JPS5849548B2 - ピリミジン化合物誘導体の製造法 - Google Patents
ピリミジン化合物誘導体の製造法Info
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- JPS5849548B2 JPS5849548B2 JP48100728A JP10072873A JPS5849548B2 JP S5849548 B2 JPS5849548 B2 JP S5849548B2 JP 48100728 A JP48100728 A JP 48100728A JP 10072873 A JP10072873 A JP 10072873A JP S5849548 B2 JPS5849548 B2 JP S5849548B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本出願人は、１９７２年３月１日提出フランス特許７２
０６９８１号に、２−メチルアミノ ４一Ｎ−メチルピ
ペラジノ ５−メチルチオ ６クロル ピリミジン、そ
れの製造方法及び中枢神経系への作用を記載した。
０６９８１号に、２−メチルアミノ ４一Ｎ−メチルピ
ペラジノ ５−メチルチオ ６クロル ピリミジン、そ
れの製造方法及び中枢神経系への作用を記載した。
本発明は、一般式
（式中、
Ｒはメチルチオ基であり、Ｘは塩素原子
であり、２は水素原子、メチル、ヒドロキシエチル又は
フエニル基であり、Ｙはアシルアミノ基、未置換アミノ
基、炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ基、メト
キシプロピルアミノ基、アリールアミノ基、又はモルホ
リノ、ピペリジノ、ピペラジノあるいは４−メチルーピ
ペラジノ基である）を有する、２−メチルアミノ４−Ｎ
−メチルピペラジノ ５−メチルチオ ６−クロル ピ
リミジン以外の化合物を目的としている。
フエニル基であり、Ｙはアシルアミノ基、未置換アミノ
基、炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ基、メト
キシプロピルアミノ基、アリールアミノ基、又はモルホ
リノ、ピペリジノ、ピペラジノあるいは４−メチルーピ
ペラジノ基である）を有する、２−メチルアミノ４−Ｎ
−メチルピペラジノ ５−メチルチオ ６−クロル ピ
リミジン以外の化合物を目的としている。
置換アミノ基としては、特に、１から４炭素原子数のア
ルキルアミノ基たとえばメチルアミノ基、エチルアミノ
基、イソプロピルアミン基、１群のアリールアミノ基た
とえばフエニルアミノ基、Ｎアルキル Ｎ−７エニルア
ミノ基、ヘテロ原子が窒素であるヘテロ環状基たとえば
モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、４−メチ
ルピペラジノ基を表わす。
ルキルアミノ基たとえばメチルアミノ基、エチルアミノ
基、イソプロピルアミン基、１群のアリールアミノ基た
とえばフエニルアミノ基、Ｎアルキル Ｎ−７エニルア
ミノ基、ヘテロ原子が窒素であるヘテロ環状基たとえば
モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、４−メチ
ルピペラジノ基を表わす。
Ｒがメチルチオ基でＸが塩素原子である式（Ｉ）の化合
物は特に有利である。
物は特に有利である。
本発明の化合物は、
式
を有する４
６
ジクロルピリミジンと、式
を有するピペラジンとを、酸吸収剤の存在で４０から１
２０度Ｃまでの範囲の温度で、無水媒体中で反応させ、
式 を有する生成物とし、場合により塩素原子をアルコキシ
基で置き代えることにより得られる。
２０度Ｃまでの範囲の温度で、無水媒体中で反応させ、
式 を有する生成物とし、場合により塩素原子をアルコキシ
基で置き代えることにより得られる。
アルコキシ基に変えるには、１００度Ｃ付近の温度でジ
メチルスルホキサイド媒体中で、ナトリウムアルコラー
トを作用さすか、又は還流温度で、過剰の相当するアル
コールとカリウムとを作用させる。
メチルスルホキサイド媒体中で、ナトリウムアルコラー
トを作用さすか、又は還流温度で、過剰の相当するアル
コールとカリウムとを作用させる。
モノー又はジ置換アミノ基又は窒素含有へテロ環状基を
Ｙが表わす式（ｎ）の化合物は、式を有する２・４・６
−トリクロルピリミジンと相当するアミンとを反応させ
て製造しうる。
Ｙが表わす式（ｎ）の化合物は、式を有する２・４・６
−トリクロルピリミジンと相当するアミンとを反応させ
て製造しうる。
生成する異性体を分離するには、水−メチルエチルケト
ン混合物中で操作すれば容易である。
ン混合物中で操作すれば容易である。
それらは又、最後まで置換させてしまってから分離して
もよい。
もよい。
Ｙが非置換又はモノ置換アミノ基である場合には、既知
の方法で、たとえば、水性又は無水の媒体中で、酸無水
物又は更には酸クロライドを作用させてアシル化しうる
。
の方法で、たとえば、水性又は無水の媒体中で、酸無水
物又は更には酸クロライドを作用させてアシル化しうる
。
このアシル化は、２−アミノ ４−ピペラジノピリミジ
ンについて行ないうるか又は４・６−ジオンピリミジン
中間体の塩素化の前に行なう。
ンについて行ないうるか又は４・６−ジオンピリミジン
中間体の塩素化の前に行なう。
本発明に準ずる生成物は興味ある医薬としての性質を有
する。
する。
以下の実施例は、説明のためのもので、本発明を制限す
るわけでなく、部は、特に断わらぬ限り重量による。
るわけでなく、部は、特に断わらぬ限り重量による。
例１
２−エチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ６−クロ
ル ５−メチルチオ ピリミジン（ａ） ２−エチル
アミノ ４・６−ジクロル ５メチルチオピリミジン ２３０部の２・４・６−トリクロル ５−メチルチオピ
リミジンを７４０部のメチルエチルケトンに溶解し、６
５０部の氷を加え、温度が５度Ｃを超えぬように冷却し
ながら、３８％ジエチルアミン水溶液１２０部を３０分
をかげて流し込む。
ル ５−メチルチオ ピリミジン（ａ） ２−エチル
アミノ ４・６−ジクロル ５メチルチオピリミジン ２３０部の２・４・６−トリクロル ５−メチルチオピ
リミジンを７４０部のメチルエチルケトンに溶解し、６
５０部の氷を加え、温度が５度Ｃを超えぬように冷却し
ながら、３８％ジエチルアミン水溶液１２０部を３０分
をかげて流し込む。
次に１時間をかげ２０度Ｃで、カセイソーダの３１％溶
液１２９．５部を加える。
液１２９．５部を加える。
６時間かきまぜると、目的とする異性体を沈澱し、４−
エチルアミノ２・６−ジクロル ５−メチルチオ ピリ
ミジンは溶液中に残る。
エチルアミノ２・６−ジクロル ５−メチルチオ ピリ
ミジンは溶液中に残る。
１５時間冷却してから、沈澱を沢取し、メチルエチルヶ
トンで洗う。
トンで洗う。
目的生成物７３部をうる。エタノールより再結する。
融点は１４７度Ｃ０（ｂ） ２−エチルアミノ ４−
Ｎ−メチルピペラジノ ６−クロル ５−メチルチオ
ピリミジン（ａ）の生成物３１．４部を、約７０度Ｃに
加温しなから６５０容量部のエタノールに溶解する。
Ｎ−メチルピペラジノ ６−クロル ５−メチルチオ
