DE2837531A1 - 2,1-benzisothiazole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
2,1-benzisothiazole und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 3~(substituiert- Amino)-2,1-benzisothiazole und Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser
Verbindungen, wobei diese Verbindungen bei der Behandlung einer Inflammation bzw. Entzündung "bei Säugern wertvoll sind. :
T. Onaka und Mitarb., Itsuu Kenkyusho Nempo 16, 55-65 (1971)
Chemical Abstracts TT1 48, 32Ow (1972) beschreiben derartige Verbindungen,
in denen der Benzolteil unsubstituiert ist und die 3-Amlnogruppe -NHCH2CH2N(C2H5J2 oder -NHCH(CH2)5N(C2H5)2 bedeutet . CH,
Es wird keine pharmakologische Verwendbarkeit für die Verbindungen beschrieben. R.F. Meyer und Mitarb. J, Med. Chem. 8,
515-519 (1965) beschreiben bestimmte derartige Verbindungen, in
denen der Benzolteil durch Chlor, Brom oder Methoxy monosubstituiert
ist und die 3-Aminogruppe durch eine oder zwei Niedrigalkyl-
und Phenylgruppen substituiert ist. Bestimmte unabhängige
Glieder der Reihen sollen eine gastrisch antisekretorische^ ;
Antibradykinin-^ antinociceptive und milde Antierythem-AktiTität'..-.
besitzen. In der letztgenannten Literaturstelle sind auch entsprechende 2-Nitrothiobenzamide beschrieben.
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Die Erfindung schafft neue therapeutisch wertvolle Verbindungen mit einer ant i-inf laminat or is chen Aktivität, die demzufolge für
die Verwendung als anti-inflammatorische Mittel angezeigt sind, nämlich (X)n-substituierte-3-R1R2N-2,1-Benzisothiazole, deren
Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische ZusetZungen.
Die Erfindung betrifft auch eine Gruppe von (X) -substituierten-N-R^-N-Rp-2-Nitrothiobenzamiden,
die als anti-inflammatorische Mittel und auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung von bestimmten
(X)n-substituierten-3-R1RpN-2,1-Benzisothiazolen verwendbar
sind.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
worin
R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutetj
v_ oh 0H
.CH2W(R5)2, -CH2CHCH2M4R5 oder -Y-NR4R5; oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom Piperazinyl, Miedrigalkylpiperazinyl
oder N-Phenylpiperazinyl bedeuten;
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Methyl oder Äthyl ist;
R^ und R^,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl bedeuten oder B^- und R- zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl, oder N-Phenylpiperazinyl "bedeuten;
R^ und R^,die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl bedeuten oder B^- und R- zusammen mit dem Stickstoffatom Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl, oder N-Phenylpiperazinyl "bedeuten;
Y eine Alkylengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die
die beiden Stickstoffatome durch zumindest 2 Kohlenstoffatome
trennt;
X irgendeine der Stellungen 4, 5, 6 oder 7 einnimmt und Methoxy
oder Halogen bedeutet und ■
η 1 oder 2 ist; oder 0» \ oder 2 ist, wenn R
CH2N(R3I2.
bedeutet
oder deren Säureadditionssalze.. . "
Die Verbindungen sind als anti-inflammatorische Mittel verwendbar. .
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin X
Chlor bedeutet; η 1 ist; R. Wasserstoff bedeutet; und R2
-y-NR^Rc bedeutet, worin R^ und Rcj,die gleich öder verschieden
sein können, ausgewählt sind unter Niedrigalkyl und Hydroxyniedrigalkyl;
und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Eine besonders bevorzugte Spezies der Formel I ist 6-Chlor-5-
-[4--(diäthylamino)-1-methyl-butylamino]-2,1-benzisothiazol. d.hy
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die Verbindung der Formel I, worin X Chlor bedeutet und die
6-Stellung einnimmt; η 1 ist; R^ Wasserstoff bedeutet und R2
4-(Diäthylamino)-1-methylbutyl darstellt. Diese Verbindung zeigt
eine niedrige Toxizität und einen hohen G-rad an anti-inflammatorischer
Aktivität sowohl bei Versuchen betreffend das Carrageen-Ödem als auch bei Versuchen betreffend die Adjuvans-Arthritis.
Die Erfindung betrifft auch:
4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]2-nitrobenzamidf
4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamid/
1-(4-Chlor-2-nitrothiobenzoyl)-4-methylpiperazin/
4-Chlor-N-[2-(dimethylamine)-äthy1]-2-nitrοthiobenzamid,
4-Chlor-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrothiobenzamid oder
4-Chlor-N"- [4-^.ime thy lamino) -butyl ]-2-nitrothiobenzamid .·
Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung
der Verbindungen der Formel I verwendbar und sind auch per se
als anti-inflammatorische Mittel wertvoll.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Inflammation
bei Säugern umfaßt ca. 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Man kann
die Inflammation bei Säugern, wenn eine derartige Behandlung erforderlich ist, reduzieren, indem man an die Sauger eine wirk- same
anti-inflammatorische Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht.
Man kann die Inflammation bei Säugern auch durch eine Behandlung reduzieren,indem man an die Sauger eine wirksame antiinflammatorische
Menge an 3-[4-©iäthylamino)-1-methylbutylamino
]-2,1-benzisothiazol verabreicht, die eine bekannte Verbindung darstellt.
Man kann eine Verbindung der Formel I herstellen, indem man ein
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2-Nitrothiobenzamid der Formel
11 - ■'■'.'. - - -■
worin
X, η, R^ und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
reduktiv cyclisiert.
Man kann auch die Verbindungen der Formel I herstellen, indem
man ein 3-Chlor-2,1-benzisothiazol der Formel
mit einem Amin der Formel IY, "Rf RgKE, umsetzt, wobei in den
Formeln III und IY Σ, η, R1 und R2 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Ist in den vorliegenden Formeln R2 -Y-NR,Rp- so stellt die Alkylengruppe
Y einen zweiwertigen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in gerader oder·verzweigter Kette dar, der die beiden Stickstoffatome durch
zumindest 2 Kohlenstoff atome trennt. Die Alkylengruppen, die -'..
beginnend mit dem an das Stickstoffatom in den 3-Stellungen des
2,1 -Benzisothiazolrings nummeriert v/erden, umfassen 1 j2-Athylen,
1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, -i,7-Heptylen,
1^-Octylen, 2-Methyl-1,2-äthylen, 1-Methyl-1,3-pröpylen,
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-ΙΟΙ -Methyl-1,4-butylen, 3-Methyl-1, 5-pentylen, 2-Äthyl-1,4-butylen;
3-Methyl-1,6-hexylen, 2,4-Dimethy1-1,5-pentylen, 1-Methyl-2-äthyl-1,4-butylen,
1 -Methyl-1,7-heptylen, 3-Äthyl-1 ,6-hexylen,
3-Propy1-1,5-pentylen und dergl.
