CH649922A5 - Stabilisierte insulinloesungen. - Google Patents
Stabilisierte insulinloesungen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH649922A5 CH649922A5 CH6319/82A CH631982A CH649922A5 CH 649922 A5 CH649922 A5 CH 649922A5 CH 6319/82 A CH6319/82 A CH 6319/82A CH 631982 A CH631982 A CH 631982A CH 649922 A5 CH649922 A5 CH 649922A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- insulin
- solution according
- insulin solution
- solution
- phospholipid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft physikalisch stabilisierte Insulinlösungen.
Insulin, das in einem flüssigen Medium, beispielsweise Wasser, gelöst ist, kann bei Raumtemperatur jahrelang gelagert werden. Die genannten Präparate sind in der genannten Zeitperiode also stabil. Wenn aber eine Insulinlösung auf etwa 80 °C erwärmt wird, wird das Insulin innerhalb weniger Minuten denaturiert, ein Vorgang, welcher als Wärmedena-turierung oder Wärmepolymerisation bezeichnet wird.
Wenn eine Insulinlösung einige Tage lang bei tieferen Temperaturen, bei welchen gar keine oder im wesentlichen keine Wärmedenaturierung stattfindet, beispielsweise bei 41 °C geschüttelt wird, tritt eine andere Art von Polymerisation in Erscheinung. Diese Art von Polymerisation wird im folgenden als nicht-kovalente Interface-Polymerisation bezeichnet werden.
Normalerweise werden Insulinpräparate bei Herstellern, in Lagern, Läden und bei Patienten bei ungefähr 5 °C aufbewahrt. Bei dieser Temperatur scheint in solchen Präparaten keine Interface-Polymerisation aufzutreten, obwohl solche Präparate beim Transport bei bei der Verwendung unweigerlich hin und wieder geschüttelt werden.
In den letzten Jahren sind ständig ansteigende Bemühungen festzustellen, um tragbare oder implantierbare Systeme für die kontinuierliche Infusion von Insulin zu entwickeln. Im wesentlichen umfasst der mechanische Teil solcher Systeme einen Insulinbehälter, ein Pumpsystem und einen geeigneten Katheter für die Abgabe des Insulins an den Patienten. Falls die Insulinlösung mittels einer Spritze verabreicht wird, kann die Spritze selbst die Funktion des Insulinreservoirs übernehmen.
Es ist nun unglücklicherweise festgestellt worden, dass wenn Insulin in kommerziell erhältlichen Lösungen in die obengenannten Abgabesysteme eingefüllt wird, es zu Interface-Polymerisationserscheinungen schon bei Raumtemperatur kommen kann, wodurch sowohl die mechanischen Teile wie auch der Einleitungskatheter verstopft werden können. Dieses Charakteristikum von Insulinlösungen stellt er-wiesenermassen eine grosse Schwierigkeit hinsichtlich weiterer Entwicklungen von klinischen Anwendungen von kontinuierlichen Infusionsausrüstungen dar.
Es ist klar, dass in allen Arten von kontinuierlichen Abgabevorrichtungen die Insulinlösungen bewegt werden, was eben zur genannten Interface-Polymerisation führen kann. Die allgemeinen Nachteile von Insulinpräparaten gemäss dem Stand der Technik hinsichtlich der genannten Schwierigkeit sind in der Literatur weitgehend dokumentiert, siehe dazu beispielsweise Diabetologia 19, 1980, Seiten 1 bis 9.
Um dieses Problem zu lösen, ist vorgeschlagen worden, saure Insulinlösungen zu verwenden, die Glutaminsäure oder Asparaginsäure enthalten; siehe dazu Diabetes 30, 1981, Seite 83. Insulin ist jedoch in sauren Lösungen chemisch unstabil, sogar unterhalb Körpertemperaturen. Ebenso ist vorgeschlagen worden, insulinhaltige Formulierungen zu verwenden, welche nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe enthalten, siehe dazu DE-Patentanmeldung
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Nr. P 2 952 119. Dazu ist aber zu sagen, dass nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe in Medikamente für parenterale Anwendung als unerwünschte Beimischungen betrachtet werden können.
Die obengenannten Schwierigkeiten werden mittels der vorliegenden Erfindung überwunden. Die Erfindung schafft neue Präparate von gelöstem Insulin, in denen das Insulin wesentlich weniger zu nicht-kovalenter Interface-Polymeri-sation neigt und dies unter Bedingungen, wie sie in Ausrüstungen für die kontinuierliche Insulinabgabe herrschen, mit denen bis heute konventionelle Insulinpräparate verabreicht worden sind.
Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass Insulinlösungen stabilisiert werden eben gegen die oben beschriebene Interface-Polymerisation, wenn mindestens ein Phospholipid in der genannten Lösung vorliegt.
Die Phospholipide, die in den erfindungsgemässen Insulinlösungen vorliegen, entsprechen der folgenden Formel (I)
H-CH-OR'
I
CH-OR"
H-CH-O-P(0) (OH)-OR"• (I) .
In der Formel stehen R' und R", die gleich oder verschieden sein können, je für Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Alkenyl-carbonyl, Alkadienylcarbonyl, Alkatrienylcarbonyl oder Al-katetraenylcarbonyl mit der Massgabe, dass nie beide, R' und R", gleichzeitig Wasserstoff sind und R"' steht für eine hydrophile Gruppe. Beispiele solcher hydrophilen Gruppen sind 2-(Trimethylammonium)äthyl, 2-Aminoäthyl, 2-Carb-oxy-2-aminoäthyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder 2,3,4,5,6-Pen-tahydroxycyclohexyl. Die genannten Gruppen, d.h. Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Alkadienylcarbonyl, Alkatrienylcarbonyl und Alkatetraenylcarbonyl-Gruppen können beispielsweise 8 bis 22 C-Atome enthalten; in einer speziellen Ausführungsform dieser Erfindung stehen die genannten Gruppen für Alkylcarbonyl mit 8 bis 16 C-Atomen und bevorzugt mit 12 bis 16 C-Atomen.
Dementsprechend betrifft diese Erfindung eine stabilisierte Insulinlösung, die Wasser, gelöstes Insulin und mindestens eines der Phospholipide von Formel (I) enthält. Gegebenenfalls enthalten die Lösungen ein Zinksalz, eine Konservierungsmittel, einen Zusatz, um die Lösung isotonisch zu machen, eine Pufferungssubstanz und weitere physiologisch annehmbare Komponenten, die als Additive in Insulinlösungen oder ähnlichen, bekannt sind.
Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen. Eine weitere, bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen R'" für 2-(Trimethylammonium)äthyl steht, wobei solche Verbindungen als Lecithine bekannt sind. Noch eine weitere Bevorzugung liegt vor für Verbindungen der Formel (I), in denen R' und R" je für Alkylcarbonyl mit von 8 bis 16 C-Atomen oder mit von 12 bis 16 C-Atomen und in denen R'" für 2-(Trimethylammonium)äthyl stehen. Die am meisten bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, in denen R' und R" je für Octanoyl stehen. Verbindungen der Formel (I), in denen R' und R" je für Octanoyl stehen, werden bevorzugt, weil sie anscheinend keine Liposome bilden und weiter weil sie, speziell bei tieferen Konzentrationen, beispielsweise unterhalb 160 (xg/ml, anscheinend keine Micellen bilden.
649 922
Bevorzugterweise beträgt die Menge an Phospholipid der Formel (I), die nötig ist, um die Insulinlösung zu stabilisieren, 10 bis 200 (xg/ml, noch bevorzugter sind Mengen von 10 bis 100 ng/ml, speziell von 25 bis 75 (xg/ml und speziell bevorzugt von 30 bis 50 ng/ml der Insulinlösung. Die Konzentration des gelösten Insulins in den Lösungen gemäss dieser Erfindung liegt im Bereich von 5 bis 1000 internat. Einheiten (LU.) pro ml oder sogar höher.
Einige der stabilisierten Insulinlösungen, welche gemäss den weiter unten folgenden Beispielen hergestellt werden, können Liposome enthalten. Die genannten Liposome werden aber kaum Insuline eingeschlossen enthalten, da sie sich schon vor der Zugabe von Insulin bilden.
Wenn in den erfindungsgemässen Insulinlösungen Liposome vorliegen, befindet sich das Insulin bevorzugterweise im wesentlichen ausserhalb der Liposome in der Lösung. Der Ausdruck «im wesentlichen» steht hier für vorzugsweise mehr als 90%, speziell bevorzugterweise für mehr als 99% an Insulin, welches getrennt von den Liposomen vorliegt.