ピリミジン（ａ）の生成物３１．４部を、約７０度Ｃに
加温しなから６５０容量部のエタノールに溶解する。
１０分間で４０部のＮ−メチルピペラジンを注加する。
３時間還流させ、マイナス４０度Ｃに冷却し、沈澱を沢
取し水洗する。
取し水洗する。
目的とする生成物２９部をうる。
融点１０１度Ｃ。エタノール媒体中計算量の塩酸で処理
して塩酸塩をうる。
して塩酸塩をうる。
分析値
例２
２−イソプロピルアミノ ４−Ｎ−メチルーピペラジノ
６−クロル ５−メチルチオ ピリミジン ２（４）・６−ジクロル ４（２）一イソプロピルアミ
ノ ５〜メチルチオ ピリミジン 例１のようにするが、エチルアミンに代えて相当する量
のイソプロビルアミンを用いる。
６−クロル ５−メチルチオ ピリミジン ２（４）・６−ジクロル ４（２）一イソプロピルアミ
ノ ５〜メチルチオ ピリミジン 例１のようにするが、エチルアミンに代えて相当する量
のイソプロビルアミンを用いる。
２種の異性体は油状に分かれる。
この混合物約４０％の目的とする異性体を含有する。
（ｂ） ２−イソプロピルアミノ ４ −Ｎ−，７’
−ＩＦ−ルビペラジノ ６−クロル ５−メチルチオ
ピリミジン 前記異性体混合物１５６部とＮ−メチルピペラジン１８
０部との混合物を１２００部のアルコール中で３時間加
熱し、減圧濃縮する。
−ＩＦ−ルビペラジノ ６−クロル ５−メチルチオ
ピリミジン 前記異性体混合物１５６部とＮ−メチルピペラジン１８
０部との混合物を１２００部のアルコール中で３時間加
熱し、減圧濃縮する。
残留物をエーテル（５００部）に取り沢過する。
目的とする異性体のみがこの条件で不溶である。
水洗してＮ−メチルピペラジン塩酸塩を除く。
目的とする生成物６２部をうる。
エタノールより再結する。
融点は１４５がら１４６度Ｃ。分析値 Ｃ１３Ｈ２２Ｎ
５ＣＩＳとして、分析量：３１５．５ （ａ） 例３ ２−３級一ブチルアミノ ４一Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチルチオ ６−クロルピリミジン 例２のように操作するが、イソプロビルアミンに代えて
３級プチルアミンを用いる。
５ＣＩＳとして、分析量：３１５．５ （ａ） 例３ ２−３級一ブチルアミノ ４一Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチルチオ ６−クロルピリミジン 例２のように操作するが、イソプロビルアミンに代えて
３級プチルアミンを用いる。
目的生成物はエタノールより結晶化する。
融点１５７度Ｃ。分析値 Ｃ１４Ｈ２，Ｎ，ＣｌｓとＬ
−’Ｃ、分子量３ ２ ９．５？４ ２−フエニルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ ６−
クロル ５−メチルチオ ピリミジン例１のように操作
するが、アニリンを使用する。
−’Ｃ、分子量３ ２ ９．５？４ ２−フエニルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ ６−
クロル ５−メチルチオ ピリミジン例１のように操作
するが、アニリンを使用する。
２−フエニルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ６−ク
ロル ５−メチルチオ ピリミジンをうる。
ロル ５−メチルチオ ピリミジンをうる。
分析値 Ｃ１６Ｈ２Ｎ５ＳＣｌとして、分子量：３８６
例５
３−メトキシ ２−プロピルアミノ ４−Ｎメチルピペ
ラジノ ６−クロル ５−１チルｆオ ピリミジン 例１のように操作するが、３′−メトキシプロビルアミ
ンを用い、メチルエチルケトンを留去したあとで、３′
−メトキシ ２（４）一プロピルアミノ４（２）・６−
ジクロル ５−メチルチオ ピリミジンをうる。
ラジノ ６−クロル ５−１チルｆオ ピリミジン 例１のように操作するが、３′−メトキシプロビルアミ
ンを用い、メチルエチルケトンを留去したあとで、３′
−メトキシ ２（４）一プロピルアミノ４（２）・６−
ジクロル ５−メチルチオ ピリミジンをうる。
目的生或物２５％を含有する。蒸留残留物（１部）を濃
塩酸（比重−１．１９）＜（５容量部）に溶解し、水（
２．２部）で希釈する。
塩酸（比重−１．１９）＜（５容量部）に溶解し、水（
２．２部）で希釈する。
こうした条件で、３′−メトキシ ２−プロピルアミノ
４・６−ジクロル ５−メチルチオ ピリミジンは沈
澱するが、別の異性体は溶けたままである。
４・６−ジクロル ５−メチルチオ ピリミジンは沈
澱するが、別の異性体は溶けたままである。
融点は８５度Ｃ０４００容量部の無水エタノールに溶解
した４０部の３７一メトキシ ２−プロピルアミノ ４
・６ジクロル ５−メチルチオピリミジンと４３部のＮ
−メチルピペラジンとを３時間還流煮沸する。
した４０部の３７一メトキシ ２−プロピルアミノ ４
・６ジクロル ５−メチルチオピリミジンと４３部のＮ
−メチルピペラジンとを３時間還流煮沸する。
エタノールを減圧留去し、蒸留残留物は３００容量部の
エーテルに取り、Ｎ−メチルピペラジン塩酸塩を沢去す
る。
エーテルに取り、Ｎ−メチルピペラジン塩酸塩を沢去す
る。
沈澱は３００容量部のエーテルで洗う。
沈澱はけいしやして洗う。エーテル留去後の残留物は最
初油であるがやがて結晶化する。
初油であるがやがて結晶化する。
ヘキサン中で再結し、４０部の３′−メトキシ ２プロ
ピルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ６−クロル ５
−メチルチオ ピリミジンをうる。
ピルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ６−クロル ５
−メチルチオ ピリミジンをうる。
融点８０度Ｃ。
分析値 Ｃ１４Ｈ２４０Ｎ５ＣｌＳ 分子量３４５．５
例６ ２−アミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ ６クロル ５
−メチルチオ ピリミジン塩酸塩例１と同様であるが、
エチルアミンに代えてアンモニャを用い、２−アミノ
４−Ｎ−メチルピペラジノ ６−クロル ５−メチルチ
オ ピリミジンをうる。
例６ ２−アミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ ６クロル ５
−メチルチオ ピリミジン塩酸塩例１と同様であるが、
エチルアミンに代えてアンモニャを用い、２−アミノ
４−Ｎ−メチルピペラジノ ６−クロル ５−メチルチ
オ ピリミジンをうる。
融点は１９１から１９２度Ｃ０モノ塩酸塩の分析値（分
子量：３１０） Ｃ１ｏＨ１７Ｎ５ＳＣｌ２ 例 ７ ４−Ｎ−フエニルピペラジノ ２−メチルアミ ノ ６−クロル ５−メチルチオ ピリミジン例１と同
様であるが、２−メチルアミノ ４・６−ジクロル ５
−メチルチオ ピリミジンにＮフエニルピペラジンを作
用させ、４ −Ｎ−フェニルピペラジノ ２−メチルア
ミノ ６−クロル（５−メチルチオ ピリミジンをうる
。
子量：３１０） Ｃ１ｏＨ１７Ｎ５ＳＣｌ２ 例 ７ ４−Ｎ−フエニルピペラジノ ２−メチルアミ ノ ６−クロル ５−メチルチオ ピリミジン例１と同
