MXPA06014793A - Derivados de amino-5, 5-difenilimidazolona para la inhibicion de ??-secretasa. - Google Patents

Derivados de amino-5, 5-difenilimidazolona para la inhibicion de ??-secretasa.

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MXPA06014793A
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Michael Sotirios Malamas
Ping Zhou
James Joseph Erdei
Iwan Suwandi Gunawan
Yinfa Yan
Dominick A Quagliato
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Wyeth Corp
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Abstract

La presente invencion suministra un compuesto de formula I y el uso de este para el tratamiento, prevencion o mejoramiento terapeutico de una enfermedad o trastorno caracterizado por depositos ??-amiloides o niveles ??-amiloides elevados en un paciente. (ver formula I).

Description

DERIVADOS DE AM1NO-5.5-DIFENILIMIDAZOLONA PARA LA INHIBICIÓN DE ß-SECRETASA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD), una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro principalmente asociada con la edad, es un problema de salud serio. Clínicamente, la AD se caracteriza por la pérdida de la memoria, cognición, razonamiento, juicio, y orientación. También afectadas, en la medida en que progresa la enfermedad, están las capacidades motoras, sensorial, y lingüística hasta que ocurre el daño global de las múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas tienen lugar gradualmente, pero típicamente conducen a un daño severo y a la eventual muerte en 4-12 años. Los pacientes con AD despliegan los característicos depósitos de ß-amiloide en el cerebro y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía ß-amiloide) así como también los enmarañamientos neurofibrilares. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de los pacientes con Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Los enmarañamientos neurofibrilares también ocurren en otros trastornos que inducen demencia.
La familia de las proteínas conocida como ß-amiloide se cree que es la causa de la patología y la posterior declinación cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. El procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) genera el péptido amiloide ß (A-beta); específicamente, el A-beta es producido mediante el clivaje del APP en el terminal N mediante ß-secretasa y en el terminal C mediante una o más ?-secretasas. La actividad de la enzima aspartilo proteasa, o de la enzima ß-secretasa (BACE), se correlaciona directamente con la generación del péptido A-beta proveniente del APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540). Los crecientes estudios indican que la inhibición de la enzima ß-secretasa, inhibe la producción del péptido A-beta. La inhibición de la ß-secretasa y la consecuente disminución del péptido A-beta pueden conducir a la reducción de los depósitos ß-amiloide en el cerebro y en los niveles ß-amiloide en los vasos sanguíneos cerebrales y a un tratamiento efectivo de una enfermedad o trastorno originado de esta forma.
Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que son inhibidores de la ß-secretasa y son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los elevados depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide en un paciente.
Es otro objeto de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los elevados depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide en un paciente.
Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados también puedan ser útiles para estudios adicionales y elucidar la enzima ß-secretasa.
Estos y otros objetos y características de la invención serán más evidentes por la descripción detallada establecida a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto de fórmula I (i) En donde W es CO, CS o CH2; X es N, NO o CR10; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR19 con la condición de que no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO; R^ y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R2? o un grupo alquilo d-C4 opcionalmente sustituido; R3 es H, OR12 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, o aril (C C6) alquilo cada uno opcionalmente sustituido; R y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R4 y R5 pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; RT> R7, Re, R9, R10, R11 y R19 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; n es 0 o 1 ; es un enlace simple cuando n es 0 o un doble enlace cuando n es 1 ; R?2, R?3, R16, R2o y 2? son cada uno independientemente H o un grupo alquilo d-C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R? , R15, R17 y Ríe son cada uno independientemente H o alquilo C C4, o Un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
La presente invención también suministra métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastornos caracterizados por depósitos crecientes de ß-amiloide o por niveles crecientes de ß-amiloide en el paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad degenerativa mayor del cerebro que presenta clínicamente pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional y gradualmente conduce a un profundo deterioro mental y la muerte. La causa exacta del AD es desconocida, pero la evidencia creciente indica que el péptido beta amiloide (A-beta) juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad. (D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21 ,4141 y D. J. Selkoe, Physiology Review, 2001 , 81 ,741). Los pacientes con AD exhiben marcadores neuropatológicos característicos tales como placas neuríticas (y en angiopatía ß-amiloide, los depósitos en los vasos sanguíneos cerebrales) así como también los enmarañamientos neurofibrilares detectados en el cerebro en la autopsia. El A-beta es el componente mayor de las placas neuríticas en los cerebros AD. Además, los depósitos ß-amiloide y la angiopatía ß-amiloide vascular también caracteriza individuos con Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés y otros trastornos neurodegenerativos y que inducen demencia. La sobre expresión de la proteína precursora amiloide (APP), altera el clivaje del APP al A-beta o una disminución en el espacio de A-beta de un cerebro de paciente puede incrementar los niveles de formas solubles o fibrilares de A-beta en el cerebro. La enzima de clivaje APP de sitio ß, BACE1 , también denominada memapsin-2 o Asp-2, se identificó en 1999 (R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537). El BACE1 es una proteasa aspártica unida a membrana con todas las propiedades funcionales conocidas y las características de la ß-secretasa. Paralelo al BACE1 , una segunda aspartilo proteasa homologa denominada BACE2 se encontró que tiene actividad de ß-secretasa in vitro. Los inhibidores no relacionados con sustrato, no péptido, de bajo peso molecular del BACE1 o la ß-secretasa son seriamente vistas ambas como una ayuda en el estudio de la enzima ß-secretasa y como agentes terapéuticos potenciales.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos amino-5,5-difenilimidazolona.-imidazotiona y -imidazol de fórmula I demuestran la inhibición de ß-secretasa y la inhibición selectiva de BACE1. Ventajosamente, dichos compuestos se pueden utilizar como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastornos caracterizados por depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un compuesto de fórmula I (I) de W es CO, CS o CH2; X es N, NO o CR?0; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR19 con la condición de que no más de dos de X, Y o Z puedan ser N o NO; Ri y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R2? o un grupo alquilo C C4 opcionalmente sustituido; R3 es H, OR?2 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo d-Ce, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, o arilo (d-C6) alquilo cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo d-C6, haloalquilo CrCe, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando se unen a átomos de carbono adyacente R y R5 pueden ser tomados juntos con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; Re, R7, Re, R9, R10, R11 y R19 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; n es O o 1 ; es un enlace simple cuando n es 0 o un doble enlace cuando n es 1 ; R?2, R13, Ríe, R2o y 2? son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R?4, R15, R? y R?8 son cada uno independientemente H o alquilo CrC4, o Un tautómero de éstos, un estereoisómero de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
X es N, NO o CR?0; preferiblemente N o CR10. Y es N, NO o CRn; preferiblemente CRn. Z es N, NO o CR19; preferiblemente CR19. El símbolo n es 0 o 1 , preferiblemente 1. R6, R7, R8, R9, Río, Rn y R?9 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo d-C6> haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido; preferiblemente H, halógeno, alquilo C C4 o alcoxi C C4. El anillo que contiene X, Y y Z sustituye el grupo fenilo, preferiblemente en la posición 3 de éste. El miembro del anillo que contiene X, Y y Z que esta ligado al grupo fenilo es preferiblemente el átomo de carbono ligado a Y y Z.
R^ y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R21 o un grupo alquilo d-C opcionalmente sustituido; preferiblemente H o un grupo alquilo d- C opcionalmente sustituido; más preferiblemente H, un grupo alquilo C C o un grupo haloalquilo C C4; ventajosamente H.
W es preferiblemente CO.
R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR1 R15 o un grupo alquilo d-C6, haloalquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido o cuando esta unido a átomos de carbono adyacentes R4 y R5 pueden ser tomados junto con los átomos a los cuales ellos están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR13 o un grupo alquilo d-C6, haloalquilo d-C6, o cicloalquilo C3-C8, cada uno opcionalmente sustituido o, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, R5 y R6 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacente para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, el anillo contiene preferiblemente dos átomos de oxígeno como heteroátomos. Más preferiblemente R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OR13, o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo d-C6, o cicloalquilo C3-C8, o, cuando están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R4 y R5 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S, siendo el anillo opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 átomos de halógeno. Ventajosamente, al menos uno de R y R5 es OR13 o R4 y R5 cuando se toman juntos representan un radical divalente que es un radical etilenodioxi o etilenodioxi opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. R13 es H o un grupo alquilo d-C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; preferiblemente alquilo d-C6 sustituido por 0, 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo y cicloalquilo.
Como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I y el término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S y que contiene opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de sistemas de anillos cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designó aquí son los siguientes anillos en donde X es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe a continuación: De manera similar, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S. Tales sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema de anillo aromático carbocíclico tal como fenilo, naftilo, antracenilo o similar. El término aril(C C4)alquilo designa un grupo arilo como se definió anteriormente unido a un grupo alquilo d-C4 que puede ser recto o ramificado. Dichos grupos aril(d-C )alquilo incluye bencilo, fenetilo, naftilmetilo, o similares. El término haloalquilo como se utiliza aquí designa un grupo CnH2n+1 que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes y el término haloalcoxi como se utiliza aquí designa un grupo OCnH2n+1 que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente el término haloalquilo designa CF3 y el término haloalcoxi designa OCF3.
En la especificación y reivindicaciones, cuando los términos alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8C7, cicloheteroalquilo, arilo, aril(CrC )alquilo o heteroarilo son designados como siendo opcionalmente sustituidos, los grupos sustituidos que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados de costumbre en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hídroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior. Típicamente, 0-3 sustituyentes pueden estar presentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes precedente representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-tolueno sulfónico, metanosulfónico o similares.
Los compuestos de la invención incluyen amidas, esteres, carbamatos u otras formas de pro-droga convencionales, que en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son fácilmente convertidas en la porción activa inventiva in vivo. Correspondientemente, el método de la invención abarca el tratamiento de varias condiciones descritas anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto que no esta específicamente descrito pero el cual, luego de administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas luego de la introducción de estos compuestos en un sistema biológico.
Los compuestos de la invención pueden existir como uno o más tautómeros. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula I pueden existir como el tautómero It como se muestra adelante.