Es versteht sich, daß wenn Y 2 Kohlenstoffatome enthält, diese
Gruppe natürlich in gerader Kette angeordnet sein muß; ähnlich versteht es sich, daß wenn Y 8 Kohlenstoffatome enthält, und die
"beiden Stickstoffatome durch 8 Kohlenstoff atome trennt, diese
Kohlenstoffatome ebenfalls in gerader Kette angeordnet sein müssen,
in sämtlichen anderen Fällen kann Y entweder geradkettig
oder verzweigt sein.
Die Bezeichnung "ITiedrigalkyl", wie sie vorliegend verwendet
wird, soll einwertige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und sec.-Butyl.
Sind R oder R in den vorliegenden Formeln Hydroxyniedrigalkyl,
so sind 2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl,
i-Hydroxy-2-propyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl,
1-Hydroxy-2-butyl, 3-Hydroxy-2-butyl, 4-Hydroxy-2-butyl,
2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Hydroxy-2-methylpropyl und 2-Hydroxy-2,2-dimethyläthyl
eingeschlossen.
Es ist natürlich gut bekannt, daß Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe
und eine Aminogruppe an dem gleichen Kohlenstoffatom enthalten, im allgemeinen instabil sind, üemgemäß versteht es
sich, daß bei den vorstehendgenannten Hydroxyniedrigalkylgruppen die Hydroxylgruppe und das Stickstoffatom durch zumindest
2 Kohlenstoffatome getrennt sein müssen, um eine stabile Struktur
zu ergeben.
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Vorliegend umfaßt die Bezeichnung "Halogen" Fluor, Chlor,Brom
und Jod.
Wie vorstehend angegeben, können die 2,1-Benzisothiazole der
vorstehenden Formel I durch gleichzeitige Reduktion und Ring-Schluß
von 2-l!Titrothiobenzamiden der Formel II erhalten werden.
Die Reaktion wird geeigneterweise mit einem geeigneten Reduktionsmittel,
z.B. Stannochlorid, in saurem Medium wie Chlorwasserstoffsäure durchgeführt und erfolgt gewöhnlich unterhalb
Raumtemperatur, vorzugsweise bei ca. 0 bis 100C,
Die 2-Nitrothiobenzamide der vorstehenden Formel II werden aus
den entsprechenden 2-Nitrobenzamiden erhalten, indem man die.
letzteren mit Phosphorpentasulfid in einem geeigneten lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan, Chloroform oder Benzol, "bei-etwa
60 bis 1000C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels,
umsetzt.
Die 2-Nitrobenzamide ihrerseits werden erhalten, indem man ein
Amin der vorstehenden Formel IV mit einem geeigneten 2-Nitro—
benzoylchlorid oder -bromid der nachstehenden Formel V
worin X Chlor oder Brom bedeutet gemäß herkömmlichen Acylierungs·
verfahren umsetzt. So wird das Amin (Formel IV) mit dem 2-Nitrobenzoylhalogenid
(Formel V) bei ca. 0 bis 500C in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, 1, 2-Dichloräthan oder Benzol,
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in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid
oder in Anwesenheit eines Aminüberschusses umgesetzt.
Die Amine der Formel IY sind im allgemeinen bekannt, und wenn sie im speziellen Pail neu sind, können sie gemäß den zur Herstellung
der bekannten Methoden beschriebenen Verfahren hergestellt we?:den, wie z.B. in den US-Patentschriften 2 474 818,
2 520 093 und 2 546 658 beschrieben.
Die 2-Nitrobenzoylhalogenide der Formel Y sind ebenfalls Glieder
einer allgemein gut bekannten Verbindungsklasse.
Alternativ können die 2,1-Benzisothiazole der Formel I hergestellt
werden, indem man ein 3-Chlor-2,1-benzisothiazol der vorstehenden Formel III mit einem Amin der Formel IY bei etwa
50 bis 1500C gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels
wie N-Methy 1-2-pyrrolidinon, H",N-DimethyIformamid, Diäthylenglykolmonoäthyläther
oder Hexamethylphosphortrisamid umsetzt.
Die 3-Chlor-2,1-Benzisothiazole der Formel III können aus den
allgemein bekannten o-Toluidinen der Formel VI
Vl
worin X und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
gemäß den von Onaka und Mitarb., Itsuu Kenkyusho Nempo 16,
53-63 (1971); Chemical Abstracts 77, 48 32Ow (1972) beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Alternativ können die 3-Chlor-2,1-benzisothiazole der Formel III
hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit einem anorganischen Säurechlörid, wie Phösphoroxychlorid,
umsetzt, wie es von A.H. Albert und Mitarb, in J. Heterocyclic
Ghem. _K), 4I3 (1973) beschrieben wird.
Bei der Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens zur
Herstellung von 2,1-Benzisothiazole» der Formel I, worin B2
oh ;
-GH2CHGH2IiR4R5 oder -Y-NR4R5 bedeutet, worin einer oder beide
der ResteR^- und R5 Wasserstoff sind, kann das erforderliche Dia-'.;
minzwischenprodukt, nämlich R^R2NH, worin R2
OH ;
-CH2CHCH2IiR4R5 oder -Y-NR4R5 bedeutet (wobei einer oder beide, V
der Reste R4 und R^ Wasserstoff" bedeuten), eine Reaktion mit einem
3-Chlor-2,1-benzisothiazol (Formel III) an einem der beiden oder
an beiden Stickst of fat omen eingehen, um eine Produktmischung zu..
ergeben, aus der das gewünschte 2,1-Benzisothiazol der Formel I
durch geeignete aus dem Stand der Technik bekannte Methoden,z.B.
durch Hochdruckflüs.sigkeitschromatographie, isoliert werdenkann.
λ;
In bestimmten Fällen kann die Bildung von Mischungen vermieden
werden, indem man das 3-Chlor-2,1-benzisothiazol mit einem Hydroxyamin, z.B. R1R2NH, worin R2 -Y-OH bedeutet, umsetzt, woran .
sich eine Umwandlung der erhaltenen Hydroxyverbindung in das
entsprechende Chlorid, Bromid, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat
anschließt, um dann das letztere mit einem Amin R4R5NH
umzusetzen, um direkt das gewünschte .
3-N-Y-NR4R5-2,1-Benzisothiazol der Formel I zu erhalten.
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-H-
Die Hydroxyamine, nämlich R1KH-Y-OH, sind im allgemeinen bekannt
und, wenn sie im speziellen EaIl neu sind, können sie gemäß den
zur Herstellung der "bekannten Verbindungen verwendeten Methoden hergestellt werden.
Aufgrund der Anwesenheit der basischen Aminogruppe reagieren die En.dpron.ukte der Formel I in Form der freien Base und auch
die Zwischenprodukte der Formel II mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in Form ihrer freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar
und beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze
stellen lediglich eine geeignetere Form für die Verwendung dar und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform
indirekt auf die Verwendung der Form der Base hinaus.