様であるが、２−メチルアミノ ４・６−ジクロル ５
−メチルチオ ピリミジンにＮフエニルピペラジンを作
用させ、４ −Ｎ−フェニルピペラジノ ２−メチルア
ミノ ６−クロル（５−メチルチオ ピリミジンをうる
。
融点は１６３から１６４度Ｃ。
分析値 Ｃ１６Ｈ２ｏＮ５ＳＣｌとして、分子量：３４
９．５ 例８ ２−メチルアミノ ４−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）
ヒヘラジノ ６−クロル ５−メチルチオ ピリミジン 例７と同様とするがＮ−（β−ヒドロキシェチル）ピペ
ラジンを用いて、２−メチルアミノ ４Ｎ（β−ヒドロ
キシエチルピペラジノ）６クロル ５−メチルチオ ピ
リミジンをうる。
９．５ 例８ ２−メチルアミノ ４−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）
ヒヘラジノ ６−クロル ５−メチルチオ ピリミジン 例７と同様とするがＮ−（β−ヒドロキシェチル）ピペ
ラジンを用いて、２−メチルアミノ ４Ｎ（β−ヒドロ
キシエチルピペラジノ）６クロル ５−メチルチオ ピ
リミジンをうる。
融点１２０から１２２度Ｃ（エタノールより）。
分析値 Ｃ １ ２ Ｈ２０ Ｎ５０ＳＣ ｌとして、
分子量：３１７．５ ？ 実験値％ ４５．２１ ６．２８ ２１．８３
１０．５８例９ ２・４−ビス（Ｎ−メチルピペラジノ） ６クロル ５
−メチルチオ ピリミジンジ塩酸塩２・４・６−トリク
ロル ５−メチルチオ ピリミジンと過剰のＮ−メチル
ピペラジンとの混合物を３時間加熱還流させる。
分子量：３１７．５ ？ 実験値％ ４５．２１ ６．２８ ２１．８３
１０．５８例９ ２・４−ビス（Ｎ−メチルピペラジノ） ６クロル ５
−メチルチオ ピリミジンジ塩酸塩２・４・６−トリク
ロル ５−メチルチオ ピリミジンと過剰のＮ−メチル
ピペラジンとの混合物を３時間加熱還流させる。
２・４−ビス（Ｎ−メチルピペラジノ） ６−クロル
５−メチルチオ ピリミジンをうる。
５−メチルチオ ピリミジンをうる。
塩酸塩の融点は２５０度Ｃ以上（分解）。
分析値 Ｃ １ ５ Ｈ２Ｎ６ＳＣｌ３・Ｈ２０として
、分子量：４８９．５ 例１０ ２−メチルアミノ ４−ピペラジノ ６−クロル ５−
メチルチオ ピリミジン塩酸塩 例１記載の条件で無水ピペラジンを２−メチルアミノ
４・６−ジクロル ５−メチルチオ ピ＊？リミジンに
作用させ、目的とする生成物をうる。
、分子量：４８９．５ 例１０ ２−メチルアミノ ４−ピペラジノ ６−クロル ５−
メチルチオ ピリミジン塩酸塩 例１記載の条件で無水ピペラジンを２−メチルアミノ
４・６−ジクロル ５−メチルチオ ピ＊？リミジンに
作用させ、目的とする生成物をうる。
融点２５０度Ｃ以上（分解）。
分析値 Ｃ １ｏ Ｈｌ Ｎ＝， ＳＣ １２ として
、分子量：３ １０ 例１１ ２−ピペリジノ ４ −Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−クロル ピリミジン塩酸塩 例１のようにするが、エチルアミンに代えてピペリジン
を用いる。
、分子量：３ １０ 例１１ ２−ピペリジノ ４ −Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−クロル ピリミジン塩酸塩 例１のようにするが、エチルアミンに代えてピペリジン
を用いる。
目的生成物はエタノールより再結する。
融点２１５度Ｃ（分解）。分析値 Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｓ
Ｃｌ−ＨＣｌ量：３７８．４ として、 分子 ？１２ Ｎ−メチル ２−Ｎ−フエニルアミノ ４ −Ｎ一メチ
ルピペラジノ ５−メチルチオ ６−クロル ピリミジ
ン塩酸塩 例１のようにして、エチルアミンに代えてＮメチルアニ
リンを用いる。
Ｃｌ−ＨＣｌ量：３７８．４ として、 分子 ？１２ Ｎ−メチル ２−Ｎ−フエニルアミノ ４ −Ｎ一メチ
ルピペラジノ ５−メチルチオ ６−クロル ピリミジ
ン塩酸塩 例１のようにして、エチルアミンに代えてＮメチルアニ
リンを用いる。
目的生成物はエタノールより再結する。
融点は２２０度Ｃ（分解）。分析値 Ｃ１Ｈ２２Ｎ５Ｃ
ＩＳ−ＨＣ１ として、分子量：４００．４ 例１３ ２−（Ｎ−メチル Ｎ−ベンゾイル）アミノ４−Ｎ−メ
チルピペラジノ−６−クロロー５メチルチオ ピリミジ
ン塩酸塩 ２８部の２−Ｎ−メチルアミノ ４ −Ｎ−メチルピペ
ラジノ−６−クロロー５−メチルチオ ピリミジンを１
５０容量部のテトラヒドロフランに溶解し、１０．５部
のトリエチルアミンに添加する。
ＩＳ−ＨＣ１ として、分子量：４００．４ 例１３ ２−（Ｎ−メチル Ｎ−ベンゾイル）アミノ４−Ｎ−メ
チルピペラジノ−６−クロロー５メチルチオ ピリミジ
ン塩酸塩 ２８部の２−Ｎ−メチルアミノ ４ −Ｎ−メチルピペ
ラジノ−６−クロロー５−メチルチオ ピリミジンを１
５０容量部のテトラヒドロフランに溶解し、１０．５部
のトリエチルアミンに添加する。
３０分かげて、常温でペンゾイルクロライド１３．７部
を注加し、５時間還流加熱する。
を注加し、５時間還流加熱する。
生戒トリエチルアミン塩酸塩を分け、沢液を水で希釈し
、エーテル抽出する。
、エーテル抽出する。
エーテル溶液は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
蒸発させる。
蒸発させる。
残留物を再びエーテルに取り、出発生成物の少量を除く
。
。
エーテル中にモノ塩酸塩を形成する、融点は約２１０度
Ｃ０エタノールより再結する。
Ｃ０エタノールより再結する。
分析値 Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５ＣｌＳＯ−ＨＣ１ 分子量：
４２８．４ 例 １４（参考例） ２−アセチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ ５−
メチル ６−クロル ピリミジン（ａ） ２−アセチ
ルアミノ ４・６−ジオキソ ５メチル ピリミジン ５００容量部の酢酸と１０８容量部の無水酢酸との混合
物中で８０部の２−アミノ ４−ジオキソ ５−メチル
ピリミジンを８時間還流処理する。
４２８．４ 例 １４（参考例） ２−アセチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ ５−
メチル ６−クロル ピリミジン（ａ） ２−アセチ
ルアミノ ４・６−ジオキソ ５メチル ピリミジン ５００容量部の酢酸と１０８容量部の無水酢酸との混合
物中で８０部の２−アミノ ４−ジオキソ ５−メチル
ピリミジンを８時間還流処理する。
沢取しエーテルで洗い減圧乾燥し、８７部の目的生成物
をうる。
をうる。
（ｂ） ２−アセチルアミノ ４・６−ジクロル ５
メチル ピリミジン ３８部の２−アセチルアミノ ４・６−ジクロル５−メ
チル ピリミジンと４６．５部のトリエチルアミンとを
２５５部のテトラヒドロフラン中に含有する混合物に、
Ｏ度Ｃの温度で、１０８部のオキシ塩化リンを少量宛添
加してゆく。
メチル ピリミジン ３８部の２−アセチルアミノ ４・６−ジクロル５−メ
チル ピリミジンと４６．５部のトリエチルアミンとを
