DE2837531A1

DE2837531A1 - 2,1-benzisothiazole und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2837531A1
Application number: DE19782837531
Authority: DE
Inventors: Malcolm Rice Bell; John Alan Carlson
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1978-08-28
Publication date: 1980-03-20
Also published as: LU80161A1; NL7808844A; FR2434159A1; US4152518A; US4112105A; GB2030977B; FR2434159B1; GB2030977A; BE869959A

Description

Die Erfindung betrifft 3~(substituiert- Amino)-2,1-benzisothiazole und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen, wobei diese Verbindungen bei der Behandlung einer Inflammation bzw. Entzündung "bei Säugern wertvoll sind. _:

T. Onaka und Mitarb., Itsuu Kenkyusho Nempo 16, 55-65 (1971) Chemical Abstracts TT₁ 48, 32Ow (1972) beschreiben derartige Verbindungen, in denen der Benzolteil unsubstituiert ist und die 3-Amlnogruppe -NHCH₂CH₂N(C₂H₅J₂ oder -NHCH(CH₂)5N(C₂H₅)₂ bedeutet . CH,

Es wird keine pharmakologische Verwendbarkeit für die Verbindungen beschrieben. R.F. Meyer und Mitarb. J, Med. Chem. 8, 515-519 (1965) beschreiben bestimmte derartige Verbindungen, in denen der Benzolteil durch Chlor, Brom oder Methoxy monosubstituiert ist und die 3-Aminogruppe durch ein^e oder zwei Niedrigalkyl- und Phenylgruppen substituiert ist. Bestimmte unabhängige Glieder der Reihen sollen eine gastrisch antisekretorische^ ; Antibradykinin-^ antinociceptive und milde Antierythem-AktiTität'..-. besitzen. In der letztgenannten Literaturstelle sind auch entsprechende 2-Nitrothiobenzamide beschrieben.

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Die Erfindung schafft neue therapeutisch wertvolle Verbindungen mit einer ant i-inf laminat or is chen Aktivität, die demzufolge für die Verwendung als anti-inflammatorische Mittel angezeigt sind, nämlich (X)_n-substituierte-3-R₁R₂N-2,1-Benzisothiazole, deren Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische ZusetZungen.

Die Erfindung betrifft auch eine Gruppe von (X) -substituierten-N-R^-N-Rp-2-Nitrothiobenzamiden, die als anti-inflammatorische Mittel und auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von bestimmten (X)_n-substituierten-3-R₁RpN-2,1-Benzisothiazolen verwendbar sind.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel

worin

R₁ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutetj

v_ oh ^0H

.CH₂W(R₅)₂, -CH₂CHCH₂M₄R₅ oder -Y-NR₄R₅; oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom Piperazinyl, Miedrigalkylpiperazinyl oder N-Phenylpiperazinyl bedeuten;

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Methyl oder Äthyl ist;
R^ und R^,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl bedeuten oder B^- und R- zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl, oder N-Phenylpiperazinyl "bedeuten;

Y eine Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die die beiden Stickstoffatome durch zumindest 2 Kohlenstoffatome trennt;

X irgendeine der Stellungen 4, 5, 6 oder 7 einnimmt und Methoxy oder Halogen bedeutet und ■

η 1 oder 2 ist; oder 0» \ oder 2 ist, wenn R

CH₂N(R₃I₂.

bedeutet

oder deren Säureadditionssalze.. . "

Die Verbindungen sind als anti-inflammatorische Mittel verwendbar. .

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin X Chlor bedeutet; η 1 ist; R. Wasserstoff bedeutet; und R₂ -y-NR^Rc bedeutet, worin R^ und Rcj,die gleich öder verschieden sein können, ausgewählt sind unter Niedrigalkyl und Hydroxyniedrigalkyl; und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Eine besonders bevorzugte Spezies der Formel I ist 6-Chlor-5- -[4--(diäthylamino)-1-methyl-butylamino]-2,1-benzisothiazol. d.hy

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die Verbindung der Formel I, worin X Chlor bedeutet und die 6-Stellung einnimmt; η 1 ist; R^ Wasserstoff bedeutet und R₂ 4-(Diäthylamino)-1-methylbutyl darstellt. Diese Verbindung zeigt eine niedrige Toxizität und einen hohen G-rad an anti-inflammatorischer Aktivität sowohl bei Versuchen betreffend das Carrageen-Ödem als auch bei Versuchen betreffend die Adjuvans-Arthritis.

Die Erfindung betrifft auch:

4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]2-nitrobenzamid_f 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamid_/

1-(4-Chlor-2-nitrothiobenzoyl)-4-methylpiperazin_/

4-Chlor-N-[2-(dimethylamine)-äthy1]-2-nitrοthiobenzamid, 4-Chlor-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrothiobenzamid oder 4-Chlor-N"- [4-^.ime thy lamino) -butyl ]-2-nitrothiobenzamid .· Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendbar und sind auch per se

als anti-inflammatorische Mittel wertvoll.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Inflammation bei Säugern umfaßt ca. 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Man kann die Inflammation bei Säugern, wenn eine derartige Behandlung erforderlich ist, reduzieren, indem man an die Sauger eine wirk- same anti-inflammatorische Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht.

Man kann die Inflammation bei Säugern auch durch eine Behandlung reduzieren,indem man an die Sauger eine wirksame antiinflammatorische Menge an 3-[4-©iäthylamino)-1-methylbutylamino ]-2,1-benzisothiazol verabreicht, die eine bekannte Verbindung darstellt.

Man kann eine Verbindung der Formel I herstellen, indem man ein

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2-Nitrothiobenzamid der Formel

¹¹ - ■'■'.'. - - -■

worin

X, η, R^ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,

reduktiv cyclisiert.

Man kann auch die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man ein 3-Chlor-2,1-benzisothiazol der Formel

mit einem Amin der Formel IY, "Rf RgKE, umsetzt, wobei in den Formeln III und IY Σ, η, R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Ist in den vorliegenden Formeln R₂ -Y-NR,Rp- so stellt die Alkylengruppe Y einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in gerader oder·verzweigter Kette dar, der die beiden Stickstoffatome durch zumindest 2 Kohlenstoff atome trennt. Die Alkylengruppen, die -'.. beginnend mit dem an das Stickstoffatom in den 3-Stellungen des 2,1 -Benzisothiazolrings nummeriert v/erden, umfassen 1 j2-Athylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, -i,7-Heptylen, 1^-Octylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, 1-Methyl-1,3-pröpylen,

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-ΙΟΙ -Methyl-1,4-butylen, 3-Methyl-1, 5-pentylen, 2-Äthyl-1,4-butylen; 3-Methyl-1,6-hexylen, 2,4-Dimethy1-1,5-pentylen, 1-Methyl-2-äthyl-1,4-butylen, 1 -Methyl-1,7-heptylen, 3-Äthyl-1 ,6-hexylen, 3-Propy1-1,5-pentylen und dergl.