Liposome, welche Insulin eingeschlossen enthalten können, sind gemäss dem Stand der Technik bekannt, siehe dazu beispielsweise veröffentlichtes EP-Gesuch Nr. 32 622. Diese Liposome können von den erfindungsgemässen einmal zweckgemäss unterschieden werden, wie auch aufgrund der Tatsache, dass in den Insulinlösungen gemäss der vorliegenden Erfindung Insulin höchstens zufallig innerhalb irgendwelchen Liposombläschen vorliegen können. Währenddem die Insulinlösungen gemäss dieser Erfindung für parenterale Verabreichung gedacht sind, liegt die Hauptüberlegung, die zum Einschluss von Insulin in Liposomen geführt hat, in der oralen Verabreichung des Mittels. Ein Zweck des Einschlusses von Insulin in den Liposomen ist es, das Insulin gegen unerwünschten chemischen Angriff zu schützen; beispielsweise gegen die chemische Zersetzung von Insulin im Magen, im Falle von oraler Verabreichung von Insulin. Die Veröffentlichungen betreffend in Liposomen enthaltenem Insulin betreffen in keiner Weise die physikalische Stabilisierung von Insulinlösungen gegen Interface-Polymerisierung. In bekannten insulinhaltigen Liposomen liegt zudem das Gewichtsverhältnis zwischen dem Phospholipid und dem Insulin beispielsweise zwischen 1 : 0,01 bis 1 : 0,001, währenddem in den erfindungsgemässen Lösungen das genannte Gewichtsverhältnis im Bereich zwischen 1 : 5 und 1:10 000, bevorzugterweise im Bereich zwischen 1: 10 bis 1 : 1000 liegt.
Die DE-Offenlegungsschrift Nr. 2 652 636 betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von empfindlichen Proteinen mittels Zugabe von Schutzverbindungen mit ambophilischer Struktur. Im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung wird die Stabilisierung gemäss der genannten DE-Offenlegungsschrift dadurch erreicht, dass das empfindliche Protein schützend umhüllt wird, so dass dessen Kontakt mit dem Wasser verhindert wird. Zudem wird gemäss der Terminologie in der genannten DE-Offenlegungsschrift Insulin nicht als empfindliches Protein aufgefasst.
Ein Ziel dieser Erfindung ist es, Insulin in Kontakt mit Wasser, d.h. in Lösung, zu halten, und es aber zugleich vor Kontakten mit anderen Oberflächen zu schützen.
Die Insulinlösungen gemäss dieser Erfindung enthalten vorzugsweise Insulin, das von Rindern, Schweinen oder von Menschen stammt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfin-dungsgemässe Insulinlösung Zink. Die Menge an zugegebenem Zink sollte aber so ausgewählt werden, dass keine Ausfällung erfolgt. Eine gute Stabilität gegen Interface-Polymerisierung wird in Insulinlösungen dann erreicht, wenn das Verhältnis zwischen der molaren Konzentration an Zinkionen, die dem Insulin zur Verfügung stehen, und der molaren Konzentration an Insulin, berechnet als Hexameres, im Be3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 922
reich von 1,5 bis 4,6, bevorzugterweise von 3 bis 4,5, speziell bevorzugterweise von 3,6 bis 4,3 liegt. Bevorzugte Zinksalze sind lösliche Zinksalze wie Zinkacetat oder Zinkchlorid. Wenn die Insulinlösung gemäss dieser Erfindung Verbindungen enthält, die mit Zink Komplexe bilden, wie Aminosäuren, beispielsweise Glycin oder Histidin oder Hydroxy-carbonsäuren wie beispielsweise Zitronensäure, steht nur ein Teil der totalen Zinkmenge zur Verfügung des Insulins.
