MX2010008260A - Antagonistas n,n-disustituidos de aminoalquilbifenilo de receptores d2 de prostaglandina. - Google Patents

Antagonistas n,n-disustituidos de aminoalquilbifenilo de receptores d2 de prostaglandina.

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MX2010008260A
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MX
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methyl
ethyl
methoxy
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Application number
MX2010008260A
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John Howard Hutchinson
Brian Andrew Stearns
Jill Melissa Scott
Yen Pham Truong
Jeffrey Roger Roppe
Nicholas Simon Stock
Jeannie M Arruda
Thomas Jon Seiders
Bowei Wang
Deborah Volkots
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Amira Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se describen aquí compuestos que son antagonistas de receptores PGD2. También se describe composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen los compuestos aquí descritos que son antagonistas de receptores PGD2. También se describe aquí métodos para utilizar tales antagonistas de receptores PGD2, solos y en combinaciones con otros compuestos, para tratar condiciones o enfermedades respiratorias, cardiovasculares y otras dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2.

Description

ANTAGONISTAS N,tf-DISUSTITUIDOS DE AMINOALQUILBIFENILO DE RECEPTORES D2 DE PROSTAGLANDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen aquí compuestos, métodos para hacer tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprende tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar, prevenir o diagnosticar enfermedades, desórdenes o condiciones asociadas con la prostaglandina D2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas son lípidos ácidos derivados del metabolismo del ácido araquidónico por la acción de las enzimas ciclooxigenasa y sintasas corriente abajo. Las prostaglandinas tienen un rango diverso de actividades y tienen un papel bien reconocido en el dolor y la inflamación. La prostaglandina D2 (PGD2) es un mediador lípido ácido derivado del metabolismo del ácido araquidónico por las ciclooxigenasas y las PGD2 sintasas. La PGD2 es producida por las células mastocitos, macrófagos y linfocitos TH2 en respuesta al daño en tejido local así como inflamaciones alérgicas en enfermedades tales como asma, rinitis, y dermatitis atópica. La PGD2 exógena aplicada a las vías bronquiales elucida muchas características de una respuesta asmática sugiriendo que las PGD2 juegan un papel pro-inflamatorio importante en las enfermedades alérgicas.
La PGD2 enlaza a un cierto número de receptores, los cuales incluyen el receptor prostanoide (TP) tipo tromboxano, el receptor PGD2 (DP, también conocido como DPi) y la molécula homologa de receptor quimioatrayente expresada en las células Th2 (CRTH2; también conocida como DP2) . La DP2 se asocia con la promoción de quimiotaxis y la activación de linfocitos TH2 , eosinófilos y basófilos. En particular, la PGD2 se enlaza a DP2, y media sus efectos a través de una elevación dependiente de Gi en los niveles de calcio en la reducción del AMP cíclico intracelular . En los linfocitos TH2, la producción de la citoquinas IL4 , IL5 e IL13 se estimula. Estas citoquinas han sido implicadas en numerosas acciones biológicas que incluyen, solamente a manera de ejemplo, la producción de inmunoglobulina E, la respuesta de las vías respiratorias, secreción mucosa, y reclutamiento de eosinófilos .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se presentan aquí compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos, métodos para (a) diagnosticar, prevenir, o tratar inflamaciones alérgicas y no alérgicas, (b) mitigar signos y síntomas adversos que están asociados con la inflamación, y/o (c) controlar desórdenes inmunológicos proliferativos . Estos desórdenes pueden surgir de uno o más etiologías genéticas, iatrogénicas , inmunológicas , infecciosas, oncológicas, tóxicas, quirúrgicas, y/o traumáticas. En un aspecto, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos aquí descritos comprende antagonistas de los receptores PGD2. En un aspecto, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos aquí descritos comprenden antagonistas del DP2.
En un aspecto provisto se proveen aquí compuestos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , y Fórmula (VIII) , sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas farmacéuticamente aceptables, y solvatos f rmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales antagonistas de DP2, y se utilizan para tratar mamíferos que sufren de una o más condiciones o enfermedades dependientes de PGD2, incluyendo, pero no limitándose a, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de distensión respiratoria en adultos, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, choque endotóxico, desórdenes proliferativos y condiciones inflamatorias. En algunas inflamaciones, las condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 incluyen aquellas donde un exceso absoluto o relativo de PGD2 está presente y/o es observado. En un aspecto, el mamífero es un humano .
En un aspecto es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (I) donde , Q es tetrazolil o -C(=0)-Qx; · Q1 es -OH, -O(d-C4alquilo) , -NHS02R12, -N(R13)2, -NH-OH, cada R1 se selecciona independientemente de H, F, y - cada uno de R2 , R3, R4 , R5 , R6 , R7 y R9 es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS(=0)2R12, -C(=0)R12, -OC(=0)R12, C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, -SCH2C02R13, -C(=0)N(R13)2, -OC ( =0) N (R13 ) 2 , -NHC ( =0) NH (R13 ) , NHC(=0)R12, -NHC(=0)OR12, - C (OH) (R13 ) 2 , d-Cgalquilo, d-C6fluoroalquilo, d-C6fluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Ci - C6heteroalquilo, C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2 - Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un naftilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, o con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo bicíclico, -0CH2- (C3- C6cicloalquilo) , -OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), o -0CH2- (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) ; cada R8 es H; R10 es -C(=0)R14, -C(=0)0R15, -C (=0) N (R16) 2 , C(=NR19)N(R16)2( -S(=0)2N(R16)2 o -S(=0)2R15; R14 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci -C6heteroalquilo, C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2 - Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C4alquilo- (C3-C10cicloalquilo) , - Ci -Calquilo- (con sustitución o sin sustitución, un C2- Cioheterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo) ; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C4alquileno; X3 es un enlace, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; Q3 es Ci-C6alquilo, C!-C6f luoroalquilo, C3- C10cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2-Cioheterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, Ci -C4alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -C!-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo) , -Ci-Cjalquilo-(con sustitución o sin sustitución, un arilo) , o C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo) ; R15 es Cx-Cgalquilo, d-C6fluoroalquilo, Ci- C6heteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C2-Cioheterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) ; cada R16 es independientemente H, -CN, d-Cgalquilo, Ci-C6f luoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Ci0 eterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo, -Ci-C4alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C2-C10heterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) ; o dos grupos R16 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar con sustitución o sin sustitución, un heterocicloalquilo; R19 es seleccionado de entre H, -S(=0)2R12, -S(=0)2NH2, -C(=0)R12, -CN, y -N02; R11 es Cx-Cgalquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci- C5haloalquilo, C3-C6cicloalquilo, -Ci-C6alquilén-OH, -Cj.-Csalquilén-0- (Ci-C4alquilo) , -Ci-C6alquilén-S- (Ci-C4alquilo) , C!-C4alquilén-S (=0) - (d-C4alquilo) , -C -C6alquilén-S (=0) 2- (d-C4alquilo) , -Ci-C6alquilén-NH2 , -Ci-C6alquilén-N(CH3) 2, -Ci-C5alquilén-C (=0) - (Ci-C4alquilo) , -Ci-C6alquilén-C ( =0) OH, -Ci-Csalquilén-C (=0) 0 (Ci-C4alquilo) , o -Ci-C6alquilén-C ( =0) NH2.
R12. es Ci-Cealquilo, Ci-C6heteroalquilo , Ci- Csf luoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C3-C10cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2- C10heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, - Ci-C4alquilo-(con sustitución o sin sustitución C3-C10cicloalquilo) , - Ci -Calquilo- (con sustitución o sin sustitución C2-Cioheterocicloalquilo) , - Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o - Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) ; cada R13 se selecciona independientemente de H, Cj.-Csalquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci - C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2 - Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, - Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C3 - Ci0cicloalquilo) , - Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C2 - Ci0heterocicloalquilo) , - Ci -C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , y - Ci -Calquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) ; o dos grupos R13 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un C2 - Ci0heterocicloalquilo .
Para cada una y todas las realizaciones, los sustituyentes son seleccionados de entre un subconjunto de alternativas que se presentan en una lista. Por ejemplo, en todas las realizaciones, Q es -C(=0)-Q1. En otras realizaciones, Q es tetrazolilo. En todas las realizaciones, Q1 es -OH, o -O (Ci-C4alquilo) . En otras realizaciones, Q1 es -OH, -OCH3, o -OCH2CH3. En aún otras realizaciones, Q1 es -OH.
En algunos casos, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, C3-C6cicloalquilo, -Ci-Csalquilén-C (=0) OH, -Ci-C6alquilén-C (=0) 0-Ci-C6alquilo, o -Ci-C6alquilén-C ( =0) H2.
En un aspecto, al menos uno de R2 y R3 es H. En un aspecto, R2 y R3 son H. En otro aspecto, al menos uno de R2, R3 y R4 es H. En otro aspecto, al menos dos de R2, R3 y R4 es H.
En un aspecto, al menos dos de Re, R7 y R9 es H. En otro aspecto, R6, R7 y R9 son H. En otro aspecto, al menos dos de R5, R6, R7 y R9 es H. En otro aspecto, al menos tres de R5, R6, R7 y R9 es H.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (II) : Fórmula (II) En ciertas realizaciones, cada R1 es H.
En todas las realizaciones, cada uno de R2, R3, R6, R7 y R9 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -Cx-C4alquilo, d-C4fluoroalquilo, C3-C6cicloalquilo, C;i.-C4fluoroalcoxi , Ci-C4alcoxi, y Ci-C4heteroalquilo . En algunas otras realizaciones, cada uno de R2, R3 , R6, R7 y R9 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, y Ci-C4f luoroalquilo . En aún otras realizaciones, cada uno de R2, R3, R6, R7 y R9 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3.
En todas las realizaciones, R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, 0C(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, -SCH2C02R13, - C ( =0) N (R13 ) 2 , d-Cealquilo , d-C6f luoroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-C5heterocicloalquilo, Ci-C6f luoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución o sin sustitución fenilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo . monocíclico, -0CH2- (C3-C6cicloalquilo) , -OCH2-(fenilo sustituido o no sustituido) , o -OCH2- (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) .
En algunas otras realizaciones, R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -Ci-C6alquilo, C!-C6fluoroalquilo , Ci-C6f luoroalcoxi , d-Cealcoxi, d-Ce eteroalquilo, -OCH2-C02R13 , -OCH2 - C ( =0) R12 , -OCH2-C(=0)N(R13)2, -OCH2-C3-C6cicloalquilo, o -0CH2- (fenilo sustituido o no sustituido) .
En todas las realizaciones, R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS ( =0) 2R12 , -C(=0)R12, -0C(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13, -OCH2C02R13, -SCH2C02R13f - C ( =0) N (R13 ) 2 , OC(=0)N(R13)2, -NHC(=0)NH(R13) , -NHC(=0)R12, -NHC ( =0) OR12 , C (OH) (R13) 2 , -Ci-C6alquilo, C].-C6f luoroalquilo, C3-Ciocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Cioheterocicloalquilo , x- efluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Cx-C6heteroalquilo, con sustitución o sin sustitución fenilo, con sustitución o sin sustitución naftilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo monocíclico, con sustitución o sin sustitución heteroarilo bicíclico.
En todas las realizaciones, R10 es -C(=0)R14, -C(=0)0R15, o -C(=0)N(R16)2.
En todas las realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C3heteroalquilo, o C3 -C6cicloalquilo ; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C4alquileno ; X3 es un enlace, -O-, -S- -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; Q3 es Ci-C6alquilo, Ci-C6f luoroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C4alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -Ci- C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un C -Cioheterocicloalquilo) , -C!-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo) .
En todas las realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo, Ci-C5fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C4alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) ; En todas las realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-Csheteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -d-C4alquilo- (C3-Ci0cicloalquilo) , -Ci-C alquilo-(con sustitución o sin sustitución arilo) , o -C!-C4alquilo-(con sustitución o sin sustitución heteroarilo) .
En todas las realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Ci-C6f luoroalquilo, Ci-Cgheteroalquilo, o C3-C6cicloalquilo; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es -CH2-, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-; X3 es un -0- , -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; Q3 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , o -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) .
En todas las realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo, Ci-C5fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-C3cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2-C3-C6cicloalquilo, -CH2- (fenilo sustituido o no sustituido), CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido), -CH2- (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) o -CH(CH3)-(heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) .
En todas las realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-Cgheteroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2- (C3-C6cicloalquilo) , -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) , o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) .
En un aspecto, R10 es -C(=0)R14.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (III) : Fórmula (III) En todas las realizaciones, R es Ci-C6alquilo, Ci-C5fluoroalquilo, o C3-C6cicloalquilo; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es -CH2-, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-; X3 es -0-, -S-, -S(=0)-, o -S(=0)2-; Q3 es Ci-C6alquilo, d-Csfluoroalquilo, C3-Cgcicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, o -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) .
En otras realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Ci-Csfluoroalquilo, o C3-C6cicloalquilo . En otras realizaciones, R14 es L3-X3-Q3; L3 es -CH2-, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2- X3 es -0-, -S-, -S(=0)-, o -S(=0)2-; Q3 es con sustitución o sin sustitución, un fenilo, o -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) .
En un aspecto, R10 es -C(=0)0R15.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) tiene estructura de la Fórmula (IV) : Fórmula (IV) .
En un aspecto, R15 es Ci-C6alquilo, -CH2-(fenilo sustituido o no sustituido), -CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido) , -CH2- (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) o -CH (CH3) - (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) .
En otro aspecto, R15 es -CH2-(fenilo sustituido o no sustituido), o -CH(CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido). En otro aspecto, R15 es -CH2- (fenilo sustituido o no sustituido) .
En un aspecto, R10 es -C ( =0) N (R16) 2.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (V) : Fórmula (V) .
En todas las realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, C3 -C6cicloalquilo , con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) , o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) . En otras realizaciones, un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , -CH(CH3)-(con sustitución o sin sustitución, un fenilo), -CH2-(con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico), o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) . En aún otras realizaciones, un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) . En un aspecto, un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) .
En un aspecto, R10 es -S(=0)2R15. En todas las realizaciones, R15 es d-C6alquilo, Ci-C6f luoroalquilo, Cx-C5heteroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución opcional, un fenilo, con sustitución opcional, un naftilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo En algunas otras realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución opcional, un fenilo, con sustitución opcional, un naftilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo. En aún otras realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo , o, con sustitución opcional, un fenilo.
En todas las realizaciones, R10 es -C (=NR19) N (R16) 2 ; cada R16 es independientemente H, -CN, Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un C2-Cioheterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, -Ci-C alquilo- (con sustitución opcional, C3-Ci0cicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución opcional, C2-Ci0heterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo-(con sustitución opcional, arilo) , y -Ci-C4alquilo- (con sustitución opcional, heteroarilo) ; o dos Grupos R16 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un C2-C6heterocicloalquilo .
En todas las realizaciones, R10 es -C (=NR19) H (R16) ; R16 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3-C5cicloalquilo, con sustitución opcional, un fenilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, -CH2- (C3- Cscicloalquilo) , -CH2- (con sustitución opcional, fenilo) , o -CH2- (con sustitución opcional, heteroarilo) ; R19 es -CN.
En un aspecto, R2 y R3 son H.
En un aspecto, R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -d- Csalquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6fluoroalcoxi , C;i.-C6alcoxi, o Ci-G6heteroalquilo . En todas las realizaciones, R4 es H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, o -OCF3. En otras realizaciones, R4 es -OCH3.
En todas las realizaciones, R5 es F, Cl, Br, I, -CN, - N02, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, -C(CH2CH3)2OH, -S (=0) 2 (d-Cgalquilo) , S (=0) 2 (fenilo sustituido o no sustituido) , -NHS (=0) 2 (Ci-Csalquilo) , -NHS ( =0) 2 ( fenilo sustituido o no sustituido) , NHS (=0)2 (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) , C (=0) - (fenilo sustituido o no sustituido) , -C(=0)CH3, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -NH2, -C(=0)NH2, -C (=0) NH (CH3) , C(=0)NH(CH2CH3) , -C(=0)NH(tBu) , -C (=0) NH ( iPr) , C(=0)NH(CH2CF3) , -C(=0)NH(CH2CH2OCH3) , - C ( =0) NH ( fenilo sustituido o no sustituido), -C ( =0) NH (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido), -NHC (=0) (d-C6alquilo) , NHC(=0) (fenilo sustituido o no sustituido), NHC(=0) (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido), -NHC (=0) H2, o -NHC (=0) NH (fenilo sustituido. o no sustituido).
En algunas otras realizaciones, R5 es F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -CH3, -CH2CH3, i-propilo, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -0CH3, -0CF3, -C(CH3)2OH, -C (CH2CH3 ) 20H, -S (=0) 2 (Ci-C6alquilo) , -NHS (=0) 2 (d-Cgalquilo) , -C(=0)CH3, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3,-C(=0)NH2, -C(=0)NH(CH3) , -C (=0) NH (CH2CH3) , -C ( =0) NH ( tBu) , -C(=0)NH(iPr) , -C(=0)NH(CH2CF3) , -C ( =0) NH ( H2CH2OCH3 ) , o NHC(=0) (Ci-C6alquilo) .
En un aspecto, R5 es F, Cl, Br, -OH, -CH3í -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -0CH3, -0CF3, -C(CH3)2OH, -S (=0) 2 (Ci-C6alquilo) , -NHS (-0) 2 (Ci-C6alquilo) , -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, o NHC(=0) (Ci-C6alquilo) . En otro aspecto, R5 es F, Cl, Br, -OH, -CH3, -CF3, -0CH3, o -0CF3. En una realización particular, R5 es -CF3.
En todas las realizaciones, R5 es C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución fenilo, con sustitución o sin sustitución naftilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo monocíclico, o con sustitución o sin sustitución heteroarilo bicíclico.
En otras realizaciones, R5 es Ciclopropilo , ciclobutilo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo , morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidaolilo, benztiazolilo , quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo .
En aún otras realizaciones, R5 es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidaolilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo. En un aspecto, R5 es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo , triazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidaolilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo , cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo . En otro aspecto, R5 es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo , piridinilo, piridazinilo , pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci- Cshaloalquilo, o C3-C6cicloalquilo . En otras realizaciones, R11 es -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, ciclopropilo , ciclobutilo o ciclopentilo . En aún otras realizaciones, R11 es -CH3, CH2CH3, o -CH2CF3.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (VII) .
En un aspecto, se describe aquí un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (VII) , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos : Fórmula (VII) donde , R4 es H, halógeno, -CN, -OH, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, Ci-C4fluoroalquilo, Cx-Cifluoroalcoxi , o Ci-C4heteroalquilo ; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -0H, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS (=0) 2R12, -C(=0)R12, -0C(=0)R12, C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -C ( =0) N (R13 ) 2 , OC(=0)N(R13)2, -NHC(=0)NH(R13) , -NHC ( -0) R12 , -NHC ( =0) OR12 , C(OH) (R13)2, -C -Cgalquilo, Ci-C6fluoroalquilo , Cx- Csfluoroalcoxi, Ci-C6alcoxi, o d-C6heteroalquilo ; R20 es Ci-C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, -CH2-0-C1-C4alquilo, -CH (CH3) -0-Ci-C4alquilo, -C (CH3) 2-0-Ci-C4alquilo, CH20-(fenilo sustituido o no sustituido), -CH (CH3) -0- (fenilo sustituido o no sustituido), -C (CH3) 2-0- (fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), -OCi-C4alquilo, -0-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), -0-CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido), -NRie-Cx-C4alquilo, -NR16-C3-C3cicloalquilo, -NR16-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), o -NR16-CH (CH3) -( fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con grupos 0, 1, o 2 R21; cada R21 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -OCi.-C4alquilo, Ci-C4alquilo , y -CF3; R16 es H o Ci-Calquilo; R11 es C!-C4alquilo, Ci-C4f luoroalquilo , o C3- Cscicloalquilo; R12 es C1-C alquilo, Ci-C4heteroalquilo, o d- C4f luoroalquilo ; cada R13 se selecciona independientemente de H, Ci- C4alquilo, Ci-C4heteroalquilo, y Ci-C4f luoroalquilo . .
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (VII) tiene la estructura de la Fórmula (VIII) : Fórmula (VIII) .
En un aspecto, R11 es -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En todas las realizaciones, R5 es H, halógeno, -CN, N02, -OH, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS (=0) 2R12 , C(=0)R12, -0C(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, -N(R13)2, -C(=0)N(R13) -OC(=0)N(R13)2, -NHC(=0)NH(R13) , -NHC(=0)R12, -NHC ( =0) OR12 , C(OH) (R13)2, -C1-C4alquilo, d-C4fluoroalquilo, C C4fluoroalcoxi , Ci-C4alcoxi, o Ci-C4heteroalquilo; R12 es C C4alquilo; cada R13 se selecciona independientemente de H, y Ci'-C4alquilo .
En todas las realizaciones, R20 es Ci-C4alquilo, C3-C5cicloalquilo, -CH20-Ci-C4alquilo, -CH20- (fenilo sustituido o no sustituido) , -CH (CH3 ) -O- ( fenilo sustituido o no sustituido) , -C (CH3) 2-0- ( fenilo sustituido o no sustituido) , -CH2OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , -OCx-C4alquilo, -0-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), -0-CH(CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido) , -NR16Ci-C4alquilo, -NR16-CH2-(fenilo sustituido o no sustituido), o -NR16-CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21.
En otras realizaciones, R20 es -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2OCH3, -CH20- ( fenilo sustituido o no sustituido), -CH (CH3 ) -O- ( fenilo sustituido o no sustituido) , -C (CH3) 2-0- (fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En todas las realizaciones, R4 es H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, o -OCF3.
En todas las realizaciones, R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -S(=0)2CH3, -NHS (=0) 2CH3, -C(=0)CH3, -0C(=0)CH3, -C02H, -CO2CH3, -C02CH2CH3, -NH2, -C(=0)NH2( -NHC(=0)CH3, -CH3, -CF3, -0CF3, -0CH3, -CH20H, o -C(CH3)2OH.
En todas las realizaciones, R4 es H, F, Cl, Br, -CH3, - 0CH3, -CF3, o -0CF3.
En otras realizaciones, R5 es Halógeno, -CH3, -CF3, 0CF3, o -0CH3.
En todas las realizaciones, R20 es -CH3, ciclopropilo, -CH2OCH3 , -CH20- (fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2 -(fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, - OH , -0CH3, - CH3 , y -CF3.
En un aspecto, R20 es - OCi-C4alquilo, -0- CH2 - ( fenilo sustituido o no sustituido), o-O- CH ( CH3 ) - (fenilo sustituido o no sustituido) ; donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, - OH , -OCH3 , - CH3 , y -CF3.
En otro aspecto, R20 es -0-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21 cada R se selecciona independientemente de F, Cl, y Br .
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (VIII) tiene la siguiente estructura: En un aspecto, R4 es F, Cl , Br, -CH3, -0CH3, -CF3, o - OCF3.
En un aspecto, R5 es F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -OCF3, o - OCH3.
En un aspecto, R11 es -CH3, -CH2CH3, o -CH2CF3.
En todas las realizaciones, R20 es -NR16C1-C4alquilo, -NR16-CH2- (fenilo sustituido o no sustituido), o -NR16-CH (CH3 ) -(fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3; Rie es H, -CH3, o -CH2CH3.
En un aspecto, R20 is-NH-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, - 0CH3, -CH3, y -CF3.
En un aspecto, m es 0. En otro aspecto, m es 1. En otro aspecto, m es 2.
En un aspecto, el compuesto de la Fórmula (VIII) tiene la siguiente estructura: donde, m es 0, 1, o 2.
En un aspecto, R4 es F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3( o - OCF En otro aspecto, R5 es F, Cl , Br, -CH3, -CF3, -OCF3, o - OCH En aun otro aspecto, R11 es -CH3, -CH2CH3, o -CH2CF3.
En un aspecto, cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl , Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En un aspecto, R4 es -OCH3.
En un aspecto, R5 es -CF3.
En otro aspecto, R11 es -CH3, o -CH2CH3.
En aun otro aspecto, cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, y Br.
En un aspecto, m es 0; R4 es -0CH3; R5 es -CF3; R11 es - CH2CH3.
En un aspecto, se describe aquí un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (VIII) , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (VIII) donde , R4 es H, halógeno, -CN, -OH, Ci-C4alquilo, C1-C4alcoxi, Ci-C4fluoroalquilo, d-C4fluoroalcoxi , o Ci-C4heteroalquilo; R5 es C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un naftilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, o con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo bicíclico, -donde si R5 está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1, o 2 grupos R21 R20 es Ci-C4alquilo, C3 -C6cicloalquilo, -CH20-Ci-C4alquilo, -CH20- ( fenilo sustituido o no sustituido), CH (CH3) -0- (fenilo sustituido o no sustituido), -C(CH3)2-0-(fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), -0Ci-C4alquilo, -0-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), -0-CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido), -NR16Ci-C4alquilo , -NR16-CH2- (fenilo sustituido o no sustituido), o -NR16-CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, -OCi-Qalquilo, Ci-C4alquilo, y -CF3; R16 es H o Ci-Calquilo; R11 es Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo , o C3-C5cicloalquilo; R12 es Ci-C4alquilo, Ci-C4heteroalquilo, o Ci-C fluoroalquilo; cada R13 se selecciona independientemente de H, Ci-C4alquilo, Ci-C4heteroalquilo, y Ci-C4fluoroalquilo .
En un aspecto, R4 es H, F, Cl, Br, -OH, -CH3, -OCH3, -CF3, o -OCF3; R11 es -CH3, -CH2CH3, -CF3( -CH2CF3, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo .
En un aspecto, R5 es Ciclopropilo, ciclobutilo ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo , morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, o con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidaolilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo, donde si R5 está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1, o 2 grupos R21.
En todas las realizaciones, R5 es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de fenilo, naftilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo , triazinilo, indolilo, benzofuranilo , benzotienilo, indazolilo, bencimidaolilo, benztiazoliloi, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y quinoxalinilo, donde si R5 está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1, o 2 grupos R21.
En un aspecto, R5 es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo , benzotienilo, indazolilo, bencimidaolilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, donde si R5 está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En todas las realizaciones, R20 es -CH3, -CH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2OCH3, -CH20- ( fenilo sustituido o no sustituido), -CH(CH3) -O- (fenilo sustituido o no sustituido), -C (CH3) 2-0- (fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido), donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 0, 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl,' Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En un aspecto, R20 es -CH3, ciclopropilo, -CH2OCH3( CH20- (fenilo sustituido o no sustituido), -CH2OCH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En todas las realizaciones, R20 es -OC!-C4alquilo, -0-CH2- (fenilo sustituido o no sustituido), o-O-CH (CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido) ; donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En otras realizaciones, R20 es -0-CH2- (fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl , y Br.
En todas las realizaciones, R20 es -NR16d-C4alquilo, -NR15-CH2- (fenilo sustituido o no sustituido) , o -NR16-CH (CH3) -(fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3; R16 es H, -CH3, o -CH2CH3.
En otras realizaciones, R20 is-NH-CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , donde si el fenilo de R20 está sustituido, entonces el fenilo es sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl , Br, -OH, -OCH3, -CH3í y -CF3.
En un aspecto, R4 es F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, o -OCF3; R11 es -CH3, -CH2CH3, O -CH2CF3 ; En aún otras realizaciones, R4 es -OCH3. , R11 es -CH3, o -CH2CH3.
En un aspecto, R5 es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo , quinolinilo, e isoquinolinilo, donde si R5 está sustituido, entonces R5 está sustituido con 1, o 2 grupos R21; cada R21 se selecciona independientemente de F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -CH3, y -CF3.
En un aspecto, R20 es -R14 , -OR15, o -N(R16)2 como se describe aquí. En un aspecto, R20 es -R14 como se describe aquí. En todas las realizaciones, R20 es -OR15 como se describe aquí. En todas las realizaciones, R20 es -N(R16)2 como se describe aquí.
Se contempla aquí cualquier combinación de los grupos descritos más arriba para las diversas variables. A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos son escogidos por un experto en la técnica para proveer unidades estructurales y compuestos estables.
Los compuestos de Formula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI), Fórmula (VII) , y Fórmula (VIII) , son antagonistas de DP2. En realizaciones específicas, el antagonista de DP2 es selectivo para DP2. En otras realizaciones, el antagonista de DP2 es también un antagonista de DPi . En algunas realizaciones, el antagonista de DP2 es también un antagonista de TP (receptor de tromboxano) .
En otras realizaciones, se presentan aquí compuestos seleccionados a partir de metabolitos activos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o prodrogas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de cualquiera de entre Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) .
En un aspecto, se provee aquí una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto aquí provisto. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, se presentan aquí métodos para tratar una condición o enfermedad dependiente de PGD2 en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de DP2 que tiene la estructura de una cualquiera de las Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) . En ciertos aspectos, se provee aquí un método para tratar inflamaciones en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto provisto aquí al mamífero que así lo requiere.
En un aspecto específico, se proporciona aquí un método para tratar asma en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto provisto aquí al mamífero que así lo requiere. En una realización adicional o alternativa, se proporciona aquí un método para tratar asma en un mamífero que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto aquí provisto, tal como, por ejemplo, un compuesto de una cualquiera de las Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) al mamífero que así lo requiere.
En otro aspecto se presentan los compuestos en la Tabla 1 y Tabla 2 o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, prodrogas farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales antagonizan al DP2 y se utilizan para tratar pacientes que sufren de una o más condiciones o enfermedades dependientes de PGD2, incluyendo, pero no limitándose a, asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, artritis, alergia, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de distensión respiratoria en adultos, infarto al miocardio, aneurismas, apoplejía, cáncer, choque endotóxico, desórdenes proliferativos y condiciones inflamatorias.
Los compuestos de Fórmula (I)., Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) son antagonistas de DP2. En aún realizaciones adicionales o alternativas tales antagonistas de DP2 también antagonizan otros receptores relacionados de PGD2. Los receptores relacionados de PGD2 incluyen, pero no se limitan a, DPi y TP.
En realizaciones adicionales o alternativas, los compuestos de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se incluyen en composiciones farmacéuticas o medicamentos utilizados para tratar una condición o enfermedad mediada dependiente de PGD2 o mediada por PGD2 en un paciente.
En otra realización, los compuestos de cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se utilizan para tratar o prevenir condiciones inflamatorias. Las condiciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, arterioesclerosis , aneurisma aórtico, infarto al miocardio, y apople ía .
En otro aspecto, los compuestos de cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) Se utilizan para tratar o prevenir desórdenes inmunológicos . En un aspecto los desórdenes inmunológicos incluyen, pero no se limitan a, alergia o respuesta excesiva o inapropiada a un antígeno endógeno o exógeno. En ciertas realizaciones, el desorden inmunológico es caracterizado por la desregulación inmune que no es acompañada por inflamación.
En otro aspecto, los compuestos de cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) Se utilizan para tratar o prevenir desórdenes proliferativos . En un aspecto los desórdenes proliferativos incluyen, pero no se limitan a, desórdenes cancerosos o no cancerosos, que incluyen, pero no se limitan a, los que involucran la piel o los tejidos linfáticos.
En otro aspecto, los compuestos de cualquiera de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se utilizan para tratar el dolor.
En aspectos adicionales, tales condiciones son iatrogénicas y se incrementan en, o la localización anormal de, PGD2 es inducida por otras terapias o procedimientos médicos o quirúrgicos. En otras realizaciones, la condición o enfermedad dependiente de PGD2 o mediada por PGD2 es causada por una cirugía.
En otros aspectos, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos aquí descritos se utilizan para prevenir la actividad celular de PGD2. En otros aspectos, tales métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos, comprenden antagonistas de DP2 divulgados aquí para el tratamiento de asma o modulando la actividad de las enzimas o proteínas en un paciente donde tales enzimas o proteínas están involucradas en la ruta del PGD2 tal como, a manera de ejemplo, DP2. En aún otros aspectos, los métodos, compuestos, composiciones farmacéuticas, y medicamentos aquí descritos se utilizan en combinación con otros tratamientos médicos o modalidades quirúrgicas .
En un aspecto son métodos para reducir/antagonizar la activación por PGD2 del DP2 en un mamífero que comprende la administración al mamífero de al menos una vez de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para modular, incluyendo la reducción y/o antagonizar la activación de DP2, directa o indirectamente, en un mamífero que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto, se presentan aquí métodos para modular, incluyendo la reducción y/o antagonizar la actividad de PGD2 en un mamífero, directa o indirectamente, que comprende la administración al mamífero de al menos una vez de una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 que comprende administrar al mamífero al menos una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar inflamación que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar anormalidades inmunológicas que comprenden administrar al mamífero al menos una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la Fórmula de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar enfermedades respiratorias que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . En una realización adicional de este aspecto, la enfermedad respiratoria es asma. En una realización adicional de este aspecto, la enfermedad respiratoria incluye, pero no se limita a síndrome de estrés respiratorio en adultos y asma alérgico (extrínseco) , asma no alérgico (intrínseco) asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por el ejercicio, asma neutrofílico, hiperventilación isocápnica, asma de la niñez, asma de adultos, asma con tos variable, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional.
En otro aspecto son métodos para tratar enfermedades respiratorias que comprenden administrar al mamífero al menos una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . En una realización adicional de este aspecto, la enfermedad respiratoria es rinitis. En una realización adicional de este aspecto, la enfermedad respiratoria incluye, pero no se limita, a rinitis alérgica (extrínseca) , rinitis no alérgica ( intrínseca) , rinitis crónica, rinitis inducida por alérgenos, rinitis sensible a la aspirina, rinitis de la niñez, rinitis de adultos, rinitis ocupacional, rinitis resistente a esteroides, rinitis estacional, rinitis perenne, rinosinucitis y rinopoliposis .
En otro aspecto son métodos para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende administrar a un mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . En una realización adicional de este aspecto, la enfermedad obstructiva crónica pulmonar incluye, pero no se limita, a bronquitis y/o enfisema crónicos, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, y/o inflamación de las vías aéreas y fibrosis quística.
En otro aspecto son métodos para prevenir secreciones mucosas incrementadas y/o edemas en una enfermedad o condición que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar vasoconstricción, arterosclerosis y sus secuelas, isquemia del miocardio, infarto al miocardio, aneurisma aórtico, vasculitis, arritmia cardiaca y apoplejía que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar lesiones por reperfusión en órganos después de isquemia orgánica y/o choque endotóxico que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para reducir la constricción de los vasos sanguíneos en un mamífero que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para disminuir o prevenir un incremento en la presión sanguínea de un mamífero que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para prevenir el reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendríticas y/o neutrófilos y/o monocitos o células TH2 que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
Un aspecto adicional son métodos para la previsión o tratamiento de remodelación, pérdida o ganancia ósea anormal, incluyendo enfermedades o condiciones como, a manera de ejemplo, osteopenia, osteoporosis , enfermedad de Paget, cáncer, trauma, cirugía u otras enfermedades que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para prevenir la inflamación ocular y conjuntivitis alérgica, queratoconjuntivitis vernal y conjuntivitis papilar que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos uno que tenga la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) ( Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar desórdenes CNS que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la ' estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . Los desórdenes CNS incluyen, pero no se limitan a, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades degenerativas, apoplejía, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunción cognitiva post-quirúrgica , migraña, neuropatía periférica/dolor neuropático, lesiones de la médula espinal, edema cerebral y lesiones de la cabeza.
Un aspecto adicional son métodos para el tratamiento del cáncer que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . El tipo de cáncer incluye, pero no se limita a, cáncer pancreático y otros tumores sólidos o hematológicos .
En otro aspecto son métodos para tratar choque endotóxico y choque séptico que comprende la administración al mamífero de al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar artritis reumatoide y osteoartritis que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar o prevenir enfermedades gastrointestinales incrementadas que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . Tales enfermedades incluyen, solo a manera de ejemplo, gastritis crónica, gastroenteritis eosinofílica y disfunción motora gástrica.
Un aspecto adicional son métodos para tratar enfermedades del riñon que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . Tales enfermedades incluyen, a manera de ejemplo solamente, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis , nefrotoxicidad a la ciclosporina, isquemia renal y lesiones por reperfusión.
En otro aspecto son métodos para prevenir o tratar insuficiencia renal aguda o crónica que comprende administrar al mamífero al menos una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para tratar dolor que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otro aspecto son métodos para disminuir los aspectos inflamatorios de infecciones agudas dentro de uno o más órganos o tejidos sólidos tales como el riñon con pielonefritis aguda.
En otro aspecto son métodos para prevenir o tratar desórdenes agudos o crónicos que involucran el reclutamiento o activación de eosinófilos que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) o Fórmula (VIII).
En otro aspecto son métodos para prevenir o tratar enfermedades erosivas agudas o crónicas o disfunción motora del tracto gastrointestinal causados por fármacos no esteroidales antiinflamatorios (incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa -1 o -2 selectivos o no selectivos) que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
Un aspecto adicional son métodos para la prevención o tratamiento del rechazo o disfunción en un órgano o tejido transplantados que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En otros aspectos son métodos para tratar respuestas inflamatorias de la piel que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . Cada respuesta inflamatoria de la piel incluyen, a manera de ejemplo, dermatitis, dermatitis por contacto, eczema, urticaria, rosácea, y erosiones. En otro aspecto son métodos para reducir lesiones soriáticas de la piel, articulaciones u otros tejidos u órganos, que comprende administrar al mamífero una que comprenden administrar al mamífero una cantidad efectiva de un primero compuesto que tiene la estructura de una cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
Un aspecto adicional son métodos para el tratamiento de cistitis, incluyendo, solo a manera de ejemplo, cistitis intersticial, que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tienen la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
Un aspecto adicional son métodos para tratamiento de la Fiebre Mediterránea Familiar, que comprende administración al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En un aspecto adicional son métodos para tratar el síndrome hepatorrenal que comprenden la administración al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) .
En un aspecto adicional son métodos para modular la respuesta inmune a antígenos endógenos o exógenos .
En un aspecto adicional son métodos para tratar respuestas alérgicas agudas o crónicas a sustancias exógenas que han sido ingeridas tales como alimentos (por ejemplo, cacahuetes) o fármacos (por ejemplo, penicilina, fármacos no esteroidales antiinflamatorios o similares) .
En otro aspecto es el uso de un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) en la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad de condición inflamatoria en un animal en el cual la actividad de al menos una proteína asociada a PGD2 contribuye a la patología y/o síntomas de la enfermedad o condición. En una realización de este aspecto, la proteína de la ruta de PGD2 es CRTH2. En otra o adicional realización de este aspecto, la enfermedad o condiciones inflamatorias son respiratorias, cardiovasculares o enfermedades proliferativas .
En cualquiera de los aspectos antes mencionados son realizaciones adicionales en las cuales: (a) la cantidad efectiva del compuesto se administra de forma sistémica al mamífero; y/o (b) la cantidad efectiva del compuesto se administra oralmente al mamífero; y/o (c) la cantidad efectiva del compuesto se administra en forma intravenosa al mamífero; y/o (d) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inhalación; y/o (e) la cantidad efectiva del compuesto se administra se administra por administración nasal; y/o (f) la cantidad efectiva del compuesto se administra por inyección al mamífero; y/o (g) la cantidad efectiva del compuesto se administra de forma tópica (dérmica) al mamífero; y/o (h) la cantidad efectiva del compuesto se administra por administración oftálmica; y/o (i) la cantidad efectiva del compuesto se administra por vía rectal al mamífero.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados son realizaciones adicionales en las cuales el mamífero es un humano, que incluyen realizaciones donde el humano tiene una condición asmática o una o más otras condiciones seleccionadas del grupo consistente de asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por el ejercicio, asma neutrofílico , hiperventilación isocápnica, asma de la niñez, asma de adultos, asma con tos variable, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, o asma estacional o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar intersticial. En cualquiera de los aspectos antes mencionados son realizaciones adicionales en las cuales el mamífero es un modelo animal para inflamación pulmonar, ejemplos de los cuales se proporcionan aquí.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados son realizaciones adicionales que comprenden la administración individual de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las cuales (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al mamífero múltiples veces en el transcurso de un día; (iii) de manera continuada; o (iv) continuamente.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados son realizaciones adicionales que comprenden múltiples administraciones de la cantidad efectiva del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las cuales (i) el compuesto es administrado continuamente o intermitentemente: como en una dosis individual; (ii) el tiempo entre las administraciones múltiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto es administrado al mamífero cada 8 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un día de descanso del fármaco, donde la administración del compuesto es suspendida temporalmente o la dosis del compuesto que está siendo administrado se reduce temporalmente; al final del día de descanso del fármaco, la dosificación del compuesto se reinicia. En una realización, la longitud del descanso del fármaco varía de 2 días a l a.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 son realizaciones adicionales que comprenden administrar al menos un agente adicional además de la administración de un compuesto que tiene la estructura de uno cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) o Fórmula (VIII) . En varias realizaciones, cada agente es administrado en cualquier orden, incluyendo la simultaneidad. En ciertas realizaciones, el al menos un agente adicional es, a manera de ejemplo solamente, un agente antiinflamatorio, un compuesto diferente que tiene la estructura de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) , un antagonista del receptor DP1; un antagonista del receptor de TP, o un antagonista del receptor DP2 diferente.
En otras realizaciones, un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se combina con un agente adicional que es un agente respiratorio, incluyendo, pero no limitándose a antihistaminas (por ejemplo, Zyrtec®) , broncodilatadores , LABAs (por ejemplo, salmeterol) , teofilina, moduladores de IgE (por ejemplo, Xolair® y omalizumab) , esteroides (por ejemplo, fluticasona) .
En realizaciones adicionales o alternativas, el agente antiinflamatorio es, a manera de ejemplo solamente, un modulador de la ruta del leucotrieno tal como antagonistas del receptor de CysLTl (por ejemplo, montelucast) , un antagonista del receptor de CysLT2, un inhibidor de 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton) , un inhibidor de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (por ejemplo, MK-0591, MK-886, DG-031 (BAY X1005), ácido 3-[3-tert-butilsulfanil-1- [4- (6-metoxi-piridín-3-il) -bencil] -5-(piridín-2-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico, ácido 3- [3- tert-butilsulfanil-1- [4- (6-etoxi-piridín-3-il) -bencil] -5- (5-metil-piridín-2-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -2,2- dimetil-propiónico) , un inhibidor de LTA4 hidrolasa, un inhibidor de LTC4 sintasa, un antagonista del receptor de BLTl o un antagonista del receptor de BLT2.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran el tratamiento de desórdenes proliferativos , que incluyen cáncer, son realizaciones adicionales que comprenden la administración de al menos un agente adicional que incluye a manera de ejemplo solamente alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no) , bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatina, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabine, 5-fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno, o análogos de las hormonas liberadoras de gonadotropina) , interferones tales como alfa interferón, mostazas de nitrógeno tales como busulfán o melfalán o mecloretamina, retinoides tales como tretionina, inhibidores de la topoisomerasa tales como irinotecan o topotecán, inhibidores de la quinasa de tirosina tales como gefinitinib o imatinib, o agentes que tratan signos o síntomas inducidos por terapia tales que incluyen alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol .
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la terapia de un desorden inmunológico que requiere la inmunosupresión o que involucran la terapia de órganos o tejidos o células transplantados son realizaciones adicionales que comprenden administración de al menos un agente adicional, que incluye a manera de ejemplo solamente azatioprina, un corticosteroide , ciclopofosfamida, ciclosporina, . dacluzimab, micofenolato mofetil, 0KT3 , rapamicina, tacrolimus, o timoglobulina .
En uno cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la terapia de cistitis intersticial son realizaciones adicionales que comprenden la administración de al menos una gente adicional seleccionado de, por ejemplo, dimetilsulfóxido, omalizumab, y polisulfato de pentosán.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la terapia de desórdenes del hueso son realizaciones adicionales que comprenden la administración de al menos un agente adicional tal como, a forma de ejemplo únicamente, minerales, vitaminas, bisfosfonatos , esteroides anabólicos, hormona de la paratiroides o análogos, o dronabinol como inhibidores de la catepsina.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados que involucran la prevención o tratamiento de inflamación son realizaciones adicionales que comprenden: (a) monitorizar la inflamación en un mamífero; (b) medir la broncoconstricción en un mamífero; (c) medir los eosinófilos y/o basófilos y/o células dendríticas y/o neutrófilos y/o monocitos y/o linfocitos por reclutamiento en un mamífero; (d) monitorizar la secreción mucosa en un mamífero; (e) medir el edema de mucosas en un mamífero.
En cualquiera de los aspectos antes mencionados las enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluyen, pero no se limitan a, asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar itersticial, artritis, alergia, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de distensión respiratoria en adultos, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer y choque endotóxico.
Otros objetivos, características y ventajas de los compuestos, métodos y composiciones aquí descritos serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, a la vez que indican modalidades específicas se dan a manera de ilustración únicamente, puesto que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente divulgación serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La prostaglandina D2 (PGD2) es un lípido ácido derivado del metabolismo del ácido araquidónico por ciclooxigenasas y PGD2 sintasas. El PGD2 se produce por las células mastocitos, macrófagos y linfocitos TH2 en respuesta a un daño local en tejidos así como en respuesta a inflamación alérgica observada en enfermedades tales como asma, rinitis, y dermatitis atópica. Más específicamente, el PGD2 exógeno aplicado a las vías respiratorias bronquiales elicita muchas respuestas que son características del asma agudo.
El PGD2 es un producto principal de las células mastocitos que actúa a través de dos receptores, el prostanoide Tipo D (DP, también conocido como DPi ) y la molécula homologa del receptor quimioatrayente y los receptores de células Th2 (CRTH2, también conocido como DP2) . El DP2 media la quimiotaxis de eosinófilos, basófilos, y linfocitos Th2 , y el receptor DPi juega un papel importante en el tráfico de los eosinófilos. Los antagonistas de DPi no inhiben la liberación de eosinófilos cuando es inducida por agonistas selectivos de DP2. Sin embargo, los eosinófilos en los especímenes de medula ósea humana expresan los receptores DPi y DP2 en niveles similares y la sangre periférica humana expresa tanto DPi como DP2, pero el receptor DPX se expresa en niveles más bajos. De acuerdo con esto, la quimiotaxis de los eosinófilos de sangre periférica humana es inhibida por los antagonistas DPi y DP2. De acuerdo con lo anterior, los antagonistas DP1( DP2 y duales DPX/DP2 son útiles en el tratamiento de la inflamación alérgica.
La activación del DP2 está asociada con la quimiotaxis y la activación de los linfocitos TH2 , eosinófilos y basófilos. En particular, el PGD2 se enlaza al DP2 y media mucho de sus efectos a través de una elevación dependiente de Gi de los niveles de calcio intracelular y la reducción del AMP cíclico. En los linfocitos TH2 , la producción de citoquina IL4 , IL5 e IL13 también es estimulada por la activación de DP2. Estas citoquinas han sido implicadas en numerosas acciones biológicas que incluyen, a manera de ejemplo solamente, la producción de inmunoglobulina E, la respuesta de las vías respiratorias, secreción mucosa, y reclutamiento de eosinófilos.
Los términos CRTH2 y DP2, se refieren al mismo receptor y se utilizan de forma intercambiable aquí. De la misma forma, otro nombre común para el DP es DP1( y los dos términos se utilizan de manera intercambiable aquí.
Actividad biológica ilustrativa Las prostaglandinas (PGs) son lípidos ácidos mediadores fisiológicos producidos por la liberación de ácido araquidónico a partir de fosfolípidos de membrana celular y convertidos a prostaglandinas mediante la acción de la ciclooxigenasas COXi y COX2 y de las sintasas PG. Las ciclooxigenasas convierten secuencialmente el ácido araquidónico en endoperóxido cíclico de prostaglandina G2 (PGG2) y subsecuentemente en prostaglandina H2 (PGH2) . Dependiendo del tejido, la señal fisiológica y/o el tipo de sintasa, el PGH2 puede ser convertido en numerosas prostaglandinas diferentes, tales como PGE2, PGD2, PGF2a, y PGI2 así como en tromboxano A2, otra molécula de señalización eicosanoide. Estos mediadores elicitan luego una amplia variedad de respuestas fisiológicas incluyendo la vasoconstricción o dilatación, agregación de plaquetas, transporte de calcio, sensibilización al dolor, liberación de hormonas, respuesta inflamatoria e inmune, y crecimiento celular.
La prostaglandina D2 es un metabolito principal producido por el PGH2 intermedio a través de la PGD2 sintasa hematopoyética o PGD2 sintasa PGD2 lipocalina. En el cerebro y en el sistema nervioso central, el PGD2 es producido y se cree que funciona en la percepción del dolor y en la regulación del sueño. En otros tejidos, el PGD2 es producido primariamente en las células mastocitos activadas por inmunoglobulina E (IgE) y hasta un menor grado, en macrófagos, células dendríticas, linfocitos T auxiliares 2 (TH2) y otros leucocitos. En la célula, el PGD2 es rápidamente metabolizado y convertido en otros efectores corriente abajo que incluyen A12PGJ2, 9ali PGF2, 13 , 14-dihidro-15-ceto-PGD2, y 15-desoxi-A12'14PGD2.
El PGD2 derivado de las células mastocitos es producido en concentraciones altas en respuesta al ataque de un alérgeno. Los estudios en especies preclínicas han observado los siguientes aspectos cuando se aplica PGD2 a preparaciones in vivo, o su sobre producción es diseñada por manipulación: -Vasodilatación que lleva eritema (acaloramiento) y potenciación de edema (hinchazón) .
-Reclutamiento de eosinófilos y linfocitos TH2.
-Modulación de producción de TH2 -citoquina .
-Broncoconstricción .
La inyección de PGD2 en la piel humana ha demostrado que produce un eritema de larga duración, para potenciar los efectos de otros mediadores o induración e infiltración de leucocitos en la piel humana y para potenciar la formación de edemas en piel de rata. Es lo más probable que estos efectos de PGD2, como los de otras prostaglandinas vasodilatadoras se deban a un flujo sanguíneo incrementado hacia la lesión inflamada y son, por lo tanto, mediados lo más probablemente en forma predominante por el receptor DPi . Aunque estas observaciones dejan claro que el DPi media los efectos vasculares del PGD2, la capacidad del PGD2 para promover los cambios celulares asociados con la inflamación no se debe a una acción sobre el DPi .
Los principales receptores que se activan por parte del PGD2 o sus metabolitos y media en sus efectos son DPlf CRTH2 (o DP2) y TP El DPi (o DP) es un receptor de siete transmembrana acoplado con proteina G que, por activación con enlace a PGD2, lleva a un incremento en los niveles de AMPc intracelular . El DPi se expresa en el cerebro, en el músculo liso bronquial, en los músculos vasculares y de las vías respiratorias, en células dendríticas, y plaquetas e incluye la broncodilatación, vasodilatación, inhibición de agregación de plaquetas y supresión de la producción de citoquina dependiente del PGD2. El análisis genético de la función del DPi utilizando ratones knock-out ha demostrado que los ratones que carecen de DP no desarrollan respuestas somáticas en un modelo de asma inducida por albúmina. El análisis de los antagonistas de DP selectivos en modelos de rinitis en cobayas alérgicas demostró una inhibición dramática de las respuestas nasales tempranas, tal como se manifiesta mediante estornudo, exudación de plasma mucoso e infiltración de eosinófilos. El antagonismo del DP alivia la exudación de plasma inducida por el alérgeno en las conjuntivas en un modelo de conjuntivitis alérgica de cobayas y la infiltración de eosinófilos inducidos por el antigeno en el pulmón de un modelo de asma de cobaya.
Una parte importante de la actividad proinflamatoria del PGD2 es a través de la interacción con DP2 (o CRTH2) . El DP2 es un receptor acoplado con proteína G y se expresa típicamente de forma elevada en linfocitos TH2 , eosinófilos y basófilos. La activación de DP2 funciona para activar directamente y reclutar linfocitos TH2 y eosinófilos. Los linfocitos TH2 activados producen y secretan citoquinas inflamatorias que incluyen IL , IL5 , e' IL13. A pesar del enlazamiento del PGD2 con una afinidad similar al DPi( el DP2 no está relacionado estructuralmente con el DPi y se señaliza a través de un mecanismo diferente - los efectos de DP2 se median a través de una elevación del dependiente del Gi en los niveles de calcio intracelular y una reducción en los niveles intracelulares de AMP cíclico. La activación por DP2 es importante en el reclutamiento de eosinófilos en respuesta al ataque alérgico en tejidos tales como la mucosa nasal, las vías respiratorias bronquiales y la piel. La activación bien de PGD2 o agonistas selectivos de DP2 exacerban y potencian las respuestas alérgicas en pulmones y piel. La activación de DP2 parece tener un papel crucial en la mediación de las respuestas alérgicas, y así el uso de antagonistas de la activación de PGD2 del receptor DP2 son una modalidad atractiva para tratar el componente inflamatorio de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis, y dermatitis .
Los receptores de DP funcionan primariamente para antagonizar los efectos de receptor de DPI tales como promover la broncoconstricción, vasoconstricción y agregación de plaquetas. Mientras que el principal ligando del receptor TP es el tromboxano A2, también se enlaza y es activado por el derivado de PGD2, 9ali PGF2. TP es un receptor prostanoide acoplado a Gq que se enlaza con el tromboxano con gran afinidad, promoviendo la agregación de plaquetas y la constricción de los músculos vasculares y los lisos de las vías respiratorias. El PGD2 activa el receptor de TP en el músculo bronquial humano, probablemente a través de la formación del metabolito de la 11-cetoreductasa 9al^PGF2. Los efectos broncoconstrictores del TP dominan los efectos broncodilatadores del DPi en las vías respiratorias.
El DPi y el DP2 tienen papeles cruciales y complementarios en la respuesta fisiológica de los animales al PGD2 y el bloqueo de uno o ambos de estos receptores puede resultar benéfico en el alivio de enfermedades alérgicas o condiciones disparadas por PGD2 , tales como, pero no limitándose a, rinitis alérgica, asma, dermatitis y conjuntivitis alérgica.
Compuestos Los compuestos aquí descritos, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, antagonizan o modulan el DP2 y se utilizan para tratar pacientes que sufren de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2/ incluyendo, pero no limitándose a, asma, rinitis, dermatitis y condiciones inflamatorias .
En un aspecto es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, o prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (I) donde, n es 1, 2, 3 o 4; Q es -C(=0)-Q1, -S02NHC ( =0) R12 , -CH20H, o tetrazolilo; Q1 es -0H, -0R13, -NHS02R12, -N(R13)2, -NH-OH , o -NH-CN; cada R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, Ci-C4alquilo, y Ci-C4haloalquilo; o ambos grupos Rl tomados juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un C3-C6cicloalquilo; cada uno de R2, R3 , R4, R5, R6, y R7 es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS ( =0) 2R12 , -C(=0)R12, -0C(=0)R12, C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, -SCH2C02R13, -C(=0)N(R13) 2, -0C ( =0) N (R13 ) 2 , -NHC ( =0) NH (R13 ) , NHC(=0)R12, -NHC(=0)0R12, -C(OH) (R13)2, d-Cealquilo, d-C6f luoroalquilo, Ci-C6fluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Cj- C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido monocíclico, o, con sustitución opcional, un grupo seleccionado de entre -Ci-C4alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -Ci-C4alqui lo-heterocicloalquilo, -Ci-C4alquilo-arilo, y -Ci-C4alquilo-heteroarilo; o cada uno de R2, R3 , R4, R5, R6, y R7 es independientemente -X1-L1-Q2, donde, X1 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; L1 es un enlace o a Ci-C4alquileno ; Q2 es -C02R13, -C(=0)R12, -C ( =0) N (R13) 2 , -C ( =0) NHS02R12 , con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo; cada R8 es cada uno seleccionado independientemente de H , halógeno, Ci-C4alquilo, y Ci-C4haloalquilo ; o ambos grupos R8 son tomados juntos junto con el átomo de carbono al cual están enlazados para formar un C3-Cscicloalquilo; R10 es -C(=0)R14, -C(=0)0R15, -C (-0) N (R16) 2, -S (=0) 2N (R1S) 2 o -S(=0)2R15; R14 es Ci-Cealquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci - C5heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C5alquileno; X3 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; Q3 es , con sustitución opcional, un Ci-6alquilo, Ci-6fluoroalquilo, con sustitución opcional, un C3-C10cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo-C3-CioCÍcloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo-arilo, o, con sustitución opcional, un Ci- alquilo-heteroarilo; R15 es Ci-C6alquilo, Cx-C6fluoroalquilo, Ci- Csheteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-Calquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; cada R16 es independientemente H, -CN, Ci-C5alquilo, Cj.-C5fluoroalquilo, d-C6heteroalquilo , con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; o dos Grupos R16 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo; R11 es Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci- C5haloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, Ci-C6alquilén-R17 , -Ci.-C6alquilén-0-R17, -Ci-Csalquilén-S-R17, -Ci-C3alquilén-S (=0) -R17, -Ci-C3alquilén-S(=0)2- 17, -Ci-C6alquilén-NR13-R17, -Ci-C6alquilén-C (=0) -R17, -C1-C3alquilén-C(=0)0-R17-, -Ci-C6alquilén-OC ( =0) -R17 , -d-C5alquilén-NR13C (=0) -R17 o -Ci-C6alquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-C5haloalquilo , con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo; R12 es Ci-Cealquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci- C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un heterocicloalquilo , con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci - C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci - C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un -Ci - C4alquilo-arilo, o con sustitución o sin sustitución, un -Ci - C4alquilo-heteroarilo; y cada R13 se selecciona independientemente de H, Ci -Csalquilo, Ci - C6heteroalquilo , Ci - C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci - C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci - C4alquilo-heterocicloalquilo , con sustitución o sin sustitución, un - Ci - C4alquilo-arilo, y con sustitución o sin sustitución, un - Ci - C4alquilo-heteroarilo; o dos grupos R13 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo.
Para cada una y todas las realizaciones, los sustituyentes pueden ser seleccionados de entre un subconjunto de alternativas en lista. Por ejemplo, en todas las realizaciones, n es 1 o 2. En otras realizaciones, n es 2, 3, o 4. En aún otras realizaciones, n es 3 o 4. En aún otras realizaciones, n es 1.
En todas las realizaciones, cuando n es 1; R14 , R15, o R16 es una unidad estructural acíclica; y R11 es un -Ci-Csalquilén-R17 o -Ci-C6alquilén-C (=0) -R17; entonces R17 no es un anillo cíclico.
En todas las realizaciones, cuando n es 1; y R14 es un anillo cíclico; entonces R17 no es un anillo cíclico.
En todas las realizaciones, Q es -C(=0)-Q1, S02NHC ( =0) R12 , o tetrazolilo. En otras realizaciones, Q es -C(=0)-Q1, o tetrazolilo. En otras realizaciones, Q se selecciona de -C02H, -C02Me, -C02Et, -C(=0)NH2, -C(=o)NHOH, - C(=0)NH-CN, tetrazolilo, -C ( =0) -NHS02R , o . En algunas otras realizaciones, Q se selecciona de -C02H, -C02Me, -C02Et, -C(=0)NH2, -C(=0) -NHS02CH3, -C ( =0) -NHS02CH2CH3. En otras realizaciones, Q es -C(=0)-Q1. En aun algunas otras realizaciones, Q es -C02H.
En todas las realizaciones, Q1 es -OH, -0R13, -NHS02R12, o -N(R13)2. En algunas otras realizaciones, Q1 es -OH, -0CH3, -OCH2CH3, o -NHS02CH3. En algunas otras realizaciones, Q1 es -OH, -0CH3, o -0CH2CH3.
En realizaciones alternativas, cada R1 se selecciona independientemente de H, F, Ci-C4alquilo, y d-C4haloalquilo; o ambos grupos Rl tomados juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo .
En todas las realizaciones, cada R8 es cada uno seleccionado independientemente de H, F, Ci-C4alquilo, y Ci-C4haloalquilo .
En un aspecto, cada R1 se selecciona independientemente de H, F, y Ci-C4alquilo; y cada R8 es cada uno seleccionado independientemente de H, F, y Ci-C4alquilo . En algunas otras realizaciones, cada R8 es cada uno seleccionado independientemente de H, F, y -CH3. En un aspecto, cada R8 es H.
En otro aspecto, Q es -C(=0)-Q1 y n es 1 y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura Fórmula (I) donde , Q1 es -OH, -OR13, -NHS02R12, -N(R13)2, -NH-OH, o -NH-CN; cada R1 se selecciona independientemente de H, halógeno, d-C4alquilo, y Ci-Gjhaloalquilo ; o ambos grupos Rl tomados juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un C3-C3cicloalquilo; cada uno de R2, R3 , R4 , R5, R6 , y R7 es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS(=0)2R12, -C(=0)R12, -OC(=0)R12, C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13, -OCH2C02R13, -SCH2C02R13, -C(=0)N(R13) 2, -0C ( =0) N (R13 ) 2 , -NHC ( =0) NH (R13 ) , NHC(=0)R12, -NHC(=0)0R12, -C(OH) (R13)2, d-Cealquilo, d-Csf luoroalquilo, Ci-C6f luoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Ci - C5heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido monocíclico, o, con sustitución opcional, un grupo seleccionado de entre - Ci -C alquilo-C3 - Ci0cicloalquilo, - Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, - Ci-C4alquilo-arilo, y - Ci-C4alquilo-heteroarilo; o cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es independientemente -X1-L1-Q2, donde, X1 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13- ; L1 es un enlace o a Ci-C4alquileno; Q2 es -C02R13, -C(=0)R12, -C ( =0) N (R13 ) 2 , -C ( =0) NHS02R12 , con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo; cada R8 es cada uno seleccionado independientemente de H, halógeno, d-C4alquilo , y Ci-C4haloalquilo; o ambos grupos R8 son tomados juntos junto con el átomo de carbono al cual están enlazados para formar un C3-C5cicloalquilo; R10 es -C(=0)R14, -C(=0)OR15, -C ( =0) N (R16) 2 , -S (=0) 2N (R16) 2 o -S(=0)2R15; R14 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci - C5heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-Calquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C3alquileno; X3 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-f -S(=0)2-, o -NR13 - ; Q3 es , con sustitución opcional, un Ci-6alquilo, Ci-6fluoroalquilo, con sustitución opcional, un C3- Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo- C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un d-4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo-arilo, o, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo-heteroarilo ; R15 es Ci-C6alquilo, Ci - C6fluoroalquilo, Ci -Csheteroalquilo , con sustitución opcional, un C3-C10cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-Calquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; cada R16 es independientemente H , - CN , Ci-C6alquilo, Ci -Csfluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, ün heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; o dos grupos R16 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo; R11 es Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci- Cshaloalquilo , (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monociclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, Ci-C3alquilén-R17 , -Ci-C6alquilén-0-R17 , -Ci-Csalquilén-S-R17, -Ci-C6alquilén-S ( =0) -R17 , -Ci-C6alquilén-S(=0)2-R17, -Ci-C6alquilén-C (=0) -R17, -Ci-C6alquilén-C (=0) 0-R17- , -Ci-C6alquilén-OC ( =0) -R17 , -d- Csalquilén-NR13C(=0) -R17 o -Ci-C6alquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-Cshaloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo; R12 es Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci- Csfluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un -Cx-Cjalquilo-heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un -C1-C4alquilo-arilo, o con sustitución o sin sustitución, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; y cada R13 se selecciona independientemente de H , Ci -Csalquilo, Ci-Ceheteroalquilo, Ci - C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un - Ci-C4alquilo-arilo, y con sustitución o sin sustitución, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; o dos grupos R13 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo.
En una realización, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las siguientes estructuras: En otras realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, F, y Ci-C4alquilo . En algunas otras realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, F, y -CH3. En algunas otras realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente de H, y F. En aun algunas otras realizaciones, cada R1 es H.
En un aspecto, cada uno de R2, R3 , R6, y R7 es independientemente H, halógeno, -CN, -OH, -0R13, -SR12, S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -OC(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, - N(R13)2, -Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo , con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, Ci-Cgfluoroalcoxi, Ci-C6alcoxi, Ci-C6heteroalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o, con sustitución opcional, un heteroarilo monocíclico.
En un aspecto, R4 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -C(=0)R12, -OC(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, SCH2C02R13, -C (=0) N (R13) 2, Ci-C3alquilo, Ci-C6fluoroalquilo , con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, Ci-C6fluoroalcoxi , Cx-C6alcoxi, Ci-C6heteroalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; o R4 es -X1-L1-Q2, donde, X1 es un enlace, o -0- ; L1 es un enlace o a Cx-C4alquileno; Q2 es -C02R13, con sustitución opcional, un C3-C6cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En un aspecto, R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS ( =0) 2R12 , -C(=0)R12, -0C(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, -SCH2C02R13, -C(=0)N(R13) 2, -0C ( =0) N (R13 ) 2 , -NHC ( =0) NH (R13 ) , -NHC(=0)R12, -NHC(=0)0R12, -C(0H) (R13)2, -Ci-C6alquilo , Cx-C6fluoroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, Ci-Cgfluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Ci-Csheteroalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido monociclico, o, con sustitución opcional, un grupo seleccionado de entre -C1-C4alquilo-C3-Ciocicloalquilo, -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, -Ci- C4alquilo-arilo, y -C1-C4alquilo-heteroarilo; o R5 es independientemente -X1-L1-Q2, donde, X1 es un enlace, -O-, -S- -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; L1 es un enlace o a Cx-C4alquileno; Q2 es -C02R13, -C(=0)R12, -C (=0) N (R13) 2, C (=0) NHS02R12 , con sustitución opcional, un C3-C6cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo En todas las realizaciones, R10 es -C(=0)R14, -C(=0)0R15, -C(=0)N(R16)2, o -S(=0)2R15; R14 es d-Csalquilo, Ci-C5f luoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, cón sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -C!-C4alquilo-heteroarilo; R15 es Ci-C6alquilo , Gi-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, d-C6fluoroalquilo , Ci-C6heteroalquilo , con sustitución opcional, un C3 -C10cicloalquilo , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; o dos grupos R16 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo; R11 es d-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, -d~ Csalquilén-0-R17, -d"dalquilén-S-R17 , -d-C6alquilén-S (=0) -R1 , -d-C6alquilén-S (=0) 2- 17, -d-C6alquilén-NR13-R17, - Cx - C6alquilén-C(=0)0-R17-, -d-C6alquilén-OC (=0) -R17, -d" C6alquilén-NR13C ( =0) -R17 o -d-C6alquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, Ci-C6alquilo, d-C6heteroalquilo, Cx-Cghaloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En otras realizaciones, R10 es -C(=0)R14, -C(=0)0R15, -C(=0)N(R16)2, o -S(=0)2R15; R14 es d-dalquilo, d- C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -d-dalquilo-heteroarilo; R15 es Ci-C6alquilo, d-C3fluoroalquilo, Ci-C6 eteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; cada R16 es independientemente H, Ci-Cealquilo, d-Cgfluoroalquilo, Ci-Cg eteroalquilo, con sustitución opcional, un C3 -Ci0cicloalquilo , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-Calquilo-heteroarilo ; R11 es d~ dalquilo, d-C6heteroalquilo, d-dha-loalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monociclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monociclico o bicíclico), con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, -d-dalquilén-O-R17, -d-C6alquilén-S-R17, -d-C6alquilén-S (=0) -R17, -d-dalquilén-S (=0) 2-R17 -Cx-Cealquilén-NR13 -R17 , -d-C6alquilén-C(=0)0-R17-, -d-C6alquilén-OC (=0) -R17, -d-C6alquilén- NR13C (=0) -R17 o -C1-C6alquilén-C(=0)NR13-R17; R17 es H, d-C5alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En algunas otras realizaciones, R10 es -C(=0)R14, C(=0)OR15, -C(=0)N(R16)2, o -S(=0) 2R15 ; R14 es Ci -Csheteroalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; R15 es Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; cada R16 es independientemente , con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo ; R11 es Ci -Csalquilo, Ci-Cgheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico), con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, d-C6alquilén-R17, -Ci-C6alquilén-0-R17, -Ci-C6alquilén-S-R17 , -Ci-C6alquilén-S(=0)-R17, -Ci-C6alquilén-S (=0) 2-R17, -Ci-C6alquilén-NR13-R17, - -R17, -d-dalquilén-C (=0) 0-R17- , -d- Cgalquilén-OC ( =0) -R17 , -Ci-C6alquilén-NR13C ( =0) -R17 o -d-C5alquilén-C(=0)NR13-R17; R17 es H, d-C6alquilo# d-Cgheteroalquilo, d-dhaloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional,, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En todas las realizaciones, R10 es -C(=0)R14, donde, R14 es , con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo ; R11 es d-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6alquilén-R17, -Ci-C6alquilén-0-R17, -d-C6alquilén-S-R17 , -Ci-C6alquilén-S(=0)-R17, -Ci-Csalquilén-S (=0) 2-R17, -Ci-C3alquilén-NR13-R17, -d-Cealquilén-C (=0) -R17, -Ci-C6alquilén-C ( =0) 0-R17- , o -d-dalquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, d-C6alquilo, - Csheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En todas las realizaciones, R10 es -C(=0)R14; R14 es Ci-C6alquilo, Cx-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-Calquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; R11 es Ci-C6heteroalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, -Ci-C5alquilén-0-R17, -Ci-C6alquilén-S-R17, -Ci-C6alquilén-S (=0) -R17, -Ci-C6alquilén-S (=0) 2-R17, -Cj.-C6alquilén-NR13-R17, -d-Cgalquilén-C (=0) 0-R17- , o -Ci-C6alquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, Ci-C6alquilo, Ci-Cgheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En todas las realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-C6cicloalquilo o -L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C4alquileno; X3 es un enlace, -O-, -S-, - S(=0)-, - S(=0)2-, o -NR13-; Q3 es Ci -C6alquilo, Ci -C6fluoroalquilo, con sustitución opcional, un fenilo, - Ci -C4alquilo- (con sustitución opcional, un fenilo). En todas las realizaciones, R14 es Ci-C4alquilo, Ci-C4fluoroalquilo, Ci -C4heteroalquilo, C3-C6cicloalquilo o -L3-X3-Q3. En todas las realizaciones, R14 es d-C4alquilo , C3 -C6cicloalquilo o -L3-X3-Q3. En todas las realizaciones, R14 es Ci-C4alquilo . En todas las realizaciones, R14 es C3 -C6cicloalquilo . En todas las realizaciones, R14 es o -L3-X3-Q3.
En todas las realizaciones, R10 es -C(=0)OR15, o -C(=0)N(R16) 2; R15 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Cj. -C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-Calquilo-heteroarilo; cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, Ci - C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-Calquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-heteroarilo; R11 es Ci - Csalquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci-Cehaloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico), con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, -Ci-C6alquilén-0-R17, -Ci-C6alquilén-S-R17, -Ci-C6alquilén-NR13-R17, -d- C6alquilén-C(=0)0-R17-, o -Ci-C6alquilén-C (=0) R13-R17 ; R17 es H, Ci-C6alquílo, Ci-C6heteroalquilo , Ci-C6haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo; En un aspecto, R10 es -C(=0)0R15; R15 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; R11 es Ci-C6alquilo, Gi-C6heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico), con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, - Ci-C6alquilén-0-R17, - Ci-C6alquilén-S-R17 , -d'-C6alquilén-S (=0) -R17, - Ci-C6alquilén-S (=0) 2-R17, - Ci-C6alquilén-NR13-R17, -C1-C6alquilén-C(=0)0-R17-, o - Ci-C6alquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, Ci-Cgalquilo, Ci-C6heteroalquilo, Ci -C5haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo En aun otro aspecto, R10 es -C(=0)0R15; R15 es Ci -Csheteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, _ con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo; R11 . es Ci-C6alquilo, Ci -Csheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o- bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, Ci-C6alquilén-R17 , -Cx-Cfjalquilén-O-R17, - Ci -C5alquilén-S-R17, - Ci-C6alquilén-S (=0) -R17, - Ci-C6alquilén-S(=0)2-R17, -C!-C6alquilen-NR13-R17, - Ci-C6alquilén-C (=0) -R17, - C1-C3alquilén-C(=0)0-R17-, o -d-Cgalquilén-C (=0) NR13-R17 ; R17 es H, Ci-C6alquilo, Ci-C6 eteroalquilo, d-C6haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un bencilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo En un aspecto, R15 es Ci-Calquilo, d-dcicloalquilo, -CH2-C3-C6cicloalquilo, -CH2- (con sustitución opcional, un fenilo) , o -CH (CH3 ) - (con sustitución opcional, un fenilo) .
En todas las realizaciones, R10 es -C ( =0) N (R16) 2. En todas las realizaciones, cada R16 es independientemente H, d-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3-Ciocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -d~ C4alquilo- (C3-Ci0cicloalquilo) , -Ci-Calquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) . En otras realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, d-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2- (C3-C6cicloalquilo) , -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) , o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) . En otras realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C3alquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) , o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) . En otras realizaciones, un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , -CH(CH3)-(con sustitución o sin sustitución, un fenilo), -CH2-(con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico), o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo heterocíclico) . En aún otras realizaciones, un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), o -CH (CH3) - (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) . En aún otras realizaciones, un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) .
En un aspecto, R11 es C1-Calquilo, Ci-C4haloalquilo, o C3 -C6cicloalquilo .
En todas las realizaciones, cada uno de R2, R3, R6 y R7 es independientemente H, halógeno, -CN, -OH, -OR13, Ci- C5alquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6fluoroalcoxi , o Ci-C6 eteroalquilo .
En algunas otras realizaciones, R5 es H, F, Cl , Br, I, -CN, -NO2, -0H, -0R13, -SR12, -S(=0)R12, -S(=0)2R12, NHS(=0)2R12, -C(=0)R12, -OC(=0)R12, -C02R13, -OC02R13, -N(R13)2, -NHCH2C02R13, -OCH2C02R13, -SCH2C02R13, -C(=0)N(R13) 2, 0C(=0)N(R13)2, -NHC(=0)R12, -NHC ( =0) N (R13 ) 2 , -d-C6alquilo, -d-C6f luoroalquilo, Ci-C6alcoxi, d-C6f luoroalcoxi , Ci- C6heteroalquilo , con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido monocíclico, o, con sustitución opcional, un grupo seleccionado de entre -Ci-C4alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo , -Ci-C4alquilo-arilo, y -Ci-C4alquilo-heteroarilo En algunas otras realizaciones, cada uno de R2, R3, R6 y R7 es independientemente H, halógeno, -OH, Ci-C6alquilo, Cx-C6alcoxi, o Ci-C6fluoroalquilo .
En algunos aspectos, R5 es H, F, Cl , Br, I, -CN, -N02, -OH -CH3, -CH2CH3( i-propilo, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -0CF3, -S(=0)2CH3, -S (=0)2 (con sustitución opcional, fenilo) , NHS (=0) 2 (Ci-C6alquilo) , -NHS ( =0) 2 ( con sustitución opcional, fenilo) , -NHS (=0) 2 (con sustitución opcional, heteroarilo) , -C(=0)-(con sustitución opcional, fenilo) , -C(=0)CH3, -C02H, - C02CH3, -C02CH2CH3, -NH2, -C(=0)NH2i -C (=0) NH (CH3) , C(=0)NH(CH2CH3) , -C(=0)NH(tBu) , -C ( =0) NH ( iPr) , C(=0)NH(CH2CF3) , -C(=0)NH(CH2CH2OCH3) , -C(=0)NH (con sustitución opcional, fenilo) , -C(=0)NH(con sustitución opcional, heteroarilo monocíclico) , -C(=0)NH(con sustitución opcional, heterocicloalquilo) , -NHC (=0) (Ci-C6alquilo) , -NHC(=0) (con sustitución opcional, fenilo) , -NHC(=0) ( heteroarilo opcionalmente sustituido) , -NHC(=0)NH2, -NHC ( =0) H ( con sustitución opcional, fenilo) , o, con sustitución opcional, un grupo seleccionado de bencilo, ciclopentilo , ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo , tiomorfolinilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, l-metilpirazol-4-ilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolil e isoxazolilo.
En todas las realizaciones, R5 es H, F, Cl, Br, -CH3, - CF3, -C (=0)NH(CH2CH3) , -NHC ( =0) ( CH2CH3 ) , -S02CH3í fenilo, 4-f luorofenilo , 2-metoxifenilo, 3 -metoxifenilo, 4 -metoxifenilo , piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 5 -amino-pirazin-2-ilo, pirazol-l-ilo, lH-pirazol-4-ilo, l-metil-lH-pirazol-4-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, oxazolilo, o 2-metil-3H-imidazol-4 - ilo .
En otras realizaciones, R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -0R13, -Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6f luoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, Ci-C6heteroalquilo; o R4 es -X1-L1-Q2, donde, X2 es -0-; L1 es un d-C^alquileno; Q2 es -C02R13, -C(=0)R12, C(=0)N(R13) 2, con sustitución opcional C3 -C6cicloalquilo , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En otros aspectos, R4 es H, F, Cl, Br, -CN, -OH, -Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, d-C6fluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, d-Csheteroalquilo, -0-Ci-C4alquilén-C02R13 , -0-Ci-Calquilén-C (=0) N (R13) 2, -0-Ci-C4alquilén- ( con sustitución opcional C3-C6cicloalquilo) , -0-C1-C4alquilén- (con sustitución opcional, un arilo), o -0-Ci-C4alquilén- (con sustitución opcional, un heteroarilo) .
En otras realizaciones, R4 es H, F, Cl, -CH3, -CF3, -OH, -0CH3, -0CH2-ciclopropilo, -OCH2C02H, o -OBn.
En una realización, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una de las siguientes estructuras: En todas las realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) y Fórmula (II) tienen una estructura de la Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) o Fórmula (VI) : compuestos descritos Fórmula (III) .
En todas las realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Ci-Csfluoroalquilo, Ci-Cgheteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-Calquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-heteroarilo; o R14 es -L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C5alquileno; X3 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, o -NR13-; Q3 es , con sustitución opcional, un Ci-5alquilo, d-6fluoroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo , con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un Ci-C4alquilo-C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-C4alquilo-arilo, o, con sustitución opcional, un C1-C4alquilo-heteroarilo .
En todas las realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Ci -C6fluoroalquilo, o Ci-C6heteroalquilo ; o R14 es -L3-X3-Q3; L3 es un Ci-C6alquileno ; X3 es un enlace, -O-, -S-, -S(=0)-, S(=0)2-/ o -NR13-; Q3 es , con sustitución opcional, un Ci -C6alquilo, Ci - C6fluoroalquilo, con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo , con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un Ci-4alquilo-C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un Ci-C4alquilo-arilo, o, con sustitución opcional, un Ci-C4alquilo-heteroarilo En otras realizaciones, R14 es C!-C6alquilo, Ci -C5fluoroalquilo, d-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3 -Ciocicloalquilo , con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo En aún otras realizaciones, R14 es Ci-C6alquilo, Cx-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo En aún otras realizaciones, R14 es Ci-C3alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, o d-C6heteroalquilo . En otras realizaciones, R14 es C!-C6alquilo .
En todas las realizaciones, los compuestos descritos tienen una estructura de la Fórmula (IV) : Fórmula (IV) .
En todas las realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo, Ci-Cefluoroalquilo, Ci-C3heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo En otras realizaciones, R15 es Ci-C6heteroalquilo , con sustitución opcional, un C3 - Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo En todas las realizaciones, R15 es d-C6alquilo, Ci -C6f luoroalquilo, Ci-Cgheteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-C10cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo, o, con sustitución opcional, un - Ci-C alquilo-heteroarilo En todas las realizaciones, R15 es , con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-arilo, o, con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-heteroarilo En todas las realizaciones, R15 es , con sustitución opcional, un - Ci-C4alquilo-fenilo .
En todas las realizaciones, los compuestos descritos tienen una estructura de la Fórmula (V) : Fórmula (V) .
En todas las realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo; o dos grupos R16 se toman juntos con el átomo de N al cual, están enlazados para formar, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo. En algunas otras realizaciones, cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, · con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -C1-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo En algunas otras realizaciones, un R16 es H o Ci-C6alkil y el otro R16 es , con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-fenilo .
En todas las realizaciones, los compuestos descritos tienen una estructura de la Fórmula (VI) : Fórmula (VI¡ En todas las realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo, C-i-C5fluoroalquilo , Ci-C3heteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-cicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heterocicloalquilo, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-arilo o, con sustitución opcional, un -Ci-C4alquilo-heteroarilo . En otras realizaciones, R15 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, Ci-C6 eteroalquilo, con sustitución opcional, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-C5heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico), con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, Ci-C6alquilén-R17 , -C2-C6alquilén-0-R17 , -C2-C5alquilén-S-R17, -C2-C6alquilén-S ( =0) -R17, -Ci-C6aiquilén-S(=0)2-R17, -C2-C6alquilén-NR13-R17, -d-C6alquilén-C ( =0) -R17 , - 0-R17-, -C2-C6alquilén-OC ( =0) -R17 , -C2- Csalquilén-NR13C(=0) -R17 o -Ci-C6alquilén-C (=0) NR13-R17.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6heteroalquilo , (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico ¦ o bicíclico), (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico), con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo, -C2-C6alquilén-0-R17, -C2-Cealquilén-S-R17, -C2-C6alquilén-S (=0) -R17, -Ci-Csalquilén-S (=0) 2-R17, -C2-C6alquilén-NR13-R17, -Ci-C6alquilén-C(-0)0-R17-, o -Ci-C6alquilén-C(=0)NR13-R17.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-Cgheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, -C2-C6alquilén-0-R17 , -C2-C6alquilén-S-R17, -C2-C6alquilén-S (=0) -R17, -Ci-C6alquilén-S(=0)2-R17, -C2-C6alquilén-NR13-R17, -Ci-C6alquilén-C ( =0) -R17 , -C1-C6alquilén-C(=0)0-R17-, o -d-Cgalquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es H, Ci-C6alquilo, Ci-C6 eteroalquilo, o Ci-C6haloalquilo . En todas las realizaciones, R17 es H, Ci-C6alquilo, Ci-Cgheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, con sustitución opcional, un cicloalquilo, con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un bencilo.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-Cgheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, con sustitución opcional, un heteroarilo, -Ci-C6alquilén- (con sustitución opcional, arilo) , -Ci-C6alquilén-0-Ci-C6alquilo, -Ci-C6alquilén-0H, -Ci- C6alquilén-NH2 , -Ci-C6alquilén-NH (Cx-Cgalquilo) , -Ci-C6alquilén-N (d-Cgalkil) 2 , o -Ci-C6alquilén-C(=0)NH2.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-Csheteroalquilo, Ci-Cehaloalquilo, -Ci-C6alquilén- (con sustitución opcional, arilo) , -Ci-C6alquilén-0-Ci-C6alquilo, -Ci-C3alquilén-OH, -Ci-C6alquilén-NH2 , -Ci-C6alquilén-NH (Ci- Csalquilo) , -Ci-C3alquilén-N (Ci-C6alkil) 2 , -Ci-C6alquilén- C(=0)OH, o -C1-C6alquilén-C(=0)NH2.
En todas las realizaciones, R11 es (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En todas las realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-Csheteroalquilo, Ci-C6haloalquilo , -Ci-C3alquilén-C ( =0) OH , -Ci-C5alquilén-C (=0) 0-Ci-C6alquilo, o -Ci-C6alquilén-C ( =0) NH2 , (con sustitución opcional, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico) , (con sustitución opcional, un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico) , con sustitución opcional, un arilo, o, con sustitución opcional, un heteroarilo.
En algunas otras realizaciones, R11 es d-C6alquilo, Ci-C5heteroalquilo, Ci-C6haloalquilo, -Ci-C5alquilén-C ( =0) OH, -Ci-Csalquilén-C (=0) 0-Ci-C3alquilo, o -Ci-C6alquilén-C (=0) NH2. En aun algunas otras realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo, Ci-Cgheteroalquilo, o Ci-C6haloalquilo . En aun algunas otras realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo o Ci-Cehaloalquilo . En aun algunas otras realizaciones, R11 es Ci-C6alquilo . En un aspecto, R11 es Ci-C6alquilo o C3-C6cicloalquilo .
En aun otros casos, R11 es C7-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-C10heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo, -Ci-C6alquilén-R17, -Ci-C6alquilén-0-R17, -Cx-Cealquilén-S-R17, -Ci-Cealquilén-S (=0) -R17, -Ci-C6alquilén-S (=0) 2-R17, -Ci-C6alquilén-NR13 -R17 , -d-C6alquilén-C(=0)-R17, -C1-C6alquilén-C(=0)0-R17-, -d-Cgalquilén-OC (=0) -R17 , o -Ci-C6alquilén-C (=0) NR13-R17; R17 es con sustitución o sin sustitución, un C3-Ciocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Cioheterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o¦ sin sustitución bencilo, o con sustitución o sin sustitución heteroarilo. En algunos otros casos, R11 es C7-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo, o -d-Cealquilén-R17; R17 es con sustitución o sin sustitución, un C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución bencilo, o con sustitución o sin sustitución heteroarilo.
En algunos otros casos, R11 es C7-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo, o -Ci-C6alquilén-R17 ; R17 es con sustitución o sin sustitución, un C3-C10cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2 - Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución bencilo, o con sustitución o sin sustitución heteroarilo .
En todas las realizaciones, R12 es Ci-Csalquilo, Ci -C6f luoroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2 - Ci0heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclicos . En otra realización, R12 es Ci -C6alquilo, Ci - C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclicos. En todas las realizaciones, R12 es Ci-C6alquilo, Ci-C3fluoroalquilo, o con sustitución o sin sustitución, un fenilo. En todas las realizaciones, R12 es Ci-C3alquilo . En un aspecto, R12 es Ci-C4alquilo o Ci-C4fluoroalquilo . En un aspecto, R12 es Ci-C4alquilo .
En todas las realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de H, Ci-C6alquilo, Ci-C6f luoroalquilo, C3-C6cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2-Cioheterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclicos.
En todas las realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de H, d-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo , con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo monocíclicos . En todas las realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de H, Ci-Cgalquilo, Ci-C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo. En todas las realizaciones, cada R13 se selecciona independientemente de H y Ci-C6alquilo . En un aspecto, cada R13 se selecciona independientemente de H, Ci-C4alquilo, y Ci-C4fluoroalquilo . En un aspecto, cada R13 se selecciona independientemente de H y Ci-Calquilo .
En un aspecto, R1 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2. En un aspecto, R2 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2. En un aspecto, R3 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2. En un aspecto, R4 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2. En un aspecto, R5 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2. En un aspecto, R6 es como se define en la Tabla 1. En un aspecto, R7 es como se define en la Tabla 1. En un aspecto, R8 es como se define en la Tabla 1. En un aspecto, R9 es como se define en la Tabla 1. En un aspecto, R10 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2. En un aspecto, R11 es como se define en la Tabla 1 y Tabla 2.
Se contempla aquí cualquier combinación de los grupos descritos más arriba para las diversas variables. A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos son escogidos por un experto en la técnica para proveer unidades estructurales y compuestos estables.
En un aspecto, los compuestos aquí descritos incluyen, pero no se limitan a, aquéllos descritos en Tabla 1 y Tabla Tabla 1: Lo compuestos en la Tabla 1 se denominan: ácido {2' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} acético (Compuesto 1-1) ; ácido {2' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-2); ácido (2 ' - { [Acetil-(2 , 2-dimetil-propil) -amino] -metil} -6 -metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-3); ácido (2 ' - { [Acetil- (2,2, 2-trifluoro-etil) -amino] -metil } -6 -metoxi- ¦ 4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-4); ácido (2 '-{ [Acetil- (2-hidroxi-etil) -amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-5); ácido (2 ' - { [Acetil- ( 2-metoxi-etil) -amino] -metil} -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-6); ácido (2 ' - { [Acetil- (2-dimetilamino-etil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-7); ácido { 2 ' - [ (Acetil-carboximetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-8); ácido { 2 ' - [ (Acetil-carbamoilmetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-9); ácido {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-fluoro-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-10); ácido (2 ' - { [Acetil-(2,2, 2-trifluoro-etil) -amino] -metil} -6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-11); ácido { 2 ' - [ (Acetil-ciclopropil-amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-12); ácido {2' - [ ( (S) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-13); ácido { 2 ' - [ ( (R) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-14); ácido (2 ' - { [Acetil- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-il) -amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-15); ácido (2 '-{ [Acetil- ( (IR, 2S) -2-metoxi-indan-l-il) -amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-16); ácido { 2 '-[ (Acetil- indan-2 - il-amino)-metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 - il } -acético (Compuesto 1-17); ácido { 2 '-[ (Acetil-fenil-amino) -metil] - 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-18); ácido {2 '-[ (Acetil-bencil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-19); ácido {2 ' - [ (Acetil-fenetil -amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-20); ácido 2- { 2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto l-21) ; ácido {2'-[l-(Acetil-etil-amino) -etil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil- 3- il} -acético (Compuesto 1-22); ácido {2'-[(Etil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-23); ácido { 2 ' - [ (Bencil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil- bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-24); ácido { 6- etoxi-2 ' - [ (metoxicarbonil-fenetil-amino) -metil] -4 ' - trifluorometil -bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-25); ácido { 2 ' - [ ( Indan-2 -il-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-26); ácido {2'- [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-27); ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-28); ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-29); ácido { 2 ' - [ (Acetil-ciclobutil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-30); ácido { 2 ' - [ (Acetil-ciclopentil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-31); ácido (2' -{ [Etil- (2,2, 2-trifluoro-acetil) -amino] -metil }-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-32); ácido {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 '- trifluorometil -bifenil -3 - il } -acético (Compuesto 1-33); ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclobutil-amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil^3-il} -acético (Compuesto 1-34); ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopentil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-35); ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopropil-amino) - metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il } -acético (Compuesto 1-36); ácido 2 -{ [Acetil- (2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -amino] -metil } -5 ' -carboximetil-2 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (Compuesto 1-37); ácido (2 ' - { [ (3 , 5-Dicloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-38); ácido (2 ' - { [ ( 2 -Cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-39); ácido (2 '-{[ (3 , 5-Difluoro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-40); ácido (2 '-{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-41); ácido (2 ' - { [ (4-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-42); ácido (2' - { [ (3-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-43); ácido [2 '-({ [1- (4-Cloro-fenil) -etoxicarbonil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-44); ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenoxi-propionil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-45); ácido (2 ' - { [Etil- (2-metoxi-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3-il) -acético (Compuesto 1-46); ácido { 2 ' - [3 - (2 -Bromo- fenil ) -1- etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-47); ácido ( 2 ' - { [Etil - (2 - fenoxi-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético (Compuesto 1-48); ácido (2 ' - { [Benciloxicarbonil- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -amino] -metil} -6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-49); {2'- [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4 ' -bromo-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-50); {4 ' -Acetilamino-2 '-[ (acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-51); {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -pirazol-l-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-52); {21 - [ (Acetil-o-tolil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-53); { 2 ' - [ (Acetil-tiazol-2 -il-amino) -metil] -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-54); (2 ' - { [Acetil- (2-metil-pirimidin-4-il) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-55) ; {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-56); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-57); { 2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-58); { 2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metil-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-59); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-ciclopropil-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-60); {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il } -ácido acético (Compuesto 1-61); {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4-metil-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-62); {2 '-[ (Acetil-metil-amino) -metil] -41 -bromo-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-63); {4 ' -Acetilamino-2 '-[ (acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-64); {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -metoxicarbonilamino-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-65) ; {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4 ' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-66); {21- [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4 ' -metanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-67); { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -pirrolidin- 1- il-bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-68); { 21 -[ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -pirazol- 1-il-bifenil-3 -il} -ácido acético (Compuesto 1-69); {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -41 -ciclopropil-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-70) ; {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- [1, 1 ' ; 4 ' , 11 ' ] terfenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-71); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -oxazol-2-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-72); [2 ' - [ (Acetil- etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 - ( ÍH-pirazol-4 - il ) -bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-73); { 2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -piridin-2-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-74); {2 ' - [ (Ciclopropoxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-75); [21 - ( 1-Etil-3 -metil -ureidometil ) - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-76) ; {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-77) ; {21 - [ (Ciclopentanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-78) ; {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-79); ácido {2' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-80); (2'-{ [Etil- (piridin-2-carbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-81); (2 ' - { [Etil- (pirazine-2-carbonil) -amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-82); (2 ' - { [Etil- (l-metil-l.fí-pirazol-3-carbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-83); {21 -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -51 -bromo-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-84); {51-Acetilamino-2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil- 3-il} -ácido acético (Compuesto 1-85); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 -metoxi- 5 ' -metoxicarbonilamino-bifenil- 3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-86); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5 ' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-87); { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-5 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-88); {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-5 ' -pirazol-l-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-89); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -3 ' -metanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-90); { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -difluoro-ácido acético (Compuesto 1-91); ácido (2'-{[(2-Benciloxi-acetil) -etil-amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) - acético (Compuesto 1-92); ácido [2 '-({ [2- (4 -Cloro- fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-93) ; [2 ' - (3-Bencil-l, 3-dietil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-94) ; ácido [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-96) ; ácido (2 ' - { [Etil- (pirrolidin-l-carbonil) -amino] -metil } -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-97); ácido 2- {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto 1-98); [2 ' - (3-Ciano-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-99) ; ácido (2'-{ [(4-Cloro-bencenosulfonil ) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-100) ; ácido {2' - [ (Metanosulfonil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-101) ; ácido (2 ' - { [Acetil- ( (1S, 2R) - 2 -hidroxi - 1 -metil- 2 - fenil -etil ) -amino] -metil} -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-104) ; { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-107) ; { 21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-108) ; { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5,4 ' -bis -trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-109) ; { 2 '- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-110) ; ácido [2' - (N' -Bencil-N' ' -ciano-N-etil-guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-111) ; [21 - {N ' -Ciano-N ' ' -ciclohexilmetil-JV-etil -guanidinometil ) -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-112) ; { 2 ' - [N ' -Ciano-N ' ' - ( 2 , 2 -dimetil-propil) -N-etil-guanidinometil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-113) ; {2 ' - [N' -Ciano-N-etil-iV' '- (4 -metoxi-bencil) -guanidinometil] -6- metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-114); ácido 2- { 2 ' - [ (Acetil-etil -amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -2-metil-propiónico (Compuesto 1-115); ácido 2- { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 - il } -2-metil-propiónico (Compuesto 1-116); ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenilsulfanil-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-117); ácido [2 ' - ( { [2- (4-Cloro-fenoxi) - 2 -metil -propionil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil -bifenil - 3 - il] -acético (Compuesto 1-118); ácido ( 2 ' - { [ ( 2 -Bencenosulfinil-acetil) -etil-amino] -metil } -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-119); ácido ( 2 '-{[( 2 -Bencenosulfonil -acetil) -etil-amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-120); ácido [2 ' - (l-Etil-3-fenil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 - il] -acético (Compuesto l-l21) ; {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6 ' -metoxi-bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-122); (21 -{[ (3 , 5-Difluoro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-123); {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4,41 -bis -trifluorometil-bifenil-3- il} -ácido acético (Compuesto 1-124); { 2 '-[ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -4-cloro-4 ' -trifluorometil -bifenil- 3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-125); {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3 - il } -ácido- acético (Compuesto 1-126); {21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-127); ácido { 6 -Benciloxi - 2 '-[ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-128); ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-etoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético (Compuesto 1-129); ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-ciclopropilmetoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético' (Compuesto 1-130); ácido [2 ' - ( { [1 - ( 2 , 4 -Dicloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-131); {2'- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -difluoro-ácido acético (Compuesto 1-132); { 5-Cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-135); { 2 '-[( Ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-136); { 21 -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-137) ; {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-138); ácido [2' - (l-Etil-3-piridin-2-ilmetil-ureidometil) -6-metoxi- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-139) ; ácido {2' - [3- (4-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-140) ; ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-143) ; ácido { 2 ' ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' ' -trifluorometil- [1,1' ; 2 ' , 1 ' ' ] terfenil-4 ' - il } -acético (Compuesto 1-144) ; [21 - (N' -Ciano-N-etil-N' ' -propil-guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-145) ; [21 - (N ' -Ciano-W ' -ciclopropilmetil-N-etil-guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-146) ; [2 ' - (N' -Ciano-N-etil-N' '-piridin-2-ilmetil-guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-147) ; ácido (2 ' - { [Etil- (2-pirazol-l-il-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-148) ; ácido [2 ' - ( {Etil- [2- (2-metil-imidazol-l-il) -acetil] -amino} -metil) -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-149) ; ácido (2 ' - { [Etil- (2- [1 , 2 , 4] triazol-l-il-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-150); ácido (2 '-{ [Etil- (2-pirrolidin-l-il-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-151) ; ácido { 2 ' - [3 - ( 3 , 4 -Dicloro-bencil) -1-etil - ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil- 3 - il } -acético (Compuesto 1-152); { 4 ' -Acetilamino-2 '-[ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-153); [ácido 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (4 -cloro-benzoilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-154); ácido { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-155); [2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -41 - (4-cloro-bencenosulfonilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-156); [2 ' - ( 3 -Bencil -1-etil-ureidometil) -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-157); [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 - il] -ácido acético (Compuesto 1-158); [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-159); { 2 '-[ (Etil-metoxicarbonil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-163); {5-Cloro-21 -[ (etil-metoxicarbonil-amino) -metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il } -ácido . acético (Compuesto 1-164); ácido {2 '- [3- (3 , 5 -Dicloro-bencil ) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-165); (2 '-{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-168); (2 ' - { [Etil- (4-fluoro- benciloxicarbonil ) -amino] -metil } - 6-metoxi- 5 ' -metil-bifenil - 3 -il) -ácido acético (Compuesto 1-169); {2'- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-170); {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-171); [2*-(3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-51 -trifluorometil-bifenil- 3 - il] -ácido acético (Compuesto 1-172); [2 ' - ( 3 -Bencil-1-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-173); (21 -{[ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-174); (2 ' - { [ (4-Cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-175); ácido {2'-[l-Etil-3- (4-fluoro-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-176); ácido {2' - [3- (3-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-177); ácido { 2 ' - [3- (3 , 5 -Difluoro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-178); ácido (2' -{3- [ (R) -1- (4-Cloro-fenil) -etil] -1-etil-ureidometil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-179); ácido (2' -{3- [ (S) -1- (4-Cloro-fenil) -etil] -1-etil-ureidometil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-180); ácido [ 2 ' - ( 1 , 3 -Dietil-ureidometil) -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-181); ácido [2 ' - (3-Ciclopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-182); { 21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-183); {2'- [ (Acetil-etil-amino) -metil] -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-184); {2 ' - [3- (4-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-185); { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-186); [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-187) ; (5-Cloro-2 ' - { [ (4-cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-188); (2 '-{[ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3 - il ) -ácido acético (Compuesto 1-189); (5-Cloro-2 ' - { [etil- (4-fluoró-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -ácido acético (Compuesto 1-190); (2 ' - { [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-191); {5-Cloro-2'- [3- (4-cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-192); {2'-[3-(4- Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-193); (2 ' - { [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil}-6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-194); (2'-{[(4-Cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] -metil}-6,5' -dimetoxi -bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-195); ácido { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-196); [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-197); ácido [2' - (l-Etil-3-piridin-3-ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-198); ácido [2 '- (l-Etil-3 -piridin-4 - ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-199); ácido { 2 ' - [3 - (6 -Cloro-piridin- 3 - ilmetil ) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-200); [5-Cloro-2 ' - (l-etil-3-metil-ureidometil) -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-201); ácido [2' - (l-Etil-3-metil-ureidometil) -5 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il] -acético (Compuesto 1-202); { 2 '-[ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-203); {2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-204); ácido {2'-[ (Ciclobutanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-206) ; ácido {2' - [ (Etil-fenilacetil-amino) -metil] - 6 -metoxi - ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-207) ; ácido (2 ' - { [Etil- (3-fenil-propionil) -amino] -metil} -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-208) ; ácido (2 ' - { [Etil- (1-hidroxi-ciclopropanocarbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-209) ; ácido {2 ' - [ (1-Etil-ureido) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-210) ; 2-{2'- [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1-211) ; 2-{5-Cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1-2 12 ) ; 2- {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1-213 ) ; 2 - {21 - [ (Ciclopropanocarboni1- etil -amino) -metil] -5,4'-bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto l-214 ) ; { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -4' -metanosulfonil- 6 -metoxi -bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-215) ; [21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (1-hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-216) ; ácido 2 - { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil- amino) -metil] -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil -3 - il } -propiónico (Compuesto 1-217) ; {5-Cloro-2'- [ (ciclopropanocarbpnil-etil-amino) -metil] -51 -metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-218); [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-5 ' -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-219) ; ácido [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-hidroxi- ' -trifluorometil-bifenil-3 - il] -acético (Compuesto 1-220) ; [5 -Cloro-21 - ( { [2- (4 -cloro- fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -5 ' -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-221) ; ácido 2- [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-222); 2- [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-4 ' -trifluorometil-1 bifenil-3-il] -ácido propiónico (Compuesto 1-223); (R) -ácido 2- { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto 1-224); (S) -ácido 2- { 2 ' - [ (Ciclopropanocarboni1-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -propiónico (Compuesto 1-225); ácido 2- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5 ' -carboximetil-2 ' -metoxi-bifenil-4 -carboxílico (Compuesto 1-226) ; [2 ' - [ (Ciclopropanocarboni1 -etil-amino) -metil] -4' -(6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-227); [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -4 '- (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-228); [2 '-({ [2- (4-Cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-229); í2'- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -quinolin-7-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-230); [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -quinolin-7-il-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-231); [2'-({[2-(4-Cloro- fenoxi ) -acetil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' -quinolin-7-il-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-232); [2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 - (1-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético (Compuest'o 1-233 ) ; [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' - (1-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-234) ; 2- {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4':-bis- trifluorometil-bifenil-3 -il } -2-metil-ácido propiónico (Compuesto 1-236); (R) -2 - { 2 ' - [ ( Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido ; propiónico (Compuesto 1-237); (S)-2-{2\- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1-238); ácido (R) -2- [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-239) ; ácido (S) -2- [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-240); {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -metilsulfanil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-241); ácido { 5-Cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 4 ' -metilsulfanil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-242); ácido 2- [2' - (3-Ciclopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-243); ácido { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-244); ácido ( 2 ' - { [ (2 , 2 -Dimetil-propionil) -etil-amino] -metil } -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-245) ; ácido { 2 ' - [ (Etil-isobutiril-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-246); ácido {4 ' -Bromo-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-247); [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -41 - (5-fluoro-piridin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-249) ; [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bifenil-3 -il] -ácido acético (Compuesto 1-250); ácido {2 ' - [l-Etil-3- (4-hidroxi-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-252); ácido {2' - [l-Etil-3- (2-hidroxi-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-253); [2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-254); {4 ' - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2 ' - [ (etil-fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3 -il}-ácido acético (Compuesto 1-255); ácido (4 ' - ( 6-Etoxi- piridin-3-il) -2 ' - { [etil- (3-fenil-propionil) -amino] -metil} metoxi-bif enil-3-il) -acético (Compuesto 1-256) ; ácido {2' Etil-3- (3-hidroxi-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4' - trif luorometil-bif enil-3-il} -acético (Compuesto 1-257) .
Tabla 2 : Los compuestos en la Tabla 2 se denominan: N-Etil-N- [5 ' - (2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil) -2 ' -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2 -ilmetil] -acetamida (Compuesto 2-1); N-Etil-N- [5 ' - (2-hidroxi-2-metil-propil) -21 -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil] -acetamida (Compuesto 2-2); Ciclopropano ácido carboxílico (51-cianometil-2 ' -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -etil-amida (Compuesto 2-3); ( 5 ' -Cianometil-21 -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -ácido Etil-carbámico bencil éster (Compuesto 2-4); Etil- [2 ' -metoxi-5 ' - {2H- tetrazol-5-ilmetil) -4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil] -ácido carbámico bencil éster (Compuesto 2-5); (5 ' -Carbamoilmetil-21 -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -ácido Etil-carbámico bencil éster (Compuesto 2-6) ; Ciclopropano ácido carboxílico etil-[2 ' -metoxi-5 ' - (2íf-tetrazol-5-ilmetil) -4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil] -amida (Compuesto 2-7) ; Ciclopropano ácido carboxílico (5 ' -carbamoilmetil-2 ' -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -etil-amida (Compuesto 2-8); ácido [2'-(3-Bencil-l-etil-ureidometil) - 6 -hidroxi -4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster (Compuesto 2-9); (R)-2-[2'-( 3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) -propionamida (Compuesto 2-10); (S) -2- [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3 -il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil- etil) -propionamida (Compuesto 2-11) ; Ciclopropano ácido carboxílico etil- {21 -metoxi-5 ' - [ (R) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4r metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil} -amida (Compuesto 2-12); Ciclopropano ácido carboxílico etil- {2 ' -metoxi-5 '-[ (S) -1-metil-2- ( (4R, 5S) -4 -metil- 2 -oxo-5- fenil-oxazolidin-3 - il) -2-oxo-etil] -4 - trifluorometil -bifenil- 2 - ilmetil } -amida (Compuesto 2-13); ácido 2- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5 ' -etoxicarbonilmetil-2 ' -metoxi-bifenil-4 -carboxílico (Compuesto 2-14); Ciclopropano ácido carboxílico etil-{3'- [ (R) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4 -metil-2 -oxo- 5- fenil-oxazolidin-3 -il) -2-oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenil- 2 -ilmetil} -amida (Compuesto 2-15); Ciclopropano ácido carboxílico etil-{3 ' - [ (S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4,5' -bis- trifluorometil-bifenil- 2 -ilmetil} -amida (Compuesto 2-16); y (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- {2- [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3-il] -acetoxi} -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-ácido carboxílico (Compuesto 2-17) .
Síntesis de los compuestos Los compuestos aquí descritos en la sección anterior se sintetizan utilizando técnicas de de síntesis estándar o utilizando métodos conocidos en la técnica en combinación con métodos aquí descritos. Además, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentados aquí pueden variar.
El material de partida utilizado para la síntesis los dos compuestos descritos en la sección previa son bien sintetizados u obtenidos a partir de fuentes comerciales,, tales como, pero no limitada a, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, y similares. Los compuestos aquí descritos y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes son sintetizados utilizando técnicas y materiales conocidos, incluyendo los encontrados en March, ADVANCED ORGA IC CHEMISTRY 4TH ,Ed., (Wiley 1992) ; Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed. , Vols. A and B (Plenum 2000, 2001) , and Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3RD Ed. , (Wiley 1999) . Los métodos generales para preparación de compuestos pueden modificarse mediante l uso de reactivos y condiciones apropiados para la introducción de las diversas unidades estructurales encontradas en las formulas y provistas aquí. , En ciertas realizaciones, los compuestos descritos aquí se preparan de acuerdo con el esquema 1.
Esquema 1 : En un aspecto, los ásteres o ácidos fenilacéticos de las estructura I que tienen un grupo haluro se hacen reaccionar con un agente borilante utilizando condiciones de reacción mediadas por metales de transición para formar compuestos de boronato de la estructura II. Los compuestos de boronato de la estructura II se hacen reaccionar con 2- halobenzaldehídos de estructura III bajo condiciones de acoplamiento mediadas por paladio para formar aldehidos de biarilo de estructura IV. Los aldehidos de biarilo de la estructura IV se hacen reaccionar con aminas de la estructura V bajo condiciones de aminación reductiva para formar amidas de la estructura VI. Las aminas de la estructura VI se hacen reaccionar entonces con cloruros de ácido de la estructura VII para formar amidas de la estructura VIII . El grupo éster de las amidas de la estructura VIII se hidroliza entonces para formar compuestos de ácido carboxílico de la estructura IX.
Otras reacciones de acoplamiento mediadas para formar biarilo se incluyen, pero no se limitan a, las reacciones de Suzuki, acoplamientos cruzados de Stille, acoplamientos de Negishi, acoplamientos de Kumada, reacciones de Ullmann, acoplamientos de Hiyama, y variantes de los mismos (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Frangois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004; Ózdemir, et al., Tetrahedron, 2005, 61, 9791-9798; Ackermann, et al., Org. Lett . , 2006, 8, 3457-3460; Blakey, et al., J. Am. Chem. Soc . , 2003, 125, 6046-6047; Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, 221-224; Yoshikai, et al, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 17978-17979; Tang, et al, J. Org. Chem., 2006, 71, 2167-2169; Murata, et al., Synthesis, 2001, 2231-2233) .
En algunas realizaciones, las aminas de estructura VI se hacen reaccionar con, pero no limitándose a, ácidos carboxílicos y reactivos de acoplamiento tales como EDC, DCC, BOP, HATU, o similares, o un éster activado de ácido carboxílico o haluro ácido, alquilcloroformato, arilcloroformato, bencilcloroformato, alquilisocianato , bencilisocianato, arilisocianato, cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de arilsulfonilo , cloruro de heteroarilsulfonilo o similares en diclorometano , dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetoxihetano o similares en presencia de una base impedida tal como trietilamina, diisopropielenetilamina, N-metilmorfolina, piridina o similares, para producir compuestos de la Fórmula (I) .
Los carbamatos de la estructura XI se preparan como se delinea en el Esquema 2: Esquema 2 : La reacción de aminas de la estructura VI con cloroformatos de la estructura X proporcionan carbamatos, los cuales después de hidrólisis de la unidad estructural éster, proporcionan carbamatos de la estructura XI. Los métodos para la preparación de carbamatos incluye los encontrados en, por ejemplo, Greene, T.W. and uts, P.G.M "Protective Groups in Organic Synthesis" , 3rd Edition, p.549, New York:Wiley, 1999. En un aspecto, las alquilaminas (compuestos de la estructura VI) son tratados con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como, por ejemplo, cloroformato de triclorometilo o carbonildiimidasol , para producir un intermedio, el cual se trata entonces con un compuesto que contiene hidroxi R15-OH para proporcionar carbamatos de la estructura XI .
La síntesis de las ureas de la estructura XIII se representa en el Esquema 3 : Esquema 3: La reacción de las bencilamidas de la estructura XII con isocianatos o cloruros de carbamoilo proporciona ureas de la estructura XII después de la hidrólisis del grupo éster. Los métodos comunes para la síntesis de los isocianatos incluyen el reordenamiento de Curtius de azidas de acilo y el reordenamiento de Lossen de los ácidos hidroxámicos .
La síntesis de la sulfonamida de la estructura XIII se representa en el Esquema 3 : Esquema 3 : La reacción de las aminas de la estructura IV con cloruros de sulfonilo de la estructura XIV proporciona sulfonamidas que se tratan con NaOH para proveer sulfonamidas de estructura XIII.
En las reacciones descritas, es necesario en ciertas realizaciones proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estos estén en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear alguna o todas las unidades estructurales reactivas y prevenir que tales grupos participen en las reacciones químicas hasta que el grupo protector sea eliminado. En una realización, cada grupo protector se puede retirar por medios diferentes. Una descripción detallada del grupo protectores y de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su eliminación se describe en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John iley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme. Verlag, New York, NY, 1994, la cual se incorpora aquí como referencia para tal divulgación.
Formas adicionales de compuestos En ciertas realizaciones, los compuestos de cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se preparan en forma de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables (la cual es un tipo de sal farmacéuticamente aceptable) haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, incluyendo, pero no limitándose a, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentenopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido P- toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido tricloroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido arilsulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, 1,2-ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico , ácido 4 -metilbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4 , 4 ' -metilenbis- (3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) ácido 3 - fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucónico.
Por "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, se hace referencia a un material, tal como un vehículo o diluyente, el cual no abroga la actividad o propiedades biológicas del compuesto, y es relativamente no tóxico, esto es, el material puede ser administrado a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o sin interactuar de una manera deletérea con ninguno de los componentes de la composición en la cual está contenido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al cual es administrado y no abroga la actividad y propiedades biológicas del compuesto. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) , con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de un metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, n-metil-d-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
En otras realizaciones, los compuestos de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) se preparan como sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero no se limita a bases orgánicas tales como etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, trometamina, n-metilglucamina y similares, o con una base inorgánica tal como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición en solvente o formas cristalinas de las mismas, particularmente solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente, y se forman opcionalmente durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol . Los solvatos de compuestos de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se preparan convenientemente o se forman durante el proceso descrito aquí. Solamente a manera de ejemplo, los hidratos de compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se preparan de forma conveniente por recristalización a partir de una mezcla de solvente acuoso/orgánico, utilizando solventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, dioxano, tetrahidrofurano, etanol o metanol. Además, los compuestos aquí provistos pueden existir en formas no solvatadas y así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de los compuestos y métodos aquí provistos.
En aún otras realizaciones, los compuestos de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se preparan en diversas formas, incluyendo pero no limitándose a, formas amorfas, formas trituradas y formas en nanopartículas . Además, los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos tienen usualmente diferentes patrones de difracción de rayos X, de espectro infrarrojo, punto de fusión, densidad, dureza, forma de cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Factores diversos como el solvente de recristalización, la rata de cristalización y la temperatura de almacenamiento pueden hacer que una forma cristalina individual predomine .
En algunas realizaciones, los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se preparan como prodrogas. Una "prodroga" se refiere a un agente que es convertido en el fármaco original in vivo. Las prodrogas se utilizan frecuentemente porque, en algunas situaciones, puede de ser más fácil de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles por administración oral mientras que el original no lo es. La prodroga también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas en comparación con el fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de una · prodroga sería un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) que se administra como un éster ("la prodroga") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad del agua va en detrimento de la movilidad pero la cual es entonces hidrolizada metabólicamente hasta el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de una prodroga puede ser un péptido corto (poliaminoácido) enlazado a un grupo ácido donde el péptido se metaboliza para revelar una unidad estructural activa.
Las prodrogas son generalmente precursores de fármacos que, después de la administración a un sujeto y la subsecuente absorción, se convierten en una especie activa, o más activa a través de algún proceso, tal como conversión mediante un camino metabólico. Algunas prodrogas tienen un grupo químico presente en la prodroga que lo hace menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que el grupo químico ha sido escindido y/o modificado a partir de la prodroga se genera el fármaco activo. Las prodrogas son frecuentemente útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. En ciertas realizaciones, la prodroga de un compuesto aquí descrito es biodisponible por administración oral mientras que el original no lo es. Adicionalmente en algunas realizaciones, la prodroga de un compuesto descrito aquí tiene solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas en comparación con el fármaco original.
En otras realizaciones, las prodrogas se diseñan como derivados reversibles de fármacos, para uso como modificadores para potenciar el transporte del fármaco a los sitios específicos en los tejidos. En realizaciones específicas, el diseño de las prodrogas hasta la fecha es incrementar la solubilidad efectiva en agua del compuesto terapéutico para apuntar a regiones donde el agua es el solvente principal. Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol , 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom. , 6:283-286 (1992) ; J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci . , 64:181-210 (1975) ; T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Adicionalmente , se preparan derivados de prodrogas de compuestos de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) , si se desea (por ejemplo, para detalles adicionales, véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Solamente a manera de ejemplo en un aspecto apropiado las prodrogas se preparan ha siendo reaccionar un compuesto sin formación de derivados de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) con un agente carbamilante adecuado, tal como, pero no limitado a, 1,1- aciloxiaquilcarbanoclorhidrato, para-nitrofenil carbonato, o similares. Las formas en prodroga de los compuestos aquí descritos donde la prodroga se metaboliza in vivo para producir un derivado tal como se establece aquí se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. En efecto, algunos de los compuestos aquí descritos son una prodroga para otro derivado o compuesto activo.
En algunas realizaciones, los sitios sobre la porción de anillo aromático de los compuestos de una cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) son susceptibles de diversas reacciones metabólicas. Por lo tanto la incorporación de sustituyentes apropiados sobre las estructuras del anillo aromático reducirán, minimizaran o eliminaran este camino metabólico. En realizaciones específicas, los sustituyentes apropiados para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, a manera de ejemplo solamente un halógeno o un grupo alquilo.
En otra realización, el compuesto aquí descrito es marcado isotópicamente (por ejemplo con un radioisótopo) o mediante otros medios, incluyendo, pero no limitándose a, el uso de cromóforos o unidades estructurales fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes .
En aún otra realización, los compuestos de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) posee uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente bien en la configuración R o S. Los compuestos aquí presentados incluyen todas las formas diastereoméricas , enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. En ciertas realizaciones, los compuestos de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente resolutor ópticamente activo para formar un par de compuestos diasterioisoméricos , separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de los enantiómeros se lleva a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos aquí. En otras realizaciones, se utilizan complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas) . Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintivas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc) y son, en realizaciones específicas, separados aprovechando estas disimilitudes. En estas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral o por técnicas de separación/resolución con base en diferencias de solubilidad. El enantiómero óptimamente puro se recupera entonces, junto con el agente de resolución, mediante medios prácticos que no producen racemización. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers , Racemates and Resolutions" , John Wiley and Sons, Inc . , 1981.
Adicionalmente , en ciertas realizaciones, los compuestos aquí provistos existen como isómeros geométricos. Los compuestos y métodos aquí provistos incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z) así como las mezclas apropiadas de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos existen como tautómeros . Todos los tautómeros están previstos para caer dentro del alcance de las Fórmulas moleculares aquí descritas. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos aquí provistos, se prevén mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros , como resultado de una etapa preparativa sencilla combinación o interconversión .
Cierta terminología química A menos que se establezca otra cosa, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones tiene las definiciones dadas más abajo. Debe anotarse que, tal como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un" y "el", "la" incluyen referentes plurales al menos que el contexto claramente dicte otra cosa. A menos que se indique otra cosa, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología. En esta solicitud, el uso de "o" o "y" significa "y/o" a menos que se establezca otra cosa. Adicionalmente , el uso del término "que incluye" así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido" no es limitante.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil) 0, donde alquil es como se define aquí.
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático, la unidad estructural alquilo puede ser un grupo alquilo saturado, que significa que no contiene ninguna unidad de insaturación (por ejemplo dobles enlaces carbono-carbono o triples enlaces carbono-carbono) . La unidad estructural alquilo también puede ser una unidad alquilo no saturada, lo que significa que contiene al menos una unidad de insaturación. La unidad estructural alquilo, bien sea saturada o no saturada, puede ser ramificada, de cadena recta o cíclica. El punto de unión de un alquilo es un átomo de carbono sp3 que no es parte de un anillo.
La unidad estructural "alquilo" puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (cada vez que aparezca aquí, un rango numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada entero dentro del rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc, hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la presencia del termino "alquilo" cuando no se designa un rango numérico) . En un aspecto, los grupos alquilo son seleccionados del grupo consistente de metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Grupos alquilo típicos incluyen, pero de ninguna manera se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentiló, hexilo, alilo, but-2-enilo, but-3-enilo, ciclopropilmetilo , coclobutilmetilo , ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y similares. En un aspecto, un alquilo es un alquilo Ci-C6. En otros aspectos, un alquilo es un alquilo Ci-C4.
El término "alquilamina" se refiere al grupo (alquil) xHy, donde x y y son seleccionados del grupo x=l, y=l y x=2, y=0. En algunas realizaciones, cuando x=2 y y=0 los grupos alquilo tomados junto con átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un sistema de anillo cíclico.
Una "amida" es una unidad estructural química con Fórmula -C(=0)NHR o -NHC (=0)R, donde R es seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Una amida puede ser un aminoácido o una molécula de péptido enlazada a un compuesto de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) formando por lo tanto prodroga. Cualquier amina, o cadena lateral carboxílica de los compuestos aquí descritos es opcionalmente amidificada, según se desee. Véase por ejemplo, Greene and uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí como referencia para tal divulgación.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones p es localizado que contienes electrones 4n+2 p, donde n es un entero. Los anillos aromáticos pueden formarse a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más de diez átomos. Los aromáticos están opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye tanto grupos arilocarbocíclicos ("arilo", por ejemplo fenilo) y arilo heterocíclicos (o "heteroarilos" o "heteroaromáticos" ) (por ejemplo piridinas) . El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos con anillos fusionados (esto es, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) .
El término "carboxíclico" se refiere a un anillo o un sistema de anillo donde los átomos que forman en el esqueleto del anillo son todos átomos de carbono. El término distingue así los anillos carbocíclicos de los heterocíclicos en los cuales el esqueleto del anillo contiene al menos un átomo que es diferente de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo carbono. Los anillos de arilo son formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve, o más de diez átomos. En un aspecto, un arilo es un C5-Ci0arilo. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, y naftalenilo. En un aspecto, un arilo es un fenilo o un naftilo. En otro aspecto, un arilo es un fenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (esto es, un grupo arileno) .
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico alifático, no aromático, donde cada uno de los átomos que forman el anillo (esto es los átomos del esqueleto) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden ser saturados, o parcialmente insaturados . Los cicloalquilos pueden ser fusionados con un anillo aromático, y el punto de unión es un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. En otros casos, los grupos cicloalquilo ^incluyen grupos que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan, a las siguientes unidades estructurales: y similares. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo son seleccionados de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En otras realizaciones, los grupos cicloalquilo son seleccionados de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En algunas realizaciones, los grupos cicloaquilo bicíclicos son seleccionados de entre indanilo, indenilo y 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalenilo . Los grupos cicloalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (esto es, un grupo cicloalquileno, tal como, pero no limitándose a, ciclopropan-1,1-diilo, ciclobutanl , 1-diilo, ciclopentanl- , 1-diilo, ciclohexan-1 , 1-diilo, cicloheptan-1 , 1-diilo y similares).
El término "éster" se refiere a una unidad estructural química con formula -COOR, donde R se selecciona del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un carbono de anillos) y heteroalicíclico (enlazado a través de un carbono de anillo) . Cualquier hidroxi o cadena lateral carboxilo sobre los compuestos aquí descritos está esterificada sí se desea. Ejemplos de procedimientos y grupos específicos para preparar tales ésteres se encuentran en fuentes tales como Greene and uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. , John Wiley S Sons, New York, NY, 1999.
El término "halo", o alternativamente, "halógeno" o "haluro" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por uno o más átomos de haluro. En un aspecto, un haloalquilo es Ci-C4haloalquilo .
El término "f luoroalquilo" se refiere a un alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoralquilo es un Ci-C4f luoralquilo . Ejemplos de f luoralquilos incluyen, -CF3, CHF2, -CH2F, -CH2CF3 and -CF2CF3.
El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más átomos del esqueleto del alquilo son seleccionados de un átomo diferente a carbono, por ejemplo, oxígeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. En un aspecto, heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el cual uno de los átomos del esqueleto del alquilo es oxígeno, nitrógeno o azufre. En otro aspecto, heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo en el cual uno de los átomos del esqueleto del alquilo es oxígeno. En un aspecto, un heteroalquilo es un C2-C6 heteroalquilo.
El término "heterociclo se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N donde cada grupo heterocíclico tiene de cuatro a diez átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacente. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos pueden tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo- fusionados . Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es el aziridinilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es el azetidinilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es el quinolidino. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo , dihidrofuranilp, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo , aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxapeniló, diazepinilo, tiazepinilo, 1 , 2 , 3 , 6 - tetrahidropiridinilo , 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3 -dioxolanilo , pirazolinilo , ditianilo, ditiolanilo, dihidropilanilo, dihidrotianilo, dihidrofuranilo, pirazodinilino, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3 -azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo .
Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo , ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, teridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Los grupos anteriores, como derivados de los grupos listados más arriba, pueden estar enlazados a C o enlazados a N donde tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-l-ilo (enlazado a N) o pirrol-3-ilo (enlazado a C) . Adicionalmente , un grupo derivado del imidazol puede ser imidazol-l-ilo o imidazol-3-ilo (ambos enlazados a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol- 5 -ilo (todos enlazados a C) . Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzofusionados . Los heterocíclos no aromáticos pueden estar sustituidos con una o dos unidades estructurales oxo (=0) , tal como pirrolidin-2-ona.
Los términos "heteroalilo" o alternativamene , "heteroaromático" se refiere a un grupo arilo que incluye un o más heteroátomos de anillos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes unidades estructurales: y similares. Una unidad estructural "heteroaromáticas" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. En un aspecto, el heteroarilo es un Ci-Ci0heteroarilo . En otro aspecto, el heteroarilo es un C2-C9heteroarilo . En algunos casos, el heteroarilo incluye al menos un átomo de N en el anillo. En un aspecto, un heteroarilo monocíclico es un Ci-C5heteroarilo . En un aspecto, un heteroarilo bicíclico es un C5-Cioheteroarilo .
Un grupo "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden ser fusionados con un arilo o heteroarilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo, también denominados como heterociclos no aromáticos, incluyen: y similares. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es seleccionado de oxazolidinonilo, pirrolidinilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo , tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo e indolinilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo pero no limitándose a los monosacáridos , los disacáridos y los oligosacáridos . En un aspecto un heterocicloalquilo es un C2-C10heterocicloalquilo . En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un. C -Ci0heterocicloalquilo.
El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos unidades estructurales cuando los átomos unidos por enlace se consideran que son parte de una subestructura más grande.
El término "anillo con miembros" incluye cualquier estructura cíclica. El término "con miembros" pretende denotar el número de átomos del esqueleto que constituyen el anillo. Así, por ejemplo ciclohexilo, piridinilo, piranilo y tiopiranilo son anillos de 6 miembros y ciclopentilo , pirrolilo, furanilo y tiofenilo son anillos de 5 miembros.
El término "unidad estructural" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las unidades estructurales químicas son frecuentemente entidades químicas reconocidas en bebidas o anexadas a una molécula.
El término "acíclico" se refiere a una unidad estructural donde el punto de unión de la unidad estructural con el resto de la molécula esta en un átomo que no es parte de un anillo. Ejemplos no limitantes de grupos acíclicos incluyen alquilo, aloalquilos, heteroalquilo, alcoxi, bencilo y similares.
El término "cíclico" se refiere a una unidad estructural donde el punto de unión al resto de la molécula es un átomo que es parte de un anillo. Ejemplos no limitantes de grupos cíclicos incluyen cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo y similares.
El término "opcionalmente sustituidos" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede ser sustituido con uno o más grupos adicionales individual e independientemente seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquisulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo , nitro, haloalquilo, fluoroalquilo y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos y los derivados protegidos de los mismos. A manera de ejemplo un sustituyente opcional puede ser haluro, -CN, -N02, o LSRS, donde cada' Ls es independientemente seleccionado de un enlace, -O-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -OC(=0)NH-, -NHC ( =0) O- , - (Ci-C6 alquil), o - (C2-C6 alquenilo) ; y cada Rs es seleccionado independientemente de H, alquilo, f luoroalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo . En un aspecto, los grupos sustituidos son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, - OH , - OCi - C4alquilo, Ci - C4alquilo, Ca - C4heteroalquilo, Ci - C4f luoroalquilo y -0 Ci - C4fluoroalquilo . En aún otro aspecto, los grupos sustituidos son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F, CL, BR, - 0CH3 , -CH3 , y -CF3. En aún otras realizaciones, los grupos sustituidos son sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de F , CL y BR. En un aspecto, los grupos sustituidos son sustituidos con uno de los grupos precedentes. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores pueden encontrarse en fuentes tales como Greene and Wuts, más arriba.
En ciertas realizaciones, los compuestos presentados aquí poseen uno o más estereocentros y cada centro independientemente existe bien en la configuración R o S. Los compuestos presentados aquí incluyen todas las formas diastereoméricas , enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los estereoisómeros son obtenidos, si se desea, por métodos tales como la separación de estereoisómeros por columnas de cromatografía quiral .
Los métodos y formulaciones aquí descritas incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas, (también conocidas como polimorfos), o sales farmacéuticas aceptables de los compuestos que tienen la estructura de cualquiera de Fórmula (I) Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros . Todos los tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos aquí presentados. En realizaciones específicas, los compuestos aquí descritos existen en forma solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En otras realizaciones, los compuestos aquí descritos existen en forma no solvatada.
Cierta terminología farmacéutica y médica El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se usa aquí, significa que no tiene un efecto nocivo persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
El término "modular", tal como se usa aquí, significa interactuar con un objetivo bien sea de forma directa o indirecta de tal manera que se altere la actividad del objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo solamente, potenciar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo.
El término "modulador" tal como se usa aquí,. se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo bien directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista, un agonista parcial, un agonista inverso y antagonista. En una realización, el modulador es un antagonista.
El término "agonista", tal como se usa aquí, se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, ün activador enzimático o un modulador de hormonas que se enlaza a un receptor específico y dispara una respuesta en la célula. Un agonista imita la acción de un ligando endógeno (tal como una prostaglandina, hormona o neurotransmisor) que se enlaza al mismo receptor.
El término "antagonista", tal como se usa aquí, se refiere a una molécula tal como un compuesto, que disminuye, inhibe o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. Los antagonistas incluyen, pero no se limitan a, antagonistas competitivos, antagonistas no competitivos, antagonistas incompetitivos , agonistas parciales y agonistas inversos.
Los antagonistas competitivos se enlazan de manera reversible a los receptores en el mismo sitio de enlace (sitio activo) que el ligando o agonista endógeno, pero sin activar el receptor.
Los antagonistas no competitivos (también conocidos como antagonistas alostéricos) se enlazan a un sitio de enlace . distintivamente separado del antagonista, ejerciendo su acción a ese receptor a través del otro sitio de enlace. Los antagonistas no competitivos no compiten con agonistas por el enlace. Los antagonistas enlazados pueden dar como resultado una afinidad disminuida de una agonista para ese receptor, o alternativamente pueden evitar los cambios conformacionales en el receptor requeridos para la activación del receptor después de que el agonista se enlaza.
Los antagonistas incompetitivos difieren de los antagonistas no competitivos en que requieren activación del receptor mediante un agonista antes de que puedan enlazarse a un sitio de enlace alostérico.
Los agonistas parciales se definen como fármacos que, en un receptor dado pueden diferir en la amplitud de la respuesta funcional que elicitan después de una ocupación máxima del receptor. Aunque son agonistas, los agonistas parciales pueden actuar como antagonistas competitivos si son coadministrados con un agonista completo, puesto que compite con el agonista completo por la ocupación del receptor y produce una disminución neta en la activación del receptor observada con el agonista completo o solo.
Un agonista inverso puede tener efectos similares a un antagonista, pero causa un conjunto distintivo de respuestas biológicas posteriores. Los receptores activos constitutivamente que inhiben la actividad intrínseca o basal pueden tener agonistas inversos, los cuales no solamente bloquean los efectos de enlace de los agonistas como un antagonista clásico, sino que inhiben la actividad basal del receptor.
El término "dependiente de PGD2" tal como se usa aquí, se refiere a condiciones o desordenes que no ocurrían, o no ocurrían en el mismo grado, en la ausencia de PGD2.
El término "mediado por PGD2" tal como se usa aquí, se refiere a condiciones o desordenes que pueden ocurrir en la ausencia de PGD2 pero pueden ocurrir en la presencia de PGD2.
El término "asma" tal como se usa aquí, se refiere a cualquier desorden de los pulmones caracterizado por variaciones en el flujo de gas pulmonar asociado con la constricción de las vías respiratorias de cualquier origen (intrínseco, extrínseco, o ambos; alérgico o no alérgico). El término asma puede ser utilizado con uno o más adjetivos para indicar su causa.
El término "rinitis" tal como se usa aquí, se refiere a cualquier desorden de la nariz en el cual hay inflamación del recubrimiento mucoso de la nariz por cualquier causa (intrínseca, extrínseca o ambas; alérgica o no alérgica).
El término "enfermedad ósea" tal como se usa aquí, se refiere a una enfermedad o condición del hueso, que incluye, pero no limitándose a, remodelación inapropiada del hueso, perdida o ganancia, osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis y enfermedad de Paget .
El término "enfermedad cardiovascular" tal como se usa aquí, se refiere a enfermedades que afectan el corazón o los vasos sanguíneos o ambos, incluyendo pero no limitándose a: arritmia (atrial o ventricular o ambas) ; arterosclerosis y sus secuelas; angina, perturbaciones en el ritmo cardiaco, isquemia del miocardio; infarto del miocardio; aneurisma cardiaco o vascular; vasculitis, apoplejía; arteriopatía periférica obstructiva de un limbo, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión después de isquemia del cerebro, corazón u otro órgano o tejido; choque endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, enfermedad valvular del corazón, fallo del corazón, presión sanguínea normal; choque; vasoconstricción (incluyendo la asociada con las migrañas) ; anormalidad, inflamación, insuficiencia vascular limitadas a un órgano o tejido individual.
El término "cáncer" tal como se usa aquí, se refiere á un crecimiento anormal de células que tiende a proliferar de una forma incontrolada y, en algunos casos a hacer metástasis (esparcirse) . Los tipos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos (tales como los de la vesícula, intestino, cerebro, seno, endometrio, corazón, riñon, pulmón, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otros órganos endocrinos (tiroides) , próstata, piel (melanoma) o tumores hematológicos (tales como leucemias) .
El término "vehículo" tal como se usa aquí, se refiere a compuestos o agentes químicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en las células o tej idos .
Los términos "coadministración" o similares, tal como se usan aquí, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual, y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los cuales los agentes son administrados por la misma o diferentes rutas de administración o en el mismo o diferente momento .
El término "desorden dermatológico" tal como se usa aquí, se refiere a un desorden de la piel. Tales desordenes dermatológicos incluyen, pero no se limitan a, desordenes proliferativos e inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, desordenes del bolo, colagenosis, eczema de dermatitis por contacto, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjo gren-Larsso, urticaria.
El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el compuesto de interés antes de su administración. Los diluyentes también pueden ser utilizados para estabilizar compuestos porque pueden proveer un ambiente más estable. Las sales disueltas en soluciones reguladas (que también pueden proporcionar el control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero no limitándose a solución salina regulada con fosfato.
Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usan aquí, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o úh compuesto que está siendo administrado el cual aliviará hasta un cierto nivel uno o más de los síntomas de la enfermedad , o condición que está siendo tratada. El resultado pues es la reducción y/o alivio de las señales, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto tal como se describe aquí requerido para proveer una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada utilizando técnicas, tales como un estudio de escalamiento de dosis.
Los términos "potenciar" o "potenciamiento" , tal como se utilizan aquí, significan incrementar o prolongar bien sea en potencia o duración un efecto deseado. Así, con respecto al potenciamiento del efecto de agentes terapéuticos, el término "potenciamiento" se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, bien sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. Una "cantidad potenciadora efectiva" tal como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.
Los términos "fibrosis" o "desorden de fibrosis" , tal como se utilizan aquí se refieren a condiciones que siguen la inflamación aguda o crónica y que están asociadas con la acumulación anormal de células y/o colágeno e incluyen pero no se limitan a fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como el corazón, riñon, articulaciones, pulmón o piel, e incluyen desordenes tales como fibrosis pulmonar idiopática y alveolitis fibrosante criptogénica .
El término "iatrogénico" significa una condición, desorden o enfermedad dependiente de PGD2 o mediada por PGD2 creada o empeorada por una terapia médica o quirúrgica.
El término "desordenes inflamatorios" se refieren á aquellas enfermedades o condiciones que son caracterizadas por una o más de las señales de dolor, calor, enrojecimiento,, hinchazón y pérdida de función (temporal o permanente) . La inflamación tiene muchas formas e incluye, pero no se limita a, inflamación que es una o más de las siguientes: aguda, adhesiva, atropíca, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferante, seudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, especifica, subaguda, supurativa, toxica, traumática y/o ulcerativa. Los desordenes inflamatorios incluyen adicionalmente , sin limitarse a los que afectan los vasos sanguíneos (poleartritis , arteritis temporal) ; articulaciones (artritis: cristalina, osteosoriática , reactiva, reumatoide, de Reiter) ; tracto gastrointestinal (colitis) ; piel (dermatitis) ; u órganos y tejidos múltiples (lupus eritematoso sistémico) .
El término "desordenes inmunológicos" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por una respuesta inapropiada o deletérea a un antígeno endógeno o exógeno que puede dar como resultado una disfunción o destrucción celular y consecuentemente la disfunción o destrucción de un órgano o tejido y que puede o no estar acompañada por signos o síntomas de inflamación.
Los términos "kit" y "artículo de manufactura" se utilizan como sinónimos.
Un "metabolito" de un compuesto divulgado aquí es un derivado del compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado . El término "metabolito" se refiere a un derivado activo biológicamente de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El término "metabolizado" tal como se usa aquí, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, pero no limitándose a, reacciones de hidrólisis o reacciones catalizadas por enzimas) mediante el cual una sustancia particular es cambiada por un organismo. Así, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas a un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas a la vez que las uridina difosfato glucuroniltransferasa cataliza la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxí lieos , aminas y sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos aquí divulgados se identifican opcionalmente bien por la administración de compuestos a un huésped y análisis de las muestras de tejido del huésped, o por incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis de los compuestos resultantes .
Los términos "enfermedad neurodegenerativa" o "desorden del sistema nervioso", tal como se usan aquí, se refieren a condiciones que alteran la estructura o función del cerebro, médula espinal o sistema nervioso periférico, incluyendo pero no limitándose a enfermedad de Alzheimer, edema cerebral, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, neuropatías, enfermedad de Parkinson, las que se encuentran después de golpes o traumas quirúrgicos (incluyendo disfunción cognitiva postquirúrgica y lesión de la médula espinal o del tallo cerebral) , así como los aspectos neurológicos de desórdenes tales como enfermedades degenerativas de los discos y ciática. El acrónimo "CNS" se refiere a desórdenes del sistema nervioso central, esto es, cerebro y médula espinal.
Los términos "enfermedad ocular" o "enfermedad oftálmica", tal como se usan aquí, se refieren a enfermedades que afectan el ojo u ojos y potencialmente los tejidos circundantes también. Las enfermedades oculares u oftálmicas incluyen, pero no se limitan a, conjuntivitis, retinitis, escleritis, uveitis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, conjuntivitis papilar.
El término "cistitis intersticial" se refiere a un desorden caracterizado por una incomodidad abdominal baja, frecuente y algunas veces urinación dolorosa que no es causada por anormalidades anatómicas, infección, toxinas, trauma o tumores .
El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza aquí significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, esto es, un compuesto de una cualquiera de la Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) y un coagente, se administran juntos a un paciente de forma simultánea en la forma de una entidad o dosificación simple. El término "combinación no fija" significa que 10s ingredientes activos, esto es un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) y un coagente, se administran a un paciente en entidades separadas bien sea simultánea, concurrente o secuencialmente sin límites de tiempo intermedio específicos, donde tal administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a terapia de coctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos .
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiples técnicas de administrar un compuesto existen en la técnica incluyendo, pero no limitándose a: administración intravenosa, oral, por aerosol, parentérica, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "enfermedad respiratoria", tal como se utiliza aquí, se refiere a enfermedades que afectan los órganos que están involucrados en la respiración, tales como la nariz, garganta, laringe, tubos de Eustaquio, tráqueas, bronquios, pulmones, músculos relacionados (por ejemplo, diafragma e intercostales) y nervios. Las enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, síndrome de distensión respiratoria en adultos y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgico (intrínseco), asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por el ejercicio, asma neutrofílico, hiperventilación isocápnica, asma de la niñez, asma de los adultos, asma con tos variable, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis o enfisema crónico, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística, e hipoxia.
El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los Mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. En una realización de los métodos y composiciones aquí provistos, el mamífero es un humano .
Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se usan aquí incluyen aliviar, abatir o mejorar una enfermedad o síntomas de una condición, previniendo síntomas adicionales mejorando o previniendo las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, causar la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición bien profilácticamente y/o terapéuticamente.
Rutas de administración Las rutas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan, a administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, solo a manera de ejemplo, la administración parentérica incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares , así como inyecciones intratecales , intranventriculares directas, intraperitoneales , intralinfáticas e intranasales .
En ciertas realizaciones, un compuesto tal como se describe aquí se administra en una forma local en vez de sistémica, por ejemplo, a través de inyección del compuesto directamente en un órgano, frecuentemente en una preparación de depósito o en formulación de liberación sostenida. En realizaciones específicas, las formulaciones de actuación prolongada son administradas por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Adicionalmente , en algunas realizaciones, él fármaco se administra en un sistema de administración de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del órgano. En tales realizaciones, los liposomas son dirigidos y consumidos selectivamente por el órgano. En otras realizaciones, el compuesto tal como se describe aquí se provee en la forma de una formulación de liberación rápida, en la forma de una formulación de liberación extendida, o en la forma de una formulación de liberación intermedia. En aun otras realizaciones, el compuesto aquí descrito se administra tópicamente.
Composición/Formulación farmacéutica En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos se formulan en composiciones farmacéuticas. En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas se formulan de una forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes ; y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración escogida. Cualquier técnica, vehículos y excipientes aceptables farmacéuticamente son adecuados para formular las composiciones farmacéuticas aquí descritas,: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remingto ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) .
Se proporcionan aquí composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) y diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos se administran en composiciones farmacéuticas en las cuales los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se mezclan con otros ingredientes activos, como en una terapia de combinación. Se abarcan aquí todas las combinaciones de principios activos establecidos en la sección de terapias de combinación más abajo y a través de la divulgación. En realizaciones específicas, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) .
Una composición farmacéutica, tal como se usa aquí, se refiere a una mezcla de un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV);, Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. En ciertas realizaciones la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas realizaciones, al practicar los métodos de tratamiento o uso provistos aquí, se administran cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) aquí provistos en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o condición que debe ser tratada. En realizaciones específicas, el mamífero es un humano. En ciertas realizaciones, las cantidades terapéuticamente efectivas varían dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Los compuestos aquí descritos se utilizan individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
En una realización, uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se formula en una solución acuosa. En realizaciones específicas, la solución acuosa se selecciona, a manera de ejemplo solamente, de un regulador fisiológicamente compatible, tal como solución de Hank, solución de Ringer, o solución salina fisiológica. En otras realizaciones, uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se formula para administración transmucosal . En Realizaciones específicas, las formulaciones transmucosales incluyen penetrantes que son apropiados para que la barrera sea permeada. En aún otras realizaciones donde los compuestos aquí descritos se formulan para otras inyecciones parentéticas , las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas. En realizaciones específicas, tales soluciones incluyen reguladores y/o excipientes fisiológicamente compatibles.
En otra realización, los compuestos aquí descritos se formulan para administración oral. Los compuestos aquí descritos, incluyendo los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se formulan mediante la combinación de los componentes activos con, por ejemplo, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En diversas realizaciones, los compuestos aquí descritos se formulan en formas de dosificación oral que incluyen, a manera de ejemplo solamente, tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, pastas, suspensiones y similares.
En ciertas realizaciones, las preparaciones f rmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos aquí descritos, triturando opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, agentes de relleno tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa , celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En realizaciones específicas, se añaden opcionalmente agentes de desintegración. Los agentes de desintegración incluyen, solamente a manera de ejemplo, croscarmelosa de sodio entrecruzada, polivinilpirrolidoma , agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato 5 de sodio.
En una realización, las formas de dosificación tales como núcleos de grageas y tabletas, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En realizaciones específicas, se utilizan soluciones de azúcar concentradas para recubrir l ü la forma de dosificación . Las soluciones de azúcar, contienen opcionalmente componentes adicionales, tales como a manera de ejemplo solamente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de Carbopol, polietilén glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacado, y solventes orgánicos o mezclas de 1 5 solventes adecuados. También se añaden opcionalmente colorantes y/o pigmentos a los recubrimientos para propósitos de identificación. Adicionalmente , los colorantes y/o pigmentos se utilizan opcionalmente para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. 0 En ciertas realizaciones, se formulan cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos aquí descritos en otras formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas de presión hechas de gelatina, así como cápsulas suaves selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. En realizaciones especificas, las cápsulas de presión contienen los ingredientes activos en mezcla con uno o más agente de relleno. Los agentes de relleno incluyen, solo a manera de ejemplo, lactosa, agentes de enlazamiento tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizantes. En otras realizaciones, las cápsulas suaves contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados incluyen, solo a manera de ejemplo, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilén glicol líquido. Además, se adicionan opcionalmente estabilizantes.
En otras realizaciones, las cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos aquí descritos se formulan para administración bucal o sublingual. Las formulaciones adecuadas para administración bucal . o sublingual incluyen, a manera de ejemplo solamente, tabletas, pastillas o geles. Aún en otras realizaciones, los compuestos aquí descritos se formulan para inyección parentética, incluyendo formulaciones adecuadas para inyección de bolus. o infusión continua. En realizaciones específicas, las formulaciones para inyección se presentan en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampollas) o en contenedores multidosis. Se añaden opcionalmente , preservativos, a las formulaciones para inyección. En aú otras realizaciones, la composición farmacéutica de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI), Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se formulan en forma adecuada para inyección parentética en suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos. Las formulaciones para inyección parentética contienen opcionalmente agentes de fórmula tales como agentes de suspensión estabilización y/o dispersión. En realizaciones específicas, las formulaciones farmacéuticas para la administración parentética incluyen soluciones acuosas de compuestos activos en forma soluble en agua. En realizaciones adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones para inyección oleosas adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen, solamente a manera de ejemplo, aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos , o liposomas. En ciertas realizaciones específicas, las suspensiones para inyección acuosa contienen sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente , la suspensión contiene estabilizantes o agentes adecuados que incrementan la solubilidad a los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otras realizaciones, los ingredientes activos están en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
En aún otras realizaciones, los compuestos de una cualquiera de las Fórmulas Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) se administran tópicamente. Los compuestos aquí descritos se formulan en una variedad de composiciones administrables por vía tópica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizantes , estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y preservativos .
En aún otras realizaciones, los compuestos de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) se formulan para administración transdérmica . En realizaciones específicas, las formulaciones transdérmicas emplean dispositivos de administración transdérmica y parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipofílicas o reguladas, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersas en un polímero o en un adhesivo. En diversas realizaciones, tales parches están construidos para una administración continua, pulsátil, o por demanda de los agentes farmacéuticos. En realizaciones adicionales, la administración transdérmica de los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se logra por medio de parches iontoforéticos y similares. En ciertas realizaciones, los parches transdérmicos proporcionan la administración controlada de los compuestos de cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) . En realizaciones específicas, la rata de absorción se hace más lenta utilizando membranas controladoras de la velocidad o mediante el atrapamiento del compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. En realizaciones alternativas, los potenciadores de la absorción se utilizan para incrementar la absorción. Potenciadores o vehículos de absorción incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles que ayudan en el paso a través de la piel. Por ejemplo, en una realización, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un reservorio que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera controladora de la velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En otras realizaciones, los compuestos de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se formulan para administración por inhalación. Formas diversas adecuadas para la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, aspersiones o polvos. Las composiciones farmacéuticas de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se administran de forma conveniente en la forma de una presentación para aspersión en aerosol a partir de . empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano , diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En realizaciones específicas, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina proveyendo una válvula para administrar una cantidad medida. En ciertas realizaciones, se formulan cápsulas y cartuchos de, tal como, a manera de ejemplo solamente, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador conteniendo una mezcla pulverizada del compuesto y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón.
En aún otras realizaciones, los compuestos de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos o enemas de retención, que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como, pero no limitándose a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
En ciertas realizaciones, se formulan composiciones farmacéuticas en cualquier forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración escogida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptable se utiliza opcionalmente como adecuado y está comprendido en la técnica. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) pueden ser manufacturados de una forma convencional, tal como, a manera de ejemplo solamente, por medio de mezcla, disolución, granulación, manufactura de grageas, extrusión, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión, como procesos convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) , descritos aquí como ingrediente activo. El ingrediente activo es una forma libre de ácido o libre de base, en una forma salina farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y las composiciones farmacéuticas aquí descritos incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) , así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos aquí descritos están incluidos dentro del alcance de los compuestos aquí presentados. Adicionalmente , los compuestos descritos aquí abarcan formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos aquí presentados también se consideran como descritas aquí. Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente otros agentes, vehículos, adyuvantes tales como preservantes, estabilizantes, agentes de humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para la regulación de la presión osmótica, reguladores, y/o otras sustancias terapéuticamente valiosas como agentes medicinales ' o farmacéuticos .
