CN101686673B - 用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法 - Google Patents

用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101686673B
CN101686673B CN2008800157960A CN200880015796A CN101686673B CN 101686673 B CN101686673 B CN 101686673B CN 2008800157960 A CN2008800157960 A CN 2008800157960A CN 200880015796 A CN200880015796 A CN 200880015796A CN 101686673 B CN101686673 B CN 101686673B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
purposes
compound
clofarabine
cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008800157960A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101686673A (zh
Inventor
徐波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Southern Research Institute
Original Assignee
Southern Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Southern Research Institute filed Critical Southern Research Institute
Publication of CN101686673A publication Critical patent/CN101686673A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101686673B publication Critical patent/CN101686673B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明提供用化学治疗药剂和放射治疗瘤形成的方法。放射疗法与本发明所述化合物结合使用在癌症治疗中表现协同效应。式(I)化合物可敏化细胞而使其对放射疗法更敏感，其中X、Y、Z、R1和R2定义于本发明中。
Figure DA20190065200880015796001A00011

Description

用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法
技术领域
本发明一般来说涉及分子生物学、放射肿瘤学和癌症治疗领域。更具体来说，本发明涉及以下发现：某些分子化学疗法与放射疗法的组合可增强针对癌症的治疗效应。
背景技术
癌症是每年困扰数百万人的世界性问题。因此，人们致力于发现癌症的治疗方法。在癌症治疗中使用化学疗法和放射二者。化学疗法是指在疾病治疗中使用化学化合物或药物，但术语化学治疗最常用于癌症治疗。癌症化学治疗药剂一般也称作抗肿瘤药剂。使用大多数癌症化疗药物时所经历的严重副作用是这些药物的非特异性所致，其不能区分健康细胞与癌细胞，而是把两种细胞都消灭。细胞周期特异性药物尝试减弱这些效应，其靶向细胞复制和***中所涉及细胞周期的各个阶段。然而，这些细胞不能区分癌细胞与经历正常细胞***的健康细胞。在这些类型的化学疗法中风险最大的细胞是那些经常发生细胞***的细胞，包括血细胞、毛囊细胞、和生殖细胞以及消化道细胞。
化学治疗药剂的最常见副作用是恶心和呕吐。大多数个体也会经受对可产生红血细胞、白血细胞和血小板的骨髓的抑制(myelosuppression或suppression of the bonemarrow)。这些和其它副作用也会因对免疫***的抑制而恶化，其伴随有白血细胞的破坏和产量减少，以及发生机会性感染的相关风险。众多种化学治疗药剂的其它常见副作用包括头发损失(脱发)、食欲下降、体重减轻、味觉变化、口腔炎和食管炎(炎症和溃疡)、便秘、腹泻、疲劳、心脏损害、神经***变化、肺损害、生殖组织损害、肝损害、肾和泌尿***损害。
放射是癌症的另一种常用治疗方式，其用于约60％的治疗方案中。放射疗法经常与化学疗法和/或手术组合，其涵盖局部和全身投与以及多种新进展，包括放射免疫疗法。放射对瘤形成细胞的细胞毒性效应得自放射导致细胞内DNA分子的一个或两个链断裂的能力。细胞在细胞周期的所有阶段都对此效应敏感。然而，DNA损伤在癌细胞中致死的可能性更大，因为其修复DNA损伤的能力较弱。健康细胞具有起作用的细胞周期检查点蛋白和修复酶，其在治疗后修复放射损害和正常发挥功能的可能性大得多。
放射的副作用与化学疗法类似，并且产生的原因相同，都是对健康组织的损害。放射通常比化学疗法更集中，但治疗仍伴随有对原本健康的组织的损害。多种副作用是令人不快的，并且放射与化学疗法也都具有单独使用即可诱变、致癌和产生畸形的缺点。尽管正常细胞通常在治疗两小时内即可自治疗恢复，但可能在健康细胞基因中诱导突变。在某些组织中这些风险较高，例如在生殖***组织中。同样，人们已发现不同的人对放射的耐受性不同。在一个体中可能不导致新癌症的剂量在另一个体中可能事实上会引发其它癌症。这可能是因为在细胞周期检查点蛋白或修复酶中先前存在突变所致，但当前实践不能预测特定个体在多大剂量下有风险。放射的常见副作用包括膀胱刺激、疲劳、腹泻、低血细胞数、口腔刺激、味觉变化、食欲降低、脱发、皮肤刺激、肺功能变化、肠炎、睡眠障碍、和其它副作用。
在癌症治疗中可组合化学疗法治疗和放射疗法，但由于每种治疗的副作用和毒性积累，患者通常具有较高风险。协同效应使得可降低在毒性化学治疗药剂和放射疗法中的暴露，由此降低副作用，同时达成经改良有益结果。
发明内容
本发明一般来说涉及增强细胞放射敏感性的方法以及用本发明化合物结合放射疗法治疗癌症的方法。
本发明的一个实施例涉及赋予肿瘤细胞以放射敏感性的方法，其包含向所述细胞投与式(I)化合物：
Figure G2008800157960D00021
其中
X与Y相同或不同并且为氢、卤素、OR3、SR3、NR3R4或NH酰基；
Z为卤素或CF3；
R3与R4相同或不同并且为氢、具有1至7个碳原子的低碳烷基、选自由苄基、二苯甲基或甲氧基苄基组成的群组的芳烷基化合物、或选自由以下组成的群组的芳基化合物：苯基、氯苯基、甲苯甲酰基、甲氧基苯基和萘基；
NH酰基是烷酰基或芳酰基酰胺，烷酰基为烷基羰基，其中烷基是具有1至20个碳原子的直链或具支链、饱和或不饱和烃基；并且
R1与R2相同或不同并且为氢、酰基或芳酰基，酰基为具有1至20个碳原子的烷酰基并且芳酰基为苯甲酰基或萘甲酰基；和其盐、溶剂合物、衍生物和前药。
本发明的另一实施例涉及赋予肿瘤细胞以放射敏感性的方法，其包含向所述细胞投与式(I-a)化合物：
Figure G2008800157960D00031
其中
Y为F、Cl或Br；
R2为氢或酰基；和其盐、溶剂合物、衍生物和前药。
另一实施例中涉及增强细胞群的放射敏感性的方法，其包含使所述细胞群暴露于敏化量的式(I)化合物中。同时也提供***生长的方法，其包含向有需要的患者投与放射与式(I)化合物的协同组合。本文所提供的所有方法也可另外包含在整个治疗过程期间并行投与式(I)化合物与放射。例如，可在一个时期内每天于放射疗法过程之前、之后或整个过程期间投与式(I)化合物。在一实施例中，在实施放射疗法后投与式(I)化合物，但其在时间上足够接近以表现组合或协同效应。同样，可在实施放射疗法之前投与式(I)化合物，但其在时间上足够接近以表现组合或协同效应。
尽管未限制本发明范围，但通过本文所揭示方法可治疗的癌症包括(但不限于)结肠癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、软组织癌、脑癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、子宫颈或子宫内膜的黑色素瘤癌症、膀胱癌、肾癌、或眼癌。
附图说明
图1是免疫荧光显微照片，其展示对经不同浓度氯法拉滨(clofarabine)处理的细胞的放射诱导γ-H2AX焦点的检测。
图2是展示用不同浓度氯法拉滨处理的经辐照细胞中平均γ-H2AX细胞核焦点/细胞核的图片。
图3展示仅经氯法拉滨处理的细胞部分的存活曲线和经氯法拉滨与辐照二者处理的细胞部分的存活曲线。
图4展示比较氯法拉滨、吉西他滨(gemcitabine)与氟尿嘧啶(″5-FU″)的放射敏化活性的图片。
图5以图示方式展示单独经氯法拉滨处理、单独经放射处理、和经放射与氯法拉滨组合处理的体内肿瘤的肿瘤重量的平均变化。