Eine beispielhafte Methode zur Herstellung der erfindungsgemässen Insulinlösungen umfasst das Auflösen von Insulin, beispielsweise in der Form eines kristallinen Zink-Insulin-Komplexes oder eines hochgradig gereinigten Insulins wie das Monocomponent-Insulin gemäss GB-Patent Nr. 1 285 023, in Wasser in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Salzsäure. Eine wässrige Lösung eines Konservierungsmittels, beispielsweise Phenol, ein Alkylphenol wie Cresol oder Methyl-p-hydroxybenzoat wird getrennt davon zubereitet. Die zweite Lösung kann gegebenenfalls auch ei-. nen Zusatz enthalten, der die Lösung isotonisch macht, Beispiele solcher Zusätze sind Natriumchlorid oder Glycerin. Die Lösung des Konservierungsmittels kann zudem noch eine Pufferungssubstanz enthalten wie Natriumorthophos-phat, Natriumeitrat, Natriumacetat oder TRIS (tris (Hy-droxymethyl)aminomethan). Die derart erhaltene Konservierungslösung wird dann, falls erwünscht, zur sauren Insulinlösung gegeben, worauf dann eine Base zugegeben wird, beispielsweise Natriumhydroxydlösung, um den pH-Wert auf Neutralität zu bringen. Im Gebiete dieser Erfindung steht Neutralität für pH-Werte im Bereich von 6,5 bis 8. Das Phospholipid der Formel (I) kann zur Insulinlösung gegeben werden in Form einer Lösung oder einer kolloidalen Lösung, wie sie erhalten wird mittels Auflösen oder Suspension des Phospholipids der Formel (I) in Wasser und, falls nötig, nach einer Ultraschallbehandlung der Suspension vor dem Zumischen zur Insulinlösung. Die Phospholipidlösung kann, falls gewünscht, ebenfalls eine Pufferungssubstanz und ein Konservierungsmittel enthalten. Nach dem Zumischen des Phospholipids wird der pH-Wert des Insulinpräparates wiederum auf Neutralität gebracht. Abschliessend wird die Insulinlösung mittels Zugabe eines berechneten Wasservolumens auf die gewünschte Konzentration gebracht, worauf es mittels Filtration sterilisiert wird und dann aseptisch in sterile Violen abgefüllt wird, die anschliessend verschweisst werden.
Einige Verbindungen der Formel (I) sind bekannt und die restlichen Verbindungen der Formel (I) können mittels Verfahren hergestellt werden, die analog denjenigen sind, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Weitere Details zur Ausführung der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen gegeben, welche Beispiele jedoch nicht als Begrenzung irgendeiner Art hinsichtlich des Erfindungsumfanges aufzufassen sind. Das Ausgangs-Insulinmaterial, welches in den Beispielen verwendet worden ist, enthielt 20 bis 35 (ig Zink pro mg Stickstoff. Die Bestimmung des Stabilitätsfaktors geschieht gemäss den folgenden Angaben:
Um die Stabilität von Insulinlösungen hinsichtlich der Interface-Polymerisation zu bestimmen, werden die genannten Lösungen einem Stabilitätstest unterzogen, welcher unter Einwirkung von Aussenkräften verläuft und der folgender-massen ausgeführt wird:
Violen von 12,5 ml Inhalt mit je 10 ml Testlösung wurden mit einem Gummistopfen geschlossen. Dann wurden sie vertikal auf einer Schüttelplatte angeordnet (Apparat von HETO, Dänemark), welche total im Wasserbad lag, das bei einer Temperatur von 41 + 0,1 °C gehalten wurde. Die Plattform wurde horizontal hin und her bewegt und zwar mit einer Frequenz von 100 Bewegungen pro Minute und einer Amplitude von 50 mm.
Die Opalescenz der Testlesungen wurde in regelmässigen Zeitintervallen auf einem «Fischer DRT 1000 Nephelometer» (Apparat von Fischer, Canada) bestimmt. Dabei wurde angenommen, dass Interface-Polymerisierung dann eintrat, wenn die Trübung mehr als 10 nephelometrischer Trübungseinheiten (NTU) betrug.
Der Stabilitätsfaktor wurde berechnet als das Verhältnis der Zeiten, in denen die Interface-Polymerisation bei erfindungsgemässen Testlösungen eintrat zu denjenigen Zeiten, in denen die genannte Erscheinung in Mischungen ohne Verbindungen der Formel (I) eintrat.
