7-heptyleen, 1.8-octyleen, 2-methyl 1.2- 25 ethyleen, 1-methyl 1.3-propyleen, 1-methyl 1.4-butyleen, 3-methyl 1.5- pentyleen, 2-ethyl 1.4-butyleen, 3-methyl 1,5-hexyleen, 2.4-dimethyl 1.5-pentyleen, 1-methyl 2-ethyl 1.4-butyleen, 1-methyl 1.7-heptyleen, 3-ethyl 1.6- hexyleen, 3-propyl 1.5-pentyleen en dergelijke.

Het is duidelijk, dat als de groep Y 2 koolstofatomen bevat, deze 30 in een rechte keten gerangschikt moeten zijn en evenzo is het duidelijk, dat als Y 8 koolstofatomen bevat en de beide stikstofatomen gescheiden zijn door 8 koolstofatomen, deze koolstofatomen zich eveneens in een rechte keten moeten bevinden. In alle andere gevallen kan Y recht of vertakt zijn.

35 Onder "lage alkylgroep" worden hier eenwaardige verzadigde koolwa terstof groepen verstaan met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethvl, n.prqpyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, tert.butyl en sec.butyl.

7808844 4

Als R4 of Rj. in de bovengenoemde formules een lage hydroxyalkyl-groep voorstelt, zijn als zodanig te noemen: 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-propyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy 2-propyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxy-butyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxy 2-butyl, 3-hydroxy 2-butyl, 4-hydroxy 5 2-butyl, 2-hydroxy 2-methylpropyl, 3-hydroxy 2-methylpropyl en 2-hydroxy 2.2-dimethylethyl.

Uiteraard is het bekend, dat verbindingen, die een hydroxylgroep en een aminogroep aan hetzelfde koolstofatoom bevatten, in het algemeen instabiel zijn. Derhalve is het duidelijk, dat in de bovengenoemde lage 10 hydroxyalkylgroepen er zich ten minste 2 koolstofatomen tussen de hydroxyl groep en het stikstofatoom moeten bevinden om een stabiele structuur te verkrijgen.

Onder "halogeen" worden hier fluor, chloor, broom en jodium verstaan.

Zoals reeds vermeld, kunnen de 2.1-benzisothiazolen volgens formule 15 (1) verkregen worden door gelijktijdige reductie en ringsluiting van de 2-nitrothiobenzamiden volgens formule (5). De reactie kan gemakkelijk worden uitgevoerd met een geschikt reductiemiddel, bijvoorbeeld stanno-chloride, in een zuur milieu, zoals chloorwaterstofzuur, en gewoonlijk wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur beneden kamertemperatuur, 20 bij voorkeur bij circa 0° - 10°C.

De 2-nitrothiobenzamiden volgens formule (5) worden uit de overeenkomstige 2-nitrobenzamiden verkregen door deze laatste met fosforpenta-sulfide te laten reageren in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld 1.2-dichloorethaan, chloroform of benzeen, bij een temperatuur van circa 25 60® - 100®C, bij voorkeur bij de kooktemperatuur van het oplosmiddel.

De 2-nitrobenzamiden worden op hun beurt verkregen door omzetting van een amine volgens formule (7) met een geschikt 2-nitrobenzoylchloride of -bromide volgens formule (8), waarin X chloor of broom voorstelt; deze omzetting verloopt volgens gebruikelijke acyleringsmethoden. Zo 30 wordt het amine met de formule (7) met het 2-nitrobenzoylhalogenide vol gens formule (8) omgezet bij circa 0® - 50®C in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld chloroform, 1.2-dichloorethaan of benzeen, en bij aanwezigheid van een zuuracceptor, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide of een overmaat van het amine.

35 De aminen volgens formule (7) zijn algemeen bekend en voorzover af zonderlijke verbindingen hiervan nieuw zijn, kunnen zij bereid worden volgens de werkwijzen beschreven voor de bereiding van de bekende ver- 7808844 * m 5 bindingen, bijvoorbeeld als beschreven in de Amerikaanse octrooischrif-ten 2.474.818, 2.520.093 en 2.546.658.

De 2-nitrobenzoylhalogeniden volgens formule (8) behoren eveneens tot een algemeen bekende klasse van verbindingen.

5 In plaats daarvan kunnen de 2.1-benzisothiazolen volgens formule (1) bereid worden door omzetting van een 3-chloor 2.1-benzisothiazool volgens formule (6) met een amine volgens formule (7) bij een temperatuur van circa 50° - 150°C, desgewenst bij aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals N-methyl 2-pyrrolidinon, N.N-dimethylformamide, de monoethylether 10 van diethyleenglycol of hexamethylfosfortriamide.

De 3-chloor 2.1-benzisothiazolen volgens formule (6) kunnen verkregen worden uit de algemeen bekende o.toluidinen volgens formule (9), waarin X en n de bovengegeven betekenissen hebben, volgens de werkwijze, die door Onaka c.s. beschreven is in Itsuu Kenkyosho Nempo 16, 53-63 15 (1971); Chemical Abstracts 77, 48320w (1972).

In plaats daarvan kunnen de 3-chloor 2-lbenzisothiazolen volgens formule (6) bereid worden door de overeenkomstige 3-hydroxylverbindingen om te zetten met een anorganisch zuurchloride, bijvoorbeeld fosforoxy-chloride, zoals beschreven door A.H. Albert c.s., J. Heterocyclic Chem.

20 10, 413 (1973).

Wanneer men de bovenbeschreven werkwijze uitvoert ter bereiding van 2.1- benzisothiazolen volgens formule (1), waarin R2 een groep met de formule (3) of (4) is, waarin Rj en/of R*. waterstof is, kan het als tus-senprodukt vereiste diamine, dat wil zeggen een verbinding R^R^NH, waar- 25 in R2 een groep met de formule (3) of (4) voorstelt (waarbij R^ en/of R[- waterstof is) , aan één van de of beide stikstofatomen een reactie aangaan met een 3-chloor 2.1-benzisothiazool volgens formule (6) onder vorming van een mengsel van produkten, waaruit het gewenste 2.1-benzisothiazool volgens formule (1) geïsoleerd kan worden volgens op zichzelf be-30 kende, geschikte middelen, bijvoorbeeld hogedruk-vloeistofchromatografie.

In bepaalde gevallen kan de vorming van mengsels vermeden worden door het 3-chloor 2.1-benzisothiazool om te zetten met een hydroxylamine, bijvoorbeeld R^R^NH, waarin R^ een groep -Y-OH voorstelt, waarna de verkregen hydroxylverbinding wordt omgezet in het overeenkomstige chloride, 35 bromide, methaansulfonaat of p.tolueensulfonaat, waarna dit laatste wordt omgezet met een amine R^R^NH, zodat men direkt het gewenste 3-N(R^)-Y-NR^R,.

2.1- benzisothiazool volgens formule (1) verkrijgt.

