átomos de ca rbono , o juntos forman un grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono; y R6 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Z es u n an illo heterocíclico de 5 a 7 miembros q ue tiene u no o más heteroátomos seleccionados del gru po que consiste de oxígeno, n itrógeno y azufre, o Z es u n grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de ca rbono ; X es O , S, SO , S02, C H2, o alq uilamino de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 8 átomos de carbono-NH-: Y es halógeno, ciano, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilcarbonilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 1 0 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o Y es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o Y es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de ciano, halógeno, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono o di(alq uil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino;
n es un entero de 0 a 3 ; y m es un entero de 1 a 2 , para uso como un producto fa rmacéutico. Los términos usados en la especificación tienen los sig uientes significados: "Sustituidos opcionalmente", como se usa en la presente, sig nifica que el grupo alud ido puede estar sustitu ido en una o más posiciones por cua lquiera o cualquier combinación de los radicales listados después. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo; de preferencia es bromo o cloro o flúor. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" indica alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena rfecta o ramificada, que puede ser, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo de cadena recta o ramificada , hexilo de cadena recta o ramificada , heptilo de cadena recta o ramificada u octilo de cadena recta o ramificada. De preferencia, alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono es alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono" , como se usa en la presente, indica un g rupo carbocíclico que tiene de 3 a 1 5 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea cicloalifático, tal como cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o aromático, tal como fenilo; o un g rupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo incluyendo indanilo e indenilo, y biciclodecilo incluyendo naftilo. De preferencia , el grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de ca rbono es un g rupo carbocíclico de 3 a 1 0 átomos de carbono, por ejemplo, fenílo o naftilo. El g rupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes o puede ser insustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, amino, nitro, carboxi , alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono , haloalq uilo de 1 a 8 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -S02N H2, (alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono) sulfonilo, d i(alq u ilo de 1 a 8 átomos de carbono)aminosulfonilo, un g rupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono y un g rupo heterocíclico de 5 a 1 2 miembros que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. "Cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono" indica un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un g rupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. De preferencia, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. "Alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" indica alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada el cual puede ser, por ejemplo, metoxi , etoxi , n-propoxi, isopropoxi , n-butox¡ , ¡sobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi , pentoxi de cadena recta o ramificada , hexiloxi recto o ramificado, heptiloxi recto o ramificado u octiloxi recto o ramificado. De preferencia , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "haloalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" indican alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono como se definieron antes en la presente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, de preferencia uno, dos o tres átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, bromo o cloro. De preferencia , haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro. "Aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "aminoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" indican amino unido mediante un átomos de nitrógeno a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, N H2-( 1 a 8 átomos de carbono)-, o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, NH2-(1 a 8 átomos de carbono)-0-, respectivamente, como se definieron antes en la presente. De preferencia, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono y aminoalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono son respectivamente aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y aminoalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Amino-(hid roxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" indica amino unido mediante un átomo de nitrógeno a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono e hid roxi unido mediante un átomo de oxígeno al mismo alqu ilo de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia , amino-(hidroxi)-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es amino-(hidroxi)-alquilo de 2 a 4 átomos de ca rbono. "Carboxi-alqu ilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "carboxi-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" indica ca rboxi unido med iante u n átomo de ca rbono a alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de ca rbono, respectivamente, como se definen antes en la presente. De preferencia, carboxi-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono y carboxi-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono son respectivamente carboxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y carboxi-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "haloalquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" indican alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen antes en la presente, unidos mediante un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" indica alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, como se define antes la presente, en donde el oxígeno del grupo alcoxi está unido al carbono del carbonilo. De preferencia , alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo y haloalquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo son respectivamente alquil-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo y haloalq uil-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo. "Alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y "di(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)amino" indican