Die Säureadditionssalze werden aus irgendwelchen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Sie werden in herkömmlicher
Weise erhalten, z.B. entweder durch direktes Mischen der Base mit der Säure oder, wenn dies nicht geeignet ist, durch
Auflösen von einer der beiden Verbindungen oder beider Verbindungen, nämlich der Base und der Säure, getrennt in Wasser oder
einem organischen Lösungsmittel und Mischen der beiden lösungen oder durch Auflösen sowohl der Base als auch der Säure zusammen
in einem Lösungsmittel. Das erhaltene Säureadditionssalz wird durch Filtrieren, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist,
oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, um das Säureadditionssalz als Rückstand zu hinterlassen, isoliert. Die Säureteile
oder Anionen in den Salzformen sind ihrerseits weder neu noch kritisch und können daher irgendein Säureanion oder irgendeine
säureartige Substanz sein, die dazu in der Lage ist, mit der Base ein Salz zu bilden.
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-15- ■"■.-. ■" ' .
Repräsentative Säuren für die Bildung von Säureadditionssalzen umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, ä-Mereaptopropionsäure,
Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Succinamidsäure, Tanninsäure, Glutaminsäure, Wein-'
säure, Dibenzoy!weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Glykolsäure, Glukonsäure,
Saccharinsäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure,
Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure, 3-Hydroxy—2-naphthoesäure,
Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure,
Barbitursäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Isäthlonsäure,
Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
1,4-Naphthalindisulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphorsäure,
saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, SuIfamidsäure, Glutarsäure, Phosphorsäure, Arsensäure und dergl.
Sämtliche Säureadditionssalze sind als Quellen für die Form der
freien Base durch Umsetzung mit einer anorganischen Base verwendbar. Es versteht eich somit., da2 wenn eüti oder mehrere Eigenschaften
wie die löslichkeit , die Kristallinität, das Molekulargewicht,
die physikalische Erscheinungsform, die Toxizität, oder dergl.
einer gegebenen Base oder eines Säureadditionssalzes derselben diese Form für den unmittelbaren Zweck ungeeignet machen, so
kann sie gemäß den aus dem Stand der Technik gut bekannten Verfahren rasch in eine andere geeignetere Form überführt werden.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für.pharmazeutische
Zwecke verwendet, so umfassen die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendeten Säuren vorzugsweise diejenigen, die·in
Kombination mit der freien Base- medizinisch annehmbare Salze bilden, d.h. Salze, deren Anionen für den Lebewesenorganismus
bei medizinischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind derart,
daß die mit der freien Base verbundenen erwünschten Eigenschaften nicht durch auf diese Anionen zurückzuführenden Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Geeignete medizinisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung sind diejenigen, die sich
von Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure,
Milchsäure, Weinsäure, Cyclohexylsv.lf amid säure, Methansulfonsäure,
Phosphorsäure und dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten bei pharmakologischen Standardtestverfahren, die an den repräsentativen Beispielen
durchgeführt wurden, eine wertvolle anti-inflaminatorische Aktivität.
Die anti-inflammatorische Aktivität wurde unter Verwendung (1) der Inhibierung des Carrageen-induzierten Pfotenödemtests,
der im wesentlichen von Van Arman und Mitarb., J. Pharmacol. Exptl. Therap. Jj?O, 328 (1965) als Modifikation des Verfahrens
von Winter und Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol.and Med.
111, 544 (1962) beschrieben wird und (2) einer Modifikation der
Inhibierung des Adjuvans-induzierten Arthritistests, beschrieben von Pearson, J. Chronic Diseases J_6, 863 (1963)und Glenn
und Mitarb., Am. J. Vet. Res. 2j6, 1180 (1965) bestimmt.
Bei der Durchführung des methodischen Aspekts der Erfindung, d.h. der Methode zur Reduktion der Inflammation bei Säugern,
die die Verabreichung einer anti-inflammatorisch wirksamen
Menge einer Verbindung der Formel I an die Sauger umfaßt, können diese Verbindungen oral in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln,
z.B. in Mischung mit Talk, Stärke, Milch, Zucker, oder einem anderen inerten, d.h. nicht toxischen oder pharmazeutisch
annehmbaren pharmazeutischen Träger oder in Form von wäßrigen Lösungen, Suspensionen, eingekapselten Suspensionen, Gelen,
Elixieren, wäßrig-alkoholischen Lösungen, z.B. in Mischung mit Zucker, oder mit anderen 3Üßenden Mitteln, geschmackgebenden
Mitteln, Farbstoffen,Verdickern und anderen herkömmlichen phar-
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ZB 3 7
mazeutischen Exzipienten, verabreicht werden. Bei der subcutanerc
intramuskulären oder intravenösen Injektion können sie z.B. als "
wäßrige oder Erdnußöllösung oder Suspension unter Terwendung
von für diese Verabreichungsform geeigneten Exzipienten und Trägern verabreicht werden. Der beste Verabreiehungsweg und die
beste Dosierung geht aus Laboratoriumstests hinsichtlich der Aktivität und Toxizität der ausgewählten Verbindung, diegewöhnlich
als Teil der Entwicklungsphase eines pharmazeutischen
Mittels,vorgenommen werden, hervor. .
Die Molekularstrukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden unter Zugrundelegung von deren HerstellungsmethOde und des
Studiums ihrer IR- und UMK-Spek%ren zugeordnet und durch.das
Entsprechen zwischen den berechneten.und den gefundenen Werten.
der Elemeritaranalysen repräsentativer Beispiele bestätigt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert..
Beispiel 1 . ' . ; ;
A) Man rührte eine Mischung enthaltend 1200 g (5,95 Mol)
^-Chlor-^-nitrobenzoesäure, 50Ö0 ml (69 Mol) Thionylchlorid ;
und 40 ml N,K-Dimethylformamid 4 Stunden,während die Temperatur
bei 26 C gehalten wurde. Nach Abklingen der Ghlorwasserstoffentwicklung
wurde die Temperatur auf 650C erhöht und eine .
weitere Stunde gerührt. Fach dem Entfernen von überschüssigem
Thionylchlorid durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand in, 11 1,2-Dichloräthan gelöst und die lösung unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand war im wesentlichen von Thionylchlorid
frei und wurde in 5 1 i,2-Dichloräthan gelöst und die lösung zweimal mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert,
um eine endgültige Lösung von 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid in . 1,2-Dichloräthan zu ergeben, die dann direkt in der nächsten ;
Stufe verwendet wurde.
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B) Zu einer kräftig gerührten Mischung, die 970 g (6,2 Mol)
frisch destilliertes ET^ N1-Diäthyl-2,4-pentamin, 4 1 1,2-Dichloräthan
und 1 1 V/asser bei 5 "bis 100C enthielt, fügte man
gleichzeitig tropfenweise eine Lösung,die 5,9? Mol 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid
in ca. 8 1 1,2-Dichloräthan enthielt und
eine Lösung, die 410 g (6,2 Mol) 85 $-iges Kaliumhydroxid in
1 1 Wasser enthielt, zu. Nach Beendigung der Zugabe wurde das
Eisbad entfernt und das Rühren 0,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem
Calciumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 1 1,2-Dichioräthan gelöst
und die erhaltene Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit weiterem 1,2-Dichloräthan
auf 6 1 verdünnt, um eine blaßgelbe Lösung von 4-Chlor-N-[4- -(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrobenzamid zu ergeben, die
in drei gleiche Anteile aufgeteilt wurde, die ihrerseits direkt bei der nächsten Stufe verwendet wurden.