Es versteht sich, daß wenn Y 2 Kohlenstoffatome enthält, diese Gruppe natürlich in gerader Kette angeordnet sein muß; ähnlich versteht es sich, daß wenn Y 8 Kohlenstoffatome enthält, und die "beiden Stickstoffatome durch 8 Kohlenstoff atome trennt, diese Kohlenstoffatome ebenfalls in gerader Kette angeordnet sein müssen, in sämtlichen anderen Fällen kann Y entweder geradkettig oder verzweigt sein.

Die Bezeichnung "ITiedrigalkyl", wie sie vorliegend verwendet wird, soll einwertige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.

Sind R oder R in den vorliegenden Formeln Hydroxyniedrigalkyl, so sind 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, i-Hydroxy-2-propyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-2-butyl, 3-Hydroxy-2-butyl, 4-Hydroxy-2-butyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Hydroxy-2,2-dimethyläthyl eingeschlossen.

Es ist natürlich gut bekannt, daß Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe und eine Aminogruppe an dem gleichen Kohlenstoffatom enthalten, im allgemeinen instabil sind, üemgemäß versteht es sich, daß bei den vorstehendgenannten Hydroxyniedrigalkylgruppen die Hydroxylgruppe und das Stickstoffatom durch zumindest

2 Kohlenstoffatome getrennt sein müssen, um eine stabile Struktur zu ergeben.

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Vorliegend umfaßt die Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor,Brom und Jod.

Wie vorstehend angegeben, können die 2,1-Benzisothiazole der vorstehenden Formel I durch gleichzeitige Reduktion und Ring-Schluß von 2-l!Titrothiobenzamiden der Formel II erhalten werden. Die Reaktion wird geeigneterweise mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Stannochlorid, in saurem Medium wie Chlorwasserstoffsäure durchgeführt und erfolgt gewöhnlich unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise bei ca. 0 bis 10⁰C,

Die 2-Nitrothiobenzamide der vorstehenden Formel II werden aus den entsprechenden 2-Nitrobenzamiden erhalten, indem man die. letzteren mit Phosphorpentasulfid in einem geeigneten lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Benzol, "bei-etwa 60 bis 100⁰C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, umsetzt.

Die 2-Nitrobenzamide ihrerseits werden erhalten, indem man ein Amin der vorstehenden Formel IV mit einem geeigneten 2-Nitro— benzoylchlorid oder -bromid der nachstehenden Formel V

worin X Chlor oder Brom bedeutet gemäß herkömmlichen Acylierungs· verfahren umsetzt. So wird das Amin (Formel IV) mit dem 2-Nitrobenzoylhalogenid (Formel V) bei ca. 0 bis 50⁰C in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, 1, 2-Dichloräthan oder Benzol,

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in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder in Anwesenheit eines Aminüberschusses umgesetzt.

Die Amine der Formel IY sind im allgemeinen bekannt, und wenn sie im speziellen Pail neu sind, können sie gemäß den zur Herstellung der bekannten Methoden beschriebenen Verfahren hergestellt we?:den, wie z.B. in den US-Patentschriften 2 474 818, 2 520 093 und 2 546 658 beschrieben.

Die 2-Nitrobenzoylhalogenide der Formel Y sind ebenfalls Glieder einer allgemein gut bekannten Verbindungsklasse.

Alternativ können die 2,1-Benzisothiazole der Formel I hergestellt werden, indem man ein 3-Chlor-2,1-benzisothiazol der vorstehenden Formel III mit einem Amin der Formel IY bei etwa 50 bis 150⁰C gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie N-Methy 1-2-pyrrolidinon, H",N-DimethyIformamid, Diäthylenglykolmonoäthyläther oder Hexamethylphosphortrisamid umsetzt.

Die 3-Chlor-2,1-Benzisothiazole der Formel III können aus den allgemein bekannten o-Toluidinen der Formel VI

Vl

worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen gemäß den von Onaka und Mitarb., Itsuu Kenkyusho Nempo 16, 53-63 (1971); Chemical Abstracts 77, 48 32Ow (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

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Alternativ können die 3-Chlor-2,1-benzisothiazole der Formel III hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit einem anorganischen Säurechlörid, wie Phösphoroxychlorid, umsetzt, wie es von A.H. Albert und Mitarb, in J. Heterocyclic Ghem. _K), 4I3 (1973) beschrieben wird.

Bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von 2,1-Benzisothiazole» der Formel I, worin B₂

oh ;

-GH₂CHGH₂IiR₄R₅ oder -Y-NR₄R₅ bedeutet, worin einer oder beide der ResteR^- und R5 Wasserstoff sind, kann das erforderliche Dia-'._; minzwischenprodukt, nämlich R^R₂NH, worin R₂

OH ;

-CH₂CHCH₂IiR₄R₅ oder -Y-NR₄R₅ bedeutet (wobei einer oder beide, V der Reste R4 und R^ Wasserstoff" bedeuten), eine Reaktion mit einem 3-Chlor-2,1-benzisothiazol (Formel III) an einem der beiden oder an beiden Stickst of fat omen eingehen, um eine Produktmischung zu.. ergeben, aus der das gewünschte 2,1-Benzisothiazol der Formel I durch geeignete aus dem Stand der Technik bekannte Methoden,z.B. durch Hochdruckflüs.sigkeitschromatographie, isoliert werdenkann. λ;

In bestimmten Fällen kann die Bildung von Mischungen vermieden werden, indem man das 3-Chlor-2,1-benzisothiazol mit einem Hydroxyamin, z.B. R₁R₂NH, worin R₂ -Y-OH bedeutet, umsetzt, woran . sich eine Umwandlung der erhaltenen Hydroxyverbindung in das entsprechende Chlorid, Bromid, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat anschließt, um dann das letztere mit einem Amin R₄R₅NH umzusetzen, um direkt das gewünschte .

3-N-Y-NR₄R₅-2,1-Benzisothiazol der Formel I zu erhalten.

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-H-

Die Hydroxyamine, nämlich R₁KH-Y-OH, sind im allgemeinen bekannt und, wenn sie im speziellen EaIl neu sind, können sie gemäß den zur Herstellung der "bekannten Verbindungen verwendeten Methoden hergestellt werden.

Aufgrund der Anwesenheit der basischen Aminogruppe reagieren die En.dpron.ukte der Formel I in Form der freien Base und auch die Zwischenprodukte der Formel II mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in Form ihrer freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar und beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze stellen lediglich eine geeignetere Form für die Verwendung dar und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform indirekt auf die Verwendung der Form der Base hinaus.

Die Säureadditionssalze werden aus irgendwelchen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Sie werden in herkömmlicher Weise erhalten, z.B. entweder durch direktes Mischen der Base mit der Säure oder, wenn dies nicht geeignet ist, durch Auflösen von einer der beiden Verbindungen oder beider Verbindungen, nämlich der Base und der Säure, getrennt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und Mischen der beiden lösungen oder durch Auflösen sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das erhaltene Säureadditionssalz wird durch Filtrieren, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, um das Säureadditionssalz als Rückstand zu hinterlassen, isoliert. Die Säureteile oder Anionen in den Salzformen sind ihrerseits weder neu noch kritisch und können daher irgendein Säureanion oder irgendeine säureartige Substanz sein, die dazu in der Lage ist, mit der Base ein Salz zu bilden.

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-15- ■"■.-. ■" ' .

Repräsentative Säuren für die Bildung von Säureadditionssalzen umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, ä-Mereaptopropionsäure, Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Tanninsäure, Glutaminsäure, Wein-' säure, Dibenzoy!weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Saccharinsäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure, 3-Hydroxy—2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Isäthlonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1,4-Naphthalindisulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphorsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, SuIfamidsäure, Glutarsäure, Phosphorsäure, Arsensäure und dergl.

Sämtliche Säureadditionssalze sind als Quellen für die Form der freien Base durch Umsetzung mit einer anorganischen Base verwendbar. Es versteht eich somit., da2 wenn eüti oder mehrere Eigenschaften wie die löslichkeit , die Kristallinität, das Molekulargewicht, die physikalische Erscheinungsform, die Toxizität, oder dergl. einer gegebenen Base oder eines Säureadditionssalzes derselben diese Form für den unmittelbaren Zweck ungeeignet machen, so kann sie gemäß den aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren rasch in eine andere geeignetere Form überführt werden.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für.pharmazeutische Zwecke verwendet, so umfassen die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendeten Säuren vorzugsweise diejenigen, die·in Kombination mit der freien Base- medizinisch annehmbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen für den Lebewesenorganismus

bei medizinischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind derart, daß die mit der freien Base verbundenen erwünschten Eigenschaften nicht durch auf diese Anionen zurückzuführenden Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Geeignete medizinisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung sind diejenigen, die sich von Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Cyclohexylsv.lf amid säure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure und dergl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei pharmakologischen Standardtestverfahren, die an den repräsentativen Beispielen durchgeführt wurden, eine wertvolle anti-inflaminatorische Aktivität. Die anti-inflammatorische Aktivität wurde unter Verwendung (1) der Inhibierung des Carrageen-induzierten Pfotenödemtests, der im wesentlichen von Van Arman und Mitarb., J. Pharmacol. Exptl. Therap. Jj?O, 328 (1965) als Modifikation des Verfahrens von Winter und Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol.and Med. 111, 544 (1962) beschrieben wird und (2) einer Modifikation der Inhibierung des Adjuvans-induzierten Arthritistests, beschrieben von Pearson, J. Chronic Diseases J_6, 863 (1963)und Glenn und Mitarb., Am. J. Vet. Res. 2j6, 1180 (1965) bestimmt.

Bei der Durchführung des methodischen Aspekts der Erfindung, d.h. der Methode zur Reduktion der Inflammation bei Säugern, die die Verabreichung einer anti-inflammatorisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an die Sauger umfaßt, können diese Verbindungen oral in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, z.B. in Mischung mit Talk, Stärke, Milch, Zucker, oder einem anderen inerten, d.h. nicht toxischen oder pharmazeutisch annehmbaren pharmazeutischen Träger oder in Form von wäßrigen Lösungen, Suspensionen, eingekapselten Suspensionen, Gelen, Elixieren, wäßrig-alkoholischen Lösungen, z.B. in Mischung mit Zucker, oder mit anderen 3Üßenden Mitteln, geschmackgebenden Mitteln, Farbstoffen,Verdickern und anderen herkömmlichen phar-

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mazeutischen Exzipienten, verabreicht werden. Bei der subcutanerc intramuskulären oder intravenösen Injektion können sie z.B. als " wäßrige oder Erdnußöllösung oder Suspension unter Terwendung von für diese Verabreichungsform geeigneten Exzipienten und Trägern verabreicht werden. Der beste Verabreiehungsweg und die beste Dosierung geht aus Laboratoriumstests hinsichtlich der Aktivität und Toxizität der ausgewählten Verbindung, diegewöhnlich als Teil der Entwicklungsphase eines pharmazeutischen Mittels,vorgenommen werden, hervor. .

Die Molekularstrukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Zugrundelegung von deren HerstellungsmethOde und des Studiums ihrer IR- und UMK-Spek%ren zugeordnet und durch.das Entsprechen zwischen den berechneten.und den gefundenen Werten. der Elemeritaranalysen repräsentativer Beispiele bestätigt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert..

Beispiel 1 . ' . ; ;

A) Man rührte eine Mischung enthaltend 1200 g (5,95 Mol) ^-Chlor-^-nitrobenzoesäure, 50Ö0 ml (69 Mol) Thionylchlorid ; und 40 ml N,K-Dimethylformamid 4 Stunden,während die Temperatur bei 26 C gehalten wurde. Nach Abklingen der Ghlorwasserstoffentwicklung wurde die Temperatur auf 65⁰C erhöht und eine . weitere Stunde gerührt. Fach dem Entfernen von überschüssigem Thionylchlorid durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand in, 11 1,2-Dichloräthan gelöst und die lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand war im wesentlichen von Thionylchlorid frei und wurde in 5 1 i,2-Dichloräthan gelöst und die lösung zweimal mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert, um eine endgültige Lösung von 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid in . 1,2-Dichloräthan zu ergeben, die dann direkt in der nächsten ; Stufe verwendet wurde.

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B) Zu einer kräftig gerührten Mischung, die 970 g (6,2 Mol) frisch destilliertes ET^ N¹-Diäthyl-2,4-pentamin, 4 1 1,2-Dichloräthan und 1 1 V/asser bei 5 "bis 10⁰C enthielt, fügte man gleichzeitig tropfenweise eine Lösung,die 5,9? Mol 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid in ca. 8 1 1,2-Dichloräthan enthielt und eine Lösung, die 410 g (6,2 Mol) 85 $-iges Kaliumhydroxid in 1 1 Wasser enthielt, zu. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 1 1,2-Dichioräthan gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit weiterem 1,2-Dichloräthan auf 6 1 verdünnt, um eine blaßgelbe Lösung von 4-Chlor-N-[4- -(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrobenzamid zu ergeben, die in drei gleiche Anteile aufgeteilt wurde, die ihrerseits direkt bei der nächsten Stufe verwendet wurden.

Bei einem weiteren analogen Ansatz wurde ein Aliquot der Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Die Kristallisation aus Isopropylacetat-Aceton , woran sich eine TJmkristallisation aus Aceton anschloß,

ergab das Hydrochlorid F = 130 bis 132⁰C.

C) Man fügte zu einer gerührten.gelinde am Rückfluß kochenden Suspension, die 340 g (1,5 Mol) Phosphorpentasulfid in 14 1 1,2-Dichloräthan enthielt, tropfenweise während 2,5 Stunden 2 1 einer Lösung, die ca. 2 Mol 4-Chlor-N"-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl ]-2-nitrobenzamidin1,2-Dichloräthan enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mit fortschreitender Reaktion bildete sich nach und nach eine klare dunkelbraune Lösung. Fach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung gerührt und auf 50⁰C er-

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hitzt und das überschüssige Phosphorpentasulfid unter Zugabe von 570 ml Wasser während 0,5 Stunden zersetzt. Nach weiteren; 0,25 Stunden Rühren bei 50⁰O wurde die Mischung auf 25⁰C abgekühlt und mit 3 1 4N wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser und anschließend gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI-trat wurde mit den entsprechenden Filtraten, die in zwei weiteren Ansätzen gebildet wurden, vereinigt und die lösungsmittel wurden unter Vakuum bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von unterhalb 50⁰C verdampft. Der Yiskose.Rückstand wurde auf 2 5⁰C abgekühlt, in 10 1 Äther gelöst und die Lösung über Nacht bei etwa 5⁰C gekühlt. Der gebildete schleimige Schwefelniederschlag wurde durchFiltrieren abgetrennt und das PiItrat wurde auf ein Volumen von ca. 1 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 5 1 2-Propanol verdünnt, mit 500 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Lösung unter Vakuum destilliert, bis ca. 3 1 Destüat gesammelt worden waren. Die verbliebene Suspension wurde auf 25⁰C abgekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit kaltem 2-Propanol und Aceton gewaschen und unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet, um 970 g 4-Chlor-N-[4-&iäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid als blaßgelben Feststoff_yF = 173 bis 176⁰C zu ergeben. Das Einengen und Abkühlen des Filtrates ergab eine zweite Fraktion von 502 g_; F =173 bis 176°C· :

D) Man fügte zu einer gerührten Lösung, die 2360 g (10,5 Mol) Stannochloridoctahydrat in 12 1 konzentrierter Salzsäure bei 5⁰G enthielt, tropfenweise während 2 Stunden eine kalte Lösung, die Ϊ47Ο g (3,7 Mol) ^-Chlor-N-U-idiäthylamino^i-methylbutylJ^-nitrothiobenzämid in einer Mischung von 1 180 ml Wasser und 6 1 konzentrierter Salzsäure enthielt. Während der gesamten Zugabe ließ man die Temperatur nicht über 10⁰G-ansteigen.

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Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 15⁰C abgekühlt. Der erhaltene Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit kalter konzentrierter Salzsäure, Benzol und Äther gewaschen. Der !Feststoff wurde in einer Mischung von 6 1 V/asser und 6 1 Toluol suspendiert- Die Suspension wurde abgekühlt und kräftig gerührt, als man sie mit 4,2 1 35 $-igem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch machte. Man hielt die Temperatur durch Zugabe von zerstoßenem Eis unterhalb von 35⁰C. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt und unter Vakuum auf ein Volumen von ca. 3,5 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde angeimpft und nach guter Entwicklung der Kristallisation nach und nach mit 2 1 η-Hexan verdünnt. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Das gesammelte Produkt wurde sorgfältig in 3 1 Cyclohexan aufgeschlämmt und filtriert. Nach Waschen des so erhaltenen Feststoffs mit frischem Cycloh.e-x.an una anschließend mit η-Hexan und Trocknen unter Vakuum bei 60⁰C erhielt man 705 g 6-Chlor-3-[4-(diäthylamino)-1-methylbutylamino]-2,1-benzisothiazol, F = 112 bis 115⁰C. Man vereinigte die Filtrate und Waschwässer, impfte an und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, um weitere 90 g Produkt zu erhalten.

Ausgehend von 4030 g (2,61 Mol) 4-ChIOr-N-[I--(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid wurde das obige Verfahren wiederholt, wobei jedoch nach Beendigung der Zugabe die Reaktionsmischung 4,5 Stunden ohne Kühlen gerührt wurde. Danach wurde mit 150 ml n-Octanol behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie vorstehend beschrieben, isoliert, um 715 g 6-Chlor-3-[4-(diäthylamino)-l-me-Ücrlbu1ylamino]_2,1-benzisothiazol zu ergeben. Man führte einen analogen Ansatz durch,ausgehend von 3360 g (8,52 Mol) 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamid und er-

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hielt 1915 g Produkt. ".. ' : . ; ;

E) Man erhitzte eine gerührte lösung von 795 g (2,45 Mol). 6-Chlor-3-[4-(äiäthylamino)-1-methylbutylamino]-2,1-benzisothiazol in 15 1 absolutem Athanolydie einige wenige Impfkristalle des in einem früheren Ansatz erhaltenen Diphosphatsalzes enthielt, auf 67⁰C und behandelte in einem stetigen Strom mit einer Lösung, die 563 g (4,9 Mol) 85 5^-ige Phosphorsäure in t 1 absolutem .Äthanol enthielt. Die Zugabegeschwindigkeit wurde derart eingestellt, daß man während der gesamten Zugabe eine Temperatur von 70 bis 72⁰C aufrechterhielt. Nach anschließendem langsamen Kühlen auf 65⁰C, woran sich ein erneutes Erhitzen auf 71⁰C während 0,25 Stunden und ein Kühlen auf 15⁰C anschloß, ergab einen blaßgelben kristallinen Feststoff,,der durch Filtrieren gesammelt, mit absolutem Äthanol und danach mit Äther ge- _: waschen und unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet wurde, woraufhin man 1 273 g 6-Chlor-3-[4-(diäthy lamino)-1-methy lbuty lamino ]r-2,1-benzisothiazoldiphosphat, P= 130⁰C (Zers.) erhielt.

Beispiel 2

A) Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 70 g (0,41 Mol) N V N ^iäthyl-N^-methyl-i ,4-pentandiamin, 800 ml Methylenchlo-. rid, 40 g 85 #-iges Kaliumhydroxid und 400 ml Wasser bei 1O⁰C ^: enthielt, tropfenweise eine lösung, die 0,35 Mol 4-*Clil-or'-2-:-.-. nitrobenzoylchlorid in 300 ml Methylenchlorid enthielt. Eäch Beendigung der Zugabe wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatür gerührt. Man trennte dann die Schichten und wusch den organischen Anteil mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte unter Vakuum zur Trockne ein, um-131 g . 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrobenzamid zu erhalten.

030012/00BS

2Ö37531

B) Man fügte zu einer gerührten, unter Rückfluß kochenden Mischung, die 100 g Phosphorpentasulfid und 5 g Natriumsulfidnonahydrat in 1,1 H,2-Dichloräthan enthielt, während 0,5 Stunden eine Lösung, die 100 g 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrobenzamid enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Rückfluß weitere 3 Stunden aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam in 250 ml Wasser gegossen, 0,5 Stunden gerührt, abgekühlt, mit 2,5 IT wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit siedendem Tetrachlorkohlenstoff trituriert, wobei 89 g 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrothiobenzamid verblieben.

C) Man fügte zu einer gerührten lösung, die 83 g 4-Chlor~N-[4- -(diäthylamino)-i-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrothiobenzamid in 530 ml konzentrierter Salzsäure bei 15⁰C enthielt, eine Lösung, die 150 g Stannochloridnonahydrat in 300 ml konzentrierter Salzsäure enthielt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und der Peststoff durch Filtrieren gesammelt. Das Rohprodukt wurde zwischen Benzol und 35 $-igem wäßrigem Natriumhydroxid verteilt. Die Schichten wurden getrennt und der wäßrige Anteil weiterhin mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuiun zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (23,7 g)wurde von einer Säule mit 600 g Aluminiumoxid mit Hexan:Äther (4:1) eluiert, um das Produkt von einer polaren Verunreinigung zu trennen. Man dampfte die vereinigten eluierten Fraktionen, die das Produkt enthielten, zur Trockne ein und destillierte den Rückstand unter Vakuum, um 5,1 g 6-Chlor-3_5[4_(diäthylamino)-1-methylbutyl]-methylaminoJ -2,1-benzisothiazol, E.p. = 205 bis 210°C/0,05 mmHg) _zu erhalten.

030012/0056

-Beispiel 3

A) Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 29 g (0,2.5 Mol) 1-(2-Aminoäthyl) -pyrrol id in, 100 ml Benzol und 2 5 ml 35 $~iges ., wäßriges Natriumhydroxid enthielt, tropfenweise 170 ml eine lösung, die 50 g (0,25 Mol) 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid in 1,2-Dichloräthan enthielt. Nach 1-stundigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Äther und η-Hexan suspendiert, durch Filtrierten gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet, um 51 g 4-Chlor-2-nitro-N-[2-(i-pyrrolidinyl)-äthyl]-benzamid zu ergeben.

B) Man fügte zu einer gerührten, unter Rückfluß kochenden Suspension von 50 g Phosphorpentasulfid in 2l 1,2-Dichioräthan tropfenweise eine lösung, die 51 g 4-Chlor-2-nitro-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthylj-benzamid in 200 ml 1,2-Dichloräthan enthielt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung tropfenweise mit 200 ml Wasser behandelt und die erhaltene Mischung mit 10 #-igem wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und der wäßrige Anteil mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 20 ml konz. Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde unter Vakuum unter allmählichem Austausch des Lösungsmittels mit freischem 2-Propano^gefolgt von Isopropylacetat eingedampft. Schließlich wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand 2 Tage in einem Kühlschrank gekühlt, um 28 g 4-Ch.ror--2-nitro.-'N- , -[2-:(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-thlobenzamidhydrochlorid zu ergeben.

030012/0056

C) Man fügte zu einer kalten gerührten Lösung von 45 g (0,2 Mol) Stannochloriddihydrat in 200 ml konz. Salzsäure,die 0,5 ml Octanol enthielt, tropfenweise eine Lösung von 28 g (0,09 Mol) 4-Chlor-2-nitro-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-thiobenzamidhydrochlorid in 200 ml konz. Salzsäure, während die Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung noch 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf 5⁰C abgekühlt. Der erhaltene Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit konz. Salzsäure und anschließend mit Benzol gewaschen und dann zu einer kräftig gerührten Mischung von 1 1 Benzol und 200 ml 35 $-igem wäßrigem Natriumhydroxid, zugegeben. Fach 1-stündigem Rühren unterhalb 10⁰C wurden die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat und anschließend mit 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Zwei Umkristallisationen aus Tetrahydrofuran ergaben 5,9 g 6-Chlor-3-{[2-(i-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminoJ-2,1-benzisothiazol, E = 176 bis 177⁰C

Beispiel 4

A) Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 60 g (0,60 Mol) N-Methylpiperazin und 50 g Kaliumcarbonat in 1 1 Benzol enthielt, tropfenweise eine Lösung, die 0,50 Mol 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid in 50 ml Benzol enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 0,5 Stunden gerührt und danach mit 400 ml Wasser behandelt. Die Schichten der erhaltenen biphasischen Mischung wurden getrennt, der organische Anteil wxirde mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem. Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 1 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde mit η-Hexan verdünnt. Der Feststoff, der sich abschied,wurde gesammelt und getrocknet, um 107 g 1-(4-Chlor-2-nitrobenzoyl)-4-methylpiperazin, F = 115 bis 116⁰C zu ergeben.

O30012/Q0S6

■■■.-.- '. . ^: :■ " Z837531 .'

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B) Man fügte zu einer gerührte^unter Rückfluß kochenden Suspension von 50 g Phosphorpentasülfid in 3 1 1,2-Dichlöräthan tropfenweise eine Lösung, die 100 g 1-(4~Chlor-2-nitrobenzoyl)-4-methylpiperazin in 200 ml 1,2-Dichloräthan enthielt. Nach 2-^sttindigem Erhitzen unter Rückfluß wurden weitere 25 g Phosphorpentasülfid zugegeben und der Rückfluß zusätzliche 3 Stunden fortsetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, langsam mit 500 ml Wasser behandelt und 0,5 Stunden gerührt. Die erhaltene Mischung wurde mit 250 ml 10 $-igem wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in siedendem 2-Propanöl aufgeschlämmt, mit Äther gewaschen und getrocknet, um 60 g 1-(4-Chlor-2-nitrothiobehzoyl)-4-methylpiperazin, F = 139 bis 144⁰G zu ergeben.

Das Produkt eines anderen Ansatzes wurde zweimal aus 2-Propahol umkristallisiert, um ein Material mit einem F = 142 bis 144⁰C zu ergeben.

C) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel ■"-;""■-

3 C beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 60 g (0,2 Mol) :-".-■■ 1-(4-Chlor-nitrothiobenzoyl)-4-methylpiperazin und 112 g (Q, 5 Mol) St anno chi or iddihydr at erhielt man 21,3 g 6-Chlor-3'- (4-me thy1-1-piperazinyl)-2,1-benzisothiazol, P = 123 bis 125⁰O.

Beispiel 5 ■

A) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel

4 A beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 52,8 g (0,6 Mol): Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 0,5 Mol 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid erhielt man im Anschluß andie Umkristallisation aus Benzol-Hexan 102 g 4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-nitrobenzamid, P= 88 bis 89⁰C.

030012/0056

B) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 100 g (0,36 Mol) 4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-nitrobenzamid und 100 g Phosphorpentasulfid erhielt man 68,5 g 4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid. Zwei Umkristallisationen einer Probe aus Acetonitril ergaben ein Produkt mit einem i¹ = 185 bis 186⁰C.

C) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 C beschriebenen, jedoch unter Verwendung τοη 50 g (0,16 Mol) 4--Chlor-H"-[2-( dimethylamine )-äthyl]-2-nitr othiobenzamidhydrochlorid und 80 g (0,35 Mol) Stannochloriddihydrat erhielt man 11,6 g 6-Chlor-2--(_i[2-(dimethylamino)-äthyl]-amino/-2,1-benzisothiazol, P = 152 bis 153⁰C.

Beispiel 6

A) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 A beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 27 g 3-(Dimethylamine)· propylamin und 50 g 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid erhielt man 4--Chlor-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrobenzamid.

B) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 60 g 4-Chlor-N-[3- -(dimethylamine)-propyl]-2-nitrobenzamid und 30 g Phosphorpentasulfid erhielt man im Anschluß an die Triturierung mit Methylisobutylketon und Acetonitril 48 g 4-Chlor-F-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid, F = 155 bis 156⁰C. Die Umkristallisation einer 8 g Probe aus Acetonitril - Äthylacetat ergab 5,3 g, P = 156 bis 157⁰C.

C) Unter Befolgung eines Verfahrens anlog zu dem in Beispiel 3 C beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 40 g (0,13 Mol) 4-Chlor-N-[3-(dimethylamine )-propyl]-2-nitrothiobenzaniiä und 60 g (0,26 Mol) Stannochloriddihydrat erhielt man im Anschluß an die Umwandlung in das Dihydrochlorid und zwei UmkrJstallisa-

030012/0066

tionen des letzteren aus 2-Methoxyäthanol/i,2-BimethOxyäthan 7,8 g o-Chlor-S- x,[3-(dimethylaniino)-propyl]-aminol-2,1--benzi8othiazoldihydrochlorid, P = 225 bis 226⁰C

Beispiel 7

A) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1_;s "beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 48 g (G,41 Mol) 4-(Dimethylamino)-butylamin und 75 g (0,37 Mol) 4-0hlor-2-nitrobenzoylchlorid erhielt man im Anschluß an zwei Umkristallisatio>·- nen aus Benzol-Hexan 94 g 4-Chlor-N-[4-(dimethylamine)-butyl]-2-nitrobenzamid, P = 95 bis 96⁰C.

B) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 80 g 4-Öhlor-[4-(dimethy lamino)-butyl ]-2-nitrobenzamid und 40g Phosphorpentasulfid erhielt man 40,6 g 4-Chlor-N-[4-(dimethylamino)-butyl]-2-nitrothiobenzamid. Sine Probe wurde in das Hydrochlorid übergeführt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert, um ein Produkt mit einem P « 165 bis 166⁰C zu ergeben.

C) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 C beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 40 g 4-Chlor-lT-[4-(dimethylamino)-butyl]-2-nitrothiohenzamid und 70 g Stannochloriddihydrat erhielt man 6-Chlor-5-l[4-(dimethylamino)-butyl]-aminoJ-2,1-benzisothiazol, das mit konzentrierter Salzsäure in 2-rPropanol in das D:

führt wurde.

nol in das Dihydrochloridmonohydrat, P = 228 bis 229⁰C überge>

Bels.pl.el 8

Eine Mischung, die 10,0 g (0,049 Mol) 3,5-Oichlor-2,1-benzisothiazol, 10,0 g (0,196 Mol) N-Methylpiperazin und 50 g Phenol enthielt, wurde gerührt und unter Stickstoff bei 140⁰C über Nacht erhitzt. Man brach das Erhitzen ab und goß die Reaktionsmichung in 250 ml 17,5 #-iges wäßriges Natriumhydroxid. Man

030012/QOSe

fügte zusätzliches Natriumhydroxid zu, bis die Lösung trüb blieb. Die alkalische Mischung wurde sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 $-igem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 150 ml Äthylacetat gelöst. Die erhaltene lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, auf ein Gesamtvolumen von 100 ml eingeengt und auf -10⁰C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und mit kaltem Hexan gewaschen. Weiteres Einengen ergab eine zweite Fraktion. Die Fraktionen wurden vereinigt, wobei man 8,23 g 5-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2,1-benzisothiazol, F = 84 bis 88⁰C erhielt.

Beispiel 9

Eine Mischung, die 10 g (0,049 Mol) 3,5-Dichlor-2,1-benzisothiazol, 6,55 g (0,074 Mol) Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon enthielt,wurde gerührt und unter Stickstoff bei 70⁰C ca. 24 Stunden erhitzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung in 250 ml 5 96-iges wäßriges Natriumcarbonat gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 5 $-igem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml siedendem Äthylacetat gelöst und die heiße Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 78 ml eingeengt und auf -10⁰C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und man erhielt 6 g 5-Chlor-2-{[2-(dimethylamino)-äthyl]-aminoJ"-2,1-benzisothiazol, Έ « 148 bis 15O⁰C.

Beispiel 10

Eine Mischung, die 16g 3,5-Dichlor-2,1-benzisothiazol und 18g frisch destilliertes N , N -Diäthyl-1,4-pentandiamin enthielt, wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei-110⁰C erhitzt. Nach dem

030012/0056

Abkühlen wurde die Mischung in Isopropylacetat gegossen und mit 1N Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 35° wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter ve mindertem Druck destilliert und man erhielt 9,2 g 5~Chlor-2- _: u4-diäthylamino)-1-methylbutyl]-amino -2,1-benzisothiazol, Kp. » 2O.3°C/O,5 mmHg. Das letztere wurde in Methanol gelöst Und mit einer lösung, die 5,5 g 100 #-ige Phosphorsäure in Methanol enthielt, behandelt. Die methanolische Lösung wurde mit Methylisobutylketon verdünnt und in Eis gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Äthanol tritüriert, um 7,3 S des D'iphosphatsalzes, P = 185 bis 187⁰C zu ergeben.