7808844 6

De hydroxylaminen, R^NH-Y-OH, zijn algemeen bekend en voorzover afzonderlijke verbindingen daarvan nieuw zijn, kunnen zij bereid worden volgens de ter bereiding van de bekende verbindingen toegepaste methoden.

Wegens de aanwezigheid van de basische aminogroep reageren de vrije 5 basevormen van de eindprodukten volgens formule (1) en ook van de tussen- produkten volgens formule (5) met organische en anorganische zuren onder vorming van additiezouten. De verbindingen van de uitvinding zijn zowel in de vrije basevorm als in de vorm van additiezouten met zuren geschikt en beide vormen vallen onder de uitvinding. De additiezouten met zuren 10 zijn eenvoudig een gemakkelijke vorm voor toepassing en in de praktijk komt de toepassing van de zoutvorm inherent neer op de toepassing van de basevorm.

De additiezouten met zuren kunnen bereid worden met ieder organisch of anorganisch zuur. Zij worden op gebruikelijke wijze verkregen, bij-15 voorbeeld door direkt mengen van de base met het zuur of, als dit niet geschikt is, door de base en/of het zuur afzonderlijk in water of een organisch oplosmiddel op te lossen en de beide oplossingen te mengen of door de base en het zuur samen in een oplosmiddel op te lossen. Het ontstane additiezout met zuur wordt door filtratie geïsoleerd, als het on-20 oplosbaar is in het reactiemilieu, of door verdamping van het reactie- milieu, waarbij het additiezout als residu achterblijft. De zuurgroepen of anionen in deze zoutvormen zijn op zichzelf niet nieuw of kritisch en derhalve kunnen zij ieder zuur anion of zuurachtige stof zijn, die in staat is tot zoutvorming met de base.

25 Als representatieve zuren voor de vorming van de additiezouten zijn te noemen: mierezuur, azijnzuur, isoboterzuur, a-mercaptopropionzuur, trifluorazijnzuur, appelzuur, fumaarzuur, bamsteenzuur, succinamidezuur, looizuur, glutaminezuur, wijnsteenzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, oxaal, zuur, pyroslijmzuur, citroenzuur, melkzuur, amaldelzuur, glycolzuur, 30 gluconzuur, suikerzuur, ascorbienzuur, penicilline, benzoëzuur, ftaal- zuur, salicylzuur, 3.5-dinitrobenzoëzuur, antranilzuur, cholzuur, 2-pyri-dinecarbonzuur, pamoëzuur, 3-hydroxy 2-naftoëzuur, picrinezuur, china-zuur, tropazuur, 3-indoolazijnzuur, barbituurzuur, cyclohexylsulfamide-zuur, isethionzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfon-35 zuur, 1.4-naftaleendisulfonzuur, butylarsonzuur, methaanfosfonzuur, zure harsen, fluorwaterstofzuur, chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, perchloorzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, sulfamide- 7808844 * » 7 zuur, glutaarzuur, fosforzuur, arseenzuur en dergelijke.

Alle additiezouten met zuren zijn geschikt als bronnen voor de vrije basevorm door ze te laten reageren met een anorganische base. Zodoende is het duidelijk, dat als één of meer van de eigenschappen, bijvoorbeeld 5 oplosbaarheid, kristalliniteit, molecuulgewicht, fysisch uiterlijk, toxiciteit of dergelijke, van een bepaalde base of additiezout deze vorm ongeschikt maakt voor het beoogde doel, de verbinding gemakkelijk volgens op zichzelf bekende methoden omgezet kan worden in een andere geschiktere vorm.

10 Wanneer de verbindingen van de uitvinding voor farmaceutische doel einden gebruikt moeten worden, past men als zuren ter bereiding van de additiezouten bij voorkeur verbindingen toe, die in combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten leveren, dat wil zeggen zouten, waarvan de anionen betrekkelijk onschuldig zijn voer het dierlijke 15 organisme bij toediening van de zouten in medicinale doses, zodat de aan de vrije basis inherente gunstige eigenschappen niet teniet worden gedaan door aan de anionen toe te schrijven neveneffecten. Geschikte therapeutisch aanvaardbare zouten volgens de uitvinding zijn die, welke zijn afgeleid van zuren als chloorwaterstofzuur, azjjnzuur, melkzuur, wijnsteen-20 zuur, cyclohexylsulfamidezuur, methaansulfonzuur, fosforzuur endergelijke.

Het is gebleken, dat de verbindingen van de uitvinding een waarde-volle anti-ontstekingswerkzaamheid bezitten, zoals bepaald is met een standaard-farmacologische proefmethode, die werd uitgevoerd met representatieve voorbeelden. Anti-ontstekingswerkzaamheid werd bepaald onder 25 toepassing van (1) de proef betreffende de remming van door carrageenien veroorzaakt oedeem van de poot, in hoofdzaak als beschreven door Van Arman c.s., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 150, 328 (1965) als een modificatie van de methode van Winter c.s., Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 111, 544 (1962) en (2) een modificatie van de proef betreffende de remming 30 van door hulpmiddel veroorzaakte artritis, beschreven door Pearson, J. Chronic Diseases 16, 863 (1963) en Glenn c.s., Am. J. Vet. Res. 26, 1180 (1965).

Bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding voor het verminderen van ontstekingen bij zoogdieren wordt aan de zoogdieren een 35 tegen ontsteking werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens formule (1) toegediend. De verbindingen kunnen oraal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van pillen, tabletten of capsules, bijvoorbeeld gemengd 78 0 3 8 4 4 8 met talk, zetmeel, lactose of andere inerte, dat wil zeggen niet-toxische of farmacologisch aanvaardbare farmaceutische dragers, of in de vorm van waterige oplossingen, suspensies, suspensies in capsules, gels, elixers, waterige-alcoholische oplossingen, bijvoorbeeld gemengd met suiker of 5 andere zoetmiddelen, smaakmiddelen, kleurmiddelen, verdikkingsmiddelen en andere gebruikelijke farmaceutische dragers. In het geval van sub-cutane, intramusculaire of intraveneuze injectie kunnen zij bijvoorbeeld worden toegediend als een oplossing of suspensie in water of aragide-olie onder toepassing van voor deze wijze van toediening gebruikelijke 10 dragers. De beste wijze van toediening en de beste dosering kunnen ge vonden worden met behulp van laboratoriumproeven op activiteit en toxiciteit van de gekozen verbinding, die gebruikelijkerwijs worden uitgevoerd als deel van de ontwikkelingsfase van een farmaceuticum.

De molecuulstructuren van de verbindingen van de uitvinding werden 15 toegekend op basis van een bereidingsmethode en onderzoek van hun IR en NMR-spectra en bevestigd door de overeenstemming tussen de berekende en gevonden waarden voor de elementairanalyses van representatieve voorbeelden.

De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding 20 toe.