(It) Los tautómeros a menudo existen en equilibrio uno con el otro. Como estos tautómeros se interconvierten bajo condiciones ambientales y fisiológicas, ellos suministran los mismos efectos biológicos útiles. La presente invención incluye mezclas de tales tautómeros así como también los tautómeros individuales de la Fórmula I y Fórmula It.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico o uno o más centros asimétricos (quirales) y pueden dar origen así a isómeros y diaestereómeros ópticos. Así, la invención incluye tales isómeros ópticos y diaestereómeros; así como también estéreoisómeros enantioméricamente puros racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo o puede exhibir efectos benéficos cuando se enriquece con relación a otro u otros estereoisómeros o cuando se separan del otro u otros estereoisómeros. Adicionalmente, el experto sabe como separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. De acuerdo con esto, la presente invención comprende compuestos de Fórmula I, los estereoisómeros de éstos, los tautómeros de éstos y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde W es CO. Otro grupo de compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde R-¡ y R2 son H y R3 es alquilo d-C . También preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde n es 1. Un grupo adicional de los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de formula I en donde el anillo heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros que contiene nitrógeno esta unido al anillo de fenilo en la posición 3 del anillo de fenilo; este grupo preferido de compuestos de fórmula I se designa en la especificación y reivindicaciones como fórmula la. El compuesto de fórmula la se muestra adelante. (la) Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula la en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es un anillo de 6 miembros y esta unido al anillo de fenilo en la posición 3 de dicho anillo heteroarilo; este grupo más preferido de compuestos de fórmula I se designa en la especificación y reivindicaciones como fórmula Ib. La fórmula Ib se muestra adelante.
(Ib) Otro grupo de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula Ib en donde R3 es metilo. Un grupo adicional de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula Ib en donde Y es CRn; Ri y R2 son H; y R3 es metilo.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I incluyen: 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pihmidin-5-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-[2-amino-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(4-metil-3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-pirimidin-2-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona; 2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona; 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-butoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 5-[2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-piridin-3-ilfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]-2-metoxibezonitrilo; 2-amino-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-4-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[(4-(trifluorometoxi-3-trifluorometil)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; Un tautómero de éstos; un estéreo isómero de éstos; una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
Ventajosamente, la presente invención suministra un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en donde Hal es Cl o Br con un compuesto de fórmula lll en donde Q es B(OH)2, Sn(Bu)3 o Sn(CH3)3 en la presencia de catalizador de paladio y una base inorgánica opcionalmente en la presencia de un solvente. El proceso se muestra en el diagrama de flujo I, en donde Hal y Q son como se definió anteriormente.
Diagrama de Flujo I Los catalizadores de paladio adecuados para uso en el proceso de la invención incluye catalizadores Pd(0) o Pd(ll) tal como diclorobis(tri-o-tolilfosfina) paladio(ll), Pd(OCOCH3)2/tri-o-tolilfosfina, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)trifenilfosfina, o similares.
Las bases inorgánicas adecuadas para uso en el proceso de la invención incluyen hidróxidos Na o K, carbonatos o bicarbonatos, preferiblemente Na2CO3 o K2CO3.
Los solventes adecuados para uso en el proceso de la invención incluye solventes orgánicos polares o no polares tales como tolueno, dietoxi etiléter, dioxano, etilenglicol dimetiléter o cualquier solvente orgánico no reactivo que es capaz de solubilizar los compuestos de fórmula II o fórmula lll.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar utilizando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de separación o aislamiento estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II en donde W es CO y RT y R2 son H(lla), se pueden preparar al hacer reaccionar una dicetona de fórmula IV con guanidina sustituida de fórmula V en la presencia de una base tal como Na2CO3 para dar el compuesto deseado de fórmula Ha. La reacción se muestra en el diagrama de flujo II en donde Hal es Cl o Br.
Diagrama de Flujo II (II « Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar al hacer reaccionar una sal de trifenilfosfonio de fórmula VI con un benzoil cloruro de fórmula Vil en la presencia de una base tal como Na2CO3 para formar la trífenilfosfinailuro correspondiente y oxidar dicho iluro con KMnO4 en la presencia de MgSO4 para dar la dicetona deseada de fórmula IV. La reacción se muestra en el diagrama de flujo lll en donde Hal y Hal' son cada uno independientemente Cl o Br y Ph representa un grupo fenilo Diagrama de Flujo Alternativamente, los compuestos de fórmula I en donde W es CO y R^ y R2 son H (le) se pueden preparar al hacer reaccionar una dicetona de fórmula IV con un compuesto de fórmula lll en la presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica para dar la dicetona de fórmula VIII y hacer reaccionar dicha dicetona de fórmula VIII con una guanidina sustituida de fórmula V (como se muestra en el diagrama de flujo II anterior) para dar el compuesto deseado de fórmula le. Los compuestos de fórmula I en donde R^ es diferente de H (Id) se pueden preparar utilizando técnicas de alquilación estándar tal como hacer reaccionar el compuesto de fórmula le con un haluro de alquilo, RrHal, para dar el compuesto de fórmula I en donde R^ es diferente de H y R2 es H (Id). La reacción se muestra en el diagrama de flujo IV en donde Q es B(OH)2, Sn(Bu)3 o Sn(CH3)3 y Hal es Cl o Br.
Diagrama de Flujo IV Los compuestos de fórmula I en donde W es CO y RT y R2 son diferentes de H se pueden preparar al hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula Id con un segundo haluro de alquilo, R2-Hal, para dar el compuesto deseado de fórmula I en donde Ri y R2 son diferentes de H.
Ventajosamente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloide o niveles ß-amiloide elevados en un paciente, que incluye enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés u otros trastornos neurodegenerativos o que inducen demencia. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloide o niveles ß-amiloide elevados en un paciente, que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. El compuesto se puede suministrar mediante administración oral o parenteral o de cualquier manera común conocida por ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente necesitado de ello.
El término "suministrar" como se utiliza aquí con respecto a suministrar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa directamente administrar tal compuesto o sustancia, o administrar una pro-droga, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
Como se describe aquí, una cantidad terapéutica o profilácticamente útil de un compuesto de la invención es aquella cantidad de un compuesto que alivia los síntomas de la enfermedad, por ejemplo, AD, o que previene la arremetida de los síntomas, o la arremetida de síntomas más severos. Las cantidades útiles de un compuesto pueden variar dependiendo de la formulación y la ruta de suministro. Por ejemplo, cantidades mayores se pueden suministrar oralmente que cuando el compuesto se formula para inyección o inhalación, con el fin de suministrar una cantidad biológicamente equivalente de la droga. Adecuadamente, una dosis individual (es decir, por unidad) de un compuesto de la invención esta en el rango desde aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 10g/kg. Deseablemente, estas cantidades se suministran sobre una base diaria. Sin embargo, la dosis a ser utilizada en el tratamiento o prevención de un déficit cognitivo específico u otra condición puede ser determinada subjetivamente por el médico que la atiende. Las variables involucradas incluyen el déficit cognitivo específico y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. Por ejemplo, con base en el perfil de actividad y la potencia de los compuestos de esta invención, una dosis de partida de aproximadamente 375 a 500 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 1000 mg por día puede suministrar el nivel de dosis deseado en el humano.
En la práctica actual, los compuestos de la invención se suministran al administrar el compuesto o un precursor de éste en una forma sólida o líquida, puro o en combinación con uno o más vehículos convencionales farmacéuticos o excipientes. De acuerdo con esto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente.
Los vehículos sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes solubilizadores, agentes de suspensión, llenadores, deslizantes, ayudas de compresión, ligadores, agentes desintegrantes de tableta o materiales encapsulantes. En los polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido el cual esta en mezcla con un compuesto de fórmula I finamente dividido. En las tabletas, el compuesto de fórmula I se puede mezclar con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Dichos polvos y tabletas pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de fusión baja y resinas intercambiadoras de iones.
Cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, melazas y elíxires se puede emplear en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de éstos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizadores, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores, osmo-reguladores, o similares. Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluye alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral el vehículo también puede ser un éster aceitoso tal como etil oleato o isopropil miristato.
Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en cualquier forma de composición líquida o sólida.
Alternativamente, el uso de dispositivos de suministro sostenido puede ser deseable, con el fin de evitar la necesidad para el paciente de tomar medicamentos de manera diaria. "Suministro sostenido" se define como retrazar la liberación de un agente activo, es decir, un compuesto de la invención, hasta después de la ubicación en el ambiente de suministro, seguido por una liberación sostenida del agente en un tiempo posterior. Aquellos expertos en la técnica conocen dispositivos de suministro sostenido adecuados. Ejemplos de dispositivos de suministro sostenido adecuados, por ejemplo, hidrogeles (ver, por ejemplo, Patentes US No. 5,266,325; 4,959,217; y 5,292,515), una bomba osmótica, tal como la descrita por Alza (Patentes US No. 4,295,987 y 5,273,752) o Merck (Patente Europea No. 314,206), entre otras; materiales de membrana hidrófoba, tales como etilenometacrilato (EMA) y etilenovinilacetato (EVA); sistemas de polímero bioreabsorbibles (ver, por ejemplo, Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/44964, Bioxid y Cellomeda; Patentes US No. 5,756,127 y 5,854,388); otros dispositivos de implante bioreabsorbibles se han descrito por ser compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (ver, por ejemplo, Patente US No. 5,817,343 (AIkermes Inc)). Para uso en tales dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la invención se pueden formular como se describe aquí.
En otro aspecto, la invención suministra un kit farmacéutico para suministro de un producto. Adecuadamente, el kit contiene empaque o un recipiente con el compuesto formulado para la ruta de suministro deseada. Por ejemplo, si el kit se designa para administración mediante inhalación, éste puede contener una suspensión que contiene un compuesto de la invención formulado para suministro por aerosol o rociado de una dosis predeterminada por inhalación. Adecuadamente, el kit contiene instrucciones sobre la dosificación y un inserto con relación al agente activo. Opcionalmente, el kit puede además contener instrucciones para monitorear los niveles circulantes de producto y los materiales para desarrollar tales ensayos que incluyen, por ejemplo, reactivos, placas de pozo, recipientes, marcadores o etiquetas, y similares. Tales kits son fácilmente empacados de una manera adecuada para el tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, el kit puede contener también instrucciones para uso en la bomba de rociado u otro dispositivo de suministro.
Otros componentes adecuados tales como los kits serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica, tomando en consideración la indicación deseada y la ruta de suministro. Las dosis pueden ser repetidas diariamente, semanalmente o mensualmente, durante un periodo predeterminado de tiempo o según se prescriba.
Para un más claro entendimiento, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, ejemplos específicos de éstas se establecen a continuación. Los siguientes ejemplos son simplemente ilustrativos y no deben ser entendidos como limitantes del alcance y principios subyacentes de la invención de ninguna manera. De hecho, varias modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas aquí, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica de los ejemplos establecidos a continuación para la descripción anterior. Tales modificaciones también pretenden caer dentro del alcance de las reivindicaciones finales.