Beispiel 11 ,

Man erhitzte eine Mischung,die 20 g5,6-DiChIOr^, 1-benzisqthiazol und 25 g N -Äthyl-N -(2-hydroxyäthyl)-1,4-pentandiamin enthielt, 5 Stunden auf 128⁰C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis - Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Zu dem Piltrat fügte man eine lösung, die 28 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure in heißem Acetonitril enthielt. Die Mischung wurde abgekühlt, der überstehende Anteil wurde dekantiert und das ausgefallene Produkt wurde mit 2-Propanol - Acetonitril tritüriert, gesammelt und aus Methanol - Acetonitril umkristallisiert, um 33 g 6-Chlor-3-<'6"⁼ -[N-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino..]-1 -

benzisothiazol-1,5-napthalindisulfonat, P » 153 bis 1 55°G zu ergeben. Das letztere wurde mit herkömmlichen Mitteln in dasentsprechende Dihydrochlorid, P « 133 "bis 134⁰C übergeführt. ,.__-""■

030012/006-1

Beispiel 12

Man erhitzte eine KB.sch.ung, die 15 g 3,6-Dichlor-2,1-benzisothiazol und 20 g 3-(Diäthylamino)-2-hydroxypropylamin enthielt, langsam unter Rühren auf eine Temperatur von 120 C, wobei an dieser Stelle die Reaktion exotherm wurde und die Temperatur auf 140⁰C anstieg. Man setzte das Rühren fort, als die Temperatur auf 12O⁰C zurückkehrte und die Reaktionsmischung wurde dann auf 120⁰C eine weitere Stunde erhitzt. Fach dem Abkühlen wurde die Mischung in Eis - Wasser gegossen, mit 6F Salzsäure angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther gewaschen, und danach mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei das Produkt ausfiel. Der auf diese Weise gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch man 8,5 g 6-Chlor-3-j[3-(diäthylamiho)-2-hydroxypropyl]-amino,3-2,1-benzisothiazol, P e 123 bis 124⁰C erhielt.

Beispiel 13

Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 12 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 g 3,6-Dichlor-2,1-benzisothiazol und 20 g 1-(2-Aminoäthyl)-4-phenylpiperazin erhielt man 7,8 g 6-Chlor-3-{[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-amino}-2,1-benzisothiazol, F = 193 bis 195⁰C.

Beispiel 14

Man rührte eine Lösung, die 10 g 3,5-Dichlor-?,1-benzisothiazol und 28 g 3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydrochlorid in. 50 ml Diathylenglykolmonoathylather und 25 ml Wasser enthielt und erhitzte 8 Stunden unter Stickstoff auf 100⁰C. Man kühlte die Reaktionsmischung ab, verdünnte mit Wasser auf ein Volumen von 150 ml, säuerte mit verdünnter Salzsäure an und wusch mit Äther. Die saure wäßrige Lösung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf pH 8 gebracht. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt und nacheinander aus 1,2-Dimethoxyäthan und Äthanol umkristallisiert, um 6 g 5-Chlor-3-|[3-(diäthylamino)-methyl-4-hydroxyphenyl]-amino|- 2,1-benzisothiazol, F =« 203 bis 205⁰C zu ergeben.

030012/0056

2837511

Beispiel 15

Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 14
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 g 3,6-Di chi or-2, T-*
benzisothiazol und 25 g 3-(Mäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydroehlorid erhielt man im Anschluß an eine Umkristallisation aus Tetrahydrofuran 11 g 6-Chlor-3-i[3-(diäthylamino)-methyl-4-: hydroxyphenyl]-aminoj-2,1-benzisothiazol, F = 215⁰C.

Beispiel 16 -

Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel ί4
beschriebenen, jedoch unter Umsetzung von 1.Q g 3-ChIor-2,1-benzisothiazol und 21 g 3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydrochlorid in 30 ml Diglyme und 20 ml Wasser erhielt man
3-i[3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyphenyl]-amino}-2,1-benzisothiazol, Έ = 164 bis 165⁰C.

Unter Befolgung der Verfahren analog zu den vorstehend beschriebenen werden die folgenden Verbindungen erhalten:

030012/006*

CS

CM

•H O

vo ro

	U
H	CQ
r-»	I
	in

CQ

in

a a a

vo

	a	a
	CJ	U
	O	O
I	1	I
vo

CS

CU

in

	cn	§	O
	a		I
a	U	I	in
υ	O	VO
O	I
I		CO
cn

Fortsetzung

4-Cl 6-Cl

-CH₂CH₂

4,5-CCl)₂ 5-6(Cl)₂ -/ \-

5-P

V³

Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen wurden bei den Carrageen-Ödem- und Adjuvans-Arthritis-Tests wie vorstehend beschrieben untersucht, wobei sich herausstellte, daß diese eine anti-inflammatorische Aktivität besitzen. Die Testdaten, die als prozentuale Inhibierung bei einer Dosis ausgedrückt in Millimol (mMol/kg) ausgedrückt werden, werden nachstehend argegeben. Sämtliche Testverbindungen wurden oral verabreicht.

Die Daten für eine Anzahl von Beispielen werden in verschiedenen getrennten Gruppen wiedergegeben, wobei jede die Testergebnisse wiedergibt, bei denen die anti-inflammatorische Aktivität bei ein oder mehreren Dosisspiegeln gegenüber einer einzigen Kontrollgruppe gemessen wurde.