alqu ilo de 1 a 8 átomos de carbono , como se definió a ntes en la presente, u nido mediante u n átomo de carbono a u n grupo amino. Los g rupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino puede ser los mismos o diferentes. De preferencia , alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino y d i(alq uil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino son respectivamente alquil-de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di(alquil-de 1 a 4 átomos de carbono)amino. "Alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" y "di(alq uil-de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo" indican alq uil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino y di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino , respectivamente, como se definen antes en la presente, unidos mediante un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un g rupo carbonilo. De preferencia, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo y di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)aminocarbonilo son respectivamente alquil-de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo y di(alquil-de 1 a 4 átomos de carbono) aminocarbonilo. "Di(alqutl-de 1 a 8 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono" indican di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino, como se define antes en la presente, unidos mediante un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente. De preferencia, Di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "d ¡(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino-alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono son respectivamente di(alq uil-de 1 a 4 átomos de carbono)amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" y "di(alqu il-de 1 a 4 átomos de carbono)amino-alcoxi de 1 a 4 átomos de ca rbono . "An illo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo de an illo seleccionado del g rupo que consiste de nitrógeno , oxígeno y azufre", como se usa en la presente, puede ser, por ejemplo furano, tetrahidrofurano, pirrol, pirrolidina , pirazol , imidazol , triazol, isotriazol , tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol , piridina, oxasol, isoxazol, pirazina , piridazina, pirimidina , piperidina , piperazina, morfolina, triazina, oxazina o tiazol. Anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina , morfolina, imidazol, isotriazol, pirazol , piridina , fu rano, oxasol, isoxazol y tetrazol . El anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros puede ser instituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquil-1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, amino-alq uil de 1 a 8 átomos de carbono-amino(hid roxi)alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono sustituido opcionalmente por aminocarbonilo. Sustituyentes preferidos especialmente incluyen halo, oxo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y amino(hidroxi)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En toda esta especificación y en las reivindicaciones que sig uen , a menos que el contexto requiera otra cosa , la palabra "comprende", o variaciones, tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un entero o paso establecido o un grupo de enteros o pasos, pero no la exclusión de cualqu ier otro entero o paso o g rupo de enteros o pasos. El otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal , en donde: R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o juntos forman un grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono; R3 es H ; Z es
en donde: R4 y R5 son cada uno, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o juntos forman un grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono; y R6 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X es O, S, SO, S02, CH2, o alq uil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino ;
Y es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por CN , N02, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , haloalq uilo de 1 a 8 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alq uil-de 1 a 8 átomos de carbono-ca rbonilo, alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di(alqu il-de 1 a 8 átomos de carbono)amino: n es un entero de 0 a 3; y m es un entero de 1 a 2 , para uso como un prod ucto farmacéutico. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde: R1 y R2 son cada u no, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es H ; Z es
en donde: R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalifático de 5 a 8 átomos de carbono; y R6 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es O o S ;
Y es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por CN, N02, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquil-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 4 átomos de carbono-amino o di(alquil-de 1 a 4 átomos de carbono)amino; Y es para a X y Z es orto a X; n es 1 ; y m es 1 , para uso como un producto farmacéutico. En todavía un aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde: R y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o juntos forman un grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono; y R3 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, Z es
en donde: R4 y R5 son cada uno, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o juntos forman un grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de ca rbono; y R6 es H o alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, o Z es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros q ue tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo q ue consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o Z es un g rupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de ca rbono; X es O , S, SO , S02, CH2 o alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino ; Y es halógeno, ciano, nitro, carboxi , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , haioaiquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, aril-de 6 a 1 0 átomos de carbono-carbonilo, ariloxi-de 6 a 1 0 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di(alquil de 1 a 8 átomos de carbono)amino; o Y es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o Y es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de ciano, halógeno, nitro, carboxi, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haioaiquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di(alquil-de 1 a 8 átomos de carbono)amino;
n es un entero de 0 a 3; y m es un entero de 1 a 2, con la condición de que el compuesto de la fórmula (I) no sea ácido 2-ciclohexilfenoxi acético, ácido 4-cloro-2-ciclohexilfenoxi acético, ácido 4-fluoro-2-ciclohexilfenoxi acético, ácido 4-metil-2-ciclohexilfenoxi acético, ácido 4-cloro-2-ciclopentilfenoxi acético o ácido 4-cloro-(2-(2)-alilfenoxi) acético. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde: R1 y R2 son cada uno, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o juntos forman un grupo cicloalifático de 3 a 8 átomos de carbono; R3 es H; Z es
en donde: R4 y R5 son cada uno, independientemente, H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o juntos forman un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; y R6 es H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; X es O, S, CH2 o alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino; Y es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, sustitu ido opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de ciano, halógeno , nitro, carboxi , a lq u ilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono , alquil-de 1 a 8 átomos de ca rbono-carbonilo, alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo , alcoxi-de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 8 átomos de carbono-amino o di(alq uil de 1 a 8 átomos de carbono)amino; n es un entero de 0 a 3 ; y m es un entero de 1 a 2. Aún más compuestos preferidos de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula ( I) en forma libre o de sales, R1 y R2 son cada uno, independientemente , H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R3 es H ; Z es
en donde: R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalifático de 5 a 8 átomos de carbono; y R6 es H o alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono; X es O o S; Y es u n grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, sustitu ido opcionalmente por 1 a 3 g rupos seleccionados de ciano, halógeno, nitro, carboxi , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , alq u il-de 1 a 4 átomos de carbono-ca rbonilo, alcoxi-de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alquil-de 1 a 4 átomos de ca rbono-amino, o d i (a Iq u i I de 1 a 4 átomos de carbono)amino; Y es para con X y Z es orto con X; n es 1 ; y m es 1 . En todavía un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en cualquiera de las modalidades antes mencionadas, en forma libre o de sal , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Sales e Isómeros Muchos de los compuestos representados por la fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos de hidrohalógeno, tales como ácido clorhídrico o ácido bromh ídrico; ácido n ítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos alifático monocarboxílicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico y ácido butírico; ácidos hidroxi alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido malónico, ácido sebácico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzóíco, ácido difenilacético, ácido nicotínico o ácido trifenilacético; ácidos hidroxi aromáticos, tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxíbenzóico, ácido 1-hidroxinaftalén-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalén-2-carboxílíco; y ácidos sulfónicos, tales como ácido etansulfónico, ácido etan-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido metansulfónico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalén-2-sulfónico, ácido naftalén-1 ,5-disulfónico o ácido p-toluensulfónico. Esas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos formadores de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, son capaces también de formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas incluyen sales de metal, particularmente metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o zinc; o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como bentamina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxietil)morfolina, 1-(2- h idroxietil)pirrolid ina , N-metil glucamina , piperazina , trietanolamina o trometamina . Estas sales se pueden prepara r a partir de compuestos de la fórmula ( I) mediante procedimientos formadores de sal conocidos. En aquellos compuestos donde hay un átomo de carbono asimétrico o u n eje de simetría , los compuestos existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La presente invención abarca ambos isómeros R y S individuales ópticamente activos, así como también mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas, de los mismos. Los compuestos específicos preferidos de la fórmula (I) se describen después en la presente en los Ejemplos. La invención proporciona también un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal, que comprende los pasos de: (a) (A) para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , donde R3 es H , haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I), donde R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono:
con hid róxido de sod io para efectuar la hid rólisis de éster; o (B) para la preparación de compuestos de la fórmu la ( I) , donde R3 es alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula ( I I):
en donde R4, R5, R6, X (solamente cuando X es O o S) , Y, Z, m y n son como se definieron antes en la presente, con un compuesto de la fórmula (I I I):
en donde: R1 y R2 son como se definieron antes en la presente; y R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y (b) recuperar el compuestos resultantes de la fórmula (I) en forma libre o de sal . La variante (A) del proceso puede llevarse a cabo usando procedimientos conocidos para hidrólisis de éster, o de manera análoga , por ejemplo como se describe después en la presente en los Ejemplos . La reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R3 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, con h idróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente. La variante (B) del proceso puede llevarse a cabo usando proced imientos conocidos para alq uilación de fenoles, o de ma nera análoga , por ejemplo como se describe después en la presente en los Ejemplos . La reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de una base inorgánica , por ejemplo carbonato de cesio en ? , ?-dimetilformamida. Las temperatu ras de reacción adecuadas son desde 1 0 hasta 40° C , de preferencia a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula ( I I), q ue son compuestos novedosos, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) :
en donde X, Y y n son como se definieron antes en la presente, con un reactivo de alq uilación de Friedel-Crafts, por ejemplo usando condiciones de reacción de Friedel-Crafts conocidas, o de manera análoga, como se describe después en la presente. Por ejemplo, cuando Y de la fórmula (I I) es halógeno y R6 de la fórmula (I I) es H , un compuesto de la fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con un cícloalqueno en la presencia de u n catalizador de ácido de Lewis, por ejemplo ciclohexeno en la presencia de eterato de trifluoru ro de boro. Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo desde aproximadamente 90° C hasta aproximadamente 120° C, pero de preferencia aproximadamente 100° C. Alternativamente, cuando Y de la fórmula (II) es alcoxi y R6 de la fórmula (II) es H, un compuesto de la fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con un cicloalcanol en la presencia de un ácido mineral, por ejemplo ciclohexanol en la presencia de ácido fosfórico. Las temperaturas de reacción adecuadas son temperaturas elevadas, por ejemplo desde aproximadamente 120° C hasta aproximadamente 140° C, pero de preferencia aproximadamente 130° C. Alternativamente, cuando Y de la fórmula (II) es halógeno y R6 de la fórmula (II) es alquilo, un compuesto de la fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con un cicloalcanol en la presencia de un ácido mineral y un agente de alquilación, por ejemplo 1 -metilciciohexanol en la presencia de ácido sulfúrico y anhídrido acético. Las temperaturas de reacción adecuadas van desde 10 hasta 40° C, pero de preferencia temperatura ambiente. Método No Friedel-Crafts Para compuestos donde Y es CN, un compuesto de la fórmula
(II):
donde Y es halógeno, se hace reaccionar para dar un compuesto de la fórmula (II) donde Y=CN, usando métodos conocidos para la conversión de haluros de arilo a nitritos, por ejemplo haciendo reaccionar con cianuro de cobre( l) en ? , ?-d imetilacetamida (DMA) a 1 70° C . Para compuestos donde Y es un g ru po carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono, especialmente fenilo o fenilo sustituido, un compuesto de la fórmula (I) donde R3 es etilo e Y es bromuro , se hace reacciona r para dar un compuesto de la fórmula (I) donde Y es 3,4-difluorofenilo, usa ndo métodos de reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizada con paladio para la conversión de haluros de arilo a un sistema de biarilo, por ejemplo haciendo refinar con ácidos borónicos/ésteres en la presencia de carbonato de sodio acuoso como base y tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) como catalizador en tetrahidrofu rano (TH F) a reflujo. Método adicional de no Friedel-Crafts Los compuestos de la fórmula (I I) se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) donde X=0 con un bromu ro alílico en la presencia de base para dar el derivado de éter alílico, el cual se sujeta después a rearreglo térmico de Claisen , por ejemplo usando condiciones de rearreglo de Claisen conocidas. El producto resultante se hidrogena después para proporcionar compuestos de la fórmula (I I). Por ejemplo, cuando Y de la fórmula (I I ) es haloalquilo, por ejemplo CF3, u n compuesto de la fórmula (IV) puede hacerse reaccionar con un bromo cicloalqueno al ílico en la presencia de una base adecuada , por ejemplo carbonato de potasio en acetona. Las temperatu ras de reacción adecuadas van desde 1 0 hasta 40° C , pero de preferencia a temperatu ra ambiente . El producto de este proceso se calienta después , desde aproximadamente 1 20 hasta 200° C , pero de preferencia a 1 60° C , para experimenta r el rearreg lo de Claisen . El prod ucto de este proceso se trata con h idrógeno en la presencia de catal izador de paladio, las temperatu ras de reacción adecuadas son desde 1 0 hasta 40° C, pero de preferencia a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (I I) son ya sea d isponibles comercialmente o pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre pueden ser convertidos a la forma de sal, y viceversa, en una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal puede ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos que contienen un solvente usado para cristalización . Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser recuperados de mezclas de reacción y purificados en una manera convencional . Los isómeros, tales como enantiómeros, pueden ser obtenidos en una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de materiales de partida sustituidos asimétricamente de manera correspondiente, por ejemplo ópticamente activos. Uso v Ensayo Farmacéuticos Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, aludidos en lo sucesivo alternativamente como agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos tienen buena actividad de antagonista de receptor CRTh2 y pueden ser probados en los siguientes ensayos. Protocolo de Ensayo de Proximidad de Fulguración (SPA) Las membranas se preparan a partir de células K562 o de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas establemente con receptores CRTh2 humanos. El ensayo se realiza en una placa de polipropileno de 96 pozos con fondo en U en un volumen final de 100 µ?.. Para cada concentración del compuesto de prueba en la curva de dosis-respuesta, los componentes del ensayo se agregan secuencialmente como sigue: compuesto de prueba en amortiguador de DMSO/ensayo (25 µ?_) y fragmentos de membrana de DRTh2 (50 µ?_). El ensayo se incuba a temperatura ambiente con agitación durante 60 minutos, y después se cosecha en placas de filtro. La placa se seca durante dos horas, antes de la adición de Micro-Scint 20™ (50 µ?) y se sella con TopSeal-S™. Las placas se cuentan después usando un instrumento Packard Top Count, cada pozo siendo contado durante 20 minutos. Los valores Ki se determinan usando software Sigma Plot™, usando la ecuación de Cheng-Prussof. Protocolo de ensayo funcional de CRTh2 cAMP Para cada valor de concentración en la curva de dosis-respuesta, los compuestos de prueba se preparan en amortiguador/DMSO de estimulación de ensayo y se agregan 5 µ?/???? a una placa de ensayo (optiplaca blanca, 384 pozos).
Las células de CHO transfectadas establemente con el receptor CRTh2 se preparan (disociadas a partir de un frasco de cultivo de células y lavadas en PBS) hasta una concentración de 4 x 106/mL en amortiguador de estimulación de ensayo y se agregan a la placa de ensayo (10 µ?_/????). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador durante 15 minutos. Se prepara una mezcla de agonista (prostaglandina D2 10 nM) y forskolin 5 µ? en amortiguador de estimulación de ensayo y se agrega a la placa de ensayo (5 µ?/????). Además, un estándar de cAMP se diluye en serie en amortiguador de estimulación de ensayo y se agrega a pozos vacíos separados en la placa de ensayo (20 µ?/????). La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador durante 60 minutos. Se prepara una mezcla de lisis de células (amortiguador de lisis que contiene perlas de donador Alphascreen™ y cANP bioestañado) bajo condiciones oscurecidas 60 minutos antes de la adición. Las perlas de aceptor Alphascreen™ se agregan a la mezcla de lisis después de 60 minutos. La mezcla de lisis resultante se agrega a los pozos de la placa de ensayo (40 µ?/????). La placa de ensayo se sella con Topseal™ y se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente en un agitador durante 45 minutos. La placa se cuenta entonces usando un instrumento Packard Fusión™ Los conteos por minuto resultantes se convierten a cAMP nM usando la curva estándar de cAM P preparada . Se determinan entonces los valores de IC50 usa ndo software Prism ™ . Los compuestos de los Ejemplos en la presente más adelante generalmente tienen valores en el ensayo de agluti namiento de SPA por debajo de 1 µ? . Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2 ,
3, 5, 8 y 1 3 tienen valores de Ki de 0.060, 0.083 , 0.070, 0.090 y 0.021 µ? respectivamente. Los compuestos de la presente más adelante tienen generalmente valores de IC50 en el ensayo funcional debajo de 1 µ? . Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2 , 3, 5, 8 y 1 3 tienen valores de IC50 de 0.148, 0.1 90, 0.1 38, 0.238 y 0.1 39 µ? respectivamente. Los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal, aludidos en lo sucesivo de manera alternativa como "agentes de la invención", son antagonistas del receptor CRTh2 quimioatrayente de proteína G acoplada, expresado en las células Th2, eosinófilos y basófilos. La prostaglandina (D2) (PG D2) es el ligando natural para
C RTh2. Así, los antagonistas que exhiben el aglutinamiento de
CRTh2 y PGD2 son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas y anti-inflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. En consecuencia, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obsrtuctivas de las vías respiratorias, que resultan , por ejemplo en la reducción de daño a tejidos, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronq u ial , remodelación o prog reso de la enfermedad . Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica) , asma ligera , asma moderada , asma severa, asma de bronquitis, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de infección bacteriana . Se debe entender también el tratamiento del asma como abarcando el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de cuatro o cinco años de edad , que exhiben síntomas de silbido por respiración con dificultad y diagnosticada o diag nosticable como "infantes jadeantes", una categoría establecida de paciente de preocupación médica mayor y ahora identificados con frecuencia como asmáticos incipientes o de fase temprana. Por conveniencia esta condición asmática en particular se alude como "sínd rome el infante jadeante". La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por la frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, ataque asmático o broncoconstrictor ag udo, mejoría en la función pulmonar o hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Se puede evidenciar además por el requerimiento reducido de otra terapia sintomática , es decir terapia para o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo anti-inflamatorio (por ejemplo corticosteroides) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma puede ser en particular aparente en sujetos propensos a "goteo matutino". El "goteo matutino" es un síndrome asmático reconocido, comú n para u n porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por ataq ue de asma , por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 a . m . , es decir en u na forma normalmente d istante de manera sustancial de cualq uier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respi ratorias para las cuales es aplicable la presente invención incluyen daño ag udo de pulmón (ALI) , síndrome de ang ustia respiratoria de ad u lto (ARDS) , enfermedad pulmonar, de vías respiratorias o pulmones obstructiva crónica (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma , enfisema , así como también exacerbación de hiperreactividad de vías respiratorias consecuente con otra terapia con fármacos, en particular, otra terapia con fármacos inhalados. La invención es aplicable también al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo bronquitis ag uda, araquídica, catarral, crupus, crónica o ftinoide. Enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias adicionales a las cuales es aplicable la presente invención incluyen pneumoconiosis (una enfermedad de los pulmones, inflamatoria, comúnmente ocupacional, acompañada frecuentemente por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda , y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Teniendo en cuenta su actividad anti-inflamatoria , en pa rticular en relación con la inhibición de la activación eosinofílica , los agentes de la invención son útiles también en el tratamiento de desórdenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia , en particular, desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias , por ejemplo que invol ucra n infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares, incluyendo hipereosinofilia ya que afecta las vías respiratorias y/o los pulmones, así como también , por ejemplo desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias como consecuencia o concomitante al sínd rome de Lóffier; neumon ía eosinofílica; infestación parásita (en particula r, metazoan) incluyendo eosinofilia tropical ; aspergilosis broncopulmonar; poliarteritis nodosa incluyendo síndrome de Churg-Strauss; gran uloma eosinofílico; y desórdenes relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención son útiles también en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérg icas de la piel , por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata , eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad , urticaria, bullous pemfigoide, lupus eritematosos, pemfisus, epidermolisis bullosa acquisita y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención se pueden usar también para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular, enfermedades o condiciones que tienen u n componente inflamatorio, por ejemplo tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca y conjuntivitis vernal; enfermedades que afectan la nariz incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en la cual están implicadas las reacciones autoinmunes o que tienen un componente o etiología autoinmune, incluyendo desórdenes hematológicos autoinmunes, por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de células rojas pura y trombocitopenia idiopática; lupus eritematosos sistémico; policondritis; escleroderma; granulamatosis de Weneger, dermatomiositis; hepatitis crónica activa; miastenia gravis; síndrome de Steven-Johnson; sprue idiopática; enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune, por