JP3234190B2 - 光学活性フェニルオキシラン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性フェニル
オキシラン化合物の製法に関する。さらに詳しくは、不
斉酸化による光学活性フェニルオキシラン化合物の製法
および該製法によって得られた光学活性フェニルオキシ
ラン化合物から１，５−ベンゾチアゼピン誘導体を製造
する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１，５−ベンゾチアゼピン誘導体は、狭
心症、心筋梗塞、不整脈などの心臓疾患、高血圧症、冠
血管梗塞、脳梗塞などの循環器系疾患に対して有用な化
合物である。特に、塩酸ジルチアゼム〔化学名：（２
Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オン塩酸塩〕は、狭心症、本態性高血圧症の治療に広
く使用されている。

【０００３】前記１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の中
間体として有用な光学活性グリシッド酸誘導体を製造す
る方法として、近年、種々の方法が提案されている。前
記グリシッド酸誘導体の主たる製法としては、（Ａ）不
斉加水分解法によって合成する方法（特表平４−５０１
３６０号公報、特公平６−７８号公報、特公平７−１２
１２３１号公報）、（Ｂ）不斉エステル交換法によって
製造する方法（特開平４−２２８０９５号公報、特開平
５−７６３８９号公報、特開平６−７８７９０号公
報）、（Ｃ）化学的光学分割法によって合成する方法
（特開昭６０−１３７７６号公報、特公平４−２８２６
８号公報、特開平２−２３１４８０号公報）、（Ｄ）不
斉アミド化法によって合成する方法（国際公開第９５／
０７３５９号パンフレット）などが知られている。

【０００４】しかしながら、前記（Ａ）〜（Ｄ）のいず
れの方法においても、原料としてラセミ型トランス−グ
リシッド酸誘導体を使用しているため、目的とする光学
異性体の収率は、ラセミ体の５０％以下であるという欠
点がある。

【０００５】また、特開昭５９−１９６８８１号公報に
は、トランス−３−（４−アセトキシフェニル）シンナ
ミルアルコールをテトライソプロポキシチタンおよびＬ
−酒石酸ジエチルの存在下、ｍ−クロロ過安息香酸で酸
化して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−アセトキシフェニ
ル）グリシジルアルコールを製造し、二酸化ルテニウム
−メタ過ヨウ素酸ナトリウムで酸化後、ジメチル硫酸で
メチルエステルとして、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ア
セトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステルを得る
方法が提案されている。しかしながら、かかる方法によ
れば、その反応工程が非常に煩雑であるとともに、収率
があまり高くないという欠点がある。

【０００６】また、近年、ジオキシラン化合物を用いる
酸化反応が種々検討されている〔ケミカル・レビューズ
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）８９巻１１８７
−１２０１頁（１９８９年）〕。例えば、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）５０巻２８４７−２８５３頁（１９８５年）に
は、トランス−ケイ皮酸エチルエステルにキラリティー
を有しないジメチルジオキシランを添加し、２５℃で２
２時間、反応させることにより、エポキシ化させること
が報告されている。

【０００７】しかしながら、前記ジメチルジオキシラン
は、キラリティーを有しないものであり、本発明の目的
とする光学活性を有するフェニルオキシラン化合物が得
られないという欠点がある。

【０００８】また、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）１１８巻１１３１１−１１３１2 頁（１９９６
年）には、式：

【０００９】

【化３９】

【００１０】で表わされるケトン化合物をオキソン〔デ
ュ・ポン（Ｄｕ Ｐｏｎｔ）社製、商品名、組成式：２
ＫＨＳＯ₅ ・ＫＨＳＯ₄ ・Ｋ₂ ＳＯ₄ 〕で酸化させて得
られたキラルなジオキシラン化合物を用いて、単純なＣ
２対称化合物であるとともに、二重結合に電子供与性の
フェニル基が２つ結合したトランス−スチルベンを不斉
エポキシ化させることが報告されている。

【００１１】しかしながら、前記文献には、本発明の目
的とする光学活性フェニルオキシラン化合物の製法に関
する記載や示唆が一切ない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、対称要素がなく、複雑
な化合物であるスチレン誘導体を、キラルなケトン化合
物と酸化剤とから生成する不斉酸化剤（例えば、キラル
なジオキシラン化合物）を用いて不斉酸化（不斉エポキ
シ化）させることにより、光学活性フェニルオキシラン
化合物を高収率、かつ高光学純度で収得することがで
き、またその製造の際に使用される不斉酸化剤の原料で
あるキラルなケトン化合物を再利用することができると
いう、生産性および経済性に優れた製法を提供すること
を目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
〔１〕 一般式（Ｉ）：

【００１４】

【化４０】

【００１５】（式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン
環、Ｒは−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可
能な基、Ｒ^q はエステル残基を示す）で表わされるスチ
レン誘導体（Ｉ）に、キラルなケトン化合物と酸化剤と
から生成する不斉酸化剤を作用させることを特徴とする
一般式(II)：

【００１６】

【化４１】

【００１７】（式中、環ＡおよびＲは前記と同じ。＊は
不斉炭素原子であることを示す）で表わされる光学活性
フェニルオキシラン化合物(II)の製法、〔２〕 キラル
なケトン化合物が、一般式（Ｖ）：

【００１８】

【化４２】

【００１９】〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよ
い、１〜３環式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物（Ｖ）の光学異性体である前記〔１〕記載の製
法、〔３〕 キラルなケトン化合物が、一般式（VI):

【００２０】

【化４３】

【００２１】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b は水素原子または
置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （I) Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置換
基であるか、または(II) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結
合して一般式：

【００２２】

【化４４】

【００２３】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
(III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００２４】

【化４５】

【００２５】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 （ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物(VI)の光学異性体である前記〔１〕または
〔２〕記載の製法、〔４〕 キラルなケトン化合物と酸
化剤との反応および生成する不斉酸化剤をスチレン誘導
体（Ｉ）に作用させる反応を同一反応系内で行なう前記
〔１〕〜〔３〕いずれか記載の製法、〔５〕 一般式
（Ｉ）：

【００２６】

【化４６】

【００２７】（式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン
環、Ｒは−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可
能な基、Ｒ^q はエステル残基を示す）で表わされるスチ
レン誘導体（Ｉ）に、キラルなジオキシラン化合物を作
用させることを特徴とする一般式(II)：

【００２８】

【化４７】

【００２９】（式中、環ＡおよびＲは前記と同じ。＊は
不斉炭素原子であることを示す）で表わされる光学活性
フェニルオキシラン化合物(II)の製法、〔６〕 キラル
なジオキシラン化合物が、一般式（III):

【００３０】

【化４８】

【００３１】〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよ
い１〜３環式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるジオ
キシラン化合物(III) の光学異性体である前記〔５〕記
載の製法、〔７〕 キラルなジオキシラン化合物が、一
般式（IV）：

【００３２】

【化４９】

【００３３】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II) Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【００３４】

【化５０】

【００３５】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００３６】

【化５１】

【００３７】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるジオ
キシラン化合物(IV)の光学異性体である前記〔５〕また
は〔６〕記載の製法、〔８〕 一般式（VI):

【００３８】

【化５２】

【００３９】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b は水素原子または
置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （I) Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子または置換基
であるか、または(II) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合
して一般式：

【００４０】

【化５３】

【００４１】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
(III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００４２】

【化５４】

【００４３】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 （ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii)−ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物(VI)の光学異性体と酸化剤とを反応させ、生成
するキラルなジオキシラン化合物(IV)をスチレン誘導体
（Ｉ）に作用させる前記〔５〕〜〔７〕いずれか記載の
製法、

〔９〕 ケトン化合物（VI) の光学異性体と酸化
剤との反応および生成するキラルなジオキシラン化合物
(IV)をスチレン誘導体（Ｉ）に作用させる反応を同一反
応系内で行なう前記〔８〕記載の製法、〔１０〕 スチ
レン誘導体（Ｉ）がトランス体であり、光学活性フェニ
ルオキシラン化合物(II)が、（２Ｒ，３Ｓ）−異性体ま
たは（２Ｓ，３Ｒ）−異性体である前記〔１〕〜

〔９〕
いずれか記載の製法、〔１１〕 スチレン誘導体（Ｉ）
がトランス体であり、キラルなケトン化合物が一般式
（VI−ａ）：

【００４４】

【化５５】

【００４５】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【００４６】

【化５６】

【００４７】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００４８】

【化５７】

【００４９】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
ルなケトン化合物（VI−ａ）であり、光学活性フェニル
オキシラン化合物(II)が（２Ｒ，３Ｓ）−異性体である
前記〔１〕〜〔４〕いずれか記載の製法、〔１２〕 ス
チレン誘導体（Ｉ）がトランス体であり、キラルなケト
ン化合物が一般式（VI−ｂ）：

【００５０】

【化５８】

【００５１】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【００５２】

【化５９】

【００５３】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００５４】

【化６０】

【００５５】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
ルなケトン化合物（VI−ｂ）であり、光学活性フェニル
オキシラン化合物(II)が（２Ｓ，３Ｒ）−異性体である
前記〔１〕〜〔４〕いずれか記載の製法、〔１３〕 ス
チレン誘導体（Ｉ）がトランス体であり、キラルなジオ
キシラン化合物が、一般式（IV−ａ）：

【００５６】

【化６１】

【００５７】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【００５８】

【化６２】

【００５９】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００６０】

【化６３】

【００６１】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
ルなジオキシラン化合物（IV−ａ）であり、光学活性フ
ェニルオキシラン化合物(II)が（２Ｒ，３Ｓ）−異性体
である前記〔５〕〜

〔９〕いずれか記載の光学活性フェ
ニルオキシラン化合物(II)の製法、〔１４〕 スチレン
誘導体（Ｉ）がトランス体であり、キラルなジオキシラ
ン化合物が、一般式（IV−ｂ）：

【００６２】

【化６４】

【００６３】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【００６４】

【化６５】

【００６５】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００６６】

【化６６】

【００６７】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
ルなジオキシラン化合物（IV−ｂ）であり、光学活性フ
ェニルオキシラン化合物(II)が（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
である前記〔５〕〜

〔９〕いずれか記載の製法、〔１
５〕 Ｙが−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂ −基、Ｒ^a 〜Ｒ^d が、
（ａ）Ｒ^a およびＲ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がた
がいに結合して

【００６８】

【化６７】

【００６９】を形成しているか、Ｒ^c が水素原子、Ｒ^d
がハロゲン原子であるか、もしくはＲ ^c が水素原子、Ｒ
^d がニトロ基であるか、または（ｂ）Ｒ^a がハロゲン原
子、Ｒ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合し
て

【００７０】

【化６８】

【００７１】を形成している前記〔３〕、〔４〕、
〔７〕、〔８〕、

〔９〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１
３〕または〔１４〕記載の製法、〔１６〕 Ｒ^a および
Ｒ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合して

【００７２】

【化６９】

【００７３】を形成している前記〔１５〕記載の製法、
〔１７〕 一般式（Ｉ）で表わされるスチレン誘導体
（Ｉ）に、キラルなジオキシラン化合物を作用させて得
られた反応混合物から、キラルなジオキシラン化合物を
還元させて生成したケトン化合物および光学活性フェニ
ルオキシラン化合物(II)を、有機溶媒に対する溶解度差
を利用した分離方法により、それぞれ高純度で製造する
前記〔５〕記載の製法、〔１８〕 反応混合物に含まれ
る不斉酸化剤を還元し、生成したケトン化合物および光
学活性フェニルオキシラン化合物(II)を、有機溶媒に対
する溶解度差を利用した分離方法により、それぞれ高純
度で製造する前記〔１〕記載の製法、〔１９〕 ケトン
化合物が、一般式（Ｖ）：

【００７４】

【化７０】

【００７５】〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよ
い、１〜３環式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物（Ｖ）の光学異性体である前記〔１７〕または
〔１８〕記載の製法、〔２０〕 ケトン化合物が、一般
式（VI):

【００７６】

【化７１】

【００７７】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b は水素原子または
置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （I) Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置換
基であるか、または(II) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結
合して一般式：

【００７８】

【化７２】

【００７９】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
(III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【００８０】

【化７３】

【００８１】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子または置換基を示す）で表わされる基を
形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 （ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物(VI)の光学異性体である前記〔１７〕〜〔１
９〕いずれか記載の製法、〔２１〕 環Ａが低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群
より選ばれた置換基１〜３個を有するフェニル基であ
り、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q（Ｒ^q はエステル残基を示す）で
ある前記〔１〕〜〔２０〕いずれか記載の製法、〔２
２〕 環Ａが４−低級アルキルフェニル基または４−低
級アルコキシフェニル基であり、Ｒ^q が低級アルキル基
である前記〔２１〕記載の製法、〔２３〕 環Ａが４−
メトキシフェニル基であり、Ｒ^q がメチル基である前記
〔２２〕記載の製法、〔２４〕 一般式（II) ：

【００８２】

【化７４】

【００８３】（式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン
環、Ｒは−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可
能な基、Ｒ^q はエステル残基を示す。＊は不斉炭素原子
であることを示す）で表わされる光学活性フェニルオキ
シラン化合物(II)から一般式（VII)：

【００８４】

【化７５】

【００８５】（式中、環Ｂは置換または非置換ベンゼン
環、Ｒ² は水素原子または置換アルキル基、Ｒ³ は低級
アルカノイル基を示し、環Ａおよび＊は前記と同じ）で
表わされる１，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩を製造する方法において、前記
〔１〕〜〔２３〕いずれか記載の製法で得られた光学活
性フェニルオキシラン化合物(II)を用いることを特徴と
する１，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬理的
に許容しうる塩の製法、ならびに〔２５〕 一般式（I
I) ：

【００８６】

【化７６】

【００８７】（式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン
環、Ｒは−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可
能な基、Ｒ^q はエステル残基を示す。＊は不斉炭素原子
であることを示す）で表わされる光学活性フェニルオキ
シラン化合物(II)から一般式：

【００８８】

【化７７】

【００８９】（式中、環Ａおよび環Ｂは置換または非置
換ベンゼン環、＊は不斉炭素原子であることを示す）で
表わされるニトロカルボン酸化合物またはその塩を製造
する方法において、前記光学活性フェニルオキシラン化
合物(II)として、前記〔１〕〜〔２３〕いずれか記載の
製法で得られた光学活性フェニルオキシラン化合物(II)
を用いることを特徴とするニトロカルボン酸化合物また
はその塩の製法に関する。

【００９０】

【発明の実施の形態】本発明の製法によれば、出発物質
として、一般式（Ｉ）：

【００９１】

【化７８】

【００９２】（式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン
環、Ｒは−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可
能な基、Ｒ^q はエステル残基を示す）で表わされるスチ
レン誘導体（Ｉ）が用いられる。

【００９３】一般式（Ｉ）で表わされるスチレン誘導体
（Ｉ）において、環Ａは、前記したように、置換または
非置換ベンゼン環である。具体的には、環Ａとしては、
フェニル基をはじめ、低級アルキル基、低級アルコキシ
基およびハロゲン原子からなる群より選ばれた置換基を
１〜３個有するフェニル基があげられる。低級アルキル
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基およびｔ
−ブチル基に代表される炭素数１〜４のアルキル基があ
げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基に代表される
炭素数１〜４のアルコキシ基があげられる。また、ハロ
ゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子お
よびヨウ素原子があげられる。環Ａのなかでは、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子からな
る群より選ばれた置換基を１〜３個有するフェニル基が
好ましく、４−低級アルキルフェニル基および４−低級
アルコキシフェニル基がより好ましく、とりわけ４−メ
チルフェニル基および４−メトキシフェニル基が好まし
い。

【００９４】前記Ｒは、−ＣＯ₂ Ｒ^q （式中、Ｒ^q は前
記と同じ）で示される基またはこれに変換可能な基であ
る。−ＣＯ₂ Ｒ^q に変換可能な基としては、例えば、一
般式:

【００９５】

【化７９】

【００９６】（式中、Ｒ^r は前記Ｒ^q と同様の基を示
す）で表わされる基、一般式：

【００９７】

【化８０】

【００９８】（式中、Ｒ^s およびＲ^t はともに水素原子
であるか、一方が水素原子、他方がＲ ^q と同様の基であ
るか、またはともにＲ^q と同様の基あるいはたがいに結
合して隣接する窒素原子とともに置換基を有していても
よい複素環を形成していることを示す）で表わされる
基、チオカルボキシル基、カルボキシル基、シアノ基等
をあげることができる。