２５５部のテトラヒドロフラン中に含有する混合物に、
Ｏ度Ｃの温度で、１０８部のオキシ塩化リンを少量宛添
加してゆく。
常温に６時間かきまぜてから、反応混合物を氷水にあげ
クロロホルムで抽出する。
クロロホルムで抽出する。
クロロホルム相は水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾こする。
縮乾こする。
残留固型物は無水エタノール中でこね、沢過し、減圧乾
燥する。
燥する。
分析値 Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｃｌ２０として
（Ｃ）２−アセチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチル ６−クロル ピリミジン４部のトリエチ
ルアミン及び４部のＮ−メチルピペラジンの存在で１０
０容量部のテトラヒドロフラン中に、８．８部の２−ア
セチルアミノ４・６−ジクロル ５−メチル ピリミジ
ンを溶解する。
５−メチル ６−クロル ピリミジン４部のトリエチ
ルアミン及び４部のＮ−メチルピペラジンの存在で１０
０容量部のテトラヒドロフラン中に、８．８部の２−ア
セチルアミノ４・６−ジクロル ５−メチル ピリミジ
ンを溶解する。
反応混合物は６時間還流させる。反応混合物を水にあげ
、不溶物を沢取し、エタノールより再結する。
、不溶物を沢取し、エタノールより再結する。
融点は２０２度Ｃ０分析値 Ｃ１２Ｈ１８Ｎ５０Ｃｌと
して 例１５ ２−Ｎ−ジエチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチルチオ ６−クロル ピリミジンジ臭化水素酸
塩 例１の方法によるが、但し、エチルアミンに代えてジエ
チルアミンを用いる。
して 例１５ ２−Ｎ−ジエチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチルチオ ６−クロル ピリミジンジ臭化水素酸
塩 例１の方法によるが、但し、エチルアミンに代えてジエ
チルアミンを用いる。
目的生成物はジ臭素化水素酸塩として分離する。
エタノールより再結する。
融点は２４８度Ｃ（分解）。分析値 Ｃ，， Ｈ２６Ｎ
５０ＳＣ Ｉ Ｂｒ ２として、分子量：５０９．８ 例１６ ２−（Ｎ−メチル Ｎ−アセチル）アミノ ４一Ｎ−メ
チルピペラジノ ５−メチルチオ ６クユ，，ピリミジ
ン ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−クロル ピリミジンを、６０部の無水酢酸
中で２時間還流させる。
５０ＳＣ Ｉ Ｂｒ ２として、分子量：５０９．８ 例１６ ２−（Ｎ−メチル Ｎ−アセチル）アミノ ４一Ｎ−メ
チルピペラジノ ５−メチルチオ ６クユ，，ピリミジ
ン ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−クロル ピリミジンを、６０部の無水酢酸
中で２時間還流させる。
完全に溶解する。
過剰の試剤を除いてから、残留物は希カセイソーダで処
理する。
理する。
分かれる油はクロロホルム抽出する。
溶媒は減圧で除く。無色固型物をエタノールに溶解する
。
。
それよりモノ塩酸塩とする。
このものはアセトン／エタノール混合物より再結する。
融点１８８度Ｃ。分析値 Ｃ１３Ｈ２ｏＮ５０ＳＣｌ−
ＨＣｌとして、分子量：３６６．３ 例 １７（参考例） ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−メトキシビリミジン塩酸塩 ５．４部のナトリウムメチレートの存在する１００容量
部のジメチルスルホキサイド中に２メチルアミノ ４−
Ｎ−メチルピペラジノ ５メチルチオ ６−クロルピリ
ミジン３２部を溶解する。
ＨＣｌとして、分子量：３６６．３ 例 １７（参考例） ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−メトキシビリミジン塩酸塩 ５．４部のナトリウムメチレートの存在する１００容量
部のジメチルスルホキサイド中に２メチルアミノ ４−
Ｎ−メチルピペラジノ ５メチルチオ ６−クロルピリ
ミジン３２部を溶解する。
温度は１００度Ｃに８時間保つ。水で希釈し、クロロホ
ルム抽出し、溶媒を留去し、無水エタノール中で塩酸塩
とする。
ルム抽出し、溶媒を留去し、無水エタノール中で塩酸塩
とする。
２１部の生成物をうるので、これをエタノールより再結
する。
する。
融点２４５度Ｃ０（分解）
分析値 Ｃ１２Ｈ２．Ｎ５ＯＳ−ＨＣｌとして、分子量
３１９．９ 例 １８（参考例） ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−プロポキシ ピリミジン塩酸塩 ２０部の２−メチルアミノ ４〜Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチルチオ ６−クロル ピリミジンを、粒状カ
セイカリ ７部の存在で、１３０容量部のｎ−プロパノ
ールに溶解する。
３１９．９ 例 １８（参考例） ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−プロポキシ ピリミジン塩酸塩 ２０部の２−メチルアミノ ４〜Ｎ−メチルピペラジノ
５−メチルチオ ６−クロル ピリミジンを、粒状カ
セイカリ ７部の存在で、１３０容量部のｎ−プロパノ
ールに溶解する。
混合物は２時間還流させそれから水にあげる。
分離する油をエーテル抽出する。
有機相は水洗し、乾燥し、蒸発させる。
残留物は石油エーテルに取ると固化する。
石油エーテルより再結する。融点は９０度ｃｏ
分析値 Ｃ１４Ｈ２ｓＮｓＯＳとして、分子量： ３
１１．５例 １９（参考例） ２−メチルアミノ ４ Ｎ−メチルピペラジノ ５ メチルチオ ６−アリルオキシ ピリミジ ン塩酸塩 例１８と同様にするが、アリルアルコールを用いて、上
記塩酸塩をうる。
１１．５例 １９（参考例） ２−メチルアミノ ４ Ｎ−メチルピペラジノ ５ メチルチオ ６−アリルオキシ ピリミジ ン塩酸塩 例１８と同様にするが、アリルアルコールを用いて、上
記塩酸塩をうる。
融点：１７４度Ｃ（分解）。
分析値 Ｃ１４Ｈ２４Ｎ５ＳＯＣｌとして 分子量：３
４５．９ ？ ２０（参考例） ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−β一エトキシエトキシピリミジン塩酸塩 例１８のように操作するが、β一エトキシエタノールを
用いる。
４５．９ ？ ２０（参考例） ２−メチルアミノ ４−Ｎ−メチルピペラジノ５−メチ
ルチオ ６−β一エトキシエトキシピリミジン塩酸塩 例１８のように操作するが、β一エトキシエタノールを
用いる。
上記塩酸塩をうる。融点１３６度Ｃ０
分析値 Ｃ １ ５ Ｈ２Ｎ５０２Ｓ・ＨＣＩ とし
て、分子量：３７８ 毒性 本発明化合物の毒性を、経口及び静注によりＣＤ １
（Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）マウスについて調べて
みる。
て、分子量：３７８ 毒性 本発明化合物の毒性を、経口及び静注によりＣＤ １
（Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）マウスについて調べて
みる。
ＬＤ５ｏは、Ｊ＋Ｊ．ＲＥＥＤ 及びＨ．ＨＵＥＮＣ
Ｈ ７！）’ ＡＩＴＩ． Ｊ ． Ｈｙｇ ．、２
７、４９３（１９３８）に記載した方法で算出する。
Ｈ ７！）’ ＡＩＴＩ． Ｊ ． Ｈｙｇ ．、２
７、４９３（１９３８）に記載した方法で算出する。
結果を次表に示す。
このＬＤ５ｏの試験法は次の通りである。
同一数の動物を有するＣＤＩ系マウス群に処理すべき化
合物を投与する。
合物を投与する。
この量は１群から他の群へと幾何級数的に増加させる。
３日間のうちに死亡した動物の数を記す。
試験は非毒性量と１００％致死を伴なう量で行なわねば
ならない。
ならない。
ある投与量で得た死亡動物数に、それより低い投与量で
得た死亡動物を加算し、そしてある投与量で得た生存動
物数に、それより高い投与量で得た生存動物を加算する
。
得た死亡動物を加算し、そしてある投与量で得た生存動
物数に、それより高い投与量で得た生存動物を加算する
。
各投与量について、次の式を使って、死亡動物と生存動
物の積算数から致死率を計算する。
物の積算数から致死率を計算する。
本発明の生或物の毒性は静注で３３から１２４ｍ９／ｋ
ｇのあいだに、そして経口で２００から９００■／ｋｙ
以上の間にあり、ほとんど毒性がないと言える。
ｇのあいだに、そして経口で２００から９００■／ｋｙ
以上の間にあり、ほとんど毒性がないと言える。
薬学的性質
１．抗嘔吐活性
Ｇ．ＣＨＥＮ及びＣ ， ＥＮＳＯＲがＪ．Ｐａｒｍａ
ｃｏｌ ． ｅｘｐ ． Ｔ ｈｅｒａｐ ，、９ ８
、２４（１９５０）に記載したアポモルフィンによる嘔
吐試験で、犬に経口投与する方法で調べてみた。
ｃｏｌ ． ｅｘｐ ． Ｔ ｈｅｒａｐ ，、９ ８
、２４（１９５０）に記載したアポモルフィンによる嘔
吐試験で、犬に経口投与する方法で調べてみた。
得られた結果を下表に示す。
上記試験は次のように行なう。
各試験には雌雄の健康な１０頭の犬を使う。
その内５頭には試験化合物溶液の所定量を経口投与し、
他の５頭には対照として同容量の溶媒を供与する。
他の５頭には対照として同容量の溶媒を供与する。
上記溶液又は溶媒投与後３０分経ってから、犬にアポモ
ルフインＨＣｌＯ．１ｍｇ ／ｋｇを皮下注射し、つい
で３０分間嘔吐頻度について観察する。
ルフインＨＣｌＯ．１ｍｇ ／ｋｇを皮下注射し、つい
で３０分間嘔吐頻度について観察する。
３日の休息後、同一動物群を再度交差実験に使う。
化合物の抗嘔吐活性はその嘔吐抑制能又は嘔吐頻度の減
少能により評価し、嘔吐頻度の５０％減少を伴な５５０
％有効量（ＥＤ５ｏ）■／ｋｇにより表わす。
少能により評価し、嘔吐頻度の５０％減少を伴な５５０
％有効量（ＥＤ５ｏ）■／ｋｇにより表わす。
例１０１６、２、８及び１の化合物はもつとも強力な抗
嘔吐作用を有する。
嘔吐作用を有する。
２．鎮静作用
本発明化合物の鎮静作用をＣ．Ｄ．ラット（ Ｃｈａｒ
ｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）経口投与で調べた。
ｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）経口投与で調べた。
方法ハ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ 社（アムステルダム．ロン
ドン．ニューヨーク．フリンストン）１５９７年刊Ｓ．
ＧＡＲＡＴＴＩＮＳ及びＶ，ＧＨＥＴＴＩ編Ｐｓｙｃｈ
ｏｔｒｏｐｉｃ Ｄｒｕｇｓの３７３頁にＳ．ＣＯＵＲ
ＶＯＩＳＩＥＲ．Ｒ．ＤＵＣＲＯＴ及びＬ．ＪＵＬＯＵ
が記載した強直試験及びＱｕａｒｔ ， Ｒｅｖ ．Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔ ． Ｎｅｕｒｏｌ ，、１７、２５
（１９５６）にＳ．ＣＯＵＲＶＯＩＳＩＥＲが記載した
経口投与によるＣＤ １ （ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶ
ＥＲ）ラットでの牽引試験の結果も示す。
ドン．ニューヨーク．フリンストン）１５９７年刊Ｓ．
ＧＡＲＡＴＴＩＮＳ及びＶ，ＧＨＥＴＴＩ編Ｐｓｙｃｈ
ｏｔｒｏｐｉｃ Ｄｒｕｇｓの３７３頁にＳ．ＣＯＵＲ
ＶＯＩＳＩＥＲ．Ｒ．ＤＵＣＲＯＴ及びＬ．ＪＵＬＯＵ
が記載した強直試験及びＱｕａｒｔ ， Ｒｅｖ ．Ｐ
ｓｙｃｈｉａｔ ． Ｎｅｕｒｏｌ ，、１７、２５
（１９５６）にＳ．ＣＯＵＲＶＯＩＳＩＥＲが記載した
経口投与によるＣＤ １ （ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶ
ＥＲ）ラットでの牽引試験の結果も示す。
主要な化合物を用いた結果を次表に示す。
この牽引試験は次の通りである。
，試験化合物を経口投与したＣＤ Ｉ （Ｃｈａｒｌｅ
ｓＲＩＶＥＲ）マウスを水平のワイヤに前脚で吊す。
ｓＲＩＶＥＲ）マウスを水平のワイヤに前脚で吊す。
５秒以内に、後脚の少なくとも１つのワイヤに接触させ
るターンオーバを行なうのに失敗したすべての動物を鎮
静させる。
るターンオーバを行なうのに失敗したすべての動物を鎮
静させる。
対照動物では５秒経たない内にこのようなターンオーバ
を行なう。
を行なう。
化合物の神経弛緩活性は、処理マウス５０％において牽
引反射を抑える化合物の投与量■／ｋｙである、５０％
活性投与量（ ＡＤ５０ ）表わす。
引反射を抑える化合物の投与量■／ｋｙである、５０％
活性投与量（ ＡＤ５０ ）表わす。
で
３．鎮静作用
本発明に準ずる生或物の鎮静作用をＣＤＩマウス（ Ｃ
ｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）で調べる。
ｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）で調べる。
方法は、Ｅ．ＳＩＥＧＭＵＮＤ，Ｒ．ＣＡＤＭＵＳ及び
Ｇｏ．ＬＵがＰｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ，Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．、９５、７２９（１９５７）に記載したフエニル
ベンゾキノンを用いる、腹部捻転痛み試験である。
Ｇｏ．ＬＵがＰｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ，Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．、９５、７２９（１９５７）に記載したフエニル
ベンゾキノンを用いる、腹部捻転痛み試験である。
この試験は２−フエニル−１・４−ペンゾキノンの０．
０２％水溶液を０． ２ ５ ｍｌ腹腔内注射により、
ＣＤ Ｉ （ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）雄マウ
スに典型的な症候群をおこさせるものである。
０２％水溶液を０． ２ ５ ｍｌ腹腔内注射により、
ＣＤ Ｉ （ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）雄マウ
スに典型的な症候群をおこさせるものである。
この症候群は腹部の断続的収縮、胴体の曲げと回転、お
よび後脚の伸長で表現される。
よび後脚の伸長で表現される。
試験化合物のいくつかの非毒性的投与量を対数的に区切
り、異なる群のマウスに水溶液の形で経口投与する。
り、異なる群のマウスに水溶液の形で経口投与する。
化合物投与後４５分に、２フエニル−１・４−ペンゾキ
ノンをマウスニ腹腔内注射する。
ノンをマウスニ腹腔内注射する。
１群のマウスには２−フエニル１・４−ペンゾキノンを
注射するだけで、未処理対照群とする。
注射するだけで、未処理対照群とする。
２−フエニル−１・４−ペンゾキノンを注射後５分以内
に効果をみる。
に効果をみる。
投与量一感応曲線（試験化合物の投与量の函数としての
防護動物の率を示す曲線）をプロットする。
防護動物の率を示す曲線）をプロットする。
この曲線から５０％活性投与量（ＡＤ，。
）を推定する。すなわち処理マウスの５０％で症候群を
抑える化物の投与量■／ｋｇである。
抑える化物の投与量■／ｋｇである。
次表に得られたＡＤ５ｏを示す。
例５、１及び１４の化合物がもつとも活性である。
４．抗セロトニン活性
本発明に準ずる化合物の抗セロトニン活性を、Ａｒｚｎ
ｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈ， ８、１８、（１９
５８）にＷ，ＴＨＥＯＢＡＬＤ及びＲ，ＤＯＭＥＮＪＯ
Ｚが記載した方法によるセロトニンによる、ＣＤ１ラッ
ト（ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）足裏浮腫試験及び
Ｓ．Ｊ ．ＣＯＲＮＥ，Ｒ．Ｗ．ＰＩＣＫＥＲＩＮＧ及
びＢ．Ｔ ．ＷＡＲＮＥＲ ｈ” Ｊ ． Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ ．、２０、１０６（１９６３）に記載した、
ＣＤＩマウス（ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）による
゛熱けいれん″試験で調べてみた。
ｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈ， ８、１８、（１９
５８）にＷ，ＴＨＥＯＢＡＬＤ及びＲ，ＤＯＭＥＮＪＯ
Ｚが記載した方法によるセロトニンによる、ＣＤ１ラッ
ト（ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）足裏浮腫試験及び
Ｓ．Ｊ ．ＣＯＲＮＥ，Ｒ．Ｗ．ＰＩＣＫＥＲＩＮＧ及
びＢ．Ｔ ．ＷＡＲＮＥＲ ｈ” Ｊ ． Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ ．、２０、１０６（１９６３）に記載した、
ＣＤＩマウス（ Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）による
゛熱けいれん″試験で調べてみた。
更に、抗セロトニン活性を、Ｈ．ＫＯＮＺＥＴ 及びＲ
．ＲＯＳＳＬＥＲがＡｒｃｈ．ｅｘｐ ． Ｐａｔｈｏ
ｌ ． Ｐ ａｒｍａｋｏｌ ，、１９５、７１（ １
９４０ ）に記載した静注投与でのモルモットに対す
る試験及びＡ．ＦＡＮＣＨＡＭＰＳ，Ｗ．ＤＯＥＰＦＥ
ＮＥＲ，Ｈ．ＷＥＩＤＭＡＮ及びＡ．ＣＥＲＬＥＴＴ
Ｉ がＳｃｈｗ， Ｍｅｄ．Ｗｏｒｓｃｈ ．、９ ０
、１９４０ （１９６０）に記載した、摘出ラット子宮
での、セロトニンけいれんに対する試験管内試験を行な
った。
．ＲＯＳＳＬＥＲがＡｒｃｈ．ｅｘｐ ． Ｐａｔｈｏ
ｌ ． Ｐ ａｒｍａｋｏｌ ，、１９５、７１（ １
９４０ ）に記載した静注投与でのモルモットに対す
る試験及びＡ．ＦＡＮＣＨＡＭＰＳ，Ｗ．ＤＯＥＰＦＥ
ＮＥＲ，Ｈ．ＷＥＩＤＭＡＮ及びＡ．ＣＥＲＬＥＴＴ
Ｉ がＳｃｈｗ， Ｍｅｄ．Ｗｏｒｓｃｈ ．、９ ０
、１９４０ （１９６０）に記載した、摘出ラット子宮
での、セロトニンけいれんに対する試験管内試験を行な
った。
次表にその結果を示す。
上記Ｃｏｒｎ等の試験法は次の通りである。
この試験は、セロトニンの前駆物質である５一ヒドロキ
シトリプトファンを腹腔内注射してマウスに現われる特
長的な頭けいれんに基づく。
シトリプトファンを腹腔内注射してマウスに現われる特
長的な頭けいれんに基づく。
試験化合物のいくつかの非毒性投与量を、１０匹のＣＤ
Ｉ （Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）マウス群に時間
１＝０で経口投与する。
Ｉ （Ｃｈａｒｌｅｓ ＲＩＶＥＲ）マウス群に時間
１＝０で経口投与する。
時間ｔ−＋６０分で、５−ヒドロキシトリプトファン４
００ｍ９／ｋｇをマウスに腹腔内注射する。
００ｍ９／ｋｇをマウスに腹腔内注射する。
時間１＝＋９０分、すなわち５−ヒドロキシトリプトフ
ァン投与後３０分で、マウスの頭けいれんについて２分
間観察する。
ァン投与後３０分で、マウスの頭けいれんについて２分
間観察する。
試験化合物の抗セロトニンは５０％活性投与量（ＡＤ５
ｏ）、すなわち処理マウス５０％において５−ヒドロキ
シトリプトファンにより誘導される頭けいれんを抑える
化合物の投与量Ｔｎ９／ｋｇで表わす。
ｏ）、すなわち処理マウス５０％において５−ヒドロキ
シトリプトファンにより誘導される頭けいれんを抑える
化合物の投与量Ｔｎ９／ｋｇで表わす。
Ｔｈｅｏｂａｌｄらによるセロトニン足底浮腫試験によ
る抗セロトニン活性は次のように測定する。
る抗セロトニン活性は次のように測定する。
重量１３０〜１６０ｖのＣＤ （ＣｈａｒｌｅｃｓＲＩ
ＶＥＲ）ラットを試験に使う。
ＶＥＲ）ラットを試験に使う。
試験化合物をラットに経口投与する。
３０分後、ｌ当り５ヒドロキシトリプタミン２５■を含
有するセロトニン溶液０． １ ｍｌ左後脚の踵に注射
する。
有するセロトニン溶液０． １ ｍｌ左後脚の踵に注射
する。
５一ＨＴ注射後１３５分して、後脚を切断し、その重量
を測定する。
を測定する。
５−ＨＴ処理した左後脚容量と無処理右後脚容量間の差
から、セロトニンにより誘導される足底浮腫の程度を算
定する。
から、セロトニンにより誘導される足底浮腫の程度を算
定する。
試験化合物の抗セロトニン活性は５０％活性投与量（
ＡＤ５０ ） 、すなわちセロトニンにより誘導される
足底浮腫度の５０％減少を伴なう化合物の投与量■／ｋ
ｙにより表わす。
ＡＤ５０ ） 、すなわちセロトニンにより誘導される
足底浮腫度の５０％減少を伴なう化合物の投与量■／ｋ
ｙにより表わす。
ＫＯＮＺＥＴらのセロトニン気管支けいれん試験による
抗セロトニン活性は次のように測定する。
抗セロトニン活性は次のように測定する。
体重４０Ｍ’以上のモルモットにウレタン１． ５ Ｐ
／ｋｇを腹腔内注射して麻酔する。
／ｋｇを腹腔内注射して麻酔する。
ついで動物を支管切開し、肋骨５つの間隔で気胸を行な
う。
う。
カニューレを気管に入れ、動物の気管支を、呼吸ポンプ
により水力ラムから或るレジスタンスと反対におく。
により水力ラムから或るレジスタンスと反対におく。
動物を人工呼吸する。動物の呼吸能よりわずかに高い一
定量の空気を、１分当り約７０回の生理的通気リズムで
気管支に送りこむ。