ejemplo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis hipersensible crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveítis (anterior y posterior); queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal; fibrosis pulmonar intersticial; artritis psoríatica; y glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio minal. Otras enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas con agentes de la invención incluyen choque séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferantes, tales como cáncer; aterosclerosis; rechazo alógrafo que sigue al trasplante; derrame cerebral; obesidad; restenosis; diabetes, por ejemplo diabetes metlitus tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus tipo II; enfermedades diarreicas; daños por isquemia/reperfusión; retinopatía, tales como retinopatía diabética o retinopatía hiperbárica inducida por oxigeno; y condiciones ca racterizadas por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tal como g laucoma . La efectividad de un agente de la invención en la i nhibición de condiciones inflamatorias, por ejemplo en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias , puede ser demostrada en un modelo animal , por ejemplo un modelo de ratón o rata , de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias , por ejemplo como se describe por Szarka y colaboradores, J. Immunol Methods, Vol. 202 , pp. 49-57 (1 997) ; Renzi y colaboradores, Am Rev Respir D/'s, Vol . 148 , pp. 932-939 ( 1 993) ; Tsuyuki y colaboradores, J Clin Invest, Vol . 96, pp. 2924-2931 (1 995) ; Cernadas y colaboradores, Am J Respir Cell Biol, Vol . 20, pp. 1 -8 (1 999); y Williams y Galli, J Exp Med, Vol. 1 92 , pp . 455-462 (2000) . Los agentes de la invención son útiles también como agentes co-terapéuticos para uso en combinación con otras sustancias fármacos, tales como sustancias fármacos anti-inflamatorias, broncodilatadoras o antihistam ínicas , particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquellas antes mencionadas en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para red ucir la dosificación req uerida o los efectos colaterales potenciales de tales fármacos . U n agente de la invención puede ser mezclado con la otra sustancia fármaco en una composición farmacéutica fija o puede ser administrado por separado, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia fármaco. En consecuencia, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe antes en la presente con una sustancia fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, dicho agente de la invención y dicha sustancia fármaco que está en la misma composición farmacéutica o diferente. Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esferoides, en particular, glucocorticoides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida o mometasona; o esferoides descritos en WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 79, 90, 99 y 100), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 y WO 03/072592, agonistas de receptor de glucocorticoide no-esteroidal, tal como aquellos descritos en WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 y WO 04/005229, antagonistas LTB4, tales como aquellos descritos en la Patente de E. U. No. 5,451,700; antagonistas LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Arifio® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04005258 (Merck), así como también aquellos descritos en WO 98/ 8796 y WO 03/39544;
agonistas A2a, tales como aquellos descritos en EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas A2b, tales como aquellos descritos en WO 02/42298, y agonistas de adrenoceptor beta (P)-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutaline, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente, formoterol y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y compuestos (en forma libre o de sal o solvato) de la fórmula (I) de WO 00/75114, tal documento se incorpora en la presente por referencia, de preferencia compuestos de los Ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de la fórmula:
OH
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, así como también compuestos (en forma libre o de sal o solvato) de la fórmula (I) de WO 04/16601. Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), pero también aquellos descritos en WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, Patente de E. U. No. 5,171,744, Patente de E. U. No.3,714,357, y WO 03/33495. Tales sustancias de fármaco de anti-histamina co-terapéuticos incluyen hidrocloruro de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, e hidrocloruro de fexofenadina. Se pueden usar combinaciones de agentes de la invención y esferoides, agonistas ß-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Se pueden usar combinaciones de agentes de la invención y agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas de receptor de dopamina o antagonistas de LTB4, por ejemplo en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD. Otros combinaciones de agentes útiles de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quemocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR-1, CXCR-2, CXCR-3, CXCR-4 y CXCR-5; particularmente útiles son los antagonistas CCR-3, tales como aquellos descritos en WO 2202/026723, especialmente 4-{3-[(S)-4-(3, 4-diclorobencil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometil}-benzilamina y aquellos descritos en WO 2003/77907 y WO 2003/007939 y WO 2002/1 02775. También especialmente útiles son los antagonistas CC R-5, tales como los antagon istas de Schering-Plough SC-351 1 25, SC H-55700 y SCH-D; antagonistas Takeda , tal como cloruro de N-[[4-[[[6, 7-dihid ro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il] ca rbonil]amino]fenil]-tetrahidro-N , N-dimetil-2 H-piran-4-amonio (TAK-770); y antagonistas CCR-5 descritos en la patente de E . U . No. 6, 1 66,037, WO 00/66558 y WO 00/66559. Los agentes de la invención pueden ser administrados mediante cualquier ruta apropiada , por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula ; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, por inhalación , por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o de manera rectal, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador de la misma farmacéuticamente aceptable. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador o antihistam ínica o como se describe antes en la presente . Tales composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y técn icas conocidas en la ciencia galénica . Así , las formas de dosificación oral pueden inclu ir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para admin istración tópica pueden tener la forma de cremas, ung üentos, geles o sistemas de entrega transdérmica, por ejemplo pa rches. Las composiciones pa ra inhalación pueden abarca r aerosoles u otras formulaciones atomizables o formulaciones secas en polvo. Cuando la composición comprende u na formulación en aerosol , contiene de preferencia, por ejemplo un propelente de hidro-fluoro-alcano (H FA) , tal como H FA1 34a o H FA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tal como etanol (hasta 20% en peso); y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oléico o trioleato de sorbitán ; y/o uno o más agentes de volumen , tal como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo el compuesto de la fórmula (I) q ue tiene un diámetro de partícula hasta de 1 0 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto q ue ayuda a proteger contra la deterioración de rendimiento del producto debido a la humedad . Cuando la composición comprende una formulación nebulizada , de preferencia contiene, por ejemplo el compuesto de la fórmula (I) ya sea disuelto o suspend ido, en un veh ículo que contiene ag ua , un co-solvente , tal como etanol o propilén glicol y un estabilizador, que puede ser un tensoactivo. La invención incluye: (a) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo en forma micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende tal agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (d) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención variarán por supuesto, dependiendo, por ejemplo de la condición particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.01 a 100 mg/kg. Ejemplos Compuestos de la fórmula (I) especialmente preferidos son también compuestos de la fórmula (V):
en donde R3R4R5R6 e Y son como se muestra en la sig uiente Tabla 1 , sus método de preparación que se describen más adelante en la presente. La Tabla 1 muestra también información de espectrometría de masa caracterizante. Tabla 1 .
Nota: El Ejemplo 1 es mezcla racémica; el Ejemplo 8 es un solo enantiómero. Preparación de Ejemplos Específicos - Condiciones Experimentales en General Se registran LCMS en un sistema Agilent 1100 LC con una columna Waters Xterra MS C18 de 4.6 x 100 µ?, se eluye con bicarbonato de amonio acuoso 10 nM de 5 a 95% en acetonitrilo en 10 minutos, con ionización de electrorrociado de iones negativos o 5 a 95% de agua + 0.1% de TFA en acetonitrilo con ionización de electrorrociado con iones positivos. Se registran las RMN a 400 MHz en CDCI3, a menos que se indique otra cosa. Acido (±)-2-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)propiónico 1a) Se agrega etil-2-bromopropionato (1.72 g, 9.5 mmol) a una suspensión de carbonato de cesio (6.2 g, 19 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml_). La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, después se vierte en HCI acuoso 1 M frío y se extrae con acetato de etilo (EtOAc). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), se evaporan y se purifican mediante cromatografía de flash (elución con EtOAc-isohexanos 1:8) para dar éster etílico del ácido 2-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)propiónico, MH+ 311. 1b) Se agrega NaOH 1 M acuoso (2.6 mL, 2.6 mmol) a una solución de éster etílico del ácido (4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)propiónico (1 g, 3.22 mmol) en metanol (4 mL). La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc. La fase acuosa se acidula hasta pH 5 con HCI acuoso 2 M y después se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S0 ) y se evaporan para dar el compuesto del título. MH" 281. Ejemplo 2 Acido (4-cloro-2-cicloheptilfenoxi)acético 2a) Se agrega carbonato de cesio (1.6 g, 4.8 mmol) a una solución de 4-cloro-2-cicloheptilfenol [ver Bangladesh J Sci Ind Res, Vol. 31, p. 1 (1996)] (0.55 g, 2.4 mmol) en DMF (2 mL), seguido por bromoacetato de etilo (0.27 mL, 2.4 mmol). La reacción se agita durante 2 horas, después se vierte HCI acuoso 1 M y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salnuera, se secan (Na2S04) y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (elución con EtOAc-isohexano 1 ; 10) para dar el éster etílico del ácido (4-cloro-2-cicloheptil-fenoxi)acético. RMN 1H: d 1.30 (3H t, J=7.1), 1.55-1.92 (12H, m), 3.14 (1H, m),
4.26 (2H, q, J=7.1), 4.62 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=8.7), 7.06 (1H, dd, =2.6-8.7), 7.18 (1H, d, J=2.6). 2b) Se agrega NaOH acuoso 2 N (0.5 mL, 1 mmol) a una solución de éster etílico del ácido (4-cloro-2-cicloheptil-fenoxi)acético (0.32 g, 1.03 mmol) en metanol (0.5 mL). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se acidula hasta pH 5 con HCI acuoso 1 . El sólido resultante se filtra y se seca para dar el compuesto del título. [M-H]" 281. Ejemplo 3 Acido (4-bromo-2-ciclohexilfenoxi)acético Se prepara ácido (4-bromo-2-ciclohexilfenoxi)acético siguiendo la misma ruta que la del Ejemplo 2 reemplazando el 4-cloro-2-cicloheptilfenol con 4-bromo-2-ciclohexilfenol. Ejemplo 4 Acido (2-ciclohex¡l-4-metoxifenoxi)acético 4a) Una mezcla de 4-metoxifenol (3 g, 24.2 mmol) y ácido fosfórico 85% (2.65 g, 1.58 mmol) se calienta a 130° C, antes de la adición gota a gota de ciclohexanol (1.7 ml_, 16.1 mmol) en 5 minutos. La reacción se calienta durante un adicional de 1.5 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se divide entre agua y tolueno. La fase orgánica se seca (MgS04), se evapora y el producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (elución con EtOAc-isohexano 3:97) para dar 2-ciclohexil-4-metoxifenol. RMN H: d 1.38-1.50 (4H, m), 1.74-1.90 (6H, m), 2.80 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.48 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.5, 8.8), 6.70 (1H, d, J=8.8), 6.75 (1H, d, J=2.5). 4b) Usando el procedimiento general del Ejemplo 2, el 2-ciclohexil-4-metoxifenol se convierte en éster etílico del ácido (2-ciclohexil-4-metoxifenoxi)acético. RMN 1H: d 1.30 (3H, d, J=7.1), 1.40-1.90 (10H, m), 3.05 (1H, m),
3.76 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1), 4.58 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.5-8.8), 6.68 (1H, d, J=8.8), 6.78 (1H, d, J=2.5). 4c) Usando el procedimiento general del Ejemplo 2, el éster etílico del ácido (2-ciclohexil-4-metoxifenoxi)acético se convierte en el compuesto del título. [M-H]" 263. Ejemplo 5 Acido (4-bromo-2-cicloheptilfenoxi)acético se prepara ácido (4-bromo-2-cicloheptilfenoxi) acético siguiendo la misma ruta que el Ejemplo 2 reemplazando el 4-cloro-2-heptilfenol con 4-bromo-2-cicloheptilfenol.
Ejemplo 6 Acido [4-bromo-2-(1 -metilciclohexil)fenoxi] acético 6a) Se agrega anhídrido acético (1.1 mL, 11.7 mmol) lentamente a una mezcla de 1 -metilciclohexanol (1.14 g, 10 mmol) y H2S0 concentrado (0.297 mL) en heptano (5 mL), seguido por 4-bromofenol (1.73 g, 10 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se evapora el solvente. Se agrega agua al residuo, el pH se ajusta a 7 con NaHC03 acuoso saturado y la solución se extrae con éter. La fase orgánica se seca (MgS04), se evapora y se purifica mediante cromatografía flash (elución con EtOAc-isohexano 5:1) para dar 4-bromo-2-(1 -metil ciciohexil) fenol, [?-?G 268. 6b) Usando el procedimiento general del Ejemplo 2, el 4-bromo-2-(1 -metilciciohexil) fenol se convierte en éster etílico del ácido [4-bromo-2-(1 -metil ciciohexil) fenoxi]-acético. RMN 1H: d 1.28 (3H, t, J=7.1), 1.30-1.75 (8, m), 2.1 (2H, m), 2.19 (3H, s), 4.28 (2H, q, 7.25 (1H, dd, J=2.5-8.7), 7.42 (1H, d, J=2.5). 6c) Usando el procedimiento general del Ejemplo 2, el éster etílico del ácido [4-bromo-2-(1 -metil ciciohexil) fenoxij-acético se convierte en el compuesto del título. [M-H]" 327. Ejemplo 7 Acido (4-ciano-2-ciclohexilfenoxi) acético 7a) Una suspensión de cianuro de cobre (I) (0.260 g, 2.90 mmol) en ?,?-DMA (0.2 mL) se calienta a 170° C y una solución de 2- ciclohexil-4-bromofenol [ver Pesticide Sci , Vol. 3, p. 575 ( 1 972)] en DMA (0.7 m l_) . La reacción se agita a 1 70° C durante tres horas, después se enfría a temperatura ambiente y se evapora el solvente . El prod ucto crudo se purifica mediante cromatografía flash (elución con EtOAC-isohexa no 5:95) para da r 3-ciclohexil-4-hidroxibenzonitrilo, [M-H]" 200. 7b) Usando el procedimiento general del Ejemplo 2, el 3-ciclohexil-4-hidroxibenzonitrilo se convierte en el éster etílico del ácido (4-ciano-2-ciclohexilfenoxi) acético, [M-H]" 288. 7c) Usando el procedimiento general del Ejemplo 2 , el éster etílico del ácido (4-ciano-2-ciclohexilfenoxi) acético se convierte en el compuesto del título. [M-H]" 258. Ejemplo 8 Ácido (+)-2-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi) propiónico El ácido (+)-2-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi) propiónico (Ejemplo 1 ) se resuelve mediante H PLC q uiral preparativo usando una columna Chiralpak AD de 250 mm x 4.6 mm, eluyendo con n-hexano 98% e isopropanol 2% en la presencia de ácido trifluoroacético 0.01 % , para dar ácido (+)-2-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi) propiónico, a25D +3.0 (c=0.3, EtOH). Ejemplo 9 Ácido (3-ciclohexil-3' ,4'-difluoro-bifenil-4-iloxi)-acético Se prepara el éster etílico del ácido (4-bromo-2-ciclohexilfenoxi)-propiónico siguiendo la misma ruta que el Ejemplo 3. 9a) Se disuelven en TH F (14 mL) bajo argón , el éster etílico del ácido (4-bromo-2-ciclohexilfenoxi)-propiónico (0.25 g, 0.73 mmol), ácido 3,4-difluorofenil borónico (0.14 g, 0.88 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.042 g, 0.04 mmol). Se agrega carbonato de sodio (Na2C03) (0.22 g, 2.05 mmol) en agua (1 mL) a la mezcla de reacción la cual se agita a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtra y el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (elución con EtOAc-isohexano 5:95) para dar el áster etílico del ácido (3-ciclohexil-3',4'-difluoro-bifenil-4-iloxi)-acético. RMN 1H: d 1.24 (3H, t, =7.1), 1.30-1.45 (4H, m), 1.65-1.90 (5H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.1), 4.61 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=8.5), 7.07-7.30 (5H, m). 9b) Se agrega NaOH acuoso 4 M (1 mL, 4 mmol) a una solución de éster etílico del ácido (3-ciclohexil-3\4'-difluoro-bifen¡l-4-¡loxi)-acético (0.057 g, 0.15 mmol) en dioxano-agua (1:1, 6 mL). La reacción se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidula hasta pH 1 con HCI acuoso 1 M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO d6): d 1.20-1.58 (4H, m), 1.67-1.86 (5H, m),
2.95-3.06 (1H, m), 4.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.5), 7.4-7.52 (4H, m), 7.69-7.78 (1H, m). Ejemplos 10-12 Estos ejemplos, a saber ácido (3-ciclohexil-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-acético, ácido (3'-cloro-3-ciclohexil-4'-fluoro-bifenil-4-íloxi)- acético y ácido (3-ciclohexil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-acético se hacen mediante el mismo proceso que aquel descrito para el Ejemplo 9, usando el ácido borónico apropiado. Ejemplo 13 Ácido (2-ciclohexil-4-trifluorometil-fenoxi)-acético Los pasos 13a) y 13b) se describen en J. Org. Chem. 2003, 68, 9643-9647. 13a) A una solución de 4-trifluorometil-fenol (1.62 g, 10 mmol) en acetona (20 mL) se agrega carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmol) seguido por 3-bromo-ciclohexeno (1.61 g, 10 mmol). Después de sujetar a reflujo la mezcla de reacción durante tres horas, el sólido se filtra y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (elución con isohexanos) para dar 1 -(ciclohex-2-eniloxi)-4-trifluorometil-benceno. RMN H (CDCI3): d 7.56 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.7
Hz), 6.07-6.01 (m, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 2.29-1.60 (m, 6H). 13b) 1 -(ciclohex-2-eniloxi)-4-trifluorometil-benceno se agita a 150° C durante 36 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas para dar 2-ciclohex-2-enil-4-trifluorometil-fenol el cual se usa crudo en el siguiente paso. 13c) Al 2-ciclohex-2-enil-4-trifluorometil-fenol (0.245 g, 1 mmol) en DMF (5 mL) se agrega carbonato de cesio (0.66 g, 2 mmol) seguido por bromoacetato de etilo (0.11 mL,1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente, después se vierte en HCI acuoso 1 M y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan (Na2S04) y se evaporan. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash (gradiente desde iso-hexano hasta 96:4 isohexano:EtOAc) para dar el éster etílico del ácido (2-ciclohex-2-enil-4-trifluorometil-fenoxi)-acético. RMN 1H (CDCI3): d 7.48 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=2.3, 8.5 Hz), 6.88 (s, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.04-5.94 (m, 1H), 5.72-5.64 (m, 1H), 4.29 (q, 2H, J = 7 Hz), 4.01-3.94 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 3H), 1.3 (t, 3H, J = 7 Hz). 13d) Se agrega NaOH acuoso 4 M (0.2 ml_, 0.8 mmol) a una solución de éster etílico del ácido (2-ciclohex-2-enil-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (0.08 g, 0.24 mmol) en dioxano-agua (1:1, 4 ml_). La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidula hasta pH 1 con HCI acuoso 1 M. el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para dar el ácido (2-ciclohex-2-enil-4-trifluorometil-fenoxi)-acético. [M-H]" 299. 13e) Una suspensión de ácido (2-ciclohex-2-enil-4-trifluorometil-fenoxi)-acético (0.02 g, 0.067 mmol) y Pd/C 10% (0.035 mg) se hidrogena durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se filtra en Celite™ y el solvente se evapora para dar el compuesto del título. [M-H]- 301.