Beispiel 1
500 g semisynthetisches Humaninsulin wurden in 10 ml einer 0,045 N Salzsäurelösung gelöst. Zur Lösung wurden 359 mg Methyl-p-hydroxybenzoat gegeben, welches in 300 ml destilliertem Wasser gelöst war. Zur Mischung wurden dann 476 mg Natriumacetat-Trihydrat, 2,46 g Natriumchlorid und 4,73 ml einer 0,2 N Natriumhydroxidlösung gegeben, welche zusammen in 15 ml destilliertem Wasser gelöst waren. Dann wurden 9 mg Dimyristoyl, L-alpha-phosphatidylcholin in 10 ml einer Lösung aus 70 mg Natriumchlorid, 13,6 mg Natriumacetat und 10 mg Methyl-p-hydroxybenzoat in destilliertem Wasser suspendiert. Durch die Aufschlämmung wurde dann Stickstoff geleitet, welche Aufschlämmung dabei 2 Stunden lang einer Ultraschallbehandlung in einem Ultraschallbad unterzogen wurde. Die resultierende kolloidale Lösung wurde unter Rühren zur obigen Insulinlösung gegeben. Dèr pH der Mischung wurde darauf mittels 0,2 N Salzsäurelösung oder mittels 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf 7,45 eingestellt und die Mischung wurde mittels Zugabe von destilliertem Wasser auf ein Totalvolumen von 350 ml gebracht. Der Stabilitätsfaktor der so erhaltenen Insulinlösung lag über 125.
Beispiel 2
9,65 g Schweine-Insulin wurden in 400 ml einer 0,02 N Salzsäurelösung gelöst. Dazu wurden dann 5,0 g kristallines Phenol und 40 g wasserfreies Glycerin gegeben. Die Mischung wurde dann mittels destilliertem Wasser auf 2200 ml Volumen gebracht. Der pH der Mischung wurde mittels Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf 7,45 gebracht. Dann wurden 125 mg Distearoyl, L-alpha-phosphatidylcho-lin unter schwachem Erwärmen in 2 ml 96%igem Äthanol gelöst und diese Lösung mittels einer Injektionsspritze in 100 ml destilliertes Wasser von 70 °C eingespritzt. Das Wasser wurde dabei stark gerührt. Die resultierende trübe Lösung wurde dann einer Ultraschallbehandlung unterzogen und zwar mittels einer Hochenergie-Ultraschallsonde. Die Behandlung dauerte 15 Minuten. Die resultierende, kolloidale Lösung wurde dann zur oben hergestellten Insulinlösung gegeben. Dies geschah unter Rühren, wobei noch destilliertes Wasser bis zu einem Totalvolumen von 2500 ml gegeben wurde. Der pH-Wert wurde, falls nötig, wieder auf 7,45 eingestellt. Der Stabilitätsfaktor der erhaltenen Lösung lag über 30.
Beispiele 3 bis 8
Es wurden Insulinlösungen hergestellt und zwar mittels analoger Verfahren wie im Beispiel 1, mit der Massgabe,
dass die eingesetzten Phospholipide Lecithine waren, in denen die hydrophoben Reste, d.h. R' und R", identisch sind und denjenigen entsprechen, die in der folgenden Tabelle I angegeben sind. Auch die entsprechenden Resultate sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabelle I
Bsp. R' und Insulin Stabilitäts-
Nr. R" Species faktor
3 Myristoyl Schweine- über 120
4 Palmitoyl Schweine- 104
5 Stearoyl Schweine- über 117
6 Lauroyl Human- über 133
7 Myristoyl Human- über 133
8 Palmitoyl Human- 75
Beispiel 9
Eine Insulinlösung wurde hergestellt mittels eines dem Verfahren aus Beispiel 1 analogen Vorgehens. Das dabei eingesetzte Phospholipid war Eier-Lecithin und das eingesetzte Insulin war Schweine-Insulin. Der Stabilitätsfaktor der Mischung betrug 96.
Beispiele 10 bis 14 Es wurden Insulinlösungen hergestellt gemäss dem Verfahren, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist, mit der Massgabe, dass Schweine-Insulin in einer solchen Menge zugegeben wurde, dass die Konzentrationen gemäss der folgenden Tabelle II erhalten wurden. Auch die entsprechenden Stabilitätsresultate sind in der Tabelle II angegeben:
Tabelle!!
Bsp. Nr. Insulin I.U./ml Stabilitätsfaktor
10 20 über 120
11 40 über 120
12 100 97
13 200 79
14 500 53
Beispiel 15
1,50 g Schweine-Insulin wurden in 6,5 ml einer 0,2 N Salzsäurelösung gegeben. Die Lösung wurde mittels Wasser auf ein Volumen von 50 ml gebracht. Daneben wurden 1,0 g Methyl-p-hydroxybenzoat und 1,78 g Natriumphosphat in 900 ml destilliertem Wasser gelöst; diese zweite Lösung wurde dann zur Insulinlösimg gegeben. Der pH der Mischlösung wurde mittels Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxidlösung auf 7,45 eingestellt. Eine kolloidale Dimyristoyl,L-alpha-phosphatidylcholin-Lösung, wie sie schon im Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde zugegeben und das Ganze wurde dann mittels Zugabe von Wasser auf 1000 ml gebracht. So wurde eine Endkonzentration an Phospholipid von 50 |xg/ml erreicht. Der Stabilitätsfaktor der Lösung lag über 30.