VOORBEELD I

Ά. Een mengsel van 1200 g (5,95 mol) 4-chloor 2-nitrobenzoëzuur, 5000 ml (69 mol) thionylchloride en 40 ml N.N-dimethylformamide werd gedurende 4 uren geroerd, terwijl de temperatuur op 26°C werd gehouden.

25 Toen de ontwikkeling van chloorwaterstof verminderde, werd de temperatuur tot 65°C verhoogd en het roeren nog een uur voortgezet. Na verwijdering van de overmaat thionylchloride door destillatie onder verlaagde druk werd het residu opgelost in 1 liter 1.2-dichloorethaan en de oplossing werd onder verlaagde druk verdampt. Het residu, dat praktisch vrij was 30 van thionylchloride, werd opgelost in 5 liter 1.2-dichloorethaan en de oplossing werd tweemaal met ontkleuringskool behandeld en gefiltreerd.

Men verkreeg zo een uiteindelijke oplossing van 4-chloor 2-nitrobenzoyl-chloride in 1.2-dichloorethaan, die direct bij de volgende stap werd gebruikt .

1 1 35 B. Bij een mengsel van 970 g (6,2 mol) vers gedestilleerd N .N -diethyl 1.4-pentaandiamine, 4 liter 1.2-dichloorethaan en 1 liter water voegde men onder intensief roeren bij 5° - 10°C tegelijkertijd druppelsgewijs 7803844 9 een oplossing van 5,95 mol 4-chloor 2-nitrobenzoylchloride en circa 8 liter 1.2-dichloorethaan en een oplossing van 410 g (6,2 mol) 85-pro-cents kaliumhydroxide in 1 liter water. Toen de toevoeging voltooid was, werd het ijsbad weggenomen en het roeren werd nog uur bij kamertempera-5 tuur voortgezet. De organische laag werd afgescheiden, boven watervrij calciumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd opgelost in 3 liter 1.2-dichloorethaan en de verkregen oplossing werd met ontkleuringskool behandeld en gefiltreerd. Het filtraat werd met een verdere hoeveelheid 1.2-dichloorethaan tot 6 liter verdund. Men 10 verkreeg zo een bleekgele oplossing van 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1- methylbutyl] 2-nitrobenzamide, die in drie gelijke porties verdeeld werd, welke direkt bij de volgende stap gebruikt werden.

Bij een andere overeenkomstige proef werd een monster van de oplossing onder verlaagde druk drooggedampt en het residu werd met geconcen-15 treerd chloorwaterstofzuur in 2-propanol in het hydrochloridezout omge zet. Door kristallisatie uit een 2:1-mengsel van isopropylacetaat en aceton, gevolgd door herkristallisatie uit aceton verkreeg men het hydrochloride met smeltpunt 130° - 132°C.

C. Bij een suspensie van 340 g (1,5 mol) fosforpentasulfide in 14 liter 20 1.2-dichloorethaan voegde men onder roeren en zacht koken onder terug- vloeikoeling in verloop van 2½ uur druppelsgewijs 2 liter van een oplossing van circa 2 mol 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrobenzamide in 1.2-dichloorethaan. Na afloop van de toevoeging werd het onder terugvloeikoeling koken nog 4 uren voortgezet. Naarmate de reactie 25 voortschreed, vormde zich geleidelijk een heldere, donkerbruine oplos sing. Nadat het mengsel een nacht bij kamertemperatuur gestaan had werd het onder roeren op 50°C verwarmd en de overmaat fosforpentasulfide werd ontleed door in verloop van een h uur 570 ml water toé te voegen. Na nog 15 minuten roeren bij 50°C werd het mengsel tot 25°C afgekoeld en met 30 3 liter 4n natronloog alkalisch gemaakt. De waterlaag werd afgescheiden en met 1.2-dichloorethaan geëxtraheerd. De gecombineerde organische porties werden achtereenvolgens met water en verzadigde waterige natrium-chloride-oplossing gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd gecombineerd met de overeenkomstige 35 filtraten, die bij twee andere proeven verkregen werden, en de oplosmid 7803844 delen werden onder verlaagde druk verdampt, waarbij de temperatuur bene den 50*C werd gehouden. Het visceuze residu werd tot 25°C afgekoeld en in 10 10 liter ether opgelost en de oplossing werd gedurende een nacht op circa 5°C gehouden. Het gevormde slijmachtige neerslag van zwavel werd door filtratie afgescheiden en het filtraat werd geconcentreerd tot een volume van circa 1 liter. Het concentraat werd met 5 liter 2-propanol verdund 5 en met 500 ml geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en de oplossing werd on der verlaagde druk gedestilleerd tot circa 3 liter destillaat verzameld was. De achtergebleven suspensie werd tot 25°C afgekoeld en de vaste stof werd door filtratie verzameld, achtereenvolgens met koude 2-propanol en aceton gewassen en onder verlaagde druk bij 60°C gedroogd. Men ver-10 kreeg 970 g 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrothioben- zamide-hydrochloride als een bleekgele vaste stof met smeltpunt 173° -176°C. Door concentreren en afkoelen van het filtraat verkreeg men nog een tweede hoeveelheid van 502 g met smeltpunt 173° - 176°C.

D. Bij een oplossing van 2360 g (10,5 mol) stannochloride-octahydraat 15 in 12 liter geconcentreerd zoutzuur voegde men onder roeren bij 5°C in verloop van 2 uren druppelsgewijs een koude oplossing van 1470 g (3,7 mol) 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrothiobenzamide in een mengsel van 1180 ml water en 6 liter geconcentreerd zoutzuur. Tijdens de gehele toevoeging liet men de temperatuur niet boven 10°C stijgen. Na 20 afloop van de toevoeging werd het mengsel nog 2½ uur bij kamertempera tuur geroerd en daarna tot 15°C afgekoeld. De ontstane vaste stof werd door filtratie verzameld en achtereenvolgens met koud geconcentreer zoutzuur, benzeen en ether gewassen. De vaste stof werd gesuspendeerd in een mengsel van 6 liter water en 6 liter tolueen. De suspensie werd onder 25 koelen en intensief roeren alkalisch gemaakt met 4,2 liter 35-procents natronloog. De temperatuur werd beneden 35°C gehouden door toevoeging van fijngemaakt ijs. De waterlaag werd afgescheiden en het tolueen geëxtraheerd. De gecombineerde organische delen werden met water gewassen, met ontkleuringskool behandeld en onder verlaagde druk tot een volume van 30 circa 3,5 liter geconcentreerd. Het concentraat werd geënt en toen de kristallisatie goed op gang was gekomen, werd het mengsel geleidelijk verdund met 2 liter n.hexaan. Na 3 uur staan bij kamertemperatuur werd de vaste stof door filtratie verzameld. Het verzamelde produkt werd grondig opgeslibd in 3 liter cyclonexaan en gefiltreerd. Door de zo verkre-35 gen vaste stof achtereenvolgens met vers cyclohexaan en met n.hexaan ge wassen en onder verlaagde druk bij 60°C te drogen verkreeg men 705 g 6-chloor 3-[4-(diethylamino) 1-methylbytylamino] 2.1-benzisothiazool met 78083*4 11 smeltpunt 112° - 115°C. De filtraten en wasvloeistoffen werden gecombineerd en geënt en gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarbij men nog 90 g produkt verkreeg.