【００９９】Ｒ^q としては、慣用のエステル残基であれ
ば、いずれも使用することができる。

【０１００】Ｒ^q の具体例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基などに代表される炭素数１〜
４の低級アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基などに代表される炭素数３〜７のシクロアルキル
基、フェニル基、ナフチル基などに代表されるアリール
基などがあげられる。これら低級アルキル基、シクロア
ルキル基およびアリール基は、置換基を有していてもよ
い。低級アルキル基およびシクロアルキル基の置換基と
しては、置換または非置換フェニル基、ハロゲン原子、
炭素数１〜４の低級アルコキシ基等があげられ、アリー
ル基の置換基としては、炭素数１〜４の低級アルキル
基、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルコキシ基等
があげられる。これらのＲ^q の中では、低級アルキル基
が好ましく、なかでも特にメチル基が好ましい。

【０１０１】また、Ｒ^s およびＲ^t がたがいに結合して
隣接する窒素原子とともに形成する複素環としては、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン
環等の５〜６員の含窒素複素環をあげることができ、こ
れら複素環は炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン
原子等の置換基を有していてもよい。

【０１０２】一般式（Ｉ）で表わされるスチレン誘導体
（Ｉ）の幾何異性体に関して、−ＣＨ＝ＣＨ−基に結合
している環Ａと−Ｒとの位置関係は、シスおよびトラン
スのいずれであってもよい。

【０１０３】前記スチレン誘導体（Ｉ）のなかでは、一
般式（Ｉ）において、環Ａがメトキシフェニル基または
メチルフェニル基であり、Ｒがメトキシカルボニル基で
あり、環ＡとＲとがトランスに結合しているスチレン誘
導体（Ｉ）、なかでもトランス−４−メトキシケイ皮酸
メチルエステルは、好適に使用しうるものである。

【０１０４】キラルなケトン化合物と酸化剤とから生成
する不斉酸化剤は、キラルなケトン化合物に酸化剤を作
用させて得られるものであり、不斉酸化を生じるもので
あればよく、単一の不斉酸化剤であってもよく、複数の
不斉酸化剤の混合物であってもよい。かかる不斉酸化剤
の具体例としては、キラルなジオキシラン化合物があげ
られるが、これに限定されるものではなく、またキラル
なジオキシラン化合物を含む混合物であってもよい。

【０１０５】不斉酸化剤の生成に用いるキラルなケトン
化合物としては、例えば、単糖類または多糖類の１つま
たは複数の水酸基をオキソ基に変換し、残りの水酸基を
保護した化合物（例えば、１，２：４，５−ジ（Ｏ−イ
ソプロピリデン）−Ｄ−エリトロ−２，３−ヘキソジウ
ロ−２，６−ピラノース〔テトラヘドロン(Tetrahedro
n) ４７巻２１３３頁（１９９１年）〕）などの天然物
起源のキラルなケトン化合物や、キラルなビアリール骨
格を有するケトン化合物などの非天然のキラルなケトン
化合物をあげることができる。

【０１０６】前記キラルなケトン化合物の代表例として
は、例えば、一般式（Ｖ）：

【０１０７】

【化８１】

【０１０８】〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよ
い１〜３環式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物（Ｖ）の光学異性体があげられる。

【０１０９】前記ケトン化合物（Ｖ）において、環Ａｒ
は、置換基を有していてもよい１〜３環式の芳香環であ
る。かかる１〜３環式の芳香環としては、例えば、ベン
ゼン環、ナフタレン環、ナフトキノン環、アントラセン
環、アントラキノン環、フェナントレン環等をあげるこ
とができる。また、芳香環に結合するＹの置換位置は、
軸性キラリティーを生じるのであれば、特に制限がない
が、２つの環Ａｒ間の結合のオルト位にＹが結合してい
ることが好ましい。

【０１１０】芳香環上の置換基としては、例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に代表さ
れるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキシド基、
スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル基、エチ
ル基、プロピル基およびブチル基に代表される炭素数１
〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基およびブトキシ基に代表される炭素数１〜４の
低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基に代表さ
れる炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル基およ
びフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のアラルキ
ル基等の電子供与性基をあげることができる。これら基
のなかでは、電子吸引性基が好ましく、とりわけハロゲ
ン原子およびニトロ基が好ましい。

【０１１１】一方、ケトン化合物（Ｖ）において、Ｙ
は、前記したように、 (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ − であり、Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水
素原子、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニ
ル基、Ａｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴および
Ａｌｋ⁵ はそれぞれ低級アルキレン基である。

【０１１２】Ｒ¹ におけるアルキルスルホニル基として
は、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基およびブチルスルホニル基に
代表されるアルキル部分が炭素数１〜４のアルキルスル
ホニル基があげられる。また、アリールスルホニル基と
しては、例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエン
スルホニル基、ナフチルスルホニル基などのアリール部
分が炭素数６〜１０であるアリールスルホニル基があげ
られる。

【０１１３】また、Ａｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａ
ｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵ における低級アルキレン基の具体
例としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、メチ
ルエチレン基およびメチルトリメチレン基に代表される
直鎖または分枝鎖を有する炭素数１〜４の低級アルキレ
ン基があげられる。

【０１１４】前記Ｙのなかでは、前記（ii) で表わされ
る基が好ましく、そのなかでも、Ｑがカルボニル基であ
ることがとりわけ好ましい。具体的には、Ｙとしては、
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂ −が好ましい。

【０１１５】前記キラルなケトン化合物のより具体的な
例としては、例えば、一般式（VI)：

【０１１６】

【化８２】

【０１１７】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基を示す。 （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【０１１８】

【化８３】

【０１１９】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【０１２０】

【化８４】

【０１２１】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子もしくは置換基を示す）で表わされる基
を形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
ン化合物(VI)の光学異性体があげられる。

【０１２２】ここで、Ｒ^a 〜Ｒ^m における置換基として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
に代表されるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキ
シド基、スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル
基、エチル基、プロピル基およびブチル基に代表される
炭素数１〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基およびブトキシ基に代表される炭素数
１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基に
代表される炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル
基およびフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のア
ラルキル基等の電子供与性基をあげることができる。こ
れらの基のなかでは、電子吸引性基が好ましく、なかで
も特にハロゲン原子およびニトロ基が好ましい。

【０１２３】Ｒ^a 〜Ｒ^d としては、（ａ）Ｒ^a およびＲ
^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合して

【０１２４】

【化８５】

【０１２５】を形成しているか、Ｒ^c が水素原子、Ｒ^d
がハロゲン原子であるか、もしくはＲ ^c が水素原子、Ｒ
^d がニトロ基であるか、または（ｂ）Ｒ^a がハロゲン原
子、Ｒ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合し
て

【０１２６】

【化８６】

【０１２７】を形成している場合が好ましく、とりわ
け、Ｒ^a およびＲ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたが
いに結合して

【０１２８】

【化８７】

【０１２９】を形成している場合が好ましい。

【０１３０】また、前記ケトン化合物（VI）のＹとして
は、ケトン化合物（Ｖ）のＹと同様の基をあげることが
できる。

【０１３１】前記ケトン化合物（VI) の光学異性体とし
ては、軸性キラリティーに基づく、２つの異性体、即
ち、一般式（VI−ａ）：

【０１３２】

【化８８】

【０１３３】〔式中、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d およびＹ
は前記と同じ〕で表わされるキラルなケトン化合物（VI
−ａ）、および一般式（VI−ｂ）：

【０１３４】

【化８９】

【０１３５】〔式中、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d およびＹ
は前記と同じ〕で表わされるキラルなケトン化合物（VI
−ｂ）があげられる。

【０１３６】前記ケトン化合物（Ｖ）の光学異性体およ
びケトン化合物（VI) の光学異性体を酸化剤と反応させ
ることにより、不斉酸化剤を容易に得ることができる。
この酸化剤との反応は、アルカリ剤の存在下または非存
在下で、適当な溶媒中で実施することができる。

【０１３７】前記酸化剤との反応に使用する酸化剤とし
ては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオ
キソ硝酸、ペルオキソ炭酸、ペルオキソ二硫酸、ペルオ
キソモノ硫酸、ペルオキソホウ酸、過ギ酸などのペルオ
キソ酸、およびそのアルカリ金属塩、過酸化水素などの
過酸化物などがあげられる。これらの酸化剤のなかで
は、ペルオキソモノ硫酸カリウム塩を含む酸化剤である
オキソンは、本発明において好適に使用しうるものであ
る。なお、かかる酸化剤、溶媒および原料化合物のなか
には、金属などが不純物として含まれていることがあ
り、かかる不純物が反応に関与しないようにするため
に、キレート化剤を添加してもよい。前記キレート化剤
としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム、クラウンエーテル（１８
−クラウン−６など）などがあげられる。前記キレート
化剤は、そのままの状態で前記スチレン誘導体（Ｉ）の
溶液に添加してもよく、またあらかじめ溶媒に溶解させ
て溶液としたのち、前記スチレン誘導体（Ｉ）の溶液に
添加してもよい。

【０１３８】前記アルカリ剤としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金
属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリ
金属などを用いることができる。

【０１３９】前記溶媒としては、例えば、１，２−ジメ
トキシエタン、ジメトキシエタン、ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，３−ジオキソラン、ジグリムなどのエーテ
ル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロ
ニトリルなどのニトリル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコ
ール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンなど
のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン、ペン
タンなどのハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素
系溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンなどのハロゲン化されていてもよい芳香族炭
化水素系溶媒などの有機溶媒、水およびこれらの混合溶
媒などがあげられる。これらの溶媒のなかでは、エーテ
ル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒、水およ
びこれらの混合溶媒、とりわけ１，２−ジメトキシエタ
ン、１，４−ジオキサン、アセトニトル、水およびこれ
らの混合溶媒は、好適に使用しうるものである。

【０１４０】反応温度は、不斉酸化剤を生成する温度で
あれば制限がなく、所望の不斉酸化剤により、適宜選択
することができるが、−５〜５０℃、とりわけ０〜４０
℃であることが望ましい。

【０１４１】また、前記反応後に得られる不斉酸化剤
は、一旦単離してスチレン誘導体（Ｉ）に作用させても
よく、また、単離することなく、不斉酸化剤が生成する
反応系と同一の反応系内でスチレン誘導体（Ｉ）に作用
させてもよい。

【０１４２】不斉酸化剤を単離しないままスチレン誘導
体（Ｉ）に作用させる場合には、ケトン化合物（Ｖ）お
よび（VI) の光学異性体を不斉酸化剤に変換したのち、
スチレン誘導体（Ｉ）に作用させてもよく、また、同一
反応系内でケトン化合物（Ｖ）および（VI) の光学異性
体から不斉酸化剤への変換と、ジオキシラン化合物（II
I)および（IV) の光学異性体によるスチレン誘導体
（Ｉ）の不斉酸化反応とを並行して行なわせてもよい。

【０１４３】なお、キラルなケトン化合物（VI−a)を用
いた場合には、その軸性キラリティーを保持した不斉酸
化剤が得られ、また、キラルなケトン化合物（VI−b)を
用いた場合には、その軸性キラリティーを保持した不斉
酸化剤が得られる。

【０１４４】キラルなケトン化合物と酸化剤とから生成
する不斉酸化剤の１つであるキラルなジオキシラン化合
物は、ジオキシラン環（炭素−酸素−酸素からなる３員
環）を有するとともに、キラリティーを有する化合物で
ある。キラリティーには、不斉炭素原子に基づくものお
よび軸性キラリティーに基づくものが含まれる。

【０１４５】キラルなジオキシラン化合物としては、例
えば、単糖類または多糖類の１つまたは複数の水酸基を
オキソ基に変換し、残りの水酸基を保護した化合物（例
えば、１，２：４，５−ジ（Ｏ−イソプロピリデン）−
Ｄ−エリトロ−２，３−ヘキソジウロ−２，６−ピラノ
ース〔テトラヘドロン(Tetrahedron) ４７巻２１３３頁
（１９９１年）〕）などの天然物起源のキラルなケトン
化合物や、キラルなビアリール骨格を有するケトン化合
物などの非天然のキラルなケトン化合物を、例えば、ケ
ミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ）８９巻１１８７頁（１９８９年）に記載の方法に準
じて酸化させることにより、ケトン部分をジオキシラン
に変換して得られる化合物等をあげることができる。

【０１４６】前記キラルなジオキシラン化合物の代表例
としては、例えば、一般式(III):

【０１４７】

【化９０】

【０１４８】〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよ
い１〜３環式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるジオ
キシラン化合物(III) の光学異性体があげられる。

【０１４９】前記ジオキシラン化合物(III) において、
環Ａｒは、置換基を有していてもよい１〜３環式の芳香
環である。かかる１〜３環式の芳香環としては、例え
ば、ベンゼン環、ナフタレン環、ナフトキノン環、アン
トラセン環、アントラキノン環、フェナントレン環等を
あげることができる。また、芳香環に結合するＹの置換
位置は、軸性キラリティーを生じるのであれば、特に制
限がないが、２つの環Ａｒ間の結合のオルト位にＹが結
合していることが好ましい。

【０１５０】芳香環上の置換基としては、例えば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子に代表さ
れるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル基、シア
ノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキシド基、
スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル基、エチ
ル基、プロピル基およびブチル基に代表される炭素数１
〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基およびブトキシ基に代表される炭素数１〜４の
低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基に代表さ
れる炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル基およ
びフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のアラルキ
ル基等の電子供与性基をあげることができる。これら基
のなかでは、電子吸引性基が好ましく、とりわけハロゲ
ン原子およびニトロ基が好ましい。

【０１５１】一方、ジオキシラン化合物（III)におい
て、Ｙは、前記したように、 (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ − であり、Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水
素原子、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニ
ル基、Ａｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴および
Ａｌｋ⁵ はそれぞれ低級アルキレン基である。

【０１５２】Ｒ¹ におけるアルキルスルホニル基として
は、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基およびブチルスルホニル基に
代表されるアルキル部分が炭素数１〜４のアルキルスル
ホニル基があげられる。また、アリールスルホニル基と
しては、例えば、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエン
スルホニル基、ナフチルスルホニル基などのアリール部
分が炭素数６〜１０であるアリールスルホニル基があげ
られる。

【０１５３】また、Ａｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａ
ｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵ における低級アルキレン基の具体
例としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメ
チレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、メチ
ルエチレン基およびメチルトリメチレン基に代表される
直鎖または分枝鎖を有する炭素数１〜４の低級アルキレ
ン基があげられる。

【０１５４】前記Ｙのなかでは、前記（ii) で表わされ
る基が好ましく、そのなかでも、Ｑがカルボニル基であ
ることがとりわけ好ましい。具体的には、Ｙとしては、
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂ −が好ましい。

【０１５５】前記キラルなジオキシラン化合物のより具
体的な例としては、例えば、一般式（IV) ：

【０１５６】

【化９１】

【０１５７】〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原
子または置換基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足す
る基を示す。 （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
に結合して一般式：

【０１５８】

【化９２】

【０１５９】（式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、
次のいずれかであることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
（III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式：

【０１６０】

【化９３】

【０１６１】（式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそ
れぞれ水素原子もしくは置換基を示す）で表わされる基
を形成し、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるジオ
キシラン化合物(IV)の光学異性体があげられる。

【０１６２】ここで、Ｒ^a 〜Ｒ^m における置換基として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子
に代表されるハロゲン原子、ニトロ基、メチルスルホニ
ル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メチルスルホキ
シド基、スルホニルアミド基等の電子吸引性基；メチル
基、エチル基、プロピル基およびブチル基に代表される
炭素数１〜４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基およびブトキシ基に代表される炭素数
１〜４の低級アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基に
代表される炭素数３〜７のシクロアルキル基、ベンジル
基およびフェネチル基に代表される炭素数７〜１０のア
ラルキル基等の電子供与性基をあげることができる。こ
れらの基のなかでは、電子吸引性基が好ましく、なかで
も特にハロゲン原子およびニトロ基が好ましい。

【０１６３】Ｒ^a 〜Ｒ^d としては、（ａ）Ｒ^a およびＲ
^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合して

【０１６４】

【化９４】

【０１６５】を形成しているか、Ｒ^c が水素原子、Ｒ^d
がハロゲン原子であるか、もしくはＲ ^c が水素原子、Ｒ
^d がニトロ基であるか、または（ｂ）Ｒ^a がハロゲン原
子、Ｒ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合し
て

【０１６６】

【化９５】

【０１６７】を形成している場合が好ましく、とりわけ
Ｒ^a およびＲ^b が水素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに
結合して

【０１６８】

【化９６】

【０１６９】を形成している場合が好ましい。

【０１７０】また、前記ジオキシラン化合物（IV）のＹ
としては、ジオキシラン化合物（III)のＹと同様の基を
あげることができる。

【０１７１】前記ジオキシラン化合物（IV) の光学異性
体としては、軸性キラリティーに基づく、２つの異性
体、即ち、一般式（IV−ａ）：

【０１７２】

【化９７】

【０１７３】〔式中、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d およびＹ
は前記と同じ〕で表わされるキラルなジオキシラン化合
物（IV−ａ）、および一般式（IV−ｂ）：