649 922
Beispiel 16
Eine Insulinlösung wurde hergestellt analog dem Verfahren aus Beispiel 15, jedoch mit der Massgabe, dass die Endkonzentration 20 ml I.U. Insulin pro ml betrug. Der Stabilitätsfaktor betrug über 17.
Beispiel 17
Eine Insulinlösung wurde hergestellt in Analogie des Vorgehens aus dem Beispiel 15, mit der Massgabe, dass die End-Insulinkonzentration 500 I.U./ml und die Endkonzentration an Dimyristoyl,L-alpha-phosphatidylcholin 50 (xg/ml betrug. Der Stabilitätsfaktor dieser Lösung war über 30.
Beispiele 18 bis 20
Es wurden Insulinlösungen hergestellt in Analogie mit dem Verfahren aus Beispiel 2, mit der Massgabe, dass soviel Dimyristoyl,L-alpha-phosphatidylcholin eingesetzt wurde, um die Endkonzentration gemäss der folgenden Tabelle V zu erreichen. Auch die entsprechenden Stabilitätswerte sind in der Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Bsp. Dimyristoyl-Verbindung Stabilitäts-
Nr. Hg/ml faktor
18 1 i 1,3
19 10 1,8
20 50 über 33
Beispiel 21
Es wurde Dioctanoyl,L-alpha-phosphatidylcholin in destilliertem Wasser aufgelöst und wurde dann in einer solchen Menge einer Insulinlösung, die in Analogie zu den Angaben im Beispiel 1 erhalten worden war, zugegeben, dass eine Endkonzentration von 30 Hg/ml erhalten wurde. Der Stabilitätsfaktor war höher als 63.
Beispiel 22
3,65 g semisynthetisches Human-Insulin wurden in 100 ml einer 0,02 N Salzsäurelösung gelöst. Zur Lösung wurden dann 2,0 g kristallines Phenol gegeben. Anschliessend wurden der Lösung 16 g wasserfreies Glycerin und 0,3 ml einer Zinkchloridlösung, welche 4% Zink enthielt, zugegeben. Mit destilliertem Wasser wurde nun auf ein Volumen von 900 ml aufgefüllt. Der pH der Lösung wurde mittels Zugabe von 0,2 N Natriumhydroxid auf 7,45 eingestellt. Dann wurden 50 mg Dioctanoyl,L-alpha-phosphatidylcho-lin in destilliertem Wasser gelöst und zur ersten Lösung gegeben. Das Ganze wurde nun mittels Zugabe von destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1000 ml gebracht. Der Stabilitätsfaktor dieser Lösung betrug 65.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Claims (17)
- 649 9222PATENTANSPRÜCHE 1. Physikalisch stabilisierte Insulinlösung, dadurch gekennzeichnet, dass sie stabilisierende Mengen an einem Phospholipid der Formel (I) enthältH-CH-OR'ICH-OR" (I),H-CH-O-P(0)(OH)-OR"1in der R' und R", die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Al-kadienylcarbonyl, Alkatrienylcarbonyl oder Alkatetraenyl-carbonyl, mit der Massgabe, dass R' und R" nie gleichzeitig Wasserstoff sind, und in der R'" für eine hydrophile Gruppe steht.
- 2. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophile Gruppe in der Formel (I) 2-(Trimethylammonium)äthyl, 2-Aminoäthyl, 2-Carboxy-2-aminoäthyl, 2,3-Dihydroxypropyl oder 2,3,4,5,6-Pentahy-droxycyclohexyl ist.
- 3. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Insulin im wesentlichen ausserhalb der Liposome vorliegt.
- 4. Insulinlösung gemäss einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R'" für 2-(Trime-thylammonium)äthyl steht.
- 5. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen mit je von 8 bis 16 C-Atomen.
- 6. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Alkylcarbonyl stehen mit von 12 bis 16 C-Atomen.
- 7. Insulinlösung gemäss einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" je für Octanoyl stehen.
- 8. Insulinlösung gemäss einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Phospholipids der Formel (I) in der Lösung im Bereich von 10 bis 200 /ig/ml liegt.