A menos que se anote otra cosa, todas las partes son partes en peso. Los términos HRMN y HPLC designan resonancia magnética nuclear de protón y cromatografía líquida de alto desempeño, respectivamente. Los términos EtOAc y THF designan acetato de etilo y tetrahidrofurano, respectivamente. En las estructuras, el término Ph designa un grupo fenilo.
EJEMPLO 1 Preparación de Etil 4-amino-3-bromobenzoato Se agrega gota a gota a una solución de bromuro (7.0 mL, 137.3 mmol) en diclorometano a una solución fría (-10°C) de etil 4-aminobenzoato (22.0 g, 133.3 mmol) en diclorometano. La mezcla de reacción se le permite llegar a temperatura ambiente, agitada durante 18 horas y diluida con agua. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con agua salina, se seca sobre MgSO4 y se concentra in vacuo. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2, 8/1 hexano/EtOAc como eluyente) para lograr el compuesto del título como un sólido blanco, 28.6 g (88% rendimiento), identificado por HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 242 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.28 (t, J=7.01 Hz, 3 H), 4.22 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 6.18 (brs, 2 H), 6.81 (d, J=7.91 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.54, 1.98 Hz 1 H), 7.89 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
EJEMPLO 2 Preparación de Ácido 3- Bromo-4-cianobenzoico 1 ) (CH3)3CONO Una solución de etil 4-amino-3-bromobenzoato (23.5 g, 96.3 mmol) en cloruro de metileno a -10°C se trata gota a gota con terc-butil nitrito (14.0 mL, 118.4 mmol), seguido mediante trifluoruro dietil eterato de boro (18.4 mL, 164.5 mmol). La mezcla de reacción se le permite llegar a temperatura ambiente, agitada durante 4 h, diluida con etiléter y filtrada. La torta de filtro se seca, se dispersa en tolueno, se enfría a 0°C, se trata con una solución de cianuro de cobre (I) (11.5 g, 129.2 mmol) y cianuro de sodio (15.8 g, 323.1 mmol) en agua, agitada a 0°C durante 30 min., calentada a 60°C, agitada durante 1h, enfriada a temperatura ambiente y diluida con EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra in vacuo. El residuo resultante se cristaliza de etiléter/hexanos para dar el etil éster del compuesto del título como un sólido blanco apagado, 18.6 g (76% de rendimiento). Una solución de este éster (8.5 g, 33.6 mmol) en THF se trata con una solución de NaOH (30 mL, 2.5 N) y etanol, agitado durante 20 h, acidificado con HCl 2N y extraído con etiléter. Los extractos de éter se combinan, se secan sobre MgSO y se concentran in vacuo. El residuo resultante se cristaliza de etiléter/hexanos para lograr el compuesto del título como una sólido beige, 6.81 g (90% de rendimiento), identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 223 (M-H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.05 (dd, J=9.76, 1.37 Hz 1 H), 8.09 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.37 Hz, 1 H).
EJEMPLO 3 Preparación de 2-Bromo-4-f(4-metoxi-3-metilfenil)(oxo)acet¡nbenzonitrilo n-BuLi Una suspensión de ácido 3-bromo-4-cianobenzoico (1.65 g, 7.28 mmol) en cloruro de tionilo (10 mL) se trata con 3 gotas de N,N-dimetilformamida, calentada a temperatura de reflujo durante 1 h y concentrada in vacuo. Este residuo de cloruro ácido se re-evapora 3X con tolueno para remover cualquier cloruro de tionilo restante. Una mezcla de 3-metil-4-metoxibencil trifenilfosfonio (6.3 g, 14.55 mmol) en tolueno a 0°C se trata gota a gota con n-butillitio (6.1 mL, 2.5 M en hexanos), se le permitió llegar a temperatura ambiente, agitado durante 2 h, enfriado a 0°C, tratado gota a gota con una solución del cloruro ácido anterior obtenido en tolueno, se le permitió llegar a temperatura ambiente, agitado durante 2h, apagado con agua y concentrado in vacuo. El residuo resultante se dispersó en acetona y agua, se trato con MgSO (7.5 g, 62.5 mmol) y KMnO4 (2.18 g, 13.8 mmol), se agitó vigorosamente a 45°C durante 18 h y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con agua y solución salina, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta secado. Este residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, 2/1 hexanos/EtOAc como eluyente) para lograr el compuesto del título como un sólido amarillo, 1.8 g (69% de rendimiento), identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 357 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (s,3H), 3.93 (s,3H), 7.15 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.38 Hz 1 H), 7.85 (dd, J=8.54, 2.14 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=8.08, 1.52 Hz 1 H), 8.18 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=1.38 Hz, 1 H).
EJEMPLO 4 Preparación de 4-f(4-Metoxi-3-metilfenil)(oxo)acet¡n-2-piridin-3-ilbenzonitrilo Una mezcla de 2-bromo-4-[(4-metoxi-3-metilfenil)(oxo)acetil]benzonitrilo (200mg, 0.56 mmol) y 3-(tributilestanil)piridina (268 mg, 0.73 mmol) en 1 ,2-dietoxietano se trata con diclorobis (tri-o-tolilfosfina)paladio(ll) (39.6 mg, 0.05 mmol), calentado a 145°C, agitado durante 30 min., y filtrado para remover el catalizador. El filtrado se evapora hasta secado. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (SiO2, 2/1 hexanos/EtOAc como eluyente) y la cristalización de etiléter/hexanos para lograr el compuesto del título como un sólido amarillo, 181 mg (91% de rendimiento), identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 357 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.21 (s,3H), 3.93 (s,3H), 7.18 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.54 1 H), 7.84 (dd, J=8.54, 1.99 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=7.76, 1.67 Hz, 1 H), 8.12 (m, J=1.38 Hz, 2H), 8.25 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 8.85 (d, 1.68 Hz, 1 H).
EJEMPLO 5 Preparación de 4-r2-amino-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1 -metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-¡p-2-piridin-3-il benzonitrilo Una mezcla de 4-[(4-metoxi-3-metilfenil)(oxo)acetil]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo (160 mg, 0.45 mmol) y clorhidrato de 1-metilguanidina (222 mg, 2.02 mmol) en dioxano y alcohol etílico se trata con NaCO3 (214 mg, 2.02 mmol) en agua, se agitó a 85°C durante 3h y se concentra in vacuo. El residuo resultante se particiona entre cloroformo y agua. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra in vacuo. Este residuo se purifica mediante cromatografía flash (SiO2, 15/1 EtOAc/metanol como eluyente) y la cristalización de CHCIs/hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 138 mg (75% de rendimiento), identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 412 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.09 (s,3H), 2.98 (s,3H), 3.74(s, 3H), 6.74 (brs, 2H), 6.86 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 2H).
EJEMPLOS 6-33 Preparación de Derivados de Amino -5,5-difenilimidazolona Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 4 y 5 anteriores y empleando el sustrato de diona apropiado, el intermedio de tributilestanil-piridina o pirimidina y el reactivo de guanidina deseado, los compuestos mostrados en la Tabla I se obtiene e identifican mediante HRMN y análisis espectral de masa.
Tabla I Tabla I Continuación EJEMPLO 34 Preparación de 2-Amino-3-difluorometil-5-f4-fluoro-3-pirimidin-5-il)fen¡n-5-r4-trifluorometoxi)fenill-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución de 2-amino-5-[4-fluoro-3-(pirimidin-5-il)fenil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (0.398 g, 0.92 mmol) en dimetilformamida se trata con KOH (0.057 g, 1.01 mmol), se enfrió a -45°C, y se burbujea con clorodifluorometano (1.40 g, 17.6 mmol). El recipiente de reacción se sella y se calienta a 70°C durante 18h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga mediante adición cuidadosa de agua, se extrae con acetato de etilo, se diluye con solución salina y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El residuo resultante se purifica dos veces mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.5 a 90:10:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado y 100:0 a 98:2 cloruro de metileno/metanol como eluyentes) para lograr el compuesto del título como un sólido blanco, 0.064 g (14% de rendimiento), pf 82-94°C, identificado mediante HRMN, infrarrojo y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.21 (s, 1 H), 8.89 (s, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.95 (t, J=58 Hz, 1H), 4.92 (br s, 2H); IR (ATR) 3497, 3309, 3149, 1761 , 1678, 1497, 1449, 1416, 1252, 1212, 1162 crrf1; ESI MS m/z 482 [C21H13F6N5O2+H]+; EJEMPLO 35 Preparación de 1-(4-Metoxi-3-metilfenil)-2-(3-piridin-4-ilfenil)etano-1,2-diona Una solución de 1-(3-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-3-metilfenil)etano-1 ,2-diona (0.25 g, 0.75 mmol) en dioxano se trata secuencialmente con tri-o-tolilfosfina (57 mg, 0.187 mmol), acetato de paladio (II) (21 mg, 0.093 mmol), ácido piridino-4-borónico (139 mg, 1.125 mmol) y H2O, agitado a 100°C durante 4h, enfriado a temperatura ambiente y filtrado. El filtrado se evapora in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 3/7 como eluyente), para lograr el compuesto del título como un sólido amarillo, 0.145 g (58% de rendimiento), identificado merdiante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e (M+H)+ 332; 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 2.28 (s,3H) 3.95 (s,3H) 6.94 (d, 1 H) 7.68 (m, 3H) 7.84 (m, 2H) 7.88 (m, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 8.30 (m, 1 H) 8.75(m, 2H).
EJEMPLO 36 Preparación de 2-Amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-4-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5 anterior, y empleando 1-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-(3-piridin-4-ilfenil)etano-1 ,2-diona y clorhidrato de 1-metilguanidina como reactivos, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco, 0.15 g (90% de rendimiento), pf 175°C, identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e (M)+ 387; 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.05 (s,3H) 3.00 (s,3H) 3.75 (s, 3H) 6.60 (bs, 2H) 6.82 (d, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.50 (m, 3H) 7.62 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.6 (m, 2H). EJEMPLO 37 Preparación de 2-Amino-3-metil-5-(3-piridin-4-¡lfenil)-5-r4- (tr¡flurometoxi)fenil1-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 36 anterior, y empleando 1-(3-pirimidin-2-ilfenil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etano-1 ,2-diona y clorhidrato de metilguanidina como reactivos, se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco, identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 428 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.01 (s, 1 H), 6.79 (brs, 2H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 8.27 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.77 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=7.47 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.61 (t, J=1.67 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=4.88 Hz, 2H).