Bei einem weiteren analogen Ansatz wurde ein Aliquot der Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit konzentrierter
Salzsäure in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Die Kristallisation aus Isopropylacetat-Aceton
, woran sich eine TJmkristallisation aus Aceton anschloß,
ergab das Hydrochlorid F = 130 bis 1320C.
C) Man fügte zu einer gerührten.gelinde am Rückfluß kochenden
Suspension, die 340 g (1,5 Mol) Phosphorpentasulfid in 14 1 1,2-Dichloräthan enthielt, tropfenweise während 2,5 Stunden
2 1 einer Lösung, die ca. 2 Mol 4-Chlor-N"-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl
]-2-nitrobenzamidin1,2-Dichloräthan enthielt. Nach
Beendigung der Zugabe wurde weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mit fortschreitender Reaktion bildete sich nach und
nach eine klare dunkelbraune Lösung. Fach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung gerührt und auf 500C er-
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hitzt und das überschüssige Phosphorpentasulfid unter Zugabe von
570 ml Wasser während 0,5 Stunden zersetzt. Nach weiteren; 0,25 Stunden Rühren bei 500O wurde die Mischung auf 250C abgekühlt
und mit 3 1 4N wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1,2-Dichloräthan
extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser
und anschließend gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiI-trat
wurde mit den entsprechenden Filtraten, die in zwei weiteren Ansätzen gebildet wurden, vereinigt und die lösungsmittel
wurden unter Vakuum bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von
unterhalb 500C verdampft. Der Yiskose.Rückstand wurde auf 2 50C
abgekühlt, in 10 1 Äther gelöst und die Lösung über Nacht bei
etwa 50C gekühlt. Der gebildete schleimige Schwefelniederschlag
wurde durchFiltrieren abgetrennt und das PiItrat wurde
auf ein Volumen von ca. 1 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde mit 5 1 2-Propanol verdünnt, mit 500 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Lösung unter Vakuum destilliert, bis
ca. 3 1 Destüat gesammelt worden waren. Die verbliebene Suspension wurde auf 250C abgekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit kaltem 2-Propanol und Aceton
gewaschen und unter Vakuum bei 600C getrocknet, um 970 g
4-Chlor-N-[4-&iäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid
als blaßgelben FeststoffyF = 173 bis 1760C zu ergeben. Das Einengen und Abkühlen des Filtrates ergab eine
zweite Fraktion von 502 g; F =173 bis 176°C· :
D) Man fügte zu einer gerührten Lösung, die 2360 g (10,5 Mol)
Stannochloridoctahydrat in 12 1 konzentrierter Salzsäure bei 50G enthielt, tropfenweise während 2 Stunden eine kalte Lösung,
die Ϊ47Ο g (3,7 Mol) ^-Chlor-N-U-idiäthylamino^i-methylbutylJ^-nitrothiobenzämid
in einer Mischung von 1 180 ml Wasser und 6 1 konzentrierter Salzsäure enthielt. Während der gesamten
Zugabe ließ man die Temperatur nicht über 100G-ansteigen.
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Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung weitere 2,5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 150C abgekühlt. Der
erhaltene Peststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und nacheinander
mit kalter konzentrierter Salzsäure, Benzol und Äther gewaschen. Der !Feststoff wurde in einer Mischung von 6 1 V/asser und
6 1 Toluol suspendiert- Die Suspension wurde abgekühlt und kräftig gerührt, als man sie mit 4,2 1 35 $-igem wäßrigem Natriumhydroxid
alkalisch machte. Man hielt die Temperatur durch Zugabe von zerstoßenem Eis unterhalb von 350C. Die wäßrige Schicht wurde
abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, mit Entfärbungskohle
behandelt und unter Vakuum auf ein Volumen von ca. 3,5 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde angeimpft und nach guter Entwicklung
der Kristallisation nach und nach mit 2 1 η-Hexan verdünnt. Nach
3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Das gesammelte Produkt wurde sorgfältig in
3 1 Cyclohexan aufgeschlämmt und filtriert. Nach Waschen des so erhaltenen Feststoffs mit frischem Cycloh.e-x.an una anschließend
mit η-Hexan und Trocknen unter Vakuum bei 600C erhielt man
705 g 6-Chlor-3-[4-(diäthylamino)-1-methylbutylamino]-2,1-benzisothiazol,
F = 112 bis 1150C. Man vereinigte die Filtrate und Waschwässer,
impfte an und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, um weitere 90 g Produkt zu erhalten.
Ausgehend von 4030 g (2,61 Mol) 4-ChIOr-N-[I--(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid
wurde das obige Verfahren wiederholt, wobei jedoch nach Beendigung der Zugabe die Reaktionsmischung 4,5 Stunden ohne Kühlen gerührt wurde.
Danach wurde mit 150 ml n-Octanol behandelt und über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie vorstehend beschrieben,
isoliert, um 715 g 6-Chlor-3-[4-(diäthylamino)-l-me-Ücrlbu1ylamino]_2,1-benzisothiazol
zu ergeben. Man führte einen analogen Ansatz durch,ausgehend von 3360 g (8,52 Mol) 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-2-nitrothiobenzamid
und er-
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hielt 1915 g Produkt. ".. ' : . ; ;
E) Man erhitzte eine gerührte lösung von 795 g (2,45 Mol).
6-Chlor-3-[4-(äiäthylamino)-1-methylbutylamino]-2,1-benzisothiazol
in 15 1 absolutem Athanolydie einige wenige Impfkristalle
des in einem früheren Ansatz erhaltenen Diphosphatsalzes enthielt,
auf 670C und behandelte in einem stetigen Strom mit einer
Lösung, die 563 g (4,9 Mol) 85 5^-ige Phosphorsäure in t 1 absolutem .Äthanol enthielt. Die Zugabegeschwindigkeit wurde derart
eingestellt, daß man während der gesamten Zugabe eine Temperatur von 70 bis 720C aufrechterhielt. Nach anschließendem langsamen Kühlen auf 650C, woran sich ein erneutes Erhitzen auf
710C während 0,25 Stunden und ein Kühlen auf 150C anschloß, ergab einen blaßgelben kristallinen Feststoff,,der durch Filtrieren gesammelt, mit absolutem Äthanol und danach mit Äther ge- :
waschen und unter Vakuum bei 600C getrocknet wurde, woraufhin
man 1 273 g 6-Chlor-3-[4-(diäthy lamino)-1-methy lbuty lamino ]r-2,1-benzisothiazoldiphosphat,
P= 1300C (Zers.) erhielt.
A) Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 70 g (0,41 Mol)
N V N ^iäthyl-N^-methyl-i ,4-pentandiamin, 800 ml Methylenchlo-.
rid, 40 g 85 #-iges Kaliumhydroxid und 400 ml Wasser bei 1O0C :
enthielt, tropfenweise eine lösung, die 0,35 Mol 4-*Clil-or'-2-:-.-.
nitrobenzoylchlorid in 300 ml Methylenchlorid enthielt. Eäch
Beendigung der Zugabe wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatür gerührt. Man trennte dann die Schichten und wusch den organischen
Anteil mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte unter Vakuum zur Trockne ein, um-131 g .