Los métodos para la preparación de las composiciones que comprenden los compuestos aquí descritos incluyen la formulación de compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, tabletas, gránulos dispersables , cápsulas, sacos y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las cuales se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto tal como se divulga aquí. Las composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de su uso, o tales como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias no tóxicas auxiliares, tales como agentes de humectación o emulsificación, agentes de regulación del pH y así sucesivamente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) toma de forma ilustrativa la forma de un líquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o ambos. Típicamente cuando la composición se administra como una solución o una suspensión una primera porción del agente está presente en solución y una segunda porción del agente está presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz ilíquida. En algunas realizaciones, una composición líquida incluye una formulación en gel. En otras realizaciones, la composición líquida es acuosa.
En ciertas realizaciones, la suspensión acuosa útil contiene uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, y polímeros insolubles en agua tales como polímeros que contienen carboxilo entrecruzado. Ciertas composiciones farmacéuticas aquí descritas comprenden un polímero mucoadhesivo, seleccionado por ejemplo de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Composiciones farmacéuticas útiles también incluyen, opcionalmente , agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) . El término "agente solubilizante" incluye en general agentes que tienen como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos surfactantes no iónicos aceptables, por ejemplo, polisorbato 80 son útiles como agentes solubilizantes, como pueden serlo glicoles, poliglicoles oftálmicamente aceptables, por ejemplo, polietilén glicol 400 y éteres de glicol.
Adicionalmente , las composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más agentes de ajuste del pH o agentes reguladores, incluyendo ácidos tales como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano ,· y reguladores tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y reguladores se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un rango aceptable.
Adicionalmente, composiciones útiles también incluyen, opcionalmente, una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un rango aceptable. Tales sales incluyen aquellas que contienen cationes de sodio, potasio o amonio, y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio .
Otras composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más preservativos para inhibir la actividad microbiana. Preservativos adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfeno y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio .
Aún otras composiciones útiles comprenden uno o más surfactantes para potenciar la estabilidad física o para otros propósitos. Surfactantes no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxoetileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de castor hidrogenado con polioxoetileno (60) ; y alquiléteres y alquilfenil éteres de polioxoetileno, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Aún otras composiciones útiles pueden incluir uno o más antioxidantes para potenciar la estabilidad química cuando se requiera. Antioxidantes adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En ciertas realizaciones, las composiciones en suspensión acuosa se empacan en contenedores de dosis individual no recerrables. Alternativamente, se utilizan contenedores recerrables de dosis múltiples, en cuyo caso es típico incluir un preservativo en la composición.
En realizaciones alternativas, se emplean otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos de vehículos o trasportadores útiles aquí. En ciertas realizaciones, también se emplean solventes tales como N- metilpirrolidona . En realizaciones adicionales, los compuestos aquí descritos se administran utilizando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida son útiles aquí. En algunas realizaciones, las cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos durante unas pocas semanas hasta por 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de la proteína.
En ciertas realizaciones, las formulaciones aquí descritas comprenden uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y/o otros agentes estabilizantes generales. Ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 1% p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol , (d) aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0.003% hasta aproximadamente 0.02% p/v de polisorbato 80, (g) 0.001% hasta aproximadamente 0.05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas , (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides , (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
Métodos de dosificación y regímenes de tratamiento En una realización, el compuesto de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) se utilizan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones aquí descritas en un sujeto que requiere tal tratamiento, involucra la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de una de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) o un sal farmacéuticamente aceptable, un metabolito farmacéuticamente aceptable, una prodroga farmacéuticamente aceptable, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en cantidades terapéuticamente efectivas a dicho sujeto.
En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen los compuestos aquí descritos se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la severidad y transcurso de la enfermedad o condición, terapias previas, el estado de salud del paciente, peso y respuesta a los fármacos, y el juzgamiento del tratamiento por parte del médico. Las cantidades terapéuticamente efectivas se determinan opcionalmente por métodos que incluyen, pero no se limitan a, pruebas clínicas de escalamiento de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos aquí descritos se administran a un paciente . susceptible o de otra forma en riesgo de una enfermedad, desorden o condición particular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva" . En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso y similares. Cuando se utilizan en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y transcurso de la enfermedad, desorden o condición, terapias previas, el estado de salud del paciente y su respuesta a los fármacos, y del juicio del médico tratante.
En ciertas realizaciones cuando la condición del paciente no mejora, a discreción del doctor la administración de los compuestos se hace crónicamente, esto es, durante un período extendido de tiempo, incluyendo a lo largo de la duración de la vida del paciente con el fin de mejorar o de otra forma controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente.
En ciertas realizaciones, cuando el estado de un paciente no mejora, la administración del compuesto se da de forma continua, o alternativamente, la dosis de fármaco que está siendo administrada puede ser reducida temporalmente, o suspendida temporalmente durante una cierta longitud de tiempo (esto es, "una suspensión de fármaco") . En realizaciones específicas, la duración de la suspensión de fármaco está entre 2 días y 1 año, incluyendo a manera de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días y 365 días. La reducción de dosis durante una suspensión de fármaco solamente a manera de ejemplo, de 10 -100% incluyendo, solo1 a manera de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 100%.
Una vez que se ha presentado la mejora de las condiciones del paciente, se administra si es necesario una dosis de mantenimiento. Subsecuentemente, en realizaciones específicas, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas se reducen como una función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la enfermedad, desorden o condición mejorada se mantenga. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente requiere un tratamiento intermitente sobre la base de un plazo largo dependiendo de la recurrencia de los síntomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a tal cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto en particular, la condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo peso) del sujeto o huésped que requiere del tratamiento, pero no obstante puede determinarse de acuerdo con las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que está siendo administrado, la ruta de administración, la condición que está siendo tratada y el sujeto o huésped que está siendo tratado. En general, sin embargo, las dosis empleadas para un tratamiento de un humano adulto están típicamente en el rango de 0.02-5000 mg por día. En un aspecto, la dosis está en el rango de 1-1500 mg por día, 1-500 mg por día, 1-250 mg por día, o 1-100 mg por día.
En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis individual o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un período corto de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica aquí descrita está en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración individual de dosificaciones precisas. En formas de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. En realizaciones específicas, la dosificación unitaria está en la forma de un paquete que contiene cantidades discretas de la formulación. Ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas empacadas y polvos en viales o ampollas. Las composiciones en suspensión acuosa se empacan opcionalmente en contenedores de dosis individual no recerrables . Alternativamente, se utilizan contenedores de dosis múltiples recerrables, en cuyo caso es típico incluir un preservativo en la composición. A manera de ejemplo solamente, las formulaciones para inyecciones parentéticas son, en algunas realizaciones, presentadas en una forma de dosificación unitaria, la cual incluye, pero no se limita a ampollas, o contenedores de dosis múltiples, con un preservativo añadido.
En una realización, las dosificaciones diarias y apropiadas para el compuesto de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) descritos aquí van de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En realizaciones específicas, una dosificación diaria indicada en un mamífero grande, incluyendo, pero no limitándose a, humanos, está en el rango de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, administrada convenientemente en dosis divididas, incluyendo, pero no limitándose a, hasta cuatro veces al día o en forma de liberación extendida. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación unitaria adecuada para administración oral comprende desde aproximadamente 1 a 500 mg de ingrediente activo, desde aproximadamente 1 a 250 mg de ingrediente activo, o desde aproximadamente 1 hasta 100 mg de ingrediente activo. En otras realizaciones, la dosificación diaria o la cantidad de ingrediente activo en la forma de dosificación están por debajo o por encima de los rangos aquí indicados, Con base en un número de variables con respecto a un régimen de tratamiento individual. En diversas realizaciones, las dosificaciones diarias y unitarias alteran dependiendo de un cierto número de variables que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto usado, la condición o enfermedad que está siendo tratada, el modo de administración, los requerimientos del sujeto individual, la severidad de la enfermedad o condición que está siendo tratada, y el juicio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales regímenes terapéuticos se determina por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero no limitándose, a la determinación del LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre LD5o y ED50. En ciertas realizaciones los datos obtenidos a partir de las pruebas en cultivos celulares y estudios en animales se utilizan para la formulación del rango de dosificación diario terapéuticamente efectivo y/o la cantidad de dosificación unitaria terapéuticamente efectiva para uso en mamíferos, incluyendo humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosificación diaria de los compuestos aquí descritos cae dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con una toxicidad mínima. En ciertas realizaciones, el rango de dosificación diaria y/o la cantidad de dosificación unitaria varía dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleado y la ruta de administración utilizada.
Uso de Antagonistas de DP2 Para Prevenir y/o Tratar Enfermedades o Condiciones Dependientes de PGD2 o Mediadas por PGD2 La terapia de enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 está diseñada para modular la actividad de DP2, DPi y/o TP. Tal modulación incluye, en algunas realizaciones, antagonizar la actividad de DP2. En otras realizaciones, tal modulación incluye antagonizar el DP2 y el DPi. Por ejemplo, en una realización se administra un antagonista de DP2 con el fin de disminuir la señal de transduccion iniciada por PGD2 dentro del individuo.
De acuerdo con un aspecto, las composiciones y métodos aquí descritos incluyen composiciones y métodos para tratar, prevenir, reversar, detener o hacer más lenta la provisión de enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 una vez que se hace clínicamente evidente, o tratar los síntomas asociados con o relacionados a enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 , administrando al sujeto un compuesto de uno cualquiera de de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) . En ciertas realizaciones, el sujeto ya tiene una enfermedad o condición dependiente de PGD2 o mediada por PGD2 en el tiempo de administración, o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición dependiente de PGD2 o mediada por PGD2.
En ciertos aspectos, la actividad de DP2 en un mamífer'o es directa o indirectamente modulada por la administración de (al menos una vez) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (VI) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) a un mamífero. Tal modulación incluye, pero no se limita á, reducir y/o inhibir la actividad de DP2. En aspectos adicionales, la actividad de PGD2 en un mamífero es modulada directa o indirectamente, incluyendo reducción y/o inhibición, mediante la administración de (al menos una vez) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII):, Fórmula (VIII) o composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de un cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), formula (VII) , Fórmula (VIII) , a un mamífero. Tal modulación incluye, pero no se limita a, reducir y/o inhibir la actividad de DP2.
En una realización, la prevención y tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 comprende la administración a un mamífero al menos una vez de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . En realizaciones específicas, el compuesto administrado a ún mamífero es un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . En algunas realizaciones se proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 que incluye, pero no se limitan a, enfermedades y desordenes óseos, enfermedades y desordenes cardiovasculares, enfermedades y desordenes inflamatorios, enfermedades ó desordenes inmunológicos, enfermedades y desordenes dermatológicos, enfermedades y desordenes oculares, cáncer y otras enfermedades y desordenes proliferativos , enfermedades y desordenes respiratorios, y enfermedades y desordenes no cancerosos .
A manera de ejemplo solamente, incluidos en los métodos de prevención/tratamiento aquí descritos hay métodos para tratar enfermedades respiratorias que comprenden administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . A manera de ejemplo, en algunas realizaciones, la enfermedad respiratoria es asma. Otras enfermedades respiratorias incluyen, pero no se limitan a, síndrome de distensión respiratoria en adultos, y asma alérgico (extrínseco) , asma no alérgico (intrínseco) , asma severo agudo, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por el ejercicio, asma neutrofílico, hiperventilación isocápnica, asma de la niñez, asma de los adultos, asma de tos variable, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacional, rinitis alérgica, respuestas vasculares, choque de endotoxinas, fibrogénesis , fibrosis pulmonar, enfermedades alérgicas, inflamación crónica, y síndrome de distensión respiratoria en adultos.
A manera de ejemplo solamente, se incluyen en tales métodos de tratamiento métodos para prevenir enfermedades pulmonares obstructivas crónicas administrando al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o composiciones farmacéuticas o medicamentos que incluyan un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . Además, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas incluyen, pero no se limitan a, bronquitis o enfisema crónico hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias y fibrosis quística.
A manera de ejemplo solamente, se incluyen en tales métodos de tratamiento métodos para prevenir la secreción mucosa incrementada y/o el edema en una enfermedad o condición que comprende administrar al mamífero al menos una vez una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III),, Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII),, Fórmula (VIII) o composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I),, Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento aquí descritos métodos para prevenir o tratar la vasoconstricción, aterosclerosis y su isquemia del miocardio como secuela, infarto del miocardio, aneurisma aórtico, vasculitis y apoplejía que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o composición farmacéutica o medicamento que incluye ún compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento aquí descritos métodos para reducir la lesión cardiaca por reperfusión que sigue a la isquemia del miocardio y/o el choque endotóxico que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV);, Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . ; A manera de ejemplo solamente, incluidos en los métodos de prevención/tratamiento aquí descritos hay métodos para reducir la constricción de los vasos sanguíneos en un mamífero, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , formula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , formula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluidos en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para disminuir o prevenir un incremento en la presión sanguínea de un mamífero que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII)„ Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I)', Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, se incluyen en los métodos de prevención/tratamiento aquí descritos métodos para prevenir o tratar el reclutamiento de eosinófilos y/o basófilos y/o células dendríticas y/o neutrófilos y/o monocitos y/o células T que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluidos en los métodos de prevención/tratamiento aquí descritos hay métodos para la prevención o tratamiento de remodelación, perdida o ganancia de hueso, incluyendo enfermedades o condiciones tales como a manera de ejemplo, osteopenia, osteoporosis , enfermedad de Paget, cáncer y otras enfermedades que comprenden administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir la inflamación ocular y la conjuntivitis alérgica, queratoconj untivitis vernal, y conjuntivitis papilar que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir la otitis, otitis media que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) ) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir desórdenes CNS que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . Lós desórdenes CNS incluyen, pero no se limitan, a esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer, apople ía, isquemia cerebral, isquemia retinal, disfunción cognitiva postquirúrgica, migraña, dolor periférico por neuropatía/neuropático, lesión de la médula espinal, edema cerebral y lesiones en la cabeza.
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para el tratamiento de cáncer que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV)1, Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . El tipo de cáncer puede incluir, pero no se limita a, cáncer pancreático y otros tumores sólidos o hematológicos .
A manera de ejemplo solamente, incluidos en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir o reducir las oportunidades de choque endotóxico y choque séptico que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), o Fórmula (VIII) o puna composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI),. Fórmula (VII) , o Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir, tratar o aliviar artritis reumatoide y osteoartritis que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III),, Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/ tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir enfermedades gastrointestinales incrementadas, o reducir sus incidencias, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV) , Fórmula (V), Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . Tales enfermedades gastrointestinales incluyen, a manera de ejemplo solamente, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , colitis y enfermedad de Crohn.
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/ tratamiento descritos aquí hay métodos para prevenir la reducción o tratamiento de inflamación y/o prevención, reducción de las incidencias o tratamiento de rechazo a transplantes agudo crónico (incluyendo cualquier anormalidad vascular asociada con rechazo agudo crónico) o prevenir o tratar tumores o acelerar la curación de heridas que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV)1, Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) ¡o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para la prevención o tratamiento de rechazo o disfunción en un órgano o tejido transplantado que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para tratar el dolor que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para tratar respuestas inflamatorias de la piel que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) ; o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . Tales respuestas inflamatorias de la piel incluyen, a manera de ejemplo, soriasis, dermatitis, dermatitis por contacto, eczema, urticaria, rosácea, curación de heridas y cicatrices. En otro aspecto hay métodos para reducir lesiones soriáticas en piel, articulaciones u otros tejidos u órganos, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV);, Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , ' Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para el tratamiento de cistitis, incluyendo, por ejemplo, cistitis intersticial, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) .
A manera de ejemplo solamente, incluido en los métodos de prevención/tratamiento descritos aquí hay métodos para el tratamiento de fiebre mediterránea familiar, que comprende administrar al menos una vez al mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV)„ Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluye un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) . ' En un aspecto, los compuestos de una cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) se utilizan en el tratamiento de enfermedades, desórdenes o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 tal como se describe aquí. En un aspecto, los compuestos de uno cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI), Fórmula (VII), Fórmula (VIII) son antagonistas de PGD2. En un aspecto, los compuestos de la Fórmula (I) exhiben una actividad moduladora despreciable sobre los receptores de CETP y/o PPAR. Los ensayos con CETP son bien conocidos ( (Epps et al.Chem. Phys . Lipids. 77, 51-63, 1995). Los ensayos PPAR son conocidos (Ejemplo 48 de US 2006/0058301) .
Tratamientos de combinación En ciertos casos, es apropiado administrar al menos un antagonista de DP2 descrito aquí, en combinación con otro agente terapéutico. A manera de ejemplo solamente, si uno de los efectos laterales experimentados con un paciente al recibir algunos de los compuestos aquí descritos es la inflamación, entonces puede ser apropiado administrar un agente aintiinflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. 0, en una realización, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos aquí descritos se pótencia mediante la administración de un adyuvante (Esto es, por si mismo el adyuvante puede tener un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global del paciente es potenciado) . O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente se incrementa mediante la administración de uno de los compuestos aquí descritos cón otro agente terapéutico (lo cual también incluye ún régimen terapéutico) que también tenga un beneficio terapéutico. En una realización específica, el beneficio terapéutico del tratamiento del asma administrando al menos uno de los compuestos aquí descritos se incrementa también proveyendo al paciente con otros agentes terapéuticos o terapias para el asma. En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, desorden o condición que está siendo tratada, el beneficio global experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En ciertas realizaciones, las dosificaciones terapéuticamente efectivas diferentes de los compuestos aquí divulgados se utilizarán en formulaciones de composiciones farmacéuticas y/o en regímenes de tratamiento cuando los compuestos aquí divulgados son administrados en combinación con uno o más agentes adicionales, tal como un fármaco terapéuticamente efectivo adicional, un adyuvante o similares. Las dosificaciones terapéuticamente efectivas de fármacos y otros agentes para su uso en regímenes de tratamientos de combinación pueden determinarse por medios similares definidos más arriba para los compuestos activos mismos. Además, los métodos para prevención/tratamiento aquí descritos abarcan el uso de dosificación metronómica, esto es, proveyendo dosis más frecuentes, más bajas con el fin de minimizar los efectos tóxicos laterales. En algunas realizaciones, un régimen de tratamiento de combinación abarca regímenes de tratamiento en los cuales la administración de un antagonista DP2 aquí descrito se inicia antes de, durante, o después del tratamiento con un segundo agente descrito más arriba, y continúa hasta cualquier momento del tratamiento con el segundo agente o después de la terminación del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los cuales un antagonista DP2 aquí descrito y el segundo agente que está siendo utilizado en combinación son administrados simultáneamente o en diferentes momentos y/o a intervalos decrecientes o crecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye adicionalmente tratamientos periódicos que se inician y se detienen en diversos momentos para ayudar con el manejo clínico del paciente. Por ejemplo, en una realización, un antagonista de DP2 aquí descrito en el tratamiento de combinación se administra semanalmente al inicio del tratamiento, disminuyendo hasta una frecuencia bisemanal, y disminuyendo adicionalmente según sea apropiado.
Se proveen aquí composiciones y métodos para terapia de combinación. De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas se utilizan para tratar condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2. De acuerdo con otro aspecto, las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas se utilizan para tratar enfermedades respiratorias (por ejemplo asma) , donde se indica él tratamiento con un antagonista de DP2 y para inducir la broncodilatación en un sujeto. En una realización, las composiciones farmacéuticas aquí descritas se utilizan para tratar las vías aéreas o las enfermedades de inflamación nasal tales como asma y rinitis.
En una realización, las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas se utilizan para tratar un sujeto que sufre de un desorden vascular originado por una inflamación. En una realización, las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas se utilizan para tratar enfermedades de inflamación de la piel tales como dermatitis atópica.
En ciertas realizaciones, las terapias de combinación aquí descritas se utilizan como parte de un régimen de tratamiento específico que pretende proveer un efecto benéfico desde la coacción de una DP2 descrita aquí y un tratamiento concurrente. Se entiende que el régimen de dosificación para tratar, prevenir o mejorar la condición para la cual se busca alivio, se modifica de acuerdo con una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo de desorden respiratorio y el tipo de broncoconstricción o inflamación del cual sufre el sujeto, así como de la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto. Así, en algunos casos, el régimen de dosificación realmente empleado varía, y en algunas realizaciones, se desvía de los regímenes de dosificación establecidos aquí.
Para las terapias de combinación aquí descritas, las dosificaciones de los compuestos coadministrados varían dependiendo del tipo de codroga empleada, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o condición que está siendo tratada y así sucesivamente. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o más agentes biológicamente activos, el compuesto aquí provisto es administrado bien de forma simultánea con el o los agentes biológicamente activos, o secuencialmente . Si se administra secuencialmente , el médico responsable decide sobre la secuencia apropiada de administración de proteínas en combinación con el o los agentes biológicamente activos. , En terapias de combinación, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos aquí descritos, se administran en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si la administración es simultánea, los agentes terapéuticos múltiples son, a manera de ejemplo solamente, provistos en una forma individual, unificada o en formas múltiples (por ejemplo, como una pildora individual ¡ o como dos pildoras separadas) . En una realización, uno de los agentes terapéuticos se da en dosis múltiples, y en otra, dos (o más si están presentes) se dan como dosis múltiples. En algunas realizaciones de administración no simültánea, el tiempo entre las dosis múltiples varía desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación, composiciones y formulaciones no se limitan al uso de solamente dos agentes; también se prevé el uso de combinaciones terapéuticas múltiples.
En realizaciones adicionales, los antagonistas de DP2 aquí descritos se utilizan en combinación con procedimientos que proporcionan beneficios adicionales o sinérgicos al paciente. A manera de ejemplo solamente, se espera que los pacientes encuentren beneficio terapéutico y/o profiláctico en los métodos aquí descritos, donde los antagonistas DP2 descritos aquí, y/o combinaciones con otros agentes terapéuticos se combinan con pruebas genéticas para determinar si el individuo es un portador de un gen mutante que sea conocido por estar correlacionado con ciertas enfermedades o condiciones.
El antagonista de DP2 aquí descrito, y las terapias de combinación, se administran antes, durante o después de la presencia de una enfermedad o condición, y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto varía. Así, en una realización, los compuestos descritos aquí son utilizados como profilácticos y son administrados de forma continua a sujetos con una propensión a desarrollar condiciones o enfermedades con el fin de prevenir la presencia de la enfermedad o condición. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. La administración de los compuestos se inicia dentro de las primeras 48 horas de la aparición de los síntomas, preferiblemente dentro de las primaras 48 horas de la aparición de los síntomas, más preferiblemente dentro de las primeras 6 horas de la aparición de los síntomas, y lo más preferiblemente dentro de las 3 horas siguientes a la aparición de los síntomas. La administración inicial se lleva a cabo mediante cualquier ruta práctica, tal como, por ejemplo, por inyección intravenosa, una inyección de bolus, infusión durante 5 minutos hasta aproximadamente 5 horas, una pildora, una cápsula, un parche transdérmico , administración bucal y similares, o combinaciones de los mismos. En realizaciones específicas, un compuesto aquí descrito se administra tan pronto como la aparición de una enfermedad o condición se detecte o sospeche, y durante una longitud de tiempo necesaria para el tratamiento o al enfermedad, tal como por ejemplo, desde aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 3 meses. En algunas realizaciones, la longitud requerida para el tratamiento efectivo varía, y la longitud del tratamiento se ajusta para acomodarse a las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto aquí descrito o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 5 años, o desde aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 3 años .
A manera de ejemplo, las terapias que combinan los antagonistas de DP2 descritas aquí con inhibidores de síntesis de PGD2 o antagonistas receptores de PGD2, bien actuando en el mismo o en otros puntos en el camino de síntesis del PGD2, se abarcan aquí para tratar enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2. Además, a manera de ejemplo, se abarcan aquí terapias que combinan antagonistas de DP2 aquí descritos con inhibidores de la inflamación para tratar enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2.
En otras realizaciones aquí descritas, los métodos para tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluyen la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con cualquier agente antiinflamatorio, pero no limitándose a, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) y corticosteroides (glucocorticoides) . Los agentes antiinflamatorios incluyen pero no se limitan a, artrotec, mesalamina, auralglan, sulfasalazina, daipro, etodolac, ponstan, y solumedrol; agentes no esteroidales antiinflamatorios; corticosteroides; y moduladores de la ruta del leucotrienos (por ejemplo montelucast , ziluetón) .
A manera de ejemplo solamente, el asma es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por eosinofilia pulmonar e hiperrespuesta de las vías respiratorias. En pacientes con asma, el PGD2 se libera a partir de los mastocitos, eosinófilos y basófilos. El PGD2 se involucra con la contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias, un incremento en la permeabilidad vascular y en secreciones mucosas, y se ha reportado que atrae y activa las células inflamatorias en las vías respiratorias de los asmáticos. Así, en otra realización aquí descrita, los métodos para tratar las enfermedades respiratorias incluyen administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con un agente antiinflamatorio.
Los NSAIDs incluyen, pero no se limitan a: aspirina, ácido salicílico, ácido gentísico, salicilato de colina magnesio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, difluonisal, carprofén, fenoprofén, fenoprofén calcio, fluorodiprofén, ibuprofeno, quetoprofeno, nabutoni , quetolorac, quetolorac trometamina, naproxeno, oxaprocina, diclofenac, etodolac, indometacina, sulindac, tolmentina, meclofenamato, meclofenamato de sodio, ácido mefenámico , piroxicam, meloxicam, inhibidores específicos de COX-2 (tales como, pero no limitándose a, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 y NS398) .
Los corticosteroides incluyen, pero no se limitan a: betametazona (Celestona) , prednisona (Deltasona) , alclometasona, aldosterona, amcinonide, beclometasona , betametasona, budesonide, ciclesonide, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortide , flumetasona, flunisolide, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonide, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, y ulobetasol .
En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluyen administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con NSAIDs y donadores de NO o NSAIDs e inhibidores de la bomba de protones .
En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades de PGD2 o mediadas por PGD2 incluye la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con otros antagonistas del receptor de PGD2 que incluyen, pero no se limitan a, antagonistas de receptor de DPi y antagonistas del receptor de TP . En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluye administrar a un paciente compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con un antagonista de receptor de DPi . Los antagonistas de receptor de DPi incluyen, pero no se limitan, a BWA868C (Sharif et al., Br. J. Pharmacol . , 2000 Nov;131 (6) : 1025-38) , MK-0524 (Sturino et al, J. Med. Chem. , 2007, 50, 794-806 and Cheng et al, PNAS , 2006 Apr 25;103 (17) :6682-7. ) y S-5751 (Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298 (2) : 411-9) . Para algunos pacientes, la formulación a métodos más apropiados de uso de tales tratamientos de combinación dependen del tipo de desorden dependiente de PGD2 o mediado por PGD2, el periodo de tiempo en el cual el antagonista de DP2 actúa para tratar el desorden y/o el periodo de tiempo en el cual el antagonista de receptor DPi actúa para prevenir la actividad del receptor de DPi . A manera de ejemplo solamente, algunas realizaciones aquí descritas proporcionan para tal combinación tratamientos que se utilizan para tratar un paciente que sufre de desordenes respiratorios tales como asma y rinitis.
En otra realización aquí descrita, los métodos para él tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluyen la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con un antagonista de receptor de TP. Los antagonistas de receptor de TP incluyen, pero no se limitan a, Ramatroban ( "Bayer™" ) , GR32191 (Beasley et al., J. Appl . Physiol., 1989 Apr ; 66 (4 ) : 1685 - 93 ) , ICI192605 (Boersma et al., -Br. J. Pharmacol . , 1999 Dec,-128 (7) : 1505-12) y derivados o análogos de los mismos. Tales combinaciones pueden utilizarse para tratar desordenes dependientes de PGD2 o mediados por PGD2, incluyendo desordenes respiratorios.
En una realización, la coadministración de un antagonista del receptor de DP2 con antagonista del receptor de DPi o un antagonista del receptor TP tiene un beneficio terapéutico sobre y por encima del beneficio derivado de la administración bien sea de un antagonista de DP2, un antagonista de DPi o un antagonista de TP solos . En el caso de que la inhibición sustancial de la actividad del PGD2 tenga efectos indeseados, la inhibición parcial de esta ruta a través del mejoramiento de los efectos de los agonistas proinflamatorios combinados con el bloque del receptor de DPi, de receptor TP y/o de receptor DP2 puede proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales particularmente para enfermedades respiratorias.
En otra realización aquí descrita, los métodos para él tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como desordenes proliferativos , incluyendo cáncer, comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones, farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos una agente adicional seleccionado, solamente : a manera de ejemplo, entre alemtuzumab, trióxido de arsénico, asparaginasa (pegilada o no) , bevacizumab, cetoximab, compuestos basados en platino tales como cisplatino, cladribina, daunorobicina/doxorobicina, idarobicina, irinotecan, fludarabina, 5-flouracil, gemtuzumab, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolimida, tioguanina o clases de fármacos que incluyen hormonas (un antiestrógeno, un antiandrógeno o análogos de hormonas liberadoras de guanadotropina , interferones tales como alfa interferón,, mostaza de nitrógeno tales como busalfán o mefalán o mecloretamina, retinoides tales como tretinoina, inhibidores de la topoisomerasa tales como irinotecán o topotecán, inhibidores de la tirosina quinasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar señales o síntomas inducidos por tales terapias incluyendo alopurinol, filgrastin, granisetron/ondasetron/palonosetron, dronabinol .
En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de órganos o tejidos o células transplantados, comprenden la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente adicional seleccionado, a manera de ejemplo únicamente, de azatioprina, un cort icoesteroide , ciclofosfamida, ciclosporina, dacloximab, micofenolato , mofetil, OKT3 , rapamicina, tacrolimus, timoglobulina .
En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 , tales como aterosclerosis , comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente adicional seleccionado, a manera de ejemplo solamente, de entre inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, estatinas en sus formas acidas lactonizadas o dihidroxi abiertas y sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo pero no limitándose a lovastatina; sinvastatina; sinvastatina abierta en dihidroxi, particularmente las sales de amonio o calcio de las mismas; prabastatina, particularmente la sal de sodio de la misma; fluastatina, particularmente la sal de sodio de la misma; atorvastatina, particularmente la sal de calcio de la misma; nisvastatina, también denominada como NK-104; rosuvastatina) ; agentes que tienen tanto efectos alteradores de los lípidos como otras actividades farmacéuticas; inhibidores de la HMG-CoA sintasa inhibidores de la absorción del colesterol tal como ezetimibe; inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) , por ejemplo JTT-705 y CP529, 414; inhibidores de la escualeno epoxidasa; inhibidores de la escualeno sintetasa (también conocidos como inhibidores de la escualeno sintasa) ; acil-coenzima A: inhibidores de la colesterol aciltrasferasa (ACAT) incluyendo inhibidores selectivos de ACAT-1 o ACAT- 2 asi como inhibidores duales de ACAT-1 y -2; inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) ; probucol; niacina; secuestrantes de ácidos biliares; inductores de los receptores de LDL ( lipoproteína de baja densidad) ; inhibidores de la agregación de plaquetas, por ejemplo antagonistas de los receptores de glicoproteína Ilb/IIIa fibrinógeno y aspirina; agonistas del receptor gama activado proliferador del peroxisoma humano (PPARy) , incluyendo los compuestos denominados comúnmente como glitazonas como por ejemplo troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona incluyendo aquellos compuestos incluidos dentro de la clase estructural conocida como tiazolidindionas así como aquellos agonistas de PPARy fuera de la clase estructural tiazolidindiona; agonistas de PPARot tales como clofibrato, fenofibrato incluyendo fenofibrato micronizado, y gemfibrozil ; agonistas de PPAR duales /y tales como 5- [(2,4-dioxo-5-tiazolidinil) metil] -2-metoxi-N- [ [4- (trif luorometil) fenil] metil] -benzamida, conocido como KRP-297; vitamina B6 (también conocida como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma tal como la sal de HC1; vitamina B12 (también conocida como cianocobalamina) ; ácido fólico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal como la sal de sodio y la sal de metilglucamina; vitaminas antioxidantes tales como vitaminas C y E y beta caroteno; bloqueadores beta; antagonistas de angiotensina II tales como losartan; inhibidores de la enzima de conversión se angiotensina tales como enalapril y captopril; bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina y dialtiazam; antagonistas endoteliales ; agentes que potencian la expresión genética de ABC1; ligandos de FXR y LXR incluyendo tanto inhibidores como agonistas; compuestos de bifosfonato tales como alendronato de sodio; e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tales como rofecoxib y selecoxib.
En otra realización descrita aquí, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2/ tales como la terapia de la apoplejía, comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos descritos aquí en combinación con al menos un agente adicional seleccionado de, a manera de ejemplo solamente, inhibidores de COX-2; inhibidores de la óxido nítrico sintasa, tales como N- (3- (aminometil) bencil) acetamidina; inhibidores de la Rho quinasa, tales como fasudil . Antagonistas del receptor angiotensión II tipo-1, que incluyen candesartan, losartan, ibersartan, eprosartan, telmisartan, balsartan; inhibidores del glicógeno sintasa quinasa; bloqueadores de los canales de sodio calcio, incluyendo crobenitina; inhibidores de la p38 AP quinasa, incluyendo SKB 239063; inhibidores de la tromboxano AX- sintetasa incluyendo isbogrel, ozagrel, ridogrel y dazoxibel; estatinas (inhibidores de la HMG CoA reductasa) , incluyendo lovastatina, simvastatina, simvastatina con dihidroxido abierto en ácido, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, nisvastatina y rosuvastatina ; neuroprotectores , incluyendo limpiadores de radicales libres, bloqueadores de canales de calcio, antagonistas excitadores de aminoácidos, factores de crecimiento, antioxidantes tales como edaravone, vitamina C, TROLOX™, citicolina y miniciclina e inhibidores reactivos de astrocitos, tales como el ácido (2R) -2-propiloctanoico; bloqueadores de beta adrenérgicos , tales como propanoloí, nadolol, timolol, pindolol, labetalol, metropolol, atenolol, esmolol y acebutolol; agonistas de receptor de DA, incluyendo memantina; antagonistas de NR2B, tales como traxoprodil ; agonistas de 5-HT1A; antagonistas de receptor de f ibrilinogeno de plaquetas incluyendo tirofiban y lamifiban; inhibidores de trombina; antitrombóticos, tales como ' argatrobán. Agentes antihipertensivos tales como enalapril; vasodilatadores, tales como ciclandelato; antagonistas de nociceptin; antagonistas de DPIV; inhibidores de CETP; agonistas de GABA 5 inversa; y moduladores receptores de andrógenos selectivos.
En otra realización aquí descrita los métodos para tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de fibrosis pulmonar, comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente adicional seleccionado de, solamente a manera de ejemplo, agentes antiinflamatorios, tales como corticosteroides , azatriopina o ciclofosmamida .
En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de cistitis intersticial comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos descritos aquí en combinación con al menos un agente seleccionado de, solamente a manera de ejemplo, dimetilsulfóxido, omalizumab y polisulfato de pentosano.
En otra realización aquí descrita, los métodos para el tratamiento de enfermedades o condiciones dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de desordenes del hueso, comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente adicional seleccionado de, a manera de ejemplo solamente, minerales, vitaminas, bisfosfonatos esteroides anabólicos, hormona paratiroides o análogos, e inhibidores de la captesina K.
En aún otra realización aquí descrita, los métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 p mediadas por PGD2, tales como la terapia de desordenes respiratorios (por ejemplo, asma, COPD y rinitis) comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente respiratorios. Los agentes respiratorios incluyen, pero no se limitan a, broncodilatadores ( por ejemplo agentes simpatomiméticos y derivados de xantina) , antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores de la formación de leucotrieno, moduladores de leucotrieno, descongestionantes nasales, y enzima respiratorias, surfactantes para los pulmones, antihistaminas (por ejemplo mepiramina pirilamina), , antazolina, difenhidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, dimenhidrinato, feniramina, clorfenamina (clorfeniramina) , dexclorfeniramina, bronfeniramina, triprolidina, cetiriziana, ciclizina, clorciclizina, hidrocizina, meclicizina, loratidiana, desloratidina , prometazina, alimemazina, ( trimeprazina) , ciproheptadina, acetadina, quetotifén, acrivastina, astemizol, citirizina, mizolastina, terfenadina, acelastina, levocabastina, Olopatadina, levocetirizina, fexofenadina) , mucolíticos, corticoesteroides , glucocorticoides , anticolinérgicos , antitusivos, analgésicos, expectorantes, albuterol, efedrina, epinefrina, fomoterol, metaproterenol , terbutalina, budesonide, cicloesonide , dexametasona, flunisolide, fruticasona, propionato, triamcinolona acetonido, ipratropion bromuro, seudoefedrina , teofilina, montelucast, zafirlucast, panlucast, tunulucast, ambrisentan, bonsentan, erasentan, sixtasentan, tezosentan, iloprost, treprostinil , pirfenidona, inhibidores de FLAP, moduladores de FLAP, inhibidores de 5-LO, antagonistas del receptor de BLT1 y antagonistas del receptor de BLT2.
En una realización específica aquí descrita, los métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de asma y/o COPD, comprende la administración a un paciente de agentes antiinflamatorios. En ciertas realizaciones, los métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de asma y/o COPD, comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente adicional seleccionado de, pero no limitándose a, epinefrina, isoproterenol , orciprenalina, broncodilatadores , glucocorticoides , modificadores de leucotrieno, estabilizadores de mastocitos, xantinas, anticolinérgicos, agonistas de ß-2, inhibidores de FLAP, moduladores de FLAP o inhibidores de 5 -LO. Los agonistas de ß-2 incluyen, pero no se limitan a, agonistas de ß-2 de acción corta (por ejemplo, salbutamol (albuterol) , levalbuterol , terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol , fenoterol y mesilato de bitolterol) y agonistas de ß-2 de larga acción (por ejemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol y clenbuterol) . Los inhibidores de FLAP y/o los moduladores de FLAP incluyen, pero no se limitan a, ácido 3- [3-tert-butilsulfanil-1- [4- (6-metoxi-piridín-3-il) -bencil] -5- (piridín-2-ilmetoxi) - 1H- indol -2 - il] -2 , 2-dimetil-propiónico, ácido 3 - [3 - tert-butilsulfanil-1- [4 - (6-etoxi-piridín-3-il) -bencil] -5- (5-metil-piridín-2-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -2, 2 -dimetil-propiónico, MK-886, K-0591, DG-031 (BAY-xl005) y compuestos encontrados en US 2007/0225285, US 2007/0219206, US 2007/0173508, US 2007/0123522 y US 2007/0105866 (cada una de las cuales se incorpora aquí co o referencia) . Los glucocorticoides incluyen, pero no se limitan a, beclometasona, budesonide, ciclesonide, fluticasona y mometasona. Los anticolinérgicos incluyen, pero no se limitan a, ipratropium y tiotropium. Los estabilizadores de mastocitos incluyen, pero no se limitan a, cromoglicato y nedocromil. Las xantinas incluyen, pero no se limitan a, aminofilina, teobromina y teofilina. Los antagonistas de leucotrieno incluyen, pero no se limitan a, montelucast, tomelucast, pranlucast y zafirlucast. Los inhibidores de 5-LO incluyen, pero no se limitan a, zileutón, VIA-2291 (ABT761) , MK-0633, CJ-13,610 (PF-4191834 ) , AZ-4407 y ZD-2138 y compuestos encontrados en US 2007/0149579, WO2007/016784.
En otra realización específica aquí descrita, los métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2, tales como la terapia de rinitis, comprende la administración a un paciente de compuestos, composiciones farmacéuticas, o medicamentos aquí descritos en combinación con al menos un agente adicional seleccionado de, solamente a manera de ejemplo, antihistaminas , antagonistas de leucotrienos , corticosteroides y descongestionantes. Los antagonistas de leucotrienos incluyen , pero no se limitan a, montelucast, tomelucast, pranlucast y zafirlucast.
En otro aspecto, los métodos para tratar condiciones o enfermedades dependientes de PGD2 o mediadas por PGD2 incluyen la administración de un antagonista de PGD2 descrito aquí en combinación con otros agentes para tratar enfermedades o condiciones respiratorias. Los agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de condiciones y desórdenes respiratorios, tales como, pero no limitándose a asma, incluyen: glucocorticoides , tales como, ciclesonide, beclometasona, budesonide, flunisolide, fluticasona, mometasona, y triamcinolona ; modificadores de leucotrieno, tales como, montelucast, zafirlucast, pranlucast, y zileuton; estabilizadores de mastocitos, tales como, cromoglicato (cromolina) , y nedocromil; antimuscarínicos/anticolinérgicos , tales como, ipratropium, oxitropium, y t otropium; metilxantinas , tales como, teofilina y aminof ilina; antihistaminas , tales como, mepiramina (pirilamina) , antazolina, difenhidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, dimenhidrinato, feniramina, clorfenamiria (clorfeniramina) , dexclorfenamina, bromfeniramina, triprolidina , ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclizina, prometazina, alimemazina ( trimeprazina) , ciproheptadina, azatadina, cetotifén, acrivastina, astemizol, cetirizina, loratadina, mizolastina, terfenadina, fexofenadina , levocetirizina , desloratadina, fexofenadina,-omalizumab, un bloqueador de IgE; agonistas del receptor beta2-adrenérgico, tales como: agonistas de receptor beta2-adrenérgico de actuación corta, tales como, salbutamole (albuterol) , levalbuterol , terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol , fenoterol, bitolterol mesilato,-: y agonistas del receptor beta2-adrenérgico de larga duración, tales como, salmeterol, formoterol, bambuterol .
En un aspecto, los antagonistas de DP2 descritos aquí son administrados en combinación con uno o más agentes utilizados para tratar asma, incluyendo, pero no limitándose a: inhaladores de combinación (inhalación oral de fluticasona y salmeterol (por ejemplo Advair) ) ; agonistas de Beta- 2 inhalados (inhalador de albuterol; solución para nebulizador de albuterol; formoterol; isoproterenol para inhalación oral; levalbuterol ; inhalación de metaproterenol ; inhalación oral de acetato de pirbuterol; inhalación de aerosol de salmeterol; inhalación de polvo de salmeterol; inhalador de terbutalina) ; corticosteroides inhalados (inhalación oral de beclometasona,- solución para inhalación de budesonide; inhalador de budesonide; inhalación oral de flunisolide ; aerosol para inhalación de fluticasona; polvo para inhalación oral de; polvo para inhalación de mometasona; inhalación oral de triamcinolona) ; modificadores de leucotrieno (montelucast ; zaf irlucast ; pranlucast; tomelucast; zileutón) ; estabilizadores de mastocitos (inhalador de cromolina; inhalación oral de nedocromil) ; anticuerpos monoclonales (omalizumab) ; agonistas de Beta-2 orales (jarabe oral de albuterol; tabletas orales de albuterol; metaproterenol; terbutalina) ; broncodilatadores (aminof ilina; oxtrif ilina; teofilina) .
En un aspecto, los antagonistas de DP2 descritos aquí se administran en combinación con uno o más agentes utilizados para tratar alergias, incluyendo, pero no limitándose a: antihistaminas y combinaciones dé descongestionantes (cetirizina y seudoefedrina ; desloratadiná y seudoefedrina ER; fexofenadina y seudoefedrina; loratadina y seudoefedrina) ; antihistaminas (aspersol nasal de azelastina; bromfeniramina; bromfeniramina suspensión oral; carbinoxamina; cetirizina; clorfeniramina; clemastina; desloratadiná; dexclorfeniramina ER; jarabe oral de dexclorfeniramina; difenhidramin oral; fexofenadina; loratadina; prometazina) ; descongestionantes ( seudoefedrina) ; modificadores de leucotrieno (montelucast ; montelucast gránulos) ; anticolinérgicos nasales (ipratropium); corticosteroides nasales; (beclometasona para inhalación nasal; budesonide como inhalador nasal; flunisolide para inhalación nasal; fluticasona para inhalación nasal; mometasona para aspersión nasal; triamcinolona paira inhalación nasal; triamcinolona para aspersión nasal); descongestionantes nasales ( fenilefriña) ; estabilizadores de mastocitos nasales (aspersor nasal de cromolina) .
En un aspecto, los antagonistas de DP2 aquí descrit'os se administran en combinación con uno o más agentes utilizados para tratar enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) , incluyendo, pero no limitándose a: anticolinérgicos (bromuro de ipratropium para inhalación oral) ; inhaladores de combinación (albuterol e ipratropium (por ejemplo, Combivent, DuoNeb) ; inhalación oral de fluticasona y salmeterol (por ejemplo Advair) ) ; corticosteroides (tabletas de dexametasona; acetato de fludrocortisona; tabletas de hidrocortisona,-- metilprednisolona; prednisolona líquida; prednisolona oral; triamcinolona oral) ; agonistas de Beta-2 inhalados (inhalador de albuterol; solución para nebulizador de albuterol; formoterol; inhalación oral de isoproterenol ; levalbuterol ; inhalación de metaproterenol ; inhalación oral de acetato de pirbuterol; inhalación por aerosol de salmeterol; inhalación de salmeterol en polvo; inhalador de terbutalina) ; Corticosteroides inhalados (beclometasona para inhalación oral; solución para inhalación de budesonide; inhalador de budesonide; inhalación oral de flunisolide; aerosol para inhalación de fluticasona; polvo de fluticasona para inhalación oral ; inhalación oral de triamcinolona) ; mucolíticos (guaifenesina) ; agonistas de Beta-2 orales (jarabe oral de albuterol; tabletas orales de albuterol; metaproterenol; terbutaline) ; broncodilatadores (aminofilina ; oxtrifilina; teofilina) .
En una realización, los antagonistas de DP2 descritos aquí se administran a un paciente en combinación con corticosteroides inhalados.
En una realización, los antagonistas de DP2 descritos aquí se administran a un paciente en combinación con agonistas de receptor beta2 -adrenérgico . En una realización, los antagonistas de DP2 descritos aquí son administrados a un paciente en combinación con agonistas del receptor beta2-adrenérgico de corta actuación. En una realización, los antagonistas de DP2 descritos aquí son administrados a un paciente en combinación con agonistas del receptor beta2-adrenérgico de larga duración.
Tal como se discutió aquí, la administración de compuestos de cualquiera de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) se designa para anatagonizar la actividad de DP2. Por ejemplo, en realizaciones específicas, la administración de un inhibidor de DP2 disminuye la señal de transduccion iniciada por el PGD2 dentro del individuo.
Así, de acuerdo con un aspecto, los métodos aqüí descritos incluyen el diagnóstico o determinación de si un paciente sufre o no de una enfermedad o condición dependiente de PGD2 o mediada por PGD2 administrando al sujeto un compuesto de una cualquiera de Fórmula (I) , Fórmula (II) , Fórmula (III) , Fórmula (IV) , Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) o una composición farmacéutica o medicamento que incluya un compuesto de uno cualquiera de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) , Fórmula (VI) , Fórmula (VII) , Fórmula (VIII) y determinar si el paciente responde o no al tratamiento.
Kits/ Artículos de Manufactura Para su uso en aplicaciones terapéuticas aquí descritas, se describen también aquí kits y artículos de manufactura. Tales kits pueden comprender un vehículo, empaque o contenedor que está compartimentalizado para recibir uno o más contenedores tales como viales, tubos y similares, comprendiendo cada uno de los contenedores uno de los elementos separados que se va a utilizar en un método descrito aquí. Contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los contenedores se forman a partir de cualquier material aceptable incluyendo, por ejemplo, vidrio o plástico.
Por ejemplo, el contenedor o contenedores puede comprender uno o más compuestos aquí descritos, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente tal como se describe aquí. El contenedor o contenedores tiene opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo el contenedor puede contener una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica. ) . Tales kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones relativas a su uso en los métodos aquí descritos .
Un kit comprenderá típicamente uno o más contenedores adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivo) deseable desde un punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto aquí descrito. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, reguladores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas, vehículo, paquete, contenedor, etiquetas para vial y/o tubo que listan los contenidos y/o instrucciones de uso, e insertos en el paquete con instrucciones de uso. También se incluirá típicamente un juego de instrucciones.
Una etiqueta puede estar sobre o asociada con el contenedor. Una etiqueta puede estar sobre un contenedor cuando las letras, números u otras características que forman la etiqueta están unidas, moldeadas o grabadas en el contenedor mismo; una etiqueta puede ser asociada con un contenedor cuando está presente dentro de un receptáculo¦ o vehículo que también mantenga el contenedor, esto es, un inserto de empaque. Una etiqueta puede ser utilizada para indicar que los contenidos deben ser usados para aplicaciones terapéuticas específicas. La etiqueta también puede indicar direcciones para uso de los contenidos, tales como en los métodos aquí descritos.
EJEMPLOS Estos ejemplos se presentan para propósitos ilustrativos solamente y no para limitar el alcance de las reivindicaciones presentadas aquí. En los siguientes ejemplos, M+H (o M+23) se refiere a datos de espectrometría de masas que fueron obtenidos, donde M representa el pico del ión molecular.
Ejemplo 1: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil -metil -amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} acético (Compuesto 1-1) Etapa 1: ácido (3-Bromo-4-metoxi-fenil) - acético metil éster A ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético (5.226g, 21.32mmol) en MeOH (52mL) se añadió cloruro de tionilo (3.1mL, 42.65mmol) , y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue concentrada y luego diluida con CH2C12 y NaOH acuoso 1N. La capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título .
Etapa 2: ácido [4 -Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético metil éster ácido (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -acético metil éster (5.1g, 19.68mmol), bis (pinacolato) diboro (6.54g, 25.59mmol), y acetato de potasio (5.80g, 59.05mmol) se combinaron en DMF (lOOmL) bajo N2. La solución fue purgada con N2, y luego se añadió (1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (0.805g, 0.98mmol) y la reacción se calentó a 85°C durante la noche. El material de partida fue observado aún después de 16 horas, así que se añadió una cierta cantidad de (?,G'-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (0.808g, 0.98mmol) y la reacción fue sometida a agitación a 85°C durante la noche . Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se sometió a concentración. El residuo fue sometido a partición entre EtOAc y H20 y se filtró a través de Celite. La capa acuosa fue separada y extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0- 100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 3 : 2-Bromo-5-trifluorometil -benzaldehído ' A (2-bromo-5-trifluorometil-fenil) -metanol (2.216g, 8.69mmol) y N-metilmorfolina N-óxido (2.051g, 17.38mmol) én CH2C12 (44mL) y MeCN (2.2mL) se añadió per-rutenato de tetrapropilamonio (0.311g, 0.87mmol) , y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Una vez que el material de partida no fue detectable por cromatografía de capa fina, la mezcla fue concentrada y purificada por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 4: ácido (2 ' -Formil- 6-metoxi -4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acético metil éster 2-Bromo-5-trifluorometil-benzaldehído (4.152g, 16.41mmol), ácido [4-Metoxi-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético metil éster (4.988g, 16.41mmol), y carbonato de potasio (5.67g, 41.03mmol) se combinaron en DME (40mL) y H20 (20mL) bajo N2. La mezcla fue purgada con N2, y luego se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0) (1.9g, 1.64mmol), y la reacción se calentó a 90 °C por 10 horas. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se diluyó con CH2C12 y H20. La capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 5: ácido (6-Metoxi-2 ' -metilaminómetil -4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster A ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster (0.228g, 0.65mmol) y metilamina (2M en THF; 0.5mL, 0.84mmol) en CH2C12 (3.4mL) se añadió cianoborohidruro de sodio (0.061g, 0.97mmol), seguido por ácido acético (1 gota) . La reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche, hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La solución fue neutralizada con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título .
Etapa 6: ácido {2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} acético metil éster A ácido (6-Metoxi-2 ' -metilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.114g, 0.31mmol) y trietilamina (0.05mL, 0.34mmol) en CH2C12 (1.2mL) se añadió cloruro de acetilo (0.02mL, 0.34mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue diluida con CH2C12 y H20, y la mezcla acuosa fue extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 7 : ácido {2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} acético ácido {2' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} acético metil éster (0.038g, 0.09mmol) se disolvió en THF (0.38mL), MeOH (0.3mL), y NaOH acuoso 1N (0.2mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue diluida con CH2C12 y H20, y la mezcla acuosa fue extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron 1 y concentraron, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa. Las fracciones deseadas fueron combinadas, concentradas, y el material aislado fue diluido con CH2C12 y neutralizado con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica fue separada, se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró para dar el compuesto del título. La capa acuosa fue acidificada y se extrajo con EtOÁc, y la capa orgánica fue concentrada para dar producto adicional. M+H es 396.
Ejemplo 2: Síntesis de ácido {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-2) Etapa 1: ácido (2 ' -Etilaminometil -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida : ácido (2 ' -Etilaminometil-6 -metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido {2' -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 410.
Ejemplo 3: Síntesis de ácido (2 ' - { [Acetil- (2 , 2 -dimetil-propil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-3) Etapa 1: ácido {2 ' - [ (2 , 2 -Dimetil -propilamino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y neopentilamina .
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 , 2 -dimetil-propil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido {2' - [ (2, 2-Dimetil-propilamino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido (2 ' -{ [Acetil- (2 , 2 -dimetil -propil) '.-amino] -metil} - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético ácido (2' -{ [Acetil- (2, 2-dimetil-propil) -amino] -metil} - 6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.152g, 0.33mmol) se disolvió en THF ( 1.5mL) , MeOH (1.2mL), y- NaOH acuoso 1N (0.72mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 4 horas. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue diluida con CH2C12 y HC1 acuoso 1N, y la mezcla acuosa fue extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, s.e filtraron y concentraron para dar el compuesto del título. M+H es 452.
Ejemplo 4: Síntesis de ácido (2 ' - { [Acetil - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-4) Etapa 1: ácido {6-metoxi -2 ' - [ (2 , 2 , 2 - trifluoro-etilamino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Clorhidrato de 2 , 2 , 2 -Trifluoroetilamina (O.lOlg, 0.71mmol) se trató con acetato de sodio (0.061g, 0.71mmol) en MeOH (lmL) con calentamiento y sonicación. Se añadió ácido (2' - Formil- 6-metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.207g, 0.59mmol) en MeOH (2mL) , seguido por cianoborohidruro de sodio (0.069g, 1.06mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante ? hora. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue detenida con H20 y se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (2 ' - { [Acetil- (2 , 2 , 2 - trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido { 6-metoxi-2 ' - [ (2 , 2 , 2 - trifluoro-etilamino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster . M+H es 464.
Ejemplo 5: Síntesis de ácido (2' -{ [Acetil- (2-hidroxi-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético (Compuesto 1-5) Etapa 1: ácido {2 ' - [ (2 -Hidroxi-etilamino) -metil] -6-metoxi -4 ' - trifluorometil-bifenil -3 -il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y etanolamina. > Etapa 2: ácido (2' -{[ (2-Acetoxi-etil) -acetil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido {2 ' - [ (2-Hidroxi-etilamino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido (2' -{ [Acetil- (2-hidroxi-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' - { [ (2-Acetoxi-etil) -acetil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster. M+H es 426.
Ejemplo 6: Síntesis de ácido (2 '-{ [Acetil - (2 -metoxi -etil) -amino] -metil} -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil -3 -il) -acético (Compuesto 1-6) Etapa 1: ácido {6- etoxi-2' - [ (2 -metoxi-etilamino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales ide partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y 2-metoxietilamina .
Etapa 2: ácido (2 ' - { [Acetil- (2 -metoxi-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético meti éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido { 6-Metoxi-2 ' - [ (2-metoxi-etilamino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster y cloruro de acetilo .
Etapa 3: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 -metoxi -etil) -amino] -metil} - 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido ( 2 '-{ [Acetil- (2-metoxi-etil ) -amino] -metil } -6 -metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster. M+H es 440.
Ejemplo 7: Síntesis de ácido (2 ' - { [Acetil - (2 -dimetilamino-etil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil -bifenil-3 -il) -acético (Compuesto 1-7) Etapa 1: ácido {2 ' - [ (2 -Dimetilamino-etilamino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y N, -dimetiletilenediamina .
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Acetil - (2 -dimetilamino-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido {2 '-[ (2-Dimetilamino-etilamino) -metil] -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 -dimetilamino-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (2'- · (2 '-{ [Acetil- ( 2 -dimetilamino-etil) -amino] -metil} -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil -3-il) -acético metil éster. M+H es 453.
Ejemplo 8: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil-carboximetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-8) Etapa 1: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético A ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.301g, 0.85mmol) en MeOH (2.4mL) y THF (3mL) se añadió NaOH acuoso 1N (1.9mL), y la solución fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la reacción fue neutralizada con HC1 acuoso 1N y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado pór cromatografía sobre sílica gel (50-100% EtOAc en hexanos, seguido por 5% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto del título .
Etapa 2: Ácido {6-Metoxi-2 ' - [ (metoxicarbonilmetii-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Glicina metil éster clorhidato (0.057g, 0.44mmol) y acetato de sodio (0.038g, 0.44mmol) se combinaron en un matraz. Ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (0.099g, 0.29mmol) en MeOH (3mL) se añadió en ese momento seguido por cianoborohidruro de sodio (0.029g, 0.44mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas . Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue diluida con CH2C12 y H20. La capa orgánica fue separada, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró para dar el compuesto del título.
Etapa 3: ácido {2' - [ (Acetil-carboximetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético ácido { 6-Metoxi-2 ' - [ (metoxicarbonilmetil-amino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (0.094g, 0.23mmol), cloruro de acetilo (0.03mL, 0.46mmol), y trietilamina (0.08mL, 0.57mmol) se combinaron en CH2C12 (lmL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, se añadió NaOH acuoso 1N.
Después de agitar a temperatura ambiente por 45 minutos, LCMS analítica indicó que ambos ácidos habían sido hidrolizados al ácido libre, y así la mezcla fue neutralizada con HCl acuoso 1N y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título. M+H es 440.
Ejemplo 9: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil -carbamoilmetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-9) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Carbamoilmetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3 - il ) -acético metil éster y glicinamida clorhidato.
Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Acetil -carbamoilmetil -amino) -metil] - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido { 2 ' - [ (Carbamoilmetil-amino) -metil] - 6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido {2 '-[ (Acetil -carbamoilme il -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Acetil-carbamoilmetil-amino) -metil] -6 - metoxi-4 '- trifluorometil-bifenil-3 - il } -acético metil éstei M+H es 439.
Ejemplo 10: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil -etil -amino) metil] -6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-10) Etapa 1: ácido (3-Bromo-4-fluoro-fenil) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: (3-bromo-4-fluoro-fenil) -ácido acético.
Etapa 2: ácido [4-Fluoro-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido (3-Bromo-4-fluoro-fenil) -acético metil éster y bis (pinacolato) diboro.
Etapa 3: ácido (6-Fluoro-2 ' -formil-4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 2-bromo-5-trifluorometil-benzaldehído y ácido [4-Fluoro-3- (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - [1, 3 , 2] dioxaborolan- 2 - il ) -fenil] -acético metil éster; el producto aislado fue purificado adicionalmente por HPLC preparativa.
Etapa 4: ácido (2 ' -Etilaminometil -6 - fluoro-4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito .en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (6-Fluoro-2 ' -formil-4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster y etilamina (2 en THF) .
Etapa 5: ácido {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 6: ácido {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 - fluoro-4 ' -trifluprometil-bifenil-3-il } -acético metil éster. M+H es 398.
Ejemplo 11: Síntesis de ácido (2 ' -{ [Acetil- (2 , 2 , 2 trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-fluoro-4' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-11) Etapa 1: ácido {6-Fluoro-2 ' - [ (2 , 2 , 2 -trifluoro-etilamino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (6-Fluoro-2 ' -formil- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y clorhidrato de 2,2,2-Trifluoroetilamina .
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido { 6-Fluoro-2 ' - [ (2 , 2 , 2-trifluoro-etilamino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3 : ácido (2' -{ [Acetil- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 '-{ [Acetil- (2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -amino] -metil } -6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il ) -acético metil éster. M+H es 452.
Ejemplo 12: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclopropil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-12) Etapa 1: ácido (2 ' -Ciclopropilaminometil-6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 '- Formil- 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y ciclopropilamina .
Etapa 2: ácido {2' - [ (Acetil-ciclopropil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Ciclopropilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclopropil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 '- [ (Acetil-ciclopropil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 422.
Ejemplo 13: Síntesis de ácido {2 ' - [ ( (R) -Acetil-indan-1-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto Etapa 1: ácido [2 ' - ( (R) -Indan-l-ilaminometil) -6-metoxi- 4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifeni'l-3-il) -acético metil éster y (R) - (-) -1-aminoindano.
Etapa 2: ácido {2 ' - [ ( (R) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - ( (R) -Indan-l-ilaminometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloruro de acetilo .
Etapa 3: ácido {2 '-[( (R) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[( (R) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 498.
Ejemplo 14: Síntesis de ácido {2 '-[( (S) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-14) Etapa 1: ácido [2 ' - ( (S) -Indan-l-ilaminometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y (S) - (+) -1-aminoindano.
Etapa 2: ácido {2 '-[( (S) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - ( (S) -lndan-1-ilaminometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido {2 ' - [ ( (S) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil -bifenil-3 -il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2' -[( (S) -Acetil-indan-l-il-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético metil éster. M+H es 498.
Ejemplo 15: Síntesis de ácido (2 ' - { [Acetil- ( ( IR, 2S) -2 -hidroxi- indan- 1-il) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-15) Etapa 1: ácido { 2 · - [ ( (1R,2S) -2 -Hidroxi- indan- 1-ilamino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y (1S, 2R) - (-) -cis-l-amino-2-indanol.
Etapa 2: ácido (2 ' - { [Acetil- ( (IR, 2S) -2 -hidroxi-indan-1-il) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido {2 ' - [ ( (IR, 2S) -2-Hidroxi-indan-l-ilamino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 - il } -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido (2 ' - { [Acetil- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-il) -amino] -metil} - 6-metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido (2 '-{ [Acetil- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-il) -amino] -metil} -6-metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster. M+H es 514.
Ejemplo 16: Síntesis de ácido (2 ' - { [Acetil- ( ( IR, 2S) -2 -metoxi-indan-l-il) -amino] -metil} - 6-metoxi-4 ' - trifluorometil -bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-16) Etapa 1: ácido (2 ' - { [Acetil - ( (IR, 2S) -2 -metoxi-indan-il) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster A ácido (2 '-{ [Acetil- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-il) -amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.163g, 0.31mmol) y yodometano (0.02mL, 0.34mmol) en DMF (1.6mL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.015g, 0.37mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Una vez que se detectó un mínimo de material de partida por LCMS analítica, la solución fue diluida con HC1 acuoso 1N y CH2C12. La capa orgánica fue separada, se secó sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (2' -{ [Acetil- ( (IR, 2S) -2-metoxi-indan-l -il) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido (2 '-{ [Acetil- (( IR, 2S) -2-metoxi-indan-l- il) -amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster. M+H es 528.
Ejemplo 17: Síntesis de ácido {2' - [ (Acetil-indan-2-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-17) Etapa 1: ácido [2 ' - (Indan-2 -ilaminometil) -6 -metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometi'l-bifenil-3-il) -acético metil éster y clorhidrato de 2-aminoindano.
Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Acetil-indan-2-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (Indan-2 -ilaminometil) -6-metoxi-4 ' - trif luorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloruro de acetilo .
Etapa 3: ácido {2 ' - [ (Acetil-indan-2-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 3, Etapa 3, usando los siguientes materiales de partida: ácido { 2 ' - [ (Acetil-indan-2-il-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il } -acético metil éster. M+H es 498.
Ejemplo 18: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil-fenil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil -3 -il}-acético (Compuesto 1-18) Etapa 1: ácido (2 ' -Hidroximetil-e-metoxi-trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (2-bromo-5-trifluorometil-fenil) -metanol y ácido [4- etoxi-3 - (4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -fenil] -acético metil éster.
Etapa 2: ácido (2 ' -Formil - 6 -metoxi - ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de¦ acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (2 ' -Hidroximetil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster.
Etapa 3: ácido ( 6-Metoxi-2 ' - fenilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y anilina.
Etapa 4: ácido {2 '-[ (Acetil-fenil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 6 -Metoxi-2 ' - fenilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 5: ácido {2 '-[ (Acetil-fenil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 ' - [ (Acetil-fenil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' trif luorometil-bifenil-3-il } -acético metil éster. M+H es 458 Ejemplo 19: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil -bencil amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-19) Etapa 1: ácido [2 ' - (Bencilamino-metil) -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y bencilamina.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Acetil-bencil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (Bencilamino-metil) -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido {2 '-[ (Acetil-bencil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 '-[ (Acetil-bencil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 472.
Ejemplo 20: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-20) Etapa 1: ácido [6-Metoxi-2 '- (fenetilamino-metil) -4 '-trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y 2- feniletilamina .
Etapa 2: ácido {2' -[ (Acetil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [6 -Metoxi-2 '-( fenetilamino-metil ) -4 ' - trif luorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 3: ácido {2' - [ (Acetil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 ' - [ (Acetil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 486.
Ejemplo 21: Síntesis de ácido 2 - {2 ' - [ (Acetil -etil -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico (Compuesto l-21) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster A ácido {2' -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster (0.292g, 0.69mmol) en MeOH (2.3mL) y THF (2.9mL) se añadió NaOH acuoso 1N (1.7mL), y la solución fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla fue neutralizada con HC1 acuoso 1N, y la capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron :y concentraron. El residuo se disolvió en EtOH, y cloruro de tionilo (O.llmL, 1.51mmol) se añadió. La reacción fue agitada durante 30 minutos, hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La solución fue neutralizada con NaHC03 saturado acuoso, y la capa acuosa fue separada ' y extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido 2-{2' -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico etil éster ácido {2' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 '-trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster (0.143g, 0.33mmol) y yodómetaño (0.02mL, 0.36mmol) se combinaron en THF (1.5mL) y se enfrió a -78 °C. Se añadió hexametildisilazida de sodio (1M en THF; 0.36mL, 0.36mmol), y la mezcla fue agitada durante 1 hora a -78 °C. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue detenida con HC1 acuoso 1N y se diluyó con CH2C12. La capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo füe purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 3: ácido 2 - {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6¦ metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido 2- { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4;' - trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico etil éster. +H es 424.
Ejemplo 22: Síntesis de ácido {2 ' - [1- (Acetil-etil-amino) -etil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acéticp (Compuesto 1-22) Etapa 1: 1- (2-Bromo-5-trifluorometil-fenil) -etanol A 2-bromo-5-trifluorometil-benzaldehído (l.Og, 3.95mmol) en THF (lOmL) a 0°C bajo N2 se añadió yoduro de metilmagnesio (3M en dietil éter; 2.6mL, 7.91mmol). La reacción fue agitada durante 2 horas, y luego fue detenida con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con CH2C12. La capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título.
Etapa 2: 1- (2-Bromo-5-trifluorometil-fenil) -etanona 1- (2-Bromo-5-trifluorometil-fenil) -etanol (0.914g, 3.40mmol), N-metilmorfolina N-óxido (0.731g, 6.24mmol), y tetrapropilamonio per-rutenato (0.109g, 0.31mmol) se combinaron en CH2C12 (18mL) y MeCN (0.9mL) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue filtrada a través de Celite y se purificó por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 3: (ácido 2' -Acetil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 1- (2-bromo-5- trifluorometil-fenil) -etanona y ácido [4 -Metoxi-3 - (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -acético metil éster.
Etapa 4: ácido [2' - (1-Etilamino-etil) -6-metoxi trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster Ácido (2 ' -Acetil-6-metoxi- ' - rifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster (0.222g, 0.61mmol), etilamina (2M en THF; 0.46mL, 0.91mmol), cianoborohidruro de sodio (0.058g, 0.91mmol) , y ácido acético (0.05mL, 0.91mmol) se combinaron en MeOH (2.2mL) y se calentó a 60 °C durante la noche. La LCMS analítica mostró que había material de partida remanente, así que la reacción fue sometida a agitación a 60 °C durante el fin de semana. Una vez que se detectó un mínimo de material de partida por LCMS analítica, la mezcla se sometió a enfriamiento a temperatura ambiente y neutralizada con NaHC03 acuoso saturado. La solución fue extraída con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título.
Etapa 5: ácido {2' - [1- (Acetil-etil-amino) -etil] -ß-metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito sn el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida ·. ácido [2' - (1-Etilamino-etil) -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloruro de acetilo .
Etapa 6: ácido {2 '- [1- (Acetil-etil-amino) -etil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido {2' - [1- (Acetil-etil-amino) -etil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 424.
Ejemplo 23: Síntesis de ácido {2'-[(Etií-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-23) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Etil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster A ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.091g, 0.24mmol) y trietilamina (0.05mL, 0.36mmol) en CH2C12 (lmL) se añadió cloroformiato de metilo (0.03mL, 0.36mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Una vez que no se detectó material de partida por LC S, la reacción fue congelada con H20 y se diluyó con CH2C12 y NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12( y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Etil-metoxicarbonil-amino) -metil] - 6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Etil-metoxicarbonil-amino) -metil] - 6 - metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 426.
Ejemplo 24: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Bencil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-24) Etapa 1: ácido {2 ' - [ (Bencil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 '- (Bencilamino-metil) -6-metoxi-4 ', -trif luorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster ;y cloroformiato de metilo.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Bencil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Bencil-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético metil éster. M+H es 488.
Ejemplo 25: Síntesis de ácido {6-Metoxi-2' -[ (metoxicarbonil-fenetil-amino) -metil] -4' - trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-25) Etapa 1: ácido {6-Metoxi-2 ' - [ (metoxicarbonil-fenetil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido [6-Metoxi-2' - (fenetilamino-metil) -4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster y cloroformiato de metilo.
Etapa 2: ácido {6-Metoxi-2 '-[ (metoxicarbonil-fenetil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida : ácido { 6-Metoxi-2 ' - [ (metoxicarbonil-fenetil-amino) -metil] -4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il } -acético metil éster. M+H es 502.
Ejemplo 26: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Indan-2 -il-metoxicarbonil -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-26) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Indan-2 -il-metoxicarbonil-amino)j-metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (Indan-2-ilaminometil) -6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster cloroformiato de metilo.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Indan-2 -il-metoxicarbonil -aminoj metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material le partida : ácido { 2 ' - [ ( Indan- 2 - il -metoxicarbonil-amino) -metil] -(S -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil - 3 - il } -acético metil éster. M+H es 514. i Ejemplo 27: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il}-acético (Compuesto 1-27) Etapa 1: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 6-Metoxi-2 ' -metilaminometil- ' - trif luorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y i cloroformiato de bencilo.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster.
M+H es 488.
Ejemplo 28: Síntesis de ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil -etil-amino) -metil] -6 -metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-28) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3 - il ) -acético metil éster y cloroformiato de bencilo.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 '- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 502.
Ejemplo 29: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-29) Etapa trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 6 -Fluoro-2 '- formil-4 ' -trifluorometil-bifenil -3-il) -acético metil éster y metilamina (2M en THF) .
Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-fluoro-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (6-Fluoro-2' -metilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster cloroformiato de bencilo.
Etapa 3: ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-metil-amino),- I metil] -6-fl oro-4' -trifluorometil-bifenil -3 -il} -acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6 - f luoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster.
M+H es 476.
Ejemplo 30: Síntesis de ácido {2'j- [ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-33) ! Etapa 1: ácido {2 '-[ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino), - metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil - 3 - il} -acético metil éster ; Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trif luorometií- bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo .
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 436.
Ejemplo 31: Síntesis de ácido (2 ' - { [Etil- (2 -metoxi-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-46) Etapa 1: ácido (2 ' - { [Etil - (2 -metoxi-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster y metoxicloruro de acetilo.
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil - (2 -metoxi -acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético ácido (2 ' - { [Etil- (2 -metoxi-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.135g, 0.31mmol) en THF (2mL) se trató con LiOH acuoso 1N (2mL) por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue acidificada con HC1 acuoso 1N y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas ; y concentradas, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. M+H es 440.
Ejemplo 32: Síntesis de ácido [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-96) Etapa 1: ácido [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster A ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.207g, 0.54mmol) en CH2C12 (2mL) a 0°C se añadió diisopropiletilamina (0.21mL, 1.19mmol), seguido por fosgeno (20% en tolueno; 0.34mL, 0.65mmol), y la reacción fue agitada durante 2 horas a 0°C. Se añadió Bencilamina (0.09mL, 0.81mmol) , y la reacción fue agitada durante 15 minutos. Se añadió Trietilamina (O.lmL, 0.72mmol) y la reacción fue agitada durante 1 hora. Se añadieron bencilamina (0.09mL, 0.81mmol) y diisopropiletilamina (0.21mL, 1.19mmol) adicionales, y la reacción fue agitada durante 3 horas, hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La mezcla fue sometida a partición entre H20 y CH2C12, y la capa acuosa fue separada y se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (20-40% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. .
Etapa 2: ácido [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il] -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster. +H es 501.
Síntesis alternativa: a ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1 pero usando EtOH en lugar de MeOH; 44.9 g, 0.114mol) en CH2C12 (450mL) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (24mL, 0.17mol) , seguido por bencilisocianato (16.7mL, 0.136mol) , y la reacción fue agitada durante 2 horas hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La mezcla fue sometida a partición entre H20 y CH2C12, y la capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-60% EtOAc en hexanos) para dar el ácido [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster. La hidrólisis del etil éster de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7 produjo ácido [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil-3-il] -acético.
Ejemplo 33: Síntesis de ácido [2 ' - (N' -Bencil -N' ' -ciano-N-etil-guanidinometil) -6-metoxi-4' - trifluorometil -bifenil-3 -il] -acético (Compuesto 1-111) Etapa 1: ácido (3 -bromo-4 -metoxi-fenil) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido 3 -bromo- -metoxifenil-acético y etanol .
Etapa 2: ácido [4 -Metoxi -3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético etil éster (27.4g, 100.3mmol), bis (pinacolato) diboro (25.47g, 100.3mmol), y acetato de potasio (24.6g, 250.8ramol) se combinaron en 1,4-dioxano (250mL) bajo N2. La solución fue purgada con N2, y luego se añadió (1,1';-bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (4. lOg, 5.02mmol) y la reacción se calentó a 110°C durante la noche. La mezcla fue filtrada a través de Celite y se sometió a partición entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa fue separada y se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas . El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (20-60% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
: Etapa 3: ácido (2 ' -Formil - 6 -metoxi -4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído y ácido [4 Metoxi-3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -fenil] -acético etil éster.
Etapa 4: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster A ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (l.Og, 2.73mmol) en MeOH (8mL) se añadió etilamina (2M en THF; 5mL, lOmmol) , seguida por ácido acético (0.23mL, 4.09mmol). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0.260g, 4.14mmol) en ese momento, y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente y se monitoréó por LCMS analítica. La reacción nunca alcanzó su terminación, así que la mezcla fue concentrada y se sometió a partición entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa fue extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-6% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto del título.
Etapa 5: ácido [2 ' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil-isoureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il] -acético etil éster ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.50g, 1.26mmol) y difenil cianocarbonimidato (0.60g, 2.51mmol) se combinaron en MeCN (5mL) y se agitó a 40°C hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La mezcla fue concentrada y purificada por cromatografía sobre sílica gel (10-40% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 6: ácido [2 ' - (?' -Bencil -?' ' -ciano-N-etil-guanidinometil) - 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ácido [2' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil-isoureidometil) -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il] -acético ° etil éster (0.10g, 0.17mmol) y bencilamina (0.04mL, 0.34mmol) se combinaron en EtOH (lmL) y se calentó a 60 °C. La reacción se monitoreó por LCMS analítica, y se añadió bencilamina adicional (0.04mL, 0.34mmol) para impulsar la reacción a su terminación. Se añadió bencilamina adicional (O.lOmL, 0.92mmol) y la reacción se calentó por un total de 48 horas1. La mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H20, y la mezcla acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas fueron concentradas y se purificaron por cromatografía sobre sílica gel (0-50% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título .
Etapa 7: ácido [2 ' - (?' -Bencil-N' ' -ciano-N-etil guanidinometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético Ácido [2 ' - ( ' -Bencil-N' ' -ciano-N-etil-guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster (0.055g, O.lmmol) en THF (2mL) y H20 (0.5mL) se trató con hidróxido de litio (0.02g, 0.5mmol), y la reacción se monitoreó por LC S analítica. Una vez que no se detectó material de partida, la mezcla fue diluida con EtOAc y H20. Se añadió ácido cítrico para neutralizar la solución a pH 3j( y la mezcla fue extraída con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron dos veces desde CH2C12 para dar el compuesto del título. M+H es 525.
Ejemplo 34: Síntesis de ácido (2 ' - { [Etil- (2 -fenilsulfanil-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-117) Etapa 1: ácido (2 '-{ [Etil- (2 -fenilsulfanil-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y ( feniltio) cloruro de acetilo.
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil- (2 -fenilsulfañil -acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenilsulfanil-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.291g, 0.53mmol) en THF (3mL) se trató con LiOH acuoso 1N (3mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue acidificada con HC1 acuoso 1N y se extrajo tres veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (30-70% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. M+H es 518.
Ejemplo 35: Síntesis de ácido (2'-{[(2- Bencenosulfonil-acetil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-120) Etapa 1: ácido (2 '-{[ (2 -Bencenosulfonil -acetil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético A ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenilsulfanil-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (0.096g, 0.19mmol) en CH2C12 (2mL) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzóico (0.083g, 0.37mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue concentrada y purificada por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. M+H es 550.
Ejemplo 36: Síntesis de ácido {2''¡- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' ' -trifluorometil- i [1, 1' ;2' , 1' ' ] terfenil-4' -il}-acético (Compuesto 1-144) Etapa 1: ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético Ácido 3 -Bromo-4-metoxifenil acético (1.3g, 5.6mmol) se calentó en una solución de bromuro de hidrógeno (3mL) y ácido acético (3mL) a 100°C durante la noche. La mezcla fue sometida entonces a partición entre EtOAc y . H20, y la capa acuosa fue separada y extraída con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar él compuesto del título.
Etapa 2: ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético etil éster Ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético (5.6mmol) en EtOH (20mL) se trató con ácido sulfúrico (lmL) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla fue concentrada para dar el compuesto del título.
Etapa 3: (2-Bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído y etilamina (2M en THF) .
Etapa 4: ácido (2 -Bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-carbámico bencil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, .usando los siguientes materiales de partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina ¡ y cloroformiato de bencilo.
Etapa 5: Ácido Etil- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámico bencil éster ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2-Bromo-5-trif luorometil-bencil) -etií-carbámico bencil éster y bis (pinacolato) diboro . i Etapa 6: ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-hidroxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético eti'l éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético etil éster y ácido Etil-[2-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámico bencil éster.
Etapa 7: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) metil] -6-trifluorometanosulfoniloxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster A una pasta de ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil amino) -metil] -6-hidroxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster (0.120g, 0.23mmol) y carbonato de cesi (0.090g, 0.28mmol) en CH2C12 se añadió N-fenil. bis (trifluorometanosulfonimida) (0.092g, 0.26mmol), y 1 reacción fue sometida a agitación a temperatura ambienté durante la noche. La mezcla fue sometida a partición entre CH2C12 y H20, y la capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 8: ácido {2 ''-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' ' -trifluorometil- [1,1' ;2' , 1" ] terfenil-4' -il}-acético Una solución de ácido { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-trifluorometanosulfoniloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster (O.llg, 0.17mmol), ácido fenilborónico (0.023g, 0.19mmol), y carbonato de potasio (0.070g, 0.51mmol) en 2:1 DME : H20 (5mL) se purgó con N2 por 15 minutos. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( ? ) (0.020g, 0.02mmol), y la reacción se purgó con N2 por otros 10 minutos, y luego se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H20, y la capa acuosa fue separada y extraída con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y i concentraron, y el residuo fue purificado por HPL|C preparativa para dar el compuesto del título. M+H es 548.
Ejemplo 37: Síntesis de ácido [2 ' - ( {Etil - [2 - (2-metil -imidazol-l-il) -acetil] -amino}-metil) - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-149) Etapa 1: ácido (2' -{ [ (2 -Cloro-acetil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y clorocloruro de acetilo. , Etapa 2: ácido [2 ' - ( {Etil- [2 - (2 -metil -imidazol- 1-il) -acetil] -amino} -metil) - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3- 1 il] -acético etil éster [ A 2-metilimidazol (0.047g, 0.57mmol) en DMF (2mL) a 0°C se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.031g, 0.78mmol), y la reacción fue agitada durante 15 minutos. Se añadió ácido (2 ' - { [ (2-Cloro-acetil) -etil-amino] -metil } -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.52mmol) en DMF, y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La LCMS analítica mostró que había un remanente de mucho material de partida, así que se añadió yoduro de tetrabutilamonio (0.005g, O.Olmmol) , y la reacción fue agitada durante 3 horas. La LCMS analítica mostró que no había ocurrido cambio alguno, así que se añadió una cierta cantidad de hidruro de sodio (60% en. aceite mineral; 0.031g, 0.78mmol) , y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H20, y la capa acuosa fue separada y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con H20, y luego secadas y concentradas para dar el compuesto del título.
Etapa 3: ácido [2 ' - ({Etil- [2 - (2 -metil -imidazol-l-il); -acetil] -amino} -metil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido [2 ' - ( {Etil- [2- (2-metil-imidazol-l-il) -acetil] -amino} -metil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] - : acético etil éster. M+H es 490.
Ejemplo 38: Síntesis de [ácido 2 ' - [ (Benciloxicarbonil -etil-amino) -metil] -4' - (4 -cloro-benzoilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-154) Etapa 1: (2 -Bromo- 5 -nitro- fenil ) -metanol A ácido 2-bromo-5-nitrobenzóico (5g, 20mmol) a 0°C se añadió complejo borano tetrahidrofurano (1M en THF; 200mL, 200mmol) , y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue detenida con HCl acuoso 1N para dar el compuesto del título.; Etapa 2: 2 -Bromo- 5 -nitro-benzaldehído Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ( 2 -bromo- 5-nitro-fenil) -metanol .
Etapa 3: ácido (2 ' -Formil- 6 -metoxi -4 ' -nitro-bifenil -3 - il) -acético etil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 2-bromo-5-nitro-benzaldehído y ácido [4-Metoxi-3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster.
Etapa 4: ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4' -nitro-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil- 6-metoxi-4 ' -nitro-bifenil- 3 - il)-acético etil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 5: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -nitro-bifenil-3-il}-acético etil éster \ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -nitro-bifenil-3 -il) -acético etil éster y cloroformiato de bencilo. : Etapa 6: ácido {4 ' -Amino-2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-acético etil éster > A una solución de ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -nitro-bifenil-3-il} -acético etil éstér (0.70g, 1.75mmol) en EtOH (70mL) se añadió cloruro de estaño (II) (1.97g, 8.75mmol). La reacción se calentó a reflujo por 5h, y luego la muestra fue acidificada a pH 1 con HCl concentrado y se diluyó con EtOAc. La mezcla bifásica resultante fue filtrada a través de Celite, y la capa orgánica fue separada. La capa orgánica fue neutralizada a pH 7 con NaOH sólido y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados fueron secados y filtrados, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 7: ácido [2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' - (4 - cloro -benzoilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -acético etil éster Ácido {4 ' -Amino-2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster (0.08g, 0.2mmol), cloruro de 4-clorobenzoilo (0.04mL, 0.3mmol), y trietilamina se hicieron reaccionar en CH2C12 para dar el compuesto del título. 1 Etapa 8: [ácido 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' - (4-cloro-benzoilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -acético Ácido [2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (4-cloro-benzoilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -acético etil éster (0.2mmol) se hidrolizó con hidróxido de litio para dar l compuesto del título.
Ejemplo 39: Síntesis de ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' -metanosulfonilamino- 6 -metoxi -bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-155) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino), -metil] -4 ' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético¡ etil éster ¡ Ácido {4 ' -Amino-2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-aminoj -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster (0.080g, 0.2mmol) , cloruro de metanosulfonilo (0.04mL, 0.3mmol) , ' y trietilamina se hicieron reaccionar en CH2C12 para dar el compuesto del titulo.
Etapa 2: ácido {2' -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) metil] -4' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il}-acético Ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster (0.2mmol) se hidrolizó con hidróxido de litio para dar él compuesto del título.
Ejemplo 40: Síntesis de ácido {2'- [ {Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-196) Etapa 1: ácido (2 ' -Formil - 6 , 5 ' -dimetoxi -bifenil-3 - il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido (3-Bromo-4-metoxi-fenil) - acético metil éster y ácido 2-formil-5-metoxifenilborónico.
Etapa 2: (ácido 2 ' -Etilaminometil - 6 , 5 ' -dimetoxi-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6 , 5' -dimetoxi-bifenil-3-il) -acético metil éster y etilamina (2M en THF) . > Etapa 3: ácido {2' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6, 5' -dimetoxi-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6 , 5 ' -dimetoxi-bifenil-3 -il) -acético metil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo . ¡ Etapa 4: ácido {2' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6 , 5 ' -dimetoxi-bifenil-3 -il } -acético metil éster.
Ejemplo 41: Síntesis de ácido [2 ' - (l-Etil-3-metil-ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il] -acético (Compuesto 1-202) Etapa 1: ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético A 3-fluoro-5- (trifluorometil) fenilácido acético (2.0g, 9.0mmol) y alcohol bencílico (1.9mL, 18.0mmol) en MP (lOmL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.8g, 19.8mmol), y la reacción fue sometida a agitación a 120°C por 3 horas. La muestra fue acidificada y se extrajo con EtOAc, y el material crudo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) - acético metil éster A una solución de ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil- fenil) -acético (1.5g, 4.8mmol) en MeOH (lOmL) se añadió 4N HC1 en 1,4-dioxano (2mL) , y la reacción fue sometida a agitación a 80°C por 1 hora. La mezcla fue concentrada 1 y purificada por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 3: ácido (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) - acético metil éster Ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster (4.8mmol) en EtOH se trató con paladio al 10% sobre carbono (10% en peso) , y se agitó bajo un balón de H2: a 60 °C durante la noche. La mezcla fue filtrada para eliminar 1 paladio, y luego se concentró para dar el compuesto del ítulo.
Etapa 4: ácido (3-Trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster A una solución de ácido (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster (0.5g, 2.1mmol) en DMF (lOmL) ¡be añadió carbonato de cesio (1.4g, 4.3mmol), seguido por N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (0.83g, 2.3mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue tratada con EtOAc y H20, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gél para dar el compuesto del título.
Etapa 5: 1- {2-Bromo-5-trifluorometil-bencil) -l-etil-3- metil-urea j í A (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina (0.5g, 1.8mmol) en CH2C12 (5mL) se añadió trietilamina (0.5mL, 3.5mmol), seguido por metil isocianato (0.1 21g, 2.2mmol), y lIa reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente bajo N2 por 30 minutos. La mezcla fue tratada con CH2C12 y H20, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gél para dar el compuesto del título.
Etapa l-Etil-3-metil-l- [2- (4,4, 5, 5-tetrametil' [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -urea Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales ele i partida: 1- (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -l-etil-3-metil-urea y bis (pinacolato) diboro . ! Etapa 7: - bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster ¡ ácido (3 -Trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster (0.063g( 0.18mmol), l-etil-3- ¡ metil-l-[2-(4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-1 i trifluorometil-bencil] -urea (0.070g, 0.18mmol, carbonato cié potasio (0.062g, 0.45mmol), 'y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.021g, 0.02mmol) se combinaron en DME : H20 2:1 (3mL) y se desgasificó con N2 por 10 minutos. La reacción se agitó entonces a 90 °C por 2 horas, hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La mezcla se sometió a enfriamiento a temperatura ambiente y se usó directamente en la etapa de hidrólisis. I Etapa 8: ácido [2 ' - (l-Etil-3 -metil -ureidometil) - 5 , 4 -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il] -acético etil -ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] - ¡ propiónico (Compuesto 2-10) Etapa 1: ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético etil éster í Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 3 -Benciloxi - 5 - trifluorometil- fenil ) -acético¡ y etanol. ¡ Etapa 2: ácido 2- (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil]j -propiónico etil éster j A una solución de ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil- I fenil) -acético etil éster (5.0g, 14.8mmol) en DMF (50mL) ¡a 0°C bajo N2 se añadió hidruro de sodio (60% en aceite í mineral; 0.65g, 16.3mmol), y la mezcla fue agitada ja í temperatura ambiente por 15 minutos. Se añadió yodometano (lmL, 16.3mmol), y la reacción se monitoreó por LC S i analítica y cromatografía de capa fina. Después de tratar con EtOAc y H20', el material crudo, fue purificado por Í cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. I Etapa 3: ácido 2- (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -propiónico j i ácido 2- (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -propiónico etil éster (l.4g, 4.0mmol) en 2:2:1 eOH : THF : H20 se trató con LiOH acuoso 1N (3mL) a temperatura La mezcla fue acidificada con HCl tres veces con EtOAc . Las concentradas y se purificaron por cromatografía sobre sílica i gel para dar el compuesto del título.
Etapa 4: 2- (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) - propionil cloruro { A una solución de ácido 2- (3-Benciloxi-5- j trifluorometil-fenil) -propiónico (1.4g, 4.0mmol) en CH2C12 se añadió cloruro de oxalilo (0.76mL, 8.0mmol), seguido por ¡ 3 I gotas de DMF. Después de agitar por 15 minutos a temperaturía ambiente, la mezcla fue concentrada para dar el compuesto del título. ! y Etapa 5: (4R, 5S) -3- [ (R) - 2 - (3 -Benciloxi - 5 -trifluorometil -fenil) -propionil] -4-metil-5-fenil-oxazolidin-! 2-ona y (4R, 5S) -3- [ (S) -2- (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -propionil] -4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona ¡ I A una solución de (4R, 5S) -4 -metil-5-fenil-2-oxazolidinona (0.644g, 3.6mmol) en THF (20mL) a -78 °C se ¡ agregó n-butillitio lentamente (2.5M en THF; 1.8mL, 4.0mmol) .
Después de agitar por 1 hora a -78°C, se agrego lentamente 2-(3-benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -propionil cloruro (4.0mmol) en THF (lOmL), y la reacción fue agitada durante 1.5 horas. La mezcla fue tratada con EtOAc y H20, y el i residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel I para dar el compuesto del título como productos separados, j Etapa 6: (R) -2- (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) -propionamida j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Etapa 3, usando el siguiente material ¡de partida: (4R, 5S) -3- [ (R) -2- (3-benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -propionil] -4 -metil- 5 - fenil -oxazolidin-2 -ona . ¡ Etapa 7: -1-metil -2 - fenil éster ¡ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 41, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (R) -2- (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (R) -í-metil-2-fenil-etil) -propionamida y N-fenil- bis (trifluorometanosulfonimida) . ¡ j Etapa 8: 3-Bencil-l- (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) - i l-etil-urea ! A una solución de (2-bromo-5-trifluorometil-bencil!) -etil-amina (1.5g, 5.3mmol) en CH2C12 (20mL) a 0°C se añadió diisopropiletilamina (1.7mL, 13.3mmol ) . (1.9M en tolueno; 4.2mL, 8.0mmol) gota a fue agitada durante 2 horas. Se añadió Trietilamina (1.48mlj,, i 10.6mmol) seguida por bencilamina (0.87mL, 8.0mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente I durante 2.5 horas. Después de tratar con CH2C12 y H20, el material crudo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. j Etapa 9: 3-Bencil-l-etil -1- [2 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil - j [1, 3, 2] dioxaborolan-2 -il) -5-trifluorometil-bencil] -urea i 3-Bencil-l- (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -1-etil- | I urea (2.0g, 4.8mmol), bis (pinacolato) diboro (1.7g, 7.2mmol.), (1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (0.40g, 0.48mmol), y acetato de potasio (1.4g, 14.4mmol) se ¡ combinaron en 1,4-dioxano (20mL) bajo N2. La solución fue purgada con N2 por 10 minutos, y la reacción se calentó a 80;°C por 3 horas Una vez que no se detectó material de partida por LCMS, la mezcla fue tratada con EtOAc y salmuera, y el i material crudo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. j Etapa 10: (R)-2-[2'-(3 -Bencil - 1-etil -ureidometil) -5,4]-bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) -propionamida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido trifluoro-metanosulfónico 3 - [ (R) -1- ( (R) -1- I metil-2-fenil-etilcarbamoil) -etil] -5-trifluorometil-fenil ¡ éster y 3-bencil-l-etil-l- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametií- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -urea. Mjt-H es 670. i Ejemplo 43: Síntesis de ácido (R) -2- [2' - (3-Bencil-l etil-ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] - propiónico (Compuesto 1-239) Etapa 1: ácido (R) -2 - (2 ' -Etilaminometil -5 , 4 ' -bis- f trifluorometil-bifenil-3-il) -propiónico j i (R) -2- [2 ' - (3-Bencil-l -etil-ureidometil) -5, 4 ' -bis- ¡ i trifluorometil-bifenil-3-il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) - ; propionamida (0.08g, 0.12mmol) se trató con H2S04 acuoso 5N en I 1,4-dioxano a 100 °C por 24 horas. La mezcla fue purificada ¡ por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 2: ácido (R) -2 - (2 ' -Etilaminometil -5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il) -propiónico metil éster ácido (R) -2- (2 ' -Etilaminometil-5 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -propiónico (0.04g, O.lOmmol) en MeOH (2mL) se I trató con 2 gotas, de ácido sulfúrico a temperatura ambientíe durante la noche. La mezcla fue concentrada, y el material I crudo fue usado directamente en la etapa siguiente. j Etapa 3: ácido (R) -2 - [2 ' - (3 -Bencil- 1-etil -ureidometil j - 5, 4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico metil éster Acido (R) -2- (2 ' -Etilaminometil-5 , 4 ' -bis- trifluorometil- i bifenil-3-il) -propiónico metil éster (O.lOmmol) en CH2C12 se trató con trietilamina (0.03mL, 0.20mmol) e isocianato de bencilo (0.02mL, 0.20mmol) a temperatura ambiente por i 2 ! horas. La mezcla fue tratada con CH2C12 y H20 para dar el I compuesto del título. j Etapa 4: ácido (R) -2- [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil)j- I 5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico i A una solución de ácido (R) -2- [2 ' - ( 3 -Bencil -1-etilj- ureidometil) -5,4' -bis- trifluorometil -bifenil -3 -il] -propiónico metil éster (0.036g, 0.06mmol) en 1:1 THF:H20 se añadió I hidróxido de litio (0.005g, 0.12mmol) y peróxido de hidrógeno i (29% en agua; O.OlmL, 0.12mmol) . La reacción fue sometida ¡a I agitación a temperatura ambiente durante la noche, y luego la muestra fue acidificada a pH 5 con HC1 acuoso al 10%. ¿a í solución fue extraída con EtOAc, y el material crudo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del i título. M+H es 553. ; i, Ejemplo 44: Síntesis de (S) -2- [2 ' - (3-Bencil-l-etil- i ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifeml-3-il] -N- ( (R) metil-2-fenil-etil) -propionamida (Compuesto 2-11) Etapa 1: (S) -2- (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -iV- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) -propionamida j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: (4R, 5S) -3- [ (S) -2- (3-benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -propionil] -4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona . 1 Etapa 2: ÁcidoTrifluoro-metanosulfónico 3- [ (S) -1- ( (R) - I l-metil-2-fenil-etilcarbamoil) -etil] -5-trifluorometil - fenil ! i' éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 41, Etapa 4, usando los siguientes materiales de I partida: (S) -2- (3-Hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -N- ( (R) -1- i metil-2-fenil-etil) -propionamida y -fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) . ! Etapa 3: ( S) - 2 - [2 ' - ( 3 -Bencil - 1-etil -ureidometil) - 5 , 4 - 1 bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil- j etil) -propionamida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido trifluoro-metanosulfónico 3- [ (S) -1- ( (R) -i-metil-2-fenil-etilcarbamoil) -etil] -5-trifluorometil-fenil éster y 3-bencil-l-etil-l- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -urea. M^-H i es 670. j i Ejemplo 45: Síntesis de ácido (S) -2- [2 ' - (3-Bencil-l-etil -ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil- 3- il] - ¡ propiónico (Compuesto 1-240) í Etapa 1: ácido (S) -2 - (2 ' -Etilaminometil-5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il) -propionico ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 43, Etapa 1, usando el siguiente material partida: (S) -2- [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -5,4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) propionamida .
Etapa 2: ácido (S) -2 - (2 ' -Etilaminometil-5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il) -propionico metil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43, Etapa 2, usando el siguiente material de í partida: ácido (S) -2- (2' -Etilaminometil-5, 4' -bis-trifluorometil-bifenil-3- il) -propionico. ! Etapa 3: ácido (S) -2- [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) 5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3 -il] -propionico metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 43, Etapa 3, usando los siguientes materiales de I partida: ¡ ácido (S) -2- (2 ' -Etilaminometil-5 , 4 ' -bis-trifluorometil bifenil - 3 - il ) -propionico metil éster e isocianato de bencilo Etapa 4: ácido (S) -2 - [2 ' - (3 -Bencil-l-etil-ureidometil) 5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il] -propionico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én j el Ejemplo 43, Etapa 4, usando el siguiente material de partida: ácido (S) -2- [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5 , 4 bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -propionico metil éster. M+H es 553.
Ejemplo 46: Síntesis de ácido (4' - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2' -{ [etil- (3-fenil-propionil) -amino] -metil }-6-metoxi -bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-256) Etapa 1: 5 -Bromo- 2 -yodo-benzaldehido ! A 5-bromo-2-yodobenzonitrilo (7.4g, 24.2mmol) en THF I' (40mL) a -78°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1M en i hexanos; 24.2mL, 24.2mmol) por más de 5 minutos, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se i' monitoreo por cromatografía de capa fina analítica. Después I de agitar durante la noche a temperatura ambiente, aún había I material de partida presente, así que la mezcla se sometióla enfriamiento a 0°C y se añadió hidruro de diisobutilaluminio adicional (1M en hexanos; lO.OmL, lO.Ommol) . Después de i agitar por 2 horas a temperatura ambiente, no se detectó material de partida por cromatografía de capa fina analítica, Í así que la mezcla fue detenida cuidadosamente con Na2SÓ4 ? acuoso recién saturado y se diluyó con EtOAc . La mezcla se í agitó vigorosamente por 1 hora y luego se filtró a través de Celite. El filtrado fue concentrado, y el aceite resultante i se solidificó por reposo. El sólido se agitó vigorosamente en CH2C12 y HC1 acuoso 1N, y la capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron para dar él compuesto del título. ¡ Etapa 2: (5-Bromo-2-yodo-bencil) -etil-amina | A 5 -bromo-2 -yodo-benzaldehído (5.0g, 16.1mmol) en MeOH i (20mL) se añadió etilamina (2M en MeOH; 16mL, 24.0mmol), seguido por ácido acético (l.OmL, 17.8mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió i cianoborohidruro de sodio (2.0g, 31.8mmol) por más de j5 minutos, y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla fue concentrada y se sometió a partición entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa fue extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía sobre síliea gel (0-5% MeOH en CH2C12) para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 3: (5-Bromo-2-yodo-bencil) -etil-ácido carbámico tert-butil éster (5-Bromo-2-yodo-bencil) -etil-amina (4.05g, 11.9mmol) en i CH2C12 (30mL) se trató con di- tert-butill dicarbonato (3.12g, Í I 14.3mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla i fue diluida con CH2C12 y se lavó con H20, se secó sobre MgSOij, se filtró y concentró para dar el compuesto del título.
Etapa 4: ácido {4 ' -Bromo-2 ' - [ ( tert-butoxicarbonil -etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-acético etil éster ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales .de partida: ( 5 -bromo-2 -yodo-bencil ) -etil-ácido carbámico terfc-butil éster y ácido [4-Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- ? [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster. j Etapa 5: ácido [2 ' - [ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) - I metil] -6-metoxi-4 ' - (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2;- il) -bifenil-3-il] -acético etil éster ! i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i. el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido {4 ' -Bromo-2 '-[ (tert-butoxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster |y bis (pinacolato) diboro . i i Etapa 6: ácido [2 ' - [ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) metil] -4' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] - acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 '-[( tert-Butoxicarbonil-etil-amino) -metil]j -6-metoxi-4 '-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) - | ! bifenil-3-il] -acético etil éster y 5-bromo-2-etoxipiridina. j Etapa 7: ácido [4 ' - (6-Etoxi-piridin-3-il) - 2 ' - etilaminometil-6-metoxi-bifenil-3-il] -acético etil éster, clorhidato ! ácido [2 ' - [ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 -(6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -acético etil I éster (1.09g, 2.0mmol) en CH2C12 (lOmL) se trató con HC1 4N en 1,4-dioxano (6mL, 24.0mmol) a temperatura ambiente, hasta que se observó conversión completa por LC S analítica. La mezcla fue concentrada para dar el compuesto del título. i Etapa 8: ácido (4 ' - (6-Etoxi -piridin-3 -il) -2 ' - { [etil- (3 -fenil -propionil) -amino] -metil} -6-metoxi-bifenil-3 -il) -acético etil éster ! i i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de i partida: ácido [4 ' - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2' -etilaminometil- 6-metoxi-bifenil-3-il] -acético etil éster, clorhidato y cloruro de hidrocinamoilo .
Etapa 9: ácido (4 ' - (6-Etoxi-piridin-3 -il) -2 ' - { [etil - (3j- fenil-propionil) -amino] -metil}-6-metoxi-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de i i partida: ácido (4 ' - ( 6-Etoxi-piridin-3 - il ) - 2 ' - { [etil- ( 3 - fenil-propionil) -amino] -metil}-6-metoxi-bifenil-3-il) -acético etil éster. M+H es 553. i j Ejemplo 47: Síntesis de ácido (2' -{ [ (4-Cloró-bencenosulfonil) -etil -amino] -metil}-6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-100) 1 Etapa 1: ácido (2' -{ [ (4 -Cloro-bencenosulfonil) -etil- amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) - \ acético metil éster j A ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- ! bifenil-3-il) -acético metil éster (0.096g, 0.25mmol) y 4- í clorobencenosulfonil cloruro (0.070g, 0.33mmol) en CH2C12 (lmL) se añadió trietilamina (0.06mL, 0.45mmol), y la mezcla fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Una vez que no se solución fue co sobre sílica gel compuesto del tít Etapa 2: ácido (2 '-{[ ( -Cloro-bencenosulfonil) -etil¦ j ! amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (2' -{[ (4-Cloro-bencenosulfonil) -etil-amino] - [ metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 - il ) -acético metil i éster. +H es 542. ¡ r i Ejemplo 48: Síntesis de acido (2 ' - [ (Metanosulfonil - fenetil- amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3- j il}-acético (Compuesto 1-101) ! I Etapa 1: ácido {2' - [ (Metanosulfonil-fenetil-amino), - metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acetico metil ¡ éster ¡ í A ácido [6-Metoxi-2 ' - (fenetilamino-metil) -4 '¡ - trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster (0.068g, I 0.15mmol) y trietilamina (0.02mL, 0.16mmol) en CH2C12 (lmL) se i añadió cloruro de metanosulfonilo (O.OlmL, 0.16mmol), y ía mezcla fue agitada durante 1 hora. Aún había material de I partida presente por LCMS analítica, así que se añadió una cierta cantidad de cloruro de metanosulfonilo, y la reacción i se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió i cloruro de metanosulfonilo adicional y trietilamina después i de 20 horas para impulsar la reacción a su terminación. La solución fue diluida entonces con CH2C12 y H20, y la capa acuosa fue separada y extraída con CH2C12. Las capks I orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron: y concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía i sobre sílica gel para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Metanosulfonil-fenetil-amino)¡ -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de ¡ partida: ácido {2 ' - [ (Metanosulfonil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. 1 I M+23 es 544. j Ejemplo 49: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclobutií · amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-30) Etapa 1: ácido (2' -Ciclobutilaminometil-6-metoxi-4'!- I trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster ¡ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de I partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3-il) -acético metil éster y ciclobutilamina . j Etapa 2: ácido {2 '-[ (Acetil-ciclobutil-amino) -metil] -6- i metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales ¿le partida: ácido (2' -Ciclobutilaminometil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de i acetilo. ' Etapa 3: ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclobutil-amino) -metil] -6(- metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2 '-[ (Acetil-ciclobutil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil ésteí. M+H es 436 Ejemplo 50: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclopentil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} acético (Compuesto 1-31) Etapa 1: ácido (2' -Ciclopentilaminometil-6-metoxi-4f - i trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster l I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster y ciclopentilamina. ¡ Etapa 2: ácido {2 '-[ (Acetil-ciclopentil-amino) -metil] - , , i 6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acetico metil esterj I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Ciclopentilaminometil-6-metoxi-4 '! -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloruro de í I acetilo. ! Etapa 3: ácido {2 ' - [ (Acetil -ciclopentil -amino) -metil] - 6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético ! I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material ele partida: ácido {2 '-[ (Acetil-ciclopentil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. i M+H es 450. I Ejemplo 51: Síntesis de acido (2 ' - { [Etil- (2 , 2 , 2 - I i trifluoro-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil- j i ¡ bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-32) j Etapa 1: ácido (2 '-{ [Etil- (2 , 2 , 2 -trifluoro-acetil)! -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) - I I - . i acético metil ester i Una solución de ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 j -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.106g, i 0.28mmol) y trietilamina (0.06mL, 0.42mmol) en CH2C12 (lmL) se enfrió a -78 °C. Se añadió anhídrido trifluoroacéticbo i (0.06mL, 0.42mmol), y la reacción fue sometida a agitaciónja I temperatura ambiente durante 1 hora. La LCMS analítica indicó que aún había material de partida presente, así que se añadió una cierta cantidad de trietilamina y anhídrido trifluoroacético . Después de 2 horas, la mezcla fue diluida con CH2C12 y H20, y la mezcla acuosa fue extraída con CH2Clj2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado por J cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para i dar el compuesto del título. ¡ ! Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil)! -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il) - ¡ acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de I 3 -il} -acético (Compuesto 1-34)) I Etapa 1: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclobutilj- amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- j acético metil éster | i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Ciclobutilaminometil-6-metoxi-4 'j - trif luorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster cloroformiato de bencilo.
Etapa 2: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-ciclobutil - I amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} - acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material ke partida: ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-ciclobutil-amino) - metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster. M+H es 528.
Ejemplo 53: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil- i i ciclopentil -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenilj- ¡ 3-il}-acético (Compuesto 1-35) I Etapa 1: ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil -ciclopentil - i amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- ¡ acético metil éster ? ? Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Ciclopentilaminometil-6-metoxi-4 '· - trif luorometil-bifenil- 3- il ) -acético metil éster cloroformiato de bencilo.
Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopentilj amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} - acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de ! partida: ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopentil-amino) - metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster . M+H es 542. | Ejemplo 54: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonií - ciclopropil-aitiino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenili- 3 -il} -acético (Compuesto 1-36) I Etapa 1: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopropi amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Ciclopropilaminometil-6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster cloroformiato de bencilo.
Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil -ciclopropil - i amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- ! i acético i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopropil-amino) - j metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético metil í éster. M+H es 514. ! Ejemplo 55: Síntesis de ácido 2 - { [Acetil- (2 , 2 , 2 - i trifluoro-etil) -amino] -metil}-5' -carboximetil-2 ' -metoxi- j bifenil- -carboxílico (Compuesto 1-37) ! Ácido (2 ' - { [Acetil - (2,2, 2-trifluoro-etil) -amino]j- t metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético ¡ (0.709g, 1.46mmol) se disolvió en NaOH acuoso 1N (4mL, 4mmol|) con calentamiento, y se agitó a 100°C por 1 hora. Se añadió etilen glicol (lOmL) , y la reacción fue sometida a agitación 1 a 150 °C por 3 horas. Se añadieron pellas de hidróxido de sodio (0.727g, 18.2mmol), y la reacción fue sometida ja i agitación a 150°C durante la noche. Después de enfriar ja temperatura ambiente, la mezcla fue neutralizada con HG1 acuoso 1N y se extrajo dos veces con CH2C12. Las capás i orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron jy concentraron, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa. El material aislado fue repurificado por HPlLC j ¡ preparativa para dar el compuesto del título. M+H es 440. j Ejemplo 56: Síntesis de ácido (2 ' - { [ (3 , 5 -Dicloró-benciloxicarbonil) -etil -amino] -metil}-6-metoxi-4' - ! trifluorometil-bifeni residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gél ! para dar el compuesto del título.
Etapa 3: ácido (2 ' - { [ (3 , 5 -Dicloro-benciloxicarbonil); -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -¡ acético j Acido (2 ' - { [ (3 , 5-Dicloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil } -6 -metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3 - il) - ¡ acético metil éster (0.088g, 0.15mmol) en THF (lmL) y MeOH (0.8mL) se hidrolizó con NaOH acuoso 1N (0.5mL) por 215 horas. La mezcla fue acidificada con HC1 acuoso 1N y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron i sobre Na2S04, se decantaron y se concentraron, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto dél i título. M+H es 571. ! Ejemplo 57: Síntesis de ácido (2 ' - { [ (2 -Cloró benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-39) Etapa 1: ácido (2 '-{[ (2 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) - acético metil éster A ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil i bifenil-3-il) -acético metil éster (0.103g, 0.27mmol) ¡y í trietilamina (0.06mL, 0.40mmol) en CH2C12 (lmL) se añadió 2- ? clorocloroformiato de bencilo (0.06mL, 0.40mmol) , y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue diluida con CH2C12 y H20, y la mezcla acuosa fue extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se decantaron y se concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía i sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el i compuesto del título.
Etapa 2: ácido (2 '-{[ (2 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil- i amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil -3 -il) - j acético ! j ácido (2 ' - { [ ( 2 -Cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] - i metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.27mmol) en THF (lmL) y MeOH (0.8mL) se hidrolizó con i NaOH acuoso 1N (0.7mL) por 1 hora. La mezcla fue acidificada j con HCl acuoso 1N y se extrajo con CH2C12. Las capas i orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron j y I concentraron para dar el compuesto del título. M+H es 536. ; Ejemplo 58: Síntesis de ácido (2 ' - { [ (3 , 5-Difluoro- j benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' - j trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-40) Etapa 1: 3 , 5-Difluorocloroformiato de bencilo ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 1, usando los siguientes materiales de ! partida: 3 , 5-difluoroalcohol bencílico y fosgeno (20% en tolueno) . I Etapa 2: ácido (2 '-{[ (3 , 5-Difluoro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -j acético metil éster ! I, i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 56, Etapa 2, usando los siguientes materiales de I' partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- I bifenil-3-il) -acético metil éster y 3 , 5-difluorocloroformiato de bencilo.
Etapa 3: ácido (2 '-{[ (3 , 5-Difluoro-benciloxicarbonil) etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -j acético ! i i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 56, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (2 '-{ [ (3 , 5-Dif luoro-benciloxicarbonil) -etil- amino] -metil } -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) - acético metil éster. M+H es 538. I Ejemplo 59: Síntesis de ácido (2' -{ [Etil- (4-fluorp- benciloxicarbonil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-- bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-41) \ Etapa 1: 4 -Fluorocloroformiato de bencilo Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 56, Etapa 1, usando los siguientes materiales partida: 4-fluoroalcohol bencílico y fosgeno (20% tolueno) .
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil- (4 - fluoro-benciloxicarbonil j - i amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il) - | acético metil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 2, usando los siguientes materiales cié i partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil- í bifenil-3-il) -acético metil éster y 4 -fluorocloroformiato ¡de bencilo. I Etapa 3: ácido (2 '-{ [Etil- (4 - fluoro-benciloxicarbonil), - I amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) - j acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (2 ' - { [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil ¡' amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster. M+H es 520.
Ejemplo 60: Síntesis de ácido (2 ' - { [ (4-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' - j trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-42) j Etapa 1: 4 -Clorocloroformiato de bencilo Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 56, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: 4 -cloroalcohol bencílico y fosgeno (20% en tolueno)!.
Etapa 2: ácido (2 ' - { [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etií - amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il) - j acético metil éster j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 56, Etapa 2, usando los siguientes materiales he i partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acético metil éster y 4 -clorocloroformiato de 1 I I bencilo. ! Etapa 3: ácido (2 ' -{ [ (4-Cloro-benciloxicarbonil) -etií- I amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) - I acético í Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 56, Etapa 3, usando el siguiente material de i partida: ácido (2 '-{ [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] - i metil } -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster. M+H es 536. ¡ Ejemplo 61: Síntesis de ácido (2 '-{[ (3 -Cloro- benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4 ' - | i trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-43) 1 Etapa 1: 3-Clorocloroformiato de bencilo ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 56, Etapa 1, usando los siguientes materiales de i I partida: 3 -cloroalcohol bencílico y fosgeno (20% en tolueno)!.
Etapa 2: ácido (2 '-{[ (3-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de a el Ejemplo 56, Etapa partida: ácido (2 ' -Et bifenil-3-il) -acético bencilo.
Etapa 3: ácido (2 '-{[ (3 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil- amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) - | ¡ í acético | Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 56, Etapa 3, usando el siguiente material de í partida: ácido (2 '-{[ (3-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-aminoj - i metil } - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil- 3 -il) -acético metil éster . M+H es 536. \ Ejemplo 62: Síntesis de ácido [2 ' - ( { [1- (4 -Cloro-fenil) - etoxicarbonil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4' - trifluorometil- I bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-44) i Etapa 1: 1- (4 -Clorofenil) etil Cloroformiato ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: 1- (4 -clorofenil) etanol y fosgeno (20% en tolueno).
Etapa 2: ácido [2 ' - ({ [1- (4 -Cloro-fenil) -etoxicarbonil] - , i etil-amino}-metil) -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -¡ i acético metil éster I i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 2, usando los siguientes materiales de i partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético metil éster 1- (4-clorofenil) etil cloroformiato .
Etapa 3: ácido [2 ' - ({ [1- (4-Cloro-fenil) -etoxicarbonil]j- etil-amino}-metil) -6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il] -j i acético 1 ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 56, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido [2 '-({ [1- (4-Cloro-fenil) -etoxicarbonil] -etilü- I amino} -metil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] - ¡ i acético metil éster. M+H es 550. i Ejemplo 63: Síntesis de ácido (2' -{ [Benciloxicarbonil- (2,2, 2-trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-fluoro-4' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-49) Etapa 1: ácido (2' -{ [Benciloxicarbonil- (2,2,2- trifluoro-etil) -amino] -metil} - 6 - fluoro-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acético metil éster Ácido { 6-Fluoro-2 ' - [(2,2, 2-trifluoro-etilamino) -metili] - i 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético metil éster (0.26'g, 0.62mmol), cloroformiato de bencilo (0.13mL, 0.93mmol) , j y trietilaraina (0.13mL, 0.93mmol) se combinaron en CH2CÍ2 (2.1mL), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS analítica indicó que aún había material de partida presente, así que se agregó una I cierta cantidad de cloroformiato de bencilo (0.13mli, I 0.93mmol), y trietilamina (Q.13mL, 0.93mmol), y la reacción fue agitada durante 1 hora. Aún había material de partida presente, así que así que se llevó a cabo un tratamiento acuoso, y el residuo se disolvió en DMF y se enfrió a 0°G. i Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.030g, 1 0.75mmol), seguido por cloroformiato de bencilo (0.13mlii, í 0.93mmol), y la reacción fue agitada durante 20 minutos. ¿a mezcla fue tratada con CH2C12 y H20, y . la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el ! compuesto del título. ¡ Etapa 2: ácido (2 '-{ [Benciloxicarbonil - (2 , 2 , 2¡ trifluoro-etil) -amino] -metil}-6-fluoro-4' -trifluorometil- bifenil-3 -il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (2 '-{ [Benciloxicarbonil- (2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -amino] -metil} - 6-fluoro-4 ' - trifluorometil-bifenil-3 -il) !-acético metil éster. M+H es 544. ! I Ejemplo 64: Síntesis de ácido 2-{2'|- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico (Compuesto 1-98) Etapa 1: acido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético etil éster ! Una solución de 3 -bromo-4 -metoxifenilácido acético (3.0g, 12.2mmol) en EtOH y ácido sulfúrico se agitó a 100°C por 2 horas. La mezcla fue concentrada y se sometió j a partición entre EtOAc y H20, y la capa orgánica fue separada I para dar el compuesto del título. i Etapa 2: ácido 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -propiónico I ! etil éster i A ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético etil éster (12.2mmol) en THF se añadió yodometano (0.75mL, 12.2mmol), |y la mezcla se sometió a enfriamiento a -78 °C. Se agregó bis (trimetilsilil) amida de sodio (1M en THF; 12.2mL, 12.2mmol) se añadió en ese momento y por tratamiento posterior se obtuvo el compuesto del título. ! Etapa 3: ácido 2 - [4-Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil- J [1, 3, 2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -propiónico etil éster ! i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -propiónico et'il éster y bis (pinacolato) diboro .
Etapa 4: ácido 2- (2' -Formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -propionico etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de í I partida: ácido 2- [4-Metoxi-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- I [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -propionico etil éster y 2 bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído .
Etapa 5: ácido 2- (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4| -trifluorometil-bifenil-3-il) -propionico etil éster | I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido 2- (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -propionico etil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 6: ácido 2 - {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil -amino) - metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico ? etil éster I i I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én i el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido 2- (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -propiónico éster y cloroformiato de bencilo. i Etapa 7: ácido 2 - {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino)j- metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico ¡ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: ácido 2- (2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil]j- 6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il } -propiónico etil I éster. j ! Ejemplo 65: Síntesis de ácido {2 ' - [ ( (1S, 2R) -2 -Hidroxi-l-metil-2-fenil-etilamino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil'- bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-102) i Etapa 1: ácido {2 ' - [ ( (1S , 2R) -2 -Hidroxi- l-metil-2-fenil - í etilamino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- ¡ i acético metil éster i i' Ácido (2' -Formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 - í il) -acético metil éster (0.094g, 0.27mmol) , ( IR, 2S ) - ( - i) - i norefedrina (0.054g, 0.35mmol) , y triacetoxiborohidruro de i sodio (0.113g, 0.53mmol) se combinaron en dicloroetano (lmlJ) . la capa acuosa fue extraída dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. ¡ ? Etapa 2: ácido {2 ' - [ ( ( 1S , 2R) - 2 -Hidroxi - 1 -metil -2 - fenil- etilamino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} - ! i I acético Ácido {2' - [ ( (1S, 2R) -2 -Hidroxi-1-metil-2-fenil -etilamino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} - I i acético metil éster (0.0 91g, 0.04mmol) en MeOH (0.33mL) y THiF i (0.4mL) se trató con NaOH acuoso 1N (O.lmL) y se agitó la i temperatura ambiente por 4 horas. Por LCMS analítica se demostró que aún había algún material de partida presente, así que se añadió una cierta cantidad de NaOH acuoso ÍN (0.05mL), y la reacción fue sometida a agitación temperatura ambiente durante la noche. Por LCMS analítica se demostró que aún había material de partida, así que se añadió ! una cierta cantidad de NaOH acuoso 1N (O.lmL), y la reacción fue agitada durante 4 horas. Después de tratar con CH2C12 HC1 acuoso 1N, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04 , se filtraron y concentraron para dar él compuesto del título.
Ejemplo 66: Síntesis de ácido [6-Metoxi-2' (fenetilamino-metil) -4' -trifluorometil-bifenil-3 -il] -acético (Compuesto 1-103) ¡ Etapa 1: ácido [6-Metoxi-2 ' - ( fenetilamino-metil) -4 '¡ trifluorometil-bifenil-3-il] -acético metil éster A una solución de ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 '¡ -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.277g, f 0.79mmol) y 2 - feniletilamina (0.15mL, 1.18mmol) en CH2C12 (4mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.251g, 1.18mmol), y la reacción fue sometida a agitación temperatura ambiente durante 2 horas. La LCMS analítica indicó que aún había algún material de partida presente, así que se añadió una cierta cantidad de 2 - feniletilamina (0.15mL, 1.18mmol) , junto con ácido acético (1 gota), y ja reacción se agitó durante la noche a temperatura ambienté.
Por LCMS analítica se demostró que aún había material de partida, así que se añadió una cierta cantidad de triacetoxiborohidruro - de sodio (0.260g, 1.23mmol) , y la reacción fue agitada durante 2.5 horas . Se añadió ¡ triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0.500g, 2.36mmol) , y la reacción fue agitada durante 1.5 horas, hasta que no se detectó material de partida por LCMS analítica. La mezcla trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-104) j Etapa 1: ácido (2 '-{ [Acetil- ( (1S, 2R) -2 -hidroxi - 1-metil'- I 2 - fenil -etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil- ¡ I bifenil-3-il) -acético metil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido { 2 '-[(( 1S , 2R) -2 -Hidroxi- 1-metil- 2 - feni - I etilamino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3 -il} - j acético metil éster y cloruro de acetilo. ! Etapa 2: ácido (2 ' - { [Acetil - ( (1S, 2R) -2 -hidroxi-l-metil- í 2- fenil-etil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil- | i bifenil-3-il) -acético | i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material lie partida: ácido (2' -{ [Acetil- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l-metil-fenil-etil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3 - il) -acético metil éster. M+H es 516.
Ejemplo 68: Síntesis de ácido (2 ' -Etilaminometil-6 metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1 105) Etapa 1: ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4' trifluorometil-bifenil -3 -il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 7, usando el siguiente material de I partida: acido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' - trif luorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster.
Ejemplo 69: Síntesis de ácido 2 - {2 ' - [ (Acetil-etil- amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -2 - metil -propiónico (Compuesto 1-115) Etapa 1: 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -2-metil- I propionitrilo | A 3 -bromo-4 -metoxifenilacetonitrilo (1.013g, 4.48mmo ) y yodometano (0.62mL, 9.85mmol) en THF (lOmL) a -78°C 'se añadió bis (trimetilsilil) amida de sodio (1M en THF; 9.9mLj 9.9mmol), y la reacción fue sometida a agitación a -78°C pq 20 minutos. La mezcla fue sometida a partición entre EtOAc HC1 acuoso 1N, y la mezcla acuosa fue extraída con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, s I filtraron y concentraron para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 2: ácido 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -2-metil-propiónico etil éster 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo (1.166g, 4.48mmol) se trató con hidróxido de potasio (2. lg, 35.8mmol) en t-BuOH (lOmL) , y la reacción fue sometida agitación a 85 °C durante la noche. La LCMS analítica indicó que no restaba material de partida, así que la mezcla fúe I tratada con EtOAc y HC1 acuoso 1N, se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró. El residuo se disolvió en EtOH con I calentamiento, y luego se añadió cloruro de tionilo (0.65mL, 8.96mmol), y la reacción fue agitada durante 1 hora. La LCMS j analítica indicó que no había ocurrido reacción, así que se añadió una cierta cantidad de cloruro de tionilo, y la ! reacción fue agitada durante otras 4 horas. Se añadió ácido sulfúrico (5 gotas) , y la reacción fue sometida a agitación Etapa 3: 2 - (4 , 4 , 5 , 5 -Tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolañ¬ il) -5 - trifluorometil -benzaldehído Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales partida : 2 -bromo- 5 -trifluorometil -benzaldehído bis (pinacolato) diboro .
Etapa 4: ácido 2- (2' -Formil-6-metoxi-4' -trifluorometil - ? bifenil-3-il) -2 -metil-propionico etil ester j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -2-metil-propiónico etil éster y 2 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 - ili - i I 5 - trifluorometil -benzaldehído . ¡ Etapa 5: ácido 2 - (2 ' -Etilaminometil - 6 -metoxi -4-' trifluorometil-bifenil-3-il) -2-metil-propiónico etil éster ' Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito ejn el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de ! partida: ácido 2- (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil'- i bifenil-3-il) -2 -metil-propiónico etil éster y etilamina (2-M en THF) .
Etapa 6: ácido 2 - {2 ' - [ (Acetil -etil-amino) -metil] -6 metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil- 3-il} -2 -metil-propiónico etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito †n el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido 2- (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il) -2-metil-propiónico etil éster cloruro de acetilo.
Etapa 1: ácido 2 - {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil -amino) metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-2-metil- propiónico etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de I partida: ácido 2- (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il) -2-metil-propiónico etil éster cloroformiato de bencilo.
Etapa 2: ácido 2 - {2 ' - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) - i metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-2-metil- j j propiónico ¡ etil éster. M+H es 530. ¡ Ejemplo 71: trifluoro-etilamino acético (Compuesto Etapa 1: - etilamino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster | Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifß???- 3 - il ) -acético etil éster y clorhidrato de 2,2,2· Trif luoroetilamina .
Etapa 2: ácido {6-Metoxi-2 ' - [ (2 , 2 , 2 - trifluor - I etilamino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il)-acetico i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, Etapa 3, usando el siguiente material dje partida: ácido { 6-Metoxi-2 ' - [ (2 , 2 , 2-trifluoro-etilamino)| metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster.
Ejemplo 72: Síntesis de ácido (2 Ciclopropilaminometil - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil -bifenil - 3 - il) -acético (Compuesto 1-134) Ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopropil-amino) -metil] -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil -3 -il} -acético ! (0.054g, O.lOmmol) y paladio al 10% sobre carbono (17.5g) sje combinaron en MeOH (2mL) y se agitó bajo un balón de H2 temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se filtró i concentró para dar el compuesto del título. j Ejemplo 73: Síntesis de ácido (2' -Aminometil -6 -metoxi¦ i 4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-141) Etapa 1: ácido ( 2 ' -Bromometil - 6 -metoxi -4 trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster A ácido (2 ' -Hidroximetil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil1- I bifenil-3-il) -acético metil éster (1.855g, 5.23mmol) en DME (19mL) se añadió tribromuro de fósforo ( 0.74mL, 7.85mmol), la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambientíe durante 1.5 horas. La mezcla se sometió a enfriamiento 0°C, y NaHC03 acuoso saturado y se agregó luego EtOAc . lia mezcla acuosa fue extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, ly concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (2 ' -Azidometil -6 -metoxi-4 ' - í trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster A ácido (2' -Bromometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.867g, 2.08mmol) en DMSO I (9mL) se añadió azida de sodio (0.175g, 2.49mmol), y la reacción fue sometida a agitación a 60 °C por 4 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y H20. La mezcla acuosa fue extraída con EtOAc, y la¡s í capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, luego salmuera, y se secaron sobre MgS04, se filtraron jy i concentraron para dar el compuesto del título. ! I Etapa 3: ácido (2' -Aminometil-6-metoxi-4'j - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster j ácido (2' -Azidometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometií- I i bifenil-3-il) -acético metil éster (0.784g, 2.07mmol) ly I paladio al 10% sobre carbono (440g) se combinaron en MeOH (8mL) y se agitó bajo un balón de H2 a temperatura ambiente i por 1 hora. La mezcla se filtró y concentró, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa. Las fracciones deseadas j fueron combinadas, concentradas, y el material aislado fue diluido con EtOAc y neutralizado con NaHC03 acuoso saturado. i i La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se decantó y se concentró para dar el compuesto del título.
Etapa 4: ácido (2' -Aminometil-6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il) -acético j Ácido (2' -Aminoraetil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.058g, 0.17mmol) en THF í (0.59mL) y MeOH (0.47mL) se trató con NaOH acuoso 1N (0.17mL, 0.17mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambienté.
La LCMS analítica indicó que aún había material de partida presente, así que la reacción fue sometida a agitación a 50 |C i por 4.5 horas. La LCMS analítica mostró que no había ocurrido i cambio alguno, así que se añadió una cierta cantidad de NaÓH acuoso 1N (0.20mL, 0.20mmol), y la reacción fue sometida a i agitación a 50°C durante la noche. La mezcla se sometióla I enfriamiento a temperatura ambiente y se acidificó con HC1 I acuoso 1N. La mezcla acuosa fue extraída con CH2C12, y luego i diluida con salmuera y se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, fueron filtradas, y concentradas para dar el compuesto del título.
Ejemplo 74: Síntesis de ácido [2:' (Benciloxicarbonilamino-metil) -6-metoxi-4' -trifluorometil- ¡ bifenil-3-il] - acético (Compuesto 1-142) ¡ Etapa 1: ácido [2' - (Benciloxicarbonilamino-metil) -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il] - acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de ! partida: ácido (2 ' -Aminometil-6-metoxi- ' -trifluorometií- bifenil-3-il) -acético metil éster y cloroformiato de bencilo'.
Etapa 2: ácido [2 '- (Benciloxicarbonilamino-metil) metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] - acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito ejn Etapa 2: ácido [3 - (4 , 4 , 5 , 5 -Tetrametil [1, 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -acético metil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito e¡n el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales dje partida: ácido ( 3 -bromo- fenil ) -acético metil éster bis (pinacolato) diboro .
Etapa 3: ácido (2 ' -Formil -4 ' -trifluorometil -bifenil-3 -il) -acético metil éster j f Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido [3 - (4 , 4 , 5 , 5 -Tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -acético metil éster y 2-bromo-5- i ( trifluorometil ) benzaldehído . ! Etapa 4: ácido (2 ' -Etilaminometil-4 ' -trifluorometilj-bifenil-3-il) -acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito e'n j el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Formil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) acético metil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 5: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de ¡ i partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y cloroformiato de bencilo. diisopropiletilamina (0.65mL, 3.73mmol) en CH2C12 (6mL) a Oj°C se añadió fosgeno (20% en tolueno; 1.2mL, 2.24mmol), y la reacción fue agitada durante 1 hora. Se agregaron 4- partida presente, así que se añadió una cierta cantidad dje NaOH acuoso 1N, y la reacción se calentó con una pistola de calor. Una vez que no se detectó material de partida por í LCMS, la mezcla fue tratada con CH2C12 y HC1 acuoso 1N, y Ha j capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y concentró para dar el compuesto del título. M+H es 517.
Ejemplo 77: Síntesis de ácido {2 '- [l-Etil-3 - (2 -hidroxi- bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3- ! il}-acético (Compuesto 1-253) ! Etapa 1: ácido {2 '- [l-Etil-3 - (2-hidroxi -bencil) - ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético i etil éster ' Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en . ! el Ejemplo 76, Etapa 1, usando los siguientes materiales de I partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y 2 -hidroxibencilamina . ¡ Etapa 2: ácido {2 '- [l-Etil-3 - (2 -hidroxi-bencil)i - ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 76, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido {2 '- [l-Etil-3- (2-hidroxi-bencil) -ureidometil]! - 6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster. M+H es 517.
Ejemplo 78: Síntesis de ácido {2 '- [l-Etil-3- (3-hidroxi- bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3- il}-acético (Compuesto 1-257) I Etapa 1: ácido (2' -{ [Etil- (2-fenoxi-propionil) -amino] metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético meti!l éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de I partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- i bifenil-3-il) -acético metil éster y 2 - fenoxipropionil cloruro .
Etapa 2: ácido (2 ' - { [Etil - (2 - fenoxi -propionil) -amino] -metil} - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material d'e i I partida: ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenoxi-propionil) -amino] -metil}¡- I 6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster!.
M+H es 516.
Ejemplo 80: Síntesis de ácido {2' - [3- (2 -Bromo-fenil) -1¡ etil -ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético (Compuesto 1-47) Etapa 1: ácido {2' - [3- (2 -Bromo- fenil) -1-etil- ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético i metil éster ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 41, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster y 2-bromofenil isocianato! Etapa 1: ácido (2 '-{ [Etil- (2 - fenoxi-acetil) -amino] metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético meti éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometilj-bifenil-3-il) -acético metil éster y fenoxicloruro de acetilo!.
I Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil- (2 - fenoxi-acetil) -amino] metil} - 6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de i partida: ácido (2 '-{ [Etil- (2-fenoxi-acetil) -amino] -metil} -é- i metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster.
M+H es 502. I Ejemplo 82: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Benzoil-etil- j amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- i i acético (Compuesto 1-80) I Etapa 1: ácido {2 ' - t (Benzoil-etil-amino) -metil] -6- metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometii-bifenil-3-il) -acético etil éster y cloruro de benzoilo. ¡ Etapa 2: ácido {2 '-[ (Benzoil-etil-amino) -metil] -6- I metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético ! I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de . I partida: ácido { 2 '-[ (Benzoil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4j' - j trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. j Etapa 2: ácido (2 '-{[ (2 -Benciloxi-acetil) -etil-amino] j- carbonil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3¡ il) -acético (Compuesto 1-97) Etapa 1: ácido (2 ' - { [Etil- (pirrolidin-l-carbonil) - amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) I acético metil éster A una solución de ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' ¡-trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.207g 0.54mmol) y diisopropiletilamina (0.38mL, 2.16mmol) en CH2C12 i. (2mL) a 0°C se añadió fosgeno (20% en tolueno; 0.43mL¡, 0.81mmol), y la reacción fue agitada durante 2 horas. Sé añadió pirrolidina (0.13mL, 1.62mmol), y la reacción fue sometida a agitación a 0°C por 30 minutos. La mezcla fue concentrada, y el residuo fue purificado por cromatografí|a sobre sílica gel (20-40% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del titulo. I Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil- (pirrolidin-l-carbonilj amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n j el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material <de j partida: ácido (2 '-{ [Etil- (pirrolidin-l-carbonil) -amino;] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético met'il Ejemplo 86: Síntesis de ácido [2 ' - ( { [2 - (4 -Cloro fenoxi) -2 -metil-propionil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4' -trifl orometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-118) 0 C ( c h d p b A una solución de 2- (4-cloro-fenoxi) -2-metil-propionil cloruro (0.58mmol) en CH2C12 se añadió ácido ( 2 ' Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.200g, 0.52mmol) en trietilamina j (0.17mL, 1.23mmol) , y la reacción fue sometida a agitaciónj a i temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue Etapa 1: ácido (2 ' - { [ (2 -Bencenosulfinil -acetil) -etilj- i amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) - ¡ acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 35, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: ácido (2 '-{ [Etil- (2-fenilsulfanil-acetil) -amino] - i I metil } - 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 - il ) -acético . M+H es 534.
Ejemplo 88: Síntesis de ácido [2 ' - (l-Etil-3-fenii- i ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético ¡ (Compuesto 1-121) ¡ ur (0 ca ap tr ac ca el sí de fe tr ci ca 0. trietilamina (0.16mL, 1.12mmol), y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. Se añadió ácido (2 ' -Etilaminometil-6- metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éstér i I (0.146g, 0.37mmol) en CH2C12, y la reacción fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió i trietilamina (O.lmL, 0.72mmol) adicional, y la reacción fue ? t agitada durante otros 30 minutos. La LCMS analítica indicó I que aún había material de partida presente, así que se añadió partida: ácido [2 ' - ( { [1- ( 2 , 4 -Dicloro-fenil) -ciclopropanocarbonil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' - í trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster. M+H es 580.¡ Ejemplo 90: Síntesis de ácido [2 ' - (l-Etil-3 -piridin-2 - I ilmetil-ureidometil) - 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3- j il] -acético (Compuesto 1-139) j I Etapa 1: ácido [2' - (l-Etil-3-piridin-2-ilmetil¡- ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil¦ bifenil-3-il) -acético etil éster (0.203g, 0.51mmol) diisopropiletilamina (0.22mL, 1.28mmol) se combinaron én CH2C12 (2mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió fosgeno (20% én j tolueno; 0.41mL, 0.77mmol) y la reacción fue agitada durante 2.5 horas. Después de calentar a temperatura ambiente, se añadió 2- (aminometil) piridina (0.08mL, 0.77mol) seguida por I trietilamina (0.14mL, 1.02mmol), y la reacción se agitó pór 30 minutos. La LCMS analítica indicó que aún había algún i material de partida presente, así que se añadió una cierta 1 cantidad de trietilamina (0.07mL, 0.51mmol) y la reacción fue agitada durante 45 minutos. La mezcla fue diluida con CH2G12 y H20, y la capa acuosa fue extraída dos veces con CH2CÍ2.
Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (40-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido [2 '- (l-Etil-3 -piridin-2 -ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il] -acéticjo I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de r partida: ácido [2 ' - (l-Etil-3-piridin-2-ilmetil-ureidometilj -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster. M+H es 524. r I Ejemplo 91: Síntesis de acido (2 ' - [3 - (4 -Cloro-bencil) - J 1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil- 3 -??}· acético (Compuesto 1-140) Etapa 2: ácido {2 ' - [3- (4-Cloro-bencil) -1-etil- i ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acéticb A ácido {2' - [3- (4-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éstér i I i i I ! i Etapa 1: ácido (2' -{ [Etil- (2-pirazol-l-il-acetil) amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én I el Ejemplo 37, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 2 ' - { [ ( 2 -Cloro-acetil ) -etil-amino] -metil } -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster pirazol .
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil- (2 -pirazol- 1-il-acetil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Se añadió ácido (2 ' - { [ (2-Cloro-acetil) -etil-amino] -metil} -js-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster i (0.55mmol) en DMF seguido por yoduro de tetrabutilamon'io (0.1022g, 0.06mmol), y la reacción fue calentada i I temperatura ambiente y se agitó por 1.5 horas. La mezcla fu¡e i I diluida con EtOAc y H20, y la capa acuosa fue extraída dojs i veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con H20, y luego fueron secadas y concentradas, el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica ge1 (40-90% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (2 ' - { [Etil - (2 - [1, 2 , 4] triazol- 1-il-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3¦ il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido ( 2 ' - { [Etil - ( 2 - [1 , 2 , 4] triazol- 1- il-acetil) -amino] -metil } -6 -metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster. M+H es 477.
Ejemplo 94: Síntesis de ácido (2' -{ [Etil- (2-pirrolidin-1-il-acetil) -amino] -metil} -6 -metoxi -4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-151) Etapa 1: ácido (2' -{ [Etil- (2-pirrolidin-l-il-acetil) amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Ácido (2 ' - { [ (2-Cloro-acetil) -etil-amino] -metil} -6 I metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil ést r Etapa 2: ácido (2 ' - { [Etil - (2 -pirrolidin-l-il-acetil)¡-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) - j Etapa 1: ácido {2 ' - [3 - (3 , 4 -Dicloro-bencil) -1-etilj- i ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometilj-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.170g, 0.42mmol) ¡y trietilamina (0.12mL, 0.86mmol) se combinaron en CH2C12 (2mL) . 3 , 4 -Dicloroisocianato de bencilo (0.08mL, 0.52mmol) se añadió en ese momento y la reacción fue sometida a agitación a i I temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de concentrar, el material crudo fue purificado por I cromatografía sobre sílica gel (20-50% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. ! Etapa 2: ácido {2 '- [3 - (3 , 4 -Dicloro-bencil) -1-etil- I ureidometil] -6-me oxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 ' - [3 - (3 , 4 -Dicloro-bencil) - 1-etil ureidometil] -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il } -acético etil éster. M+H es 569.
Ejemplo 96: Síntesis de ácido {2 ' - [3 - (3 , 5-Dicloro bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-165) Etapa 1: ácido {2 '- [3 - (3 , 5 -Dicloro-bencil) -l-eti].-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster A una solución de ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4f - momento seguido por trietilamina (0.12mL, 0.86mmol), y la reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó p'or Etapa ácido {2' - [l-Etil-3- (4-fluoro-bencil)¡ ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Etapa 1: ácido {2 ' - [3- (3-Cloro-bencil) -1-etil!-ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acéticp etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales c.e partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y 3 -clorobencilamina . j? í Etapa 2: ácido {2' - [3- (3 -Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -acéticjo i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '- [3 -( 3 -Cloro-bencil) -1-etil -ureidometil] -6 - . i metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil ester.
M+H es 535. j Ejemplo 99: Síntesis de ácido {2 ' - [3 - (3 , 5-Difluoro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil- j bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-178) ¡ Etapa 1: ácido {2 '- [3- (3 , 5-Difluoro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acéticjo etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y 3 , 5 -difluorobencilamina , Etapa 2: ácido {2 [3- (3 , 5-Difluoro-bencil) -1-etil -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido {2 ' - [3- (3 , 5-Difluoro-bencil) -1-etil - ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acéticjo etil éster. M+H es 537.
Ejemplo 100,: Síntesis de ácido (2' - {3 - [ (R) -1- (4 -Cloro-fenil) -etil] -l-etil-ureidometil}-6-metoxi-4' -trifluorometil- bifenil-3 -il) -acético (Compuesto 1-179) Etapa 1: ácido (2 ' - {3 - [ (R) - 1- (4 -Cloro- fenil) -etil] -í -etil -ureidometil} -6-metoxi -4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) - ¡ acético etil éster ! i í Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometií- ¡ bifenil-3-il) -acético etil éster y (R)-(+)-l-(4 clorofenil) etilamina.
Etapa 2: ácido (2' -{3- [ (R) -1- (4-Cloro-fenil) -etil] -1-etil -ureidometil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil -3 -il) acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i I el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido ( 2 ' - { 3 - [ (R) - 1- (4 -Cloro- fenil ) -etil] -1-etil-ureidometil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster.. M+H es 549 Ejemplo 101: Síntesis de ácido (2 ' - {3- [ (S) - 1- (4-Cloro- i j fenil) -etil] -l-etil-ureidometil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-j bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-180) | Ejemplo 102: Síntesis de ácido [2 ' - (1, 3-Dietil- i I ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acétic'o (Compuesto 1-181) Etapa 1: ácido [2 '- (1, 3-Dietil-ureidometil) -6-metoxi- I 4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales de i partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acético etil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 2: ácido [2' - (1, 3-Dietil-ureidometil) -6 -metoxi- i 4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de i partida: ácido [2 ' - ( 1 , 3 -Dietil-ureidometil) -6 -metoxi-4 ' trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster. M+H es 439.
Ejemplo 103: Síntesis de ácido [2 ' - (3 -Ciclopropil -1 etil-ureidometil) -6 -metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il] -. acético (Compuesto 1-182) Etapa 1: ácido [2 '- (3 -Ciclopropil- l-etil-ureidometil)j - 6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales de ! partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trif luorometií- ¡ bifenil-3-il) -acético etil éster y ciclopropilamina . j Etapa 1: ácido [2' - (l-Etil-3-piridin-3-ilmetilj- i ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il] -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trif luorometil- í bifenil-3-il) -acético etil éster y 3 - (aminometil ) piridina . ¡ Etapa 2: ácido [2' - (l-Etil-3-piridin-3-ilmetii- ? ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético i I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido [2' - (l-Etil-3-piridin-3-ilmetil-ureidometil)¡ - 6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster.
M+H es 502.
Ejemplo 105: Síntesis de ácido [2 ' - ( 1-Etil -3 -piridin-4 ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3- il] -acético (Compuesto 1-199) partida: ácido [2 ' - (l-Etil-3-piridin-4-ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster.
I M+H es 502. I Ejemplo 106: Síntesis de ácido {2' - [3- (6-Cloro-piridiii 3 -ilmetil) - 1-etil -ureidometil] - 6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-200) Etapa 1: ácido {2' - [3- (6-Cloro-piridin-3-ilmetil) -1- I etil -ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil -bifenil- 3 -il}- ! acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil- j bifenil-3-il) -acético etil éster y 5-aminometil-2-cloropiridina . j Etapa 2: ácido {2' - [3- (6-Cloro-piridin-3-ilmetil) -í etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material ce partida: ácido {2' - [3- (6-Cloro-piridin-3-ilmetil) -1-etil -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. +H es 536.
Ejemplo 107: Síntesis de ácido {2' [ (Ciclobutanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-206) j Etapa 1: ácido {2' -[ (Ciclobutanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acético etil éster y ciclobutanocarbonil cloruro .
Ejemplo 108: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Etil-fenilacetií-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- | acético (Compuesto 1-207) j Etapa 1: ácido {2' - [ (Etil - fenilacetil-amino) -metil] -6- metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acético etil éster y fenilcloruro de acetilo.
Etapa 2: acxdo (2 ' - [ (Etil-fenilacetil-amino) -metil] -6- metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Í I el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido {2 ' - [ (Etil-fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi- i 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. M+H es 1 i 486 Ejemplo 109: Síntesis de ácido (2 ' -{ [Etil- (3-fenil!-propionil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil 3 -il) -acético (Compuesto 1-208) Etapa 1: ácido (2 ' - { [Etil- (3 - fenil -propionil) -amino] metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético eti¡ éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometilj-bifenil-3-il) -acético etil éster y hidrocinamoil cloruro.
Etapa 2: ácido (2 '-{ [Etil - (3 -fenil-propionil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de i partida: ácido (2 '-{ [Etil- (3-fenil-propionil) -amino] -metil}, -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster.
M+H es 500. !i Ejemplo 110: Síntesis de ácido (2 ' - { [Etil- ( 1-hidroxi-ciclopropanocarbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-209) Etapa 1: ácido (2 ' - { [Etil- (1-hidroxil-ciclopropanocarbonil) -amino] -metil} - 6 -metoxi -4 ' - \ trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil!-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.240g, 0.61mmol), l!-hidroxi-l-ciclopropano ácido carboxílico (0.074g, 0.73mmol)j, l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida clorhidatjo (0.175g, 0.92mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.124g, 0.92mmol)|, y trietilamina (0. mL, 1.53mmol) se combinaron en CH2C12 (2mL) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla fue concentrada, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (20-90% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (2 ' - { [Etil- (l-hidroxij-ciclopropanocarbonil) -amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido (2 ' - { [Etil- (1-hidroxi-ciclopropanocarbonil) amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster. M+H es 452.
Ejemplo 111: Síntesis de ácido {2 ' - [ (l-Etil-ureido)j metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-210) Etapa 1: ácido {2 ' - [ ( 1-Etil-ureido) -metil] -6 -metoxi-4 ' trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster Ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluororaetil I I bifenil-3-il) -acético etil éster (0.202g, 0.51mmol) y cianato de sodio (0.052g, 0.77mmol) se combinaron en H20 (2mL) . Se añadió ácido acético (0.04mL, 0.77mmol) en ese momento y la reacción fue agitada durante 1 hora. Se añadió DMF (lmL) para facilitar la agitación, y la reacción fue agitada durante 1.5 horas. La solución fue extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas par;a dar el compuesto del título. I i Etapa 2: ácido {2 ' - [ (1-Etil-ureido) -metil] -6-metoxi-4' trifluorometil-bifenil -3 -il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[( 1-Etil-ureido) -metil] -6 -metoxi -4 'j - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. M+H es 411.
Ejemplo 112: Síntesis de ácido 2 -{2' [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto 1-217) Etapa 1: ácido {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino) metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil í éster J Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2' -Etilaminometil-6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo .
Etapa 2: ácido 2 - {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil -etil' amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -propiónico etil éster Ácido { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6: metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éstJr (0.408g, 0.88mmol) se disolvió en THF (4mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió bis (trimetilsilil) amida de sodio (1M en THF; 1.06mL, 1.06mmol) en ese momento seguido por yodometano (0.06mL, 0.97mmol), y la reacción fue sometida a agitación -78 °C por 30 minutos. La mezcla fue detenida con NH4G1 saturado acuoso y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas, concentradas, y se purificó por cromatografía sobre sílica gel (10-40% EtOAc en hexanos) para I dar el compuesto del título. ¡ Etapa 3: ácido 2-{2' - [ (Ciclopropanocarbonil -etil- amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- ! propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido 2- { 2 ' - [ (Ciclopropanocárbonil-etil-amino)i- metil] -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil-3-il} -propiónico etil éster. M+H es 450. ! i Ejemplo 113: Síntesis de ácido 2- [2 ' - (3-Bencil-l-etilj-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] - propiónico (Compuesto 1-222) Etapa 1: ácido 2-{2' -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino); metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico etil éster ácido 2 - { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6 metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (0.058g O.llmmol) en EtOH (3mL) se trató con ácido sulfúrico (2 gotas) a 70°C por 1.5 horas para dar el compuesto del título!.
Etapa 2: ácido 2- (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4'!- i trifluorometil-bifenil-3-il) -propionico etil éster ¡ A una solución de ácido 2- {2' - [ (Benciloxicarbonil-eti -amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} - 1 i propionico etil éster (O.llmmol) en EtOH (12mL) se añadió paladio al 10% sobre carbono (0.050g), y la reacción se agitó bajo un balón de H2 a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla fue filtrada a través de un lecho de Celite y se enjuagó con EtOH. El filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título. , Etapa 3: ácido 2 - [2 ' - (3 -Bencil-l-etil-ureidometil) -6 - j metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico etil éster! i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido 2- (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 '!-trifluorometil-bifenil-3-il) -propiónico etil éster e isocianato de bencilo.
Etapa 4: ácido 2- [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6- metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido 2- [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico etil éster. M+H s 515. ¡ ? Ejemplo 114: Síntesis de Ciclopropano ácido carboxílico etil- {2 ' -metoxi-5 ' - [ (R) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5- fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4-trifluorometil-bifenil-! i 2 -ilmetil} -amida (Compuesto 2-12) y Ciclopropano ácido carboxílico etil-{2 ' -metoxi-5 ' - [ (S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4- í i metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil}-amida (Compuesto 2-13) i Etapa 1: 2-{21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino)!-metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-propionil cloruro i A ácido 2- { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil -amino): - i metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico i (0.096g, 0.21mmol) y trietilamina (0.04mL, 0.26mmol) en CH2CÍ2 (2mL) a 0°C se añadió cloruro de oxalilo (0.02mL, 0.261x10101 ); , seguido por DMF (2 gotas) , y la reacción fue sometida ¡a agitación a 0°C por 1.5 horas. La mezcla fue concentrada para dar el compuesto del título.
Etapa 2: Ciclopropano ácido carboxílico etil-{2'¡-metoxi-51 - [ (S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil- oxazolidiii-3-il) -2-oxo-etil] -4-trifluorometil-bifenil-2- 1 ilmetil} -amida y Ciclopropano ácido carboxílico etil-{2'-metoxi-5 '-[ (R) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil- oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4-trifluorometil-bifenil-2- 1 ilmetil} -amida j A (4R, 5S) -4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (0.037g, 0.21mmol) en THF (2mL) a -78°C se añadió n-butil litio (1.6M en hexanos; 0.20mL, 0.32mmol), y la mezcla fue agitada durante 1 hora. Una solución de 2-{2'- [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bífenil-3-il} -propionil cloruro (0.21mmol) en THF (2mL) se añadió gota a gota, y la reacción fue agitada durante 1 hora a -78°C. La mezcla fue tratada con EtOAc y I H20, y la capa orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el compuesto del título como productos separados. M+H es 609 (Compuesto 2-12)|; M+H es 609 (Compuesto 2-13) . ¡ Ejemplo 115: Síntesis de (R) -ácido 2-{2'- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto 1-224) Ciclopropano ácido carboxílico etil- {2 ' -metoxi-5 ' - [ (R)¡ l-metil-2- ( (4R, 5S) -4 -metil - 2 -oxo- 5 - fenil -oxazolidin- 3 - il ) -2 oxo-etil] -4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil} -amida (O.Ollg, I 0.02mmol) en THF (lmL) y H20 (lmL) se trató con peróxido de j hidrógeno (30%; 0.004mL, 0.04mmol) y hidróxido de litio (0.002g, 0.04mmol) , y la reacción se agitó durante la noche ja temperatura ambiente. La muestra fue acidificada a pH 3-Í4 con HC1 acuoso 1N y se extrajo tres veces con EtOAc . Las i capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas para dar el compuesto del título. M+H es 450. j Ejemplo 116: Síntesis de (S) -ácido 2-{2'¡- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - ! I trifluorometil-bifenil-3-il}-propiónico (Compuesto 1-225) ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 115, Etapa 1, usando el siguiente material de i partida: Ciclopropano ácido carboxílico etil- {21 -metoxi-5 ' - [ (S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3- . il ) -2 -oxo-etil] -4 -trifluorometil-bifenil-2 - ilmetil } -amida . M+H es 450.
Ejemplo 117: Síntesis de ácido 2- [2 ' - (3-Ciclopropil-í-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il] - 1 propiónico (Compuesto 1-243) Etapa 1: ácido 2- [2 ' - (3 -Ciclopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il] -propiónico etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 96, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: ácido 2- (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 '¦-trifluorometil-bifenil-3-il) -propiónico etil éster ,y ciclopropilamina .
Etapa 2: ácido 2- [2' - (3-Ciclopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] - j propiónico j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido 2- [2 ' - (3-Cicíopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico etil éste . M+H es 465.
Ejemplo 118: Síntesis de ácido {2'- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-¡ bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-244) Etapa 1: (2 ' -Etilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenii-3-il) -ácido acético Ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - ' -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (0.16g, 0.34mmol) en EtOH (7raL) se trató con paladio al 10% sobre carbono i (0.072g), y la reacción se agitó bajo un balón de H2 por |3 horas para dar el compuesto del título. ' Etapa 2: ácido (2' -Etilaminometil -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético etil éster A una solución de (2 ' -etilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (0.34mmol) en EtOH (7mL) se añadió ácido sulfúrico (3-4 gotas) , y la reacción fue sometida a agitación a 50 °C durante la noche. Una vez que rio se detectó material de partida por LCMS, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y se enjuagó con EtOH. El filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título. 1 Etapa 3: ácido {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino); metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo . ; Etapa 4: ácido {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) - metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido {2' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]|-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. M+H es 406. ; I Ejemplo 119: Síntesis de ácido (2' -{ [ (2, 2-Dimetií- propionil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil- ; bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-245) Etapa 1: ácido (2 '-{[ (2 , 2 -Dimetil-propionil) -etil- ! I amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) - ! acético etil éster ' Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometií-bifenil-3-il) -acético etil éster trimetilcloruro de acetilo .
Etapa 2: ácido (2 '-{[ (2 , 2 -Dimetil-propionil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il) - \ acético ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én í el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido ( 2 '-{[( 2 , 2 -Diraetil-propionil ) -etil-amino]' -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster. M+H es 452.
Ejemplo 120: Síntesis de ácido {2 ' - [ (Etil-isobutiril-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-246) Etapa 1: ácido {2 '-[ (Etil-isobutiril-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil- I bifenil-3-il) -acético etil éster e isobutiril cloruro. , Etapa 2: ácido {2 '-[ (Etil-isobutiril-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 91, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 ' - [ (Etil- isobutiril-amino) -metil] - 6 -metoxij-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. M+H e's 438. ; I Ejemplo l21: Síntesis de ácido {4 ' -Bromo-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6 -metoxi -bifenil - 3 ¡-il}-acético (Compuesto 1-247) ¡ Etapa 1: Ciclopropano ácido carboxílico (5-bromo-¿-yodo-bencil) -etil-amida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (5-bromo-2-yodo-bencil) -etil-amina y cloruro de ciclopropanocarbonilo . i Etapa 2: ácido {4 ' -Bromo-2 '-[ (ciclopropanocarbonil etil-aitiino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida: ciclopropano ácido carboxílico (5-bromo-2-yodo- I bencil) -etil-amida y ácido [4 -Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan- 2 - il) - fenil] -acético etil éster.
Etapa 3: ácido { ' -Bromo-2 '-[ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-acético ! i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido {4 ' -Bromo-2 '-[ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster. M+H es 446.
Ejemplo 122: Síntesis de ácido [2' - (3-BenciÍ-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-251) Etapa 1: ácido (2 ' -Ciano-6-metoxi -4 ' - trifluorometil- bifenil-3-il) -acético etil éster 2-Bromo-5- (trifluorometil) benzonitrilo (5.5g, 22mmol)¡, ácido [4 -Metoxi-3 - (4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2- il) -fenil] -acético etil éster (7.04g, 22mmol) , carbonato de potasio (7.6g, 55mmol) , y tetrakis ( trifenilfosf ina) paladio ( Ó ) (0.300g, 0.25mmol) se combinaron en DME (40mL) y H20 (20mL):. La mezcla fue purgada con N2, y luego se agitó a 85 °C por 36 horas. después de manipulación estándar, el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. ! Etapa 2: ácido (2' -Aminometil-6-metoxi-4'- trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster ' i A una solución de ácido (2 ' -Ciano-6-metoxi-4 ':- trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.545g, 1.5mmol) y cobalto(II) cloruro hexahidrato (0.71g, 3. Ommol) en MeOH (60mL) y THF (24mL) se añadió borohidruro de sodio (0.58g, 15.3mmol), y la reacción fue sometida a agitación ¡a temperatura ambiente durante 2 horas . Se añadió HC1 acuoso 2N (67mL) en ese momento y la mezcla fue concentrada. Se añadió NH40H acuoso 2N hasta que la solución se hizo básica, y la mezcla se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con H20, se secaron sobre Na2S04( se filtraron y concentraron para dar el compuesto del titulo. i Etapa 3: ácido [2' - (3-Bencil-ureidometil) -6-metoxi-4'¡- i trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Aminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster e isocianato de bencilo. 1 Etapa 4: ácido [2' - (3-Bencil-ureidometil) -6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il] -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material partida: ácido [2 '- (3-Bencil-ureidometil) -6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster.
Ejemplo 123: Síntesis de ácido {6-Benciloxi-2 [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-128) Etapa 1: ácido (4-Benciloxi-3-bromo-fenil) -acético etil éster A una suspensión de ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético etil éster (O.lOOg, 0.39mmol) y carbonato de cesio ? (0.376g, 1.16mmol) en MeCN se añadió bromuro de bencilo (0.06mL, 0.46mmol), y la reacción fue sometida a agitación ¡a temperatura ambiente hasta que no se detectó material de i partida por cromatografía de capa fina analítica. La mezcia fue sometida a partición entre EtOAc y H20, y la mezcla acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido {6-Benciloxi-2' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido Etil- [2 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametii- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámico bencil éster y ácido (4-Benciloxi-3-bromo-fenil) -acético etil éster. ' ! I Etapa 3: ácido {6-Benciloxi-2 ' - [ (benciloxicarbonil - etil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético A una solución de ácido { 6-Benciloxi-2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il} -acético etil éster (0.050g, 0.08mmol) en MeOH (3mL) se añadió LiOH acuoso 1N (lmL) , y la reacción fue i sometida a agitación a 65 °C durante la noche. La mezcla fue acidificada con HC1 acuoso 1N y se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado pór HPLC preparativa para dar el compuesto del título. M+H es ! i 578. ¡ Ejemplo 124: Síntesis de ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil- etil-amino) -metil] -6-etoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- acético (Compuesto 1-129) j Etapa 1: (3-Bromo-4-etoxi-fenil) -ácido acético etil éster i i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético etil éster y I yodoetano.
Etapa 2: ácido {2 '- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) - 1 metil] -6-etoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametilj- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámicoj bencil éster y (3-bromo-4-etoxi-fenil) -ácido acético eti|l éster. i Etapa 3: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil -amino): -metil] -6-etoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}-acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 123, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido {2' -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il } -acético etil éster. M+H es 516. ¡ Ejemplo 125: Síntesis de ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-ciclopropilmetoxi-4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-130) I Etapa 1: (3-Bromo-4-ciclopropilmetoxi-fenil) -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123, Etapa 1, usando los siguientes materiales de i partida: ácido (3-Bromo-4-hidroxi-fenil) -acético etil éster ¡y i (bromometil) ciclopropano.
Etapa 2: ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-ciclopropilmetoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3 -il} - ; acético etil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámico! bencil éster y (3 -bromo-4 -ciclopropilmetoxi-fenil) -ácido acético etil éster. ¡ Etapa 3: ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino), - metil] -6-ciclopropilmetoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il}- | i acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6 - ciclopropilmetoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster. M+H es 542. i i Ejemplo 126: Síntesis de ácido [2 ' - (3 -Bencil-l-etil- ureidometil) -6-hidroxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] - acético etil éster (Compuesto 2-9) Etapa 1: ácido [4 -Benciloxi -3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametii- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido (4-Benciloxi-3-bromo-fenil) -acético etil éster y bis (pinacolato) diboro . ! Etapa 2: ácido (6-Benciloxi-2' -formil-4'¡-trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido [4-Benciloxi-3- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster y 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído . 1 Etapa 3: ácido (6-Benciloxi-2 ' -etilaminometil-4';-trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 6 -Benciloxi- 2 ' -formil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 4: ácido [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido ( 6 -Benciloxi-2 ' -etilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster e isocianato de bencilo.
Etapa 5: ácido [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-hidroxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ácido [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) - 6 -benciloxi -4 ',-trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster (0.580g, 0.96mmol) en EtOAc se trató con paladio al 10% sobre carbono (catalítico) y se agitó bajo un balón de H2 durante la noche.
I Por cromatografía de capa fina analítica se encontró que aún había material de partida presente, así que se añadió paladio fresco sobre carbono en ese momento y la reacción se agitó bajo un balón de H2 por un periodo adicional de 24 horas. Una vez que el material de partida no fue detectable por cromatografía de capa fina, la mezcla se filtró a través de i Celite, y el filtrado fue concentrado y se purificó por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del I título. M+H es 515. > Ejemplo 127: Síntesis de ácido [2 ' - (3 -Bencil-l-etil-ureidometil) - 6-hidroxi -4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il] - | acético (Compuesto 1-220) Etapa 1: ácido [2 '- (3 -Bencil -1-etil -ureidometil) -É>-trifluorometanosulfoniloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] - j acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 36, Etapa 7, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 '-( 3 -Bencil- 1-etil-ureidometil) - 6 -hidroxí-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster y N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) .
Etapa 2: ácido [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6 hidroxi-4' -trifluorometil -bifenil-3-il] -acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-trifluorometanosulfoniloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 - il] -acético etil éster. M+H es 487.
Ejemplo 128: Síntesis de ácido 2 - [ (Benciloxicarbonil etil-amino) -metil] -5' -etoxicarbonilmetil-2 ' -metoxi-bifenil-4 carboxílico (Compuesto 2-14) Etapa 1: ácido 4-Bromo-3-metil-benzóico etil éster A ácido 4 -bromo-3 -metilbenzóico (16.27g, 75.7mmol) en EtOH (500mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0.5mL), la reacción fue sometida a agitación a 95 °C durante la noche. Ácido sulfúrico adicional (2mL) se añadió para impulsar la í reacción a su terminación, y luego la mezcla fue detenida con la adición lenta de carbonato de sodio. La mezcla se filtró I y concentró, y el residuo se diluyó y se lavó con H20 dos veces, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, y H20 para dar él compuesto del título. ' Etapa 2: ácido 4-Bromo-3-bromometil-benzóico etil éster ácido 4 -Bromo-3 -metil-benzóico etil éster (18.24g, 75.4mmol), N-bromosuccinimida (14. lg, 79.2mmol), y benzoil peróxido (0.9g, 3.77mmol) se combinaron en CC14, y la i reacción se calentó a 80 °C y se agitó con una lámpara halógena de mesa iluminándola por 6 horas. La mezcla fue concentrada y se sometió a partición entre CH2C12 y H20. ¿a capa orgánica fue separada y se lavó con H20 y salmuera, y luego secadas y concentradas. El residuo se trituró con hexano (3x50mL) y se secó para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 3: Ácido Etil-carbámico bencil éster Etilamina (1.3mL, 20.0mmol) y diisopropiletilamin ! i (7mL, 40.0mmol) se combinaron en CH2C12 (200mL) y se enfrióla 0°C. Cloroformiato de bencilo (2.86mL, 20.0mmol) se añadió gota a gota, y la reacción fue sometida a agitación a 0°C por 30 minutos. Una vez que el material de partida no fue detectable por cromatografía de capa fina, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se lavó con H20, 0.HC1 i acuoso 1N, y H20, y luego se secó y concentró para dar él compuesto del título.
Etapa 4: ácido 3- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 -bromo -benzoico etil éster j i ácido 4-Bromo-3-bromometil-benzóico etil éster (2.95g, 9.2mmol) y ácido Etil-carbámico bencil éster (3.30g, 18.4mmol) se combinaron en DMF (lOOmL) y se enfrió a 0°C. Lentamente se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.772g, 19.3mmol), y la reacción fue sometida a agitación ! a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla fue i detenida con H20 y HC1 acuoso 1N (20mL) , y luego se extrajo con 1:1 EtOAc : hexanos tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera, y luego se secó y concentró. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título, así como el i producto hidrolizado, el cual fue combinado con el producto de la etapa siguiente. ! Etapa 5: ácido 3- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4-bromo-benzóico j Ácido 3- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4-bromo-benzoico etil éster (3.62g, 7.2mmol) se disolvió en MeOH (40mL) y se enfrió a 0°C. LiOH acuoso 1N (22mL, 22mmol) se añadió en ese momento y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla füe i detenida con HC1 acuoso 1N (22mL) y se extrajo tres veces con i EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas c n salmuera, secadas, y concentradas para dar el compuesto del título, el cual fue combinado con el producto hidrolizado aislado en etapa 5. ! Etapa 6: ácido 2- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino)!-metil] -5' -etoxicarbonilmetil-2 ' -metoxi -bifenil -4 -carboxílicoj Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido 3 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 -bromo-benzóico y ácido [4-Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametií- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster. M+H es I 506. 1 Ejemplo 129: Síntesis de ácido 2- [ (Benciloxicarbonií-etil-amino) -metil] -5' -carboximetil-2 ' -metoxi-bifenil-4- ¡ carboxílico (Compuesto 1-226) Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: ácido 2- [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5'j-etoxicarbonilmetil-2 ' -metoxi-bifenil-4 -carboxílico . M+H es i 478. I I Ejemplo 130: Síntesis de ácido {5-Cloro-2'-[ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4' -metilsulfañil -bifenil-3-il}-acético (Compuesto 1-242) Etapa 1: ácido 2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -malónico i dimetil éster ¡ 1, 3-Dibromo-5-clorobenceno (25g, 93mmol) , dimetil malonato (23.4mL, 204mmol) , y bromuro de cobre (I) (29.2g, 204mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (300mL) y se enfrióla 0°C. Hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 8.2g, 204mmol) se añadió lentamente, y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos, y luego se agitó a 105 °C por 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue tratada con CH2C12 y NH40H acuoso. ¿a capa orgánica fue concentrada, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-20% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético ácido 2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -malónico dimetil éster(19g, 59mmol) en MeOH (500mL) se trató con NaOH acuoso 1N (237mL, 237mmol) a 50°C por 1.5 horas. La mezcla fue i concentrada, y el residuo se acidificó y se extrajo dos veces con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título. I Etapa 3: ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético etil éster Ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético (14g, 56mmol) en EtOH (150mL) se trató con ácido sulfúrico (2mL) a 50°C por 2 horas. La mezcla fue tratada con CH2C12 y H20, y la capa orgánica fue concentrada para dar el compuesto del título.
Etapa 4: 5-Fluoro-2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametií - [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzaldehído Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: 2-bromo-5-fluorobenzaldehído ;y bis (pinacolato) diboro .
Etapa 5: ácido (5 -Cloro-4 ' -fluoro-2 ' -formil-bifenil -3 -il) -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético etil éster y 5-fluoro-2- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) - j benzaldehído . 1 Etapa 6: (5-Cloro-2 ' -etilaminometil -4 ' -fluoro-bifenil- 3-il) -ácido acético etil éster | I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n í el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: ácido (5-Cloro-4 ' -fluoro-2 ' -formil-bifenil-3-il) -acético etil éster y etilamina (2M en THF) . 1 Etapa 7: {5-Cloro-21 - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito Ín el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (5 -cloro- 2 ' -etilaminometil-4 ' - fluoro-bifenil-3 - i1)1 -ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo .
Etapa 8: ácido {5-Cloro-2' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4' -metilsulfanil-bifenil-3-il}-acético j { 5-Cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] 41 -fluoro-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster (0.118g, 0.28mmol) y tiometóxido de sodio (0.043g, 0.62mmol) se combinaron en DMF (2mL) y se agitó a 100°C durante la noche.
La LCMS analítica . indicó que el fluoruro no había sido í desplazado, pero el etil éster había sido hidrolizado. ¿e i I añadió tiometóxido de sodio adicional (0.040g, 0.57mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 100 °C. La LCMS analítica indicó que la reacción era completa, así que la mezcla fue acidificada con HC1 acuoso 1N (4mL) y se trató con EtOAc y H20. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado- por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. M+H ejs 418. ! Ejemplo 131: Síntesis de [21 - (3-Bencil-l, 3-dietiI-ureidometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido ' acético (Compuesto 1-94) ' Etapa 1: N-Etil-N-bencilcarbamoil Cloruro N-Etilbencilamina (0.56mL, 3.8mmol) :y diisopropiletilamina (lmL, 5.7mmol) se combinaron en CH2C12 I (12mL) y se enfrió a 0°C. Se añadió fosgeno (20% en tolueno; 2.4mL, 4.6mmol) y la reacción se agitó durante la noche ;a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada, y el residuo se disolvió en Et20 y se lavó dos veces con H20. La capa orgánica se secó, se filtró y concentró para dar el compuesto del título. I Etapa 1: [2 ' - (3-Bencil-l, 3-dietil-ureidometil) -6-metoxi-41 - trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metiil éster i I ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster (0.130g, 0.34mmol), N-etil-N-bencilcarbamoil cloruro (0.081g, 0.41mmol), 4-dimetilaminopiridina (O.OlOg, 0.08mmol), y trietilamina I (0.12mL, 0.85mmol) se combinaron en CH2C12 (5mL) y se agitó con reflujo durante la noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) paira dar el compuesto del título. ! i i Etapa 2: [21 - (3-Bencil-l, 3 -dietil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 - (3-bencil-l, 3 -dietil-ureidometil) -6-metoxi-4 ';-trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster. 1 Ejemplo 132: Síntesis de [21 - (3-Bencil-3-etil-ureidometil) -6-metoxi-41 - trifluorometil -bifenil-3-il] -ácido ! acético (Compuesto 1-106) j Etapa 1: [21 - (3 -Bencil -3 -etil -ureidometil) - 6 -metoxi -41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 131, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Aminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético metil éster N-etil-N-bencilcarbamoil cloruro .
Etapa 2: [2 ' - (3-Bencil-3-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 '¡ trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 - (3-bencil-3-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster.
Ejemplo 133: Síntesis de {2 ' - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-183) Etapa 1: (41 -Fluoro-21 -formil-6-metoxi-bifenil-3-il)( ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito e el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales c partida: 2 -bromo- 5- fluorobenzaldehído y ácido [4-Metoxi-3 (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 -il) -fenil] -acético etil éster.
Etapa 2: (2 ' -Etilaminometil-4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenií-3-il) -ácido acético etil éster ' Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de i partida: (4 ' -Fluoro-2 ' -formil-6-metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y etilamina (2M en THF) . ¡ Etapa 3: {21 - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster (2 ' -Etilaminometil-4 ' -fluoro- 6 -metoxi-bifenil-3 -il) - ¡ ácido acético etil éster (0.172g, 0.5mmol) diisopropiletilamina (0.18mL, l.Ommol) se combinaron en CH2CÍ2 (2.5mL) y se enfriaron a 0°C. Se añadió cloroformiato de bencilo (O.lmL, 0.7mmol) y la reacción fue agitada durante |1 hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía sobre sílica gel, y luego se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. ! Etapa 4: {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético \ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n i el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de I partida : {2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 'i -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H Ejemplo 134: Síntesis de {2 ' - [ (Acetil-etil-amino):- metil] -4 ' -fluoro-6 -metoxi -bifenil -3-il} -ácido acético (Compuesto 1-184) ! Etapa 1: {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6- metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (21 -etilaminometil-4 ' - f luoro- 6-metoxi-bifenil-3 - il)¡ - ácido acético etil éster y cloruro de acetilo.
Etapa 2: {21 -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -41 -fluoro-6- metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de I partida: {2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6-metoxi- bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H es 360. | Ejemplo 135: Síntesis de {2 ' - [3- (4-Cloro-bencil) -í- etil-ureidometil] -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido ¡ i acético (Compuesto 1-185) j Etapa 1: {21 - [3 - (4 -Cloro-bencil) -l-etil-ureidometil]¡ - 41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster ¡ (21 -Etilaminometil-41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il) - ? ácido acético etil éster (0.172g, 0.5mmol) ¡y diisopropiletilamina (0.43mL, 2.5mmol) se combinaron en CH2Cl2 i (2.5mL) y se enfriaron a 0°C. Se añadió fosgeno (20% en tolueno; 0.40mL, 0.75mmol) y la mezcla fue agitada durante i 1 hora. 4 -Clorobencilamina (0.012mL, l.Ommol) se añadió en ese momento y la reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue diluida con CH2C12 y se lavó con H20. La capa orgánica se i secó, se filtró y concentró, y el residuo fue purificado por i HPLC preparativa para dar el compuesto del título. ; Etapa 2: - 41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: { 21 - [3 - (4 -cloro-bencil ) - 1-etil-ureidometil] -4 'i - i fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H es 486. ! Ejemplo 136: Síntesis de {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonií- i etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6 -metoxi-bifenil-3 -il}-ácido acético (Compuesto 1-186) ¡ Etapa 1: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil-4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il)i- ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo .
Etapa 2: {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]i- 1 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético , Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de j partida: {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il } -ácido acético etil éster. M+H es 386. ¡ Ejemplo 137: Síntesis de [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-187) ¡ i Etapa 1: [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil-41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3- i il) -ácido acético etil éster e isocianato de bencilo. ; Etapa 2: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida : [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 451. j Ejemplo 138: Síntesis de {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etií-amino) -metil] -41 -metanosul fonil - 6 -metoxi -bifenil- 3 -il}- ácido acético (Compuesto 1-215 Etapa 1: 2-Hidroxi-5-metanosulfonil-benzaldehído j 5-Bromosalicilaldehído (0.402g, 2.0mmol), I metanosulfinato de sodio (0.918g, 9.0mmol), y yoduro de cobre (I) (1.71g, 9.0mmol) se combinaron en NMP (16mL) y se agitaron bajo N2 a 140 °C durante la noche. La mezcla fue i diluida con 1:1 EtOAc : hexanos (150mL) y se filtró a través die un lecho de Celite. El filtrado fue lavado tres veces con H20, y luego se secó, se filtró y concentró. El residuo fue i purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOÁc en hexanos) para dar el compuesto del título. ! Etapa 2: 2-Etilaminometil-4-metanosulfonil-fenol 2 -Hidroxi -5 -metanosulfonil-benzaldehído (0.200g, l.Ommol), etilamina (2M en THF; 0.75mL, 1.5mmol),; ly cianoborohidruro de sodio (0.095g, 1.5mmol) se combinaron en i MeOH (lOmL). Se agregó entonces tamiz molecular de 4Á, j seguido por ácido acético (0.09mL, 1.5mmol), y la reacción í fue agitada durante 1 hora. La mezcla se filtró, y H¿0 i (0.5mL) se añadió y la solución fue concentrada. El residuo fue sometido a partición entre EtOAc (lOOmL) y salmuera (2 y pr fi se de carbámico bencil éster I A 2-etilaminqmetil-4-metanosulfonil-fenol (0.229g, l.Ommol) y diisopropilamina (0.94mL, 2.5mmol) en CH2C12 (lOmli) se añadió cloroformiato de bencilo (0.16mL, l.lmmol) . Se observe algo más de producto de desacetilación, así que se añadió una cierta cantidad de cloroformiato de bencil! Io I (0.21mL) para convertir todo el producto en el producto diacilado. Después de tratamiento acuoso, la capa orgánica fue concentrada, y el residuo se disolvió en MeOH (lOmL) y se i trató con LiOH acuoso 1N (4mL) . Una vez que la hidrólisis estuvo terminada, la mezcla fue tratada, y el residuo se purificó para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 4: Trifluoro-metanosulfónico ácido 2- [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - -metanosulfonil- fenil éster Etil- ( 2 -hidroxi- 5 -metanosulfonil-bencil) -ácido carbámico bencil éster (0.200g, 0.55mmol) jy diisopropiletilamina (0.24mL, 1.38mmol) se combinaron en CH2C12 (lOmL) . Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico i (O.llmL, 0.65mmol) y la reacción fue agitada durante ¡5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla fue detenida con H20 y se diluyó con CH2C12. La capa orgánica se secó, s|e filtró y concentró, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-50% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. i Etapa 5: {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -41 - metanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etíl i éster Trifluoro-metanosulfónico ácido 2- [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 -metanosulfonil-fenil éster (1.3g, 2.62mmol), ácido [4 -Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametií - [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster (1.26g, 3.93mmol), y carbonato de cesio (2.55g, 7.85mmol) se I combinaron en D F. Se añadió (1,1'- Bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) ( 0.213¿j, 0.26mmol) y la reacción se sumergió inmediatamente en un baño i de aceite precalentado a 45°C. La reacción fue sometida a agitación a 65°C por 20 minutos, y se trató entonces y se purificó para dar el compuesto del título, contaminado con ün subproducto de fenol. La mezcla se disolvió en CH2C12 (lOOmL) y se lavó con NaOH acuoso 0.5 N, y luego se concentró para dar el compuesto del título. : Etapa 6: {21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -metanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 \ -metanosulfonil- 6 -metoxi-bifenil- 3 -il } -ácido acético etil éster. M+H es 512.
Ejemplo 139: Síntesis de [21 - [ (Benciloxicarbonil-etií- i amino) -metil] -41 - (1-hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-bifenil-3¡-il] -ácido acético (Compuesto 1-216) Etapa 1: ácido -Bromo-3 -metil -benzoico etil éster ! A ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (3g, 14mmol) en EtOH (200mL) se añadió cloruro de tionilo (2mL, 28mmol) , y lia reacción fue agitada durante 10 minutos. Se añadió cloruro i de tionilo adicional (3mL, 35mmol) y la reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue detenida con la adición lenta de i Na2C03 pulverizado, y luego se filtró y concentró. El residuo fue sometido a partición entre EtOAc y H20, y la ca^a orgánica se secó, se filtró y concentró para dar el compuesto ? del titulo.
Etapa 2: 2- (4 -Bromo-3 -metil-fenil) -propan-2-ol A ácido 4 -Bromo-3-metil-benzóico etil éster (0.968g, 4.0mmol) en THF (50mL) a 0°C se añadió bromuro de metilmagnesio (3 en Et20; 4mL, 12mmol) , y la reacción fue sometida a agitación a 1 hora a 0°C y luego se calentó ¡a i temperatura ambiente. Sólo estaba presente material de partida, así que se añadió una cierta cantidad de bromuro de metilmagnesio (3M en Et20; 4mL, 12mmol) y la reacción fue agitada durante 30 minutos. La mezcla fue detenida con NH4G1 saturado acuoso y se sometió a partición entre EtOAc y H2Q.
La capa orgánica se secó, se filtró y concentró para dar el compuesto del título. ! i Etapa 3: 2- (4-Bromo-3-bromometil-fenil) -propan-2-ol 2- (4-Bromo-3-metil-fenil) -propan-2-ol (0.916g, 4.0mmol) i en CC14 (30mL) se trató con N-bromosuccinimida (0.750g, 4.2mmol) y benzoil peróxido (0.050g, 0.2mmol) , y la reacción se sometió a reflujo bajo una lámpara halógena por 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla füe sometida a partición entre CH2C12 y H20, y la capa orgánica se secó, se filtró y concentró. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 4: [2-Bromo-5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -bencil] -ácido Etil-carbámico bencil éster j A 2- (4-bromo-3-bromometil-fenil) -propan-2-ol (0.255g, 0.83mmol) y ácido Etil-carbámico bencil éster (0.446g, 2.49mmol) en DMF (15mL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.103g, 2.57mmol), y la reacción fue agitada durante 30 minutos. La mezcla fue detenida con H20 y manipulada. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-40% EtOAc en hexanos) para dar él compuesto del título. ¡ Etapa 5: [21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 'j- (1-hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de ? partida: [2-bromo-5- (1-hidroxi-l-metil-etil) -bencil] -ácido Etil-carbámico bencil éster y ácido [4-Metoxi-3- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil Etapa 6: [2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ·, -(1-hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acéticjo Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -41 - (1- i hidroxi-l-metil-etil) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 492. ' Ejemplo 140: Síntesis de {21 - [ (Ciclopropanocarbonilj etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -metilsulfanil-bifenil-3 -il} -ácido acético (Compuesto 1-241) Etapa 1: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]¡ - 41 -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster ] I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (21 - etilaminometil-41 -fluoro- 6-metoxi-bifenil-3 -il)| - ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo . ¡ Etapa 2: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 6-metoxi-41 -metilsulfanil-bifenil-3-il}-ácido acético ! I A {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético etil éstér 0.186g, 0.45mmol) en DMF (0.5mL) se añadió tiometóxido de sodio (0.035g, 0.50mmol), y la reacción fue sometida ¡a agitación a 85 °C por 2 horas. La LCMS analítica indicó que aún había material de partida presente, así que se añadió urja cierta cantidad de tiometóxido de sodio (0.070g, l.Ommol) ¡y I la reacción fue sometida a agitación a 85 °C por otras 2 horas. La LCMS analítica demostró que no permanecía materiál de partida, y que el etil éster había sido hidrolizado, así que así que se llevó a cabo un tratamiento acuoso, y el residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar el i compuesto del título. M+H es 414. ' Ejemplo 141: Síntesis de {21 - [ (Acetil -etil -aminojj -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-difluoro- 1 ácido acético (Compuesto 1-91) ; Etapa 1: (3 -Bromo-4 -metoxi - fenil ) -difluoro-ácido acético etil éster ¡ ácido ( 3 -bromo-4 -metoxi- fenil ) -acético etil éster (1.2g, 4mmol) se disolvió en THF y se enfrió a -78°C. Se añadió Hexametildisilazida de sodio (1M en THF; lOmL, lOmmoí) y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. N- Fluorobencenosulfonimida (3.15g, lOmmol) en THF se añadió en ese momento y la reacción fue sometida a agitación a -78°|C durante la noche. La reacción fue calentada a 0°C y se agitó por 15 minutos, y se detuvo entonces con HC1 acuoso 1N. La mezcla fue tratada y se purificó por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. j Etapa 2: Difluoro-ácido [4-Metoxi-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: (3-bromo-4-metoxi-fenil) -dif luoro-ácido acético etil éster y bis (pinacolato) diboro . j Etapa 3: Difluoro-ácido (2 ' -Formil -6-metoxi -4 'j- trifluorometil -bifenil-3-il) -acético | i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: difluoro-ácido [4-Metoxi-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametili- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2 - il) - fenil] -acético etil éster y 2- i bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído ; el éster fue hidrolizado bajo las condiciones de la reacción. ! Etapa 4: (2 ' -Etilaminometil- 6-metoxi -41 -trifluorometil - i bifenil-3-il) -difluoro-ácido acético ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de i partida: difluoro-ácido (2 ' -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético y etilamina (2M en THF)'.
Etapa 5: {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-trifluorometil-bifenil-3-il} -difluoro-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales partida : (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluoromet bifenil-3-il) -difluoro-ácido acético y cloruro de acetilo.
Ejemplo 142: Síntesis de {21 - [ (Benciloxicarbonil -et amino) -metil] -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3 -il} -difluoro-ácido acético (Compuesto 1-132) Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (21 -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -difluoro-ácido acético y cloroformiato de bencilo. i Ejemplo 143: Síntesis de {41 -Acetilamino-2 ' -[ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3- i il}-ácido acético (Compuesto 1-153) j Etapa 1: {41 -Acetilamino-21 - [ (benciloxicarbonil -etil - Í amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éstejr Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 39, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: ácido {4 ' -Amino-2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino); - metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster y cloruro de acetilo. i Etapa 2: {4 ' -Acetilamino-21 - [ (benciloxicarbonil -etil - amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 39, Etapa 2, usando el siguiente material de i partida: {4 ' -acetilamino-21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino)!- i metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster. j i Ejemplo 144: Síntesis de [2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil- amino) -metil] -41 - (4-cloro-bencenosulfonilamino) -6-metoxi- i bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-156) Etapa 1: [2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 - (4-cloro-bencenosulfonilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido j acético etil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én 1 el Ejemplo 39, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: cloruro de ácido {4 ' -Amino-2 '-[ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -acético etil éster y 4 -clorobencenosulfonilo .
Etapa 2: [2 ' - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -4 '| (4 -cloro-bencenosulfonilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en j el Ejemplo 39, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (4- cloro-bencenosulfonilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido | acético etil éster.
Ejemplo 145: Síntesis de [21 - (3 -Ciano-l-etií- I ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido ' acético (Compuesto 1-99) ¡ ácido [2' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil-isoureidometil) -6- metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil ést r i (O.lOOg, 0.19mmol) en THF (2mL) , MeOH (0.5mL) , y H20 (0.5mli) i se trató con hidróxido de litio (0.030g, 0.71mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente I hasta que no se detectó material de partida por LCMS ? analítica. El material crudo fue purificado por HPtiC preparativa para dar el compuesto del título. j i Ejemplo 146: Síntesis de [21 - {N' -Ciano-iV ' - ciclohexilmetil-iV-etil-guanidinometil) -6-metoxi-4 ' - j trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-112); Etapa 1: [2 ·- (¿V ' -Ciano-iV -ciclohexilmetil-iV-etil- guanidiñómetil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] - ácido acético etil éster ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil-isoureidometil) -6- i metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ¡y ciclohexanometi lamina . i Etapa 2: [2 ' - (iV1 ' -Ciano-iV1 -ciclohexilmetil -N-etil -guanidinometil) -6 -metoxi-41 -trifluorometil-bifenil -3 -il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en j el Ejemplo 33, Etapa 7, usando el siguiente material de I partida: [21 - (N' ' -ciano-W -ciclohexilmetil-N-etil-guanidinometil) -6-metoxi-41 -trif luorometil-bifenil-3-il] - j ácido acético etil éster. +H es 531. ! Ejemplo 147: Síntesis de {2 ' - [?' -Ciano-iV' ' - (2 , 21-dimetil-propil) -iV-etil-guanidinometil] -6-metoxi-41 - ' trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-113) Etapa 1: {2 ' - [?' 1 -Ciano-N1 - (2 , 2 -dimetil -propil) -N-etil-guanidinometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster j i i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I i el Ejemplo 33, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil-isoureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster neopentilamina .
Etapa 2: {21 - [W1 ¦ -Ciano-W - (2 , 2 -dimetil -propil ) -W-etil;-guanidinometil] - 6 -metoxi-41 -trifluorometil -bifenil-3-il}- | I ácido acético ¡ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [IV1 1 -ciano-N' - (2, 2-dimetil-propil) -iV-etili- guanidinometil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3- il } - j ácido acético etil éster. M+H es 505.
Ejemplo 148: Síntesis de {2 ' - [?' -Ciano-N-etil-W' ' - (4- I metoxi-bencil) -guanidinometil] -6-metoxi- ' -trifluorometil- j i bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-114) ! Etapa 1: {2 ' - [N' ' -Ciano- -etil -N' - (4 -metoxi-bencil) guanidinometil] -6 -metoxi-41 -trifluorometil -bifenil -3 -il}-ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil - isoureidometil ) -6- metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ;y I 4 -metoxibencilamina . ¡ Etapa 2: {2 ' - [N' 1 -Ciano-N-etil -N* - (4 -metoxi -bencil) -guanidinometil] -6 -metoxi-41 -trifluorometil-bifenil -3 -il} - i ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 33, Etapa 7, usando el siguiente material de i partida: { 2 ' - [N' ' -ciano-iV-etil-iV' - (4 -metoxi-bencil) - guanidinometil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} - ácido acético etil éster. M+H es 555. ¡ i ? Ejemplo 149: Síntesis de [2 ' - (N' -Ciano-jV-etil-iV' '¡- i propil-guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-¡ il] -ácido acético (Compuesto 1-145) ! Etapa 1: [2 ' - (?' -Ciano-N-etil-iV ' -propil- guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] - ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 6, usando los siguientes materiales de I partida: ácido [2 ' - ( 3 -Ciano- l-etil-2 - fenil- isoureidometil ) -6 - metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster jy propilamina.
Etapa 2: [2 ' - (¿V1 -Ciano--V-etil-N' ' -propil - i guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil -bifenil-3-il] - ; ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 33, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: [21 - (N' -ciano-iV-etil-iV ' -propil-guanidinometil) -6- metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 477. ! Ejemplo 150: Síntesis de [2¦ - {N' -Ciano-iV' ' - ciclopropilmetil-JV-etil-guanidinometil) -6-metoxi-41 - j trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-146); Etapa 1: [21 - {N' 1 -Ciano-N' -ciclopropilmetil-iV-etií- guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] - ¡ ácido acético etil éster ; Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - (3-Ciano-l-etil-2-fenil-isoureidometil) -6- metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ¡y (aminometil ) ciclopropano . ' Etapa 2: [2 ' - (?G1 ' -Ciano-N' -ciclopropilmetil-lV-etii- guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] - ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (N' ' -ciano-N' -ciclopropilmetil-N-etil- guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] - ; ácido acético etil éster. M+H es 489. ¡ i Ejemplo 151: Síntesis de [2 ' - {?' -Ciano-iV-etil-iV' ·, - piridin-2-ilmetil-guanidinometil) -6-metoxi-41 - trifluorometil'- bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-147) Etapa 1: [2 (_?· -Ciano-N-etil-W ' -piridin-2 -ilmetili-guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 '-( 3 -Ciano- 1-etil- 2 - fenil- isoureidometil) -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético etil éster ly 2- (aminometil)piridina.
Etapa 2: [2 ' - (JV1 -Ciano-iV-etil -N' ' -piridin- 2 - ilmetil! guanidinometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (N' -ciano-N-etil-N' ' -piridin-2-ilmetil- guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] - ! ácido acético etil éster. M+H es 526. j Ejemplo 152: Síntesis de [21 - [ (Ciclopropanocarbonil!¦ etil-amino) -metil] -4¦ - (6-etoxi-piridin-3 -il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-227) Etapa 1: [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 1 - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster I i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de I partida: ácido [4 ' - ( 6 -Etoxi-piridin-3 -il ) - 2 ' -etilaminometil- 6 -metoxi-bifenil-3 -il] -acético etil éster, clorhidato y cloruro de ciclopropanocarbonilo. J Etapa 2 : [21 - [ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil] - 4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida : [2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -41 - (6- I etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 489. ¡ Ejemplo 153: Síntesis de (21 - { [Etil- (5-metil-benzooxazol-2-il) -amino] -metil}-6-metoxi- 1 -trifluorometil- ¡ i bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-248) Etapa 1: 5-Metil-benzooxazol-2 -tiol A una solución de 3 , 4 -diaminotolueno (20. Og, 162.6mmol) y hidróxido de potasio (11.36g, 203.0mmol) en H20 (40mL) ¡y MeOH (150mL) se añadió disulfuro de carbono (13.3mL!, 220.8mmol) lentamente a través de una jeringa, y la reacción se calentó a 78 °C por 2.5 horas. La mezcla fue vertida sobre ? una mezcla de hielo (200mL) y ácido acético (30mL) , y se formó un precipitado amarillo espeso. La mezcla fue agitada i a 45°C por 30 minutos, y se filtró entonces para formar ün precipitado sólido, que se lavó dos veces con H20 (40mL t total) . La torta del filtro se trituró en un mínimo de I EtOAc, y luego se filtró y se secó para dar el compuesto del título .
Etapa 2: 2-Cloro-5-metil-benzooxazole 5- etil-benzooxazol-2-tiol (5.0g, 30.2mmol) , oxicloruro de fósforo (25.0mL, 269.4mmol), y pentacloruro de fósforo (7.56g, 36.3mmol) se combinaron en CH2C12 (30mL) , y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue concentrada varias veces desde CH2C12 para retirar trazas de oxicloruro de fósforo, 'y el residuo se trató con a2C03 saturado acuoso para justar a ? 8. La capa acuosa fue extraída dos veces con CH2C12, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20 y salmuera, y luego se secaron sobre Na2S04, se decantaron y se concentraron. El material .crudo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 3: (2 ' -{ [Etil- (5-metil-benzooxazol-2-il) -amino] -metil}-6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3 -il) -ácido acético etil éster j ácido (2' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético etil éster (0.300g, 0.76mmol), cloro-5-metil-benzooxazol (0.135g, 0.81mmol), y diisopropiletilamiña (0.5mL, 2.87mmol) se combinaron en EtOH (2mL) en un tubo sellado, y la reacción fue sometida a agitación a 80°C por : 8 horas. La mezcla fue concentrada, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar él compuesto del título. ¡ Etapa 4: (21 - { [Etil- ( 5 -metil -benzooxazol -2 - il ) -amino]( - metil}-6-metoxi- 1 -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida : (2' - { [etil - (5-metil-benzooxazol-2-il) -amino] -metil J - 6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -ácido acético etil i éster. +H es 499. J Ejemplo 154: Síntesis de [21 - [ (Ciclopropanocarbonil - etil-amino) -metil] -41 - (5-fluoro-piridin-2 -il) -6-metoxi- bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-249) ¡ Etapa 1: [2 ' - [ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) -metil] - 41 - (5-fluoro-piridin-2 -il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 ' - [ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 '-(4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -bifenil-3-il] -acético etil éster y 2-bromo-5-fluoropiridina.
Etapa 2: [21 -Etilaminometil-41 - (5-fluoro-piridin-2-il)j 6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster, clorhidato | Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito In el Ejemplo 46, Etapa 7, usando el siguiente material de j partida: [2 ' - [ ( tert-butoxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (5-fluoro-piridin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acétic io I etil éster. ! Etapa 3: [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]| 41 - (5- fluoro-piridin-2 -il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: [2 ' -etilaminometil-4 ' - (5-fluoro-piridin-2-il) -6- metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster, clorhidato cloruro de ciclopropanocarbonilo .
J: Etapa 4: [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]! 41 - (5-fluoro-piridin-2 -il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido j acético ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (5- ? fluoro-piridin-2-il) - 6 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 463.
Ejemplo 155: Síntesis de [2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil| etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-250) Etapa 1: [21 -[ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) -metil]¡-4 ' - (5-fluoro-pirimidin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido [2 '- [ (tert-Butoxicarbonil-etil-amino) -metil]1 - 6 -metoxi -4 ' - (4,4,5, 5 - tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2 - il ) -bifenil-3-il] -acético etil éster y 2-cloro-5-fluoropirimidina . ! Etapa 2: [21 -Etilaminometil -41 - (5-fluoro -pirimidin- ¿ - il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 46, Etapa 7, usando el siguiente material de partida: [2 '- [( tert-butoxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 '- (5- i f luoro-pirimidin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. ' Etapa 3: [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) 1 - (5-fluoro-pirimidin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes mate partida: [2 ' -etilaminómetil-4 ' - (5-fluoro-pirimidin-2-il) -6- metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo .
Etapa 4: [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - i 6-metoxi-41 - (5-metoxi-pirimidin-2 -il) -bifenil-3 -il] -ácido ! acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [ 2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (5- f luoro-pirimidin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético j etil éster. M+H es 476. ¡ Ejemplo 156: Síntesis de [2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) - metil] -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-254) Etapa 1: [21 -[ (Benzoil-etil-amino) -metil] -4 '- (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en t el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de í i partida: ácido [4 ' - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2' -etilaminometil! - I 6-metoxi-bifenil-3 -il] -acético etil éster, clorhidato ly cloruro de benzoilo. 1 Etapa 2: [21 -[ (Benzoil-etil-amino) -metil] -4 '- (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [2 ' - [ (benzoil-etil-amino) -metil] -4 ' - (6-etoxi- I piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 525.
Ejemplo 157: Síntesis de {41 - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2 *, -[ (etil-fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-255) ' Etapa 1: {41 - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2 ' - [ (etil-fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido j acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de i partida: ácido [4 '- (6 -Etoxi-piridin-3 -il )- 2 ' -etilaminometil- 6-metoxi-bifenil-3-il] -acético etil éster, clorhidato ¡y fenilcloruro de acetilo.
Etapa 2: {4 ' - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2 ' - [ (etil- I fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il}-ácido | i acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: {4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -2 ' - [ (etil-fenilacetil- amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H es 539. I Ejemplo 158: Síntesis de {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil- amino) -metil] -61 -metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-122) \ Etapa 1: 2 -Bromo- 3 -metoxi -benzaldehído A una solución de 2-bromo-3-hidroxibenzaldehído (0.5g, 2.4mmol) se añadió carbonato de potasio (0.77g, 5.6mmol) , ¡y i la mezcla fue agitada durante 5 minutos . Se añadió Yodometano (0.17mL, 2.7mmol) y la reacción fue sometida ¡a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue diluida con H20 (30mL) y EtOAc (30mL) , y la capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 1N, luego salmuera, se secó sobre Na2S04, se decantó y se concentró. El residuo fue purificado j por cromatografía sobre sílica gel (0-60% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 2: (21 -Formil-61 -metoxi-bifenil-3 -il) -ácido acético metil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de I partida: 2 -bromo-3 -metoxi-benzaldehído y ácido [3- (4, 4,5,5-Tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético metil éster. i Etapa 3: (21 -Etilaminometil-61 -metoxi-bifenil-3-il ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de I partida: (21 -formil-6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y etilamina (2M en THF) . ¡ Etapa 4: {21 - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -61 - i metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil- 61 -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y cloroformiato de bencilo. 1 Etapa 5: {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6 metoxi-bifenil-3 -il} -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: {21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6 metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M+H es 434.