定量の空気を、１分当り約７０回の生理的通気リズムで
気管支に送りこむ。
過剰の空気が水力ラムを通り、その容量をマノメーター
により測定する。
により測定する。
気管支容量の変動（例えば、けいれん誘因剤により誘導
される気管支狭窄による気管支容量の減少）は水力ラム
を通る過剰空気の相当する変動から知ることができる。
される気管支狭窄による気管支容量の減少）は水力ラム
を通る過剰空気の相当する変動から知ることができる。
心電図もこの試験を通して記録する。
拮抗剤すなわち気管支けいれんをおこす化合物（セロト
ニン、ヒスタミン、アセチルコリン）、および試験化合
物を静脈注射する。
ニン、ヒスタミン、アセチルコリン）、および試験化合
物を静脈注射する。
注射はカテーテルにより外顆静脈に行なう。
気管支けいれんは拮抗剤を０．０００５〜０． ０ ０
５ ｍｔｐ／ｋｇ注射シテオコシ、３分又は４分毎に
繰り返えす。
５ ｍｔｐ／ｋｇ注射シテオコシ、３分又は４分毎に
繰り返えす。
タキフィラキシス現象を避ける為に、拮抗剤を順番に投
与する。
与する。
試験化合物は拮抗剤の１分前に注射する。
別の化合物又は※同じ化合物の別の投与量ナ注射する前
に、阻止現象が消失するまで、この拮抗剤の注射を規則
的に繰り返えす。
に、阻止現象が消失するまで、この拮抗剤の注射を規則
的に繰り返えす。
試験化合物の抗セロトニン活性は５０％活性投与量（Ｅ
Ｄ５ｏ）、すなわちセロトニンにより誘導される気管支
けいれんの程度の５０％減少を伴なう化合物の投与量■
／ｋｇである。
Ｄ５ｏ）、すなわちセロトニンにより誘導される気管支
けいれんの程度の５０％減少を伴なう化合物の投与量■
／ｋｇである。
例１、５及び６の化合物が最高の抗セロトニン活性を示
す。
す。
５．けいれん緩解活性
Ｒ．ＭＡＧＮＵＳ がＡｈｃｈ ．Ｇｅｓ ． Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ ．１０２、１２３（１９０４）が記載し
た方法に従い、兎摘出１２指腸にアセチルコリンでひき
おこした向神経性けいれん及び塩化バリウムによる向筋
肉性けいれんに対する緩解作用を調べる。
ｈｙｓｉｏｌ ．１０２、１２３（１９０４）が記載し
た方法に従い、兎摘出１２指腸にアセチルコリンでひき
おこした向神経性けいれん及び塩化バリウムによる向筋
肉性けいれんに対する緩解作用を調べる。
結果を次表に示す。
長さ３ｃｒｒＬの十二指腸片を予め気絶し出血させたウ
サギから採る。
サギから採る。
この十二指腸片を、Ｔｙｒｏｄｅ （水１ｌ当りＮａＣ
１８Ｐ、ＫＣＩ０．２グ、ＣａＣ１２ ０．２Ｐ、Ｍｇ
Ｃｌ２１ ０ｙｎｑ、ＭａＨＰ０４ ５ｍ９、ＮａＨＣ
Ｏ３ １？およびグルコ一ス１ｉを含む生埋的溶液）５
０１ｎｌ含有タンクに入れる。
１８Ｐ、ＫＣＩ０．２グ、ＣａＣ１２ ０．２Ｐ、Ｍｇ
Ｃｌ２１ ０ｙｎｑ、ＭａＨＰ０４ ５ｍ９、ＮａＨＣ
Ｏ３ １？およびグルコ一ス１ｉを含む生埋的溶液）５
０１ｎｌ含有タンクに入れる。
これを３７℃に保持し、温和な起泡により酸素を加える
。
。
この十二指腸片を２１の重さで伸ばし、その動きを記録
する。
する。
約３０分放置により器官を安定化させ、溶液ｌ当りアセ
チルコリン１５０ｍ９を含有するアセチルコリン溶液０
． ５ ｍｌ又は溶液ｌ当り塩化バリウム５ｌ含有の塩
化バリウム溶液０．５ｍｌを潅水させてけいれんをおこ
す。
チルコリン１５０ｍ９を含有するアセチルコリン溶液０
． ５ ｍｌ又は溶液ｌ当り塩化バリウム５ｌ含有の塩
化バリウム溶液０．５ｍｌを潅水させてけいれんをおこ
す。
４分後、器官を数回洗い、６分間放置させる。
この器官を１０分毎にアセチルコリン又は塩化バリウム
に作用させる。
に作用させる。
生じたけいれんが普通でかつ安定である場合、試験化合
物を０． ５ ｙｄ水溶液の形でアセチルコリン又は塩
化バリウム投与後１分で導入し、十二指腸を洗浄するま
で３分間この器官と接触させる。
物を０． ５ ｙｄ水溶液の形でアセチルコリン又は塩
化バリウム投与後１分で導入し、十二指腸を洗浄するま
で３分間この器官と接触させる。
化合物のけいれん緩解活性は５０％有効濃度（ＥＣ５ｏ
）、すなわちタンク内のアセチルコリンｌ当９１．５■
又は塩化バリウムｌ当り５０■濃度により３分以内に誘
導されるけいれん５０％減少をおこす、化合物■／ｌの
濃度により表わす。
）、すなわちタンク内のアセチルコリンｌ当９１．５■
又は塩化バリウムｌ当り５０■濃度により３分以内に誘
導されるけいれん５０％減少をおこす、化合物■／ｌの
濃度により表わす。
本発明の生成物は本質的に向筋肉型のけいれん緩解活性
を示し、最も有効なのは例３、２、５及び８のものであ
る。
を示し、最も有効なのは例３、２、５及び８のものであ
る。
く治療上の用途
本発明の化合物及び許容されうる塩類は、圧縮剤、カプ
セル、ゼラチン剤、坐薬、経口又は注射用溶液として、
嘔吐、あらゆる原因の偏頭痛、消化器系けいれん及びそ
の他に用いうる。
セル、ゼラチン剤、坐薬、経口又は注射用溶液として、
嘔吐、あらゆる原因の偏頭痛、消化器系けいれん及びそ
の他に用いうる。
更に又、向精神薬、鎮静薬、抗セロトニン及びけいれん
解緩剤として用いうる。
解緩剤として用いうる。
圧縮剤、ドウラジェー、ゼラチン剤、カシエー坐薬、注
射用アンプル、点滴液として、投与形態及び化合物に応
じて１０かも５００１ｎ９の間で、１日投与量で５０か
ら２５ ００■の間の投与量で用いうる。
射用アンプル、点滴液として、投与形態及び化合物に応
じて１０かも５００１ｎ９の間で、１日投与量で５０か
ら２５ ００■の間の投与量で用いうる。
例２１
２−ペンジルアミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−５−
メチルチオ−６−クロロピリミジン白色結晶生成物、水
に易溶、希塩酸に難溶、稀メタンスルホン酸に易溶。
メチルチオ−６−クロロピリミジン白色結晶生成物、水
に易溶、希塩酸に難溶、稀メタンスルホン酸に易溶。
融点１２３°ｃ０（Ｋδｆｌｅｒ ）。
分析：
例２２
２−モルホリノー４−Ｎ−メチルピペラジノ６−クロロ
ー５−メチルピリミジン。
ー５−メチルピリミジン。
無色結晶、水に不溶、エタノールに易溶、稀塩酸に易溶
。
。
融点１０２℃。分析：
例
２３
２
ｎ−プロビルアミノー４−Ｎ−メチルピペラジノ
６
クロロー５−メチルチオピリミジ
ン
無色結晶粉末、エタノールに易溶、水に不溶、稀塩酸に
易溶。
易溶。
融点１２０℃（Ｋδｆｌｅｒ）。分析
例２４
２−ｎ−プチルアミノ
ジノ−６−クロロー５
７
４−Ｎ−メチルピペラ
メチルチオピリミジ
エタノールおよび稀塩酸に易溶な結晶粉末、に不溶。
融点８７℃（Ｋ３ｆｌｅｒ）。分析：
水
例
２５
４′
メトキシ
２
フエニルアミノ
４
Ｎ
メチルピペラジノ
６−クロロ
５
メチノレチ
オピリミジン
結晶粉末、水に不溶、
１４４゜ｃ （ Ｋ６ｆｌｅｒ ）。
分析：
稀塩酸に易溶。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、 Ｒはメチルチオ基であり、 Ｘは塩素原子 であり、Ｚは水素原子、メチル、ヒドロキシエチル又は
フエニル基であり、Ｙは非置換アミノ基、炭素原子１〜
４個を有するアルキルアミノ基、メトキシプロピルアミ