4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrobenzamid
zu erhalten.
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B) Man fügte zu einer gerührten, unter Rückfluß kochenden Mischung,
die 100 g Phosphorpentasulfid und 5 g Natriumsulfidnonahydrat in
1,1 H,2-Dichloräthan enthielt, während 0,5 Stunden eine Lösung,
die 100 g 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrobenzamid
enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Rückfluß weitere 3 Stunden aufrechterhalten. Die Reaktionsmischung
wurde dann langsam in 250 ml Wasser gegossen, 0,5 Stunden gerührt, abgekühlt, mit 2,5 IT wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit siedendem Tetrachlorkohlenstoff trituriert, wobei
89 g 4-Chlor-N-[4-(diäthylamino)-1-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrothiobenzamid
verblieben.
C) Man fügte zu einer gerührten lösung, die 83 g 4-Chlor~N-[4- -(diäthylamino)-i-methylbutyl]-N-methyl-2-nitrothiobenzamid in
530 ml konzentrierter Salzsäure bei 150C enthielt, eine Lösung,
die 150 g Stannochloridnonahydrat in 300 ml konzentrierter Salzsäure
enthielt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und der Peststoff durch Filtrieren
gesammelt. Das Rohprodukt wurde zwischen Benzol und 35 $-igem wäßrigem Natriumhydroxid verteilt. Die Schichten wurden getrennt
und der wäßrige Anteil weiterhin mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuiun zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand (23,7 g)wurde von einer Säule mit 600 g Aluminiumoxid mit Hexan:Äther (4:1) eluiert, um das Produkt von
einer polaren Verunreinigung zu trennen. Man dampfte die vereinigten eluierten Fraktionen, die das Produkt enthielten, zur Trockne
ein und destillierte den Rückstand unter Vakuum, um 5,1 g 6-Chlor-3_5[4_(diäthylamino)-1-methylbutyl]-methylaminoJ
-2,1-benzisothiazol, E.p. = 205 bis 210°C/0,05 mmHg) zu erhalten.
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-Beispiel 3
A) Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 29 g (0,2.5 Mol)
1-(2-Aminoäthyl) -pyrrol id in, 100 ml Benzol und 2 5 ml 35 $~iges .,
wäßriges Natriumhydroxid enthielt, tropfenweise 170 ml eine
lösung, die 50 g (0,25 Mol) 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid in 1,2-Dichloräthan enthielt. Nach 1-stundigem Rühren wurde die
Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigem
Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in einer Mischung von Äther und η-Hexan suspendiert,
durch Filtrierten gesammelt, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet,
um 51 g 4-Chlor-2-nitro-N-[2-(i-pyrrolidinyl)-äthyl]-benzamid zu
ergeben.
B) Man fügte zu einer gerührten, unter Rückfluß kochenden Suspension von 50 g Phosphorpentasulfid in 2l 1,2-Dichioräthan tropfenweise eine lösung, die 51 g 4-Chlor-2-nitro-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthylj-benzamid
in 200 ml 1,2-Dichloräthan enthielt. Die Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
die Reaktionsmischung tropfenweise mit 200 ml Wasser behandelt und die erhaltene Mischung mit 10 #-igem wäßrigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und der
wäßrige Anteil mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und die erhaltene Lösung
mit 20 ml konz. Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde unter
Vakuum unter allmählichem Austausch des Lösungsmittels mit freischem 2-Propano^gefolgt von Isopropylacetat eingedampft. Schließlich
wurde die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand 2 Tage in einem Kühlschrank gekühlt, um 28 g 4-Ch.ror--2-nitro.-'N- ,
-[2-:(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-thlobenzamidhydrochlorid zu ergeben.
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C) Man fügte zu einer kalten gerührten Lösung von 45 g (0,2 Mol) Stannochloriddihydrat in 200 ml konz. Salzsäure,die 0,5 ml Octanol
enthielt, tropfenweise eine Lösung von 28 g (0,09 Mol) 4-Chlor-2-nitro-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-thiobenzamidhydrochlorid
in 200 ml konz. Salzsäure, während die Temperatur unterhalb 100C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die
Reaktionsmischung noch 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf 50C abgekühlt. Der erhaltene Peststoff wurde durch Filtrieren
gesammelt, mit konz. Salzsäure und anschließend mit Benzol gewaschen und dann zu einer kräftig gerührten Mischung von
1 1 Benzol und 200 ml 35 $-igem wäßrigem Natriumhydroxid, zugegeben.
Fach 1-stündigem Rühren unterhalb 100C wurden die Schichten
getrennt und die wäßrige Schicht mit Äthylacetat und anschließend mit 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen
Anteile wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Zwei Umkristallisationen aus Tetrahydrofuran ergaben 5,9 g
6-Chlor-3-{[2-(i-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminoJ-2,1-benzisothiazol,
E = 176 bis 1770C
A) Man fügte zu einer gerührten Mischung, die 60 g (0,60 Mol) N-Methylpiperazin und 50 g Kaliumcarbonat in 1 1 Benzol enthielt,
tropfenweise eine Lösung, die 0,50 Mol 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid
in 50 ml Benzol enthielt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 0,5 Stunden gerührt und
danach mit 400 ml Wasser behandelt. Die Schichten der erhaltenen biphasischen Mischung wurden getrennt, der organische Anteil
wxirde mit Wasser und anschließend mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid
gewaschen, über wasserfreiem. Natriumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 1 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde
mit η-Hexan verdünnt. Der Feststoff, der sich abschied,wurde gesammelt und getrocknet, um 107 g 1-(4-Chlor-2-nitrobenzoyl)-4-methylpiperazin,
F = 115 bis 1160C zu ergeben.
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-25- '..'■'■■ ■ ■■'-■>
■.-■■"■.-
B) Man fügte zu einer gerührte^unter Rückfluß kochenden Suspension von 50 g Phosphorpentasülfid in 3 1 1,2-Dichlöräthan
tropfenweise eine Lösung, die 100 g 1-(4~Chlor-2-nitrobenzoyl)-4-methylpiperazin
in 200 ml 1,2-Dichloräthan enthielt. Nach 2-^sttindigem Erhitzen unter Rückfluß wurden weitere 25 g Phosphorpentasülfid zugegeben und der Rückfluß zusätzliche 3 Stunden fortsetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, langsam mit
500 ml Wasser behandelt und 0,5 Stunden gerührt. Die erhaltene
Mischung wurde mit 250 ml 10 $-igem wäßrigem Kaliumcarbonat alkalisch
gemacht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile
wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in siedendem 2-Propanöl aufgeschlämmt, mit Äther gewaschen
und getrocknet, um 60 g 1-(4-Chlor-2-nitrothiobehzoyl)-4-methylpiperazin,
F = 139 bis 1440G zu ergeben.
Das Produkt eines anderen Ansatzes wurde zweimal aus 2-Propahol
umkristallisiert, um ein Material mit einem F = 142 bis 1440C
zu ergeben.
C) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel ■"-;""■-
3 C beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 60 g (0,2 Mol) :-".-■■
1-(4-Chlor-nitrothiobenzoyl)-4-methylpiperazin und 112 g (Q, 5 Mol)
St anno chi or iddihydr at erhielt man 21,3 g 6-Chlor-3'- (4-me thy1-1-piperazinyl)-2,1-benzisothiazol,
P = 123 bis 1250O.
Beispiel 5 ■
A) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel
4 A beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 52,8 g (0,6 Mol):
Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 0,5 Mol 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid
erhielt man im Anschluß andie Umkristallisation aus
Benzol-Hexan 102 g 4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-nitrobenzamid,
P= 88 bis 890C.
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B) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 B beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 100 g (0,36 Mol)
4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-nitrobenzamid und 100 g Phosphorpentasulfid erhielt man 68,5 g 4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)-äthyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid.
Zwei Umkristallisationen einer Probe aus Acetonitril ergaben ein Produkt mit einem i1 = 185 bis 1860C.
C) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 C
beschriebenen, jedoch unter Verwendung τοη 50 g (0,16 Mol) 4--Chlor-H"-[2-( dimethylamine )-äthyl]-2-nitr othiobenzamidhydrochlorid
und 80 g (0,35 Mol) Stannochloriddihydrat erhielt man 11,6 g 6-Chlor-2--(i[2-(dimethylamino)-äthyl]-amino/-2,1-benzisothiazol,
P = 152 bis 1530C.
A) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 A
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 27 g 3-(Dimethylamine)·
propylamin und 50 g 4-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid erhielt man
4--Chlor-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrobenzamid.
B) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 B
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 60 g 4-Chlor-N-[3- -(dimethylamine)-propyl]-2-nitrobenzamid und 30 g Phosphorpentasulfid
erhielt man im Anschluß an die Triturierung mit Methylisobutylketon
und Acetonitril 48 g 4-Chlor-F-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrothiobenzamidhydrochlorid,
F = 155 bis 1560C. Die
Umkristallisation einer 8 g Probe aus Acetonitril - Äthylacetat ergab 5,3 g, P = 156 bis 1570C.
C) Unter Befolgung eines Verfahrens anlog zu dem in Beispiel 3 C beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 40 g (0,13 Mol)
4-Chlor-N-[3-(dimethylamine )-propyl]-2-nitrothiobenzaniiä und
60 g (0,26 Mol) Stannochloriddihydrat erhielt man im Anschluß an die Umwandlung in das Dihydrochlorid und zwei UmkrJstallisa-
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tionen des letzteren aus 2-Methoxyäthanol/i,2-BimethOxyäthan
7,8 g o-Chlor-S- x,[3-(dimethylaniino)-propyl]-aminol-2,1--benzi8othiazoldihydrochlorid,
P = 225 bis 2260C
A) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1;s
"beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 48 g (G,41 Mol)
4-(Dimethylamino)-butylamin und 75 g (0,37 Mol) 4-0hlor-2-nitrobenzoylchlorid
erhielt man im Anschluß an zwei Umkristallisatio>·-
nen aus Benzol-Hexan 94 g 4-Chlor-N-[4-(dimethylamine)-butyl]-2-nitrobenzamid,
P = 95 bis 960C.
B) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 B
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 80 g 4-Öhlor-[4-(dimethy
lamino)-butyl ]-2-nitrobenzamid und 40g Phosphorpentasulfid
erhielt man 40,6 g 4-Chlor-N-[4-(dimethylamino)-butyl]-2-nitrothiobenzamid.
Sine Probe wurde in das Hydrochlorid übergeführt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert, um ein Produkt mit
einem P « 165 bis 1660C zu ergeben.
C) Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 3 C
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 40 g 4-Chlor-lT-[4-(dimethylamino)-butyl]-2-nitrothiohenzamid und 70 g Stannochloriddihydrat
erhielt man 6-Chlor-5-l[4-(dimethylamino)-butyl]-aminoJ-2,1-benzisothiazol,
das mit konzentrierter Salzsäure in 2-rPropanol
in das D:
führt wurde.
nol in das Dihydrochloridmonohydrat, P = 228 bis 2290C überge>
Bels.pl.el 8
Eine Mischung, die 10,0 g (0,049 Mol) 3,5-Oichlor-2,1-benzisothiazol,
10,0 g (0,196 Mol) N-Methylpiperazin und 50 g Phenol
enthielt, wurde gerührt und unter Stickstoff bei 1400C über
Nacht erhitzt. Man brach das Erhitzen ab und goß die Reaktionsmichung
in 250 ml 17,5 #-iges wäßriges Natriumhydroxid. Man
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fügte zusätzliches Natriumhydroxid zu, bis die Lösung trüb blieb. Die alkalische Mischung wurde sorgfältig mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 $-igem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 150 ml Äthylacetat gelöst. Die erhaltene lösung wurde
mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, auf ein Gesamtvolumen von 100 ml eingeengt und auf -100C abgekühlt. Das ausgefallene
Produkt wurde gesammelt und mit kaltem Hexan gewaschen. Weiteres Einengen ergab eine zweite Fraktion. Die Fraktionen wurden
vereinigt, wobei man 8,23 g 5-Chlor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2,1-benzisothiazol,
F = 84 bis 880C erhielt.
Eine Mischung, die 10 g (0,049 Mol) 3,5-Dichlor-2,1-benzisothiazol,
6,55 g (0,074 Mol) Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 50 ml
N-Methyl-2-pyrrolidinon enthielt,wurde gerührt und unter Stickstoff
bei 700C ca. 24 Stunden erhitzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung in 250 ml
5 96-iges wäßriges Natriumcarbonat gegossen und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 5 $-igem wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen, mit Entfärbungskohle behandelt,
filtriert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
100 ml siedendem Äthylacetat gelöst und die heiße Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde auf ein
Volumen von 78 ml eingeengt und auf -100C abgekühlt. Das ausgefallene
Produkt wurde gesammelt und man erhielt 6 g 5-Chlor-2-{[2-(dimethylamino)-äthyl]-aminoJ"-2,1-benzisothiazol,
Έ « 148 bis 15O0C.
Eine Mischung, die 16g 3,5-Dichlor-2,1-benzisothiazol und 18g
frisch destilliertes N , N -Diäthyl-1,4-pentandiamin enthielt,
wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei-1100C erhitzt. Nach dem
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Abkühlen wurde die Mischung in Isopropylacetat gegossen und mit
1N Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 35° wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter
ve mindertem Druck destilliert und man erhielt 9,2 g 5~Chlor-2- :
u4-diäthylamino)-1-methylbutyl]-amino -2,1-benzisothiazol,
Kp. » 2O.3°C/O,5 mmHg. Das letztere wurde in Methanol gelöst
Und mit einer lösung, die 5,5 g 100 #-ige Phosphorsäure in Methanol
enthielt, behandelt. Die methanolische Lösung wurde mit
Methylisobutylketon verdünnt und in Eis gekühlt. Der erhaltene
Niederschlag wurde gesammelt und mit Äthanol tritüriert, um 7,3 S
des D'iphosphatsalzes, P = 185 bis 1870C zu ergeben.
Beispiel 11 ,
Man erhitzte eine Mischung,die 20 g5,6-DiChIOr^, 1-benzisqthiazol
und 25 g N -Äthyl-N -(2-hydroxyäthyl)-1,4-pentandiamin enthielt, 5 Stunden auf 1280C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis - Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit
Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Zu dem Piltrat fügte
man eine lösung, die 28 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure in heißem
Acetonitril enthielt. Die Mischung wurde abgekühlt, der überstehende
Anteil wurde dekantiert und das ausgefallene Produkt wurde mit 2-Propanol - Acetonitril tritüriert, gesammelt und aus
Methanol - Acetonitril umkristallisiert, um 33 g 6-Chlor-3-<'6"=
-[N-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino..]-1 -
benzisothiazol-1,5-napthalindisulfonat, P » 153 bis 1 55°G zu ergeben.
Das letztere wurde mit herkömmlichen Mitteln in dasentsprechende Dihydrochlorid, P « 133 "bis 1340C übergeführt. ,.__-""■
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Man erhitzte eine KB.sch.ung, die 15 g 3,6-Dichlor-2,1-benzisothiazol
und 20 g 3-(Diäthylamino)-2-hydroxypropylamin enthielt, langsam unter Rühren auf eine Temperatur von 120 C, wobei an
dieser Stelle die Reaktion exotherm wurde und die Temperatur auf 1400C anstieg. Man setzte das Rühren fort, als die Temperatur
auf 12O0C zurückkehrte und die Reaktionsmischung wurde dann
auf 1200C eine weitere Stunde erhitzt. Fach dem Abkühlen wurde
die Mischung in Eis - Wasser gegossen, mit 6F Salzsäure angesäuert
und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther gewaschen, und danach mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht,
wobei das Produkt ausfiel. Der auf diese Weise gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat
umkristallisiert, wodurch man 8,5 g 6-Chlor-3-j[3-(diäthylamiho)-2-hydroxypropyl]-amino,3-2,1-benzisothiazol,
P e 123 bis 1240C erhielt.
Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 12 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 g 3,6-Dichlor-2,1-benzisothiazol
und 20 g 1-(2-Aminoäthyl)-4-phenylpiperazin erhielt man 7,8 g 6-Chlor-3-{[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-amino}-2,1-benzisothiazol,
F = 193 bis 1950C.
Man rührte eine Lösung, die 10 g 3,5-Dichlor-?,1-benzisothiazol
und 28 g 3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydrochlorid in. 50 ml Diathylenglykolmonoathylather und 25 ml Wasser enthielt
und erhitzte 8 Stunden unter Stickstoff auf 1000C. Man
kühlte die Reaktionsmischung ab, verdünnte mit Wasser auf ein Volumen von 150 ml, säuerte mit verdünnter Salzsäure an und wusch
mit Äther. Die saure wäßrige Lösung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf pH 8 gebracht. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt
und nacheinander aus 1,2-Dimethoxyäthan und Äthanol umkristallisiert,
um 6 g 5-Chlor-3-|[3-(diäthylamino)-methyl-4-hydroxyphenyl]-amino|-
2,1-benzisothiazol, F =« 203 bis 2050C zu ergeben.
030012/0056
2837511
Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 14
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 g 3,6-Di chi or-2, T-*
benzisothiazol und 25 g 3-(Mäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydroehlorid erhielt man im Anschluß an eine Umkristallisation aus Tetrahydrofuran 11 g 6-Chlor-3-i[3-(diäthylamino)-methyl-4-: hydroxyphenyl]-aminoj-2,1-benzisothiazol, F = 2150C.
beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 10 g 3,6-Di chi or-2, T-*
benzisothiazol und 25 g 3-(Mäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydroehlorid erhielt man im Anschluß an eine Umkristallisation aus Tetrahydrofuran 11 g 6-Chlor-3-i[3-(diäthylamino)-methyl-4-: hydroxyphenyl]-aminoj-2,1-benzisothiazol, F = 2150C.
Beispiel 16 -
Unter Befolgung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel ί4
beschriebenen, jedoch unter Umsetzung von 1.Q g 3-ChIor-2,1-benzisothiazol und 21 g 3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydrochlorid in 30 ml Diglyme und 20 ml Wasser erhielt man
3-i[3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyphenyl]-amino}-2,1-benzisothiazol, Έ = 164 bis 1650C.
beschriebenen, jedoch unter Umsetzung von 1.Q g 3-ChIor-2,1-benzisothiazol und 21 g 3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyanilindihydrochlorid in 30 ml Diglyme und 20 ml Wasser erhielt man
3-i[3-(Diäthylamino)-methyl-4-hydroxyphenyl]-amino}-2,1-benzisothiazol, Έ = 164 bis 1650C.
Unter Befolgung der Verfahren analog zu den vorstehend beschriebenen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
030012/006*
CS
CS
CM
•H O
vo ro
U | |
H | CQ |
r-» | I |
in | |
CQ
in
a a a
vo
a | a | |
CJ | U | |
O | O | |
I | 1 | I |
vo |
CS
CU
in
cn | § | O | |
a | I | ||
a | U | I | in |
υ | O | VO | |
O | I | ||
I | CO | ||
cn | |||
Fortsetzung
4-Cl 6-Cl
-CH2CH2
4,5-CCl)2 5-6(Cl)2 -/ \-
5-P
5-P
V3
Repräsentative Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen wurden
bei den Carrageen-Ödem- und Adjuvans-Arthritis-Tests wie
vorstehend beschrieben untersucht, wobei sich herausstellte, daß diese eine anti-inflammatorische Aktivität besitzen. Die Testdaten,
die als prozentuale Inhibierung bei einer Dosis ausgedrückt in Millimol (mMol/kg) ausgedrückt werden, werden nachstehend
argegeben. Sämtliche Testverbindungen wurden oral verabreicht.
Die Daten für eine Anzahl von Beispielen werden in verschiedenen getrennten Gruppen wiedergegeben, wobei jede die Testergebnisse
wiedergibt, bei denen die anti-inflammatorische Aktivität
bei ein oder mehreren Dosisspiegeln gegenüber einer einzigen Kontrollgruppe gemessen wurde.