EJEMPLO 38 Preparación de (5R)-2-Amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5S)-2-Amino-5-(4-metoxi-3-met¡lfenil)-3-metil-5-(3-pirim¡din-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona racémico se redisolvió utilizando técnica HPLC quiral sobre un Chiralcel AD, 2x25 cm y utilizando como fase móvil 50% de IPA/DEA en 7200/DEA con una proporción de flujo de 10mL/min. El isómero R, compuesto A del título, se obtiene, después de cristalización de cloroformo/hexano como un sólido blanco, 98% ee; identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 388 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.63 (brs, 2H), 6.85 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.25 (dd, J=7.88, 1.01 , 1 H), 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.54, 0.84 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.99 (s, 2H), 9.18 (s, 1 H). [a]D25 = +40.2 (c = 1% en CH3OH) El isómero S, el compuesto B del título, se obtiene, después de cristalización de cloroformo/hexano como un sólido blanco, 95% ee; identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. MS m/e 388 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.63 (brs, 2H), 6.85 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.25 (dd, J=7.88, 1.01 , 1 H), 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.89 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.54, 0.84 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.99 (s, 2H), 9.18 (s, 1 H). [a]D25 = -79.6 (c = 0.67% en CH3OH) La configuración absoluta de cada uno de los compuestos A y B del título se determinó mediante cristalografía de rayos x.
EJEMPLO 39 Preparación de 2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-r3-fluoro-4- (trifluorometoxi)fenill-3-metil-3,5-dihidroimidazol-4-ona Una mezcla de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[3-fluoro-4-(trifluorometox¡)-fenil]etano-1 ,2-diona (0.594 g, 1.45 mmol) y clorhidrato de 1-metilguanidina (0.716g, 6.53 mmol) en dioxano y etanol se agita a temperatura ambiente durante 5 min., se trata con una solución de carbonato de sodio (0.692 g, 6.53 mmol) en agua (5 mL), se calentó a 85°C con agitación durante 45 min., se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. El residuo resultante se particiona entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se separa, se lava secuencialmente con agua y solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. Este residuo se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para lograr un aceite viscoso. Este aceite se disuelve en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se trata con hexanos y luego se concentra para lograr el producto del título como un sólido blanco apagado, 0.30 g (45% de rendimiento), identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.64 (dd, J=6.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.18 (t, J=8.6, Hz, 1 H), 3.11 (s, 3H), ESI MS m/z 464 [C17H??BrF5N3?2 + H]+. EJEMPLO 40 Preparación de 2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-r3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenin-3-metil-3.5-dih¡dro-imidazol-4-ona Una mezcla de etilenglicol dimetiléter, tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0.015 g, 16.5 µmol) y trifenilfosfina (0.008 g, 32.0 µmol) se agita bajo nitrógeno durante 5 min., se trata con 2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidroimidazol-4-ona (0.154 g, 0.33 mmol), ácido 5-pirimidino borónico (0.046 g, 0.37 mmol), carbonato de sodio (0.105 g, 0.99 mmol) y agua, calentada a temperatura de reflujo durante 1.25 h, enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) para lograr un aceite viscoso. Este aceite se suspende en una mezcla de cloruro de metileno/hexanos y se concentra para lograr el compuesto del título como un sólido blanco apagado, 0.045 g (29% de rendimiento), pf 102-110°C, identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.15 (s, 1 H), 8.95 (s, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 4H), 3.12 (s, 3H); IR 3353, 3061 , 2956, 1732, 1668, 1498, 1470, 1416, 1251 , 1216, 1170 cm"1; ESI MS m/z 464 [C21H14F5N5O2 + H]+; HPLC (Método 2) 95.0% (AUC)tR = 13.78 min.
EJEMPLO 41 Preparación de 2-Amino-5-f4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil)-5-r3-fluoro- 4-(trifluorometoxi)fenill-3-metil-315-dihidro-imidazol-4-ona Una mezcla de 2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-5-[3-fluoro-4- (t fluorometoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidroimidazol-4-ona (0.17 g, 0.366 mmol), 5- fluoropiridin-3-il-tri(n-butil)estanato (0.212 g, 0.55 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll) (0.013 g, 0.018 mmol) en dimetilformamida se desgasifica, se calienta a 150°C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo y 2% de cloruro de litio acuoso. La fase orgánica se separa, se lava con cloruro de litio acuoso 2%, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. La purificación del residuo resultante mediante cromatografía flash (sílice, 97:3:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado como eluyente) logra el compuesto del título como un sólido blanco, 0.130 g (74% de rendimiento), pf 91-97°C, identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8.55 (m, 1 H), 8.49 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.60-7.21 (m, 6H), 3.13 (s, 3H); IR (ATR) 3352, 3070, 1732, 1669, 1598, 2502, 1479, 1421, 1252, 1217, 1171, 883, 817, 794, 703 cm"1; ESI MS m/z 481 EJEMPLOS 42-99 Preparación de Derivados de 2-Amino-5,5-difenilimidazolona Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos anteriormente para los ejemplos 40 y 41 y empleando el sustrato de 2-amino-5-(3-bromofenil)-5-(fenil sustituido)imidazolona apropiado y el reactivo de piridinilo o pirimidinilo, los compuestos mostrados en la Tabla II se obtuvieron e identificaron mediante HRMN y análisis espectral de masa.
Tabla II Tabla II, continuación TABLA II. Continuación EJEMPLO 100 Preparación de 2-Amino-5-r4-fluoro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenill3-metil-5-r4-(trifluorometoxi)fenill-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 41 anterior y empleando 2-amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona y 1 -metil-4-(tributilestanil)-1 H-pirazol como reactivos, se obtiene el producto del título como un sólido blanco, identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 2.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.7 (brs, 2H), 7.15 (t, 1 H), 7.28 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.0 (d, 1 H) MS m/e (M+H)+ 448 EJEMPLO 101 Preparación de (5S)-2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-f4-(trifluorometoxi)fenill-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5R)-2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirim¡din-5-ilfen¡l)-3-metil-5-r4-(tr¡fluorometoxi)fen¡n-3,5-d¡hidro-4H-imidazol-4-ona (B) 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona racémico se resolvió utilizando técnica de HPLC quiral sobre Chiralcel AD, 2x25 cm y utilizando EtOH de fase móvil con una proporción de flujo de 11 mL/min. Se obtiene el isómero S, del compuesto A del título, después de cristalización de cloroformo/hexanos, como un sólido blanco, 98.8% ee; identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 2.95 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 6.72 (brs, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 7.55-7.6 (m, 3H), 7.65 (dd, 1 H), 8.9 (s, 2H), 9.2 (s, 1 H) MS m/e (M+H)+ 446 El isómero R, del compuesto. B del título, se obtiene después de cristalización de cloroformo/hexanos, como un sólido blanco, 98.4% ee; identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 2.95 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 6.72 (brs, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.32 (t, 1 H), 7.55-7.6 (m, 3H), 7.65 (dd, 1 H), 8.9 (s, 2H), 9.2 (s, 1 H) MS m/e (M+H)+ 446 EJEMPLO 102 Preparación de (5R)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-5-(4-metoxi-3-metilfenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5S)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropir¡din-3-il)fenill-5-(4-metoxi-3-metilfenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) 2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona racémico se resolvió utilizando técnica de HPLC quiral sobre Chiralcel AD, 2x25 cm y utilizando como fase móvil EtOH/DEA 9% en hexano/DEA con proporción de flujo de 25 mL/min. El isómero R, del compuesto A del título, se obtiene, después de cristalización de cloroformo/hexanos, como un sólido blanco, 100% ee; identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.62 (brs, 2H), 6.6 (d, 1 H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.95 (m, 2H), 8.4 (dd, 1 H) MS m/e (M+H)+ 405 [a]D25 = +22 (c = 1 % en CH3OH) El isómero S, del compuesto B del título, se obtiene después de cristalización de cloroformo/hexanos, como un sólido blanco, 98% ee; identificado mediante HRMN y análisis espectral de masa. H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.62 (brs, 2H), 6.6 (d, 1 H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.4 (dd, 1H) MS m/e (M+H)+ 405 [a]D25 = -9.5 (c = 0.4% en CH3OH) EJEMPLO 103 Preparación de (5R)-2-Amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡p-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (A) y (5S)-2-Amino-5-(3.4-dietoxifenil)-5-r3-(2-fluorop¡ridin-3-il)fen¡n-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (B) 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona racémico se resolvió utilizando técnica de HPLC quiral sobre un Chiralcel AD, columna de 0.46 x 25 cm y utilizando como fase móvil 25% de EtOH en hexano/DEA. El isómero R, del compuesto A del título, se obtiene e identifica mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 1.22 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 6.6 (brs, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.0 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.2 (d, 1 H) MS m/e (M+H)+ 449 [a]D25 = +7.4 (c = 1% en CH3OH) El isómero S, del compuesto B del título, se obtiene e identifica mediante HRMN y análisis espectral de masa. 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 1.22 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 3.95 (m, 4H), 6.6 (brs, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.0 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.48 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.2 (d, 1 H) MS m/e (M+H)+ 449 [a]D25 = -9.8 (c = 1% en CH3OH) EJEMPLO 104 Preparación de 2-Amino-5-r3,4-bis-(2-fluoro-etoxi)fenin-5-f4-fluoro-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fen¡p-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona 2 Etapa a) Preparación del compuesto 2 Hidruro de sodio (1.82 g de una dispersión al 60% en aceite, 45.5 mmol) se lava con hexanos, se suspende en DMF (5 mL) y se trata gota a gota con una solución de 1 (2.0 g, 13.0 mmol) en DMF (15 mL) durante un período de 10 min a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 h adicionales a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución de 1-bromo-2-fluoro etano en DMF (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18h, luego se calentó a 60°C durante 4 h. adicional. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separa y se lava con NaOH 1 N (100 mL), cloruro de litio acuoso 5% (2 x 100mL), solución salina (100 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía flash (sílice, 1 :3 acetato de etilo/hexanos) produce 2 (1.00 g, 26%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.84 (m, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.67 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.36 (m, 2H), 4.30 (m, 2H); ESI MS m/z 293 [C13H15F3O4 + H]+.
Etapa b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2 (1.00 g, 3.42 mmol) en etanol (10 mL) y NaOH 1 N (10 mL) se calienta a 75°C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra, se diluye con agua (10 mL) y se acidifica con HCl 6 N. Los sólidos que formaron fueron recolectados mediante filtración y secado para lograr 3 (0.76 g, 90%) como un sólido blanco: H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.8 (brs, 1 H), 7.58 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.84 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.39-4.22 (m, 4H).
Etapa c) Preparación del compuesto 4 Una mezcla de 3 (0.76 g, 3.09 mmol), cloruro de tionilo (8 mL) y DMF (1 gota) se calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfría luego a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en tolueno y de nuevo se concentra para lograr 4 (0.82 g, 100%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 4.89(m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 4H); IR (ATR) 1734, 1582, 1513, 1417 cm"1.
Etapa d) Preparación del compuesto 6 Una solución 1.0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (3.25 mL, 3.25 mmol) se agrega a una suspensión agitada de bromuro de (3-bromo-4-fluorobencil) trifenilfosfonio (1.72 g, 3.25 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL). La mezcla se agita durante 25 min a temperatura ambiente, luego se enfría a -40°C, se trata con una solución de 4 (0.82 g, 3.10 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y se agita durante 2 h adicionales aunque calentando lentamente a temperatura ambiente. La reacción luego se trata con agua (5 mL) y periodato de sodio (0.69 g, 3.25 mmol), luego se calienta a 50°C durante 19 h. Después de este tiempo la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (25 mL). La capa orgánica se separa y se lava con agua (10 mL) y solución salina (10 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Purificación mediante cromatografía flash (sílice, 1 :3 acetato de etilo/hexanos) produce 6 (0.27 g, 20%) como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.22 (dd, J=6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (m, 1 H), 7.63 (d, J=2.0 Hz), 7.51 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.85 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 4H).
Etapa e) Preparación del compuesto 7 Una mezcla de 6 (0.26 g, 0.603 mmol) y clorhidrato de 1-metilguanidina (0.30 g, 2.71 mmol) en dioxano (8mL) y etanol (5.3 mL) se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Luego se agrega una solución de carbonato de sodio (0.29 g, 2.71 mmol) en agua (2.3 mL) y la mezcla se sumerge en un baño de aceite a 85°C y se agita durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y el residuo se particiona entre cloruro de metileno (50 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separa, se lava con agua (20 mL), solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Purificación mediante cromatografía flash (sílice, 95:5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 7 (0.154 g, 53%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.68 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (m, 1 H), 4.80 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.18 (m, 2H); ESI MS m/z 486 [C2oH19BrF3N3?3 + H]+.
Etapa f) Preparación de 2-amino-5-[3,4-bis-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-metil-3,5-dihidro-imidazol-4-ona Una mezcla de 7 (0.140 g, 0.288 mmol), ácido 2-fluropiridina-3-borónico (0.061 g, 0.430 mmol), carbonato de sodio (0.092 g, 0.860 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0.010 g, 0.014 mmol) y trifenilfosfina (0.008 g, 0.028 mmol) en 1 :1 tolueno/etanol (8 mL) se desgasifica y se calienta a 110°C durante 1.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se purifica mediante cromatografía flash (sílice, 97:3:0.25 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) para lograr 8 (0.055 g, 39%) como un sólido blanco, pf 85-95°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.23 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.21 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 6.98 (m, 3H), 4.78 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.62-4.58 (m, 4H), 3.11 (s, 3H); IR (ATR) 1733, 1666, 1502, 1260 cm'1; ESI MS m/z 503 [C25H24F4N4O3 +H]+. Anal. Calculado para C25H24F4N4O3 • 0.25H2O: C, 59.28; H, 4.45; N, 10.73. Encontrado: C, 59.23; H, 4.47; N, 11.05.
EJEMPLO 105 Preparación de (5S)-2-Amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-5-(4-metoxi-3-metilfenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5R)-2-Amino-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-5-(4-metoxi-3-metilfen¡n-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona ?B1 El racemato 2-amino-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa mediante HPLC utilizando Chiralcel OJ, 2x25 cm, fase móvil 15% EtOH/DEA en hexano y proporción de flujo de 21 mL/min para dar el isómero S del título (A), 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.0 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.6 (b, 2H), 6.8 (d, 1 H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 1 H), 8.3 (m, 1 H); MS m/e (M)+ 423;[a]25 = +76.4 (C = 1% en MeOH); pf 103- 105°C y el isómero R del título (B), 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.0 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 6.6 (b, 2H), 6.8 (d, 1 H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 8.0 (m, 1 H), 8.3 (m, 1 H); MS m/e (M)+ 423;[a]25 40.8 (C = 1% en MeOH); pf 103- 105°C.
EJEMPLO 106 Preparación de (5S)-2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5R)-2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfen¡l)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TB1 5-S ¡¿somero 5-S 5-R ¡¿somero 5-R A B El racemato 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa mediante HPLC utilizando Chiralcel OD, 2 x 25 cm, fase móvil cm utilizando MeOH de fase móvil (30% con 0.1% DEA) en CO2 (100 bar) y una proporción de flujo de 50 mL/min para dar el isómero S del título (A), H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.04 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.61 (bs, 2H), 6.81 (m, 1 H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.29 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.89 (d, 2H), 9.18 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 406; pf 115°C;[a]25 = 48 (C = 1 % en MeOH); y el isómero R del título (B), 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.04 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.60 (bs, 2H), 6.81 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.60 (m, 1H), 7.61 (m, 1 H), 8.89 (d, 2H), 9.18 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 406; pf 115°C;[a]25 = -39.2 (C = 1% en MeOH).
EJEMPLO 107 Preparación de (5S)-2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-f4-metoxi-3-(tr¡fluorometil)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5R)-2-Amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-f4-metoxi-3-(trifluorometil)fenip-3-met¡l-3,5-dihidro-4H-im¡dazol-4-ona TB1 5-S ¡Jsómero 5-S 5.R ¡Jsómero 5-R A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC utilizando Chiralcel OD, 2 x 25 cm, fase móvil cm, fase móvil EtOH/Hexano (15/85) y un índice de flujo de 20 mL/min para dar el isómero S del título (A), 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.76 (bs, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.70 (m, 2H), 8.89 (d, 2H), 9.18 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 460.1 ; pf 100° C; [a]25 = 1.6 (C = 1% en MeOH); y el isómero R del título (B), H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.76 (bs, 2H), 6.82 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 8.89 (d, 2H), 9.18 (d, 1 H); MS m/e (M-H)" 458; pf 100° C; [a]25 = -1.8 (C = 1% en MeOH).
EJEMPLO 108 Preparación de 2-Amino-5-r4-(2-fluoroetoxi)fenill-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridm-3-il)fen¡p-3-metil-3,5-dihidro-4H-¡midazol-4-ona Etapa a) Preparación de Metil 4-(2-fluoroetoxi)benzoato Bajo atmósfera de nitrógeno a una solución fría (5° C) de éster de metilo de ácido 4-hidroxi-benzoico (7 g, 46 mmol) en DMF (30 ml) se agrega NaH (60 %; 2.2 g) en forma de porción durante 20 minutos. Después la adición se completa, se remueve el baño de hielo y la suspensión resultante blanca se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Una solución preparada de 1-Bromo-2-fluoro-etano (6.42 g, 50 56 mmol) en DMF (20 mL) se agrega y la nueva mezcla se agita a 50° C durante 18 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vierte en una mezcla de hielo y HCl 1 N (1 :1) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con solución salina, se secan sobre MgSO . La evaporación y purificación mediante cromatografía flash (Hexano/acetato de etilo 9/1) da un sólido blanco (7.75. 85 % de rendimiento); 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 3.86 (s, 3H), 4.20 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 6.93 (d, 2H), 7.98 (d, 2H); MS m/e (M+H)+ 198; pf 77°C.
Etapa b) Preparación de ácido 4-(2-Fluoroetoxi)benzoico A una solución de 4-(2-fluoroetoxi)benzoato de metilo (7.7 g, 38.85 mmol) en dioxano (100 mL) se agrega LiOH (2M, 39 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se concentra en vacío. El residuo se disuelve en H2O (30 ml) y se extrae con éter. El acuoso se acidifica bajo frío con HCl (6N) y se extrae con CHCI3. Se secan los extractos orgánicos sobre MgSO4. Evaporación y recristalización de acetato de etilo y cloruro de metileno da el compuesto del título como un sólido blanco (5 g, 71 % de rendimiento); 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 4.28 (m, 1 H), 4.35 (m, 1H,) 4.68 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 7.04 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); MS m/e (M-H)" 183.1 ; pf 203° O Etapa c) Preparación de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(2-fluoroetoxi)-fenil]etano-1 ,2-diona Se agrega una solución 1.0 M de litio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (20 mL, 20 mmol a temperatura ambiente a una suspensión agitada de bromuro de (3-bromo-4-fluoro-bencil)trifenilfosfonio (10.6 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL). La mezcla se agita durante 40 minutos, luego se enfría a -20° C y se trata con cloruro de 4-(2-fluoroetoxi)benzoilo (4.1 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) y se agita adicionalmente durante 2 horas mientras se calienta lentamente a temperatura ambiente.
Se trata la mezcla con agua (20 mL) y periodato de sodio (4.3 g, 20 mmol) entonces se agita a 50°C durante 18 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con solución salina, se secan sobre MgSO4. La evaporación y purificación mediante cromatografía flash (Hexano/acetato de etilo 9/1) da un sólido amarillo (3 g, 41 % de rendimiento); 1H RMN (400 MHZ, CDCI3) d 4.25 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H,) 4.70 (m, 1 H), 4.82 ( , 1 H), 7.01 (d, 2H), 7.23 (m, 1 H), 7.94 (m, 3H), 8.22 (m, 1 H); MS m/e (M+CH3COO)"427; pf 107° C.
Etapa d) Preparación de 2-Amino-5-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiri-din-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 39 y 40 y empleando metilaminoguanidina y ácido 2-fluoropiridina-3-borónico, respectivamente, se obtiene el producto del título como un sólido blanco, pf 135° C, 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d2.93(s, 3H), 4.09 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H,) 4.59 (m, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 6.84, (bs, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.95 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H); MS m/e (M-H)" 439.2,.
EJEMPLOS 109-124 Preparación de compuestos de 2-Am¡no-5-alcoxifeníl-5-(3-heteroaríl)fen¡l-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 108 y empleando el ácido borónico apropiado y sustrato de 5-(3-bromofenil)hidantoina, los compuestos que se muestran en la Tabla lll se obtienen e identifican por RMN y análisis espectral de masa.