图6以图示方式展示单独经5-FU处理、单独经氯法拉滨处理、单独经放射处理、经放射与5-FU组合处理、和经放射与氯法拉滨组合处理的体内肿瘤的肿瘤重量的平均变化。
图7展示彼此结合使用的放射与氯法拉滨的协同效应并比较结果与预期的加性效应。
图8展示氯法拉滨对SKOV-3细胞的抗肿瘤效应。
图9展示氯法拉滨对IGROV-1细胞的抗肿瘤效应。
具体实施方式
本发明一般来说涉及增强细胞放射敏感性的方法，并且也涉及用本发明化合物结合放射疗法治疗癌症的方法。
除非另有说明，否则上文和本揭示内容通篇所用的以下术语应理解为具有以下含义。
本文所用术语“瘤形成细胞”、“瘤形成”、“肿瘤”、“肿瘤细胞”、“癌症”和“癌细胞”可互换使用并且是指如下的细胞：其表现相对自发性的生长，从而使得其表现异常生长表型，特征在于显著缺失对细胞增殖的控制。瘤形成细胞可为恶性或良性。
术语“抗肿瘤药剂”、“抗肿瘤化学治疗药剂”、“化学治疗药剂”、“抗肿瘤”和“化学治疗”可互换使用，并且是指用于治疗癌症、例如杀灭癌细胞和/或减弱疾病扩展的化学化合物或药物。
“放射疗法”是业内常用术语，其是指多种类型的放射疗法，包括内部和外部放射疗法、放射免疫疗法；和各种类型放射的使用，包括X射线、γ射线、α粒子、β粒子、光子、电子、中子、放射性同位素、和其它形式的离子化放射。除非另外指明，否则本文所用术语“放射疗法”和“放射”包括所有这些类型的放射疗法。
术语“抑制肿瘤生长”、“***生长”和“治疗癌症”和类似术语是指在用本发明组合物、试剂盒或方法治疗后降低肿瘤的生长速率、完全阻止肿瘤生长、使已有肿瘤的大小降低、根除已有肿瘤和/或防止出现其它肿瘤。“抑制”肿瘤生长表示生长状态与未投与结合放射的本发明化合物的生长相比有所缩减。可通过业内已知的任一方式来评价肿瘤细胞生长，包括(但不限于)测量肿瘤大小、使用3H-胸苷纳入分析来确定肿瘤细胞是否正在增殖、或计数肿瘤细胞。“抑制”肿瘤细胞生长意指以下状态的任一者或全部：减缓、延迟和阻止肿瘤生长、以及肿瘤收缩。
“延迟肿瘤的发展”意指迁延、阻碍、减缓、迟滞、稳定和/或推迟疾病发展。根据疾病病史和/或欲治疗的个体，此延迟可具有不同时间长度。
本文所用“协同”或“协同效应”在指组合投与本发明化合物以及放射时意指组合效应在与单独投与化合物和放射相比时强于加性效应。
除非上下文明确表示其他含义，否则“一(a、an)”和“所述”包括复数含义以及单数含义。
“有效量”是指本文所述化合物可治疗有效地治疗与本文揭示内容相关的疾病或病症的量。这些化合物的所需精确量可随以下因素而变：所用具体化合物或衍生物、欲治疗个体的年龄和病况、和病况的性质和严重度。然而，所属领域技术人员仅用常规实验即可确定有效量。所属领域技术人员不经过度实验即可确定放射的有效量。诸如剂量量和频率等放射参数为业内所熟知。
“医药上可接受的”是指那些在合理药学判断范围内的化合物、材料、组合物和/或剂型，其适合与人类和动物组织接触而无过高毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并且具有相称的合理得益/风险比率。
“医药上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式或碱式盐来对其进行修饰。本发明化合物与众多种有机和无机酸和碱形成酸和碱加成盐，并且包括医药化学中常用的生理上可接受的盐。所述盐也是本发明的一部分。用于形成所述盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸和类似物。也可使用衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述医药上可接受的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、cabrate、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯-磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐、和诸如此类。
常用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、以及脂肪族胺和伯胺、仲胺和叔铵、脂肪族二胺。尤其可用于制备加成盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、和乙二胺。
“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选为人类。
“代谢产物”是指自活有机体生长和修复过程(包括合成代谢过程和分解代谢过程)中所涉及的化学变化产生的任何物质。
“前药”是在体内转化为具有医学效应的活性形式的化合物。当活性药物可能毒性过大而不能全身性投与、消化道对活性药物吸收很弱、或机体在活性药物到达靶之前将其分解时，可使用前药。制备前药的方法揭示于汉斯班德格(Hans Bundgaard)，药物设计(DESIGN OF PRODRUGS)(埃尔塞维尔科学出版社(Elsevier Science PublishersB.V.)，1985)中，其全文以引用方式并入本文中。
“溶剂合物”是指通过溶剂与溶质的交互作用形成的化合物并且包括水合物。溶剂合物通常是在晶体结构内以化学计量比例或非化学计量比例含有溶剂分子的结晶固体加合物。
本文所用的术语“包含”(和其语法变体)是以“具有”或“包括”的包括性含义来使用，而不是以“仅由……组成”的排他性含义来使用。本文所用的术语“基本上由……组成”意欲包括明确列述的内容以及对所列述或指定内容的基本和新颖特征无重大影响者。
在本文所述和主张的化学式中，当任一符号在特定化学式或取代基中出现不止一次时，其每次出现时的含义意欲彼此独立。
本发明的一个实施例涉及加强放射疗法治疗效力的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)化合物：
Figure G2008800157960D00061
其中
X与Y相同或不同并且为氢、卤素、OR3、SR3、NR3R4或NH酰基；
Z为卤素或CF3；
R3与R4相同或不同并且为氢、具有1至7个碳原子的低碳烷基、选自由苄基、二苯甲基或甲氧基苄基组成的群组的芳烷基化合物、或选自由以下组成的群组的芳基化合物：苯基、氯苯基、甲苯甲酰基、甲氧基苯基和萘基；
NH酰基是烷酰基或芳酰基酰胺，烷酰基为烷基羰基，其中烷基是具有1至20个碳原子的直链或具支链、饱和或不饱和烃基；并且
R1与R2相同或不同并且为氢、酰基或芳酰基，酰基为具有1至20个碳原子的烷酰基并且芳酰基为苯甲酰基或萘甲酰基；和其盐、溶剂合物、衍生物和前药。本发明的另一实施例涉及赋予肿瘤细胞以放射敏感性的方法，其包含向所述细胞投与式(I-a)化合物。在另一实施例中，针对放射敏化的肿瘤细胞不是***肿瘤、肺肿瘤或胶质母细胞瘤细胞中的任何一种或其全部。
合成式(I)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予渡边(Watanabe)等人的美国专利第4,751,221号中，并且所述专利是全文以引用方式并入本文中。
本发明的另一实施例涉及加强放射疗法治疗效力的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I-a)化合物：
其中
Y为F、Cl或Br；
R2为氢或酰基；和其盐、溶剂合物、衍生物和前药。本发明的另一实施例涉及赋予肿瘤细胞以放射敏感性的方法，其包含向所述细胞投与式(I-a)化合物。在另一实施例中，针对放射敏化的肿瘤细胞不是***肿瘤、肺肿瘤或胶质母细胞瘤细胞中的任何一种或其全部。
合成式(I-a)化合物的方法为业内所熟知并且揭示于颁予蒙哥马利(Montgomery)等人的美国专利第6,949,640号和颁予蒙哥马利等人的美国专利第5,034,518号中，所述两个专利都受让于南方研究院(Southern Research Institute)(即本申请案的受让人)，并且二者都是全文以引用方式并入本文中。
另一实施例中涉及增强细胞群放射敏感性的方法，其包含使所述细胞群暴露于敏化量的本发明化合物中。同时也提供***生长的方法，其包含向有需要的患者投与放射与本发明化合物的协同组合。本文所提供的所有方法也可另外包含在整个治疗过程期间并行投与本发明化合物与放射。例如，可在一个时期内每天于放射疗法过程之前、之后或整个过程期间投与本发明化合物。在一实施例中，在实施放射疗法后投与本发明化合物，但其在时间上足够接近以表现组合或协同效应。同样，可在实施放射疗法之前投与本发明化合物，但其在时间上足够接近以表现组合或协同效应。在一实施例中，本发明方法并非针对***肿瘤、肺肿瘤或胶质母细胞瘤中的任一者或其全部。
尽管未限制本发明范围，但通过本文所揭示方法可治疗的癌症包括(但不限于)结肠癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、软组织癌、脑癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、子宫颈或子宫内膜的黑色素瘤癌症、膀胱癌、肾癌、或眼癌。
化合物具有各种氮官能团(氨基、羟基氨基、酰胺等)的前药形式可包括以下衍生物类型：其中各R基团可单独为氢、上文所定义的经取代或未经取代烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基。
(a)甲酰胺，-NHC(O)R
(b)氨基甲酸酯，-NHC(O)OR
(c)(酰氧基)烷基氨基甲酸酯，NHC(O)OROC(O)R
(d)烯胺，-NHCR(＝CHCO2R)或-NHCR(＝CHCONR2)
(e)席夫碱(Schiff Base)，-N＝CR2
(f)曼尼希碱(Mannich Base)(得自甲酰亚胺化合物)，RCONHCH2NR2
所述前药衍生物的制备论述于多个文献来源中(实例为：亚历山大(Alexander)等人，医药化学期刊(J.Med.Chem.)，1988，31，318；阿利格斯-马丁(Aligas-Martin)等人，PCT WO pp/41531，第30页)。在制备这些衍生物时转化的氮官能团是本发明化合物中氮原子的一个(或多个)。
本发明具羧基化合物的前药形式包括酯(-CO2R)，其中R基团对应于在体内通过酶解或水解过程的释放具有医药上可接受的水平的任何醇。衍生自本发明羧酸形式的另一前药可为鲍德尔(Bodor)等人，医药化学期刊，1980，23，469中所述的季盐型结构
Figure G2008800157960D00081
当然应埋解，本发明化合物涉及分子中各可能原子处的所有光学异构体和立体异构体。
本发明化合物的医药上可接受的盐包括那些衍生自医药上可接受的无机或有机酸的盐。适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、延胡索酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自适宜碱的盐包括诸如钠等碱金属盐和铵盐。
所属领域技术人员在了解本揭示内容后不经过度实验即可合成本发明化合物。可在化学文献中获得适合制备所需糖或核苷的程序。根据这些原则，参见蔡宗柳(Choi，Jong-Ryoo)；金郑民(Kim，Jeong-Min)；卢基尹(Roh，Kee-Yoon)；赵东奎(Cho，Dong-Gyu)；金宰洪(Kim，Jae-Hong)；黄宰泽(Hwang，Jae-Taeg)；赵宇勇(Cho，Woo-Young)；张铉淑(Jang，Hyun-Sook)；李章和(Lee，Chang-Ho)；蔡泰胜(Choi，Tae-Saeng)；金颂宓(Kim，Chung-Mi)；金勇祖(Kim，Yong-Zu)；金泰均(Kim，Tae-Kyun)；赵升洙(Cho，Seung-Joo)；金京元(Kim，Gyoung-Won)，国际专利申请案(PCT Int.Appl.)(2002)，第100页，WO 0257288 A1 20020725。郝莉，安托宁(Holy，Antonin)；沃特鲁巴，伊凡(Votruba，Ivan)；特洛斯托瓦，伊娃(Tloustova，Eva)；玛索吉可娃，米列娜(Masojidkova，Milena)，捷克斯洛伐克化学汇刊(Collection of Czechoslovak Chemical Communications)(2001)，66(10)，1545-1592。雷伊曼，杜米尼克(Rejman，Dominik)；玛索吉可娃，米列娜；德克莱尔，埃里克(De Clercq，Eric)；罗森伯格，伊凡(Rosenberg，Ivan)，核苷、核苷酸与核酸(Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids)(2001)，20(8)，1497-1522；劳泽胜(Ubasawa，Masaru)；关谷孝一(Sekiya，Kouichi)，国际专利申请案(2001)，第39页，WO0164693 A1 20010907。奥特马尔，米罗斯拉夫(Otmar，Miroslav)；玛索杰夫可瓦，米列娜；沃特鲁巴，伊凡；郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(2001)，66(3)，500-506。米切尔(Michal)；霍采克，米切尔(Hocek，Michal)；郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(2000)，65(8)，1357-1373。杰弗里(Jeffery，A.L.)；金宰洪；威尔莫(Wiemer，D.F.)，四面体(Tetrahedron)(2000)，56(29)，5077-5083。郝莉，安托宁；君特，雅罗斯拉夫(Guenter，Jaroslav)；德沃夏科娃，汉娜(Dvorakova，Hana)；玛索吉可娃，米列娜；安德烈，格拉谢拉(Andrei，Graciela)；斯诺耶克，罗伯特(Snoeck，Robert)；巴萨里尼，杨(Balzarini，Jan)；德克莱尔，埃里克，医药化学期刊(Journal of Medicinal Chemistry)(1999)，42(12)，2064-2086。雅内巴，兹拉特克(Janeba，Zlatko)；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(2001)，66(9)，1393-1406。郝莉，安托宁；君特，雅罗斯拉夫；德沃夏科娃，汉娜；玛索吉可娃，米列娜；安德烈，格拉谢拉；斯诺耶克，罗伯特；巴萨里尼，杨；德克莱尔，埃里克，医药化学期刊(1999)，42(12)，2064-2086。党，群(Dang，Qun)；埃利隆，马克D.(Erion，Mark D.)；雷迪M.拉米(Reddy，M.Rami)；罗宾逊，爱德华D.(Robinsion，Edward D.)；卡斯赫特拉，斯尼瓦拉奥(Kasibhatla，Srinivas Rao)；雷迪，K.拉贾(Reddy，K.Raja)，国际专利申请案(PCT Int.Appl.)(1998)，第126页，WO 9839344 A1 19980911。阿里米利，默蒂N.(Arimilli，Murty N.)；坎迪，肯尼斯C(Cundy，Kenneth C)；杜尔迪，约瑟夫P.(Dougherty，Joseph P.)；金仲元(Kim，Choung U.)；奥里亚，雷札(Oliyai，Reza)；斯特拉，瓦伦蒂诺J.(Stella，Valentino J.)，国际专利申请案(1998)，第74页，WO 9804569。关谷孝一；高岛英昭(Takashima，Hideaki)；植田直子(Ueda，Naoko)；神谷直博(Kamiya，Naohiro)；汤浅聪司(Yuasa，Satoshi)；藤村善行(Fujimura，Yoshiyuki)；劳泽胜，医药化学期刊(2002)，45(14)，3138-3142。劳泽胜；关谷孝一；高岛英昭；植田直子；汤浅聪司；神谷直博，欧洲专利申请案(Eur.Pat.Appl.)(1997)，第56页，EP 785208 A119970723。霍采克，米切尔；玛索吉可娃，米列娜；郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(1997)，62(1)，136-146。郝莉，安托宁；沃特鲁巴，伊凡；特洛斯托瓦，伊娃；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(2001)，66(10)，1545-1592。郝莉，安托宁；德克莱尔，埃里克，迪塞尔，爱丽丝(Desire Alice)，国际专利申请案(1996)，第57页，WO 9633200A1 19961024。雷伊曼，杜米尼克；罗森伯格，伊凡，捷克斯洛伐克化学汇刊(1996)，61(规格问题(Spec.Issue))，S122-S123。郝莉，安托宁；德沃夏科娃，汉娜；金德日，金德日(Jindrich，Jindrich)；玛索吉可娃，米列娜；布杰欣斯基，米洛斯(Budesinsky，Milos)；巴萨里尼，杨；安德烈，格莱夏埃拉(Andrei，Graciella)；德克莱尔，埃里克，医药化学期刊(1996)，39(20)，4073-4088。关蒂，朱塞佩(Guanti，Giuseppe)；梅罗，瓦莱里亚(Merlo，Valeria)；纳利索诺，艾瑞卡(Narisano，Enrica)，四面体(1995)，51(35)，9737-46。高岛英昭；井上直子(Inoue，Naoko)；劳泽胜；关谷孝一；薮内真吾(Yabuuchi，Shingo)，欧洲专利申请案(1995)，第88页，EP 632048 A1 19950104。亚历山大，彼得(Alexander，Petr)；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1994)，59(8)，1853-69。亚历山大，彼得；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1994)，59(8)，1853-69。金德日，金德日；郝莉，安托宁；德沃夏科娃，汉娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1993)，58(7)，1645-67。郝莉，安托宁，捷克斯洛伐克化学汇刊(1993)，58(3)，649-74。关蒂，朱塞佩；梅罗，瓦莱里亚；纳利索诺，艾瑞卡；四面体(1995)，51(35)，9737-46。埃米舍提，普鲁士瑟(Emishetti，Purushotham)；布罗德弗洛，保罗R.(Brodfuehrer，Paul R.)；豪厄尔，亨利G.(Howell，Henry G.)；萨皮诺，切斯特Jr.(Sapino，Chester，Jr.)，国际专利申请案(1992)，第43页，WO 9202511 A1 19920220。格莱齐尔，阿诺德(Glazier，Arnold)，国际专利申请案(1991)，第131页，WO 9119721。金仲元；路冰宇(Luh，Bing Yu)；米斯科，彼得F.(Misco，Peter F.)；布朗森，乔安妮J.(Bronson，Joanne J.)；希区克特，迈克尔J.M.(Hitchcock，Michael J.M.)；哈祖里，伊斯梅尔(Ghazzouli，Ismail)；马丁，约翰C.(Martin，John C)，医药化学期刊(1990)，33(4)，1207-13。罗森伯格，伊凡；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1988)，53(11B)，2753-77。罗森伯格，伊凡；郝莉，安托宁；玛索吉可娃，米列娜，捷克斯洛伐克化学汇刊(1988)，53(11B)，2753-77。
尽管不受限于任何具体理论，但据信诸如氯法拉滨等本发明化合物通过维持DNA损伤的存在与放射疗法协同作用，从而提高肿瘤对放射疗法的反应。氯法拉滨通过抑制DNA聚合酶和核糖核苷酸还原酶(RnR)(一类重复利用核苷酸库必需的酶)来破坏核苷酸代谢而发挥作用。RnR催化核糖核苷酸还原为脱氧核糖核苷酸，从而为DNA合成和修复提供底物。氯法拉滨经胞质激酶(脱氧胞苷激酶)磷酸化为氯法拉滨5′-单磷酸酯，并且经单-和二磷酸激酶磷酸化为活性形式氯法拉滨5′-三磷酸酯。氯法拉滨5′-三磷酸酯与脱氧腺苷三磷酸酯(dATP)竞争DNA聚合酶-α和-ε并且通过耗尽脱氧胞苷三磷酸酯与dATP的脱氧核糖核苷酸三磷酸酯库来抑制RnR。这些作用在抑制DNA合成以及诱导链断裂和抑制DNA修复二者中达到顶点。也可将氯法拉滨纳入修复片段中，在纳入位点导致链终结，延长DNA损伤反应信号，并产生更持久的由放射疗法引发的DNA损伤。
以下实例阐释并阐述本发明各方面。所述实例仅展示并阐述有限实施例，但应理解，本揭示内容能用于各种其它组合形式、修改形式和环境中并且能在本文所述并且与所属领域中的教示和/或技术或知识相称的概念范畴内作出改变或修改。以下实例中所述程序也揭示于卡利维(Cariveau)等人，氯法拉滨通过干扰DNA损伤反应用作体外和体内放射敏化剂(Clofarabine Acts as Radiosensitizer In Vitro and In Vivo byInterfereing with DNA Damage Response)，国际放射肿瘤学生物物理学期刊(INT.J.RADIATION ONCOLOGY BIOL.PHYS.)，70(1)：213-220(2008)中，其是全文以引用方式并入本文中。
实例1
化学治疗制剂
使诸如氯法拉滨(2-氯-9-(2-脱氧-氟-P-D-阿糖-呋喃糖基)-腺嘌呤)(基因酶公司(Genzyme))、吉西他滨(礼来公司(Elli Lilly))或5-FU(美国制药合作联盟公司(AmericanPharmaceutical Partners))等化学治疗药剂于DMSO(二甲亚砜)中溶解至100mM的原液浓度并在-20℃下储存。在即将使用前使化合物于含有胎牛血清、L-谷氨酰胺(2mM)和1％青霉素-链霉素的DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco′s ModifiedEagle′s Medium))培养基中重构至工作稀释度。
实例2
放射
对于辐照，以320KV和160mA采用X-RAD 320辐照柜(精确X射线公司(Precision X-ray)，东港(East Haven)，CT)，其具有0.8mm Sn+0.25mm Cu+1.5mm A1(HVL≌3.7Cu)滤器，TSD为20cm并且剂量率为3.4Gy/min。所有辐照都是在正常大气压力和温度下实施。
实例3
γ-H2AX焦点形成分析
在DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基)-10％FBS(胎牛血清)中于5％CO2加湿气氛下将HeLa和DLD-1(HCT15)(得自ATCC，CCL-2，马纳萨斯，VA)细胞维持在指数生长期。将HeLa细胞的指数生长培养基平铺于无菌22cm2盖玻片上的DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基)-10％FBS(胎牛血清)中，并在37℃和5％CO2加湿空气中将其培养24小时。用0、5、10、100或1000nM氯法拉滨、空白对照处理细胞或以6Gy进行辐照，并在30分钟后收获细胞。对于γ-H2AX焦点存在的时程研究，用0、5或10nM氯法拉滨、空白对照处理细胞，或以6Gy进行辐照，并在0、0.5、2、8和24小时后收获细胞。使用免疫荧光来测定氯法拉滨对γ-H2AX焦点诱导和维持的效应。然后自至少25个细胞的细胞群计数焦点数/细胞核，并将其图示为平均偏差和标准偏差。
实施上述分析并且将结果展示于图1中，其表明氯法拉滨可延长IR诱导γ-H2AX焦点的存在。用氯法拉滨将HeLa细胞处理一小时，以0(空白对照)或6Gy(IR)进行辐照，然后收获细胞。采用免疫荧光显微术来检测放射诱导γ-H2AX焦点。图2显示，氯法拉滨可延长IR诱导γ-H2AX焦点的存在。使用专业图像处理软件(Image Pro)5.1来测定各图中的平均γ-H2AX细胞核焦点/细胞核。误差棒代表三个独立实验平均值的+/-1SD。
实例4
Assays放射敏感性分析
为测定氯法拉滨的放射敏化效应，使用一系列氯法拉滨剂量(0-1,000nM)实施群落形成分析，其中进行或不进行2-Gy放射。在实施放射疗法之前将HeLa细胞与氯法拉滨一起培养4h。测试氯法拉滨的放射敏感性并将结果展示于图3中，其表明氯法拉滨可提高细胞的放射敏感性。在辐照前以有限稀释度接种HeLa细胞并用氯法拉滨将其处理4小时，使其于药物中继续再暴露20小时，于10-12天后收获并用结晶紫染色。展示存活曲线，其中各数据点代表三个独立实验平均值，并且误差棒代表+/-1SEM。
实例5
比较氯法拉滨、吉西他滨与5-FU诱导的放射敏化
为比较氯法拉滨与其它已证实的放射敏化抗代谢物的放射敏化潜力，在经氯法拉滨、吉西他滨或5-FU与放射疗法的组合处理的HeLa细胞中测试放射敏感性。以相同剂量和时间表投与各种药剂以确定每种药物的半数致死剂量(LD50)。然后在随后的实验中以LD50使用每种药剂。测试氯法拉滨、吉西他滨和5-FU并将结果展示于图4中。在辐照前以有限稀释度接种细胞并用氯法拉滨、吉西他滨或5-FU将其处理4小时，使其于药物中继续再暴露20小时，于10-12天后收获并用结晶紫染色。误差棒代表+/-1SEM，图为三个独立实验的平均值。
实例6
细胞毒性、放射敏感性、和化学-放射协同作用
以有限稀释度将HeLa或DLD-1细胞平铺于6孔板中并在37℃和5％CO2加湿环境中将其培养24小时。对于细胞毒性分析，随后用不同剂量的氯法拉滨、吉西他滨或5-FU将细胞处理4小时并在20小时后添加新鲜培养基。
对于放射敏感性，用氯法拉滨、吉西他滨或5-FU、空白对照处理细胞，或单独以2Gy或1-4Gy进行辐照，并在20小时后更换培养基。然后将培养物培养10-12天，收获并用存于甲醇中的0.5％结晶紫染色。用解剖显微镜测定群落数。将具有＞50个细胞的细胞群计数为一个群落，并将群落数表示为未经处理对照和经氯法拉滨、吉西他滨或5-FU处理者数值的百分比。通过线性回归分析绘制存活曲线，并且D0值代表导致37％存活的放射剂量。然后根据D0值使用下式计算敏化增强比(SER)：
Figure G2008800157960D00121
然后使用组合指数(CI)来确定交互作用是否具有协同性。组合指数(CI)阐述于以下文献中：鲍沃斯(Pauwels)等人，吉西他滨的F.细胞周期效应和其在体外放射敏化机制中的作用(F.Cell Cycle Effect of Gemcitabine and its Role in the RadiosensitizingMechanism in Vitro.)，国际放射肿瘤学生物物理学期刊，57：1075-1083(2003)和乔万内蒂(Giovannetti)等人，吉西他滨和培美曲塞组合在胰腺癌细胞系中的协同细胞毒性和药物遗传学(5ynergistic-Cytotoxicity and Pharmacogenetics of Gemcitabine and PemetrexedCombination in Pancreatic Cancer Cell Lines)，临床癌症研究(CLIN.CANCER RES.)，10：2936-2943(2004)，所述文献都是全文以引用方式并入本文中。为确定交互作用是具有协同性(CI≤0.7)，加性(0.7≤CI≤0.9)亦或具有对抗性(0.9≤CI≤1.1)，采用以下计算方式：
Cl = ( D ) 1 ( D x ) 1 + ( D ) 2 ( D x ) 2
其中(D)1是氯法拉滨与IR的组合治疗的以纳摩尔计的半数致死剂量(对50％测试个体为致死性)(LD50)，(D)2是氯法拉滨与放射疗法的组合治疗的以Gy计的LD50，(D)2是氯法拉滨与放射疗法的组合治疗的以格雷(Gray)计的LD50，并且(Dx)1和(Dx)2是单独施用氯法拉滨与放射疗法的LD50。根据在2Gy下的存活比例来计算氯法拉滨、吉西他滨或5-FU的敏化剂增强比(SER)。将各实验重复至少两次并使用司徒顿氏(Student′s)t-测试来确认统计学显著性(p＜0.05)。
实施上述方法并将结果展示于图7中。图7展示放射与氯法拉滨在一起使用时的协同效应，并且比较结果与基于上述方法预期的加性效应。
实例7
结肠癌异种移植分析
将DLD-1人类结肠肿瘤经皮下植入雄性无胸腺裸小鼠的右胁腹附近。在开始治疗前使肿瘤重量达到100-256mg(大小为100-256mm3)。对足够数量的小鼠实施植入以便在治疗开始之日(肿瘤植入后第14天)选择重量范围尽可能窄的肿瘤进行试验。实施两次单独研究。在第一组实验中，单独用氯法拉滨治疗小鼠，或用氯法拉滨加上每次治疗3Gy、总剂量为18Gy的放射来治疗。在第二组实验中，用氯法拉滨、吉西他滨或5-FU通过腹膜腔内注射治疗小鼠，或用所述药物加上每次治疗3Gy、总剂量为9Gy的放射来治疗。每天记录肿瘤体积和大小，并且不容许肿瘤使皮肤破裂或溃疡。
实施上述分析并且将结果展示于图5和6中。图5显示氯法拉滨可在体内使肿瘤对放射敏感。将DLD-1人类结肠肿瘤经皮下植入雄性无胸腺小鼠。单独用氯法拉滨或用氯法拉滨加放射来治疗小鼠。图6也显示氯法拉滨对肿瘤的体内敏化效应。用氯法拉滨、吉西他滨或5-FU通过腹膜腔内注射治疗小鼠，或用所述药物加放射来治疗。每天记录肿瘤体积和大小。以植入后时间的函数来展示各组的平均肿瘤重量。
实例8
头颈癌、胰腺癌和结肠癌异种移植分析
采用异种移植模型(包括DU-145(***)、NCI-H460NSCL(肺)、SF-295CNS(胶质母细胞瘤)、SR475HN(头颈)、PANIC-1(胰腺)和HCT-116(结肠)来研究本发明化合物与放射疗法组合的效应。自体内通道经皮下向小鼠植入肿瘤碎片，并且使肿瘤生长。选择具有指定大小范围的肿瘤的小鼠进行研究。NCI-M460和SF-295研究使用分4次总共递送12Gy(每三天递送3Gy的部分)的放射以及经10天每天以30mg/kg/注射的剂量通过腹膜腔内注射(ip)注射的氯法拉滨。对其余肿瘤模型经两周给予20Gy(经5天每天给予2Gy的部分)，并且经12天以30mg/kg/注射的剂量每天经腹膜腔内注射氯法拉滨。
采用上述方法并且将所得数据展示于下表1中。
Figure G2008800157960D00141
*首先给予氯法拉滨，随后在1小时后给予放射。
通过氯法拉滨对SR475HN头颈肿瘤实施放射敏化，其中氯法拉滨、放射、和组合的T-C值(基于两次肿瘤倍增)分别为18.2、73.2和＞162天。通过氯法拉滨对PANC-1胰腺肿瘤实施放射敏化，其中氯法拉滨、放射和组合的T-C值(基于两次肿瘤倍增)分别为17.2、1.7和63.8天。通过氯法拉滨对HCT-116结肠肿瘤实施放射敏化，其中氯法拉滨、放射和组合的T-C值(基于三次肿瘤倍增)分别为24.2、29.3和＞78.9天。吉西他滨的放射敏化能力与氯法拉滨的结果相似。氯法拉滨对SF-295胶质母细胞瘤的生长无效应，放射不能增强其效应。单独施用放射与施用放射与氯法拉滨的组合在DU-145***异种移植物中无区别。对NCI-H460肺肿瘤的组合效应似乎具有加性，其中氯法拉滨、放射和组合的T-C值(基于三次肿瘤倍增的时间)分别为4.6、9.4和16.9天。所测试六种肿瘤模型中有三种显示可经氯法拉滨显著放射敏化，而另一种肿瘤模型显示加性效应。所测试六种模型中有两种未显示氯法拉滨与放射之间交互作用的证据。这些数据表明的倾向显示氯法拉滨具有放射敏化肿瘤细胞的能力。
实例9
氯法拉滨在抗顺铂卵巢癌细胞中的抗肿瘤活性
测试本发明化合物针对两种卵巢细胞系SKOV-3和IGROV-1的细胞毒性。实施标准产克隆细胞存活分析，例如孟希(Munshi)等人，产克隆细胞存活分析(ClonogenicCell Survival Assay)，分子医学方法(METHODS MOL.MED.)，110-21-8(2005)中所述者，其全文以引用方式入本文中。经24小时以指定剂量将氯法拉滨以及顺铂(用作比较对照)添加至细胞中，之后将其移除。
采用上述程序并将结果展示于图8和9中。如图8中所示，在被视为抗顺铂细胞系的SKOV-3细胞中，氯法拉滨与顺铂相比显示显著肿瘤细胞杀灭性。图9显示，氯法拉滨与顺铂相比在IGROV-1细胞中也显示较高活性。
调配物
本发明化合物可作为单独治疗药剂或以多种治疗药剂组合的形式通过任何可结合多种药物使用的习用方式来投与。其可单独投与，但通常与根据所选投与途径和标准医药实践而选择的医药载剂一起投与。
本文所述医药上可接受的载剂(例如，媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂)已为所属领域的技术人员所熟知。通常，医药上可接受的载剂在化学上对活性化合物是惰性的并且在使用条件下无有害副作用或毒性。医药上可接受的载剂可包括聚合物和聚合物基质。
本发明化合物可作为单独治疗药剂或以多种治疗药剂组合的形式通过任何可结合多种药物使用的习用方法来投与。
当然，投与剂量可根据多种已知因素而变化，例如特定药剂的药效特征和其投与方式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；以及期望效应。预期活性成份的日剂量为约0.001毫克(mg)至1000mg/千克(kg)体重，优选剂量为0.1mg/kg至约30mg/kg。
剂型(适于投与的组合物)每单位含有约1mg至约500mg活性成份。在这些医药组合物中，活性成份通常以占组合物总重量约0.5-95重量％的量存在。
活性成份可以固体剂型(例如胶囊、片剂和粉剂)或以液体剂型(例如酏剂、糖浆和悬浮液)经口投与。其也可以无菌液体剂型非经肠投与。活性成份也可经鼻内(滴鼻液)或通过吸入药物粉雾来投与。可使用其它剂型，例如经皮投与、通过贴剂途径或软膏剂投与。
适于经口投与的调配物可由以下组成：(a)液体溶液，例如溶于诸如水、盐水或橙汁等稀释剂中的有效量的化合物；(b)胶囊、药囊、片剂、菱形片剂和糖锭，其各自含有预定量的呈固体或或颗粒形式的活性成份；(c)粉剂；(d)存于适宜液体中的悬浮液；和(e)适宜乳液。液体调配物可包括稀释剂，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为普通硬壳或软壳明胶类型，其含有(例如)表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可包括以下物质中的一或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、***胶、明胶、瓜尔胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂和药理学上可相容的载剂。菱形片剂形式可包含存于矫味剂(通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)中的活性成份，并且含片于惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和***胶)中包含活性成份，乳液和凝胶除活性成份外还含有业内已知的载剂。
可将本发明化合物单独或与其它适宜组份组合制成通过吸入投与的气溶胶调配物。可将这些气溶胶调配物置于经加压的可接受推进剂中，例如二氟二氯甲烷、丙烷和氮气。也可将其调配成(例如)雾化器或喷雾器中的非加压制剂用药物。
适合于非经肠投与的调配物包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、和使所述调配物与既定接受者的血液等渗的溶质，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、和防腐剂。所述化合物可以存于医药载剂和生理上可接受的稀释剂中的形式投与，例如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液；醇，例如乙醇、异丙醇或十六醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇(例如聚(乙二醇)400)；甘油缩酮，例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇；醚；油；脂肪酸；脂肪酸酯或甘油酯；或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加医药上可接受的表面活性剂(例如肥皂或去污剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂。
可用于非经肠调配物的油包括石油、动物油、植物油或合成油。油的具体实例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。适用于非经肠调配物的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适宜脂肪酸酯的实例是油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适用于非经肠调配物的肥皂包括脂肪碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且适宜去污剂包括(a)阳离子型去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵和烷基吡啶鎓盐卤化物；(b)阴离子型去污剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯、烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸酯、和磺基琥珀酸酯；(c)非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。
非经肠调配物的溶液中通常含有约0.5重量％至约25重量％的活性成份。适宜防腐剂和缓冲剂可用于所述调配物中。为最小化或消除对注射部位的刺激，所述组合物可含有一或多种非离子型表面活性剂，其亲水亲油平衡值(HLB)介于约12至约17之间。所述调配物中表面活性剂的量介于约5重量％至约15重量％之间。适宜表面活性剂包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如山梨醇酐单油酸酯)和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物、通过使环氧丙烷与丙二醇缩合而形成的高分子量加合物。
医药上可接受的赋形剂也已为所属领域的技术人员所熟知。赋形剂的选择部分取决于具体化合物并且部分取决于用于投与组合物的具体方法。因此，存在许多种本发明医药组合物的适宜调配物。以下方法和赋形剂仅仅是例示性的并且不以任一方式对本发明加以限制。优选地，医药上可接受的赋形剂不干扰活性成份的作用并且不会引起不利副作用。适宜载剂和赋形剂包括溶剂(例如水、醇和丙二醇)、固体吸收剂和稀释剂、表面活化剂、悬浮剂、片剂粘合剂、润滑剂、矫味剂和着色剂。
调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，其中仅需要在即将使用前添加无菌液体赋形剂(例如水)以供注射。可自无菌粉剂、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。所属领域技术人员熟知，可注射组合物需要有效医药载剂(5，6)。参见班科尔(Banker)和查莫斯(Chalmers)，药剂学与药学实践(PHARMACEUTICS AND PHARMACY PRACTICE)，238-250(J.B.利平科特(J.B.Lippincott)公司，费城，宾夕法尼亚州，1982)和托瑟尔(Toissel)，可注射药物的ASHP手册(ASHP HANDBOOK ON INJECTABLE DRUGS)，622-630(第4版，1986)，其是全文以引用方式并入本文中。
适于局部投与的调配物包括于矫味剂(通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)中包含活性成份的菱形片剂；于惰性基质(例如明胶和甘油、或蔗糖和***胶)中包含活性成份的含片；和于适宜液体载剂中包含活性成份的漱口剂；以及乳膏、乳液和凝胶，其除活性成份外还含有业内已知的载剂。
另外，适于直肠投与的调配物可以栓剂形式存在，其是通过与诸如乳化基质或水溶性基质等多种基质混合来制备。适于***投与的调配物可以***栓、棉塞、乳霜、凝胶、糊剂、发泡剂或喷雾调配物形式存在，其除活性成份外还含有业内已知的适宜载剂。
适宜医药载剂阐述于此领域的标准参考文本雷明顿药物科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Company)中。
在本发明上下文中，投与动物(尤其人类)的剂量应足以在合理期限内在动物中达成治疗性应答。所属领域的技术人员应认识到，剂量可取决于多种因素，包括动物病况、动物体重以及所治疗病况的严重程度和阶段。
适宜剂量是可在患者中产生已知可达成期望应答的活性药剂浓度的剂量。优选剂量是可对所治疗病况进行最大抑制而无难以控制副作用的量。
剂量大小也可取决于投与的途径、时间安排和频率、和投与化合物可能伴随的任何不利副作用的存在、性质和程度、以及期望生理效果。
可用于投与本发明化合物的医药剂型可举例如下：
硬壳胶囊
通过用100mg粉末状活性成份、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶胶囊的每一片来制备大量胶囊单位。
软明胶胶囊
制备活性成份存于可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，并藉助正排量泵将其注入熔融明胶中，从而形成含有100mg活性成份的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。可使活性成份溶于聚乙二醇、甘油与山梨醇的混合物中以制备水可混溶药物混合物。
片剂
通过习用程序来制备大量片剂，使其剂量单位为100mg活性成份、0.2mg胶状二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可施加适宜水性和非水性涂层以提高适口性、使外形美观并且稳定或延迟吸收。
速释片剂/胶囊
这些剂型是通过习用和新颖方法制备的固体口服剂型。不用水口服这些单位可立即溶解并递送药物。将活性成份混合于含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂等成份的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或泡腾剂组份压制在一起，从而产生意欲用于速释(无需水)的多孔基质。
此外，本发明化合物可以滴鼻液、或定量剂量和鼻或口腔吸入剂形式投与。自鼻溶液以细雾形式递送药物或自粉末以气溶胶形式递送药物。
上文对本发明的描述阐释并阐述了本发明。此外，本发明仅展示并阐述了优选实施例，但如上文所提及，应了解，本发明能以各种其它组合形式、修改形式来使用以及在其它环境中使用，并且能在本文所述且与上述教示和/或相关技术的技能或知识相称的概念范畴内作出改变或修改。
上文所述实施例意欲进一步解释实践本发明的已知最佳方式，并且意欲使所属领域的其它技术人员能利用所述或其它实施例中的揭示内容并根据特定应用或用途的需要进行各种修改。因此，本说明并非意欲将本发明限制于本文所揭示的形式。而且，随附权力要求书意欲理解为包括替代实施例。
本说明书中引用的所有公开案、专利和专利申请案都是以引用方式并入本文中，并且出于任何和所有目的，其并入程度如同明确地和单独地指出将每一个别公开案、专利和专利申请案以引用方式并入一般。

Claims (21)

1.一种具有下式的化合物的用途，其用于制备用以加强放射疗法效力的药剂，其中所述的化合物是：
Figure FSB00000948004800011
其中
Y为F、Cl或Br；
R2为氢或酰基，其中所述酰基为具有1至20个碳原子的烷酰基；和其盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中R2为氢。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为氯法拉滨(clofarabine)。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述药剂在实施放射疗法前施用。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述药剂在实施放射疗法后施用。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述药剂在整个放射疗法过程期间每天施用。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述放射疗法针对结肠癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、软组织癌、脑癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、子宫颈或子宫内膜的黑色素瘤癌症、膀胱癌、肾癌或眼癌。
8.一种具有下式的化合物的用途，其用于制备用以增强细胞群放射敏感性的药剂，其中所述的化合物是：
Figure FSB00000948004800012
其中
Y为F、Cl或Br；
R2为氢或酰基，其中所述酰基为具有1至20个碳原子的烷酰基；和其盐。
9.如权利要求8所述的用途，其中R2为氢。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述化合物为氯法拉滨。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述细胞群包含肿瘤细胞。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述肿瘤细胞选自由结肠癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、软组织癌、脑癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、子宫颈或子宫内膜的黑色素瘤癌症、膀胱癌、肾癌、和眼癌所组成之群。
13.一种具有下式的化合物的用途，其用于制备与放射疗法一起施用以减弱细胞群增殖的药剂，其中所述的化合物是：
Figure FSB00000948004800021
其中
Y为F、Cl或Br；
R2为氢或酰基，其中所述酰基为具有1至20个碳原子的烷酰基；和其盐。
14.如权利要求13所述的用途，其中R2为氢。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述化合物为氯法拉滨。
16.如权利要求13所述的用途，其中所述细胞群包含肿瘤细胞。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述肿瘤细胞选自由结肠癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、软组织癌、脑癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、子宫颈或子宫内膜的黑色素瘤癌症、膀胱癌、肾癌、和眼癌所组成之群。
18.一种具有下式的化合物的用途，其用于制备在治疗癌症中用于与放射疗法的协同组合的药剂，其中所述的化合物是：
Figure FSB00000948004800031
其中
Y为F、Cl或Br；
R2为氢或酰基，其中所述酰基为具有1至20个碳原子的烷酰基；和其盐。
19.如权利要求18所述的用途，其中R2为氢。
20.如权利要求18所述的用途，其中所述化合物为氯法拉滨。
21.如权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自由结肠癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、软组织癌、脑癌、头颈癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肉瘤、子宫颈或子宫内膜的黑色素瘤癌症、膀胱癌、肾癌、和眼癌所组成之群。
CN2008800157960A 2007-04-14 2008-04-14 用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法 Expired - Fee Related CN101686673B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91187407P 2007-04-14 2007-04-14
US60/911,874 2007-04-14
PCT/US2008/060214 WO2008128170A1 (en) 2007-04-14 2008-04-14 Methods for treating neoplasia with combination of chemotherapeutic agents and radiation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101686673A CN101686673A (zh) 2010-03-31
CN101686673B true CN101686673B (zh) 2013-06-12

Family

ID=39864369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800157960A Expired - Fee Related CN101686673B (zh) 2007-04-14 2008-04-14 用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9757380B2 (zh)
EP (1) EP2136631B1 (zh)
JP (1) JP5337143B2 (zh)
KR (1) KR101449579B1 (zh)
CN (1) CN101686673B (zh)
AU (1) AU2008240118B2 (zh)
BR (1) BRPI0809937A2 (zh)
CA (1) CA2683637C (zh)
EA (1) EA017753B1 (zh)
ES (1) ES2390801T3 (zh)
HK (1) HK1139006A1 (zh)
MX (1) MX2009011104A (zh)
NZ (1) NZ580463A (zh)
PT (1) PT2136631E (zh)
WO (1) WO2008128170A1 (zh)
ZA (1) ZA200907072B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090082437A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Mackay Memorial Hospital Use of Oxaliplatin for Enhancing Radiosensitivity in Radiotherapy of Cervical Cancer
US10987372B2 (en) 2016-03-11 2021-04-27 Kagoshima University Anti-hepatoma-virus agent
US11202792B2 (en) * 2016-10-12 2021-12-21 Georgetown University CD99 inhibitors and their uses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585363A (en) * 1987-05-05 1996-12-17 City Of Hope Circumvention of human tumor drug resistance

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5384310A (en) * 1989-05-23 1995-01-24 Southern Research Institute 2'-fluoro-2-haloarabinoadinosines and their pharmaceutical compositions
EP0461225B1 (en) * 1989-12-08 1998-03-18 City Of Hope Circumvention of human tumor drug resistance
US20030229004A1 (en) 2002-03-20 2003-12-11 Pangene Corporation Modulation of tumor cells using BER inhibitors in combination with a sensitizing agent and DSBR inhibitors
WO2005094282A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Vion Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising cloretazinetm
TW200538149A (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Telik Inc Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound
MXPA06014021A (es) 2004-06-04 2007-02-08 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar crecimiento celular anormal.
WO2006040558A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted adenines and the use thereof
EP1814907B1 (en) * 2004-11-08 2009-01-21 Transgene S.A. Kit of parts designed for implementing an antitumoral or antiviral treatment in a mammal
CN100569289C (zh) * 2006-07-18 2009-12-16 济南康泉医药科技有限公司 同载铂类化合物和克罗拉滨的抗癌药物组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5585363A (en) * 1987-05-05 1996-12-17 City Of Hope Circumvention of human tumor drug resistance

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Mickael J. Cariveau et al..Clofarabine Acts as Radiosensitizer In Vitro and In Vivo by Interfering With DNA Damage Response.《International journal of radiation oncology Biology Pysics 》.2007,第70卷(第1期),213-220. *
Peter L. Bonate et al..Discovery and deveplopment of clofarabine: a nucleoside analogue for treating cancer.《Nature Reviews. drug discovery》.2006,第5卷855-863. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090130131A (ko) 2009-12-17
KR101449579B1 (ko) 2014-10-13
EP2136631B1 (en) 2012-08-15
ZA200907072B (en) 2010-06-30
JP5337143B2 (ja) 2013-11-06
EA200970949A1 (ru) 2010-04-30
CA2683637C (en) 2013-02-19
US9757380B2 (en) 2017-09-12
CN101686673A (zh) 2010-03-31
EP2136631A4 (en) 2010-08-04
AU2008240118A1 (en) 2008-10-23
EA017753B1 (ru) 2013-02-28
WO2008128170A1 (en) 2008-10-23
NZ580463A (en) 2011-03-31
AU2008240118B2 (en) 2014-02-13
CA2683637A1 (en) 2008-10-23
PT2136631E (pt) 2012-09-27
ES2390801T3 (es) 2012-11-16
BRPI0809937A2 (pt) 2014-09-23
MX2009011104A (es) 2010-01-18
HK1139006A1 (en) 2010-09-10
US20080262003A1 (en) 2008-10-23
JP2010523721A (ja) 2010-07-15
EP2136631A1 (en) 2009-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100358512C (zh) 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物
Brusamolino et al. Treatment of early-stage Hodgkin's disease with four cycles of ABVD followed by adjuvant radio-therapy: analysis of efficacy and long-term toxicity
van der Heijden et al. A multidisciplinary approach to giant cell tumors of tendon sheath and synovium—a critical appraisal of literature and treatment proposal
CN101801386B (zh) 抗血管生成剂和使用方法
CN102458443A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及使用方法
EP3153170A1 (en) Methods and uses of quinoline derivatives in the treatment of soft tissue sarcomas and pharmaceutical compositions for treatment of same
CN101084886A (zh) 联合化学疗法
CN101686673B (zh) 用化学治疗药剂与放射的组合治疗瘤形成的方法
US20050277656A1 (en) Combination comprising docetaxel and a CDK inhibitor
CN100475212C (zh) 用于治疗慢性淋巴细胞白血病的氮芥类似物和甲磺酸依马替尼的组合
US20090281105A1 (en) Radiotherapy enhancer
CN106163515A (zh) 抗癌剂和副作用减轻剂
RU2516027C2 (ru) Комбинация противораковых агентов
TW202045155A (zh) 用於治療癌症之組合療法
US3148115A (en) Potentiation of tumor-growth inhibition from deoxypyridoxine, testosterone, or 6-mercaptopurine, by 6-aminonicotinamide
EP2384752A1 (de) Kombinationspräparat umfassend einen Phosphodiesterasehemmer und einen COX-Inhibitor zur Behandlung von Krebs
CN105343095A (zh) 瑞格替尼和拉帕替尼在制备抗肿瘤联合用药物中的应用
CN107308172A (zh) 一种含有芳基酮磷酸酯化合物的抗肿瘤药物及其应用
CN103933539B (zh) 一种含有四环素的药物组合物及其应用
CN101134035B (zh) 槐果碱在制备治疗由流感乙型病毒引起炎症的药物中的应用
OA20358A (en) Combination therapies for use in treating cancer
WO2020102304A1 (en) Combination of a kinase inhibitor and an electrolyte, compositions and methods comprising the same
NZ624881A (en) Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent
CN101164548A (zh) 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物
CN101095677A (zh) 槐果碱或其可药用盐在制备升高干扰素的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1139006

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1139006

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130612

Termination date: 20190414