Uitgaande van 1030 g (2,61 mol) 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-me-5 thylbutyl] 2-nitrothiobenzamide-hydrochloride werd de bovenstaande werk wijze herhaald, echter met dit verschil, dat na afloop van de toevoeging het reactiemengsel 4½ uur zonder koelen geroerd werd en daarna met 150 ml n.octanol behandeld werd en een nacht bij kamertemperatuur geroerd werd. Het produkt werd op de bovenbeschreven wijze geïsoleerd en 10 men verkreeg zo 715 g 6-chloor 3-[4-(diethylamino) 1-methylbutylamino] 2.1-benzisothiazool. Een overeenkomstige proef uitgaande van 3360 g (8,52 mol) 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrothiobenza-mide gaf 1915 g produkt.

E. Een oplossing van 795 g (2,45 mol) 6-chloor 3-[4-(diethylamino) 1-15 methylbutylaminoj 2.1-benzisothiazool in 15 liter absolute ethanol, die enkele entkristallen van het difosfaatzout, dat bij een vorige proef verkregen was, bevatte, werd onder roeren op 67°C verwarmd en in een constante stroom behandeld met een oplossing van 563 g (4,9 mol) 85-procents fosforzuur in 1 liter absolute ethanol. De toevoersnelheid werd zodanig 20 ingesteid, dat tijdens de gehele toevoeging een temperatuur van 70® - 72°C gehandhaafd werd. Door een daaropvolgende langzame afkoeling tot 65®C, gevolgd door opnieuw verwarmen op 71®C gedurende 15 minuten en af-koelen tot 15°C verkreeg men een bleekgele kristallijne vaste stof, die door filtratie verzameld, achtereenvolgens met absolute ethanol en ether 25 gewassen en onder verlaagde druk bij 60°C gedroogd werd. Men verkreeg zo 1273 g 6-chloor 3-[4-(diethylamino) 1-methylbutylamino] 2.1-benzisothia-zool-difosfaat met smeltpunt 13Q°C (onder ontleding).

VOORBEELD II

11 4 A. Bij een mengsel van 70 g (0,41 mol) N .N -diethyl N -methyl 1.4-pen-30 taandiamine, 800 ml dichloormethaan, 40 g 85-procents kaliumhydroxide en 400 ml water voegde men onder roeren bij 10°C druppelsgewijs een oplossing van 0,35 mol 4-chloor 2-nitrobenzoylchloride in 300 ml dichloormethaan. Na afloop van de toevoeging werd het roeren nog 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet. Daarna werden de lagen gescheiden en het organi-35 sche deel werd met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat ge droogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Men verkreeg 131 g 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] N-methyl 2-nitrobenzamide.

7808844 12 B. Bij een mengsel van 100 g fosforpentasulfide en 5 g natriumsulfide-nonahydraat in 1,1 liter 1.2-dichloorethaan voegde men onder roeren en koken onder terugvloeikoeling in verloop van een h uur een oplossing, die 100 g 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] N-methyl 2-nitro- 5 benzamide bevatte. Na afloop van de toevoeging werd het koken onder terug vloeikoeling nog 3 uren voortgezet. Daarna goot men het reactiemengsel langzaam in 250 ml water, roerde een *5 uur, maakte het alkalisch met 2,5n natronloog en extraheerde met chloroform. De chloroformextracten werden met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en 10 onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd met kokende tetrachloor- koolstof getritureerd, waarbij 89 g 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] N-methyl 2-nitrothiobenzamide achterbleef.' C. Bij een oplossing van 83 g 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methyl-butyl] N-methyl 2-nitrothiobenzamide in 350 ml geconcentreerd zoutzuur 15 voegde men onder roeren bij 15°C een oplossing van 150 g stannochloride- nonahydraat in 300 ml geconcentreerd zoutzuur. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel afgekoeld en het vaste produkt werd door filtratie verzameld. Het ruwe produkt werd verdeeld tussen benzeen en 35-procents natronloog. De lagen werden gescheiden en het waterige 20 gedeelte werd verder geëxtraheerd met benzeen. De gecombineerde benzeen oplossingen werden met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu (23,7 g) werd uit een kolom van 600 g aluminiumoxide geëlueerd met een 4:l-mengsel van hexaan en ether, ten einde het produkt te scheiden van een polaire ver-25 ontreiniging. De geëlueerde fracties, die het produkt bevatten, werden gecombineerd en drooggedampt en het residu werd onder verlaagde druk gedestilleerd. Men verkreeg zo 5,1 g 6-chloor 3-{[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] methylaminoj 2.1-benzisothiazool, kookpont 205° - 210®C/0,05 mm.

VOORBEELD III

30 A. Bij een mengsel van 29 g (0,25 mol) l-(2-aminoethyl)pyrrolidine, 100 ml benzeen en 25 ml 35-procents natronloog voegde men onder roeren druppelsgewijs 170 ml van een oplossing van 50 g (0,25 mol) 4-chloor 2-nitrcbenzoylchloride in 1.2-dichloorethaan, Na een uur roeren werd het reactiemengsel met chloroform geëxtraheerd. De organische laag werd ach-35 tereenvolgens met water en verzadigde waterige natriumchloride-oplossing gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gesuspendeerd in een mengsel van ether 78 0 3 S 44 13 en n.hexaan, door filtratie verzameld, met n.hexaan gewassen en gedroogd. Men verkreeg 51 g 4-chloor 2-nitro N-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]benzamide. B. Bij een suspensie van 50 g fosforpentasulfide in 2 liter 1.2-di-chloorethaan voegde men onder roeren en koken onder terugvloeikoeling 5 druppelsgewijs een oplossing van 51 g 4-chloor 2-nitro N-[2-(1-pyrroli dinyl ) ethyl] benzamide in 200 ml 1.2-dichloorethaan. Het mengsel werd 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling voegde men aan het reactiemengsel druppelsgewijs 200 ml water toe en maakte het verkregen mengsel alkalisch met 10-procents waterig natriumcarbonaat. De lagen 10 werden gescheiden en het waterige deel werd met chloroform geëxtraheerd.

De gecombineerde organische delen werden met water gewassen, boven water-vrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd opgelost in 2-propanol en de verkregen oplossing werd aangezuurd met 20 ml geconcentreerd zoutzuur. De oplossing werd onder verlaag-15 de druk verdampt, waarbij het oplosmiddel geleidelijk vervangen werd door vers 2-propanol, gevolgd door isopropylacetaat. Ten slotte werd de oplossing drooggedampt en het residu werd 2 dagen in een koelkast gekoeld.