Tabla EJEMPLO 125 Preparación de 2-Amino-5-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-(2-fluoroetil)-5- (4-trifluorometoxi-fenil)-3,5-dihidro-imidazol-4-ona A una mezcla agitada de clorhidrato de 2-fluoroetilamina (1.50 g; 15.1 mmol) y clorhidrato 1 H-pirazol-1-carboxamidina (1.77 g; 12.1 mmol) en DMF se agrega diisopropiletilamina (3.58 g; 27.7 mmol). Se agita la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se agrega éter de dietilo (35 mL) y se sacude la mezcla y se le permite al producto aceitoso asentarse en el fondo del frasco, con lo cual se decanta el éter. Esto se repite y el aceite claro se seca bajo alto vacío a temperatura ambiente durante 24 horas. Se utiliza el producto N-(2-fluoroetil)-guanidina (1.6 g) sin purificación adicional.
Una solución de 1-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)- etano-1 ,2-diona (0.181 g; 0.46 mmol) y N-(2-fluoroetil)-guanidina (0.105 g; 0.74 mmol) en una mezcla de dioxano, agua y etanol, se trata con carbonato de sodio sólido caliente a 90° C durante cinco horas, y se evapora hasta secado. El residuo resultante se disuelve en cloroformo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido verde claro, 116 mg (52% de rendimiento), MS (API-ES) 480.3 [M+H]+.
EJEMPLOS 126-128 Preparación de compuestos 2-Amino-3-sustituido-5-(3-heteroaril)fenil-5-(4- trifluorometoxi-fenil)-3,5-d¡hidro-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 108 y empleando el ácido borónico apropiado y 3-alquil-2-amino-5-(3-bromofenil)hidantoina, los compuestos que se muestran en la Tabla IV se obtienen e identifican por RMN y análisis espectral de masa.
Tabla IV EJEMPLO 129 Preparación de 3-Metil-5-(3-metil-4-ropoxifenil)-2-(propiloamino)-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una solución de 2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4/- -imidazol-4-ona (74.6 mg, 0.2 mmol) en N,N-dimetilformamida se trata con 2-yodopropano (31.2 mg, 0.4 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol) a temperatura ambiente, se agita durante la noche a temperatura ambiente y se apaga con H2O. Las fases se separan, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se combina con los extractos, se lava secuencialmente con H2O y solución salina, se seca sobre MgSO4 y se evapora hasta secado. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash con acetato de etilo/etanol (amoníaco 2M) (90/10) como eluyente para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 60 mg (65% de rendimiento), pf 64-66° C; MS (+) ES: 458 (M+H)+.
EJEMPLO 130 Preparación de 4-yodo-2-met¡l-1-r(1/?)-1-feniletoxi1benceno Se trata una solución fría de PPh3 (262 mg 10 mmol) en THF con azodicarboxilato de dietilo (1.74 g, 10 mmol) a 0° C, se agita durante 5 min, se le permite calentarse hasta temperatura ambiente, se trata con 4-yodo-2-metilfenol (1.17 g, 5 mmol) y R(+)-1-feniletanol (1.22 g, 10 mmol), se agita durante 24 h a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía flash (gel de sílice, 100% de Hexano) para producir el compuesto del título como un aceite claro 2.5 g (50%). MS (+): El 338 M+.
EJEMPLO 131 Preparación de 2-amino-3-metil-5-{3-metil-4-[(1 R)-1-feniletoxi]fenil}-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona Una solución de 4-yodo-2-metil-1-[(1f?)-1-feniletoxi]benceno (10 mmol) en trietilamina se trata con tetrakis(trifenilfosfina)Pd (0.69 mmol), yoduro de cobre (0.97 mmol) y una solución de 3-(pirimidin-5-il)etinilbenceno (10 mmol) en acetonitrilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta durante 1 h a 80° C, se enfría y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía para dar 5-[3-({3-metil-4-[(1 R)-1-fenil}etinil)fenil]pirimidina como un aceite, MS (+) ES: 391(M+H)+. Una solución de 5-[3-({3-metil-4-[(1 R)-1-fenil}etinil)fenil]pirimidina (8.3 mmol) en acetona se trata con una solución caliente (~40°C) de NaHCO3 (4.98 mmol) y MgSO4 (12.45 mmol) en agua (80 mmol) seguido por una sola porción de KMnO sólido (8.3 mmol), se agita durante 40 min. a temperatura ambiente y se extrae con 1 :1 éter:Hexano. Los extractos se combinan, se secan sobre MgSO» y se concentran hasta secado para dar 1-{3-metil-4-[(1 R)-1-feniletoxi]fenil}-2-(3-pirimidin-5-ilfenil)etano-1 ,2-diona como una espuma, MS (+) ES: 423 (M+H)+. Una solución de 1-{3-metil-4-[(1 R)-1 -feniletoxi]fenil}-2-(3-pirimidin-5-ilfenil)etano-1 ,2-diona (5.0 mmol) en etanol se trata con clorhidrato de N-metilguanidina (5.5 mmol) y una solución acuosa de Na2CO3 (10.0 mmol), se calienta a temperatura de reflujo durante 1 h y se concentra en vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía para producir el producto del título como un sólido blanco, pf 1 12-1 14° C. MS (+) ES: 478 (M+H)+.
EJEMPLO 132 Preparación de (5/?)-2-Amino-5-r3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-5-r4-(trifluorometoxi)fenill-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Una mezcla racémica de 2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral utilizando Chiralcel AD, 2x25 cm (columna) con fase móvil 9% EtOH en Hexanos (0.1% dietilamina) para dar el isómero R del título: [a]25 = -13.4 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6300 MHz) d 2.95 (s, 3H), 6.65 (brs, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.4-7.45 (m, 3H), 7.5 (m, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.95-8.0 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M+H)+ 445.
EJEMPLO 133 Preparación de (5S)-2-Amino-5-f4-(difluorometoxi)fenin-5-f4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5 ?)-2-Amino-5-r4-(difluorometoxi)fenin-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenin-3-met¡l-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona fBI A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral: Chiralcel AD, 2x25 cm (columna) con fase móvil 9% EtOH en Hexanos/TFA para dar el producto del título A, [a]25 = +11.4 (1 % en MeOH); H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 3.12 (s, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 9.5-9.7 (br, 2H); MS m/e (M+H)+445 y el producto del título B, [a]25 = -10.4 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6300 MHz) d 3.12 (s, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 9.5-9.7 (br, 2H); MS m/e (M+H)+ 445.
EJEMPLO 134 Preparación de (5S)-2-Amino-5-f4-(difluorometoxi)fenin-5-r4-fluoro-3-(6-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5/?)-2-Amino-5-r4-(d¡fluorometoxi)fen¡n-5-r4-fluoro-3-(6-fluoropiridin-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TB1 isómero 5-S isómero 5-R A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[4-fluoro-3- (6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral: Chiralcel OJ, 0.46x10 cm (columna) con fase móvil 15% EtOH en Hexanos para dar el isómero S del título (A): [a]25 = +6 (1 % en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.94 (s, 3H), 6.8 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.6 (dd, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.3 (s, 1 H); MS m/e (M+H)+ 445 y el isómero R del título (B): [a]25 = -7.4 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.94 (s, 3H), 6.8 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4-7.5 (m, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.3 (s, 1 H); MS m/e (M+H)+ 445.
EJEMPLO 135 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r4-(difluorometox¡)fen¡p-5-r3-(6-fluoropir?din-3-il)fenin-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona ÍA1 y (5 ?)-2-Amino-5-r4-(difluorometoxi)fenin-5-r3-(6-fluoropiridin-3-il)fen¡n-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TB1 isómero 5-S isómero 5-R A B Una mezcla racémica de 2-Amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[3-(6-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral: Chiralcel OJ, 0.46x10 cm (columna) con fase móvil 15% EtOH en Hexanos para dar el isómero S del título (A): [a]25 = -7.4 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.95 (s, 3H), 6.7 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.5-7.55 (m, 4H), 7.7 (s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H); MS m/e (M+H)+427; y el isómero R del título (B): [a]25 = +8.4(1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.95 (s, 3H), 6.7 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.5-7.55 (m, 4H), 7.7 (s, 1 H), 8.2 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H); MS m/e (M+H)+427.
EJEMPLO 136 Preparación de (5S)-2-Am¡no-5-(3.4-dietoxifenil)-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5R)-2-Amino-5-(3,4-dietox¡fenil)-5-r4-fluoro-3-(2-fluoropirid¡n-3-il)fenin-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TB1 isómero 5-S isómero S-R A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa utilizando una columna WhelkO, HPLC quiral 2x25 cm y 20% EtOH en heptano con 1% trietilamina, como el eluyente para dar el isómero S del título (A) como un sólido blanco, [a]25 = -22.2, 1% en metanol; 1H RMN (DMSOd6 300 MHz)d 1.3 (t, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.9 (dxq, 4H), 6.6 (b, 2H), 6.8 (d, 1 H) 7.0 (m, 2H), 7.3 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (s, 1 H), 8.3 (m, 1 H); MS m/e (M)+ 467; y el isómero R del título (B) como un sólido blanco, [a]25 = +26.0, 1% en metanol; 1H RMN (DMSOd6300 MHz)d 1.3 (t, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.9 (dxq, 4H), 6.6 (b, 2H), 6.8 (d, 1 H) 7.0 (m, 2H), 7.3 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.9 (s, 1 H), 8.3 (m, 1 H); MS m/e (M)+467.
EJEMPLO 137 Preparación de (5S)-2-Am¡no-5-r4-(difluorometoxi)fen¡n-5-r3-(2,5-difluoropiridin-3-il)fenill-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5f?)-2-Amino-5-r4-(difluorometoxi)fenin-5-r3-(2,5-difluoropiridin-3-il)fen¡n-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona fBl isómero 5-S isómero 5-R A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-5-[3-(2,5-difluoropiridin-3-il)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona se separa por HPLC quíral: Chiralcel OJ, 2x25 cm (columna) con fase móvil 35% EtOH en Hexanos/DEA para dar el isómero S del título (A): [a]25 = +2.8 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.94 (s, 3H), 6.7 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M+H)+ 445; y el isómero R del título (B): [a]25 = +2.8 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6300 MHz) d 2.94 (s, 3H), 6.7 (brs, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.12 (t, 1 H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.7 (s, 1 H), 8.0 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H); MS m/e (M+H)+445.