- 9. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Phospholipid zwischen 10 und 100 (ig/ml liegt.
- 10. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Phospholipid zwischen 25 und 75 ng/ml hegt.
- 11. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Phospholipid zwischen 30 und 50 ng/ml liegt.
- 12. Insulinlösung gemäss einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis zwischen dem Phospholipid der Formel (I) und dem Insulin im Bereich zwischen 1 : 5 bis 1: 10 000 liegt.
- 13. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 :10 bis 1 :1000 liegt.
- 14. Insulinlösung gemäss einem der vorangehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich Zink enthält.
- 15. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen der molaren Konzentration an Zinkionen, das dem Insulin zur Verfügung steht, und der molaren Konzentration von Insulin, berechnet als Hexamerinsulin, im Bereich von 1,5 bis 4,6 liegt.
- 16. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Verhältnis im Bereich von 3 bis 4,5 liegt.
- 17. Insulinlösung gemäss Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Verhältnis im Bereich von 3,6 bis 4,3 liegt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH649922A5 true CH649922A5 (de) | 1985-06-28 |
Family
ID=26066963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH6319/82A CH649922A5 (de) | 1981-10-30 | 1982-10-29 | Stabilisierte insulinloesungen. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614730A (de) |
| AT (1) | AT382079B (de) |
| AU (1) | AU549593B2 (de) |
| BE (1) | BE894885A (de) |
| CA (1) | CA1198673A (de) |
| CH (1) | CH649922A5 (de) |
| DE (1) | DE3240177A1 (de) |
| ES (1) | ES516963A0 (de) |
| FI (1) | FI80595C (de) |
| FR (1) | FR2515517B1 (de) |
| GB (1) | GB2107985B (de) |
| GR (1) | GR77360B (de) |
| IE (1) | IE54029B1 (de) |
| IT (1) | IT1153315B (de) |
| LU (1) | LU84447A1 (de) |
| NL (1) | NL193099C (de) |
| NO (1) | NO168086C (de) |
| NZ (1) | NZ202328A (de) |
| PT (1) | PT75766B (de) |
| SE (1) | SE460576B (de) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604376A (en) * | 1982-04-21 | 1986-08-05 | Research Corporation | Enteric compounds and complexes |
| US4914084A (en) * | 1984-05-09 | 1990-04-03 | Synthetic Blood Corporation | Composition and method for introducing heme, hemoproteins, and/or heme-hemoprotein complexes into the body |
| EP0179904A1 (de) * | 1984-05-09 | 1986-05-07 | Medaphore Inc. | Orales insulin und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3443877A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| FR2605449B1 (fr) * | 1986-10-17 | 1988-12-02 | Thomson Cgr | Bloc magnetique a aimantation ajustable pour la production d'un champ magnetique permanent dans une zone d'interet |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| NO179479C (no) * | 1988-03-11 | 1996-10-16 | Teikoku Seiyaku Kk | Fremgangsmåte for fremstilling av et intravaginalt farmasöytisk preparat |
| US5725871A (en) * | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| ATE140034T1 (de) * | 1990-04-17 | 1996-07-15 | Analytical Control Syst Inc | Koagulationsassays und reagenzien |
| DE4208552A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Liedtke Pharmed Gmbh | Topische arzneiformen mit insulin |
| ES2218543T3 (es) | 1994-03-07 | 2004-11-16 | Nektar Therapeutics | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
| US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6290987B1 (en) | 1998-09-27 | 2001-09-18 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids |
| US6271200B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US6451286B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US6849263B2 (en) * | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6436367B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-08-20 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
| ES2360182T3 (es) | 2002-05-07 | 2011-06-01 | Novo Nordisk A/S | Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada. |
| US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| WO2009115469A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| WO2010043566A2 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| US9707176B2 (en) | 2009-11-13 | 2017-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
| ES2855146T3 (es) | 2009-11-13 | 2021-09-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
| WO2012006956A1 (zh) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种胰岛素的脂质复合物及其制备方法和制剂 |
| PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
| CN103547258B (zh) | 2011-03-17 | 2017-10-20 | 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 | 局部一氧化氮***及其使用方法 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| HUE055231T2 (hu) | 2016-12-16 | 2021-11-29 | Novo Nordisk As | Inzulint tartalmazó gyógyászati készítmények |