Men verkreeg 28 g 4-chloor 2-nitro N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]thiobenza-mide-hydrochloride.

20 C. Bij een koude oplossing van 45 g (0,2 mol) stannochloride-dihydraat in 200 ml geconcentreerd zoutzuur, dat 0,5 ml octanol bevatte, voegde men onder roeren druppelsgewijs een oplossing van 28 g (0,09 mol) 4-chloor 2-nitro N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]thiobenzamide-hydrochloride in 200 ml geconcentreerd zoutzuur, waarbij men de temperatuur beneden 10°C hield.

25 Toen de toevoeging voltooid was, werd het reactiemengsel 1 uur op kamer temperatuur verwarmd en daarna tot 5°C afgekoeld. De ontstane vaste stof werd door filtratie verzameld, achtereenvolgens met geconcentreerd zoutzuur en benzeen gewassen en daarna onder intensief roeren toegevoegd aan een mengsel van 1 liter benzeen eh 200 ml 35-procents natronloog. Na 30 1 uur roeren bij een temperatuur beneden 10°C werden de lagen gescheiden en de waterlaag werd achtereenvolgens met ethylacetaat en 1.2-dichloor-ethaan geëxtraheerd. De gecombineerde organische porties werden met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Na tweemaal herkristalliseren uit tetrahydrofuran verkreeg 35 men 5,9 g 6-chloor 3- {[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]aminoj 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 176® - 177®C.

7808344 14

VOORBEELD IV

A. Bij een mengsel van 60 g (0,60 mol) N-methylpiperazine en 50 g ka-liumcarbonaat in 1 liter benzeen voegde men onder roeren druppelsgewijs een oplossing van 0,50 mol 4-chloor 2-nitrobenzoylchloride in 50 ml ben- 5 zeen. Na afloop van de toevoeging werd het reactiemengsel nog een ½ uur geroerd en daarna met 400 ml water behandeld. De lagen van het verkregen tweefasenmengsel werden gescheiden en het organische gedeelte werd achtereenvolgens met water en verzadigde waterige natriumchloride-oplos-sing gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot een volume 10 van 1 liter geconcentreerd. Het concentraat werd met n.hexaan verdund.

De afgescheiden vaste stof werd verzameld en gedroogd. Men verkreeg 107 g 1-(4-chloor 2-nitrobenzoyl) 4-methylpiperazine met smeltpunt 115° - 116°C.

B. Bij een suspensie van 50 g fosforpentasulfide in 3 liter 1.2-dichloor- 15 ethaan voegde men onder roeren en koken onder terugvloeikoeling druppels gewijs een oplossing van 100 g 1-(4-chloor 2-nitrobenzoyl) 4-methylpiperazine in 200 ml 1.2-dichloorethaan. Na 2 uren koken onder terugvloeikoeling voegde men nog 25 g fosforpentasulfide toe en zette het koken onder terugvloeikoeling nog 3 uren voort. Het reactiemengsel werd daarna 20 afgekoeld, langzaam met 500 ml water behandeld en een h uur geroerd. Het verkregen mengsel werd alkalisch gemaakt met 250 ml 10-procents waterige kaliumcarbcnaatoplossing. De waterlaag werd afgescheiden en met 1.2-dichloorethaan geëxtraheerd. De gecombineerde organische gedeelten werden met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en droogge-25 dampt. Het vaste residu werd opgeslibd in kokende 2-propanol, verzameld, met ether gewassen encpdroogd. Men verkreeg 60 g 1-(4-chloor 2-nitrothio-benzoyl) 4-methylpiperazine met smeltpunt 139° - 144 °C.

Het produkt van een andere proef werd tweemaal herkristalliseerd uit 2-propanol, waarbij men materiaal verkreeg met smeltpunt 142° - 144°C. 30 C. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld III-C, maar onder toepassing van 60 g (0,2 mol) 1-(4-chloor 2-nitrothiobenzoyl) 4-methylpiperazine en 112 g (0,5 mol) stannochloride-dihydraat verkreeg men 21,3 g 6-chloor 3-(4-methyl 1-piperazinyl) 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 123° - 125°C.

35 VOORBEELD V

A. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld IV-A, maar onder toepassing van 52,8 g (0,6 mol) N.N-dimethylethyleendiamine en 0,5 mol 78083^4 15 4-chloor 2-nitrobenzoylchloride verkreeg men na herkristallisatie uit benzeen-hexaan 102 g 4-chloor N-[2-(dimethylamino)ethyl] 2-nitrobenzamide met smeltpunt 88° - 89°G.

B. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld III-B, maar 5 onder toepassing van 100 g (0,36 mol) 4-chloor N-[2-(dimethylamino)ethyl] 2-nitrobenzamide en 100 g fosforpentasulfide verkreeg men 6S,5 g 4-chloor N-[2-(dimethylamino)ethyl] 2-nitrothiobenzamide-hydrochloride. Een monster hiervan werd tweemaal herkristalliseerd uit acetonitrile en gaf zo een produkt met smeltpunt 185° - 186eC.

10 C. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld III-C, maar on der toepassing van 50 g (0,16 mol) 4-chloor N-[2-(dimethylamino)ethyl] 2-nitrothiobenzamide-hydrochloride en 80 g (0,35 mol) stannochloride-dihydraat verkreeg men 11,6 g 6-chloor 2- [2-(dimethylamino)ethyl]amino 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 152° — 153°C.

15 VOORBEELD VI

A. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld III-A, maar onder toepassing van 27 g 3-(dimethylamino)propylamine en 50 g 4-chloor 2-nitrobenzoylchloride verkreeg men 4-chloor N-[3-(dimethylamino)propylJ 2-nitrobenzamide.

20 B. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld III-B, maar uitgaande van 60 g 4-chloor N-[3-(dimethylamino)propyl] 2-nitrobenzamide en 30 g fosforpentasulfide verkreeg men na tritureren met methyl-iscbutyl-keton en acetonitrile 48 g 4-chloor N-[3-(dimethylamino)propyl] 2-nitro-thiobenzamide-hydrochloride met smeltpunt 155° - 1563C. Een monster van 25 8 g werd herkristalliseerd uit acetonitrile-ethylacetaat en men verkreeg zo 5,3 g met smeltpunt 156° - 157°C.

C. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld III-C, maar onder toepassing van 40 g (0,13 mol) 4-chloor N-[3-(dimethylamino)propyl] 2-nitrothiobenzamide en 60 g (0,26 mol) stannochloride-dihydraat ver- 30 kreeg men na omzetting in het dihydrochloride en tweemaal herkristalli- seren van deze verbinding uit 2-methoxyethanol/l.2-dimethoxyethaan 7,8 g 6-chloor 3-[[3-(dimethylamino)propyl]amino} 2.1-benzisothiazool-dihydro-chloride met smeltpunt 225° - 236°C.