ノ基、アリールアミノ基、又はモルホリノ、ピペリジノ
、ピペラジノあるいは４−メチル−ピペラジノ基である
）を有する化合物（但し、２−メチルアミノー４−Ｎ−
メチルピペラジノ−５−メチルチオ−６−クロローピリ
ミジンを除く）の製造において、 式 （式中、ＲとＹは上記定義の通りである）を有する４・
６−ジクロローピリミジンを、式 （式中、Ｚは上記定義の通りである）を有するピペラジ
ンと反応させることを特徴とする、上記化合物の製造法
。 ２ 一般式 （式中、Ｒはメチルチオ基であり、Ｘは塩素原子であり
、２は水素原子、メチル、ヒドロキシェチル又はフエニ
ル基であり、Ｙはアシルアミノ基又はアルキルが、炭素
原子１〜４個を有するＮ−アルキルアシルアミノ基であ
る）を有する化合物の製造において、 式 （式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｙは非置換アミノ
基又は炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ基であ
る）を有する４・６−ジクロローピリミジンを、 式 （式中、２は上記定義の通りである）を有するピペラジ
ンと反応させ、ついで得られた化合物をアシル化するこ
とを特徴とする、上記化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7324874A FR2257294B1 (ja) | 1973-07-06 | 1973-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5025578A JPS5025578A (ja) | 1975-03-18 |
| JPS5849548B2 true JPS5849548B2 (ja) | 1983-11-05 |
Family
ID=9122191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48100728A Expired JPS5849548B2 (ja) | 1973-07-06 | 1973-09-06 | ピリミジン化合物誘導体の製造法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5849548B2 (ja) |
| BE (1) | BE803803A (ja) |
| CH (1) | CH582171A5 (ja) |
| DE (1) | DE2342880A1 (ja) |
| ES (1) | ES418113A1 (ja) |
| FR (1) | FR2257294B1 (ja) |
| GB (1) | GB1434544A (ja) |
| LU (1) | LU68263A1 (ja) |
| MX (1) | MX2978E (ja) |
| NO (1) | NO137205C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2417507A2 (fr) * | 1977-07-28 | 1979-09-14 | Ugine Kuhlmann | Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides |
| JPS54159877A (en) * | 1978-06-07 | 1979-12-18 | Matsushita Electronics Corp | Detection method for semiconductor substrate position and break |
| FR2503162A1 (fr) * | 1981-04-07 | 1982-10-08 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments |
| JPS6177335A (ja) * | 1984-09-25 | 1986-04-19 | Kazumichi Kimura | 半導体ペレツト不良マ−ク検出装置 |
| IT1191845B (it) * | 1986-01-20 | 1988-03-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Alchiloli derivati farmacologicamente attivi |
| JPH02114936U (ja) * | 1989-03-03 | 1990-09-14 |
-
1973
- 1973-07-06 FR FR7324874A patent/FR2257294B1/fr not_active Expired
- 1973-08-16 NO NO3260/73A patent/NO137205C/no unknown
- 1973-08-20 LU LU68263A patent/LU68263A1/xx unknown
- 1973-08-20 BE BE134751A patent/BE803803A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-22 ES ES418113A patent/ES418113A1/es not_active Expired
- 1973-08-23 CH CH1213673A patent/CH582171A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-24 DE DE19732342880 patent/DE2342880A1/de not_active Ceased
- 1973-09-06 JP JP48100728A patent/JPS5849548B2/ja not_active Expired
- 1973-09-12 GB GB4286673A patent/GB1434544A/en not_active Expired
- 1973-11-08 MX MX003804U patent/MX2978E/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH582171A5 (ja) | 1976-11-30 |
| DE2342880A1 (de) | 1975-01-30 |
| FR2257294B1 (ja) | 1977-07-01 |
| MX2978E (es) | 1980-01-17 |
| LU68263A1 (ja) | 1973-10-24 |
| JPS5025578A (ja) | 1975-03-18 |
| BE803803A (fr) | 1974-02-20 |
| NO137205C (no) | 1978-01-18 |
| ES418113A1 (es) | 1976-03-16 |
| GB1434544A (en) | 1976-05-05 |
| NO137205B (no) | 1977-10-10 |
| NO326073L (ja) | 1975-02-03 |
| FR2257294A1 (ja) | 1975-08-08 |
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