【０１７４】

【化９８】

【０１７５】〔式中、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d およびＹ
は前記と同じ〕で表わされるキラルなジオキシラン化合
物（IV−ｂ）があげられる。

【０１７６】前記ジオキシラン化合物（III)の光学異性
体およびジオキシラン化合物（IV)の光学異性体は、例
えば、それぞれ、一般式（Ｖ）：

【０１７７】

【化９９】

【０１７８】〔式中、環ＡｒおよびＹは前記と同じ〕で
表わされるケトン化合物（Ｖ）および一般式（VI) ：

【０１７９】

【化１００】

【０１８０】〔式中、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c 、Ｒ^d およびＹ
は前記と同じ〕で表わされるケトン化合物(VI)の対応す
る光学異性体を酸化することにより、容易に得ることが
できる。この酸化反応は、アルカリ剤の存在下または非
存在下で、適当な溶媒中で、酸化剤を用いて前記ケトン
化合物（Ｖ）および（VI) の光学異性体を酸化すること
によって実施することができる。

【０１８１】前記酸化反応に使用する酸化剤としては、
例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、ペルオキソ硝
酸、ペルオキソ炭酸、ペルオキソ二硫酸、ペルオキソモ
ノ硫酸、ペルオキソホウ酸、過ギ酸などのペルオキソ
酸、およびそのアルカリ金属塩、過酸化水素などの過酸
化物などがあげられる。これらの酸化剤のなかでは、ペ
ルオキソモノ硫酸カリウム塩を含む酸化剤であるオキソ
ンは、本発明において好適に使用しうるものである。な
お、かかる酸化剤、溶媒および原料化合物のなかには、
金属などが不純物として含まれていることがあり、かか
る不純物が反応に関与しないようにするために、キレー
ト化剤を添加してもよい。前記キレート化剤としては、
例えば、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム、クラウンエーテル（１８−クラウン
−６など）などがあげられる。前記キレート化剤は、そ
のままの状態で前記スチレン誘導体（Ｉ）の溶液に添加
してもよく、またあらかじめ溶媒に溶解させて溶液とし
たのち、前記スチレン誘導体（Ｉ）の溶液に添加しても
よい。

【０１８２】前記アルカリ剤としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金
属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリ
金属などを用いることができる。

【０１８３】前記溶媒としては、例えば、１，２−ジメ
トキシエタン、ジメトキシメタン、ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、１，３−ジオキソラン、ジグリムなどのエーテ
ル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロ
ニトリルなどのニトリル系溶媒；メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコ
ール系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノンなど
のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン、ペン
タンなどのハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素
系溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンなどのハロゲン化されていてもよい芳香族炭
化水素系溶媒などの有機溶媒、水およびこれらの混合溶
媒などがあげられる。これらの溶媒のなかでは、エーテ
ル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒、水およ
びこれらの混合溶媒、とりわけ１，２−ジメトキシエタ
ン、１，４−ジオキサン、アセトニトル、水およびこれ
らの混合溶媒は、好適に使用しうるものである。

【０１８４】反応温度は、−５〜５０℃、好ましくは０
〜４０℃であることが望ましい。

【０１８５】また、前記酸化反応後に得られるジオキシ
ラン化合物（III)および（IV) の光学異性体は、一旦単
離してスチレン誘導体（Ｉ）に作用させてもよく、ま
た、単離することなく、ジオキシラン化合物(III) また
は(IV)の光学異性体が生成する反応系と同一の反応系内
でスチレン誘導体（Ｉ）に作用させてもよい。

【０１８６】ジオキシラン化合物（III)または(VI)の光
学異性体を単離しないままスチレン誘導体（Ｉ）に作用
させる場合には、ケトン化合物（Ｖ）または(VI)の光学
異性体をジオキシラン化合物(III) または(IV)の光学異
性体に変換したのち、スチレン誘導体（Ｉ）に作用させ
てもよく、また、同一反応系内でケトン化合物（Ｖ）お
よび(VI)の光学異性体からジオキシラン化合物（III)ま
たは(IV)の光学異性体への変換と、ジオキシラン化合物
(III) または(IV)の光学異性体によるスチレン誘導体
（Ｉ）の不斉酸化反応とを並行して行なわせてもよい。

【０１８７】なお、キラルなケトン化合物（VI−a)を用
いた場合には、キラルなジオキシラン化合物（IV−a)が
得られ、また、キラルなケトン化合物（VI−b)を用いた
場合には、キラルなオキシラン化合物（IV−b)が得られ
る。

【０１８８】本発明の製法において、不斉酸化剤は、ア
ルカリ剤の存在下または非存在下で、適当な溶媒中でス
チレン誘導体（Ｉ）に作用させることができる。

【０１８９】例えば、アルカリ剤および溶媒として、ケ
トン化合物（Ｖ）または(VI)の光学異性体と酸化剤を反
応させる際に用いられるアルカリ剤および溶媒をいずれ
も好適に使用することができる。前記溶媒のなかでは、
とりわけエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール
系溶媒、水およびこれらの混合溶媒を好適に使用するこ
とができる。

【０１９０】スチレン誘導体（Ｉ）に不斉酸化剤を作用
させる方法としては、例えば、スチレン誘導体（Ｉ）の
溶液に直接不斉酸化剤を添加する方法、スチレン誘導体
（Ｉ）の溶液に不斉酸化剤に対応するキラルなケトン化
合物および酸化剤を添加し、同一反応系内で不斉酸化剤
を生成させる方法があげられる。

【０１９１】例えば、不斉酸化剤として、ケトン化合物
（Ｖ）または（VI) の光学異性体と酸化剤とから生成す
るものを使用する場合には、（ａ）スチレン誘導体
（Ｉ）の溶液に不斉酸化剤を添加する方法、（ｂ）ケト
ン化合物（Ｖ）または（VI) の光学異性体とスチレン誘
導体（Ｉ）との混合物に酸化剤を添加し、同一反応系内
で生成する不斉酸化剤をスチレン誘導体（Ｉ）に作用さ
せる方法があげられる。

【０１９２】前記（ａ）の方法を用いる場合には、スチ
レン誘導体（Ｉ）を不斉酸化させるに充分な量の不斉酸
化剤を使用する必要がある。一方、前記（ｂ）の方法を
用いる場合には、スチレン誘導体（Ｉ）を不斉酸化させ
るのに充分な量の不斉酸化剤を反応混合物中で形成しう
るような量のケトン化合物（Ｖ）または（VI) の光学異
性体および酸化剤を使用すればよい。

【０１９３】前記（ｂ）の方法において、ケトン化合物
（Ｖ）または（VI) の光学異性体から酸化剤により不斉
酸化剤が形成され、該不斉酸化剤はスチレン誘導体
（Ｉ）を不斉酸化後、対応する元のケトン化合物（Ｖ）
または(VI)の光学異性体に戻り、再利用可能となるた
め、スチレン誘導体（Ｉ）に対し、１〜１０当量の酸化
剤を使用すれば、不斉源であるケトン化合物（Ｖ）また
は（VI) の光学異性体はスチレン誘導体（Ｉ）１モルあ
たり０．００１〜０．１モル程度使用するのみでスチレ
ン誘導体（Ｉ）をすべて不斉酸化させ、所望の光学活性
フェニルオキシラン化合物(II)を得ることができ、酸化
剤は、スチレン誘導体（Ｉ）に対し、１．６〜２．０当
量の割合で用いるのがとりわけ好ましい。

【０１９４】特に、ケトン化合物（Ｖ）または（VI) の
光学異性体およびスチレン誘導体（Ｉ）の混合物に酸化
剤であるオキソンを添加し、スチレン誘導体（Ｉ）の不
斉酸化を行なう場合には、オキソンはスチレン誘導体
（Ｉ）と比べ、ケトン化合物（Ｖ）または（VI）の光学
異性体を選択的に酸化し、不斉酸化剤を与える。また、
不斉酸化剤は、スチレン誘導体（Ｉ）を不斉酸化させた
のち、対応する元のケトン化合物（Ｖ）または（VI）の
光学異性体に戻り、循環利用可能となるため、不斉源で
あるケトン化合物（Ｖ）または（VI）の光学異性体を触
媒量しか使用しなくても、収率よく、スチレン誘導体
（Ｉ）の不斉酸化を行なうことができ、光学純度の高い
所望の光学活性フェニルオキシラン化合物(II)が得られ
る。

【０１９５】また、前記スチレン誘導体（Ｉ）に、不斉
酸化剤を作用させる際の温度は、とくに限定がなく、不
斉酸化剤の種類等によっても変動するが、通常、−５〜
５０℃程度、なかんづく０〜４０℃程度であることが好
ましい。

【０１９６】また、反応時の雰囲気は、特に限定がな
く、通常、大気であってもよく、また例えば、窒素ガス
などの不活性ガスであってもよい。

【０１９７】次に、前記スチレン誘導体（Ｉ）に不斉酸
化剤を作用させて得られた反応混合物中に含まれる未反
応の不斉酸化剤の還元は、例えば、反応混合物から共存
する酸化剤等を食塩水などで洗浄して除去したのち、必
要に応じてハイポ、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫
酸ナトリウム等の還元剤を使用して還元を行なうことに
よって、未反応の不斉酸化剤を対応するキラルなケトン
化合物に変換することができる。

【０１９８】本発明の製法において、キラルなジオキシ
ラン化合物を用いる場合、該化合物をアルカリ剤の存在
下または非存在下で、適当な溶媒中でスチレン誘導体
（Ｉ）に作用させることができる。

【０１９９】例えば、アルカリ剤および溶媒として、ケ
トン化合物（Ｖ）および（VI）の光学異性体からジオキ
シラン化合物（III)および（IV) の光学異性体をそれぞ
れ製造する際に用いられるアルカリ剤および溶媒をいず
れも好適に使用することができる。前記溶媒のなかで
は、とりわけエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコ
ール系溶媒、水およびこれらの混合溶媒を好適に使用す
ることができる。

【０２００】スチレン誘導体（Ｉ）の使用量は、特に限
定がないが、通常、前記溶媒１００ｍｌに対して０．１
〜３０ｇ程度であればよい。

【０２０１】キラルなジオキシランの使用量は、スチレ
ン誘導体（Ｉ）１モルに対して、１〜５モル程度である
ことが好ましく、とりわけ、１〜２モル程度であること
が好適である。

【０２０２】スチレン誘導体（Ｉ）にキラルなジオキシ
ラン化合物を作用させる方法としては、例えば、スチレ
ン誘導体（Ｉ）の溶液に直接キラルなジオキシラン化合
物を添加する方法、スチレン誘導体（Ｉ）の溶液にキラ
ルなジオキシラン化合物に対応するキラルなケトン化合
物および酸化剤を添加し、同一反応系内でキラルなジオ
キシラン化合物を生成させる方法があげられる。

【０２０３】例えば、キラルなジオキシラン化合物とし
て、ジオキシラン化合物（III)または（IV) の光学異性
体を使用する場合には、（ａ）スチレン誘導体（Ｉ）の
溶液にジオキシラン化合物（III)または（IV) の光学異
性体を添加する方法、（ｂ）ケトン化合物（Ｖ）または
（VI) の光学異性体とスチレン誘導体（Ｉ）との混合物
に酸化剤を添加し、同一反応系内で生成するキラルなジ
オキシラン化合物（III)または（IV) の光学異性体をス
チレン誘導体（Ｉ）に作用させる方法があげられる。

【０２０４】前記（ａ）の方法を用いる場合には、スチ
レン誘導体（Ｉ）を不斉酸化させるに充分な量のジオキ
シラン化合物（III)または（IV) の光学異性体を使用す
る必要がある。一方、前記（ｂ）の方法を用いる場合に
は、スチレン誘導体（Ｉ）を不斉酸化させるのに充分な
量のジオキシラン化合物（III)または（IV) の光学異性
体を反応混合物中で形成しうるような量のケトン化合物
（Ｖ）または（VI) の光学異性体および酸化剤を使用す
ればよい。

【０２０５】前記（ｂ）の方法において、ケトン化合物
（Ｖ）または（VI) の光学異性体から酸化剤によりジオ
キシラン化合物（III)または（IV) の光学異性体が形成
され、該異性体はスチレン誘導体（Ｉ）を不斉酸化後、
対応する元のケトン化合物（Ｖ）または(VI)の光学異性
体に戻り、再利用可能となるため、スチレン誘導体
（Ｉ）に対し、１〜１０当量の酸化剤を使用すれば、不
斉源であるケトン化合物（Ｖ）または（VI) の光学異性
体はスチレン誘導体（Ｉ）１モルあたり０．００１〜
０．１モル程度使用するのみでスチレン誘導体（Ｉ）を
すべて不斉酸化させ、所望の光学活性フェニルオキシラ
ン化合物(II)を得ることができ、酸化剤は、スチレン誘
導体（Ｉ）に対し、1 ．６〜２．０当量の割合で用いる
のがとりわけ好ましい。

【０２０６】特に、ケトン化合物（Ｖ）または（VI) の
光学異性体およびスチレン誘導体（Ｉ）の混合物に酸化
剤であるオキソンを添加し、スチレン誘導体（Ｉ）の不
斉酸化を行なう場合には、オキソンはスチレン誘導体
（Ｉ）と比べ、ケトン化合物（Ｖ）または（VI）の光学
異性体を選択的に酸化し、ジオキシラン化合物（III)ま
たは（IV) の光学異性体を与える。また、ジオキシラン
化合物（III)または（IV) の光学異性体は、スチレン誘
導体（Ｉ）を不斉酸化させたのち、対応する元のケトン
化合物（Ｖ）または（VI）の光学異性体に戻り、循環利
用可能となるため、不斉源であるケトン化合物（Ｖ）ま
たは（VI）の光学異性体を触媒量しか使用しなくても、
収率よく、スチレン誘導体（Ｉ）の不斉酸化を行なうこ
とができ、光学純度の高い所望の光学活性フェニルオキ
シラン化合物(II)が得られる。

【０２０７】また、前記スチレン誘導体（Ｉ）に、キラ
ルなジオキシラン化合物を作用させる際の温度は、とく
に限定がないが、通常、−５〜５０℃程度、なかんづく
０〜４０℃程度であることが好ましい。

【０２０８】また、反応時の雰囲気は、特に限定がな
く、通常、大気であってもよく、また例えば、窒素ガス
などの不活性ガスであってもよい。

【０２０９】次に、前記スチレン誘導体（Ｉ）にキラル
なジオキシラン化合物を作用させて得られた反応混合物
中に含まれる未反応のキラルなジオキシラン化合物の還
元は、例えば、反応混合物から共存する酸化剤等を食塩
水などで洗浄して除去したのち、必要に応じてハイポ、
亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の還
元剤を使用して還元を行なうことによって、未反応のキ
ラルなジオキシラン化合物を対応するキラルなケトン化
合物に変換することができる。

【０２１０】前記のようにして得られたキラルなケトン
化合物を含んだ反応混合物から、キラルなジオキシラン
化合物等の不斉酸化剤を還元させて生成するケトン化合
物および光学活性フェニルオキシラン化合物(II)を、有
機溶媒に対する溶解度差を利用した分離方法により、そ
れぞれ高純度で製造することができる。

【０２１１】前記溶解度差を利用した分離方法として
は、有機溶媒による抽出法、有機溶媒を用いた結晶化法
等をあげることができる。

【０２１２】具体的には、例えば、（a-1)前記キラルな
ケトン化合物を含んだ反応混合物に水を加えて生成する
析出物を取得後、必要に応じて該析出物を有機溶媒に溶
解し、不純物を除去後、溶媒を留去するか、または（a-
2)前記キラルなケトン化合物を含んだ反応混合物を有機
触媒で抽出し、得られた抽出液を洗浄し、乾燥したの
ち、溶媒を留去し、(b) こうして得られる残渣をキラル
なケトン化合物［例えば、ケトン化合物（Ｖ）または
（VI）］を溶解しにくいが、光学活性フェニルオキシラ
ン化合物(II)を溶解しやすい性質を有する有機溶媒を用
いて抽出することにより、キラルなケトン化合物を高収
率で回収することができる。