VOORBEELD VII

35 A. Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld I-B, maar on der toepassing van 48 g (0,41 mol) 4-(dimethylamino)butylamine en 75 g (0,37 mol) 4-chloor 2-nitrobenzoylchloride verkreeg men na 2 herkristal- 7808844 16 lisaties uit benzeen-hexaan 94 g 4-chloor N-[4-(dimethylamino)butyl] 2-nitrobenzamide met smeltpunt 95° - 96°C.

B. Op overeenkomstige wijze tewerkgaande als beschreven in Voorbeeld III-B, maar onder toepassing van 80 g 4-chloor N-[4-(dimethylamino)butyl] 5 2-nitrobenzamide en 40 g fosforpentasulfide verkreeg men 40,6 g 4-chloor N-[4-(dimethylamino)butyl] 2-nitrothiobenzamide. Een monster werd omgezet in het hydrochloride en tweemaal herkristalliseerd uit 2-propanol; men verkreeg zo een produkt met smeltpunt 165° - 166°C.

C. Op overeenkomstige wijze tewerkgaande als beschreven in Voorbeeld 10 III-C, maar onder toepassing van 40 g 4-chloor N-[4-(dimethylamino)butyl] 2-nitrothiobenzamide en 70 g stannochloride-dihydraat verkreeg men 6-chloor 3-7[4-(dimethylamino)butyl]amino] 2.1-benzisothiazool, dat met geconcentreerd zoutzuur in 2-propanol werd omgezet in het dihydrochloride-monohydraat met smeltpunt 228° - 229°C.

15 VOORBEELD VIII

Een mengsel van 10,0 g (0,049 mol) 3.5-dichloor 2.1-benzisothiazool, 10,0 g (0,196 mol) N-methylpiperazine en 50 g fenol werd gedurende een nacht onder roeren en onder stikstof op 140°C verhit. De verhitting werd beëindigd en het reactiemengsel werd in 250 ml 17,5-procents natronloog 20 gegoten. Er werd een verdere hoeveelheid natriumhydroxide toegevoegd tot de oplossing troebel bleef. Het alkalische mengsel werd grondig met chloroform geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden met 10-procents waterige oplossing van natriumcarbonaat gewassen, boven watervrij natrium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd 25 opgelost in circa 150 ml ethylacetaat. De verkregen oplossing werd met ontkleuringskool behandeld, gefiltreerd, geconcentreerd tot een totaal volume van 100 ml en tot -10°C afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd verzameld en met koude hexaan gewassen. Door verdere concentratie verkreeg men een tweede hoeveelheid. Deze hoeveelheden werden gecombineerd 30 en men verkreeg zo 8,23 g 5-chloor 3-(4-methyl 1-piperazinyl) 2.1-benzi sothiazool met smeltpunt 84° - 88°C.

VOORBEELD IX

Een mengsel van 10 g (0,049 mol) 3.5-dichloor 2.1-benzisothiazool, 6,55 g (0,074 mol) N.N-dimethylethyleendiamine en 50 ml N-methyl 2-pyr-35 rolidinon werd gedurende circa 24 uren onder roeren en onder stikstof op 70gC verwarmd. Na een nacht staan bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel in 250 ml 5-procents waterige natriumcarbonaatoplossing gegoten 7803344 " ,β> 17 en met ether geëxtraheerd. De gecombineerde etherextracten werd met 5-procents waterige natriumcarbonaatoplossing gewassen, met ontkleurings-kool behandeld, gefiltreerd, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Men loste het residu op in 100 ml 5 kokende ethylacetaat en behandelde de oplossing met ontkleuringskool en filtreerde. Het filtraat werd tot een volume van 78 ml geconcentreerd'en tot -1Q°C afgekoeld. Het neergeslagen produkt werd verzameld. Men verkreeg zo 6 g 5-cnloor 2- |[2-(dimethylamino)ethyl]amino} 2.1-benzisothia-zool met smeltpunt 148° - 150°C.

10 VOORBEELD X

Een mengsel van 16 g 3.5-dichloor 2.1-benzisothiazool en 18 g vers 11 gedestilleerd N .N -diethyl 1.4-pentaandiamine werd 24 uren onder stikstof op 110°C verhit. Na afkoeling werd het mengsel in isopropylacetaat gegoten en met ln zoutzuur geëxtraheerd. De zure extracten werden alkalisch 15 gemaakt met 35-procents natronloog en met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd onder verlaagde druk gedestilleerd en men verkreeg zo 9,2 g 5-chloor 2- £[4-(diethylamino) 1-methylbutyl]aminoj 2.1-benzisothiazool, 20 dat onder een druk van 0,5 mm bij 203°C overging. Men loste deze stof op in methanol en behandelde de oplossing met een oplossing van 5,5 g 100 % fosforzuur in methanol. De methanoloplossing werd met methyl-isobutyl-keton verdund en in ijs afgekoeld. Het ontstane neerslag werd verzameld en met ethanol getritureerd. Men verkreeg 7,3 g van het difosfaatzout, 25 smeltpunt 185° - 187°C.

VOORBEELD XX

Een mengsel van 20 g 3.6-dichloor 2.1-benzisothiazool en 25 g N^-ethyl N^-(2-hydroxyethyl) 1.4-pentaandiamine werd 5 uren op 128°C verhit.

Na afkoeling goot men het reactiemengsel in ijswater en extraheerde met 30 ethylacetaat. De organische extracten werden met water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt.

Het residu werd in methanol opgelost en de oplossing werd met ontkleuringskool behandeld en gefiltreerd. Bij het filtraat voegde men een oplossing van 28 g 1.5-naftaleendisulfonzuur in warme acetonitrile. Het 35 mengsel werd afgekoeld, de bovenstaande vloeistof werd gedecanteerd en de neergeslagen vaste stof werd met 2-propa,nol-acetonitrile getritureerd, verzameld en herkristalliseerd uit methanol-acetonitrile. Men verkreeg 7303844 18 zo 33 g 6-chloor 3-< {4-[N-ethyl N-(2-hydroxyethyl)amino] 1-methylbutyl] amino> 2.1-benzisothiazool-l.5-naftaleendisulfonaat met smeltpunt 153° -155°C. Deze laatste verbinding werd met gebruikelijke middelen omgezet in het overeenkomstige dihydrochloride met smeltpjnt 133° - 134°C.

5 VOORBEELD XII

Een mengsel van 15 g 3.6-dichloor 2.1-benzisothiazool en 20 g 3-(di-ethylamino) 2-hydroxypropylamine werd onder roeren langzaam op een temperatuur van 1209C verhit, op welk tijdstip de reactie exotherm werd en de temperatuur tot 140°C steeg. Het roeren werd voorgezet, terwijl de 10 temperatuur weer tot 120°C daalde en het reactiemengsel werd daarna nog een uur op 120°C verhit. Na afkoeling werd het mengsel in ijswater gegoten, aangezuurd met 6n zoutzuur en gefiltreerd. Het filtraat werd met ether gewassen en daarna alkalisch gemaakt met geconcentreerde ammonia, waardoor het produkt neersloeg. De zo gevormde vaste stof werd verzameld, 15 met water gewassen en herkristalliseerd uit ethylacetaat. Men verkreeg 8,5 g 6-chloor 3-^[3-(diethylamino) 2-hydroxypropyl]amino] 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 123° - 124°C.