EJEMPLO 138 Preparación de (5S)-2-Amino-5-f4-(2-fluoroetox¡)-3-metilfen¡n-3-met¡l-5-(3-p¡rimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5f?)-2-Amino-5-r4-(2-fluoroetoxi)-3-metilfenin-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TB1 isómero 5-S Isómero 5-R A B Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 133-137 y empleando una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-(2-fluoroetoxi)-3-metilfenil]-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5-dihidro-4/- -imidazol-4-ona, el isómero S del título (A) se obtiene como un sólido blanco, pf 116-118° C; [a]25 = -31.46 (1% en DMSO); MS(+)ES: 438 (M+H)+; y el isómero R del título se obtiene como un sólido blanco, pf 112-114 ° C; [a]25 = +35 (1% en DMSO); MS(+)ES: 438 (M+H)+.
EJEMPLO 139 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r4-(2-fluoroetoxi)fen¡p-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-¡lfenil)-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona TAI y (5/?)-2-Amino- 5-f4-(2-fluoroetoxi)fenin-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-8lfenil)-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona FBI isómero 5-S isómero 5-R A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral: Chiralcel AD, 2 x 25 cm utilizando fase móvil EtOH:Hexano (15:85) y un índice de flujo de 20 mUmin para dar el isómero S del título (A) como un sólido blanco, pf 120° C; [a]25 = -35.09 (0.53% en MeOH); 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.97 (s, 3H), 4.14-4.15 (m, 1 H), 4.20-4.21 (m, 1 H,) 4.65-4.66 (m, 1 H), 4.74-4.75 (m, 1 H), 6.67 (bs, 2H), 6.88-6.89 (d, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.35-7.37 (d, 2H), 7.57, (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 8.92 (s, 2H), 9.22 (s, 1 H).;MS m/e (M-H)" 422.1 ; y el isómero R del título como un sólido blanco, pf 120° C; [a]25 = +31.2 (1% en MeOH); 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) d 2.97 (s, 3H), 4.15-4.16 (m, 1 H,), 4.20-4.21 (m, 1 H), 4.65-4.66 (m, 1 H), 4.74-4.75 (m, 1H), 6.67 (bs, 2H), 6.88-6.89 (d, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.35-7.37 (d, 2H), 7.55, (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 8.92 (s, 2H), 9.22 (s, 1 H); MS m/e (M-H) 422.1.
EJEMPLOS 140 Y 141 Preparación de compuestos de (5S)-2-Amino-5-f4-(2-fluoroetoxi)fenin-3-metil-5-(3-heteroarilfenil)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 40 y empleando (5S)-2-amino-5-(3-bromofenil)-5-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona y un ácido heteroarilborónico adecuado, los compuestos que se muestran en la Tabla V se obtienen e identifican por HRMN y análisis espectral de masa. TABLA V EJEMPLO 142 Preparación de (5S)-2-Amino-5-f4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenin-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona fAl y (5/?)-2-Amino-5-f4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fen¡n-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona fBl isómero 5-S isómero 5-R A B Una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-fluoro-3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral: Chiralcel OJ, 2x25 cm (columna) con fase móvil 30% EtOH en Hexanos (0.1% dietillamina) para dar el isómero S del título (A): [a]25 = -37.6 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.93 (s 3H), 3.63 (s 3H), 6.6 (brs, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.6 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+ 409 y el isómero R del título (B): [a]25 = +35.4 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.93 (s 3H), 3.63 (s 3H), 6.6 (brs, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 8.6 (d, 1 H); MS m/e (M+H)+409.
EJEMPLO 143 Preparación de (5S)-2-Amino-5-r4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenill-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dih¡dro-4fí-¡midazol-4-ona TAI y (5 ?)-2-Amino-5-r4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenin-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3.5-dihidro-4H-imidazol-4-ona ÍB1 H3 Isómero 5-S isómero 5-R A ß Una mezcla racémica de 2-amino-5-[4-fluoro-3-(4-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxifenil)-3-metil-3,5-dihidro-4/-/-imidazol-4-ona se separa por HPLC quiral: Chiralcel OJ, 0.46x25 cm (columna) con fase móvil 80% EtOH en Hexanos (0.1% dietilamina) para dar el isómero S del título (A): [a]25 = -40 (1% en MeOH); 1H RMN (DMSOd6 300 MHz) d 2.93 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 6.65 (brs, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.43 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 8.55 (d, 1 H), 8.63 (t, 1 H); MS m/e (M+H)+ 409; y el isómero R del título (B): [a]25 = +38.8 (1% en MeOH); H RMN (DMSOd6 300 MHz) D 2.93 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 6.65 (brs, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.43 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 8.55 (d, 1 H), 8.63 (t, 1 H), MS m/e (M+H)+ 409.
EJEMPLO 144 Preparación de 4-f4-Fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fen¡n-1 -metil-4-(4-trifluorometoxifenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina 97% 28% Etapa a) Preparación del compuesto 2 Una mezcla de 1 (2.00 g, 5.1 mmol) y 1-metil-2-tiourea (2.07 g, 23.0 mmol) en etanol (50 mL) y dioxano (50 mL) se agita a temperatura ambiente durante 5 min. Se agrega una solución de carbonato de sodio (2.44 g, 23.0 mmol) en agua (20 mL) y la reacción se agita a 85° C durante 15 min. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se diluye con acetato de etilo (100 mL) y solución salina (20 mL). La capa orgánica se separa y se lava con solución salina (10 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 acetato de etilo/Hexanos) produce 2 (2.30 g, 97%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.61 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.46-7.27 (m, 6H), 3.27 (s, 3H).
Etapa b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2 (2.20 g, 4.75 mmol) y 1.0 M complejo de tetrahidrofurano borano en tetrahidrofurano (47.5 mL, 47.5 mmol) en tetrahidrofurano (66 mL) se calienta a reflujo durante la noche, entonces se trata con HCl 6 N (24 mL, 143 mmol) y se calienta a 80° C durante 1 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con bicarbonato de sodio sólido (12.0 g, 143 mmol) y se diluye con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se separa y se lava con solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 a 2:8 acetato de etilo/Hexanos) produce 3 (0.73 g, 34%) como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.14 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31-7.05 (m, 6H), 4.18 (s, 2H), 3.19 (s, 3H); ESI MS m/z 450 [C17H13BrF4N2OS + H]+.
Etapa c) Preparación del compuesto 4 Una mezcla de 3 (0.73 g, 1.63 mmol), yoduro de metilo (0.25 g, 1.79 mmol) en isopropanol (10 mL) se calienta a 80° C durante 1 h, se concentra, se redisuelve en isopropanol (20 mL), se enfría a 0° C y se carga con gas de amoníaco (2.0 g). El vaso de reacción se sella y se calienta a 80° C durante 48 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra y se purifica por cromatografía flash (100:0:0 a 80:20:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 4 (0.62 g, 88%) como un almíbar incoloro: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.62 (dd, J = 6.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.61-7.20 (m, 6H), 4.35 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); ESI MS m/z 432 [C?7H14BrF4N3O + H]+.
Etapa d) Preparación del compuesto 5 Una mezcla de 4 (0.52 g, 1.20 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0.77 g, 6.32 mmol) y di-terc-butilodicarbonato (1.38 g, 6.32 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra. Purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 a 2:8 acetato de etilo/Hexanos) produce 5 (0.49 g, 65%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.67 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.44-7.03 (m, 6H), 4.05 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3H), 1.39 (s, 18H); ESI MS m/z 632 [C27H30BrF4N3O5 + H]+.
Etapa e) Preparación del compuesto 6.
Una mezcla de 5 (0.19 g, 0.300 mmol), ácido 2-fluoropiridina-3-borónico (0.064 g, 0.451 mmol), carbonato de sodio (0.096 g, 0.900 mmol), bicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0.021 g, 0.030 mmol) y trifenilfosfina (0.016 g, 0.060 mmol) en 1 :1 tolueno/EtOH (10 mL) se desgasifica y se calienta a 110° C durante 20 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Purificación por cromatografía flash (sílice, 1 :9 a 4:6 acetato de etilo/Hexanos) produce 6 (0.055 g, 28%) como un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.24 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.48-7.11 (m, 8H), 4.03 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (s, 18H); ESI MS m/z 649 [C32H33F5N4O5+ H]+.
Etapa f) Preparación de 4-[4-fluoro-3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-ilamina Una mezcla de 6 (0.055 g, 0.085 mmol) y 4 M cloruro de hidrógeno en dioxano (5 mL) se calienta a 50° C durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. La mezcla de reacción entonces se diluye con cloroformo (50 mL) y bicarbonato de sodio (10 mL). La capa orgánica se separa y se lava con solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Purificación por HPLC preparativo da el producto del título como un sólido blanco, 0.031 g (82% de rendimiento), pf 65-70° C; 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.22 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.35-7.23 (m, 8H), 4.10 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (ATR) 3059, 2926, 1670, 1641 , 1570, 1503, 1427, 1253, 1201 , 1161 , 829, 804, 765, 718 crtf1; ESI MS m/z 449 [C22H17F5N4O + H]+.
EJEMPLO 145 Preparación de 2-Amino-5-r3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenill-3-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,5-dihidro-imidazol-4-tiona Etapa a) Preparación del compuesto 2 Una mezcla de clorhidrato de metilamina (0.210 g, 3.18 mmol), trietilamina (0.320 g, 3.18 mmol) y 1 (0.470 g, 1.06 mmol) en etanol se agita a 70° C durante 1h. Los solventes se evaporan y se particiona el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con solución salina (30 mL), se secan sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir 2 (0.460 g, 99%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.71 (br s, 1 H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 3.68 (s, 3H).
Etapa b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 2 (0.458 g, 1.05 mmol) y hidroperóxido de í-butilo (1.88 g de una solución en agua 70%, 21.0 mmol) en metanol (50 mL) y se concentra hidróxido de amonio acuoso (10 mL) se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se agrega 10% de tiosulfato de sodio acuoso (30 mL); la mezcla se concentra para remover la mayoría de metanol y luego la mezcla acuosa se diluye con cloruro de metileno. La capa orgánica se separa, se lava con solución salina (30 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación del residuo resultante por cromatografía flash (sílice, 95:5 cloruro de metileno/metanol) produce 3 (0.250 g, 57%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); ESI MS m/z 444 [C17H13BrF3N3OS + H]+.