Anti-inflammatorische Aktivität

Beispiel

Carrageen-Ödem

C$ Inhibierung mMol/kg)

Adjuvans-Arthritis ($ Inhibierung mMol/kg)

IB
IC
ID

29/0.324 38/0.324 19/0.03^a 14/0.09^a 29/0.27 14/0.02^a 15/0.08^a 47/0.324

0/0.02 24/0.08^a 43/0.324

16/0.324' 60/0.324¹ 65/0.12

030012/006*

Beispiel IE

IE

IE IE

XE

IE IE

IE

IE 2C

Carrageen-	Ad juvans—	mMol/kg)
ödem	Arthritis	27/0.03
(# Inhibierung (# Inhihierung	15/0.06^a
mMol/kg)	69/0.12
4/0.03^a	0/6.03
25/0.09	24/0.06^a
39/0.27	52/0.12
30/0.08	15/0.06^a
54/0.324	60/0.12
	23/0.03^a
23/0.08^a	32/0.06
34/0.324	54/0.12
47/0.324	Ö/ÖiÖ3
	1/0.06^a
	62/0,12
16/0.08^a ^~	15/0.06^a
26/0.324^a	54/0.12
	toxisch/0.24
28/0.08^a
40/0.324

28/0.08
43/0.324
2/0.02^a
15/0.08^a
47/0.324
0/0.02
51/0.08
56/0.324	0/0.072
38/0.324	toxisch 0/0.324
60/0.64°
71/0.324

030012/00G

Beispiel 3C-

3C

4B 4C 5B 5C 5C

6B 6C 6C

7B 7C

8 9 9 10

Carrageen- Ödem ($ Inhibierung mMol/kg)	Adjuvans- Arthritis {$> Inhibierung mMol/kg)
15/0.03^a	14/0.324^a
12/0.09^a
32/0.27
29/0.32
52/0.64
28/0.324	0/0.324
41/0.324	10/0.324^a
43/0.324	2/0.324^a
28/0.324	0/0.324
19/0.03^a
14/0.09^a
29/0.27
39/0.324	8/0.324^a
35/0.324	0/0.324
0/0.03
24/0.09^a
41/0.27
63/1.ll^d	15/0.80^a
0/0.03	25/0.324^a
9/0.09^a
32/0.27
15/0.08^a	0/0.324
51/0.324
8/0.08^a
0/0.324
0/0.32
23/0.64
0/0.08
15/0.324^a

Ö30012/00B6

Beispiel

ίο

11 11

12 13

13 14 14 15 15 15 15 16

(g)

Carrageen- Ödem (# Inhibierung mMol/kg)	Ad jüvans- Arthritis Hq Inhibierung aMol/fcg)
62/0.32^e
50/0.64^e
18/0.08	36/0.324
38/0.324
	54/0.24
	67/0.32
	71/0.40
14/0.08^a	16/0.324^a

35/0.324 11/0.08^a 16/0.324^a 35/0.64 22/0.08^a 72/0.324 31/0.08 58/0.324 17/0.08^a 26/0.324^a 0/0,08 0/0.324 21/0.08^a 10/0.324^a 30/0.32 32/0.64

2/0,08^a 55/0.324 21/0.08^a.

0/0.08

/3 0/0.02 0/0.08 27/0.324

18/0.324^c

0/0.03

l/O.O6^a

4/0.12^a 0/0.24

030012/00

a) statistisch nicht signifikant

b) Haarausfall, gelber Urin

c) Hypothermie

d) Speichelfluß

e) Skelettmuskelrelaxation, Hypothermie und Ptose 4 Stunden nach der Medikation

f) Haarausfall bei 4 von 8 Tieren

g) 3-[4-{Diäthylamino)-1-methylbutylamino]-2,1-benzisothiazoldiphosphat

Die akute orale Toxizität wurde für die Beispiele 1 E und (g) unter Verwendung von toxikologischen Standardtestverfahren bestimmt. Die Verbindungen besaßen 7 Tage LDcQ-Werte von 1430 bzw. 173o mg/kg.

03OO12/OOS6

Claims

br. F. Zumsie-fn sen. - Dr. E. Assmann - Dx. R. KoenigsJberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DipS.-lng. F. Kiingseisen - Dr. £·'. STümstein jun. PATENTANWÄLTE *-' . . 6u00 München 2 ■ BräuhausstraQe 4 -Telefon Samnnel-Nr. 22 5341 -Telegramme Zumpat · Telqx 529S79 Case 6-7189/B 14/We Patentansprüche

1./ 2,1 -Benzisothiazöle der Formel

vorin

Rj Wasserstoff, Methyl öder Ithyl

OH ... - ' ."■'. - '".I: .-■■■ ■■■; ■ ■

CHCH₂NR₄R₅ oder -Y-HR₄R₅ oder

Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom Piperazinyl, If-Fiedrig-Alkylpiperazinyl oder N-Phenylpiperazinyl bedeuten

R3 Methyl oder Äthyl bedeutet ,

R4 und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,

030012/0058

Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl oder zusammen mit dem

Stickstoff Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine, Piperazinyl, N-Niedrigalkyl-oder N-Phenylpiperazinyl "bedeuten;

Y eine Alkylengruppe mit 2 "bis 8 Kohlenstoff at omen bedeutet, die die "beiden Stickstoffatome durch zumindest 2 Kohlenstoff atome

trennt;

X irgendeine der Stellungen 4, 5, 6 oder 7 einnimmt und Methoxy

oder Halogen "bedeutet;

η 1 oder 2 "bedeutet; oder 0. 1 oder 2 bedeutet, wenn IU

darstellt

oder deren Säureadditionssalze.

2. 2,1-Benzisothiazole gemäß Anspruch 1, worin R₂ -Y-NE.Rr bedeutet und Ri{. und R^, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Medrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl bedeuten.

3. 2,1-Benzisothiazole gemäß Anspruch 1, worin R^ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl oder N-Phenylpiperazinyl bedeuten.

4. 2,1-Benzisothiazole gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X Halogen z.B. Chlor bedeutet und η 1 ist.

5. 2,1-Benzisothiazole gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y 2 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt.

Ö30Ö12/0ÖS6

6-Chlor-3-[4-(diäthylamino)-1-methylt)utylainino]-2,1-benzisothiazol oder ein Säureadditionssalz hiervon.

7. Verfahren zur Herstellung von 2,1—Benzisothiazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-NXtrothiobenzamid der Formel

II

reduktiv cyciisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes basisches Produkt in ein Säureadditionssalz hiervon überführt.

8. Verfahren zur Herstellung von 2,1-Benzisothiazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Chlor-2,1~^enzisothiäzol der Formel ■:->--

III

mit einem Amin der Formel R^RpNH umsetzt und gewünschtenfalls ein in Form einer freien Base erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz hiervon überführt.

030012/0056

9. 4-Chlor-N- [4- (diäthy lamino) -1 -me thy lbuty 1 ]-2-nitr obenzaniid_/ 4-Chlor-li- [4-(diäthylamino)-1 -me thy lbuty 1 ]-2-nitrothiobenzamid_/ 1-(4-Chlor-2-nitrothiobenzoyl)-4-niethylpiperazin_; 4-Chlor-F-[2-^.imethy lamino )-äthyl]-2-nitrothiobenzamid_/ 4-Chlor-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrothiobenzamid oder 4-Chlor-N-[4-(dimethylamino)-butyl]-2-nitrothiobepsamid.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer Inflammation bzw. Entzündung bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 25 bis 500 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch annehmbaren !Träger enthält.

030012/0066