VOORBEELD XIII

Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld XII, maar onder 20 toepassing van 10 g 3.6-dichloor 2.1-benzisothiazool en 20 g l-(2-amino- ethyl) 4-fenylpiperazine verkreeg men 7,8 g 6-chloor 3- [[2-(4-fenyl 1-piperazinyl)ethyl]aminoJ 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 193° - 195°C.

VOORBEELD XIV

Een oplossing van 10 g 3.5-dichloor 2.1-benzisothiazool en 28 g 25 3-(diethylamino)methyl 4-hydroxyaniline-dihydrochloride in 50 ml mono- ethylether van diethyleenglycol en 25 ml water werd gedurende 8 uren onder roeren en onder stikstof op 100°C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, met water tot een volume van 150 ml verdund, met verdund zoutzuur aangezuurd en met ether gewassen. De zure waterige oplossing werd 30 met ammonia op pH 8 gebracht. Het neergeslagen produkt werd verzameld en achtereenvolgens herkristalliseerd uit 1.2-dimethoxyethaan en uit ethanol. Men verkreeg 6 g 5-chloor 3-i[3-(diethylamino)methyl 4-hydroxyfenyl]amino] 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 203° - 205°C.

VOORBEELD XV

35 Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld XIV, maar onder toepassing van 10 g 3.6-dichloor 2.1-benzisothiazool en 25 g 3-(diethylamino) methyl 4-hydroxyaniline-dihydrochloride verkreeg men na herkristal- 78088-4 ' * 19 lisatie uit tetrahydrofuran 11 g 6-chloor 3-{[3-(diethylamino)methyl 4-hydroxyfenyl]amino; 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 215°C.

VOORBEELD XVI

Op overeenkomstige wijze als beschreven in Voorbeeld XIV, maar onder 5 omzetting van 10 g 3-chloor 2.1-benzisothiazool met 21 g 3-(diethylamino)- methyl 4-hydroxyaniline-dihydrochloride in 30 ml diglyme en 20 ml water verkreeg men 3-{[3-(diethylamino)methyl 4-hydroxyfenyl]aminoj- 2.1-benzisothiazool met smeltpunt 164° - 165°C.

Op overeenkomstige wijzen als hierboven beschreven worden achtereen-10 volgens de onderstaande verbindingen (10) en (11) verkregen.

7803344 20

CN

s in Η-Ί CM _ Ο <2 z. 2 (u a

2 "3* C G

cN cnj Ο Ή Ή 2 > Μ § rj in G ns <0

CM 2 I Μ G

·” CM Γ— —> 1) ÜJ

O O a ul ft 0)

] — CO 33 Ή H

CM CM CM 2 0 CM A >i — IT) -- -. I · O I Λ

t— 2 cr> σ> cm n G — n G

2 CM22- — IZ—-¾ η O •i’ LG CM I CM g 0)

0- -0022 n CM 2 Λ3 G

. 2 · · <Ν0Κ20!*!<1)·Η

GO ΰ-ΗΟ-'ΟΟγΟ) C N

— I— — — I—'I 12 ·Η <0

2-^;2Ζ2 — Z2 — I NM

LOnCOn^CMnCMO n CM H3 (1)

— 2 — — 222222 Vt A

cm o cNCMouoooogj-^

2 — 22 CM — CNCM — CM A A

0200222222 -H-j tsilC-o — — OOOOOO ASm PS I I I I I 1 I I I 1 '>,3

C Λ <U

>w G

-h! 2 II

2 222222 222¾1¾1

CM

CM ”"n CM

1— ! Γ0 o >~l

O 2 2 0 O

— u OO — rHrM-H —

ï-aini-iOOc'-oooOA

cm ! · I I I I I ‘I I 1 *i

CM 0-1 CM

— 2-7 r—1 Ο 'ή

0 no O

— 2 2 — —

1 Μ Ο Ο I Η Η Η I

02AOOOUS OOOaifc

—-I I · I I I I I ' I I I · I

xjnLnoMrnMi'n m ^ mt mi* en m o 7808844 21 .

Representatieve voorbeelden van de verbindingen van de uitvinding zijn onderzocht -volgens de proeven met door carrageenien veroorzaakt oedeem en door hulpmiddel veroorzaakte artritis, zoals hierboven beschreven en hierbij bleek, dat zij anti-ontstekingswerkzaamheid bezitten. Hier-5 onder zijn de proefresultaten gegeven als procent remming bij een in mi 111'mol per kg uitgedrukte dosis. Alle onderzochte verbindingen werden oraal toegediend.

De gegevens voor een aantal voorbeelden zijn hieronder in afzonderlijke groepen gerangschikt, welke groepen elk de proefresultaten voor-10 stellen van de bepaling van de anti-ontstekingswerkzaamheid bij één of meer doseringen tegen één stel controleproeven.

Anti-ontstekingswerkzaamheid

Verbinding Door carrageenien ver- Door hulpmiddel teweegge- van oorzaakt oedeem (% remming, brachte artritis 15 Voorbeeld mmol/kg)_ (% remming, mmol/kg)_ a I-B 29/0,324 16/0,324* ' i-c 38/0,324 · 60/0.324 I-D 19/0,03a 65/0,12 14/0,09a i 20 29/0,27 I-D 14/0,02a | 15/0,08a !

47/0/324 I

I-D 0/0/02 I

25 24/0,08a 43/0,324 i-E 4/0,03a 27/0,03 25/0,09 15/0,06a 39/0,27 69/0,12 j 30 !_E 30/0,08 0/0,03 ; 54/0,324 24/0,06a 52/0.12 i-E 23/0,08a 15/0,06a 34/0,324 60/0,12 35 τ_Ε 47/0.324 23/0,03a j 32/0,06 54/0,12 ; 7808844

Verbinding Door carrageenien ver- Door hulpmiddel tewëeggë- van oorzaakt oedeem brachte artritis

Voorbeeld (% remming, mmol/kg) (% remming, mmol/kg)_ 22 I-E 16/0,08a 0/0,03 5 26/0,324a 1/0,06a 62/0,12 i-E 28/0,08a 15/0,06a j 40/0,324 54/0,12 j toxisch/o, 2 4 10 i-e 28/0,08 43/0,324

i-E 2/0,02a I

15/0,08a i 47/0,324 15 I-E 0/0,02 | 51/0,08 j 56/0,324 | I-E 38/0,324 60/0,64° 20 ii-c 71/0,324 0/0,072 toxisch /0,324 III- C 15/0,03a 14/0,324a j 12/0,09a | 32/0,27 ί 25 III-C 29/0, 32 j 52/0,64 ; IV- B 28/0,324 0/0,324 ; IV- C 41/0,324 10/0,324a V- B 43/0,324 2/0,324a j 30 V-C 28/0,324 0/0,324 j V- C 19/0,03a | 14/0,09a j 29/0,27 |