Etapa c) Preparación de 2-amino-5-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-3-metil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-3,5-dihidro-imidazol-4-tiona Una mezcla de 3 (0.16 g, 0.38 mmol), ácido 2-fluoropiridina-3-borónico (0.075 g, 0.530 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0.013 g, 0.019 mmol), trifenilfosfina (0.010 g, 0.038 mmol) y carbonato de sodio (0.121 g 1.14 mmol) en 3:1 DME/agua (6.0 mL) se calienta a 80° C durante 1 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo resultante se diluye con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con solución salina (20 mL), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación de este residuo por cromatografía flash (sílice, 97:2.5:0.5 cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado) produce 0.087 g de un sólido amarillo pálido. Este material se liofiliza de 1 :1 acetonitrilo/agua (6 mL) para producir el producto del título como un sólido amarillo pálido, 0.069 g (39% de rendimiento), pf 89-99° C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.17 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.86-7.79 (m, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI MS m/z 461 [C22H16F4N4OS + H]+; EJEMPLO 146 Evaluación de la Inhibición de hBACEl, MuBACEl y hBACE2 mediante Compuestos de Ensayo Condiciones de Ensayo: 10 nM de BACE1 humano (o 10 nM de BACE1 de Murino, 1.5 nM de BACE2 de humano) 25 µM de sustrato (WABC-6, MW 1549.6, de AnaSpec); condiciones de amortiguador final:50 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% de CHAPS, 25% de PBS; temperatura: temperatura ambiente; información del reactivo : Na-Acetato: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: de Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031- CV; sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6; determinación del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDpa) concentración: a 25 mM de solución madre de sulfóxido de dimetilo (DMSO) se prepara utilizando el peso del péptido y MW y se diluye a 25 µM. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1cm"1, El sustrato madre se almacena en pequeñas alícuotas a -80° C. [Sustrato madre] = ABS 354 nm * 106 / 18172 (en mM) Determinación de la Concentración de Enzima de Almacenamiento: La concentración de almacenamiento de cada enzima se determina mediante ABS 280 nm utilizando D de 64150 M"1 cm"1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M'1 cm" 1 para BACE2 en Clorhidrato de Guanidina 6 M (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH 6.
(El coeficiente de extinción e280 pm para cada enzima se calcula con base en una composición de aminoácido conocida y los coeficientes de extinción publicados para los residuos Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1) (Anal. Biochem. 182,319-326).
Etapas de dilución y de mezcla: volumen de reacción total: 100 µL 1. Se preparan disoluciones de inhibidor 2X en amortiguador A (66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 2. Se preparan dilución de enzima 4X en amortiguador A (66.7 mM Na- Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 3. Se preparan dilución de sustrato de 100 µM en 1X PBS, 4. Inhibidor 2X 50 µL y sustrato 25 µL 100 µM se agrega a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), se agrega inmediatamente 25 µL de enzima 4X al inhibidor y a la mezcla de sustrato, se inicia las lecturas de fluorescencia.
Lecturas de Fluorescencia: Lecturas a ?ex 320 nm y ?em 420 nm se toman cada una 40 seg durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para el índice de clivaje del sustrato (vi). Cálculo de % Inhibición: % Inhibición = 100* (1- v¡/v0) v¡: índice de clivaje de sustrato en la presencia de inhibidor v0: índice de clivaje de sustrato en la ausencia del inhibidor Determinación IC50: % de Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0n))/(IC5op + lon).
Ensayo Cinético Fluorescente para BACE2 recombinante Humana Este ensayo se utiliza para suministrar parámetros cinéticos y de selectividad para los análisis de los compuestos ensayados.
Materiales y Métodos: condiciones de ensayo final: 10 nM de BACE1 humano (o 10 nM de BACE1 de Murino, 1.5 nM de BACE2 de humano) 25 µM de sustrato (WABC-6, MW 1549.6, de AnaSpec). Condiciones de amortiguador final: 50 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% de CHAPS, 25% de PBS. Temperatura: temperatura ambiente. Información del reactivo: Na-Acetato: Aldrich, Cat.# 24,124-5 CHAPS: de Research Organics, Cat. # 1304C 1X PBS: Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV. Sustrato de péptido AbzSEVNLDAEFRDpa: AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6.
Determinación del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDpa) concentración: A 25 mM de solución madre en DMSO se prepara utilizando el peso del péptido y MW y se diluye a 25 µM. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1cm"\ El sustrato madre se almacena en pequeñas alícuotas a -80° O [Sustrato madre] = ABS 354 nm * 106 / 18172 (en mM) Determinación de la concentración de enzima madre: La concentración madre de cada enzima se determina mediante ABS 280 nm utilizando e de 64150 M"1 cm"1 para hBACEl y MuBACEl , 62870 M"1 cm"1 para BACE2 en Clorhidrato de Guanidina 6 M (de Research Organics, Cat. # 5134G-2), pH 6. (El coeficiente de extinción e280 pm para cada enzima se calcula con base en una composición de aminoácido conocida y los coeficientes de extinción publicados para los residuos Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1) (Anal. Biochem. 182,319-326).
Etapas de dilución y de mezcla: Volumen de Reacción Total: 100 µL 1. Se preparan disoluciones de inhibidor 2X en amortiguador A (66.7 mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 2. Se prepara dilución de enzima 4X en amortiguador A (66.7 mM Na- Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), 3. Se prepara dilución de sustrato de 100 µM en 1X PBS, inhibidor 2X 50 µL y sustrato 25 µL 100 µM se agrega a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), entonces se agrega inmediatamente 25 µL de enzima 4X al inhibidor y a la mezcla de sustrato y se inicia las lecturas de fluorescencia.
Lecturas de Fluorescencia: Lecturas a ?ex 320 nm y ?e 420 nm se toman cada una 40 seg durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para el índice de clivaje del sustrato (v,).
Cálculo de % Inhibición: % Inhibición = 100* (1- v,/v0) v,: índice de clivaje de sustrato en la presencia de inhibidor v0: índice de clivaje de sustrato en la ausencia del inhibidor Determinación IC50: % de Inhibición = ((B * IC50n) + (100 * l0n))/(IC5on + lon).
Los datos se muestran en la Tabla VI.
Para la Tabla VI A=001µM-010µM B = 011µM-1.00µM C = >1 OOµM I = selectividad >100 veces II = selectividad 10-100- veces III = selectividad <10- veces 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 Resultados y Discusión: Como se puede ver en los datos mostrados en la Tabla VI anterior, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos y potentes del BACE1.

Claims (15)

REIVINDICACIONES se reivindica es:
1. Un compuesto de fórmula I en donde W es CO, CS o CH2; X es N, NO o CR10; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR19 con la condición que no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO; R-i y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R21 o un grupo alquilo C C4 opcionalmente sustituido; R3 es H, OR?2 un grupo alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o ari C CßJalquilo cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R15 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando están unidos a los átomos de carbono adyacentes R4 y R5 se pueden tomar juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; R6, R7l Re, Rg, Río, Rn y R19 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR16, NR17R18 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; n es 0 o 1 ; es un enlace único cuando n es 0 o un enlace doble cuando n es 1 ; R?2, R13, Ríe, R2o y R2? son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R? , R15, R17 y íe son cada uno independientemente H o alquilo C C4; o un tautómero de estos, un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde W es CO.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R^ y R2 son H y R3 es alquilo C C4.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 o 3, en donde n es 1.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 4 en donde la Fórmula tiene la estructura la
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación en donde fórmula I tiene la estructura Ib (Ib)
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde R3 es metilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde Y es CRu y R^ y R2 son H.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se selecciona del grupo que consiste de: 2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5S)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5R)-2-amino-5-(4-fluoro-3-pirimidin-5-ilfenil)-3-metil-5-[4- (t fluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 4-[2-amino-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol- 4-il]-2-piridin-3-ilbenzonitrilo; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(4-metil-3-piridin-3-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-etil-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4/- -imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-pirimidin-2-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4/-/-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3-metil-5-(3-pirazin-2-ilfenil)- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; (5f?)-2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-pirimidin-5-ilfenil)-3,5- dihidro-4/-/-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro-4H- imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-butoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 5-[2-amino-1-metil-5-oxo-4-(3-piridin-3-ilfenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il]- 2-metoxibenzonitrilo; 2-amino-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)- 3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-5-(3-piridin-4-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3,5-dihidro- 4H-imidazol-4-ona; 2-amino-3-metil-5-(3-piridin-3-ilfenil)-5-[(4-trifluorometoxi-3- trifluorometil)fenil]-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3,4-dietoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3-metil-3,5- dihidro-4H-imidazol-4-ona; 2-amino-5-(3-cloro-4-trifluorometoxifenil)-5-(4-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-3- metil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona; un tautómero de estos, un estereoisómero de estos y una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
10. Un método para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente que comprende suministrar a dicho paciente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. El método de acuerdo a la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, deficiencia cognitiva suave; Síndrome de Down; hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Holandés; angiopatía amiloide cerebral; y demencia senil.
12. El método de acuerdo a la reivindicación 11 en donde dicha enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
13. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I (i) en donde W es CO, CS o CH2; X es N, NO o CR10; Y es N, NO o CRn; Z es N, NO o CR19 con la condición que no más de dos de X, Y o Z pueden ser N o NO; Ri y R2 son cada uno independientemente H, COR20, CO2R2? o un grupo alquilo C C4 opcionalmente sustituido; R3 es H, OR12 un grupo alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o aril(CrC6) alquilo cada uno opcionalmente sustituido; R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR13, NR14R?5 o un grupo alquilo CrC6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido o cuando están unidos a los átomos de carbono adyacentes R4 y R5 se pueden tomar juntos con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N o S; Re, R7, Re, Rg, R10, R11 y R19 son cada uno independientemente H, halógeno, NO2, CN, OR?6, NR17R18 o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8 cada uno opcionalmente sustituido; n es 0 o 1 ; es un enlace único cuando n es 0 o un enlace doble cuando n es 1 ; R?2, R13, Ríe, R20 y R2? son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo cada uno opcionalmente sustituido; y R? , R15, R17 y Ríe son cada uno independientemente H o alquilo d-C que comprende el proceso de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (ir) en donde Hal es Cl o Br y R1 t R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se describen para la fórmula I anterior con un compuesto de fórmula lll (El) en donde Q es B(OH)2, Sn(n Bu)3 o Sn(CH3)3 y X, Y, Z, R8, R9 y n son como se describen para la fórmula I anterior en la presencia de un catalizador de paladio opcionalmente en la presencia de un solvente.
15. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente.
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