【０２１３】また、前記（a-1)または（a-2)の工程で得
られる残渣を、高温ではキラルなケトン化合物および光
学活性フェニルオキシラン化合物(II)をいずれも溶解す
るが、温度条件によりキラルなケトン化合物は結晶化
し、光学活性フェニルオキシラン化合物(II)は結晶化し
ない状態を生じ得る性質を有する有機溶媒に一旦溶解
後、溶液温度を下げてキラルなケトン化合物のみを選択
的に結晶化させるか、または反応混合物を、高温ではキ
ラルなケトン化合物および光学活性フェニルオキシラン
化合物(II)の両方を溶解するが、温度条件によりキラル
なケトン化合物は結晶化し、光学活性フェニルオキシラ
ン化合物(II)は結晶化しない状態を生じ得る性質を有す
る有機溶媒で抽出し、抽出液の温度を下げてキラルなケ
トン化合物のみを選択的に結晶化することにより、キラ
ルなケトン化合物を高収率で回収することもできる。

【０２１４】前記反応混合物に水を加えて生成する析出
物を溶解する有機溶媒としては、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化された脂
肪族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステ
ル系溶媒、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシ
チレン等のハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素
溶媒を使用することができ、反応混合物の抽出に用いる
有機溶媒としては、例えば、トルエン等の芳香族炭化水
素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル系溶媒など
を使用することができるが、溶媒としては留去しやすい
エーテル系溶媒を用いるのが好ましい。

【０２１５】溶媒を留去したのち、残渣の抽出に使用す
る、前記キラルなケトン化合物を溶解しにくいが、光学
活性フェニルオキシラン化合物(II)を溶解しやすい有機
溶媒としては、ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；酢
酸エチル等のエステル系溶媒などを単独でまたは混合し
て使用することができる。

【０２１６】一方、高温ではキラルなケトン化合物およ
び光学活性フェニルオキシラン化合物(II)の両方を溶解
するが、温度条件によりキラルなケトン化合物は結晶化
し、光学活性フェニルオキシラン化合物(II)は結晶化し
ない状態を生じ得る有機溶媒として、例えば、ジイソプ
ロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒を使用することができる。

【０２１７】このようにして、反応混合物からはキラル
なケトン化合物を高純度、高収率で回収することができ
る。

【０２１８】前記のようにして得られる光学活性フェニ
ルオキシラン化合物(II)の抽出液、またはケトン化合物
を回収したのちの母液をカラムクロマトグラフィー、結
晶化等により精製することによって、光学活性フェニル
オキシラン化合物(II)を高純度および高光学純度で取得
することができる。

【０２１９】前記カラムクロマトグラフィーとしては、
例えば、通常のシリカゲルクロマトグラフィーなどを好
適に使用することができる。

【０２２０】結晶化による精製を行なう場合には、有機
溶媒として、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶
媒を使用することが好ましく、キラルなケトン化合物の
結晶化を行なう温度よりも、低温で結晶化を行なうこと
により、実質的に純粋な光学活性フェニルオキシラン化
合物(II)を取得することができる。

【０２２１】本発明においては、一般式（Ｉ）で表わさ
れるスチレン誘導体（Ｉ）として、以下のスキームに示
されるように、環ＡとＲとがトランス位にあるスチレン
誘導体（Ｉ）を用いた場合、不斉酸化剤がα−アタック
した際には、矢印ｂ方向に反応が進行し、（２Ｒ，３
Ｓ）−光学活性フェニルオキシラン化合物が得られ、ま
た不斉酸化剤がβ−アタックした際には、矢印ａ方向に
反応が進行し、（２Ｓ，３Ｒ）−光学活性フェニルオキ
シラン化合物が得られる。また、環ＡとＲとがシス位に
あるスチレン誘導体（Ｉ）を用いた場合、不斉酸化剤が
α−アタックした際には、矢印ｄ方向に反応が進行し、
（２Ｓ，３Ｓ）−光学活性フェニルオキシラン化合物が
得られ、また不斉酸化剤がβ−アタックした際には、矢
印ｃ方向に反応が進行し、（２Ｒ，３Ｒ）−光学活性フ
ェニルオキシラン化合物が得られる。

【０２２２】

【化１０１】

【０２２３】前記光学活性フェニルオキシラン化合物の
なかでは、（２Ｒ，３Ｓ）−光学活性フェニルオキシラ
ン化合物および（２Ｓ，３Ｒ）−光学活性フェニルオキ
シラン化合物は、環ＡとＲとがトランス位にあるので立
体障害が少なく、本発明の目的とする光学活性フェニル
オキシラン化合物を効率よく収得することができるた
め、好適に使用しうるものである。

【０２２４】本発明においては、スチレン誘導体（Ｉ）
としてトランス体を用い、キラルなケトン化合物(VI-a)
または(VI-b)から得られる不斉酸化剤〔例えば、キラル
なジオキシラン化合物(IV-a)または(IV-b)〕を用いるこ
とが好ましい。なお、スチレン誘導体（Ｉ）としてトラ
ンス体を用い、キラルなケトン化合物(VI-a)から得られ
る不斉酸化剤〔例えば、キラルなジオキシラン化合物(I
V-a)〕を用いた場合には、（２Ｒ，３Ｓ）−型フェニル
オキシラン化合物が得られ、またスチレン誘導体（Ｉ）
としてトランス体を用い、キラルなケトン化合物(VI-b)
から得られる不斉酸化剤〔例えば、キラルなジオキシラ
ン化合物(IV-b)〕を用いた場合には、（２Ｓ，３Ｒ）−
型フェニルオキシラン化合物が得られる。

【０２２５】かくして、一般式(II):

【０２２６】

【化１０２】

【０２２７】（式中、環Ａ、Ｒおよび＊は前記と同じ）
で表わされる光学活性フェニルオキシラン化合物(II)
が、高収率で、かつ高光学純度で得られる。

【０２２８】次に、前記で得られた一般式(II)で表わさ
れる光学活性フェニルオキシラン化合物(II)のうち、Ｒ
が−ＣＯ₂ Ｒ^q で表わされる基である化合物を出発原料
として用い、従来既知の方法により、一般式(VII) ：

【０２２９】

【化１０３】

【０２３０】〔式中、環Ａ、環Ｂおよび＊は前記と同
じ、Ｒ² は水素原子または置換アルキル基、Ｒ³ は低級
アルカノイル基を示す〕で表わされる１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体を製造することができる。

【０２３１】かかる１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の
製法において、環Ｂは、置換または非置換ベンゼン環を
示す。具体的には、前記環Ｂとしては、非置換ベンゼン
環をはじめ、低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子からなる群よ
り選ばれた置換基を１〜３個有するベンゼン環があげら
れる。前記低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基およびｔ−ブチル基に代表される炭素数
１〜４のアルキル基があげられる。前記フェニル低級ア
ルキル基としては、ベンジル基およびフェネチル基に代
表される炭素数７〜１０のフェニルアルキル基があげら
れる。前記低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基に代表される
炭素数１〜４のアルコキシ基があげられる。また、前記
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子およびヨウ素原子があげられる。

【０２３２】Ｒ³ は、低級アルカノイル基であり、具体
的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基およびブ
チリル基に代表される炭素数１〜４の低級アルカノイル
基があげられる。

【０２３３】Ｒ² は、水素原子または置換アルキル基で
あり、置換アルキル基の具体例としては、例えば、アル
キル部分がメチル基、エチル基、プロピル基およびブチ
ル基に代表される炭素数１〜４の低級アルキル基である
ものがあげられる。

【０２３４】また、アルキル基の置換基としては、ジメ
チルアミノ基およびジエチルアミノ基に代表されるジ低
級アルキルアミノ基、４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ基に代表される置換フェニルピペラジノ基等を
あげることができる。Ｒ² としては、２−（ジメチルア
ミノ）エチル基および３−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジノ〕プロピル基がとりわけ好ましい。

【０２３５】かくして得られる１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体 (VII)またはその薬理的に許容しうる塩の具体
例としては、例えば、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メト
キシフェニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）、
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−
アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセト
キシ−５−〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ〕プロピル〕−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−８−クロロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセト
キシ−８−ベンジル−２，３−ジヒドロ−５−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン、それらの薬理的に許容しう
る塩などがあげられる。

【０２３６】本発明の製法で得られる１，５−ベンゾチ
アゼピン誘導体(VII) またはその薬理的に許容しうる塩
は、狭心症、心筋梗塞、不整脈などの心臓疾患、高血圧
症、冠血管梗塞、脳梗塞などの循環器系疾患に対して有
用な化合物である。

【０２３７】具体的には、例えば、特公昭４６−１６７
４９号公報、特公昭６３−１３９９４号公報、特開平５
−２０１８６５号公報、特開平２−２８９５５８号公
報、特公平２−２８５９４号公報、ケミカル・アンド・
ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈ
ａｒｍ． Ｂｕｌｌ．）１８（１０），２０２８−２０
３７（１９７０）、特開平２−１７１６８号公報、特開
平２−２２９１８０号公報、特開平４−２３４８６６号
公報、特開平５−２２２０１６号公報、特開平４−２２
１３７６号公報、特開平５−２０２０１３号公報、特開
平２−１７１７０号公報、特開平２−２８６６７２号公
報、特開平６−２７９３９８号公報、特開昭５８−９９
４７１号公報、特開平８−２６９０２６号公報、特開昭
６１−１１８３７７号公報、特開平６−２２８１１７号
公報、特開平２−７８６７３号公報、特開平５−４３５
６４号公報などに記載の方法にしたがって、一般式(II)
で表わされる光学活性フェニルオキシラン化合物(II)か
ら、一般式(VII) で表わされる１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体を製造することができる。

【０２３８】より具体的には、例えば、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ
^q で示される基である光学活性フェニルオキシラン化合
物(II)として、その（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を用いる場
合、該（２Ｒ，３Ｓ）−異性体を、（Ａ−１）一般式(V
III):

【０２３９】

【化１０４】

【０２４０】〔式中、環Ｂは前記と同じ、Ｒ⁴ は水素原
子、２−（ジメチルアミノ）エチル基または式：

【０２４１】

【化１０５】

【０２４２】で表わされる基を示す〕で表わされるアミ
ノチオフェノール誘導体(VIII)（例えば、２−アミノチ
オフェノール、２−アミノ−５−クロロチオフェノー
ル、２−アミノ−５−ベンジルチオフェノール、２−
〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕チオフェ
ノール、一般式：

【０２４３】

【化１０６】

【０２４４】〔式中、環Ｂは前記と同じ〕で表わされる
化合物など）と反応させるか、または（Ａ−２）一般式
(IX):

【０２４５】

【化１０７】

【０２４６】（式中、環Ｂは前記と同じ）で表わされる
ニトロチオフェノール誘導体(IX)（例えば、２−ニトロ
チオフェノール、２−ニトロ−５−クロロチオフェノー
ル、２−ニトロ−５−ベンジルチオフェノールなど）と
反応させたのち、ニトロ基を還元させることにより、一
般式：

【０２４７】

【化１０８】

【０２４８】〔式中、環Ａ、環Ｂ、ＲおよびＲ⁴ は前記
と同じ〕で表わされる（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸エステル化合物を調製し、（Ｂ）必要であれ
ば、加水分解させたのち、分子内閉環させ、一般式：

【０２４９】

【化１０９】

【０２５０】〔式中、環Ａ、環ＢおよびＲ⁴ は前記と同
じ〕で表わされる（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−
ヒドロキシ−１，５−ベンゾチゾアゼピン誘導体とし、
（Ｃ）この化合物を必要に応じて５位の窒素原子を修飾
し、３位に置換した水酸基をアセチル化させ、（Ｄ）必
要に応じて生成物を薬理的に許容しうる塩とすることに
より、一般式：

【０２５１】

【化１１０】

【０２５２】〔式中、環Ａ、環ＢおよびＲ⁴ は前記と同
じ〕で表わされる（２Ｓ，３Ｓ）−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を調製す
ることができる。

【０２５３】また、例えば、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q で示され
る基である光学活性フェニルオキシラン化合物(II)とし
て、その（２Ｓ，３Ｒ）−異性体を用いる場合、該（２
Ｓ，３Ｒ）−異性体を、（Ａ−１）アミノチオフェノー
ル誘導体(VIII)と反応させるか、または（Ａ−２）ニト
ロチオフェノール誘導体(IX)と反応させたのち、ニトロ
基を還元させることにより、一般式：

【０２５４】

【化１１１】

【０２５５】〔式中、環Ａ、環Ｂ、ＲおよびＲ⁴ は前記
と同じ〕で表わされる（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−アミ
ノフェニルチオ）−３−フェニル−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸エステル化合物を調製し、（Ｂ）必要であれ
ば、加水分解させたのち、分子内閉環させ、一般式：

【０２５６】

【化１１２】

【０２５７】〔式中、環Ａ、環ＢおよびＲ⁴ は前記と同
じ〕で表わされる（２Ｒ，３Ｒ）−２−フェニル−３−
ヒドロキシ−１，５−ベンゾチゾアゼピン誘導体とし、
（Ｃ）この化合物を、必要に応じて、５位の窒素原子を
修飾し、３位に置換した水酸基をアセチル化させ、
（Ｄ）必要に応じて生成物を薬理的に許容しうる塩とす
ることにより、一般式：

【０２５８】

【化１１３】

【０２５９】〔式中、環Ａ、環ＢおよびＲ⁴ は前記と同
じ〕で表わされる（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を調製す
ることができる。

【０２６０】その一例として、ジルチアゼム（Diltiaze
m) およびその対掌体についての立体化学をまとめる
と、例えば、以下のスキームに示されるように、式：

【０２６１】

【化１１４】

【０２６２】で表わされるアミノチオフェノールと、Ｒ
が−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基である光学活性フェニルオ
キシラン化合物(II)とを反応させた際には、以下のよう
に反応が進行する。すなわち、（２Ｓ，３Ｒ）−体を前
記アミノチオフェノールと反応させてシス−開裂させた
ときおよび（２Ｓ，３Ｓ）−体を前記アミノチオフェノ
ールと反応させてトランス−開裂させたときには、（２
Ｒ，３Ｒ）−プロピオン酸誘導体が得られる。また、
（２Ｒ，３Ｓ）−体を前記アミノチオフェノールと反応
させてシス−開裂させたときおよび（２Ｒ，３Ｒ）−体
を前記アミノチオフェノールと反応させてトランス−開
裂させたときには、（２Ｓ，３Ｓ）−プロピオン酸誘導
体が得られる。

【０２６３】

【化１１５】

【０２６４】次に、以下のスキームに示されるように、
前記（２Ｒ，３Ｒ）−プロピオン酸誘導体または（２
Ｓ，３Ｓ）−プロピオン酸誘導体を加水分解させ、分子
内閉環させ、得られた２−フェニル−３−ヒドロキシ−
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の５位窒素原子をジメ
チルアミノエチル化させ、３位の水酸基をアセチル化さ
せることにより、それぞれ（２Ｒ，３Ｒ）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体または（２Ｓ，３Ｓ）−１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体が得られる。

【０２６５】

【化１１６】

【０２６６】一方、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基に変
換可能な基を有する光学活性フェニルオキシラン化合物
(II)またはその塩は、−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基に変換
したのち、上記と同様に反応させるか、または、１，５
−ベンゾチアゼピン環形成反応前に、−ＣＯ₂ Ｒ^q で示
される基に変換すれば、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基
である場合と同様に、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体
に導くことができる。

【０２６７】−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基に変換可能な基
を−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基に変換する方法としては、
慣用の方法を基の種類に応じて使用することができる。

【０２６８】例えば、カルボキシル基は、常法でエステ
ル化することにより、−ＣＯ₂ Ｒ^qで示される基に変換
することができ、一般式：

【０２６９】

【化１１７】

【０２７０】（式中、Ｒ^r は前記と同じ）で表わされる
基、一般式：

【０２７１】

【化１１８】

【０２７２】（式中、Ｒ^s およびＲ^t は前記と同じ）で
表わされる基およびシアノ基は、それぞれチオールエス
テル、アミドおよびシアノ基の加水分解反応により、一
旦、カルボキシル基としたのち、常法でエステル化する
ことにより、−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基に変換すること
ができる。

【０２７３】また、チオカルボキシル基は、一旦、常法
でチオールエステル化したのち、前記と同様にして、−
ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基に変換することができる。

【０２７４】更に、Ｒが一般式：

【０２７５】

【化１１９】

【０２７６】（式中、Ｒ^r は前記と同じ）で表わされる
基、一般式：

【０２７７】

【化１２０】

【０２７８】（式中、Ｒ^s およびＲ^t は前記と同じ）で
表わされる基、またはカルボキシル基である光学活性フ
ェニルオキシラン化合物(II)またはその塩は、Ｒが−Ｃ
Ｏ₂ Ｒ^q で示される基である光学活性フェニルオキシラ
ン化合物(II)と同様の方法により、Ｒを−ＣＯ₂ Ｒ^q で
示される基に変換することなく、１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体に導くこともできる。