Vi-B 39/0,324 8/0,324a i 35 vi-C 35/0,324 0/0,324 | VI- C 0/0,03 | 24/0,09a ! 78 0 S 8 4 4

Verbinding Door carrageenien ver- Door hulpmiddel teweegge- van oorzaakt oedeem brachte artritis

Voorbeeld (% remming, mmol/kg) (% remming, mmol/kg)_ 23

Vi-C 41/0,27 5 vii-b 63/1,11^ 15/0,80

Vii-c 0/0,03 25/0,324 j 9/0,09a 32/0,27 VIII 15/0,08a 0/0,324 10 51/0,324 i IX 8/0,08a ;

0/0,324 I

IX 0/0,32 23/0,64 15 X 0/0,08 j 15/0,324a | X 62/0,32® j 50/0,64e * XI 18/0,08 36/0,324 20 38/0,324 XI 54/0,24 67/0,32 j 71/0,40 j XII 14/0,08a 16/0,324a | ' 25 35/0,324 XIII 11/0,08a 16/0,324a !

XIII 35/0,64 I

XIV 22/0,08a 0/0,08 30 72/0,324 XIV 31/0,08 :

58/0,324 I

XV 17/0,08a I

26/0,324® I

35 xv 0/0,08 ; 0/0,324 XV 21/0,08a 7803844

Claims (11)

1. Verbinding volgens formule (1), waarin R^ waterstof of een methyl-of ethylgroep en een verbinding met de formule (2), (3) of (4) voorstelt of R^ en R£ samen met het stikstofatoom een eventueel aan het an-3Q dere stikstofatoom door een lage alkylgroep of fenylgroep gesubstitueer de piperazinylgroep vormen; een methyl-of ethylgroep voorstelt; R^ en R,- gelijk of verschillend zijn en elk waterstof, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep voorstellen of samen met het stikstofatoom een pyrrolidinogroep, piperidinogroep, hexamethyleeniminogroep of een 35 eventueel aan het andere stikstofatoom door een lage alkylgroep of fenyl groep gesubstitueerde piperazinylgroep vormen; Y een alkyleengroep met 2-8 koolstofatomen, waarvan zich ten minste 2 koolstofatomen tussen de 7303344 beide stikstofatomen bevinden, voorstelt; X aanwezig is op één van de plaatsen 4, 5, 6 of 7 van het ringsysteem en een methoxygroep of een halogeenatoom voorstelt en n het getal 1 of 2 is, terwijl, n ook 0 kan zijn, als een groep met de formule (2) voorstelt; benevens additie- 5 zouten van deze verbindingen met zuren.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een groep volgens formule (4) voorstelt, waarin R, en Rr gelijk of verschillend 4 b zijn en elk waterstof, een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep voorstellen.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat en samen met het stikstofatoom een piperazinylgroep vormen, die eventueel aan het andere stikstofatoom een lage alkylgroep of fenylgroep draagt.

4. Verbinding volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat X een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor, voorstelt en n = 1.

5. Verbinding volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat Y 2 - 5 koolstofatomen bezit.

6. 6-Chloor 3-[4-(diethylamino) 1-methylbutylamino] 2.1-benzisothia-zool benevens additiezouten daarvan met zuren.

5 XV 30/0,32 32/0,64 XVI 2/0.08a 18/0,324a 55/0,324 ; (g) 21/0,08a 0/0,03 10 7/0,324a 1/0,06a (Φ 0/0,02 4/0,12a 0/0,08 0/0,24 27/0,324 a) statistisch niet significant 15 b) verlies van haar, gele urine c) hypothermie d) overmatige speekselafscheiding e) ontspanning van skeletspieren, hypothermie en ptosis, 4 uren na de behandeling 20 Ê) verlies van haar bij 4 van de 8 dieren g) 3-[4-(diethylamino) 1-methylbutylamino] 2.1-benzisothiazool-difosfaat De acute orale toxiciteit werd bepaald voor de verbinding van Voorbeeld I-E en voor verbinding (g) onder toepassing van standaard-toxicolo-gische proef methoden. De verbindingen hadden na 7 dagen LD^-waarden van 25 resp. 1430 en 1730 mg/kg. CONCLUSIES;

7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, 2G met het kenmerk, dat men een o.nitrothiobenzamide. met de formule (5) aan een reductieve ringsluiting onderwerpt en desgewenst een verkregen vrije base-product omzet in een additiezout daarvan met een zuur.

8. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een 3-chloor 2.1-benzisothiazool met de formule 25 (6) omzet met een amine met de formule (7) en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout ervan met een zuur.

9. Verbinding, met het kenmerk, dat deze is: 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrobenzamide, 4-chloor N-[4-(diethylamino) 1-methylbutyl] 2-nitrothiobenzamide, 30 1-(4-chloor 2-nitrothiobenzoyl) 4-methylpiperazine, 4-chloor N-[2-(dimethylamino)ethyl] 3-nitrothiobenzamide, 4-chloor N-[3-(dimethylamino)propyl] 2-nitrothiobenzamide of 4-chloor N-[4-(dimethylamino)butyl] 2-nitrothiobenzamide.

10 Farmaceutisch preparaat voor de behandeling van ontstekingen bij 35 zoogdieren, met het kenmerk, dat het een werkzame hoeveelheid bevat van een verbinding volgens conclusies i - 6.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 7808844 het circa 25 - 500 mg van een verbinding volgens conclusies 1 - 6 in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat. 7803345 S 874-175 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Inc. ^: U> (χ)ήΧ Xj <2) \W CH2N(R3)2 (4) OH [ (3) CH2i:HCH2NR4R5 -Y-NR^j I fl /V cl ^^γ-ε-ΝΚ1Ε2 f 1^=7" (5) (X)n—[^iL- (6) A- ly)__ (7) X^m. (8) n t^X_No2 /A. .CH. X 3 (9) (X)z-I NR2 / * 1 I 4 3 5 >^12 5 XNR1R2 xi—t- I —^ x2xr 7 1 (10) (11) 7 '3 0 3 5 4 .4 S 874-1/s Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug Inc, χ\„χκλ ; — a» (x)n-f JL J \ (2) / XXX I CH2N(R3)2 ! (4) OH I (3) CH2èHCH2NR4R5 -i-NR^. - ! fl C1 (5) (X)n-C X-N02 (6) <X)TT~tr ij X/ XX \n/ (7) R-^NH. (3) ' n / / (9) (X)-- / y — NH2 'X-7 jX/ ,/ - . _ 3. i- . ·' * : — -5 7 1 do) (11> 7803844 .v"'