Anti-inflammatorische Aktivität
Carrageen-Ödem
C$ Inhibierung mMol/kg)
Adjuvans-Arthritis ($ Inhibierung
mMol/kg)
IB
IC
ID
IC
ID
29/0.324 38/0.324 19/0.03a 14/0.09a
29/0.27 14/0.02a 15/0.08a
47/0.324
0/0.02 24/0.08a 43/0.324
16/0.324' 60/0.3241 65/0.12
030012/006*
Beispiel IE
IE
IE IE
XE
IE IE
IE
IE 2C
Carrageen- | Ad juvans— | mMol/kg) |
ödem | Arthritis | 27/0.03 |
(# Inhibierung (# Inhihierung | 15/0.06a | |
mMol/kg) | 69/0.12 | |
4/0.03a | 0/6.03 | |
25/0.09 | 24/0.06a | |
39/0.27 | 52/0.12 | |
30/0.08 | 15/0.06a | |
54/0.324 | 60/0.12 | |
23/0.03a | ||
23/0.08a | 32/0.06 | |
34/0.324 | 54/0.12 | |
47/0.324 | Ö/ÖiÖ3 | |
1/0.06a | ||
62/0,12 | ||
16/0.08a ^~ | 15/0.06a | |
26/0.324a | 54/0.12 | |
toxisch/0.24 | ||
28/0.08a | ||
40/0.324 | ||
28/0.08 | ||
43/0.324 | ||
2/0.02a | ||
15/0.08a | ||
47/0.324 | ||
0/0.02 | ||
51/0.08 | ||
56/0.324 | 0/0.072 | |
38/0.324 | toxisch 0/0.324 | |
60/0.64° | ||
71/0.324 | ||
030012/00G |
Beispiel 3C-
3C
4B 4C 5B 5C 5C
6B 6C 6C
7B 7C
8 9 9 10
Carrageen- Ödem ($ Inhibierung mMol/kg) |
Adjuvans- Arthritis {$> Inhibierung mMol/kg) |
15/0.03a | 14/0.324a |
12/0.09a | |
32/0.27 | |
29/0.32 | |
52/0.64 | |
28/0.324 | 0/0.324 |
41/0.324 | 10/0.324a |
43/0.324 | 2/0.324a |
28/0.324 | 0/0.324 |
19/0.03a | |
14/0.09a | |
29/0.27 | |
39/0.324 | 8/0.324a |
35/0.324 | 0/0.324 |
0/0.03 | |
24/0.09a | |
41/0.27 | |
63/1.lld | 15/0.80a |
0/0.03 | 25/0.324a |
9/0.09a | |
32/0.27 | |
15/0.08a | 0/0.324 |
51/0.324 | |
8/0.08a | |
0/0.324 | |
0/0.32 | |
23/0.64 | |
0/0.08 | |
15/0.324a |
Ö30012/00B6
ίο
11 11
12 13
13 14 14 15 15 15 15 16
(g)
Carrageen- Ödem (# Inhibierung mMol/kg) |
Ad jüvans- Arthritis Hq Inhibierung aMol/fcg) |
62/0.32e | |
50/0.64e | |
18/0.08 | 36/0.324 |
38/0.324 | |
54/0.24 | |
67/0.32 | |
71/0.40 | |
14/0.08a | 16/0.324a |
35/0.324 11/0.08a 16/0.324a
35/0.64 22/0.08a 72/0.324 31/0.08
58/0.324 17/0.08a 26/0.324a
0/0,08 0/0.324 21/0.08a 10/0.324a
30/0.32 32/0.64
2/0,08a 55/0.324 21/0.08a.
0/0.08
/3 0/0.02 0/0.08 27/0.324
18/0.324c
0/0.03
l/O.O6a
4/0.12a 0/0.24
030012/00
a) statistisch nicht signifikant
b) Haarausfall, gelber Urin
c) Hypothermie
d) Speichelfluß
e) Skelettmuskelrelaxation, Hypothermie und Ptose 4 Stunden
nach der Medikation
f) Haarausfall bei 4 von 8 Tieren
g) 3-[4-{Diäthylamino)-1-methylbutylamino]-2,1-benzisothiazoldiphosphat
Die akute orale Toxizität wurde für die Beispiele 1 E und (g) unter Verwendung von toxikologischen Standardtestverfahren bestimmt.
Die Verbindungen besaßen 7 Tage LDcQ-Werte von 1430
bzw. 173o mg/kg.
03OO12/OOS6
Claims (10)
1./ 2,1 -Benzisothiazöle der Formel
vorin
Rj Wasserstoff, Methyl öder Ithyl
OH ... - ' ."■'. - '".I: .-■■■ ■■■; ■ ■
CHCH2NR4R5 oder -Y-HR4R5 oder
Rl und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom Piperazinyl, If-Fiedrig-Alkylpiperazinyl
oder N-Phenylpiperazinyl bedeuten
R3 Methyl oder Äthyl bedeutet ,
R4 und Rc, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff,
030012/0058
Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl oder zusammen mit dem
Stickstoff Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine, Piperazinyl,
N-Niedrigalkyl-oder N-Phenylpiperazinyl "bedeuten;
Y eine Alkylengruppe mit 2 "bis 8 Kohlenstoff at omen bedeutet, die
die "beiden Stickstoffatome durch zumindest 2 Kohlenstoff atome
trennt;
X irgendeine der Stellungen 4, 5, 6 oder 7 einnimmt und Methoxy
oder Halogen "bedeutet;
η 1 oder 2 "bedeutet; oder 0. 1 oder 2 bedeutet, wenn IU
darstellt
oder deren Säureadditionssalze.
2. 2,1-Benzisothiazole gemäß Anspruch 1, worin R2 -Y-NE.Rr bedeutet
und Ri{. und R^, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Medrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl bedeuten.
Wasserstoff, Medrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl bedeuten.
3. 2,1-Benzisothiazole gemäß Anspruch 1, worin R^ und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl
oder N-Phenylpiperazinyl bedeuten.
4. 2,1-Benzisothiazole gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin X Halogen z.B. Chlor bedeutet und η 1 ist.
5. 2,1-Benzisothiazole gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
worin Y 2 bis 5 Kohlenstoffatome besitzt.
Ö30Ö12/0ÖS6
6-Chlor-3-[4-(diäthylamino)-1-methylt)utylainino]-2,1-benzisothiazol
oder ein Säureadditionssalz hiervon.
7. Verfahren zur Herstellung von 2,1—Benzisothiazolen gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein o-NXtrothiobenzamid
der Formel
II
reduktiv cyciisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes basisches
Produkt in ein Säureadditionssalz hiervon überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von 2,1-Benzisothiazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Chlor-2,1~^enzisothiäzol
der Formel ■:->--
III
mit einem Amin der Formel R^RpNH umsetzt und gewünschtenfalls
ein in Form einer freien Base erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz
hiervon überführt.
030012/0056
9. 4-Chlor-N- [4- (diäthy lamino) -1 -me thy lbuty 1 ]-2-nitr obenzaniid/
4-Chlor-li- [4-(diäthylamino)-1 -me thy lbuty 1 ]-2-nitrothiobenzamid/
1-(4-Chlor-2-nitrothiobenzoyl)-4-niethylpiperazin;
4-Chlor-F-[2-^.imethy lamino )-äthyl]-2-nitrothiobenzamid/
4-Chlor-N-[3-(dimethylamino)-propyl]-2-nitrothiobenzamid oder
4-Chlor-N-[4-(dimethylamino)-butyl]-2-nitrothiobepsamid.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung einer Inflammation
bzw. Entzündung bei Säugern, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 25 bis 500 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche
1 bis 6 und einen pharmazeutisch annehmbaren !Träger enthält.
030012/0066
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/793,629 US4112105A (en) | 1977-05-04 | 1977-05-04 | Anti-inflammatory 3-(substituted-amino)-2,1-benzisothiazoles |
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---|---|
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US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
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-
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