【０２７９】更に、本発明の製法で得られる一般式(II)
で表わされる光学活性フェニルオキシラン化合物(II)を
出発原料として用い、従来既知の方法により、光学分割
剤として有用な一般式：

【０２８０】

【化１２１】

【０２８１】（式中、環Ａおよび環Ｂは前記と同じ、＊
は不斉炭素原子を示す）で表わされるニトロカルボン酸
化合物を製造することもできる。

【０２８２】かかるニトロカルボン酸化合物の製法にお
いて、環Ａおよび環Ｂは前記１，５−ベンゾチアゼピン
誘導体の製法におけるものと同様のものをあげることが
できるが、環Ａが４−低級アルコキシフェニル基、環Ｂ
が式：

【０２８３】

【化１２２】

【０２８４】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で
表わされる置換ベンゼン環である場合が好ましく、環Ａ
が４−メトキシフェニル基、環Ｂが前記式においてＨａ
ｌが塩素原子であるものがとりわけ好ましい。

【０２８５】具体的には、ニトロカルボン酸化合物とし
ては、例えば、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q で示される基である光
学活性フェニルオキシラン化合物(II)と、一般式：

【０２８６】

【化１２３】

【０２８７】（式中、Ｈａｌは前記と同じ）で表わされ
る化合物等に代表されるニトロチオフェノール化合物と
を、特公昭６１−１８５４９号公報等に記載された方法
により反応させたのち、ケミカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．）１８（１０）２０２８−２０３７（１９７
０）に記載の方法に従って生成物を加水分解することに
より、製造することができる。

【０２８８】この方法では、（２Ｒ，３Ｓ）−光学活性
フェニルオキシラン化合物を使用すれば、（２Ｓ，３
Ｓ）−光学活性ニトロカルボン酸化合物を得ることがで
き、（２Ｓ，３Ｒ）−光学活性フェニルオキシラン化合
物を使用すれば、（２Ｒ，３Ｒ）−光学活性ニトロカル
ボン酸化合物を得ることができる。

【０２８９】また、光学活性フェニルオキシラン化合物
(II)において、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q 〔式中、Ｒ^q は前記と
同じ〕で示される基に変換することができる基である場
合には、ニトロチオフェノール化合物との反応により得
られた化合物を、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体への
変換に用いられる慣用の方法を用いて、一旦、Ｒが−Ｃ
Ｏ₂ Ｒ^q 〔式中、Ｒ^q は前記と同じ〕で示される基であ
る化合物に変換後、慣用の方法で加水分解するか、また
は１，５−ベンゾチアゼピン誘導体への変換に用いられ
る方法を利用して、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q （式中、Ｒ^q は前
記と同じ）で示される基である化合物に変換することな
く、直接Ｒがカルボキシル基である化合物に変換するこ
とにより、光学活性ニトロカルボン酸化合物を得ること
ができる。

【０２９０】ところで、前記ケトン化合物（Ｖ）のう
ち、Ｙが(i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −または(v) −ＮＲ¹
−Ｑ−Ａｌｋ¹ −であるケトン化合物は、一般式
（Ｘ）:

【０２９１】

【化１２４】

【０２９２】〔式中、Ｚは−Ｏ−または−ＮＲ¹ −を示
し、ＡｒおよびＲ¹ は前記と同じ〕で表わされる化合物
と一般式(XI):

【０２９３】

【化１２５】

【０２９４】〔式中、Ｐｒｏｔは水酸基の保護基を示
し、Ａｌｋ¹ およびＱは前記と同じ〕で表わされる化合
物またはその反応性誘導体とを反応させ、Ｚが−ＮＨ−
である場合には、必要に応じて、Ｎ−アルキルスルホニ
ル化またはＮ−アリールスルホニル化し、生成する一般
式(XII):

【０２９５】

【化１２６】

【０２９６】〔式中、Ａｒ、Ｐｒｏｔ、Ｚ、Ａｌｋ¹ お
よびＱは前記と同じ〕で表わされる化合物から水酸基の
保護基を除去したのち、酸化反応に付することにより、
製造することができる。

【０２９７】また、前記ケトン化合物（Ｖ）のうち、Ｙ
が(ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −または(vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −
Ａｌｋ² −であるケトン化合物は、一般式(XIII):

【０２９８】

【化１２７】

【０２９９】〔式中、ＡｒおよびＱは前記と同じ〕で表
わされる化合物またはその反応性誘導体と、一般式(XI
V):

【０３００】

【化１２８】

【０３０１】〔式中、ＺおよびＡｌｋ² は前記と同じ〕
で表わされる化合物またはその二量体とを反応させ、Ｚ
が−ＮＨ−である場合には、必要に応じて、Ｎ−アルキ
ルスルホニル化またはＮ−アリールスルホニル化させる
ことにより、製造することができる。

【０３０２】前記ケトン化合物（Ｖ）のうち、Ｙが(ii
i) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −または(vii) −Ａｌｋ
³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −であるケトン化合物は、一般式
(XV):

【０３０３】

【化１２９】

【０３０４】〔式中、Ａｒは前記と同じ〕で表わされる
化合物を還元して一般式(XVI):

【０３０５】

【化１３０】

【０３０６】〔式中、Ａｒは前記と同じ〕で表わされる
化合物を製造し、必要に応じて、該化合物の水酸基に結
合したアルキル鎖を伸長させ、また水酸基をアミノ基に
変換させ、必要に応じてＮ−アルキルスルホニル化また
はＮ−アリールスルホニル化させ、一般式(XVII):

【０３０７】

【化１３１】

【０３０８】〔式中、Ａｒ、Ａｌｋ³ およびＺは前記と
同じ〕で表わされる化合物を製造したのち、かかる化合
物と一般式(XVIII):

【０３０９】

【化１３２】

【０３１０】〔式中、Ｌは脱離基を示し、Ａｌｋ⁴ は前
記と同じ〕で表わされる化合物とを反応させ、Ｚが−Ｎ
Ｈ−である場合には、必要に応じて、Ｎ−アルキルスル
ホニル化またはＮ−アリールスルホニル化させることに
より、製造することができる。

【０３１１】また、前記ケトン化合物（Ｖ）のうち、Ｙ
が(iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −または(viii)−ＮＲ¹ −Ａｌｋ
⁵ −であるケトン化合物は、前記一般式（Ｘ）で表わさ
れるケトン化合物と一般式(XIX):

【０３１２】

【化１３３】

【０３１３】〔式中、ＬおよびＡｌｋ⁵ は前記と同じ〕
で表わされる化合物とを反応させ、Ｚが−ＮＨ−である
場合には、必要に応じて、Ｎ−アルキルスルホニル化ま
たはＮ−アリールスルホニル化させることにより、製造
することができる。

【０３１４】また、前記ケトン化合物（Ｖ）のうち、Ｙ
が−ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −である場合には、Ｚが−ＮＨ−
である一般式（Ｘ）で表わされる化合物と、Ｑがカルボ
ニル基である一般式(XI)で表わされる化合物またはその
反応性誘導体とを反応させることによって得られた化合
物、即ち、Ｚが−ＮＨ−であり、Ｑがカルボニル基であ
る一般式(XII) で表わされる化合物を還元し、必要に応
じてＮ−アルキルスルホニル化またはＮ−アリールスル
ホニル化させ、水酸基の保護基を除去したのち、酸化反
応に付することにより、製造することができる。

【０３１５】一般式（Ｘ）で表わされる化合物と一般式
(XI)で表わされる化合物またはその反応性誘導体との反
応、および一般式(XIII)で表わされる化合物またはその
反応性誘導体と、一般式(XIV) で表わされる化合物また
はその二量体との反応は、エステル合成またはアミド合
成の常法に従って実施することができる。

【０３１６】一般式(XI)で表わされる化合物および一般
式(XIII)で表わされる化合物の反応性誘導体としては、
カルボン酸、スルホン酸の慣用の反応性誘導体、例え
ば、酸クロリド、酸ブロミド、酸ヨージドなどの酸ハラ
イド；クロロ炭酸イソブチル、２，６−ジクロロ安息香
酸クロリドまたは２，４，６−トリクロロ安息香酸クロ
リドとの混合酸無水物などの混合酸無水物；Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣとい
う）、ＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの
組合せ、ベンゾトリアゾール−１−イル・オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートなどを用いて生成する活性エステル等をあげる
ことができる。

【０３１７】また、一般式(XI)で表わされる化合物にお
ける水酸基の保護基としては、水酸基の慣用の保護基、
例えば、低級アルカノイル基、置換シリル基、置換され
ていてもよいベンジル基などの保護基を使用することが
できる。

【０３１８】一般式(XIV) で表わされる化合物の二量体
は、一般式(XIV) で表わされる化合物のカルボニル基
に、一般式(XIV) で表わされる化合物の他の分子のＨＺ
基が付加して生成するものであり、２分子間で相互にカ
ルボニル基とＨＺ基とが付加して環状構造を形成してい
るものであってもよい。かかる二量体は、単量体との平
衡にあっても同様に使用することができる。

【０３１９】一般式（Ｘ）で表わされる化合物と一般式
(XI)で表わされる化合物との反応、および一般式(XIII)
で表わされる化合物と一般式(XIV) で表わされる化合物
またはその二量体との反応は、適当な溶媒、例えば、ハ
ロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水素系溶媒（ヘキ
サン、シクロヘキサン、メチレンクロリド、エチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素など）、ハロゲン化
されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒（トルエン、キ
シレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼ
ンなど）、ニトリル系溶媒（アセトニリル、プロピオニ
トリル、ブチロニトリルなど）、エーテル系溶媒（ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、ジグリムなど）等の溶媒の中で、例えば、ＤＣＣ、
Ｎ−メチルピリジニウムハライドなどの縮合剤の存在下
で、常温または加熱下で実施することができる。この
際、必要に応じ、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン等の脱酸剤を添加しても
よい。

【０３２０】一方、一般式（Ｘ）で表わされる化合物と
一般式(XI)で表わされる化合物の反応性誘導体との反
応、および一般式(XIII)で表わされる化合物の反応性誘
導体と一般式(XIV) で表わされる化合物またはその二量
体との反応は、適当な溶媒〔例えば、ハロゲン化されて
いてもよい脂肪族炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘ
キサン、メチレンクロリド、エチレンクロリド、クロロ
ホルム、四塩化炭素など）、ハロゲン化されていてもよ
い芳香族炭化水素系溶媒（トルエン、キシレン、メシチ
レン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、ニト
リル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチ
ロニトリルなど）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリ
ムなど）〕中で、脱酸剤〔例えば、有機塩基（トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなど）〕の存在下または非存在下で、常
温または加熱下で実施することができる。

【０３２１】一般式(XVII)で表わされる化合物と一般式
(XVIII) で表わされる化合物との反応、および一般式
（Ｘ）で表わされる化合物と一般式(XIX) で表わされる
化合物との反応は、アルコールのＯ−アルキル化または
アミンのＮ−アルキル化の常法に従って実施することが
できる。

【０３２２】一般式(XVIII) で表わされる化合物および
一般式(XIX) で表わされる化合物における脱離基Ｌとし
ては、慣用の脱離基〔例えば、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子などのハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ
シ基またはアリールスルホニルオキシ基（トシルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基）〕等を使用することが
できる。

【０３２３】一般式(XVII)で表わされる化合物と一般式
(XVIII) で表わされる化合物との反応、および一般式
（Ｘ）で表わされる化合物と一般式(XIX) で表わされる
化合物との反応は、適当な溶媒〔例えば、ハロゲン化さ
れていてもよい脂肪族炭化水素系溶媒（ヘキサン、シク
ロヘキサン、メチレンクロリド、エチレンクロリド、ク
ロロホルム、四塩化炭素など）、ハロゲン化されていて
もよい芳香族炭化水素系溶媒（トルエン、キシレン、メ
シチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、
ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリル、
ブチロニトリル）〕の中で、脱酸剤〔例えば、有機塩基
（トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルエチルアミンなど）〕の存在下で、常温ま
たは加熱下で実施することができる。

【０３２４】また、一般式(XII) で表わされる化合物か
ら水酸基の保護基を除去する工程には、水酸基の保護基
についての慣用の除去方法（例えば、加水分解法、接触
水素添加法、フッ化水素酸処理）を適用することがで
き、例えば、一般式(XII) で表わされる化合物を適当な
溶媒〔例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノ
ール）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、ジグリム）〕中で、塩基〔例えば、水酸
化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム）、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム）、有機酸（ギ酸、トリフルオロ酢酸）、無機酸（塩
酸、フッ化水素酸）〕で処理することにより実施するこ
とができる。

【０３２５】続く酸化反応には、ヒドロキシメチレン基
からカルボニル基への変換についての常法（例えば、ク
ロム酸酸化、酸化ルテニウム酸化、スワン酸化〔SwernO
xidation 、メルク・インデックス(Merck Index) 第12
版ＯＮＲ−８９〕、デス−マーチン酸化〔Dess-Martin
Oxidation 、メルク・インデックス(Merck Index) 第12
版ＯＮＲ−２２〕）を適用することができ、例えば、水
酸基の保護基の除去反応で得られる生成物を、適当な溶
媒〔例えば、ハロゲン化されていてもよい脂肪族炭化水
素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキサン、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素）、
ハロゲン化されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒（ト
ルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジク
ロロベンゼン）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プ
ロピオニトリル、ブチロニトリル）〕中で、酸化剤〔例
えば、クロム酸またはその誘導体（ピリジニウムクロロ
クロメート）、酸化ルテニウム、シュウ酸ジクロリド−
ジメチルスルホキシド、１，１，１−トリス（アセチル
オキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオ
キソール−３（１Ｈ）−オン〕で処理することにより実
施することができる。

【０３２６】一般式(XV)で表わされる化合物の還元反応
は、カルボン酸の還元の常法に従って行なうことがで
き、例えば、一般式(XV)で表わされる化合物を適当な溶
媒〔例えば、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジグリム）〕中
で、還元剤（例えば、ジボラン、リチウムアルミニウム
ヒドリドなど）で処理することにより、実施することが
できる。

【０３２７】この還元反応で得られる一般式(XVI) で表
わされる化合物の水酸基に結合したアルキル部分の伸長
は、慣用の方法に従って実施することができる。例え
ば、一般式(XVI) で表わされる化合物をハロゲン化剤
〔例えば、チオニルハライド（チオニルクロリド、チオ
ニルブロミド）など〕で処理後、または一般式（XVI)で
表わされる化合物の水酸基を、例えば、ｐ−トルエンス
ルホニルハライド（ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルブロミド）等で脱離基に変換し
たのち、前記ハロゲン化剤で処理し、生成するハライド
をマグネシウムと反応させてグリニヤール試薬を形成
し、アルキルアルデヒドまたはアルキルケトンと反応さ
せたのち、水で処理することにより実施することができ
る。また、水酸基のアミノ基への変換も慣用の方法に従
って実施することができる。例えば、一般式(XVI) で表
わされる化合物またはその水酸基に結合したアルキル鎖
を伸長した化合物を前記と同様のハロゲン化剤で処理し
たのち、アンモニアと反応させることにより実施するこ
とができる。

【０３２８】一方、Ｚが−ＮＨ−であり、Ｑがカルボニ
ル基である一般式(XII) で表わされる化合物の還元反応
は、一般式(XV)で表わされる化合物の還元反応と同様の
方法により、実施することができる。還元反応後、Ｎ−
アルキルスルホニル化またはＮ−アリールスルホニル化
させて得られる生成物から水酸基の保護基を除去し、酸
化する反応は、一般式(XIV) で表わされる化合物の水酸
基の保護基の除去および酸化反応と同様に実施すること
ができる。

【０３２９】なお、任意工程であるＮ−アルキルスルホ
ニル化反応およびＮ−アリールスルホニル化反応は、ア
ミンのスルホニル化の常法に従って行なうことができ
る。反応は、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸
またはこれらの反応性誘導体を用いて行なうことができ
る。反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（酸ク
ロリド、酸ブロミド、酸ヨージド）などをあげることが
できる。

【０３３０】アルキルスルホン酸またはアリールスルホ
ン酸を用いる場合には、適当な溶媒中で、縮合剤の存在
下で行なうことが好ましく、一方、反応性誘導体を用い
る場合には、適当な溶媒中で、脱酸剤の存在下または非
存在下で行なうことが好ましい。

【０３３１】また、一般式（Ｘ）で表わされる化合物、
一般式(XIII)で表わされる化合物、一般式(XV)で表わさ
れる化合物、一般式(XVI) で表わされる化合物および一
般式(XVII)で表わされる化合物を、慣用の方法で光学分
割したのち、前記合成法を適用すれば、ケトン化合物
（Ｖ）を光学異性体の形で得ることができる。

【０３３２】光学分割法としては、例えば、光学分割剤
とのジアステレオマー塩を分別結晶化させる方法を適用
することができる。光学分割剤としては、光学分割に一
般的に使用されているものを適宜使用することができ
る。該光学分割剤としては、例えば、光学活性アミン類
が好ましく、とりわけ、キニジン、シンコニジン、アミ
ノ酸、アミノ酸エステル、キニン、ブルシン、アミノア
ルコール等の光学異性体が好適である。

【０３３３】なお、本発明の方法に使用するスチレン誘
導体（Ｉ）のうち、Ｒが低級アルコキシカルボニル基で
ある化合物は、一般式：

【０３３４】

【化１３４】

【０３３５】（式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン
環を示す）で表わされるベンズアルデヒド化合物と酢酸
低級アルキルエステルとを、溶媒の存在下または非存在
下、塩基の存在下に縮合反応させ、必要に応じ、生成物
を酸の存在下または非存在下にエステル交換することに
より、収率よく製造することができる。

【０３３６】酢酸低級アルキルエステルとしては、酢酸
メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチ
ル等をいずれも好適に使用することができ、溶媒となり
うる酢酸低級アルキルエステル（例えば、酢酸メチル、
酢酸エチル）を用いる場合には、必ずしも他の溶媒を加
えなくてもよい。

【０３３７】ベンズアルデヒドと酢酸低級アルキルエス
テルとの縮合反応に使用する塩基としては、アルカリ金
属アルコキシド（例えば、リチウムメトキシド、リチウ
ムエトキシド、リチウムｎ−ブトキシド、リチウムｔ−
ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムｎ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブト
キシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カ
リウムｎ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）、金
属アルカリ金属（例えば、金属リチウム、金属ナトリウ
ム、金属カリウム）、水素化アルカリ金属（例えば、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム）、
水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム）等の無機強塩基をあげる
ことができる。

【０３３８】縮合反応は室温〜加温下、とりわけ、２０
℃〜６０℃で好適に実施することができる。

【０３３９】縮合生成物のエステル残基が所望のエステ
ル残基を有していない場合には、通常のエステル交換反
応により、所望のエステル残基を有する化合物に変換す
ることができる。

【０３４０】エステル交換反応は所望のエステル残基に
対応する低級アルカノールを用いて実施することがで
き、このアルコールが溶媒を兼ねる場合には、必ずし
も、他の溶媒を加えなくてもよい。

【０３４１】エステル交換反応に使用する酸としては、
無機酸（例えば、硫酸、塩酸、リン酸）、有機酸（例え
ば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）をあ
げることができるが、反応は酸の非存在下においても好
適に進行するため、縮合反応の反応混合物に直接アルコ
ールを添加してエステル交換反応を行なうことができ
る。反応は室温〜溶媒の還流温度、とりわけ２０〜８０
℃で実施するのが好ましい。

【０３４２】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。

【０３４３】製造例１ 式：

【０３４４】

【化１３５】

【０３４５】で表わされるキラルなケトン化合物０．０
１ｍｍｏｌをアセトニトリル７．５ｍｌおよび４×１０
^-4Ｍエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム
塩水溶液５ｍｌの混合物に溶解させ、これにオキソン
２．５ｍｍｏｌおよび重曹７．７ｍｍｏｌを添加し、室
温で攪拌し、経時的にＥＩ−ＭＳ（electron ionizatio
nmass spectrum)を測定したところ、式：

【０３４６】

【化１３６】

【０３４７】で表わされるキラルなジオキシラン化合物
の形成を支持する４１２（Ｍ⁺ ）のピークが、前記キラ
ルなケトン化合物の３９６（Ｍ⁺ ）のピークとの比較で
徐々に増加していることが確認された。

【０３４８】次に、前記キラルなケトン化合物０．１ｍ
ｍｏｌをアセトニトリル−ｄ₃ ３．８ｍｌ−４×１０^-4
ＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩重水溶液２．５ｍｌ中に溶
解させ、これにオキソン２ｍｍｏｌおよび重曹６．２ｍ
ｍｏｌを添加し、２４時間攪拌したのち、反応混合物の
上澄みを採り、そのＭＳ（質量分析）と ¹Ｈ−ＮＭＲを
測定した。

【０３４９】まず、精密質量分析を行ない、前記キラル
なジオキシラン化合物の形成を支持するＭ⁺ イオン（Ｃ
₂₅Ｈ₁₆Ｏ₆ 、理論値：４１２．０９４７、測定値：４１
２．０９５０）を検出した。

【０３５０】また、 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で
は、前記キラルなジオキシラン化合物のメチレン基の水
素原子と推定されるピークが３．８５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝
１１．８Ｈｚ）および４．５６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１５．
５Ｈｚ）に認められた。

【０３５１】なお、前記キラルなケトン化合物のメチレ
ン基の水素原子と推定されるピークは、４．２１ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）および５．４９ｐｐｍ（ｄ，
Ｊ＝１５．４Ｈｚ）に認められた。

【０３５２】また、¹³Ｃ−ＮＭＲでは、前記キラルなジ
オキシラン化合物のジオキシラン部分の四級炭素が９
５．６ｐｐｍに認められた。

【０３５３】なお、前記キラルなジオキシラン化合物の
カルボニル炭素が２．３０５ｐｐｍに認められた。

【０３５４】これらは、¹³Ｃ−ＮＭＲおけるＤＥＰＴ(d
istortionless enhancement bypolarization transfer)
測定により、四級炭素であったこと、およびメチレン基
の水素のピーク（３．８５ｐｐｍおよび４．５６ｐｐ
ｍ）とのロングレンジカップリングが認められたこと
で、確認された。

【０３５５】実施例１ トランス−４−メトキシ桂皮酸メチルエステル１９２ｍ
ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン１５
ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液１０ｍｌを添加し、
次いで式：

【０３５６】

【化１３７】

【０３５７】で表わされるキラルなケトン化合物４０ｍ
ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、外浴により、０℃に冷
却した。そののち、オキソン６．１４ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）と重曹２．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）との混合物を６回
に分けて１時間ごとに添加した。添加終了後、さらに２
時間攪拌を行なったのち、得られた反応混合物を半飽和
食塩水にあけ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。

【０３５８】乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、
濾液から溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの１：８（容量比）の混合物９ｍｌを添
加し、室温で１時間攪拌した。

【０３５９】析出した白色粉末を濾取し、減圧下で乾燥
し、前記キラルなケトン化合物３２ｍｇを回収した（回
収率：８０重量％）。

【０３６０】一方、得られた濾液（ＨＰＬＣでの収率：
９１％）をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８
（容量比））で精製し、式：

【０３６１】

【化１３８】

【０３６２】で表わされる光学活性フェニルグリシッド
酸エステル１３５ｍｇを得た（単離収率：６５％）。得
られた光学活性フェニルグリシッド酸エステルの光学純
度をＨＰＬＣにより求めたところ、８１％ｅｅであっ
た。

【０３６３】実施例２ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１９２
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン１
５ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液１０ｍｌを添加
し、次いで式：

【０３６４】

【化１３９】

【０３６５】で表わされるキラルな不斉ケトン化合物５
５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。
そののち、オキソン２．０６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）と重
曹８６０ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）との混合物を１時間
かけて添加した。添加終了後、さらに混合物を１時間攪
拌し、得られた反応混合物を半飽和食塩水にあけ、エー
テルで抽出したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

【０３６６】得られた生成物に、実施例１と同様にして
処理を施すことにより、実施例１と同様の光学活性フェ
ニルグリシッド酸エステル０．１２６ｇ（単離収率：６
１％）を得た。

【０３６７】得られた光学活性フェニルグリシッド酸エ
ステルの光学純度をＨＰＬＣにより求めたところ、６４
％ｅｅであった。

【０３６８】また、実施例１と同様の方法により、前記
キラルなケトン化合物を回収することができた（回収
率：８８重量％）。

【０３６９】実施例３ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１９２
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン
７．５ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液５ｍｌを添加
し、次いで式：

【０３７０】

【化１４０】

【０３７１】で表わされるキラルなケトン化合物４６ｍ
ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。その
のち、オキソン１．８４ｇ（３ｍｍｏｌ）と重曹７８０
ｍｇ（９．３ｍｍｏｌ）との混合物を７時間かけて添加
した。添加終了後、さらに１７時間攪拌し、得られた反
応混合物を半飽和食塩水にあけ、エーテルで抽出したの
ち、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。

【０３７２】得られた生成物に実施例１と同様に処理を
施すことによって、得られた実施例１と同様の光学活性
フェニルグリシッド酸エステルの収率および光学純度を
ＨＰＬＣにより求めたところ、それぞれ７４％および８
５％ｅｅであった。

【０３７３】実施例４ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１９２
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン
３．８ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液２．５ｍｌを
添加し、次いで式：

【０３７４】

【化１４１】

【０３７５】で表わされるキラルなケトン化合物４ｍｇ
（０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に保持した。その
のち、オキソン１．２３ｇ（２ｍｍｏｌ）と重曹５２１
ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。添加終
了後、さらに攪拌したのち、得られた反応混合物を実施
例１と同様にして洗浄し、乾燥した。

【０３７６】得られた生成物に実施例１と同様に処理を
施すことによって、得られた実施例１と同様の光学活性
フェニルグリシッド酸エステルの収率および光学純度を
ＨＰＬＣにより求めたところ、それぞれ７０％および６
２％ｅｅであった。

【０３７７】実施例５ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１９２
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン
７．５ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液５ｍｌを添加
し、次いで式：

【０３７８】

【化１４２】

【０３７９】で表わされるキラルなケトン化合物４ｍｇ
（０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で保持した。その
のち、得られた混合物に、オキソン１．５４ｇ（２．５
ｍｍｏｌ）と重曹６５０ｍｇ（７．７ｍｍｏｌ）との混
合物を添加した。添加終了後、得られた混合物を４．５
時間攪拌したのち、実施例１と同様にして洗浄し、乾燥
させた。

【０３８０】得られた生成物（ＨＰＬＣでは収率：９２
％）に実施例１と同様に処理を施すことにより、実施例
１と同様の光学活性フェニルグリシッド酸エステル１３
８ｍｇ（単離収率：６６％）を得た。

【０３８１】得られた生成物の光学純度をＨＰＬＣによ
り求めたところ、７４％ｅｅであった。

【０３８２】また、実施例１と同様の方法により、前記
キラルなケトン化合物を回収することができた（回収
率：８０重量％）。

【０３８３】実施例６ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１９２
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン
３．８ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液２．５ｍｌを
添加し、次いで式：

【０３８４】

【化１４３】

【０３８５】で表わされるキラルなケトン化合物４ｍｇ
（０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に保持した。その
のち、オキソン１．２３ｇ（２ｍｍｏｌ）と重曹５２１
ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。添加終
了後、さらに混合物を８時間攪拌したのち、得られた反
応混合物を実施例１と同様にして洗浄し、乾燥した。

【０３８６】生成物（ＨＰＬＣでは収率：９３％）に実
施例１と同様に処理を施すことによって、実施例１と同
様の光学活性フェニルグリシッド酸エステル１３７ｍｇ
（単離収率：６６％）を得た。

【０３８７】得られた光学活性フェニルグリシッド酸エ
ステルの光学純度をＨＰＬＣにより求めたところ、７３
％ｅｅであった。

【０３８８】実施例７ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１９２
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン
１５ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１０^-4Ｍエチレ
ンジアミン四酢酸ニナトリウム塩水溶液１０ｍｌを添加
し、次いで式：

【０３８９】

【化１４４】

【０３９０】で表わされるキラルなケトン化合物５０ｍ
ｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で保持した。その
のち、オキソン２．０６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）と重曹８
６６ｍｇ（１０．３ｍｍｏｌ）との混合物を１時間かけ
て添加した。添加終了後、さらに３０分間攪拌し、得ら
れた反応混合物を半飽和食塩水にあけ、エーテルで抽出
したのち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

【０３９１】得られた生成物に実施例１と同様に処理を
施すことによって、実施例１と同様の光学活性フェニル
グリシッド酸エステル１０７ｍｇ（単離収率：５１％）
を得た。

【０３９２】得られた光学活性フェニルグリシッド酸エ
ステルの光学純度をＨＰＬＣにより求めたところ、７３
％ｅｅであった。

【０３９３】実施例８ 式：

【０３９４】

【化１４５】

【０３９５】で表わされる化合物１５９ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）を１，２−ジメトキシエタン１５ｍｌに室温で溶解
させたのち、４×１０^-4Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム塩水溶液１０ｍｌを添加し、続いて実施例１で
用いたのと同じキラルなケトン４０ｍｇ（０．１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、０℃に冷却した。

【０３９６】そののち、オキソン３．０７ｇ（５ｍｍｏ
ｌ）と重曹１．３ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を３
回に分けて１時間ごとに添加した。

【０３９７】さらに、室温で１８時間攪拌したのち、反
応混合物を半飽和食塩水にあけ、エーテルで抽出したの
ち、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。

【０３９８】乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、
濾液から溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの１：８（容量比）の混合物９ｍｌを添加
し、室温で１時間攪拌した。

【０３９９】析出した白色粉末を濾取し、減圧下で乾燥
し、キラルなケトン化合物を回収した。一方、得られた
濾液をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８（容量
比）で精製し、式：

【０４００】

【化１４６】

【０４０１】で表わされる光学活性フェニルオキシラン
化合物９０ｍｇ（単離収率：５１％）を得た。

【０４０２】得られた光学活性フェニルオキシラン化合
物の光学純度をＨＰＬＣにより求めたところ、５７％ｅ
ｅであった。

【０４０３】また、得られた光学活性フェニルオキシラ
ン化合物は、以下の物性を有するものであった。

【０４０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ )
：δ３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，），３．
８２（３Ｈ，Ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ）

【０４０５】なお、前記ＨＰＬＣの条件は、以下のとお
りである。 〔カラム〕キラルＯＤ 〔移動相〕ヘキサン：エタノール＝９：１（容量比） 〔流速〕０．５ｍｌ／ｍｉｎ

【０４０６】実施例９〜１５ 一般式：

【０４０７】

【化１４７】

【０４０８】（式中、Ｒ^x は、表１に示す基を示す）で
表わされるケイ皮酸誘導体を用いた。

【０４０９】前記ケイ皮酸誘導体１．０ｍｍｏｌを、表
１に示す溶媒１５ｍｌに室温で溶解させたのち、４×１
０^-4Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液１
０ｍｌを添加し、次いで実施例１で用いたものと同じキ
ラルなケトン化合物を添加し、室温に保持した。そのの
ち、オキソン６．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）および重曹
２．６ｇ（３１ｍｍｏｌ）との混合物を分割して添加し
たのち、更に、攪拌し、得られた反応混合物を食塩水に
注ぎ、エーテルで抽出したのち、飽和食塩水で洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

【０４１０】キラルなケトン化合物の量、オキソンおよ
び重曹の添加時間、並びに攪拌時間を表１に併記する。

【０４１１】前記のようにして得られた洗浄、乾燥後の
抽出液より、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液から
溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチルとｎ−ヘ
キサンの１：８（容量比）の混合物９ｍｌを添加し、室
温で１時間攪拌した。

【０４１２】析出した白色粉末を濾取し、減圧下で乾燥
し、キラルなケトン化合物を回収した。

【０４１３】一方、得られた濾液をシリカゲルのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝１：８（容量比））で精製し、一般式：

【０４１４】

【化１４８】

【０４１５】（式中、Ｒ^x は前記と同じ）で表わされる
光学活性フェニルグリシッド酸エステルを得た。

【０４１６】得られた光学活性フェニルグリシッド酸エ
ステルの収率および光学純度を表１に示す。なお、光学
純度はＨＰＬＣにより求めた。

【０４１７】

【表１】

【０４１８】表１に示された結果から、実施例９〜１５
の方法によれば、エステル残基の種類によらず、光学活
性フェニルグリシッド酸エステルを高収率でかつ高光学
純度で製造することができることがわかる。

【０４１９】実施例１６ トランス−4 −メトキシケイ皮酸メチルエステル９６１
ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）および式：

【０４２０】

【化１４９】

【０４２１】で表わされるキラルなケトン化合物７９ｍ
ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン９
ｍｌおよび水４．５ｍｌに懸濁した。得られた懸濁液に
オキソン３．０７４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）および重曹
１．３０２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を１時間３０分かけ
て添加し、２２〜２４℃で２時間３０分間攪拌した。反
応混合物に食塩水を加え、エーテルで抽出した。得られ
た抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後の抽出液３１．５
６ｇのうち、５４６．２ｍｇを用いてＨＰＬＣにより、
３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエス
テルの収率を測定し、収率が８８．３％であることおよ
び（２Ｒ，３Ｓ）体の光学純度が７６．８％ｅｅである
ことが確認された。

【０４２２】残りの反応混合物を減圧濃縮し、得られた
残渣１．０４２ｇのうち、６．６ｍｇを用いて、トラン
ス−4 −メトキシケイ皮酸メチルエステル量をＨＰＬＣ
で測定したところ、７．３％しか残存していないことが
確認された。

【０４２３】残りの残渣にイソプロピルエーテル１７．
５ｍｌを添加し、４５℃に加温して溶解させた。溶液を
攪拌下、１０分間かけて４０℃まで冷却し、析出晶を濾
取する。得られた析出晶の一部をサンプリングし、組成
を ¹Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣで調べたところ、析出晶
はキラルなケトン化合物７３ｍｇおよび（２Ｒ，３Ｓ）
−３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエ
ステル９０．７ｍｇ（光学純度９８．８％ｅｅ）の混合
物であることが確認された。

【０４２４】濾液を減圧濃縮し、残渣に再びイソプロピ
ルエーテル１０ｍｌを添加し、４０〜４５℃に加温して
溶解させた。得られた溶液を２０℃まで冷却し、そのの
ち、４０分間かけて１１℃に、更に、１時間３５分かけ
て８．５℃まで冷却した。析出晶をデカンテーションに
より分取し、冷イソプロピルエーテルで洗浄することに
より、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）
グリシッド酸メチルエステル５８７ｍｇ（収率：５６．
４％、光学純度：９８．５％ｅｅ）を取得した。

【０４２５】母液を減圧濃縮し、残渣２６５ｍｇを ¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより定量したところ、キラル
なケトン化合物６ｍｇおよびラセミ型トランス−３−
（４−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル
１８１．５ｍｇからなることが判明し、分離工程では生
成物の分解および副反応が生じていないことが確認され
た。

【０４２６】実施例１７ トランス−ｐ−メトキシケイ皮酸メチルエステル９．６
１１ｇ（５０ｍｍｏｌ）および式：

【０４２７】

【化１５０】

【０４２８】で表わされるキラルなケトン化合物１．０
８８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン
１００ｍｌに室温で溶解させた。そののち、得られた溶
液に、２０℃で蒸留水５０ｍｌを添加し、次いで、同温
度でオキソン３０．７４ｇ（５０ｍｍｏｌ）および重曹
１３．０２ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間
かけてゆっくりと添加した。添加終了後、さらに同温度
で５．５時間攪拌し、得られた反応混合物を０〜５℃ま
で冷却し、次いで、冷却した水５００ｍｌを添加し、同
温度で３０分間攪拌した。

【０４２９】析出した固体をクロロホルム１００ｍｌに
溶解し、乾燥後、不純物を濾過し、濾液から溶媒を減圧
留去することにより、白色固体を得た。

【０４３０】この白色固体を以下の条件でＨＰＬＣ分析
したところ、該白色固体は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ
−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエステル８．
２９８ｇ、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）グリシッド酸メチルエステル０．９０２ｇ、ｐ−メ
トキシケイ皮酸メチルエステル０．３２３ｇおよび前記
キラルなケトン化合物０．９６６ｇの混合物であると推
定された。

【０４３１】 （ＨＰＬＣの測定条件） 充填剤： キラルセル（Chiralcel)ＯＤ 溶媒： ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール（容量比）＝１０：１ 流速： １ｍｌ／分 カラム温度：４０℃ 検出： ２２０ｎｍでの吸収

【０４３２】得られた白色固体に実施例１と同様に処理
を施すことによって、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メト
キシフェニル）グリシッド酸メチルエステルおよび前記
キラルなケトン化合物をそれぞれ得ることができた。

【０４３３】実施例１８ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル３８ｍ
ｇ（０．２ｍｍｏｌ）および式：

【０４３４】

【化１５１】

【０４３５】で表わされるキラルなケトン化合物０．８
ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタ
ン３ｍｌに溶解した。この溶液に、４．０×１０^-4Ｍの
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩水溶液２ｍｌを
加え、０℃にて激しく攪拌しながら、さらにオキソン６
１２ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム２６０ｍｇを３回に
分け、３０分間ごと添加した。

【０４３６】得られた混合物を同温で７時間攪拌する
と、薄層クロマトグラフィーでｐ−メトキシケイ皮酸メ
チルエステルが検出されなくなった。得られた反応液に
ジエチルエーテルを加えて抽出後、抽出液を飽和食塩水
で洗浄した。抽出後の水層および洗浄液を合わせ、ジエ
チルエーテルで再度抽出した。抽出液を合わせ、乾燥
後、溶媒を留去した。

【０４３７】得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー〔溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）〕で精製することにより、（２Ｒ，３Ｓ）−
３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸メチルエス
テル３９ｍｇを得た。

【０４３８】実施例１７と同様にして、得られた（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド
酸メチルエステルをＨＰＬＣで分析した結果、この生成
物は６３％ｅｅの光学純度を有すると推定された。

【０４３９】実施例１９ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１．９
２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）および式：

【０４４０】

【化１５２】

【０４４１】で表わされるキラルなケトン化合物２１５
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌ
に室温で溶解させた。そののち、得られた溶液に水１０
ｍｌを添加し、次いで、２０℃にてオキソン６．１５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム２．６０ｇ
（３１ｍｍｏｌ）の混合物を５分間隔で１．５時間かけ
て添加した。添加終了後、同温にて３０分間攪拌し、次
いで２７℃に昇温して７時間攪拌後、水５０ｍｌを添加
した。反応混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。

【０４４２】得られた残渣を実施例１７と同様にしてＨ
ＰＬＣで分析したところ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４-
メトキシフェニル) グリシッド酸メチルエステル１．７
８４ｇ（収率：８５．７％、光学純度：７６．４％ｅ
ｅ）、トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル
１３５．７ｍｇおよび前記キラルなケトン化合物２１
２．１ｍｇの混合物であると推定された。

【０４４３】実施例２０ トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル１．９
２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）および式：

【０４４４】

【化１５３】

【０４４５】で表わされるキラルなケトン化合物２１５
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍｌ
に室温で溶解させた。そののち、得られた溶液に２０℃
にて水１０ｍｌおよび炭酸カリウム２．２１ｇ（１６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、次いで、同温にてオキソン６．１５
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を５分間隔で１．５時間かけて添加
した。添加終了後、同温にて３０分間攪拌し、次いで２
７℃に昇温して７時間攪拌後、水５０ｍｌを添加した。
反応混合物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣を実施例１７と
同様にＨＰＬＣで分析したところ、（２Ｒ，３Ｓ）−３
−（４- メトキシフェニル) グリシッド酸メチルエステ
ル１．５８５ｇ（収率：７６．１％、光学純度：７８．
０％ｅｅ）、トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエ
ステル３４１．４ｍｇおよび前記キラルなケトン化合物
２０９．７ｍｇの混合物であると推定された。

【０４４６】参考例１〔キラルなケトン化合物の合成〕 （１）ビアントラキノンカルボン酸の光学分割 ラセミ体の１，１’−ビス（２−アントラキノンカルボ
ン酸）（以下、ビアントラキノンカルボン酸という）
２．４０ｇをエタノール１２０ｍｌに溶解させ、加熱還
流させた。次に、この溶液に、式：

【０４４７】

【化１５４】

【０４４８】で表わされるキニジン３．１３ｇを少しず
つ添加したのち、１５分間加熱還流した。そののち、室
温まで放冷し、一晩放置し、析出したビアントラキノン
カルボン酸のキニジン塩を濾取し、エタノールで洗浄し
たのち、これに１％水酸化ナトリウム水溶液１１４ｍｌ
を添加し、６０℃で３０分間加熱した。加熱後、室温ま
で放冷し、３．５％塩酸を添加し、ｐＨ２に調整し、３
０分間攪拌した。

【０４４９】次に、その反応混合物に、酢酸エチルエス
テルを添加して抽出したのち、乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた抽出物をメタノールに溶解させ、再結晶を
行ない、溶媒が約１７ｍｌ残存するまで留去を行ない、
得られた結晶を濾取した。

【０４５０】次に、得られた結晶を６０〜７０℃で１６
時間減圧乾燥させ、（−）−体のビアントラキノンカル
ボン酸８９０ｍｇを得た。

【０４５１】得られた（−）−体のビアントラキノンカ
ルボン酸の物性は、以下のとおりである。

【０４５２】分解点（ｄｐ）：１９６．８−２２０．６
℃ 〔α〕_D ²⁵：−２２５°（Ｃ＝０．８，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ν_max （ｃｍ^-1）：３４９０，１７
２１，１６７０，１５８４ ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ−Ｈ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ ７．８０−７．
９５（ｍ，６Ｈ），８．２１−８．２６（ｍ，２Ｈ），
８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ），１３．０（ｂｒｓ，２Ｈ）

【０４５３】次に、以下の条件で、ＨＰＬＣを測定した
ところ、（＋）−体の混入が認められなかった。

【０４５４】LiChro CART 250-4 Chira Dec 5μm MeOH : 1/45M phosphate buffer (pH 6.5) (50/50)

【０４５５】（２）キラルなケトン化合物の合成 アルゴン雰囲気下、（−）−体のビアントラキノンカル
ボン酸３３１ｍｇのテトラヒドロフラン８ｍｌの溶液
に、シュウ酸クロリド０．１４４ｍｌおよびジメチルホ
ルムアミド１滴を添加し、室温で１時間攪拌した。

【０４５６】反応溶液をテトラヒドロフラン１０２ｍｌ
で希釈し、式：

【０４５７】

【化１５５】

【０４５８】で表わされる１，３−ジヒドロキシアセト
ンダイマー８９ｍｇおよびトリエチルアミン０．５５１
ｍｌのテトラヒドロフラン溶液（懸濁液）２０ｍｌを４
０分間で滴下し、そののち、テトラヒドロフラン２０ｍ
ｌで滴下ロート中に残存した１，３−ジヒドロキシアセ
トンダイマーを洗い流した。

【０４５９】室温で２２時間攪拌したのち、溶媒を減圧
留去し、残渣に塩化メチレンおよび水を添加し、塩化メ
チレンで抽出した。

【０４６０】有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー〔溶媒：酢酸エチル−ヘキサン（１：
２〜２：１）〕で精製し、溶出液から溶媒を留去し、
式：

【０４６１】

【化１５６】

【０４６２】で表わされるキラルなケトン化合物１９９
ｍｇをアモルファスパウダーとして得た（収率：５４
％）。

【０４６３】得られたキラルなケトン化合物の物性は、
以下のとおりである。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ν_max （ｃｍ^-1）：１７５６，１７
３７，１６７２ ＬＣ−ＭＳ（APCI，酢酸アンモニウム添加） ｍ／ｚ＝
５７４（Ｍ＋ＮＨ₄)^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ４．２０（ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２
Ｈ），７．６４−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．９１−
７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），８．２９−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．５８
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）

【０４６４】参考例２ アルゴン雰囲気下で、（−）−体の１，１’−ビス（２
−アントラセンカルボン酸）（以下、ビアントラセンカ
ルボン酸という）７５０ｍｇの塩化メチレン３５ｍｌの
溶液に、シュウ酸クロリド０．３７ｍｌおよびジメチル
ホルムアミド数滴を添加し、室温で２時間攪拌した。

【０４６５】反応溶液を塩化メチレン４２０ｍｌで希釈
し、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマー２３０ｍｇ
およびトリエチルアミン１．４ｍｌの塩化メチレン溶液
（懸濁液）８０ｍｌを１時間３０分かけて滴下し、その
のち塩化メチレン２０ｍｌで滴下ロート中に残存した
１，３−ジヒドロキシアセトンダイマーを洗い流した。

【０４６６】室温で４２時間攪拌したのち、溶媒を減圧
留去し、残渣にクロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム
水溶液を添加し、クロロホルムで抽出した。

【０４６７】有機層を水および飽和食塩水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：ク
ロロホルム〕で精製し、溶出液から溶媒を留去して、
式：

【０４６８】

【化１５７】

【０４６９】で表わされるキラルなケトン化合物６７１
ｍｇをアモルファスパウダーとして得た（収率：７８
％）。

【０４７０】得られたキラルなケトン化合物の物性は、
以下のとおりである。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ν_max （ｃｍ^-1）：１７５３，１７
３５，１２３９ ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，酢酸アンモニウム添加) ｍ／ｚ
＝５１４（Ｍ＋ＮＨ₄ ） ^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ₃ ）：δ４．２１（ｄ，Ｊ＝１
５Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２
Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，８Ｈｚ，２
Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，２
Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６７
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（Ｓ，２Ｈ），
８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（Ｓ，２Ｈ）

【０４７１】参考例３ Chem. Pharm. Bull.３７（８）２２０７−２２０８（１
９８９）に記載の方法に従って得られた（Ｒ）−（＋）
−６，６’−ジクロロ−２，２’−ジフェン酸２．３７
ｇと１，３−ジヒドロキシアセトンダイマー２．０５ｇ
の無水アセトニトリル７００ｍｌ溶液にトリエチルアミ
ン１６．９ｍｌを添加し、室温で１５分間攪拌した。こ
の液に、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド
１５．５ｇを添加し、窒素雰囲気下、室温で１２時間攪
拌し、更に１時間加熱還流した。この反応混合物の溶媒
を減圧留去し、残渣に塩化メチレンおよび水を添加し、
塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー〔溶媒：酢酸エチル−ヘ
キサン（２：１）〕で精製し、溶出液から溶媒を留去し
て、式：

【０４７２】

【化１５８】

【０４７３】で表わされるキラルなケトン化合物４５０
ｍｇをアモルファスパウダーとして得た（収率：１６
％）。

【０４７４】得られたキラルなケトン化合物の物性は、
以下のとおりである。

【０４７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ) ：δ４．１９
（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．７３（ｍ，６Ｈ）

【０４７６】参考例４ ｐ−アニスアルデヒド６．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢
酸エチル３５．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）およびナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液１２．５ｇ（２８％、６
５ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で６時間攪拌した。反応
混合物より溶媒を減圧留去し、残渣に濃硫酸８．８ｇ
（９０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液３０ｍｌを加え、８
時間加熱還流した。反応混合物より溶媒を減圧留去し、
メタノール３０ｍｌを加え、再度、９時間加熱還流し
た。更に、反応混合物から溶媒を留去し、メタノール３
０ｍｌを添加し、４時間加熱還流後、水および酢酸エチ
ルを添加し、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層か
ら一部を分取し、ＨＰＬＣにより定量したところ、トラ
ンス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル８．０１ｇ
（８３．４％）が含まれるものと推定された。酢酸エチ
ル層を濃縮後、残渣を７０％含水メタノール３０ｍｌに
加熱溶解後、溶液を室温まで攪拌下に放冷し、更に、１
晩４℃に冷却した。析出晶を濾取し、冷メタノールで洗
浄後、５０℃で乾燥することにより、トランス−４−メ
トキシケイ皮酸メチルエステル７．５８ｇ（収率：７
８．９％）を単離した。

【０４７７】参考例５ ｐ−アニスアルデヒド６．８１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢
酸エチル３５．２ｇ（４００ｍｍｏｌ）およびナトリウ
ムエトキシドのエタノール溶液［金属ナトリウム１．６
１ｇ（７０ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解して
調製］を混合し、室温で１３時間、５０℃で３時間攪拌
した。反応混合物より溶媒を減圧留去し、残渣にメタノ
ール３０ｍｌを加え、５時間室温で反応させた。反応混
合物を減圧留去後、残渣にメタノール３０ｍｌを加えて
５０℃で１８時間反応させた。反応混合物に酢酸４．２
ｇを加えて反応を停止したのち、反応混合物に水および
酢酸エチルを添加し、酢酸エチル層を分取した。酢酸エ
チル層から一部を分取し、ＨＰＬＣにより定量したとこ
ろ、トランス−４−メトキシケイ皮酸メチルエステル
７．７８ｇ（８１．０％）が含まれるものと推定され
た。

【０４７８】参考例６〜９ 参考例１または２の方法において、ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液またはナトリウムエトキシドのエタ
ノール溶液の代わりに、別の塩基を用いて縮合反応さ
せ、参考例１または２と同様にエステル交換反応するこ
とにより、表２に記載の結果を得た。

【０４７９】

【表２】

【０４８０】参考例１０ ブレチン・ケミカル・ソサイエティー・オブ・ジャパン
（Bull. Chem. Soc. Jpn.)57巻、1943〜1947頁 (1984
年) に記載された式：

【０４８１】

【化１５９】

【０４８２】で表わされるキラルなジカルボン酸化合物
１６０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
６ｍｌ溶解し、この溶液に窒素ガス気流中で、室温でシ
ュウ酸クロリド０．１０５ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）お
よびジメチルホルムアミド１滴を添加し、得られた混合
物を同温で１時間攪拌した。反応混合物にテトラヒドロ
フラン８０ｍｌを加えて希釈し、この中に、室温下、
１，３−ジヒドロキシアセトン２量体６５ｍｇ（０．３
６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．４ｍｌ（２．
８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し
た溶液を約４０分間かけて滴下し、同温で混合物を１夜
攪拌した。

【０４８３】得られた反応液から溶媒を留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、
溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−トリエチル
アミン（１００：１）で前処理、溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）〕で精製することにより、式：

【０４８４】

【化１６０】

【０４８５】で表わされるキラルなケトン化合物４１ｍ
ｇ（２２％）を得た。

【０４８６】以上説明したように、一般式（Ｉ）で表わ
されるスチレン誘導体（Ｉ）に、キラルなケトン化合物
と酸化剤とから生成する不斉酸化剤を作用させることに
より、一般式(II)で表わされる光学活性フェニルオキシ
ラン化合物を高立体選択的に、かつ高収率で得ることが
できることがわかる。

【０４８７】また、オキソンおよびキラルなケトン化合
物による不斉酸化の例として、トランス−スチルベンの
不斉エポキシ化が知られているが〔ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１１８巻１１３１１頁（１９９６
年）〕、単純なＣ2 対称化合物であるトランス−スチル
ベンとは異なり、本発明の原料化合物であるスチレン誘
導体（Ｉ）は、対称要素のない複雑な化合物であり、不
斉反応を制御することがより困難であると考えられるに
もかかわらず、非常に高い光学収率で光学活性フェニル
オキシラン化合物を収得することができることがわか
る。

【０４８８】また、一般に、不斉反応においては、高い
立体選択性を得るためには、極めて低い温度（−７８℃
程度）で反応を行なう場合が多いが、本発明の製法にお
いては、０℃〜室温付近で高い立体選択性で不斉酸化さ
せることができるため、工業化が容易であるという利点
がある。

【０４８９】また、本発明の原料化合物であるスチレン
誘導体（Ｉ）では、電子吸引性エステル部分が二重結合
に直接結合しており、キラルなケトン化合物と酸化剤と
から生成する不斉酸化剤による不斉酸化が進行しにくい
と考えられるにもかかわらず、低温でも、比較的短時間
で反応を終了させることができる。

【０４９０】また、本発明の製法には、緩和な酸化剤で
ある不斉酸化剤が用いられているので、分解されやすい
オキシラン環を有する光学活性フェニルオキシラン化合
物を高収率で得ることができる。

【０４９１】さらに、本発明においては、キラルなケト
ン化合物を用い、該キラルなケトン化合物を反応系内で
酸化剤によって酸化させ、不斉酸化剤を形成させ、該不
斉酸化剤によって同一反応系内に存在するスチレン誘導
体（Ｉ）の不斉酸化を行なった場合には、不斉酸化反応
で不斉酸化剤から生じるキラルなケトン化合物が、再
度、反応系内の酸化剤によって酸化され、不斉酸化剤に
再生されるため、触媒量のキラルなケトン化合物を用い
るだけで、不斉酸化反応を行なうことができる。さら
に、前記キラルなケトン化合物は、化学的に安定な化合
物であるため、回収することにより、再利用することが
できる。

【０４９２】

【発明の効果】本発明によれば、光学活性フェニルオキ
シラン化合物を高収率で収得することができ、またその
製造の際に使用される不斉触媒を再利用することができ
るので、光学活性フェニルオキシラン化合物を生産性お
よび経済性よく製造しうるという優れた効果が奏され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 草間 真理 埼玉県浦和市辻２−24−６−105 (72)発明者 尾崎 泰彦 大阪府寝屋川市石津東町18−18 (72)発明者 黒田 徹 兵庫県芦屋市朝日ヶ丘町９−８−214 (72)発明者 関 雅彦 京都府長岡京市開田４丁目34番13号 (56)参考文献 特表 平４−501360（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ. （1996），118，ｐａｇｅｓ11311− 11312 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 301/03 C07D 281/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (25)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン環、Ｒは−Ｃ
   Ｏ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可能な基、Ｒ^q
   はエステル残基を示す）で表わされるスチレン誘導体
   （Ｉ）に、キラルなケトン化合物と酸化剤とから生成す
   る不斉酸化剤を作用させることを特徴とする一般式(I
   I)： 【化２】 （式中、環ＡおよびＲは前記と同じ。＊は不斉炭素原子
   であることを示す）で表わされる光学活性フェニルオキ
   シラン化合物(II)の製法。
2. 【請求項２】 キラルなケトン化合物が、一般式
   （Ｖ）： 【化３】 〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよい、１〜３環
   式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
   アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
   ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
   はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
   ン化合物（Ｖ）の光学異性体である請求項１記載の製
   法。
3. 【請求項３】 キラルなケトン化合物が、一般式（VI): 【化４】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b は水素原子または置換基、Ｒ^c
   およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （I) Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置換
   基であるか、または(II) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結
   合して一般式： 【化５】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
   であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
   ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
   ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
   基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
   は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
   (III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化６】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
   子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
   一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 （ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
   アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
   ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
   はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
   ン化合物(VI)の光学異性体である請求項１または２記載
   の製法。
4. 【請求項４】 キラルなケトン化合物と酸化剤との反応
   および生成する不斉酸化剤をスチレン誘導体（Ｉ）に作
   用させる反応を同一反応系内で行なう請求項１〜３いず
   れか記載の製法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）： 【化７】 （式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン環、Ｒは−Ｃ
   Ｏ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可能な基、Ｒ^q
   はエステル残基を示す）で表わされるスチレン誘導体
   （Ｉ）に、キラルなジオキシラン化合物を作用させるこ
   とを特徴とする一般式(II)： 【化８】 （式中、環ＡおよびＲは前記と同じ。＊は不斉炭素原子
   であることを示す）で表わされる光学活性フェニルオキ
   シラン化合物(II)の製法。
6. 【請求項６】 キラルなジオキシラン化合物が、一般式
   （III): 【化９】 〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよい１〜３環式
   の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
   アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
   ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
   はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるジオ
   キシラン化合物(III) の光学異性体である請求項５記載
   の製法。
7. 【請求項７】 キラルなジオキシラン化合物が、一般式
   （IV）： 【化１０】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原子または置換
   基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
   換基であるか、または（II) Ｒ^c およびＲ^d はたがい
   に結合して一般式： 【化１１】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
   であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
   ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
   ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
   基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
   は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
   （III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化１２】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
   子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
   一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
   アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
   ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
   はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるジオ
   キシラン化合物(IV)の光学異性体である請求項５または
   ６記載の製法。
8. 【請求項８】 一般式（VI): 【化１３】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b は水素原子または置換基、Ｒ^c
   およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （I) Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子または置換基
   であるか、または(II) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合
   して一般式： 【化１４】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
   であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
   ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
   ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
   基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
   は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
   (III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化１５】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
   子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
   一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 （ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii)−ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
   アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
   ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
   はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
   ン化合物(VI)の光学異性体と酸化剤とを反応させ、生成
   するキラルなジオキシラン化合物(IV)をスチレン誘導体
   （Ｉ）に作用させる請求項５〜７いずれか記載の製法。
9. 【請求項９】 ケトン化合物（VI) の光学異性体と酸化
   剤との反応および生成するキラルなジオキシラン化合物
   (IV)をスチレン誘導体（Ｉ）に作用させる反応を同一反
   応系内で行なう請求項８記載の製法。
10. 【請求項１０】 スチレン誘導体（Ｉ）がトランス体で
    あり、光学活性フェニルオキシラン化合物(II)が、（２
    Ｒ，３Ｓ）−異性体または（２Ｓ，３Ｒ）−異性体であ
    る請求項１〜９いずれか記載の製法。
11. 【請求項１１】 スチレン誘導体（Ｉ）がトランス体で
    あり、キラルなケトン化合物が一般式（VI−ａ）： 【化１６】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原子または置換
    基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
    換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
    に結合して一般式： 【化１７】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
    であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
    ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
    ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
    基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
    は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
    （III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化１８】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
    子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
    一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
    アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
    ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
    はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
    ルなケトン化合物（VI−ａ）であり、光学活性フェニル
    オキシラン化合物(II)が（２Ｒ，３Ｓ）−異性体である
    請求項１〜４いずれか記載の製法。
12. 【請求項１２】 スチレン誘導体（Ｉ）がトランス体で
    あり、キラルなケトン化合物が一般式（VI−ｂ）： 【化１９】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原子または置換
    基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
    換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
    に結合して一般式： 【化２０】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
    であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
    ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
    ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
    基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
    は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
    （III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化２１】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
    子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
    一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
    アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
    ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
    はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
    ルなケトン化合物（VI−ｂ）であり、光学活性フェニル
    オキシラン化合物(II)が（２Ｓ，３Ｒ）−異性体である
    請求項１〜４いずれか記載の製法。
13. 【請求項１３】 スチレン誘導体（Ｉ）がトランス体で
    あり、キラルなジオキシラン化合物が、一般式（IV−
    ａ）： 【化２２】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原子または置換
    基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
    換基であるか、または（II） Ｒ^c およびＲ^d はたがい
    に結合して一般式： 【化２３】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
    であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
    ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
    ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
    基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
    は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
    （III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化２４】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
    子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
    一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
    アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
    ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
    はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
    ルなジオキシラン化合物（IV−ａ）であり、光学活性フ
    ェニルオキシラン化合物(II)が（２Ｒ，３Ｓ）−異性体
    である請求項５〜９いずれか記載の光学活性フェニルオ
    キシラン化合物(II)の製法。
14. 【請求項１４】 スチレン誘導体（Ｉ）がトランス体で
    あり、キラルなジオキシラン化合物が、一般式（IV−
    ｂ）： 【化２５】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b はそれぞれ水素原子または置換
    基、Ｒ^c およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （Ｉ） Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置
    換基であるか、または （II） Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化２６】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
    であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
    ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
    ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
    基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
    は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
    （III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化２７】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
    子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
    一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii)−Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv)−Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi)−Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
    アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
    ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
    はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるキラ
    ルなジオキシラン化合物（IV−ｂ）であり、光学活性フ
    ェニルオキシラン化合物(II)が（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
    である請求項５〜９いずれか記載の製法。
15. 【請求項１５】 Ｙが−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂ −基、Ｒ^a 〜
    Ｒ^d が、（ａ）Ｒ^a およびＲ^b が水素原子、Ｒ^c および
    Ｒ^d がたがいに結合して 【化２８】 を形成しているか、Ｒ^c が水素原子、Ｒ^d がハロゲン原
    子であるか、もしくはＲ ^c が水素原子、Ｒ^d がニトロ基
    であるか、または（ｂ）Ｒ^a がハロゲン原子、Ｒ^b が水
    素原子、Ｒ^c およびＲ^d がたがいに結合して 【化２９】 を形成している請求項３、４、７、８、９、１１、１
    ２、１３または１４記載の製法。
16. 【請求項１６】 Ｒ^a およびＲ^b が水素原子、Ｒ^c およ
    びＲ^d がたがいに結合して 【化３０】 を形成している請求項１５記載の製法。
17. 【請求項１７】 一般式（Ｉ）で表わされるスチレン誘
    導体（Ｉ）に、キラルなジオキシラン化合物を作用させ
    て得られた反応混合物から、キラルなジオキシラン化合
    物を還元させて生成したケトン化合物および光学活性フ
    ェニルオキシラン化合物(II)を、有機溶媒に対する溶解
    度差を利用した分離方法により、それぞれ高純度で製造
    する請求項５記載の製法。
18. 【請求項１８】 反応混合物に含まれる不斉酸化剤を還
    元し、生成したケトン化合物および光学活性フェニルオ
    キシラン化合物(II)を、有機溶媒に対する溶解度差を利
    用した分離方法により、それぞれ高純度で製造する請求
    項１記載の製法。
19. 【請求項１９】 ケトン化合物が、一般式（Ｖ）： 【化３１】 〔式中、環Ａｒは置換基を有していてもよい、１〜３環
    式の芳香環、Ｙは一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
    アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
    ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
    はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
    ン化合物（Ｖ）の光学異性体である請求項１７または１
    ８記載の製法。
20. 【請求項２０】 ケトン化合物が、一般式（VI): 【化３２】 〔式中、Ｒ^a およびＲ^b は水素原子または置換基、Ｒ^c
    およびＲ^d は以下の条件を満足する基： （I) Ｒ^c およびＲ^d はそれぞれ水素原子もしくは置換
    基であるか、または(II) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結
    合して一般式： 【化３３】 （式中、Ｒ^e 、Ｒ^f 、Ｒ^g およびＲ^h は、次のいずれか
    であることを示す。 （ａ） 隣接する２つの基がたがいに結合し、その間の
    ２つの炭素原子とともに置換基を有していてもよいベン
    ゼン環を形成し、他の２つの基が水素原子もしくは置換
    基であるか、または（ｂ） それぞれが水素原子もしく
    は置換基である）で表わされる基を形成するか、または
    (III) Ｒ^c およびＲ^d はたがいに結合して一般式： 【化３４】 （式中、Ｒⁱ 、Ｒ^j 、Ｒ^k およびＲ^m はそれぞれ水素原
    子または置換基を示す）で表わされる基を形成し、Ｙは
    一般式： (i) −Ｏ−Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 （ii) −Ｑ−Ｏ−Ａｌｋ² −、 (iii) −Ａｌｋ³ −Ｏ−Ａｌｋ⁴ −、 (iv) −Ｏ−Ａｌｋ⁵ −、 (v) −ＮＲ¹ −Ｑ−Ａｌｋ¹ −、 (vi) −Ｑ−ＮＲ¹ −Ａｌｋ² −、 (vii) −Ａｌｋ³ −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁴ −または (viii) −ＮＲ¹ −Ａｌｋ⁵ −、 Ｑは−ＣＯ−基または−ＳＯ₂ −基、Ｒ¹ は水素原子、
    アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基、Ａ
    ｌｋ¹ 、Ａｌｋ² 、Ａｌｋ³ 、Ａｌｋ⁴ およびＡｌｋ⁵
    はそれぞれ低級アルキレン基を示す〕で表わされるケト
    ン化合物(VI)の光学異性体である請求項１７〜１９いず
    れか記載の製法。
21. 【請求項２１】 環Ａが低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基およびハロゲン原子からなる群より選ばれた置換基
    １〜３個を有するフェニル基であり、Ｒが−ＣＯ₂ Ｒ^q
    （Ｒ^q はエステル残基を示す）である請求項１〜２０い
    ずれか記載の製法。
22. 【請求項２２】 環Ａが４−低級アルキルフェニル基ま
    たは４−低級アルコキシフェニル基であり、Ｒ^q が低級
    アルキル基である請求項２１記載の製法。
23. 【請求項２３】 環Ａが４−メトキシフェニル基であ
    り、Ｒ^q がメチル基である請求項２２記載の製法。
24. 【請求項２４】 一般式（II) ： 【化３５】 （式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン環、Ｒは−Ｃ
    Ｏ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可能な基、Ｒ^q
    はエステル残基を示す。＊は不斉炭素原子であることを
    示す）で表わされる光学活性フェニルオキシラン化合物
    (II)から一般式（VII)： 【化３６】 （式中、環Ｂは置換または非置換ベンゼン環、Ｒ² は水
    素原子または置換アルキル基、Ｒ³ は低級アルカノイル
    基を示し、環Ａおよび＊は前記と同じ）で表わされる
    １，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはその薬理的に許
    容しうる塩を製造する方法において、前記光学活性フェ
    ニルオキシラン化合物(II)として、請求項１〜２３いず
    れか記載の製法で得られた光学活性フェニルオキシラン
    化合物(II)を用いることを特徴とする１，５−ベンゾチ
    アゼピン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩の製
    法。
25. 【請求項２５】 一般式（II) ： 【化３７】 （式中、環Ａは置換または非置換ベンゼン環、Ｒは−Ｃ
    Ｏ₂ Ｒ^q で示される基またはこれに変換可能な基、Ｒ^q
    はエステル残基を示す。＊は不斉炭素原子であることを
    示す）で表わされる光学活性フェニルオキシラン化合物
    (II)から一般式： 【化３８】 （式中、環Ａおよび環Ｂは置換または非置換ベンゼン
    環、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表わされる
    ニトロカルボン酸化合物またはその塩を製造する方法に
    おいて、請求項１〜２３いずれか記載の製法で得られた
    光学活性フェニルオキシラン化合物(II)を用いることを
    特徴とするニトロカルボン酸化合物またはその塩の製
    法。