| EP3654942A1 (de) | 2017-07-20 | 2020-05-27 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Pharmazeutische filmzusammensetzungen zur verabreichung von lipophilen verbindungen in die haut und / oder über die haut |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2563070A (en) * | 1947-12-19 | 1951-08-07 | Chicago Medical School | Antidiabetic |
| GB1285023A (en) * | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US3758683A (en) * | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| JPS50116028A (de) * | 1974-02-26 | 1975-09-11 | ||
| JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| DE2652636A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-05-24 | Hans Uwe Dr Rer Nat Wolf | Verfahren zur stabilisierung von proteinen und verwandten verbindungen waehrend ihrer reinigung, isolierung und lagerung |
| CH621479A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| CH624011A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
| DE2952119A1 (de) * | 1979-12-22 | 1981-07-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gegen denaturierung bestaendige, waessrige protein-loesungen |
| EP0032622B1 (de) * | 1979-12-20 | 1985-08-14 | Dennis Chapman | Polymerisationsfähige Phospholipide und deren Polymere, Verfahren zu deren Herstellung, Verfahren zu deren Verwendung für die Bildung von Überzugschichten auf Substraten und zum Bilden von Liposomen und die daraus entstehenden Liposomzusammensetzungen und Substrate mit Überzugschichten |
-
1982
- 1982-10-12 NL NL8203944A patent/NL193099C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 AT AT0392482A patent/AT382079B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 AU AU89861/82A patent/AU549593B2/en not_active Ceased
- 1982-10-29 DE DE19823240177 patent/DE3240177A1/de active Granted
- 1982-10-29 BE BE6/47736A patent/BE894885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 NO NO823603A patent/NO168086C/no unknown
- 1982-10-29 IT IT23990/82A patent/IT1153315B/it active
- 1982-10-29 NZ NZ202328A patent/NZ202328A/en unknown
- 1982-10-29 GR GR69673A patent/GR77360B/el unknown
- 1982-10-29 CA CA000414508A patent/CA1198673A/en not_active Expired
- 1982-10-29 PT PT75766A patent/PT75766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 CH CH6319/82A patent/CH649922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 FI FI823702A patent/FI80595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 FR FR8218199A patent/FR2515517B1/fr not_active Expired
- 1982-10-29 IE IE2602/82A patent/IE54029B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 GB GB08230978A patent/GB2107985B/en not_active Expired
- 1982-10-29 LU LU84447A patent/LU84447A1/de unknown
- 1982-10-29 ES ES516963A patent/ES516963A0/es active Granted
- 1982-10-29 SE SE8206168A patent/SE460576B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-07-31 US US06/635,485 patent/US4614730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3240177C2 (de) | ||
| DE3303860C2 (de) | ||
| DE69816409T2 (de) | Kristallines Parathyroidhormon | |
| EP0357978B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
| DE602005002495T2 (de) | Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat | |
| DE69728783T2 (de) | Verbesserte arzneimittel | |
| DE69827357T2 (de) | Menschliches Wachstumshormon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE2415101A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE60114249T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure | |
| DE60116483T2 (de) | Gelartige pharmazeutische zusammensetzung zur subcutanen anwendung enthaltend bisphosphonsäuren oder deren salze | |
| CH652031A5 (de) | Stabilisierte insulinpraeparate und verfahren zu deren herstellung. | |
| EP1206244B1 (de) | Wässrige arzneimittelformulierung von moxifloxacin oder salzen davon | |
| DE1720120A1 (de) | Injizierbare Zusatzmittel,Verfahren ihrer Herstellung und Verwendung und neue medizinische Zusammensetzungen,die dieses Zusatzmittel enthalten | |
| DE10018783A1 (de) | Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt | |
| CA1290690C (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
| EP0166971B1 (de) | Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE3115080A1 (de) | Arzneimittel fuer die orale verabreichung und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| WO2000056325A2 (de) | Ibuprofen-lösung | |
| DE2546474A1 (de) | Injizierbares pharmazeutisches thyroxinpraeparat und verfahren zu dessen herstellung | |
| DE2754882A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| WO2009128357A1 (ja) | 生理活性蛋白質含有ナノ粒子組成物およびその製造方法 | |
| EP0656777B1 (de) | Spritzfertige azosemid-injektionslösungen | |
| DE3443877A1 (de) | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE10018781A1 (de) | Infusionslösungen des Ciprofloxacins mit verbesserter Lagerfähigkeit |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |