KR20110021820A

KR20110021820A - 암 치료를 위한 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자의 사용 방법

Info

Publication number: KR20110021820A
Application number: KR1020107026626A
Authority: KR
Inventors: 스테픈 에반스-프레크
Original assignee: 뉴트론 로우
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2011-03-04
Also published as: NI201000185A; ZA201007729B; WO2009134396A3; CR11762A; WO2009134396A2; JP2011519375A; EP2259793A2; IL209005A0; RU2010148803A; US20100113341A1; CO6300959A2; AU2009241813A1; CN102036680A; CA2722426A1; NZ588877A; MX2010011882A; ECSP10010631A

Abstract

3일을 초과하는 기간 동안 많은 양의 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)를 투여함으로써 인간의 암을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

Description

암 치료를 위한 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자의 사용 방법 {METHODS OF USING CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR FOR THE TREATMENT OF CANCER}

본 발명은 암 치료를 위한 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)의 사용 방법에 관한 것이다.

관련 출원의 상호 참조

본 발명은 2008년 4월 30일자 제출된 미국 가출원 61/049,292, 및 2008년 9월 5일자 제출된 미국 가출원 61/094,806의 우선권을 주장한다.

암 치료를 위해 종래 기술에 알려진 많은 조성물이 있다.

출원인들은 놀랍게도 CRF만이 종양 치료에 유리한 효과를 가질 수 있음을 결정하였다. CRF의 이전의 사용은 뇌 부종을 경감시키기 위해 덱사메타손에 보조제로서 CRF의 사용을 고찰하는 연구를 포함한다. 이 연구는 "코르티코렐린 아세테이트(corticorelin acetate) 치료가 주변부 부종 환자의 덱사메타손(dexamethasone)에 노출 감소 및 스테로이드 관련 부작용의 개선과 관련이 있다"는 결론을 내렸다(Mechtler 외. 11th Annual Meeting of the Society For Neuro-Oncology (SNO) Orlando, Florida, November 15-19, 2006 and Mechtler 외. 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, Illinois, June 1-5, 2007). CRF의 이전의 사용과 달리, 출원인들은 CRF만이 종양의 발생 또는 성장을 방지하고 종양의 크기를 축소시킬 수도 있음을 알아냈다. 특히, 출원인들은 CRF만으로 치료한 환자들이 종양의 크기를 유지할 뿐만 아니라 뇌종양 크기의 축소를 보였음을 알아냈다. 또한, 출원인들은 전이암 환자들이 CRF 치료에 특히 반응하는 것을 발견하였다.

따라서, 제1 측면에 있어서, CRF을 인간 피험자에 투여함으로써 암을 치료 또는 관리하기 위한 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 바와 같이, "암(cancer)"이라는 용어는 세포의 제어되지 않은 비정상적인 성장으로 인한 신생물(neoplasm) 또는 종양(tumor)을 말한다. 비한정적인 예는 infra, Section 4에 기재된 암을 포함한다. "암"이라는 용어는 악성이 되기 전의 암세포 및 악성 암세포 모두와 관련된 병을 포괄한다. 일부 실시예에서, 암은 피험자의 다른 부위로 전이되지 않은 세포의 국소적인 과성장, 예를 들면, 양성 또는 악성 종양을 말한다. 여기에 사용되는 바와 같이, "피험자(subject)"라는 용어는 환자와 같은 사람이다. 다른 실시예에서, 암은 주변 신체 구조를 침범하고 파괴하고 먼 곳까지 전이된 악성 종양을 말한다. 여기에 사용되는 바와 같이, "치료(treat, treating 또는 treatment of)"라는 용어는 피험자의 상태의 심각성이 감소, 적어도 부분적으로 향상 또는 개선되거나, 및/또는 적어도 하나의 의상 증상의 경감, 완화 또는 감소가 달성되거나, 및/또는 상태의 진행이 억제 또는 지체되거나 및/또는 병의 진행이 지체되는 것을 의미한다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "관리(managing)"라는 용어는 환자의 특정 병 또는 이상(disorder)의 재발생을 방지, 암에 걸린 환자의 병세가 호전된 시간을 연장, 환자의 사망률을 감소, 및/또는 관리중인 병 또는 상태와 관련한 증상의 심각성의 경감 또는 증상의 회피를 유지하는 것을 포괄한다.

관련 측면에 있어서, 본 방법은 종양의 진행을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "종양의 진행"이라는 용어는 종양의 지속적인 성장, 종양의 크기 또는 부피의 증가, 및/또는 전이의 형성을 포괄한다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "종양 진행의 방지"라는 용어 및 그의 문법적인 동등어는 종양의 성장이 저해, 정지 또는 퇴보되거나, 종양의 크기 또는 부피가 동일하게 유지 또는 축소되거나, 및/또는 종양의 추가 전이가 신체의 다른 부위에 형성되지 않는 것을 의미한다. 또한, 이 용어는 종양이 발병한 환자의 병세가 호전된 시간을 연장, 환자의 사망률을 감소, 종양과 관련한 증상의 악화를 방지, 및/또는 종양과 관련한 증상의 심각성의 경감 또는 증상의 회피를 유지하는 것을 더 포함할 수 있다.

하나의 측면에 있어서, 종양으로 진단받거나 잠재적으로 종양이 있는 사람에게 CRF를 포함한 조성물을 약 1 mg을 넘지 않는 일일 총복용량으로 3일 넘게 투여함으로써 인간 종양의 진행을 방지하기 위한 방법을 제공한다. 다른 측면에 있어서, 종양으로 진단받거나 잠재적으로 종양이 있는 사람에게 CRF를 포함한 조성물을 종양의 진행을 저해하기에 효과적인 복용량으로 3일 넘게 투여함으로써 인간 종양의 진행을 방지하기 위한 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "종양으로 진단받은 사람"이라는 용어는 악성이 되기 전이거나 악성일 수 있는 조직의 신생물성 성장이 존재하거나 및/또는 감지된 사람을 말한다. 일분 실시예에서, 이 용어는 암환자를 말한다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "잠재적으로 종양이 있는 사람"이라는 용어는 탐지될 수 있었을 종양 또는 외과 의사가 임상 양상을 기초로 그 존재를 합리적으로 믿는 종양과 관련한 증상이나 비정상적인 조직의 성장을 보이는 사람을 말한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 전이성 질병이 있는 사람에게 CRF를 포함한 조성물을 투여함으로써 인간의 종양의 진행을 방지하기 위한 방법에 관한 것이다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 CRF를 포함한 조성물을 인간에게 투여함으로써 전이의 발생을 예방적으로 방지하기 위한 방법에 관한 것이다.

또한, 종양이 잠재적으로 있는 사람에게 CRF를 포함한 조성물을 투여하고, 종양의 진행을 모니터함으로써 종양의 진행을 방지하기 위한 치료 식이 요법을 제공한다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "모니터링(monitoring)"이라는 용어는 종양의 성장, 종양의 크기 또는 부피의 증가, 및/또는 전이의 형성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 방법을 말한다. 이러한 방법은, 종양의 성장, 종양의 크기 또는 부피의 증가, 및/또는 전이의 형성을 결정하기 위해 사용될 수 있는, X-선 방사선사진법, 컴퓨터 단층촬영, 및 자기공명영상(MRI); 생물지표(biomarker)의 탐지; 생체검사(biopsy) 절차; 및 당업자에게 알려진 기타 방법을 포함하는 영상 기술을 포함한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 종양의 생리활성(biological activity)이 변하도록 CRF를 포함한 조성물 인간의 악성 종양을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 변화될 수 있는 종양의 생리활성의 예는, 이에 국한되지 않으나, 호르몬 생성, 혈관형성(angiogenesis) 자극, 종양 성장, 대사활성(metabolic activity), 시토킨(cytokine) 생성, 면역원성(immunogenicity), 자극 체액의 국소 축적, 연골을 포함하는 세포외기질의 변화, 세포분열율, 독성 및 기타 세포독성(cytotoxic) 분자의 생성, 및 아포토시스(apoptosis)의 변화를 포함할 수 있다.

여기에 제공되는 임의의 방법들에 따라, CRF는 5일 또는 그 이상, 7일 내지 14일 또는 그 이상, 2 내지 3주 또는 그 이상, 또는 1년 또는 그 이상과 같은, 3일을 초과하는 시간 동안 투여될 수 있다.

실시예에 따라, CRF는 상기 시간 동안 연속으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. CRF의 투여량은 단회(single dose) 투여(예를 들면, 단회 주입)로 전달되거나, 복식 주입 또는 투입에 의해 간헐적으로 전달될 수 있다. 대안적으로, CRF의 투여량은 일정 시간 동안(예를 들면, 연속 투입) 전달될 수 있다.

환자가 병의 안정 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 병의 진행 또는 허용불가한 독성을 경험할 때까지, CRF의 투여는 지속 또는 반복될 수 있다.

CRF는 피하주사 또는 정맥주사 중 하나로 투여될 수 있다. 하나의 실시예에서, CRF는 정맥주사로 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, CRF는 0.01 ㎍/kg/hr 내지 40 ㎍/kg/hr; 0.05 ㎍/kg/hr 내지 30 ㎍/kg/hr; 1.0 ㎍/kg/hr 내지 20 ㎍/kg/hr; 2 ㎍/kg/hr 내지 15 ㎍/kg/hr; 및 5 ㎍/kg/hr 내지 10 ㎍/kg/hr의 비율로 정맥주사에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, CRF는 피하주사에 의해 투여될 수 있다. 주입되는 CRF의 양은 다양할 수 있다. 어떤 실시예에서, 피하주사 또는 정맥주사로 투여되는 CRF의 양은 0.01 ㎍/kg/hr 내지 1mg/kg/hr; 0.05 ㎍/kg/hr 내지 500 ㎍/kg/hr; 1.0 ㎍/kg/hr 내지 200 ㎍/kg/hr; 2 ㎍/kg/hr 내지 150㎍/kg/hr; 5 ㎍/kg/hr 내지 100 ㎍/kg/hr; 10 ㎍/kg/hr 내지 150 ㎍/kg/hr; 20 ㎍/kg/hr 내지 100 ㎍/kg/hr; 30 ㎍/kg/hr 내지 50 ㎍/kg/hr; 20 ㎍/kg/hr 내지 30 ㎍/kg/hr; 및 10 ㎍/kg/hr 내지 15 ㎍/kg/h의 범위일 수 있다. 어떤 실시예에서, 피하주사, 정맥주사, 경피주사, 피내주사, 피부주사, 비강주사, 또는 폐주사로 투여되는 CRF의 양은 1 ㎍/kg, 2 ㎍/kg, 3 ㎍/kg, 4 ㎍/kg, 5 ㎍/kg, 6 ㎍/kg, 10 ㎍/kg, 15 ㎍/kg, 20 ㎍/kg, 30 ㎍/kg, 40 ㎍/kg, 50 ㎍/kg, 60 ㎍/kg, 70 ㎍/kg, 80 ㎍/kg, 90 ㎍/kg, 100 ㎍/kg, 200 ㎍/kg, 300 ㎍/kg, 400 ㎍/kg, 500 ㎍/kg, 600 ㎍/kg, 700 ㎍/kg, 800 ㎍/kg, 900 ㎍/kg, and 1 mg/kg일 수 있다.

또한, CRF은 피하조직, 정맥, 경피, 피내, 피부, 비강, 또는 폐 경로(route)를 통해 투여될 수 있다.

종양으로 진단받은 환자에게 투여되는 CRF의 일일 총 투여량은 100 mg을 초과할 수 있다. 일부 실시예에서, CRF의 일일 총 투여량은 0.1 mg 내지 20 mg의 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, CRF의 일일 총 투여량은 1 mg 내지 20 mg의 범위일 수 있다. 어떤 실시예에서, CRF의 일일 총 투여량은 2.5 mg 내지 10 mg의 범위일 수 있다. 어떤 실시예에서, CRF의 일일 총 투여량은 4 mg 내지 10 mg의 범위일 수 있다.

특정 실시예에서, 종양은 뇌종양이다. 뇌종양은 교모세포종(glioblastoma), 신경아교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 성상세포종(astrocytoma), 수포세모종(medulloblastoma), 신경교종(neuroglioma), 핍지교종(oligodendroglioma), 또는 뇌수막종(meningioma)일 수 있다. 대안적으로, 뇌종양은 제2차 뇌종양 또는 뇌 전이암일 수 있다.

여기에 제공되는 방법에 따라 치료될 수 있는 다른 암 및 종양들은, 이에 한정되지 않지만, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 위선암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 모두), 악성흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 및 자궁암을 포함한다. 하나의 실시예에서, 방법은 대장암, 위장암, 유방암, 중피종, 담도암, 평활근육종, 지방육종, 악성흑색종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포폐암, 또는 방추세포암종을 치료 또는 관리를 포괄할 수 있다.

일부 실시예에서, 여기에 설명되는 방법은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 모두), 악성흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담도암, 평활근육종, 지방육종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포폐암, 또는 방추세포암종으로 인한 전이를 치료하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 여기에 설명되는 방법은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 모두), 악성흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담도암, 평활근육종, 지방육종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포폐암, 또는 방추세포암종으로 인한 전이성 뇌종양을 치료하는 것을 포함할 수 있다.

또한, 방법은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 모두), 악성흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담도암, 평활근육종, 지방육종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포폐암, 또는 방추세포암종으로 인한 전이를 방지하는 예방 방법을 포함한다. 또한, 방법은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 모두), 악성흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담도암, 평활근육종, 지방육종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포폐암, 또는 방추세포암종으로 인한 뇌종양의 전이를 방지하는 예방 방법을 포함한다.

일부 실시예에서, 치료되어야 하는 종양 또는 암은 재발하였다. "재발(relapsed 또는 recurred)"이라는 용어는 치료 후 암이 진정된 환자에게 암 세포가 다시 발생한 상황을 말한다.

다른 실시예에서, 치료 대상의 종양 또는 암은 저항적이 되었다. "내성(refractory)" 또는 "저항(resistant)"이라는 용어는 환자가 집중 치료 후에도 신체에 암 세포가 남아있는 경우를 말한다.

임의의 실시예에서, 여기에 설명된 방법은 바이오폴리머 또는 생체적합적인 폴리머에 결합된 CRF를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 여기에 사용된 바와 같이, "CRF 결합(conjugate)"이라는 용어는 모이어티(moiety)를 포함하도록 개질되어 비개질된 CRF에 비해 약물동태적인 프로파일이 향상된 CRF 폴리펩타이드를 말한다. 약물동태적인 프로파일의 향상은 효능, 안정성, 곡선 아래의 영역(AUC), 및 순환 반감기 등의 매개변수들 중 하나 또는 그 이상의 향상으로 관찰될 수 있다. 특정 실시예에서, CRF은 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 결합된다.

도 1은 치료하지 않은 채 두거나(대조군), 0.3 mg/kg (DEX 낮은 투여량) 또는 1 mg/kg(DEX 높은 투여량)의 덱사메타손을 하루에 2회 피하주사(s.c.)로 투여하거나, 30 ㎍/kg (hCRF 낮은 투여량) 또는 100 ㎍/kg (hCRF 높은 투여량)의 코르테코어라인 아세테이트(cortecoreline acetate)를 하루에 2회 피하주사로 투여한, U87 Fluc 뇌종양 쥐의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선을 나타낸다.
도 2는 치료하지 않은 채 두거나(대조군), 20 mg/kg(BiCNU)의 카무스틴(carmustine) 또는 40 mg/kg의 테모졸로마이드(temozolomide)(TMZ)를 일주일에 5일을 복강내 주사로 투여한, U87 Fluc 뇌종양 쥐의 카플란-마이어 생존 곡선을 나타낸다.
도 3은 치료하지 않은 채 둔 U87 Fluc 뇌종양 쥐(대조군, 패널 3A)의 광자 단층 촬영과, 100 ㎍/kg의 코르테코어라인 아세테이트(hCRF 높은 투여량)를 하루에 2회 피하주사로 투여한 U87 Fluc 뇌종양 쥐(치료군, 패널 3B)의 광자 단층 촬영을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 4는 치료하지 않은 채 둔 U87 Fluc 뇌종양 쥐(대조군, 패널 4A)의 광자 단층 촬영과, 30 ㎍/kg의 코르테코어라인 아세테이트(hCRF 낮은 투여량)를 하루에 2회 피하주사로 투여한 U87 Fluc 뇌종양 쥐(치료군, 패널 4B)의 광자 단층 촬영을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 5는 치료하지 않은 채 둔 U87 Fluc 뇌종양 쥐(대조군, 패널 5A)의 광자 단층 촬영과, 1 mg/kg의 덱사메타손(DEX 높은 투여량)을 하루에 2회 피하주사(s.c.)로 투여한 U87 Fluc 뇌종양 쥐(치료군, 패널 5B)의 광자 단층 촬영을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 6은 치료하지 않은 채 둔 U87 Fluc 뇌종양 쥐(대조군, 패널 6A)의 광자 단층 촬영과, 20 mg/kg의 카무스틴(BiCNU)을 일주일에 5일을 복강내 주사로 투여한 U87 Fluc 뇌종양 쥐(치료군, 패널 6B)의 광자 단층 촬영을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 7은 치료하지 않은 채 둔 U87 Fluc 뇌종양 쥐(대조군, 패널 7A)의 광자 단층 촬영과, 40 mg/kg의 테모졸로마이드(TMZ)를 일주일에 5일을 복강내 주사로 투여한 U87 Fluc 뇌종양 쥐(치료군, 패널 7B)의 광자 단층 촬영을 비교한 그래프를 나타낸다.
도 8은 피하주사로 하루에 2 mg(1회 1 mg, 하루에 2회)씩 적어도 3 내지 6달 동안 인간의 CRF를 투여받은 뇌종양 환자를 MRI로 측정한 뇌종양 크기의 변화율(%) 그래프를 나타낸다.
도 9는 피하주사로 하루에 2 mg(1회 1 mg, 하루에 2회)씩 적어도 3 내지 6달 동안 인간의 CRF를 투여받은 뇌종양 환자를 MRI로 측정한 뇌종양 크기의 변화율(%) 그래프를 나타낸다.
도 10은 피하주사로 하루에 2 mg(1회 1 mg, 하루에 2회)씩 적어도 3 내지 6달 동안 인간의 CRF를 투여받은 전이암 환자를 MRI로 측정한 뇌종양 크기의 변화율(%) 그래프를 나타낸다.

6.1 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자( CRF )

부신 피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF)는 뇌하수체-부신축의 자극을 책임지는 주요한 시상하부 호르몬으로서 1981년 최초로 확인된 내인성 41 아미노산 펩타이드이다(Vale, W., 외, Science 213:1394-1397 (1981)). 임의의 실시예에서, 본 발명의 제제에 채용되는 CRF 펩타이드는 고체상 또는 용액상 펩타이드 합성 방법을 이용하여 합성된다. 그러나, CRF 펩타이드의 다른 원료는 당업자가 입수하기에 용이하다. "부신 피질 자극 호르몬 방출 인자", 즉 "CRF"라는 용어는 생물학적으로 활성인 CRF 동등물을 포함하며, 예를 들면, 전체 아미노산 서열에서 하나 또는 그 이상의 아미노산이 다른 펩타이드 뿐만 아니라, 변형되지 않은(intact) CRF 펩타이드와 통상적으로 관련있는 생물학적 활성을 실질적으로 보유하고 있는 CRF의 대체, 멸실(deletion), 삽입 및 개질(modified) 아미노산 변형물을 포함한다.

CRF는 자연 원료로부터 수득되거나, 재조합으로 발현되거나, 합성으로 제조될 수 있다. 또한, CRF은 본 발명이 속한 기술 분야에서 부신 피질 자극 호르몬 방출 호르몬(CRH), 코르티콜리베린, 코르티코렐린, 및 CRF-41로 알려져 있다. 여기에 사용되는 바와 같이, "부신 피질 자극 호르몬 방출 인자", "CRF", "부신 피질 자극 호르몬 방출 호르몬", "CRH", "코르티콜리베린", "코르티코렐린", 및 "CRF-41", 또는 문법적인 동등어는 기능적인 정의를 가지며, 미개질 천연 CRF 펩타이드의 생리활성들 중 하나 또는 그 이상을 공유하는 펩타이드를 말한다. 그러한 생리활성은, 예를 들면, ACTH의 방출을 자극하는 능력, 생체 내에서 부종을 억제하는 능력, 및 CRF 수용체 1과 CRF 수용체 2를 포함하는 CRF 수용체와 결합하는 능력을 포함한다. 상기 각각의 용어들은, 천연 원료 추출 및 정제, 세포 배양 시스템 또는 펩타이드 합성 방법을 이용하여 분리되었든 그렇지 않든, 인간, 쥐, 양, 염소, 돼지, 및 어류의 41 아미노산 CRF 펩타이드, 및 다른 포유류의 CRF 펩타이드를 나타내고자 한다. 또한, 이러한 용어들은 우로코르틴(urocortin)(Vaughan, J., 외, Nature 378:287-292 (1995), Donaldson, C. J., 외, Endocrinology 137(5):2167-2170 (1996) 및 Turnbull, A. V., 외, Eur . J. Pharm. 303:213-216 (1996)), 우로텐신 I(urotensin I)(Lederis, K., 외, Science 218:162-164 (1982)) 및 사우바진(sauvagine)(Montecucchi, P. C., 외, Int . J. Pep . Prot . Res . 16:191-199 (1980))과 같은 천연 CRF 펩타이드의 생리활성들 중 하나 또는 그 이상을 공유하는 기타 CRF 관련 펩타이드를 나타내고자 한다.

CRF는 비-내분비(non-endocrine)계 말초 기능 매개성의 강력한 부종 및 염증 억제제로서 생리활성을 갖는 것으로 알려졌다(Wei, E. T. 외., Ciba Foundation Symposium 172:258-276 (1993)). 이것은 CRF의 전신 투여가 상해나 염증 매개체에 대한 혈장 구성요소의 혈관 누수 및 관련 조직의 부종을 억제하는 것으로 밝혀진 일련의 실험에서 확인되었다(Wei, E. T. 외, European J. of Pharm . 140:63-67 (1987), Serda, S. M. 외, Pharm . Res. 26:85-91 (1992) and Wei, E. T. 외, Regulatory Peptides 33:93-104 (1991)).

여기에 설명되는 방법의 임의의 실시예에서, CRF는 합성 CRF, 즉 코르티코렐린 아세테이트이다. 임의의 실시예에서, 사용되는 CRF는 XERECEPT^TM 이다. 여기에 설명되는 방법의 임의의 실시예에서, CRF의 유도체, 유사체, 및 결합체가 사용될 수 있다. CRF의 결합체의 예는, 참조로 여기에 통합된 미국 특허 출원 60/931,786에 기술된 PEG 결합 CRF(CRF-PEG)이다.

일부 실시예에서, CRF 결합체는 암 치료 또는 관리 방법에 따라 인간 피험자에 투여된다. CRF 결합체는 미개질 CRF에 비해 향상된 약물동태적인 프로파일을 갖는다. 미개질 CRF과 비교하여, CRF 결합체는 AUC, C_max, 클리어런스((clearance; CL), 반감기, 및 생물학적 이용가능성을 포함하는 약물동태적인 프로파일의 하나 또는 그 이상의 매개변수의 향상을 보여줄 수 있다.

임의의 실시예에서, CRF은 의약적으로 허용가능한 염(salt)의 형태로 투여된다. 여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, "의약적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 이에 한정되지 않지만, 여기에 제공되는 화합물에 존재할 수 있는 산성기 또는 염기성기의 염을 포함한다. 임의의 산성 조건 하에서, 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 함유하는 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 의약적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은, 이에 한정되지 않지만, 아세테이트(acetate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 비카르보네이트(bicarbonate), 비타르트레이트(tartrate), 브로마이드(bromide), 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 카보네이트(carbonate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 요오드화물(iodide), 시트레이트(citrate), 디하이드로클로라이드(dihydrochloride), 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 글리콜릴아사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트(methylsulfate), 무스케이트(muscate), 납실레이트(napsylate), 니트레이트(nitrate), 판토시네이트(panthothenate), 포스페이트/디포스페이트(phosphate/diphosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 트리에티오다이드(triethiodide), 및 파모에이트(pamoate)을 포함하는 약리적으로 허용가능한 음이온을 갖는 염을 형성하는 산이다. 임의의 염기성 조건 하에서, 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염기성 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 비한정적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 염, 특히, 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염, 리튬염, 아연염, 칼륨염, 및 철염을 포함한다. 특정 실시예에서, CRF의 의약적으로 허용가능한 염은 코르티코렐린 아세테이트이다.

임의의 실시예에서, CRF 결합체는 미개질된 아미노산 서열을 갖는 CRF를 포함하며, 하나 또는 그 이상의 잔기는 폴리에틸렌 글리콜과 공유 결합된다. CRF은 그의 하나 또는 그 이상의 41-아미노산을 통해 폴리에틸렌 글리콜 폴리머와 공유 결합함으로써 개질될 수 있으며, 41-아미노산은, 이에 한정되지 않지만, 단백질의 N-말단 α-아미노 및 C-말단 카르복실레이트기 뿐만 아니라 라이신(lysine), 히스티딘(histidine), 아르기닌(arginine), 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 세린(serine)을 포함한다. 또한, CRF 결합체는 하나 또는 그 이상의 시스테인 잔기가 CRF 아미노산 서열들 중 하나에 삽입된 CRF의 시스테인 부가 변형체를 포함한다. 여기에 사용되는 바와 같이, "CRF의 시스테인 부가 변형체(cysteine added variant of CRF)"라는 용어는 미개질된 CRF 서열에 하나 또는 그 이상의 시스테인 잔기를 삽입하거나, CRF 폴리펩타이드 서열의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 시스테인 잔기로 대체함으로써 개질된 CRF를 말한다. CRF의 시스테인 부가 변형체인 CRF 결합체는 아미노산 서열들 중 하나의 N-말단, C-말단, 또는 N-말단과 C-말단 모두에서 시스테인 잔기가 부가된 CRF 서열을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 폴리머 유닛은 선형 또는 분기형일 수 있다. CRF-PEG 결합체는 정맥주사 또는 피하주사를 통해 전달될 수 있다.

종래 기술에 알려진 많은 CRF 유사체가 있다. 1983년 11월 15일 등록된 미국 특허 4,415,558은 양의 CRF 합성, 유사체, 및 양의 시상하부 추출물로부터 oCRF의 분리를 개시한다. 합성된 OCRF는 혈압을 낮추는 것으로 밝혀졌다.

일반적으로 유사 펩타이드인 사우바진(sauvagine)은 Melchiorri 및 Negri의 "Action of sauvagine on the mesenteric vascular bed of the dog," Regulatory Peptides 2:1-13 (1981)에 기술되어 있다. 사우바진은 40 아미노산 펩타이드로 포유류의 혈압을 낮추고 ACTH 및 β-엔돌핀의 분비를 자극하는데 생리활성을 갖는 것으로 보고되었다.

1985년 7월 9일 등록된 미국 특허 4,528,189, 및 1985년 8월 6일 등록된 미국 특허 4,533,654는 쥐와 양의 CRF과 유사한 펩타이드 및 그의 유사체를 개시하며, 화이트 사커(white sucker)와 잉어의 우로텐신(urotensin)이 각각 ACTH를 자극하고 혈당을 낮추는 것을 알아냈다.

Ling 외, "Isolation and characterization of caprine corticotropin-releasing factor, Biochem Biophys Res Commun. 122:1218-1224 (1984)는 양의 CRF 구조와 동일한 염소의 CRF 구조를 개시한다. Esch 외, "Isolation and characterization of the bovine hypothalamic corticotropin-releasing factor", Biochem Biophys Res Commun. 122:899-905 (1984)는 하나의 아미노산 잔기(33번이 양과 염소의 CRF의 33번 세린이 아닌 아스파라긴(asparagine)임)가 양과 염소의 CRF과 다른 소의 CRF 구조를 개시한다. 돼지의 CRF은 Patthy 외, "Isolation and amion acid sequence of corticotrophin-releasing factor from pig hypothalami," Proc Natl Acad Sci USA 82:8762-8766 (1985)에 의해 분리되어 특징이 기술되었다. 돼지의 CRF는 공통 아미노산 서열(잔기 1-39)을 쥐/인간의 CRF과 공유하고 40 및 41 위치에서만 쥐/인간의 CRF과 다르다. 40 위치의 잔기는 아스파라긴 또는 이소루신(isoleucine)일 수 있으며, 41 위치의 잔기는 페닐알라닌-아미드(phenylalanine-amide)이다.

여기서, "CRF"는 쥐, 인간, 소, 염소, 돼지 또는 양으로 분류될 수 있는 포유류의 부신 피질 자극 호르몬 방출 인자로 의미된다. CRF의 유사체는 사우바진, 잉어의 우로텐신, 사커(sucker)의 우로텐신(모두 하류 척추동물로 분류), 및 여기에 참조로써 통합된 미국 특허 4,415,558, 4,489,163, 4,553,654, 및 4,528,189에 개시된, CRF와 유사한 합성 펩타이드 구조를 포함한다.

6.2 투여량 및 투여

하나의 실시예에서, 암을 치료 또는 관리 또는 종양의 진행을 예방하기 위하여 환자에게 투여되는 CRF의 일일 총투여량은 1 ㎍ 내지 100 mg; 2 ㎍ 내지 50 mg; 5 ㎍ 내지 25 mg; 10 ㎍ 내지 20 mg; 50 ㎍ 내지 10 mg; 100 ㎍ 내지 5 mg; 500 ㎍ 내지 3 mg; 1 mg 내지 2 mg일 수 있다. 다른 실시예에서, 약학 제제에 포함된 CRF의 양은 1 ㎍ 내지 10 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 투여량은 0.1 mg 내지 5 mg, 또는 0.3 mg 내지 2 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 투여량은 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2.5 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 일일 총투여량은 4 mg 내지 10 mg일 수 있다. 예를 들면, CRF의 일일 총투여량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 17 mg, 또는 약 20 mg일 수 있다. 하나의 실시예에서, CRF는 0.1 ㎍/kg 내지 1000 ㎍/kg의 양으로 피하주사로 투여된다. CRF는 1 ㎍/kg 내지 500 ㎍/kg, 2 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 2 ㎍/kg 내지 80 ㎍/kg, 4 ㎍/kg 내지 40 ㎍/kg, 또는 5 ㎍/kg 내지 20 ㎍/kg의 양으로 피하주사, 정맥주사, 경피주사, 피내주사, 피부주사, 비강주사, 또는 폐주사로 투여된다. 예를 들면, CRF는 3 ㎍/kg, 10 ㎍/kg, 30 ㎍/kg, 60 ㎍/kg, 100 ㎍/kg 및 300 ㎍/kg의 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, CRF는 0.1 ㎍/kg/h 내지 100 ㎍/kg/h의 속도로 정맥주사로 투여된다. 예를 들면, CRF는 1 ㎍/kg/h 내지 100 ㎍/kg/h, 또는 2 ㎍/kg/h 내지 80 ㎍/kg/h, 또는 2 ㎍/kg/h 내지 50 ㎍/kg/h, 또는 4 ㎍/kg/h 내지 40 ㎍/kg/h, 또는 5 ㎍/kg/h 내지 20 ㎍/kg/h의 속도로 정맥주사로 투여될 수 있다.

CRF의 투여된 양은 일회(예를 들면, 단회 일시 주사)에 또는 24시간(예를 들면, 시간에 따라 연속으로 주사 또는 시간에 따라 단속적으로 주사)에 걸쳐 전달될 수 있으며, 환자가 병의 안정 또는 퇴행을 경험할 때까지, 또는 병의 진행 또는 허용불가한 독성을 경험할 때까지 반복될 수 있다. 예를 들면, 고형 종양에 대한 병의 안정은 일반적으로 측정가능한 상해의 수직 직경이 최근의 측정으로부터 25% 또는 그 이상 증가하지 않은 것을 의미한다. 예를 들면, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000) 참조. 병의 안정 또는 완치는 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-레이, CAT, PET, 또는 MRI 스캔, 및 일반적으로 허용되는 기타 평가 방식을 사용하여 영상처리된 종양의 시각화와 같은 종래 기술에 알려진 방법에 의해 결정된다.

다른 실시예에서, CRF는 다른 약물("제2 활성제") 또는 암을 치료 또는 관리하는 다른 요법과 병용하여 투여된다. 제2 활성제는 줄기 세포 또는 코어 혈액 뿐만 아니라, 그 예가 여기에 제시된 저분자와 거대분자(예를 들면, 단백질 및 항체)를 포함한다. CRF의 투여와 함께 사용될 수 있는 방법 또는 요법은, 이에 한정되지 않지만, 외과 수술, 면역 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 암을 치료 또는 관리하기 하기 위해 현재 사용되는 기타 비약물 요법들을 포함한다. CRF의 투여를 위한 다양한 투여 요법들이 여기에 논의된다.

"병행투여(co-administration)" 및 "병용 투여"라는 용어는 두 개의 치료제(예를 들면, CRF 및 다른 항암제 또는 제2 제제)를 특정한 시간 제약없이 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시예에서, 두 제제는 세포 또는 환자의 신체에 동시에 존재하거나 생물학적 또는 의약적 효과를 동시에 낸다. 다른 실시예에서, 두 치료제는 조성 또는 단위 투여 제형이 별개일 수 있다.

또한, 여기에 개시된 방법에 사용될 수 있는 약학 조성물(예를 들면, 단일 단위 투여 제형)이 제공된다. 특정한 약학 조성물은 CRF 및 제2 활성제를 포함한다.

하나의 실시예에서, CRF 결합체는 필요한 환자에게 약학적으로 허용가능한 양의 CRF 결합체를 투여함으로써 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

다른 실시예에서, 암을 치료하는 방법은 폴리에틸렌 글리콜로 화학적으로 개질된 CRF 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 캐리어를 포함한 약학 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

여기에 사용되는 바와 같이, 본 발명의 제제를 설명할 때 사용된 "약학적으로 허용가능"이라는 용어는 잘 알려진 임의의 투여 요법에 의해 제제이 투여된 피험자에 허용불가한 수준의 자극이 발생하지 않는 제제를 나타낸다. 허용불가한 수준의 자극을 구성하는 것은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있을 것이며, 본 발명의 제제의 투여와 관계된 부종의 정도 뿐만 아니라 홍반 또는 가피(eschar)의 형성이 고려될 것이다.

6.3 용량 요법

상기 방법들 중 임의의 방법에 있어서, CRF는 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF의 투여량은 1시간 마다, 2시간 마다, 3시간 마다, 4시간 마다, 6시간 마다, 8시간 마다, 12시간 마다 또는 24시간마다 투여될 수 있다. 대안적으로, CRF는 2일에 한번, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번 또는 6일에 한번 투여될 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF는 1주일에 한번, 2주일에 한번, 3주일에 한번, 4주일에 한번, 또는 1달에 한번 투여될 수 있다.

또한, CRF는 장기간 투여시, 내성이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, CRF를 투여받는 환자는, 예를 들면, 코르티코렐린 아세테이트를 장기간에 걸쳐 받는 용량 요법에 적응할 수 있다. 임의의 실시예에서, 환자는 3일, 4일, 5일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주 또는 그 이상의 기간 동안 CRF를 투여받을 수 있다. 다른 실시예에서, 환자는 1달, 2달, 3달, 4달, 5달, 6달 또는 그 이상의 기간 동안 CRF를 투여받을 수 있다. 일부 실시예에서, 환자는 1년 또는 그 이상의 기간 동안 CRF를 투여받을 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 방법들 중 임의의 방법에 대하여, CRF의 일일 총투여량은 약 0.01 mg 내지 약 100 mg일 수 있다. 다른 실시예에서, 약학 제제에 포함된 CRF의 일일 총투여량은 1 ㎍ 내지 10 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 투여량은 0.1 mg 내지 5 mg 또는 0.3 mg 내지 2 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 투여량은 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 일일 총투여량은 4 mg 내지 10 mg일 수 있다. 예를 들면, CRF의 일일 총투여량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 17 mg, 또는 약 20 mg일 수 있다. 원하는 일일 투여량에 도달할 때까지, CRF는 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF의 일일 총투여량이 1 mg 또는 2 mg에 도달하도록, 0.5 mg 또는 1.0 mg의 CRF를 하루에 2회 투여할 수 있다. 대안적으로, CRF의 일일 총투여량이 2 mg 또는 4 mg에 도달하도록, 0.5 mg 또는 1.0 mg의 CRF를 하루에 4회 투여할 수 있다.

임의의 실시예에서, CRF는 하루에 2회 투여된다. 임의의 실시예에서, CRF는 1 mg의 일일 총투여량 내에서 하루에 2회 투여된다.

또한, CRF는 추가 항암 요법과 함께 투여될 수 있다. 항암 요법은 방사선 요법, 화학 요법, 광역학적 요법, 외과 수술, 또는 기타 면역 요법을 포함한다. 화학 요법은 상기 6.2에서 논의된 것들과 같은 항종양제(anti-neoplastic), 항증식제(anti-proliferative), 항축동제(anti-miotic)의 투여를 포함할 수 있다.

다른 바람직한 실시예에서, CRF는 암 치료를 위해 방사선 요법을 받는 환자에게 투여된다. 방사선 치료를 위해, 방사선은 감마선 또는 X선일 수 있다. 본 방법은 외부 방사선(external-beam radiation) 요법, 스트론튬-89와 같은 방사성동위원소(I-125, 팔라듐, 또는 이리듐)의 조직내 삽입(interstitial implantation), 흉부 방사선 요법, 복강내 P-32 방사선 요법, 및/또는 복부 및 골반 전체 방사선 요법과 같은 방사선 요법을 받는 환자에 CRF를 투여하는 것을 포함한다. 방사선 요법의 일반적인 개요에 대해서, Hellman, Chapter 16: Principles of Cancer Management: Radiation Therapy, 6th edition, 2001, DeVita 외, eds., J.B. Lippencott Company, Philadelphia 참조.

CRF가 항암제와 함께 투여될 때, CRF와 항암제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 순차 투여의 경우, 투여 순서는 융통적이다.

임의의 실시예에서, 여기에 설명된 CRF는 0.1 ㎍/kg 내지 1000 ㎍/kg의 양으로 피하주사에 의해 투여된다. CRF는 1 ㎍/kg 내지 500 ㎍/kg, 2 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 2 ㎍/kg 내지 80 ㎍/kg, 4 ㎍/kg 내지 40 ㎍/kg, 또는 5 ㎍/kg 내지 20 ㎍/kg의 양으로 피하주사로 투여된다. 예를 들면, CRF는 10 ㎍/kg, 30 ㎍/kg, 60 ㎍/kg, 100 ㎍/kg 및 300 ㎍/kg의 투여량으로 투여될 수 있다.

다른 실시예에서, 여기에 설명된 CRF는 1 ㎍ 내지 100 mg의 양으로 피하주사에 의해 투여된다. CRF는 1 ㎍ 내지 80 mg, 10 ㎍ 내지 50 mg, 100 ㎍ 내지 40 mg, 300 ㎍ 내지 10 mg, 600 ㎍ 내지 1 mg, 및 800 ㎍ 내지 1 mg의 양으로 피하주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF는 100 ㎍, 300 ㎍, 600 ㎍, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg 및 5 mg 투여량으로 피하주사로 투여될 수 있다.

CRF는 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 피하주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 피하주사로 투여되는 CRF의 투여량은 1시간 마다, 2시간 마다, 3시간 마다, 4시간 마다, 6시간 마다, 8시간 마다 또는 12시간 마다 투여될 수 있다. 대안적으로, CRF는 2일에 한번, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번 또는 6일에 한번 투여될 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF는 1주일에 한번, 2주일에 한번, 3주일에 한번, 4주일에 한번, 또는 1달에 한번 투여될 수 있다. 1주일 또는 그 이상의 기간에 한번 투여될 수 있는 CRF의 투여량은 데포(depot) 주사의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의, 예를 들면, 코르티코렐린 아세테이트를 필요한 환자, 바람직하게, 사람에게 피하주사로 투여하는 것을 포함하는 종양을 관리 또는 치료하는 방법을 포함한다.

여기에 사용되는 바와 같이 그리고 별다른 표시가 없는 경우, 화합물의 "약학적으로 유효한 양" 및 "유효량"이라는 용어는 치료시 치료 효과를 제공, 질병의 예방 및/또는 관리하고, 치료 대상인 질병 또는 장애와 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 지체 또는 최소화하기에 충분한 양을 말한다. "약학적으로 유효한 양" 및 "유효량"이라는 용어는 요법을 향상시키거나, 질병 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 개선시키는 양을 포함할 수 있다.

또한, 코르티코렐린은, 이에 한정되지 않지만, 피내주사, 근육내주사, 및 정맥주사 또는 비강주사를 포함하는 다른 비경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF는 0.1 ㎍/kg/h 내지 100 ㎍/kg/h의 속도로 정맥주사에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF는 1 ㎍/kg/h 내지 100 ㎍/kg/h, 또는 2 ㎍/kg/h 내지 80 ㎍/kg/h, 또는 2 ㎍/kg/h 내지 50 ㎍/kg/h, 또는 4 ㎍/kg/h 내지 40 ㎍/kg/h, 또는 5 ㎍/kg/h 내지 20 ㎍/kg/h의 속도로 정맥주사로 투여될 수 있다.

다른 실시예에서, CRF는 1 ㎍/kg 내지 1000 ㎍/kg의 양으로 정맥주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF는 1 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 또는 2 ㎍/kg 내지 80 ㎍/kg, 또는 2 ㎍/kg 내지 50 ㎍/kg, 또는 4 ㎍/kg 내지 40 ㎍/kg, 또는 5 ㎍/kg 내지 20 ㎍/kg의 양으로 정맥주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, CRF는 0.5 ㎍/kg 내지 1 ㎍/kg, 또는 2 ㎍/kg 내지 8 ㎍/kg, 또는 4 ㎍/kg 내지 8 ㎍/kg, 또는 5 ㎍/kg의 투여량으로 투여될 수 있다.

CRF는 1시간 또는 1시간 미만의 시간에 걸쳐 정맥주사로 투여될 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF는 1시간 또는 그 이상의 시간에 걸쳐 정맥주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기한 바와 같이 정맥주사로 투여되는 CRF의 투여량은 10분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 또는 72시간 동안 투여될 수 있다.

임의의 실시예에서, 투여요법은 스테로이드와 함께 CRF를 투여하는 것을 포함한다. CRF 및 스테로이드는 순차 또는 동시에 투여될 수 있다. 순차 투여시, 투여 순서는 유연하다. 특정 실시예에서, CRF는 피하주사로 투여된다. 다른 특정한 실시예에서, 덱사메타손 같은 스테로이드는 구강으로 투여된다.

6.4 제2 활성제

여기에 제공되는 방법 및 조성에 있어서, CRF는 약물동태적으로 활성인 화합물("제2 활성제")과 함께 또는 그와 병용하여 사용될 수 있다. 특정 병용은 특정 형태의 암 치료에서 상승 작용한다. 또한, CRF는 특정 제2 활성제와 관련한 부작용을 경감하는 작용을 하며, 일부 제2 활성제는 CRF와 관련된 부작용을 경감하는데 사용될 수 있다.

하나 또는 그 이상의 제2 활성 성분 또는 제2 활성제는 CRF와 함께 여기에서 제공되는 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 제2 활성제는 거대분자(예를 들면, 단백질) 또는 저분자(예를 들면, 합성 무기 분자, 유기금속 분자, 또는 유기 분자)일 수 있다.

거대분자 활성제의 예는 특정 단백질은, 이에 한정되지 않지만, 조혈 성장 인자, 사이토킨, 및 단일클론항체 및 다중클론항체, 특히 암 항원에 대한 치료 항체를 포함한다. 일반적인 거대분자 활성제는 자연발생적인 단백질 또는 인공적으로 만들어진 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 여기에 제공되는 방법 및 조성물에 특히 유용한 단백질은 생체외 또는 생체내에서 조혈 전구체 세포 및 면역학적으로 활성인 조혈 세포의 생존 및/또는 증식을 자극하는 단백질을 포함한다. 다른 것들은 생체외 또는 생체내에서 세포의 위탁 적혈구 전구체(progenitor)의 분할 및 분화를 자극한다. 특정 단백질은, 이에 한정되지 않지만, IL-2(재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리아폭스(canarypox) IL-2 포함), IL-10, IL-12, 및 IL-18과 같은 인터루킨, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-I a, 및 인터페론 감마-I b와 같은 인터페론; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO를 포함한다.

본 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 특정 단백질은, 이에 한정되지 않지만, NEUPOGEN^® (Amgen, Thousand Oaks, CA)의 상품명으로 미국에서 판매되는 필그라스팀(filgrastim); LEUKINE^®(Immunex, Seattle, WA)의 상품명으로 미국에서 판매되는 사그라모스팀(sargramostim); 및 EPOGEN^® (Amgen, Thousand Oaks, CA)의 상품명으로 미국에서 판매되는 재조합 EPO를 포함한다.

재조합 및 돌연변이 형태의 GM-CSF는, 그 내용이 참조로써 여기에 통합된 미국 특허 5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496에 기술된 대로 제조될 수 있다. 재조합 및 돌연변이 형태의 GM-CSF는, 그 내용이 참조로써 여기에 통합된 미국 특허 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; 및 5,580,755에 기술된 대로 제조될 수 있다.

또한, CRF와 조합하여 사용하기 위해 자연적으로 발생하는 천연 재조합 단백질이 제공된다. 생체내에서, 기반이 되는 단백질의 약물동태적 활성의 적어도 일부를 나타내는 자연발생적인 단백질의 돌연변이 및 유도체(예를 들면, 개질된 형태)가 더 포함된다. 돌연변이의 예는, 이에 한정되지 않으나, 자연발생적인 형태의 단백질의 상응하는 잔기와 상이한 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함한다. 자연발생적인 형태(예를 들면, 비-글리코실화된(nonglycosylated) 형태)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 모이어티가 결핍된 단백질도 "돌연변이"라는 용어에 의해 포함된다. 유도체의 예는, 이에 한정되지 않으나, 페길레이트된(pegylated) 유도체, 및 IgG1 또는 IgG3을 단백질 또는 해당 단백질의 활성부에 융합함으로써 형성된 융합 단백질을 포함한다. 예컨대, Penichet, M.L. 및 Morrison, S.L., J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001) 참조.

CRF와 벼용하여 사용될 수 있는 항체는 단일클론항체 및 다중클론항체를 포함한다. 항체의 예는, 이에 한정되지 않으나, 트라스투주맙(trastuzumab)(HERCEPTIN^®), 리툭시맙(rituximab)(RITUXAN^®), 베바시주맙(bevacizumab)(AVASTIN^®), 퍼투주맙(pertuzumab)(OMNITARG^®), 토시투모맙(tositumomab)(BEXXAR^®), 에드레콜로맙 (edrecolomab)(PANOREX^®), 및 G250를 포함한다. 또한, CRF는 항-TNF-α 항체와 조합하거나 그와 병용하여 사용될 수 있다.

거대분자 활성제는 항암백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, IL-2, G-CSF, 및 GM-CSF와 같은 사이토카인을 분비 또는 분비를 유발시키는 백신이 제공된 방법 및 약학 조성물에 사용될 수 있다. 예컨대, Emens, L.A., 외., Curr . Opinion Mol . Ther. 3(1):77-84 (2001) 참조.

또한, 저분자인 제2 활성제는 CRF의 투여와 관련된 부작용을 경감시키는데 사용될 수 있다. 그러나, 일부 거대분자처럼, CRF와 함께 투여시(예를 들면, 투여 전, 투여 후, 또는 동시 투여) 상승효과를 제공할 수 있는 것으로 많은 사람들이 믿는다. 저분자 제2 활성제의 예는, 이에 한정되지 않지만, 항암제, 항체, 면역억제제, 및 스테로이드를 포함한다.

항암제의 예는, 이에 한정되지 않지만, 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데슈킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보미신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라미신(anthramycin); 아스파라기나아제(asparaginase); 아스펄린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토미신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비젤레신(bizelesin); 블레오미신 설페이트(bleomycin sulfate); 브레퀴나르 소듐(brequinar sodium); 브로피리민(bropirimine); 부술판(busulfan); 칵티노미신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카베티머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클라이드(carubicin hydrochloride); 카젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 셀레콕십(celecoxib)(COX-2 저해제); 클로람부실(chlorambucil); 시롤레미신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 다카바진(dacarbazine); 닥티노미신(dactinomycin); 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지쿠온(diaziquone); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트(droloxifene citrate); 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 두아조미신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 데플로니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 얼부로졸(erbulozole); 에소루비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 소듐(estramustine phosphate sodium); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드(etoposide); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루오로우라실(fluorouracil); 플루로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium); 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 하이드록시우레아(hydroxyurea); 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸(irinotecan); 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 란레오타이드 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸(letrozole); 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 마이탄신(maytansine); 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메르캅토푸린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트 소듐(methotrexate sodium); 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도마이드(mitindomide); 미토카신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토기린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스퍼(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미코페놀산(mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 올마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀(paclitaxel); 페가스파가스(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 퍼포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포술판(piposulfan); 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포피머 소듐(porfimer sodium); 포피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로클로라이드(puromycin hydrochloride); 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드(safingol hydrochloride); 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파포세이트 소듐(sparfosate sodium); 스파소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술로페너(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 탁소텔(taxotere); 테가푸르(tegafur); 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 아세테이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트립토렐린(triptorelin); 투불로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 바프레오타이드(vapreotide); 베르테포핀(verteporfin)(VISUDYN^TM); 베르테포핀 포토다이나믹 테라피(verteporfin photodynamic therapy); 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate); 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate); 빈데신 (vindesine); 빈데신 설페이트(vindesine sulfate); 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinglycinate sulfate); 빈류로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 및 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함한다.

다른 항암 약물은, 이에 한정되지 않지만, 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3(20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3); 5-에티닐우라실(5-ethynyluracil); 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데슬류킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제(ALL-TK antagonists); 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암루비신암사크린(amsacrine); 아나그렐라이드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라포라이드(andrographolide); 신생혈관형성 저해제(angiogenesis inhibitors); 길항제 D(antagonist D); 길항제 G(antagonist G); 안타렐릭스(antarelix); 항-등쪽결정화 형태형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로겐(antiandrogen), 전립선 칼시노마(prostatic carcinoma); 안티에스트로겐(antiestrogen); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotides); 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아폽토시스 유전자 조절제(apoptosis gene modulators); 아폽토시스 제어제(apoptosis regulators); 아푸린산(apurinic acid); (ara-CDP-DL-PTBA); 알기닌 데아미나스(arginine deaminase); 아술라크린(asulacrine); 아타메스테인(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1); 악시나스타틴(axinastatin 2); 악시나스타틴 3(axinastatin 3); 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자타이로신(azatyrosine); 바카틴 III 유도체(baccatin III derivatives); 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제(BCR/ABL antagonists); 벤조클로린스(benzochlorins); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체(beta lactam derivatives); 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴린산(betulinic acid); bFGF 저해제(bFGF inhibitor); 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비스아지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine); 비스나파이드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시마인(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캅프토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카페시타빈(capecitabine); 카르복스아미드-아미노-트리아졸(carboxamide-amino-triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 저해제(cartilage derived inhibitor); 칼젤레신(carzelesin); 카세인 키나아제 저해제(casein kinase inhibitors)(ICOS); 카스타노스펠민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로릴린(chlorlns); 클로로쥐녹살린 설폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시스-폴피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사체(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B(collismycin B); 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레타스타틴 유사체(combretastatin analogue); 코나제닌(conagenin); 크람베시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토파이신 8(cryptophycin 8); 크립토파이신 A 유도체(cryptophycin A derivatives); 쿠라신 A(curacin A); 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로플라탐(cycloplatam); 사이페마이신(cypemycin); 사이타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 세포융해 인자(cytolytic factor); 사이토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 디하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B); 데슬로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지퀴온(diaziquone); 디뎀닌 B(didemnin B); 디독스(didox); 이데틸놀스페르민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자사이티딘(dihydro-5-azacytidine); 디하이드로탁솔, 9-(dihydrotaxol, 9-); 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐 스피로무스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 독소루비신(doxorubicin); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오칼마이신 SA(duocarmycin SA); 엡셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테라이드(epristeride); 에스트라무스틴 유사체(estramustine analogue); 에스트로겐 작용체(estrogen agonists); 에스트로겐 길항제(estrogen antagonists); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate); 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테라이드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 폴페니멕스(forfenimex); 폴메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 갈도시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나아제 저해제(gelatinase inhibitors); 젬시타빈(gemcitabine); 글루타티온 저해제(glutathione inhibitors); 헵술팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비사세타미드(hexamethylene bisacetamide); 하이페리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이마티닙(imatinib)(예를 들면, GLEEVEC^®; 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩타이드(immunostimulant peptides); 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체 저해제(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor); 인터페론 작용체(interferon agonists); 인터페론(interferons); 인터루킨(interleukins); 이오벤구안(iobenguane); 이오독소루비신(iododoxorubicin); 이포메아놀, 4-(ipomeanol, 4-); 이로플락(iroplact); 일소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀라이드(jasplakinolide); 카할라라이드 F(kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오타이드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 펩톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 류케미아 저해인자(leukemia inhibiting factor); 류코사이트 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 류프롤라이드+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone); 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체(linear polyamine analogue); 친유성 이당체 펩타이드(lipophilic disaccharide peptide); 친유성 플라티늄 화합물(lipophilic platinum compounds); 리소클리나미드 7(lissoclinamide 7); 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테튬텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소피린(lysofylline); 용해 펩타이드(lytic peptides); 마이탄신(maitansine); 마노스타틴 A(mannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트릴라이신 저해제(matrilysin inhibitors); 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제(matrix metalloproteinase inhibitors); 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나아제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 저해제(MIF inhibitor); 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 유사체; 미토나파이드(mitonafide); 미토톡신 섬유아세포 성장인자 사포린(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin); 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀((molgramostim); 에르비눅스(Erbitux), 인간 융모 고나도트로핀((human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 지질A+마이코박테리아균 세포벽sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 머스타드 항암제(mustard anticancer agent); 마이카페록사이드 B(mycaperoxide B); 마이코박테리아균 세포벽 추출물(mycobacterial cell wall extract); 마이리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(N-acetyldinaline); N-교체 벤자미드(N-substituted benzamides); 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine); 나파빈(napavin); 나프텔핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 닐루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 산화질소 조절제(nitric oxide modulators); 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant); 니트룰린(nitrullyn); 오블리메르센(oblimersen)(GENASENSE^®; O⁶-벤질구아닌(O⁶-benzylguanine); 옥트레오타이드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotides); 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 구강 사이토긴 유도제(oral cytokine inducer); 올마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin)(ELOXATN^TM); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 유사체(paclitaxel analogues); 파클리탁셀 유도체(paclitaxel derivatives); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리톡신(palmitoylrhizoxin); 팔미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파가아제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소듐(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스파미(perfosfamide); 페리릴 알콜(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트(phenylacetate); 포스파타아제 저해제(phosphatase inhibitors); 피키바닐(picibanil); 필로칼핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴 A(placetin A); 플라세틴 B(placetin B); 플라스미노겐 활성제 저해제(plasminogen activator inhibitor); 플라티늄 복합체(platinum complex); 플라티늄 화합물(platinum compounds); 플라티늄-트리아민 복합체(platinum-triamine complex); 포르피머 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스타글란딘 J2(prostaglandin J2); 프로테아솜 저해제(proteasome inhibitors); 단백질 A계 면역 조절제(protein A-based immune modulator); 단백질 키나아제 C 저해제(protein kinase C inhibitors), 마이크로알갈(microalgal); 단백질 타이로신 포스파타아제 저해제(protein tyrosine phosphatase inhibitors); 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라아제 저해제(purine nucleoside phosphorylase inhibitors; 퍼푸린(purpurins); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 피리독실레이트된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 결합체(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate); 라프 길항제(raf antagonists); 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); 라스 파르네실 단백질 전달효소 저해제(ras farnesyl protein transferase inhibitors); 라스 저해제(ras inhibitors); 라스-GAP 저해제(ras-GAP inhibitor); 탈메틸화된 레텔립틴(retelliptine demethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트(rhenium Re 186 etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임(ribozymes); RII 레티나미드(RII retinamide); 로히투킨(rohitukine); 로무르타이드(romurtide); 로뷔니멕스(roquinimex); 루비기논 B1(rubiginone B1); 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코피톨 A(sarcophytol A); 사그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 모방체(Sdi 1 mimetics); 세무스틴(semustine); 노화 유래 저해제 1(senescence derived inhibitor 1); 센스 올리고뉴클레오타이드(sense oligonucleotides); 신호전달 저해제(signal transduction inhibitors); 시조피란(sizofiran); 소부톡산(sobuzoxane); 소듐 보로캅테이트(sodium borocaptate); 소듐 페닐아세테이트(sodium phenylacetate); 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신 D(spicamycin D); 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴 1(spongistatin 1); 스콸라민(squalamine); 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜리신 저해제(stromelysin inhibitors); 술피노신(sulfinosine); 초활성 혈관활성장 펩타이드 길항제(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테라푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로메라아제 저해제(telomerase inhibitors); 테모폴핀(temoporfin); 테니포사이드(teniposide); 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 모방체(thrombopoietin mimetic); 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 작용체(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone); 주석 에틸 에티오퍼푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 비클로라이드(titanocene bichloride); 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 번역 저지제(translation inhibitors); 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테라이드(turosteride); 타이로신 키나아제 저해제(tyrosine kinase inhibitors); 터포스틴(tyrphostins); UBC 저해제(UBC inhibitors); 우베니멕스(ubenimex); 우로제니탈 시너스 유래 성장 저해 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 우로키나아제 수용체 길항제(urokinase receptor antagonists); 바프레오타이드(vapreotide); 바리올린 B(variolin B); 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘스(verdins); 베르테포핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈잘틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)를 포함한다.

특정 제2 활성제는, 이에 한정되지 않지만, 리툭시맙(rituximab), 오블리메르센(oblimersen)(GENASENSE^®), 레미케이드(remicade), 도세탁셀(docetaxel)(TAXOTERE^®), 셀레콕십(celecoxib), 멜팔란(melphalan), 덱사메타손(dexamethasone)(DECADRON^®), 스테로이드(steroids), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라티늄(cisplatinum), 테모졸로미드(temozolomide), 에토포시드(etoposide), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 테모졸로마이드(temozolomide)(TEMODAR^®), 카보플라틴(carboplatin), 프로카바진(procarbazine), 글라아델(gliadel), 타목시펜(tamoxifen), 토포테칸(topotecan), 메토트렉세이트(methotrexate), ARISA^®, 탁솔(taxol), 탁소텔(taxotere), 플루오로우라실(fluorouracil), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 류코보린(leucovorin), 이리노테칸(irinotecan), 젤로다(xeloda), CPT-11, 인터페론 알파(interferon alpha), 페길레이드된 인터페론 알파(pegylated interferon alpha)(예를 들면, PEG INTRON-A), 카페시타빈(capecitabine), 시스플라틴(cisplatin), 티오테파(thiotepa), 플루아라빈(fludarabine), 카보플라틴(carboplatin)(PARAPLATIN^®), 리포소말 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 시타라빈(cytarabine), 독세탁솔(doxetaxol), 파실리탁셀(pacilitaxel), 빈블라스틴(vinblastine), IL-2, GM-CSF, 다카르바진(dacarbazine), 비노렐빈(vinorelbine), 졸레드론산(zoledronic acid), 팔미트로네이트(palmitronate), 비악신(biaxin), 부술판(busulphan), 프레드니손(prednisone), 비스포스포네이트(bisphosphonate), 삼산화비소(arsenic trioxide), 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin)(DOXIL^®), 파클리탁셀(paclitaxel)(TAXOL^®), 간시클로버(ganciclovir), 아드리아마이신(adriamycin), 에스트라무스틴 소듐 포스페이트(estramustine sodium phosphate)(EMCYT^®), 술린닥(sulindac), 및 에토포시드(etoposide)를 포함한다.

임의의 실시예에서, 제2 활성제는 에토포시드, 다우노마이신(daunomycin), 액티노마이신 D(actinomycin D), 미토마이신 C, 시스플라틴, 카보플라틴, 프레메트렉세드(premetrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 아라-C(Ara-C), 5-Fu, 워트마닌(wortmannin), 젬시타빈, 젤다나마이신(geldanamycin), 또는 이들의 조합이다.

6.5 제2 활성제의 병용 요법

임의의 실시예에서, 여기에 제공되는 방법은 CRF를 하나 또는 그 이상의 제2 활성제와 병용, 및 선택적으로 방사선 요법 또는 외과 수술과 병용하여 투여하는 것을 포함한다. CRF 및 제2 활성제의 환자 투여는 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 동시 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 특정 활성제에 대해 채용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성제 그 자체에 따라(예를 들면, 혈류에 주입하기 전에 분해없이 경구 투여될 수 있을지 없을지) 그리고 치료중인 질병에 따라 좌우될 것이다. 제2 활성제를 위해 권고되는 투여 경로는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예컨대, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56^th ed., 2002) 참조.

하나의 실시예에서, 제2 활성제는 정맥주사 또는 피하주사로 하루에 1회 또는 2회 약 1 내지 약 1,000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 375 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여된다. 임의의 실시예에서, 제2 활성제는 리툭시맙(rituximab), 오블리메르센(oblimersen)(GENASENSE^®), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소텔(taxotere), 이리노테칸(irinotecan), 다카르바진(dacarbazine), 트란스레티노산(transretinoic acid), 토포테칸(topotecan), 펜톡시파일린(pentoxifylline), 시크로플록사신(ciprofloxacin), 덱사메타손(dexamethasone), 빈크리스틴(vincristine), 독소루비신(doxorubicin), COX-2 저해제(COX-2 inhibitor), IL2, IL8, IL18, IFN, 아라-C(Ara-C), 비노렐빈(vinorelbine), 또는 이들의 조합이다. 임의의 실시예에서, 제2 활성제는 에토포시드(etoposide), 다우노마이신(daunomycin), 악티노마이신D(actinomycin D), 미토마이신C(mitomycin C), 시스플라틴(cisplatin), 칼보플라틴(carboplatin), 프레메트렉세드(premetrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 아라-C(Ara-C), 5-Fu, 워트마닌(wortmannin), 젤다나마이신(geldanamycin), 젬시타빈(gemcitabin), 또는 이들의 조합이다.

다른 실시예에서, 이에 한정되지 않지만 외과 수술, 면역 요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 또는 암을 치료 또는 관리하기 위해 현재 사용되는 기타 비약물 요법을 포함하는 통상적인 요법과 함께(예를 들면, 투여 전, 투여중, 또는 투여 후) CRF를 투여하는 것을 포함하는, 혈액암을 치료 또는 관리하는 방법이 여기에 제공된다. 이 이론에 한정됨 없이, CRF는 통상적인 요법과 동시 투여시 부가 효과 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.

임의의 실시예에서, 제2 활성제는 CRF와 병용투여되거나, 1 내지 50 시간 지체 후에 투여된다. 임의의 실시예에서, CRF가 먼저 투여된 후, 제2 활성제가 1 내지 50 시간 지체 후에 투여된다. 임의의 실시예에서, 제2 활성제가 먼저 투여된 후, CRF가 1 내지 50 시간 지체 후에 투여된다. 임의의 실시예에서, 24 시간 지체된다. 임의의 실시예에서, CFT는 페길레이트된 CFT이다.

하나의 실시예에서, CRF는 종래의 요법을 사용하기 전에, 또는 사용 중에, 또는 사용 후에, 1 ㎍/kg 내지 1,000 ㎍/kg, 1 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg, 2 ㎍/kg 내지 80 ㎍/kg, 2 ㎍/kg 내지 50 ㎍/kg, 4 ㎍/kg 내지 40 ㎍/kg, 또는 5 ㎍/kg 내지 20 ㎍/kg의 양으로 단독으로 투여되거나, 여기에 개시된 제2 활성제와 함께 투여된다.

임의의 실시예에서, 제2 활성제는 테모졸로마이드이다. 임의의 실시예에서, CFT는 페길레이트된 CFT이고, 제2 활성제는 테모졸로마이드이다.

임의의 실시예에서, 테모졸로마이드의 일일 투여량은 하루에 약 1 내지 약 5,000 mg, 약 1 내지 약 1,000 mg, 또는 약 10 내지 500 mg이다. 임의의 실시예에서, 테모졸로마이드의 일일 투여량은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 83 mg, 약 90 mg, 약 98 mg, 약 105 mg, 약 112 mg, 약 120 mg, 약 128 mg, 약 135 mg, 약 143 mg, 약 150 mg, 약 158 mg, 약 165 mg, 약 173 mg, 약 180 mg, 약 188 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 240 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 300 mg, 약 315 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 345 mg, 약 360 mg, 약 375 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 440 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 또는 약 500 mg이다.

임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 약 10 내지 약 500 mg/m²/day, 약 50 내지 약 250 mg/m²/day, 또는 약 75 내지 약 200 mg/m²/day의 양으로 투여된다. 임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 약 10 mg/m²/day, 약 20 mg/m²/day, 약 30 mg/m²/day, 약 40 mg/m²/day, 약 50 mg/m²/day, 약 75 mg/m²/day, 약 100 mg/m²/day, 약 125 mg/m²/day, 약 150 mg/m²/day, 약 175 mg/m²/day, 또는 약 200 mg/m²/day의 양으로 투여된다.

또한, 투여량은 mg/m²/day 이외의 단위로 표시될 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여량은 mg/kg/day로 표시될 수 있다. 당업자는 피험자의 키 또는 몸무게 중 어느 하나 또는 모두를 알면 투여량 단위를 mg/m²/day에서 mg/kg/day로 용이하게 변환할 수 있다(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조).

임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 주기적으로 투여된다. 임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 5일 동안, 1주일 동안, 2주일 동안, 3주일 동안, 4주일 동안, 5주일 동안, 6주일 동안, 8주일 동안, 10주일 동안, 15주일 동안, 또는 20주일 동안 단일량 또는 분할량으로 매일 투여된 후, 약 1일 내지 약 1주일의 휴지 기간이 뒤따른다. 임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 5일 동안, 1주일 동안, 2주일 동안, 3주일 동안, 4주일 동안, 5주일 동안, 6주일 동안, 또는 8주일 동안 단일량 또는 분할량으로 매일 투여되며, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 또는 30일의 휴지 기간을 갖는다. 임의의 실시예에서, 휴지 기간은 7일이다. 임의의 실시예에서, 휴지 기간은 14일이다. 임의의 실시예에서, 휴지 기간은 23일이다. 임의의 실시예에서, 휴지 기간은 골수 회복에 충분한 기간이다. 임의의 실시예에서, 휴지 기간은 호중성 백혈구(neutrophil) 회복에 충분한 기간이다. 임의의 실시예에서, 휴지 기간은 혈소판 회복에 충분한 기간이다. 투여 사이클의 빈도, 수, 및 길이는 증가 또는 감소될 수 있다.

임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 4주 동안 매일 투여된 후, 6 사이클의 관리 치료가 뒤따른다. 임의의 실시예에서, 1 사이클의 테모졸로마이드는 5일 동안 하루에 1회 투여된 후, 23일의 휴지 기간이 뒤따른다. 임의의 실시예에서, 2 내지 6 사이클 각각의 테모졸로마이드는 5일 동안 하루에 1회 투여된 후, 호중성 백혈구 및 혈소판 회복에 충분한 휴지 기간이 뒤따른다. 임의의 실시예에서, 2 내지 6 사이클 각각은 절대 호중구 수치(ANC)가 1.5 x 10⁹/L를 초과하고 혈소판 수가 100 x 10⁹/L를 초과할 때 시작한다. 임의의 실시예에서, 1 내지 6 사이클 동안 테모졸로마이드 투여는 절대 호중구 수치가 1 x 10⁹/L 이하이거나 혈소판 수가 50 x 10⁹/L 이하일 때 중지된다. 사이클당 투여량은 증가 또는 감소될 수 있다.

임의의 실시예에서, 테모졸로마이드는 400 초점 방사선요법(60Gy * 30 프랙션(fractions))과 함께 42일 동안 75 mg/m²의 양으로 매일 경구 투여된 후, 관리 치료가 뒤따른다. 테모졸로마이드와 방사선요법을 마치고 4주 후, 6 사이클의 관리 치료 동안 테모졸로마이드가 추가로 투여된다. 1 사이클에서, 테모졸로마이드는 5일 동안 150 mg/m²의 양으로 하루에 1회 투여된 후, 23일 동안 치료를 하지 않는다. 1 사이클의 공통독성기준(common toxicity criteria; CTC) 비-혈액 독성이 2등급(탈모, 구역질, 구토 제외) 이하이고, 절대 호중구 수치(ANC)가 1.5 x 10⁹/L를 초과하고 혈소판 수가 100 x 10⁹/L를 초과할 때, 2 사이클 초기에 투여량이 200 mg/m²로 증가된다. 독성이 발생하는 경우를 제외하고, 이후의 사이클에서 사이클당 처음 5일 동안은 투여량이 하루에 200 mg/m²이다. 2 사이클에서 투여량이 증가되지 않았으면, 이후의 사이클에서 증가되어서는 안된다.

임의의 실시예에서, 테모졸로마이드의 일일 투여량은 호중성 백혈구 및 혈소판 수에 따라 조정된다.

다른 실시예에서, 여기에 제공되는 방법은 a) 약 1 mg 내지 20 mg 투여량의 CRF를 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 b) 약학적으로 유효한 양의 지지 관리제를 투여하는 단계를 포함한다.

"지지 관리제(supportive care agent)"라는 용어는 CRF 치료시 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 기판을 말한다.

지지 관리제는 CRF 치료시 부작용을 치료, 예방 또는 관리하는 임의의 기판으로, 이 기판에 적합한 투여 요법에 따라 투여된다. 예를 들면, 구역질을 치료하기 위한 서로 다른 지지 관리제들은 상이한 투여 요법을 갖는다. 일부 지지 관리제가 예방적으로 투여되고, 일부 지지 관리제는 CRF와 병용투여되는 반면, 다른 지지 관리제는 CRF의 투여 후에 투여된다. 지지 관리제의 투여량 및 투여 요법의 예시적인 예는 내과의 탁상 편람(The Physician's Desk Reference)에서 볼 수 있다.

6.6 약학 조성물 및 투여 제형

여기에 제공되는 방법은 CRF, 및 희석제, 보조제, 또는 기타 항암제와 같은 다른 활성 성분과의 조합과 같은 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 사용한다. 임상 실험에서 CRF는, 이에 한정되지 않지만, 경구, 비경구, 직장 또는 흡입(예를 들면, 에어로졸의 형태)을 포함하는 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 하나의 실시예에서, CRF는 피하주사로 투여된다. 다른 실시예에서, CRF는 IV 주사로 투여된다.

하나의 실시예에서, 여기에 제공되는 방법은 여기에 설명되는 방법에 따라 투여되어야 하는 활성 성분으로 코르티코렐린 아세테이트를 포함하는 약학 조성물을 사용한다. 코르티코렐린 아세테이트는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 제형될 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 코르티코렐린 아세테이트, 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 캐리어를 포함하는 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 임의의 실시예에서, 본 발명의 약학 제제는 피하 일시(bolus) 주사를 위해 제형된다.

다른 실시예에서, 여기에 제공되는 방법은 종양 치료를 위해 제공되는 피하주사용으로 제형된 코르티코렐린 아세테이트를 포함하는 약학 조성물을 사용한다. 임의의 실시예에서, 코르티코렐린 아세테이트의 피하 제제의 투여는 코르티코렐린 아세테이트의 다른 비경구 제제의 투여보다 코르티코렐린 아세테이트를 덜 빈번하게 투여할 수 있다. 코르티코렐린 아세테이트의 덜 빈번한 투여는 환자의 더 큰 수용상태(compliance)를 발생시킨다. 또한, 다른 실시예에서, 코르티코렐린 아세테이트의 피하 제제의 투여는 코르티코렐린 아세테이트의 비경구 제제의 투여와 관련된 부작용을 덜 일으킬 수 있다.

임의의 실시예에서, 활성 성분으로 CRF 결합체를 포함하는 약학 조성물을 투여함으로써 환자의 종양 진행을 막는 방법이 여기에 제공된다. CRF 결합체는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 제형될 수 있다. CRF 결합체의 증가된 반감기 때문에, 약학 조성물은 적은 양의 CRF를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 제제는, 투여 경로에 따라, 폴리에틸렌 글리콜로 화학적으로 개질된 CRF와 같은 CRF 결합체, 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 캐리어를 포함하는 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태를 취할 수 있다.

비경구 투여를 위한 조성물은 에멀젼 또는 무균 용액일 수 있다. 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일 또는 주사형(injectable) 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트(ethyl oleate)의 용매 또는 매개물(vehicle)로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제(isotonizing agent), 유화제, 분산제, 안정제를 포함할 수 있다. 멸균은 여러 방식, 예를 들면, 세균여과기(bacteriological filter)를 이용하거나, 조사하거나 가열함으로써 이루어질 수 있다. 또한, 멸균수(water) 또는 다른 임의의 주사가능한 멸균 매개체에 사용할 때 용해될 수 있는 무균의 고형 조성물 형태로 제조될 수 있다.

조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액상 에어로졸의 형태로 사용하기 위해, 조성물은 안정한 무균 용액, 또는 멸균수(apyrogenic sterile water), 식염수 또는 기타 임의의 약학적으로 허용가능한 매개물에 사용시 용해되는 고형 조성물일 수 있다. 직접 흡입용 에어로졸의 형태로 사용하기 위해, 유효 성분은 미분되고, 수용성 고형 희석제 또는 매개물, 예를 들면, 덱스트란, 마니톨 또는 락토스와 혼합된다.

약학 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 제형을 제조하는데 사용될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 제형은 CRF 및 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다.

또한, 약학 조성물 및 투여 제형은 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적인 제2, 또는 부가적인 활성 성분의 예가 여기에 개시된다.

임의의 실시예에서, 여기에 제공되는 조성물은 약학 조성물 또는 단일 단위 투여 제형이다. 여기에 제공되는 약학 조성물 및 단일 단위 투여 제형은 예방적으로 또는 치료적으로 유효한 양의 CRF, 및 일반적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어 또는 부형물을 포함한다. "캐리어"라는 용어는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조제(예를 들면, 프로인트보조액(Freund's adjuvant)(완전 및 불완전)), 부형제, 또는 매개물을 말한다. 그러한 약학 캐리어는 땅콩기름, 콩기름, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 석유계, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 포함하는 오일, 및 물과 같은 무균의 액체일 수 있다. 임의의 실시예에서, 약학 조성물이 정맥주사로 투여될 때, 물이 캐리어이다. 또한, 식염수, 수계 덱스트로스, 및 글리세롤 용액도 액체 캐리어, 특히 주사용 용액으로 사용될 수 있다. 적합한 약학 캐리어의 예는 E.W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.

일반적인 약학 조성물 및 투여 제형은 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비한정적인 예는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀, 분유, 실리카겔, 소듐 스테아레이트(sodium stearate), 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate), 탈크, 소듐 클로라이드(sodium chloride), 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 특정 부형제의 약학 조성물 또는 투여 제형으로의 구현에 적합한지 여부는, 이에 한정되지 않지만, 투여 제형이 피험자에 투여될 방식 및 투여 제형의 특정 활성 성분을 포함하는 다양한 요인에 따라 다르다. 조성물 또는 단일 단위 투여 제형은, 원할 경우, 소량의 습윤제, 유화제 또는 pH 완충제도 포함할 수 있다.

활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 투여 제형이 여기에 더 제공된다. 여기에 "안정제"로 언급되는 그러한 화합물은, 이에 한정되지 않지만, 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염완충제(salt buffer)를 포함한다.

약학 조성물 및 단일 단위 투여 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 실험자에게 적절한 투여를 위한 제형을 제공하기 위하여, 그러한 조성물 및 투여 제형은 예방적으로 또는 치료적으로 유효한 양의 예방제 또는 치료제, 임의의 실시예에서는 정제된 형태의 예방제 또는 치료제, 및 그와 함께 적절한 양의 캐리어를 포함할 것이다. 제제는 투여 모드와 맞아야 한다. 하나의 실시예에서, 약학 조성물 또는 단일 단위 제형은 무균이며, 동물 피험체 또는 포유류 피험체와 같은 피험체 및 인간 피험자에게 투여하기에 적합한 형태이다.

여기에 제공되는 약학 조성물은 의도하는 투여 경로와 양립하도록 제형된다. 투여 경로의 예는, 이에 한정되지 않지만, 비경구 투여, 예를 들면, 정맥, 피내, 피하, 근육내, 흡입, 비강내, 피부내, 경피, 경점막(transmucosal), 종양내(intra-tumoral), 활막내(intra-synovial), 및 직장 투여를 포함한다. 특정한 실시예에서, 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 인간에게 정맥, 피하, 근육내, 비강내 또는 경피투여하기 적합한 약학 조성물로 제형된다. 하나의 실시예에서, 약학 조성물은 인간에게 피하투여를 위한 통상적인 방법에 따라 제형된다. 일반적으로, 정맥 투여를 위한 조성물은 무균의 수계 등장성 완충 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 가용화제(solubilizing agent), 및 주사 부위의 고통을 경감시키기 위한 리그노카인(lignocaine)과 같은 국소 마취제도 포함할 수 있다.

투여 제형의 예는, 이에 한정되지 않지만, 피험자에게 비경구 투여하기 적합한 액체 투여 제형, 및 피험자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 제형을 제공하도록 재구성될 수 있는 무균 고체 투여 제형(예를 들면, 결정성 또는 비결정 고체)을 포함한다.

여기에 제공되는 투여 제형의 조성, 형상, 및 형태는 일반적으로 용도에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 질병의 초기 치료시에 사용되는 투여 제형은 동일한 전염의 관리 치료에 사용되는 투여 제형보다 더 많은 양의 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 제형은 동일한 질병 또는 장애를 치료하기 위해 사용되는 구강 투여 제형보다 더 작은 양의 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 여기에 포함되는 특정한 투여 제형을 다양하게 하는 여기에 설명된 방식과 다른 방식은 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000) 참조.

일반적으로, 여기에 제공되는 조성물의 성분들은 따로 제공되거나, 예를 들면, 활성제의 양을 나타내는 앰플이나 봉지 같은 용접 밀폐된 용기 안의 동결건조 분말 또는 자유수 농축액으로 단위 투여 제형에서 함께 혼합된다. 조성물이 주사로 투여될 경우, 약학 용도의 멸균수(sterile water) 또는 멸균 식염수를 포함한 주입용 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사로 투여될 경우, 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 1 앰플의 주입용 멸균수(sterile water) 또는 멸균식염수가 제공될 수 있다.

CRF의 약학 조성물은 치료적 투여량의 코르티코렐린 아세테이트를 전달하도록 제공될 수 있다. 임의의 실시예에서, 약학 조성물에 포함된 코르티코렐린 아세테이트의 투여량은 1 mg 내지 20 mg일 수 있다. 다른 실시예에서, 약학 조성물에 포함된 CRF의 투여량은 1 ㎍ 내지 10 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 투여량은 0.1 mg 내지 5 mg, 또는 0.3 mg 내지 2 mg일 수 있다. 임의의 실시예에서, CRF의 투여량은 약 0.3 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 2.5 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg일 수 있다.

임의의 실시에에서, CRF의 일일 총투여량은 4 mg 내지 10 mg일 수 있다. 예를 들면, CRF의 일일 총투여량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 17 mg, 또는 약 20 mg일 수 있다. 투여량은 공지된 방법에 의해 결정되며, 본 발명의 약학 제제는 종양 진행을 예방하기 위해 단독으로 또는 조합하여 투여될 수 있다.

6.6.1 비경구 투여 제형

비경구 투여 제형은, 이에 한정되지 않지만, 경피, 정맥(일시 주사 포함), 근육내, 및 동맥내 경로를 포함하는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 일반적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 바이패스시키므로, 비경구 투여 제형은 무균이거나 환자에게 투여 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 제형의 예는, 이에 한정되지 않지만, 주입을 위해 준비된 용액, 주입을 위해 약학적으로 허용가능한 매개물에 용해 또는 현탁될 준비된 건조물, 주입을 위해 준비된 현탁액, 및 에멀젼을 포함할 수 있다.

비경구 투여 제형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 매개물은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예는, 이에 한정되지 않지만, 주입용 물(USP); 이에 한정되지 않지만, 소듐 클로라이드 주입(Sodium Chloride Injection), 링거 주입(Ringer's Injection), 덱스트로스 주입(Dextrose Injection), 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주입, 및 젖산링거 주입(Lactated Ringer's Injection)과 같은 수계 매개물; 이에 한정되지 않지만, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 수혼화성 매개물; 및 이에 한정되지 않지만, 옥수수 오일, 면실유, 땅콩 기름, 참기름, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은 비수계 매개물을 포함한다.

또한, 여기에 개시된 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 용해성을 증가시키는 화합물은 비경구 투여 제형으로 구현될 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체는 활성 성분의 용해성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 여기에 참조로써 통합되는 미국 특허 5,134,127 참조.

6.6.2 경피 , 피부내 및 점막 투여 제형

임의의 실시예에서, 피부내, 경피, 및 점막 투여 제형이 여기에 제공된다. 여기에 제공되는 피부내, 경피, 및 점막 투여 제형은, 이에 한정되지 않지만, 점안액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 알려진 기타 제형을 포함한다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985) 참조. 구강 내 점막조직을 치료하기에 적합한 투여 제형은 구강청결제 또는 구강젤로 제형될 수 있다. 또한, 피부내 투여 제형은 원하는 양의 활성 성분가 침투하도록 피부에 특정 시간 동안 부착될 수 있는 "저장형(reservoir type)" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함한다.

여기에 포함된 경피 및 점막 투여 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들면, 캐리어 및 희석제) 및 기타 물질은 약학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 주어진 약학 조성물 또는 투여 제형이 적용될 특정 조직에 따라 다르다. 이러한 사실을 마음에 새기고, 일반적인 부형제는, 무독이고 약학적으로 허용가능한 용액, 에멀젼, 또는 젤을 형성하기 위해, 이에 한정되지 않지만, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 원할 경우, 모이스처라이저 또는 보습제는 약학 조성물 또는 투여 제형에 첨가될 수 있다. 그러한 첨가 성분의 예는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000) 참조.

또한, 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 전달을 향상시키기 위해, 약학 조성물 또는 투여 제형의 pH는 조정될 수 있다. 유사하게, 전달 향상을 위해, 용매 캐리어의 극성, 이온 강도, 또는 긴장성은 조정될 수 있다. 전달 향상을 위해, 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 친유성 또는 친수성을 유리하게 변경하고자, 스테아레이트와 같은 화합물도 약학 조성물 또는 투여 제형에 첨가될 수 있다. 이 점에서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 매개물, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달개선제 또는 침투개선제로서 역할을 할 수 있다. 활성 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화합물은 수득된 조성물의 특성을 더 조정하는데 사용될 수 있다.

6.7 종양을 모니터하는 방법

임의의 실시예에서, 종양 및 종양의 진행은 당업자에게 알려진 표준 기술을 이용하여 모니터/평가될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 유효한 식이요법의 임의의 실시예에서, 식이요법은 종양의 크기/부피의 안정화 또는 종양의 진행 감소를 일으킨다. 하나의 실시예에서, 식이요법이 종양의 크기/부피의 안정화 또는 종양의 진행 감소를 일으키는지 결정하기 위해 식이요법하는 피험자가 모니터된다. 일부 실시예에서, 종양의 진행은 CRF 치료 전, 치료 동안, 및 치료의 개시 후에 모니터된다.

임의의 실시예에서, 종양의 진행은 식이요법을 시작한 지 적어도 1일, 2일, 4일, 6일, 8일, 10일, 12일, 14일, 15일, 16일, 18일, 20일, 30일, 60일, 90일, 6 개월, 9 개월, 12 개월 후, 피험자 또는 피험자의 시료에서 평가된다. 임의의 실시예에서, 피험자가 요법을 많이(예를 들면, 1, 2, 5, 10, 20, 30 또는 그 이상의 요법) 받은 후 종양의 진행이 평가된다. 다른 실시예에서, 종양의 진행은 한번 또는 그 이상 요법을 받은 후 2 주, 1 개월, 2 개월, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 그 이상 후에 평가된다.

종양의 진행은 식이요법의 효능을 평가하기 위해 측정될 수 있다. 하나의 실시예에서, 기준 시료는 요법을 받고 있는 피험자의 이전의 시료(예를 들면, 기준 시료로서 요법을 받기 전의 시료, 또는 요법을 받는 중 이전의 시료)이다. 이 실시예에서, 요법은 바람직하게 기준 시료에 비해 시험 시료에서 종양의 진행 감소를 높인다. 다른 실시예에서, 기준 시료는 검진가능한 암이 없는 건강한 피험자, 또는 동일한 암이 호전된 환자로부터 수득된다.

종양의 진행은 당업자에게 알려진 표준 기술을 이용하여 모니터/평가될 수 있다. 종양의 벌크 크기를 평가하는데 많은 공지된 방법이 사용될 수 있다. 비한정적인 예는 영상 방법(예를 들면, 컴퓨터단층촬영(computed tomography;CT), 자기공명영상(magnetic resonance imaging; MRI), 양전자방출 단층촬영(positron emission tomography (PET) scans), 심전도검사(palpitation), 직접 측정(예를 들면, 자(ruler) 사용), 초음파, X선 영상, 맘모그라피(mammography), 뼈 스캔, 및 방사성 동위원소 영상(radioisotope imaging)), 시각적인 방법(예를 들면, 대장조영술, 기관지내시경, 및 위내시경), 신체검사(예를 들면, 전립선 검사, 유방검사, 림프절 검사, 복부검사, 일반적인 심계검사), 혈액검사(예를 들면, 전립선특이항원(prostate specific antigen; PSA) 검사, 태아성 암 항원(carcinoembryonic antigen; CEA) 검사, 암 항원(CA)-125 검사, 알파페토단백질(alpha-fetoprotein; AFP)), 골수 분석(예를 들면, 혈액암의 경우), 조직검사(histopathology), 세포검사(cytology), 및 유세포분석(flow cytometry)을 포함한다.

일부 실시예에서, 벌크 종양의 크기는 영상 방법으로부터 결정된 암 병변의 크기를 기초로 하는 평가에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시예에서, Therasse, 외 (J. Nat. Canc. Inst. 2000,, 92(3), 205-216)에 기술된 고형암의 반응평가기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST))가이드라인에 따라 평가된다. 예를 들면, 특정 실시예에서, 통상적인 영상 기술(예를 들면, 통상적인 CT 스캔, MRI 또는 X선)이 사용되어 (치료 전) 기준선에서 가장 긴 직경이 적어도 20mm인 벌크 종양의 크기를 나타내는 피험자의 병변이 선택되고, 척추 CT 스캔이 사용되어 기준선에서 가장 긴 직경이 적어도 10mm인 병변이 선택되어야 한다..

7. 실시예

전-임상 연구

이 예는 높은 투여량, 즉 100 ㎍/kg s.c.의 CRF가 하루에 2회 투여된 뇌종양 쥐가 치료하지 않은 대조쥐 또는 화학요법제로 치료를 받거나 덱사메타손 투여된 쥐 보다 더 오래 생존하는 것을 증명한다.

이러한 결과는 인간 교모세포종 세포주 U87 Fluc를 주사하여 획득한 뇌종양 SCID 쥐를 이용하여 얻었다. U87 Fluc 세포주는 U87 세포를 luc 유전자를 포함한 렌티바이러스 구조(lentiviral construct)로 안정적으로 형질을 도입함으로써 생성되었다.

높은 투여량의 CRF가 투여된 모든 뇌종양 쥐는 전체 80일의 연구 기간 동안 생존하였으며 그 기간 내내 건강해 보였다. 유사하게 낮은 투여량의 CRF가 투여된 쥐는 치료하지 않은 쥐나 덱사메타손 또는 화학요법제(BiCNU or TMZ)를 투여한 쥐보다 더 오래 생존하였다. 80일간의 연구 기간 말기에, 낮은 투여량의 CRF가 투여된 쥐의 60%가 여전히 살아있었던 반면, 덱사메타손 치료를 받은 쥐는 모두 죽었다(도 1). 어떤 치료도 받지 않은 모든 쥐와 화학요법제를 투여한 대부분의 쥐는 80일의 연구 기간의 말기 전에 안락사해야 했다(도 2). 예를 들면, TMZ 치료된 쥐의 40%만이 80일의 연구 기간 말기에 여전히 살아있었다.

낮은 투여량의 CRF가 투여된 쥐는 높은 투여량의 CRF가 투여된 쥐와 치료받지 않은 또는 덱사메타손 투여된 쥐의 중간 생존 기간을 보였다.

높은 투여량의 CRF가 투여된 쥐의 뇌종양은 80일 연구 기간 동안 진행하지 않았으며, 종양 크기는 발광 영상 결과를 기초로 비교적 일정한 것으로 보였다(도 3). 유사하게, 낮은 투여량의 CRF가 투여된 쥐의 뇌종양은 진행하지 않거나 더 천천히 진행하였다. 대조적으로, 높은 투여량의 덱사메타손을 투여받은 쥐의 뇌종양은 시간이 지남에 따라 계속 진행하였다(도 5).

또한, BiCNU를 투여한 쥐의 뇌종양은 계속 성장하였으며, 종양은 BiCNU 치료에 잘 반응하지 않는 것으로 보였다(도 6). TMZ를 투여한 쥐 중에서 한 마리만 제외한 모든 쥐의 뇌종양이 치료에 반응하였다(도 7). 그러나, 시간이 지남에 따라 커지는 것으로 보였으며, 이는 높은 투여량의 CRF로 치료한 뇌종양 쥐의 종양 크기가 비교적 일정하게 유지되는 것으로 관찰된 것과는 대조적이었다(도 3). 화학 요법에 대한 반응은 광자 단층 촬영으로 탐지된 뇌성장과 직접적으로 연관이 있다. TMZ 치료받은 쥐는 BiCNU 치료받은 쥐 보다 더 긴 평균 생존 기간을 가졌다(도 2).

유사하게, 높은 투여량의 CRF가 투여된 쥐는 광자 단층 촬영을 기초로 종양의 진행을 나타내지 않았으며, 80일의 연구 기간 내내 건강하였다.

임상 연구

이 예는 3 내지 6개월 또는 그 이상 CRF로 치료받은 암환자가 종양 진행의 저지 및 생존에서 월등한 향상을 나타내는 것을 증명한다.

악성 뇌종양 환자는 2 mg/day (1 mg 1회 투여량, 하루에 2회)의 인간 CRF를 피하주사로 치료받았다. 대조환자에 비해 CRF 치료를 받은 환자가 종양의 크기를 유지하거나 종양 크기의 감소를 보였다(도 8). 상세하게, 도 8에 설명된 CRF 치료받은 20명의 환자 중, 6명의 환자가 종양 크기의 감소를 보인 반면, 5명의 환자가 종양 크기의 유지를 나타냈다. 주목할만하게, 20명의 환자 중 3명의 환자가 CRF 치료 9개월 후 50% 이상의 종양 크기의 감소를 보였다. 또한, 도 9에 설명된 CRF 치료를 받은 10명의 환자 중 8명의 환자가 측정된 마지막 시점에서 종양 크기의 감소를 나타냈다. 중요하게도, 2명의 환자가 약 90%의 종양 크기의 감소를 나타냈다. 또한, 적어도 6개월 동안 치료를 받은 30명의 환자 중, 10명의 환자가 종양 크기의 감소를 경험하였다.

게다가 CRF 치료를 받는 환자들은 생존의 연장을 나타낸다. 일반적으로 이 연구에 참가한 환자들은 3 내지 6개월 이상 생존할 것으로 기대되지 않는다. 도 8 및 도 9에 도시된 바와 같이, CRF 치료를 받은 압도적인 수의 환자들이 예상했던 3 내지 6개월의 기간을 초과하여 잘 살고 있으며 일부는 CRF 치료 후 1 내지 2년까지 생존한다.

특히, 전이암 환자는 CRF 치료에 매우 호의적으로 반응하였다. 도 10에 설명된 CRF 치료를 받은 3명의 전이암 환자 중, 2명이 측정된 마지막 시점에서 종양 크기의 감소를 보였으며, 3명 모두 예상했던 3 내지 6개월 넘게 생존하였다.

8. 동등물

본 발명은 본 발명의 개별적인 양상의 하나의 예시로서 의도되는 상기 특정 실시예에 의해 그 범위가 한정되지 않으며, 기능적으로 동등한 방법 및 구성요소들은 본 발명의 범위 내에 있다. 사실, 여기에 도시 및 설명된 변형 뿐만 아니라 본 발명의 다양한 변형은 통상적인 실험을 사용하여 전술한 설명 및 첨부한 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형 및 동등물은 첨부한 청구 범위에 포함되고자 한다.

본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허, 특허 출원은 각각 참조로써 여기에 통합되도록 상세하게 개별적으로 표시된 경우와 동일한 정도로 본 명세서에 참조로써 통합된다.

여기에서 참조의 언급 또는 논의가 본 발명에 대한 선행기술로 허용하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims

잠재적으로(potentially) 종양을 가진 인간에게 CRF를 포함하는 조성물을 3일을 초과하는 기간 동안 2 mg 초과의 일일 총투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기(preventing) 위한 방법.
잠재적으로 종양을 가진 인간에게 CRF를 포함하는 조성물을 3일을 초과하는 기간 동안 투여하는 단계를 포함하고, 상기 CRF는 종양 진행을 억제하는데 효과적인 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 5일을 초과하는 기간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제4항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 7일을 초과하는 일수 내지 14일 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제6항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 방법은 상기 인간의 종양 진행을 모니터링하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 종양은 뇌종양인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제9항에 있어서,
상기 뇌종양은 교모세포종(glioblastoma), 신경아교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 성상세포종(astrocytoma), 수포세모종(medulloblastoma), 신경교종(neuroglioma), 핍지교종(oligodendroglioma), 또는 뇌수막종(meningioma)인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제9항에 있어서,
상기 뇌종양은 제2차 뇌종양 또는 뇌 전이암인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 생체적합가능한 폴리머에 결합된 CRF를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제12항에 있어서,
상기 조성물은 CRF의 PEG-결합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항에 있어서,
상기 CRF의 일일 총투여량은 2.5 mg 내지 20 mg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제14항에 있어서,
상기 CRF의 일일 총투여량은 4 mg 내지 10 mg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항, 제2항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 피하주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제16항에 있어서,
상기 조성물은 하루에 적어도 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항, 제2항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CRF는 2 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg의 일일 투여량으로 피하주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제1항, 제2항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 정맥주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제19항에 있어서,
상기 조성물은 CRF의 4 ㎍/kg/h 내지 40 ㎍/kg/h와 등가의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
잠재적으로 종양을 가진 인간에게 CRF를 포함하는 조성물을 3일을 초과하는 기간 동안 투여하는 단계; 및
상기 인간의 종양 진행을 모니터링하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 조성물은 5일을 초과하는 기간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제23항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 조성물은 7일을 초과하는 일수 내지 14일 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제25항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 종양은 뇌종양인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제27항에 있어서,
상기 뇌종양은 교모세포종, 신경아교종, 상의세포종, 성상세포종, 수포세모종, 신경교종, 핍지교종, 또는 뇌수막종인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제27항에 있어서,
상기 뇌종양은 제2차 뇌종양 또는 뇌 전이암인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 조성물은 생체적합가능한 폴리머에 결합된 CRF를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제30항에 있어서,
상기 조성물은 CRF의 PEG-결합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 CRF의 일일 총투여량은 2.5 mg 내지 20 mg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제32항에 있어서,
상기 CRF의 일일 총투여량은 4 mg 내지 10 mg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 조성물은 피하주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제34항에 있어서,
상기 조성물은 하루에 적어도 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
피하주사로 투여되는 상기 CRF의 양은 하루에 2 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제21항에 있어서,
상기 조성물은 정맥주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제37항에 있어서,
상기 조성물은 CRF의 4 ㎍/kg/h 내지 40 ㎍/kg/h와 등가의 속도로 정맥주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제39항에 있어서,
상기 제2 치료제는 테모졸로마이드(temozolomide)인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제40항에 있어서,
상기 테모졸로마이드는 하루에 약 10 내지 500 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제40항에 있어서,
상기 테모졸로마이드는 약 75 mg/m²/day, 약 150 mg/m²/day, 또는 약 200 mg/m²/day의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 방법.
제21항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제43항에 있어서,
상기 제2 치료제는 테모졸로마이드인 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제44항에 있어서,
상기 테모졸로마이드는 하루에 약 10 내지 500 mg의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
제44항에 있어서,
상기 테모졸로마이드는 약 75 mg/m²/day, 약 150 mg/m²/day, 또는 약 200 mg/m²/day의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 종양 진행을 예방하기 위한 치료 요법.
CRF를 포함하는 조성물을 일일 투여량으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물의 투여로 인간의 뇌종양 크기가 줄어드는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
CRF를 포함하는 조성물을 일일 투여량으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물의 투여로 인간의 뇌종양 크기를 유지하는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 조성물은 5일을 초과하는 기간 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제50항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 조성물은 7일을 초과하는 일수 내지 14일 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제52항에 있어서,
상기 조성물은 간헐적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 전이성 뇌종양의 진행을 모니터링하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 전이성 뇌종양은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암(대장암 포함), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암 모두), 악성흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(골육종 포함), 피부암(편평세포암종 포함), 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 중피종, 담도암, 평활근육종, 지방육종, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 신장암, 침샘암, 소세포폐암, 또는 방추세포암종으로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서,
상기 조성물은 생체적합가능한 폴리머에 결합된 CRF를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제56항에 있어서,
상기 조성물은 CRF의 PEG-결합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항에 있어서,
상기 CRF의 일일 총투여량은 2.5 mg 내지 20 mg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제58항에 있어서,
상기 CRF의 일일 총투여량은 4 mg 내지 10 mg 범위인 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항, 제48항, 제58항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 피하주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제60항에 있어서,
상기 조성물은 하루에 적어도 2회 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항, 제48항, 제58항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CRF는 2 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg의 일일 투여량으로 피하주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제47항, 제48항, 제58항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 정맥주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.
제63항에 있어서,
상기 조성물은 CRF의 4 ㎍/kg/h 내지 40 ㎍/kg/h와 등가의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 인간의 전이성 뇌종양 치료 방법.