Ejemplo 159: Síntesis de (2 ' - { [ (3 , 5-Difluor -benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-123) Etapa 1: (21 -{[ (3, 5-Difluoro-benciloxicarbonil) -etií- amino] -metil} -6 ' -metoxi-bifenil-3 -il) -ácido acético metil I i éster ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil-6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y 3 , 5 -difluorocloroformiato de bencilo. j Etapa 2: (2 '-{[ (3, 5-Difluoro-benciloxicarbonil) -etil- amino] -metil}-6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de t partida: (21 - { [ (3 , 5 -dif luoro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] - metil} -6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster. M+H es 470.
Ejemplo 160: Síntesis de (2¦ -{ [Etil- (2-morfolin-4-il- I etil) -amino] -metil}-6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético j (Compuesto 1-166) Etapa 1: {61 -Metoxi-2 ' - [ (2 -morfolin-4 -il-etilamino); - metil] -bifenil-3 -il} -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida: (2 ' -formil-61 -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y 4 - ( 2 -aminoetil ) morfolina . j Etapa 2: (21 -{ [Etil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] metil}-61 -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : { 6 ' -metoxi- 2 ' - [ (2 -morfolin-4 - il-etilamino) -metil]; -bifenil-3-il} -ácido acético metil éster y acetaldehído . I Etapa 3: (21 -{ [Etil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -metil}-61 -metoxi-bifenil-3 -il) -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: (2 ' - { [etil- (2-morfolin-4-il-etil) -amino] -metil} -6 '! -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster. M+H es 414. j Ejemplo 161: Síntesis de [2 ' - ( {Etil- [3 - (2 -oxo-pirrolidin- 1-il) -propil] -amino} -metil) -61 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-167) ! Etapa 1: (6 ' -Metoxi-2 '-{ [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) j - j pro ilamino] -metil}-bifenil-3-il) -ácido acético metil áster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -formil-61 -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético I metil éster y 1- (3-aminopropil) -2 -pirrolidinona . i Etapa 2: [2 '- ({Etil- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] - j amino} -metil) -61 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida (6 ' -metoxi-2 ' - { [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) propilamino] -metil} -bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y acetaldehído . : Etapa 3: [21 - ({Etil- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil]¡- amino} -metil) -61 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 -( {etil- [3 - (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil]: - i I amino} -metil) -61 -metoxi-bifenil-3 -il] -ácido acético metil éster. M+H es 426. ¡ i Ejemplo 162: Síntesis de (21 -{ [Etil- (4-fluoro- I benciloxicarbonil) -amino] -metil}-6-metoxi-5 ' -trifluorometil - i bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-168) ! Etapa 1: 2-Broi... _ enzaldehido , i 2 -Bromo-4- (trifluorometil) alcohol bencílico (4.0g, 15.88mmol) y peryodinano de Dess-Martin (7.14g, 16.67mmol) se combinaron en CH2C12 y se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente . Se añadió Na2C03 acuoso saturado y se formó un precipitado blanco. La mezcla fue diluida con CH2C12 y Na2C03 I acuoso saturado y se agitó por 1 hora. Se añadió NaOH acuoso 1N y la capa orgánica fue separada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-80% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: (2 ' -Formil-6-metoxi-51 -trifluorometil-bifenil- ¡ 3-il) -ácido acético etil ester Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 2-bromo-4-trifluorometil-benzaldehído y ácido [4- Metoxi-3 - (4,4,5, 5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) - j i fenil] -acético etil éster.
Etapa 3: (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-51 -trifluorometil - bifenil-3-il) -ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (21 -formil-6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil- 3-il) -ácido acético etil éster y etilamina (2M en THF) . ¡ Etapa 4: (21 -{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil)¡- amino] -metil} -6 -metoxi- 51 -trifluorometil -bifenil -3 -il) -ácido! i acético etil éster ; Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de í partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-5 ' - trifluorometil- I bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y 4- I fluorocloroformiato de bencilo. ¡ Etapa 5: (2 '-{ [Etil - (4 - fluoro-benciloxicarbonil)' - j amino] -metil}-6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido' i I acético i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: (2 ' - { [etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -arrtino]!- metil} -6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético i etil éster. M+H es 519. ¡ Ejemplo 163: Síntesis de (2 '-{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil}-6-metoxi-51 -metil-bifenil-31-il) -ácido acético (Compuesto 1-169) j Etapa 1: (21 -Formil-6 -metoxi -5¦ -metil -bifenil-3 -il)( - ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido [4 -Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- ! [1, 3, 2] dioxaborolan- 2 -il) -fenil] -acético etil éster y 2-bromo-4 -metilbenzaldehído . j Etapa 2: (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-51 -metil-bifenil- í i 3-il) -ácido acético etil éster ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (21 -formil-6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y etilamina (2M en THF) . ! Etapa 3: (21 -{ [Etil- (4 - fluoro-benciloxicarbonil) - amino] -metil} -6-metoxi-51 -metil-bifenil-3 -il) -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales partid : (21 -etilaminometil- 6 -metoxi - 5 ' -metil-bifenil-3 - il ácido acético etil éster y 4 -fluorocloroformiato de bencilo Etapa 4: (2 '-{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil); - amino] -metil} -6 -metoxi- 5 ' -metil-bifenil- 3 -il) -ácido acético i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: (2'-{ [etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino]; -metil} -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster. M+H es 466. : Ejemplo 164: Síntesis de {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil - I etil-amino) -metil] -6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-¡ ácido acético (Compuesto 1-170) Etapa 1: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil]!- 6-metoxi-51 -trifluorometil-bifenil-3 -il} -ácido acético eti!l éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida : (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y cloruro de I ciclopropanocarbonilo . i Etapa 2 : {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} -ácido acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida : { 2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6- metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético etiil i ester. M+H es 436. ! i Ejemplo 165: Síntesis de {21 - [ (Ciclopropanocarbonil- i etil-amino) -metil] -6-metoxi-51 -metil-bifenil-3 -il} -ácido acético (Compuesto 1-171) i Etapa 1: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil} - 6-metoxi-51 -metil-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de i partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il) - I ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo.j Etapa 2: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metillj - 6-metoxi-51 -metil-bifenil-3-il}-ácido acético | Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6- metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H es 382. ¡ Ejemplo 166: Síntesis de [21 - (3-Bencil-l-etil- ureidometil) -6-metoxi-51 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido ! acético (Compuesto 1-172) ¡ Etapa 1: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én i el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de I partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-5 ' - trifluorometií - bifenil-3-il) -ácido acético etil éster e isocianato bencilo .
Etapa 2: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 '; -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. +H es 501. j Ejemplo 167: Síntesis de [2 ' - (3-Bencil-l-etií-ureidometil) -6-metoxi-51 -metil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-173) I Etapa 1: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5¦¦-metil-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (21 -etilaminometil-6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il)!- i ácido acético etil éster e isocianato de bencilo.
Etapa 2: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 '?- metil-bifenil-3-il] -ácido acético ! i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 ' -metil- I bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 447. ¡ Ejemplo 168: Síntesis de (2 ' - { [ (4-Cloro- benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-5 ' - i í trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-174)! Etapa 1: (21 -{ [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] - metil}-6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético I etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de ¡ i partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-5 ' - trif luorometil- bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y 4 -clorocloroformiatio de bencilo.
Etapa 2: (21 - { [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] - metil}-6-metoxi-5 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: (2'-{ [ (4-cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino I metil} -6-metoxi-51 -trifluorometil -bifenil-3 - il ) -ácido acético etil éster. M+H es 559.
Ejemplo 169: Síntesis de (2 ' - { [ (4-Cloro- benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-51 -metil- ¡ bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-175) Etapa 1: (2 '-{[ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino]- I metil}-6-metoxi-51 -metil-bifenil-3-il) -ácido acético etíl éster I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-51 -metil-bifenil- 3 - il)¡ - ácido acético etil éster y 4 -clorocloroformiato de bencilo.
Etapa 2: (21 - { [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil -amino] i metil}-6-metoxi-51 -metil-bifenil-3-il) -ácido acético | I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: (21 - { [ (4-cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino]i- metil} -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il) -ácido acético etil i éster. M+H es 482. ! Ejemplo 170: Síntesis de (21 -{ [Etil- (4-fluoro- I benciloxicarbonil) -amino] -metil}-6, 5 ' -dimetoxi-bifenil-3-il) ácido acético (Compuesto 1-194) j Etapa 1: (2 '-{ [Etil- (4 - fluoro-benciloxicarbonil) - amino] -metil}-6, 51 -dimetoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (ácido 2 ' -Etilaminometil-6 , 5 ' -dimetoxi -bifenil il) -acético metil éster y 4 - fluorocloroformiato de bencilo.
Etapa 2: (2 '-{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) amino] -metil}-6, 51 -dimetoxi-bifenil-3-il) -ácido acético +H es 482. I I Ejemplo 171: Síntesis de (21 - { [ (4 -Cloro- benciloxicarbonil) -etil -amino] -metil}-6, 5 ' -dimetoxi -bifenil -j i 3-il) -ácido acético (Compuesto 1-195) '< i Etapa 1: (2 · - { [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil ) -etil -amino]: - ¡ I metil}-6, 5 ' -dimetoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil ésterj I I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de i partida: (ácido 2 ' -Etilaminometil- 6 , 5 ' -dimetoxi-bifenil-3 - i il) -acético metil éster y 4 -clorocloroformiato de bencilo. i Etapa 2: (2 ' -{ [ (4-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino]| metil}-6, 51 -dimetoxi-bifenil-3-il) -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de i partida: (2 ' - { [ (4-cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6 , 5 ' -dimetoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éste . M+H es 498. ¡ Ejemplo 172: Síntesis de [2 ' - (3-Bencil-l-etil- ureidometil) -6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-197) I Etapa 1: [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6, 5 ' - dimetoxi-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster ; Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de ? partida: (ácido 2 ' -Etilaminometil- 6 , 5 ' -dimetoxi-bifenil -3 -il) -acético metil éster e isocianato de bencilo. \ Etapa 2: [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6, 5 'j- I dimetoxi-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en j el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6,5' -dimetoxií- bifenil-3-il] -ácido acético metil éster. M+H es 463.
Ejemplo 173: Síntesis de {5-Cloro-2 '¡ - í [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5 ' -metoxi -bifenil -j 3-il}-ácido acético (Compuesto 1-218) ¡ Etapa 1: ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil ? ester ! A una solución de ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético (0.400g, 1.60mmol) en MeOH (15mL) se añadió 4N HC1 acuoso j (2mL) , y la reacción fue sometida a agitación a 90 °C por (2 I horas. La mezcla fue concentrada y purificada pcjr cromatografía sobre sílica gel (0-5% EtOAc en hexanos) para dar el compuesto del título. ¡ Etapa 2: ( 5 -Cloro-21 - formil-51 -metoxi-bifenil-3 -il)j - i ácido acético metil éster j I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil éster y ácido 2-formil-5-metoxifenilborónico .
Etapa 3: (5-Cloro-2 ' -etilaminometil-51 -metoxi-bifenil 3-il) -ácido acético metil éster < Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito ejn el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (5-cloro-2 ' -formil-5 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido i acético metil éster y etilamina (2M en THF) . ¡ Etapa 4: - amino) -metil] -51 -meto l éster j j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de j partida: (5-cloro-21 -etilaminometil - 5 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y cloruro de ciclopropanocarboniloL Etapa {5-Cloro-21 - [ (ciclopropanocarbonil -etilj- I amino) -metil] -51 -metoxi-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito ejn el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida : { 5-cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino)j-metil] -5 ' -metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M+jH es 402. I ! Ejemplo 174: Síntesis de [2 ' - (3 -Bencil-l-etil- i i ureidometil) -5-cloro-5 ' -metoxi-bifenil-3 -il] -ácido acético (Compuesto 1-219) j Etapa 1: [2 '- (3 -Bencil- 1-etil -ureidometil) -5 -cloro- 5 '? - metoxi-bifenil-3 -il] -ácido acético metil éster j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: (5-cloro-2 ' -etilaminometil-5 ' -metoxi-bifenil-3-il] ácido acético metil éster e isocianato de bencilo.
Etapa 2: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-5 ' -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-5 ' -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster. M+H es 468. i Ejemplo 175: Síntesis de [5 -Cloro-2 ' - ( { [2 - (4 -cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -5 ' -metoxi-bifenil-3-il] - ¡ ácido acético (Compuesto 1-221) , Etapa 1: [5-Cloro-2 ' - ({ [2- (4-cloro-fenoxi) -acetil etil-amino} -metil) -51 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (5-cloro-21 -etilaminometil-5 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster y 4 -clorofenoxicloruro de acetilo.j Cl I o i T>H ! Etapa 2: [5-Cloro-2 ' - ({ [2- (4 -cloro- fenoxi) -acetil] etil -amino} -metil) -51 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de i partida: [5-cloro-2 ' - ( { [2- (4-cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -51 -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético metijl éster. M+H es 503. ! I Ejemplo 176: Síntesis de [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -41 - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3- ¡ il] -ácido acético (Compuesto 1-228) ! Etapa 1: (41 -Bromo-21 -formil-6-metoxi-bifenil-3-il) - I ácido acético etil éster I I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n I el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i j partida: 5-bromo-2-yodo-benzaldehído y ácido [4-Metoxi-3-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - il) - fenil] -acético Etapa 2: [ 1 - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2 ' -formil-6-metoxi bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (4 ' -bromo-2 ' -formil-6-metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y 2-etoxi-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan- 2 - il) piridina .
Etapa 3: [4¦ - (6-Etoxi-piridin-3-il) -2 ' -etilaminometil- i 6-metoxi-bifeml-3-il] -acido acético etil ester I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én I el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : [4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -21 -formil-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster y etilamina (2M én THF) . I Etapa 4: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -41 - (6-etoxij-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de I partida: [4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -2 ' -etilaminometil-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster e isocianato de bencilo .
Etapa 5: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -41 - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i i el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida : [2 ' - ( 3 -bencil-l-etil-ureidometil ) -4 ' - ( 6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etiil éster. M+H es 555. : I Ejemplo 177: Síntesis de [21 - ( { [2 - (4 -Cloro- fenoxi)¡ - I acetil] -etil-amino}-metil) -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6- ¡ metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-229) Etapa 1: [21 - ( { [2 - (4 -Cloro- fenoxi) -acetil] -etil -amino} - i metil) -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: [4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -21 -etilaminometil-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster y 4-clorofenoxicloruro de acetilo. ¡ Etapa 2: [21 - ({ [2- (4 -Cloro- fenoxi) -acetil] -etil -aminoJ - metil) -41 - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácidjo acético ¡ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de j partida: [21 - ( { [2- (4-cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} - metil) -41 - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido j acético etil éster. M+H es 590. i I Ejemplo 178: Síntesis de {21 - [ (Ciclopropanocarbonil- etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -quinolin-6-il-bifenil-3-il}- ¡ ácido acético (Compuesto 1-230) ¡ Etapa 1: (21 -Formil-6-metoxi-4 ' -quinolin-6-il-bifenilj- j 3-il) -ácido acético etil éster , i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida: (4 ' -bromo-2 ' -formil-6-metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y 6-quinolineborónico ácido pinacol éster!.
Etapa 2: (2 ' -Etilaminometil-6-metoxi-4 ' -quinolin- 6 -il - i bifenil-3-il) -ácido acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (21 -formil-6-metoxi-41 -quinolin- 6 -il -bifenil- 3-il)! - i ácido acético etil éster y etilamina (2M en THF) . ¡ I Etapa 4: {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 6-metoxi-41 -quinolin-6-il-bifenil-3-il}-ácido acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6- j · metoxi-4 ' -quinolin-6-il-bifenil-3-il} -ácido acético etil I éster. M+H es 496.
I Ejemplo 179: Síntesis de [21 - (3-Bencil-l-etil- I ureidometil) -6-metoxi-4 ' -quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido j acético (Compuesto 1-231) Etapa 1: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 '!-quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster J Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -quinolin- 6 - iI -bifenil-3-il) -ácido acético etil éster e isocianato de bencilo. j Etapa 2: [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 'j- quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ? - quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 561.
Ejemplo 180: Síntesis de [2 ' - ( { [2 - (4 -Cloro- fenoxi)¡ - j acetil] -etil-amino}-metil) -6-metoxi-4 ' -quinolin-6-il-bifenilj- 3-il] -ácido acético (Compuesto 1-232) Etapa 1: [21 - ({ [2- (4-Cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} - metil) -6-metoxi-41 -quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido acético i etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én i I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (21 -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -quinolin-6-ií- bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y 4 -clorofenoxiclorur de acetilo. I Etapa 2: [2 ' - ({ [2- (4-Cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino - I metil) -6-metoxi-41 -quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: [21 - ( { [2- (4-cloro-fenoxi) -acetil] -etil-aminoj - metil) -6-metoxi-41 -quinolin-6-il-bifenil-3-il] -ácido acético etil éster. M+H es 596. ¡ Ejemplo 181: Síntesis de [21 -[ (Ciclopropanocarbonil - etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) - bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-233) ! / Etapa 1: [21 -Formil-6-metoxi-4 ' - (l-metil-lH-pirazol-4;-il) -bifenil-3 -il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: [4 ' -bromo-2 ' -formil-6-metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y l-metilpirazol-4 -borónico ácido pinacol j éster.
Etapa 2: [2 ' -Etilaminometil - 6 -metoxi - 1 - (1-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético etil éster ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: [2 ' -formil-6-metoxi-41 - (l-metil-lH-pirazol-4 -il) -bifenil-3-il] -ácido acético etil éster y etilamina (2M en THF) . ! Etapa 3: [2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]!- I 6-metoxi-41 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: [21 -etilaminometil-6-metoxi-4 ' - ( 1 -metil-üí-pirazolj-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo . j Etapa 4: [21 - [ (Ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil] - 6-metoxi-4 ' - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido i acético 1 i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de j partida: [2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil- 3 - il] -ácido acético etil éster. M+H es 449. 1 Ejemplo 182: Síntesis de [21 - (3-Bencil-l-etilj- ureidometil) -6-metoxi-41 - (l-metil-líí-pirazol-4 -il) -bifenil-3;- il] -ácido acético (Compuesto 1-234) Etapa 1: [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 (l-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético etijl éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 2, usando los siguientes materiales cié partida: [2 ' -etilaminometil-6-metoxi-4 ' - (1-metil-lH-pirazol- ! 4-il) -bifenil-3 - il] -ácido acético etil éster e isocianato de I bencilo. 1 Etapa 2: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-41 (l-metil-lff-pirazol-4-il) -bifenil-3 -il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de I partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' - (li- ! metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético etiil éster. M+H es 514.
Ejemplo 183: Síntesis de {6-Metoxi-21 - [ (5-metili- benzooxazol-2-ilamino) -metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3- il}-ácido acético (Compuesto 1-235) Etapa 1: {6-Metoxi-2 ' - [ (5-metil-benzooxazol-2-ilamino)( - metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ácido (2 ' -Aminometil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil- bifenil-3-il) -acético etil éster y 2-cloro-5-metil| benzooxazol .
Etapa 2: {6-Metoxi-21 - [ (5-metil-benzooxazol-2-ilamino) - - i metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: {6-metoxi-21 - [ (5-metil-benzooxazol-2-ilamino)|- I metil] -41 -trifluorometil-bifenil- 3 - íl } -acido acético etll éster .
Ejemplo 184: Síntesis de {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil- I amino) -metil] -4-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il} - cidO| I acético (Compuesto 1-107) Etapa 1: (5-Bromo-2-metoxi-fenil) -ácido acético met éster 5-Bromo-2- ¡ en eOH (20mL) s e agitó a 80 °C por r el compuesto del Etapa 2: [2 -Metoxi -5 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil' [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: (5-bromo-2-metoxi-fenil) -ácido acético metil éster ly bis (pinacolato) diboro .
Etapa 3: {21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 metoxi-4 ' -trifl orometil-bifenil-3-il}-ácido acético meti|l éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito e|n i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: [2-metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2-il) -fenil] -ácido acético metil éster y ácido (2-Bromo-5;- I trifluorometil-bencil) -etil-carbámico bencil éster. ! Etapa 4: {21 - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -4 - metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, Etapa 8, usando el siguiente material de partida: {21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4-metoxi- 4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éste .
M+H es 502. I Ejemplo 185: Síntesis de {21 - [ (Benciloxicarbonil-etilj amino) -metil] -4-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-125) Etapa 1: (5-Benciloxi-2-cloro-fenil) -ácido acético A alcohol bencílico (l.lg, lOmmol) en NMP (20mL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.44g, i llmmol) , y la mezcla fue agitada durante 30 minutos ¡a temperatura ambiente. La mezcla se añadió en ese momento ¡a un vial que contenía 2 -cloro- 5 - fluorofenilácido acético (lg, 4.5mmol), y la reacción fue sometida a agitación a 120°C por 3 horas. Un tratamiento con ácido dio el compuesto del Etapa 2: (5-Benciloxi-2-cloro-fenil) -ácido acético etil éster ! A (5-benciloxi-2-cloro-fenil) -ácido acético (1.5g, i 5.4mmol) en EtOH (30mL) se añadió ácido sulfúrico (lmL), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, vez que no se detectó material de partida por LCMS, reacción fue tratada para dar el compuesto del titulo.
Etapa 3: (2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -ácido acético etíl i éster ¡ I (5-Benciloxi-2-cloro-fenil) -ácido acético etil éster (1.7g, 5.6mmol) se disolvió en EtOH (30mL) y se desgasif icó con N2. Se añadió Paladio sobre carbono al 5% (lg) en ese momento y la reacción se purgó con H2 y luego se agitó bajo un balón de H2 a 50°C durante la noche. La mezcla se filtró jy concentró para dar el compuesto del título. ! Etapa 4: (2-Cloro-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil )j -ácido acético etil éster A una solución de (2-cloro-5-hidroxi-fenil) -ácido i acético etil éster (0.177g, 0.87mmol) en DMF (5mL) se añadió ? carbonato de cesio (0.567g, 1.74mmol) y N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (0.621g, 1.74mmol), y la reacción fue agita acuoso, el residu sílica gel para da Etapa 5: {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 - cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etdjl 1 éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámico; i bencil éster y (2-cloro-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil); -ácido acético etil éster. ¡ Etapa 6: {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4- í cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético | i A una solución de 2 ' - t (benciloxicarbonil-etil-amino)¡ - I metil] -4 -cloro- 1 - trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético etil éster (0.17mmol) en 1,4-dioxano (2mL) y H20 (lmL) se añadió LiOH acuoso 1N (1.7mL, 1.7mmol), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a pH 6 con HC1 acuoso 1N, y luego se extrajo con i EtOAc . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado por i cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del I título. M+H es 506. ' í Ejemplo 186: Síntesis de {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido ' i acético (Compuesto 1-108) ¡ i Etapa 1: (3 -Benciloxi - 5 -cloro- fenil ) -ácido acético 1 i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: 3-cloro-5-fluorofenilácido acético y alcohol i bencílico. I Etapa 2: (3-Benciloxi-5-cloro-fenil) -ácido acético e éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 185, Etapa 2, usando el siguiente material partida: (3-benciloxi-5-cloro-fenil) -ácido acético.
Etapa 3: (3-Cloro-5-hidroxi-fenil) -ácido acético etil ester Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: (3-benciloxi-5-cloro-fenil) -ácido acético etil éster .
Etapa 4: (3-Cloro-5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)¡- ácido acético etil éster j i I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (3-cloro-5-hidroxi-fenil) -ácido acético etil éster ,y N-fenil -bis (trif luorometanosulfonimida) . ¡ Etapa 5: {21 - [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -5 -cloro- 1 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster j j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- í [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámicoj bencil éster y ( 3 -cloro- 5-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)! - i ácido acético etil éster. \ Etapa 6: {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-cloro-41 -trifluorometil -bifenil - 3 -il} -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-cloró- 41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H Ejemplo 187: Síntesis de {2 '-[ (Benciloxicarbonil -et amino) -metil] -5,4' -bis- tri fluorometil -bifenil-3 -il} -ácido acético (Compuesto 1-109) Etapa 1: ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil)!- í acético j I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: 3-fluoro-5- (trif luorometil) fenilácido acético y alcohol bencílico. ' Etapa 2: acido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) - i i acético etil éster ' Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 185, Etapa 2, usando el siguiente material partida: ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético.
Etapa 3 : (3 -Hidroxi - 5 - 1rifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético i etil éster. ¡ Etapa ( 3 -Tri fluorometanosulfoniloxi - 5¦ trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster J Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (3-hidroxi-5-trifluorometil-fenil) -ácido acético i I etil éster y N- fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) . ¡ partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámicoj i bencil éster y (3-trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil- fenil ) -ácido acético etil éster. ! Etapa 6: {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - 5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida : { 2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+H es 540.
Ejemplo 188: Síntesis de {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido ¡ acético (Compuesto 1-110) j Etapa 1: (3-Benciloxi-4-cloro-fenil) -ácido acético ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 1, usando los siguientes materiales de j partida: 4-cloro-3-fluorofenilácido acético y alcohól bencílico. i Etapa 2: (3-Benciloxi-4-cloro-fenil) -ácido acético etil I éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 185, Etapa 2, usando el siguiente material de ¡ partida: (3-benciloxi-4-cloro-fenil) -ácido acético. j Etapa 3: (4-Cloro-3-hidroxi-fenil) -ácido acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: (3-benciloxi-4-cloro-fenil) -ácido acético etil éster. ! Etapa 4: (4-Cloro-3-trifluorometanosulfoniloxi -fenil) -ácido acético etil éster ! Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i I el Ejemplo 185, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (4-cloro-3-hidroxi-fenil) -ácido acético etil éster ¡y N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) . ! [1,3,2] dioxaborolan- 2 -il) -5- trifluorometil-bencil] -carbámico, bencil éster y (4 -cloro- 3 -trif luorometanosulfoniloxi- fenil)j ácido acético etil éster. ! Etapa 6: {21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6 - cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M+jH es 506. I I Ejemplo 189: Síntesis de {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil- amino) -metil] -4,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-124) Etapa 1: (5-Benciloxi-2-trifluorometil-fenil) -ácido acético ! I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: 5-fluoro-2- (trifluorometil) fenil ácido acético ¡y alcohol bencílico ! Etapa 2: (5-Benciloxi-2 -trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 185, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: (5-benciloxi-2-trifluorometil-fenil) -ácido acético. : Etapa 3 : (5-Hidroxi-2-trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en j el Ejemplo 185, Etapa 3, usando el siguiente material de partida: (5-benciloxi-2-trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster. I Etapa ( 5 -Trifluorometanosulfoniloxi -2¦ trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 185, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (5-hidroxi-2-trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster y iV-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) Etapa 5: {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil]| - 4, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etajl éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida: ácido Etil- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametií- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -car ámico! I bencil éster y ( 5-trifluorometanosulfoniloxi-2-trifluorometil-fenil) -ácido acético etil éster. ! acético (Compuesto 1-126) Etapa 1: (3-Benciloxi-5-fluoro-fenil) -ácido acético I A alcohol bencílico (1.4g, 12.8mmol) en N P (30mL) se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.5g, i 12.8mmol) , y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. 3,5- I Dif luorofenilácido acético (l.Og, 5.8mmol) se añadió en ese momento y la reacción fue sometida a agitación a 100 °C por horas, y luego 60 °C durante la noche. La mezcla fue tratada para dar el compuesto del título, más -30% de alcohol bencílico como impureza. ¡ Etapa 2: (3-Benciloxi-5-fluoro-fenil) -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 2, usando el siguiente material de partida: (3-benciloxi-5-fluoro-fenil) -ácido acético. ! I Etapa 3: (3-Fluoro-5-hidroxi-fenil) -ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i¡ el Ejemplo 185, Etapa 3, usando el siguiente material de ? partida: (3-benciloxi-5-f luoro-fenil) -ácido acético etil éster. ! Etapa 4: (3 -Fluoro- 5- trifluorometanosulfoniloxi - fenil) ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (3-fluoro-5-hidroxi-fenil) -ácido acético etil éster y N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) Etapa 5: {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én j el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ácido Etil- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametií - ! [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámicq i bencil éster y (3 - fluoro-5 -trifluorometanosulfoniloxi -fenil - I ácido acético etil éster. j Etapa 6: {21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5- I fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético 1 Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-fluoro- i 4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético etil éster. M-jH es 490. i . I Ejemplo 191: Síntesis de {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil- i amino) -metil] -4-fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido i i acético (Compuesto 1-127) Etapa 1: (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -metanol Etapa 2: 4-Bromo-2-bromometil-l-fluoro-benceno i A (5-bromo-2-fluoro-fenil) -metanol (1.2g, 5.9mmol) en I DME (20mL) se añadió tribromuro de fósforo (0.83mL, 8.8mmol)^, I y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se sometió a enfriamiento a 0°cjy se ajustó a pH 6 con NaHC03 acuoso saturado. La solución fue i extraída con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas fueron i secadas, concentradas, y se purificaron por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. I¡ Etapa 3: (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -acetonitrilo 4-Bromo-2-bromometil-l-fluoro-benceno (1.2g, 3.7mmol) ¡y cianuro de sodio (2.Qg, 4.1mmol) se combinaron en DMSO (15mli) y se agitó a 90 °C por 2 horas. Una vez que el material de i ¦ I partida no fue detectable por cromatografía de capa fina, la j mezcla fue tratada con EtOAc y H20 para dar el compuesto del título. i Etapa 4: (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -ácido acético ¡ I (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -acetonitrilo (0.5g, 2.3mmo ) se trató con ácido acético (2mL) y ácido sulfúrico (2mL) én H20 (2mL) a 95 °C por 5 horas. Un tratamiento acuoso produjo el compuesto del título. ¡ Etapa 5: (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -ácido acético metil éster j ¡ i A una solución de (5-bromo-2-fluoro-fenil) -ácido i acético (2.3mmol) en MeOH (15mL) se añadió 4N HC1 en 1,4- dioxano (2mL) , y la reacción fue sometida a agitación a S por 2 horas. La mezcla fue concentrada, y el residuo purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar compuesto del titulo.
Etapa 6: {21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metdjl i éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de I partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -carbámico^ bencil éster y (5-bromo-2-fluoro-fenil) -ácido acético metil éster. ¡ í j j i Etapa 7: {2 ' - [ (Benciloxicarbonil -etil-amino) -metil] -4 - fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de ? partida : { 2 ' - [ (benciloxicarbonil - etil -amino) -metil] - -fluoro- 41 - trifluorometil-bifenil- 3 - il } -ácido acético metil éster. +H es 490. ! Ejemplo 192 : Síntesis de {5-Cloro-2 ·, [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -41 -trifluorometil- bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-135) Etapa 1: Ciclopropano ácido carboxílico (2 -bromo-5^-trifluorometil -bencil) -etil-amida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de í partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina ¡y cloruro de ciclopropanocarbonilp .
Etapa 2: Ciclopropano ácido carboxílico etil- [2- i (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -5- ¡ trifluorometil-bencil] -amida j í Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én I el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de i partida: ciclopropano ácido carboxílico (2-bromo-5- trifluorometil-bencil) -etil-amida y bis (pinacolato) diboro . | Etapa 3: {5 -Cloro-21 - [ (ciclopropanocarbonil -etilj- amino) -metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de j partida: ciclopropano ácido carboxílico etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5- i tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5- trifluorometil- j I bencil] -amida y ácido ( 3 -Bromo- 5 -cloro- fenil ) -acético metil Etapa 4: {5-Cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etií- amino) -metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida : { 5-cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) - j metil] -41 -trifluorometil-bifenil - 3 - il } -ácido acético metil I éster. M+H es 440. : Ejemplo 193: Síntesis de {2 '-[ (Ciclopropanocarbonil!- etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}- J ácido acético (Compuesto 1-136) ¡ Etapa 1: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metillj- 5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: ciclopropano ácido carboxílico etil- [2- (4 , , 5 , tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5- rifluorometil - ¡ bencil] -amida y ácido (3-Trif luorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster. ¡ Etapa 2: {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]|- i 5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético ; j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5 , 4 '¡- i bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. i i +H es 474. i Ejemplo 194: Síntesis de {21 - [ (Acetil-etil-amino)j- ! metil] -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-137) ¡ Etapa 1: N- (2-Bromo-5-trifluorometil -bencil) -W-etil- acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina ¡y cloruro de acetilo.
Etapa 2: N-Etil-iV- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametill [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -acetamida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: N- (2-Bromo-5-trifluorometil-bencil) -N-etil-acetamida y bis (pinacolato) diboro .
Etapa 3: {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 ] -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito †n el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : N-etil--V-[2-(4,4,5, 5 - tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -acetamida y ácido (3-Bromo-5-cloro- fenil) -acético metil éster.
Etapa 4: {21 -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 '|- trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de i partida: {2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 '!- trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M-tjH I es 414. j Ejemplo 195: Síntesis de {21 - [ (Acetil-etil-amino)¡ - metil] -5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-138) j Etapa 1: {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5, 41 -bis- trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : N-etil-N- [2- (4,4,5, 5 - tetrametil- [1,3,2] dioxaborolari- I i 2-il) -5-trifluorometil-bencil] -acetamida y ácido (3|- Trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster. ¡ Etapa 2: {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5, 41 -bis- trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético | i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de i partid : {2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M+H i es 448. ¡ I Ejemplo 196: Síntesis de [2 ' - (3-Bencil-l-etií- ureidometil) -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3 -il] -ácido j acético (Compuesto 1-157) ! Etapa 1: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-4 ', -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : 3-bencil-l-etil-l- [2 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -urea jy ácido ( 3 -Bromo- 5 -cloro- fenil ) -acético metil éster. j j Etapa 2: [21 - (3 -Bencil - 1-etil -ureidometil) - 5 -cloro-4 '¡- trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-4 trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster. M^H es 505. i I Ejemplo 197: Síntesis de [21 - (3-Bencil-l-etill-ureidometil) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido j i acético (Compuesto 1-158) 1 Etapa 1: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5, 4 ' -bis- í trifluorometil-bifenil-3-il] -acido acético metil ester i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í I el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 3-bencil-l-etil-l- [2- (4,4, 5, 5- tetrametií- [1,3,2] dioxaborolan- 2 -il) -5- trif luorometil-bencil] -urea ' y ácido ( 3 -Trifluorometanosulfoniloxi- 5 -trif luorometil -fenil) acético metil éster.
Etapa 2: [2 ' - (3 -Bencil- 1-etil -ureidometil) -5 , 41 -bis - trifluorometil-bifenil-3-il] -acido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en l el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -5 , 4 ' -bis- i trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster. M4H i es 539. ! Ejemplo 198: Síntesis de (2 ' -Etilaminometil-5-fluoró- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1- 162) i Una solución de { 2 ' - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-fluoro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético i (0.025g, 0.05mmol) y paladio sobre carbono al 10% (catalítico) en MeOH fue hidrogenada bajo un balón de H2 la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla fue filtrada través de un lecho de Celite, y el filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título. M+H es 382. j I Ejemplo 199: Síntesis de [2 ' - (3 -Bencil-l-etil- ureidometil) -5-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-159) Etapa 1: (2 ' -Etilaminometil-5-fluoro-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -ácido acético metil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én i el Ejemplo 184, Etapa 1, usando el siguiente material de partida : (2 ' -etilaminometil-5-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético. i Etapa 2: [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-fluoro-4 '-trifluorometil-bifenil-3-il] -acido acético metil ester ¡ I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida : (2 ' -etilaminometil-5-fluoro-4 ' -trifluorometií-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster e isocianato de I bencilo. i Etapa 3: [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-fluoro-4 '| trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético · ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én Í I el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida : [21 - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -5-fluoro-4 '!- I trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster. M+¡H es 489.
Ejemplo 200: Síntesis de (5-Cloro-21 -etilaminometil -4 '!¦ i I trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-160)1 Etapa 1: {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5- i cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil í ester i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de I partida: ácido Etil- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il) - 5 -trifluorome il-bencil] -carbámico' bencil éster y ácido ( 3 -Bromo- 5 -cloro- fenil ) -acético metil éster. ! Etapa 2: (5-Cloro-2 ' -etilaminometil-41 -trifluorometil- j bifenil-3-il) -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i I el Ejemplo 198, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: {21 - [ (benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5-cloró- í 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster.
Etapa 3: (5-Cloro-2 ' -etilaminometil-4 ' -trifluorometií- bifenil-3-il) -ácido acético (5-Cloro-2 ' -etilaminometil-41 -trifluorometil-bifenil-3 -il) -ácido acético metil éster (O.OlOg, 0.03mmol) en 1,4-dioxano (2mL) se trató con LiOH acuoso 1N (lmL) a temperatura ambiente por 1 hora. La solución fue neutralizada a pH 6 |y se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas fueron i concentradas y se purificaron por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo.
Ejemplo 201: Síntesis de (21 -Etilaminometil - 5 , 41 -bis- trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-161) Etapa 1: {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - 5, 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil i ! éster I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida: ácido Etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trif luorometil-bencil] -carbámicd bencil éster y ácido ( 3 -Trifluorometanosulfoniloxi-5 - i trif luorometil-fenil) -acético metil éster. j i -bif n el e par -tri bif n el e partida : (21 -etilaminometil-5 , 4 ' -bis- trifluorometií-bifenií Í- I I 3-il) -ácido acético metil éster. | - A una solución de (2 ' -etilaminometil - 5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético metil éstér I (O.llOg, 0.26mmol) en CH2C12 a 0°C se añadió i diisopropiletilamina (O.llmL, 0.66mmol), seguido por fosgeno (1.9M en tolueno; 0.20mL, 0.39mmol), y la mezcla fue agitada ? durante 2 horas. Se añadió Trietilamina (0.06mL, 0.52mmoí) I seguida por metilamina (2M en THF; 0.20mL, 0.39mmol), y la reacción fue sometida a agitación a temperatura ambientle durante 2 horas. No se presentó la formación de urea, así i que la mezcla fue tratada con CH2C12 y H20, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el I cloruro de carbamoilo intermedio, el cual se trató con LiÓH acuoso 1N en MeOH y THF para dar el compuesto del título. M+H i es 464.
Ejemplo 203: Síntesis de {5-Cloro-21 - [ (etilj metoxicarbonil-amino) -metil] -4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il}j-ácido acético (Compuesto 1-164) ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í el Ejemplo 202, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: (5-cloro-2 ' -etilaminometil-4 ' - trifluorometil- bifenil-3-il) -ácido acético metil éster. M+H es 430. j Ejemplo 204: Síntesis de (5-Cloro-2 ' - { [ (4-cloró- benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-41 -trifluorometil- bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-188) Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de i partida: (2-Bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-ácido carbámico 4 -cloro-bencil éster y bis (pinacolato) diboro . ' Etapa 3: (5-Cloro-2 '-{[ (4 -cloro-benciloxicarbonil) etil-amino] -metil}-4 ' -trifluorometil -bifenil - 3 -il) -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ! el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: etil- [2- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2- il) -5-trif luorometil-bencil] -ácido carbámico 4 -cloro-bencil éster y ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil éster.
Etapa 4: (5-Cloro- 21 - { [ (4 -cloro-benciloxicarbonil)j etil-amino] -metil}-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: (5-cloro-2 ' - { [ (4 -cloro-benciloxicarbonil) -etil¡- amino] -metil} -4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster. M+H es 540. J i Ejemplo 205: Síntesis de (21 -{[ (4 -Cloro- benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil}-5, 4 ' -bis- ¡ trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-189); Etapa 1: (2 '-{[ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] metil}-5,4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito n el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida : etil-[2-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2¡-il) -5-trifluorometil-bencil] -ácido carbámico 4 -cloro-bencil éster y ácido (3-Trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil'- partida: (2 ' - { [ (4-cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -5,41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético metil éster. M+H es 574. j Ejemplo 206: Síntesis de (5-Cloro-2 ' -{ [etil- (4-fluoró- I I benciloxicarbonil) -amino] -metil}-4 ' -trifluorometil-bifenil-3- il) -ácido acético (Compuesto 1-190) Etapa 1: (2-Bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-ácido carbámico - fluoro-bencil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 56, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina y J- I fluorocloroformiato de bencilo. j Etapa 2: Etil- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametilj [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -5-trifluorometil-bencil] -ácido carbámico 4 - fluoro-bencil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33,. Etapa 2, usando los siguientes materiales de i partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-ácido carbámico 4-fluoro-bencil éster y bis (pinacolato) diboro .
Etapa 3: (5-Cloro-21 -{ [etil- (4-fluoro- benciloxicarbonil) -amino] -metil}-4' -trifluorometil-bifenil-3j- il) -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida : etil - [2- (4,4,5, 5 - tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - • il) -5- trifluorometil-bencil] -ácido carbámico 4 - fluoro-bencil éster y ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil éster.
Etapa 4: (5-Cloro-2 '-{ [etil- (4-fluorq benciloxicarbonil) -amino] -metil}-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 il) -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: (5-cloro-2 '-{ [etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -ácido acético metil éster. M+H es 524.
Ejemplo 207: Síntesis de (21 -{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -5 , 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-191) Etapa 1: (2 ' -{ [Etil- (4 - fluoro-benciloxicarbonil) amino] -metil} -5 , 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido j acético metil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : etil - [2 - (4,4,5,5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 - i il) -5-trifluorometil-bencil] -ácido carbámico 4 - fluoro-bencil éster y ácido (3-Trifluorometanosulfoniloxi-5 -trifluorometil-fenil) -acético metil éster. ! Etapa 2: (21 -{ [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) - amino] -metil}-5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido \ i acético j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: (2 ' - { [etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -5 , 4 ' -bis-trifluorometil -bifenil-3 - il ) -ácido acético metil éster. M+H es 558. | i Ejemplo 208: Síntesis de {5-Cloro-21 - [3- (4-cloró- bencil) -1-etil-ureidometil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-| i ácido acético (Compuesto 1-192) ! Etapa 1: 1- (2-Bromo-5-trifluorometil -bencil) -3- cloro-bencil) -1-etil-urea Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina y 4- í cloroisocianato de bencilo. i Etapa 2: 3- (4 -Cloro-bencil) -1-etil-l- [2- (4, 4, 5, 5- I tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2 -il) -5-trifluorometil - j bencil] -urea ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: 1- (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -3- (4-cloró- bencil) -l-etil-urea y bis (pinacolato) diboro . ¦ Etapa 3: {5-Cloro-2 '- [3- (4-cloro-bencil) -1-etil- i ureidometil] -41 -trifluorometil-bifenil -3 -il} -ácido acético I metil éster i I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : 3- (4-cloro-bencil) -1-etil-l- [2-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -urea :y ácido (3 -Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil ester.
Etapa 4: {5-Cloro-21 - [3- (4-cloro-bencil) -1-etil- i ureidometil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {5-cloro-2 ' - [3- (4-cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M+H es 539. i i I Ejemplo 209: Síntesis de {2 '- [3- (4-Cloro-bencil) -1!- etil-ureidometil] -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3 -il} -ácido acético (Compuesto 1-193) ¡ Etapa 1: {21 - [3- (4-Cloro-bencil) - 1-etil -ureidometil] - 5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil ester ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en ¡ el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : 3 - (4-cloro-bencil) -1-etil-l- [2- (4,4,5, 5 - tetrametil -[1 , 3 , 2] dioxaborolan- 2 - il) - 5 - trifluorometil-bencil] -urea y ácido (3-Trifluorometanosulfoniloxi-5-trifluorometil-fenil) -acético metil éster. ! Etapa 2: {21 - [3- (4-Cloro-bencil) -l-etil-ureidometil]¡ 5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {2 ' - [3- (4-cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -5,4 bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M+H es 573.
Ejemplo 210: Síntesis de [5-Cloro-2 ' - (l-etil-3-meti:.-ureidometil) -41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-201) Etapa 1: 1- (2-Bromo-5-trifluorometil -bencil ) -l-etil-3|- i metil-urea j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 95, Etapa 1, usando los siguientes materiales de partida: (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) -etil-amina y metil i isocianato. ' Etapa 2: 1-Etil -3 -metil- 1- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- i [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -5-trifluorometil-bencil] -urea \ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: 1- (2 -Bromo- 5-trif luorometil-bencil) -l-etil-3-metü- I urea y bis (pinacolato) diboro . j Etapa 3: [5-Cloro-21 - (l-etil-3-metil-ureidometil) -4 trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético metil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : l-etil-3 -metil- 1- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametilj- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -5-trifluorometil-bencil] -urea ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil éster. i Etapa 4: [5-Cloro-2 ' - (l-etil-3-metil-ureidometil) -4 j trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én metil] -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-203) Etapa 1: N- (2-Bromo-5-trifluorometil-bencil) -JV-etii- I benzamida Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: ( 2 -bromo- 5 - trif luorometil-bencil) -etil-amina y cloruro de benzoilo.
Etapa 2: W-Etil -W- [2 - (4,4,5, 5 -tetrame il - [1, 3, 2] dioxaborolan-2 -il) -5-trifluorometil-bencil] -benzamidá Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: N- (2-bromo-5-trifluorometil-bencil) y bis (pinacolato) diboro .
Etapa 3: {2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético metil éster ; Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : N-etil-N- [2- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- I 2-il) -5-trifluorometil-bencil] -benzamida y ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético metil éster. ¡ Etapa 4: {2 '-[ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético ! i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida : { 2 ' - [ (benzoil-etil-amino) -metil] - 5 - cloro- 4 'j - trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M-|H es 476. J Ejemplo 212: Síntesis de {21 - [ (Benzoil-etil-amino)j - -. - 1 metil] -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil -3 -il} -acido acético (Compuesto 1-204) j Etapa 1: {21 - [ (Benzoil -etil-amino) -metil] - 5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il}-acido acético metil ester j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,' Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : iV-etil-N- [2 - (4,4,5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2-il) -5-trif luorometil-bencil] -benzamida y Trif luorometanosulfoni loxi- 5 -trif luorometil -fenil) -acético metil éster.
Etapa 2 : {2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: {21 - [ (benzoil-etil-amino) -metil] -5,4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético metil éster. M-^H es 510.
Ejemplo 213: Síntesis de 2-{2 '-[ (Acetil-etil-amino)! metil] -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido 21 1 propiónico (Compuesto 1- 1) I Etapa 1: [3 -Cloro- 5 - (4 , 4 , 5 , 5 - tetrametill - [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -ácido acético etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de ! partida: ácido ( 3 -Bromo- 5 -cloro- fenil ) -acético etil éster bis (pinacolato) diboro .
Etapa 2: (5-Cloro-21 -formil-41 -trifluorometil -bifenil 3-il) -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida : [3 -cloro- 5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- j 2-il) -fenil] -ácido acético etil éster y 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído.
Etapa 3: (5-Cloro-2 ' -etilaminometil-4 ' - trifluorometil; bifenil-3-il) -ácido acético etil éster i i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: (5-cloro-21 -formil-41 -trifluorometil-bifenil-3-il)¡- i ácido acético etil éster y etilamina (2M en THF) .
Etapa 4: {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 trifluorometil-bifenil -3 -il} -ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales partida: (5-cloro-2 ' -etilaminometil-4 ' -trifluorometi bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y cloruro de acetilo Cl o F,C Etapa 5: 2-{21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 'J- j trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico etil éstér A una solución de Í21 -[ (acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il ) -ácido acético etiil i éster (0.070g, 0.17mmol) en THF a -78 °C bajo N2 se añadió i hexametildisilazida de sodio (1M en THF; 0.20mL, 0.20mmol), ¡y la mezcla fue agitada durante 5 minutos. Se añadió Yodometano (O.OlmL, 0.20mmol), y la reacción fue sometida ja agitación a -78 °C por 30 minutos. Una vez que no se detectíó material de partida por LCMS, la mezcla fue tratada con EtOÁc y H20, y el material crudo fue purificado por cromatografía I sobre sílica gel para dar el compuesto del título. ! Etapa 6: 2-{21 -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: 2- {21 - [ (acetil-etil-amino) -metil] -r5-cloro-4 trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico etil éster. M+H es 428 Ejemplo [ (ciclopropanocar bifenil-3-il}-áci Etapa 1: {5 -Cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil -etil -amino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (5-cloro-2 ' -etilaminometil- ' - rifluorometií-bifenil-3-il) -ácido acético etil éster y cloruro de ciclopropanocarbonilo.
Etapa 2: 2 - {5 -Cloro-21 -[ (ciclopropanocarbonil -etil - I amino) -metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido : propiónico etil éster i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 213, Etapa 5, usando los siguientes materiales de í partida: {5 -cloro- 2 ' - [ ( ciclopropanocarbonil-etil -amino)¡ - metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -acido acético etil ¡ éster y yodometano. j Etapa 3: - amino) -metil] -41 - propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én I el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de ! partida : 2- { 5-cloro-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) - metil] -41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico etil éster. M+H es 454 Ejemplo 215: Síntesis de 2 - {2 ' - [ (Acetil -etil -amino)¡-metil] -5,41 -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il} -ácido propiónico j (Compuesto 1-213) Etapa 1: {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 184, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: {2 '-[ (acetil-etil-amino) -metil] -5 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético. I j Etapa 2: 2 - {2 ' - [ (Acetil -etil -amino) -metil] - 5 , 41 -bis - I trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico etil éster j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i I el Ejemplo 213, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: {2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -5,4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il } -ácido acético etil éster 'y yodometano. ¡ Etapa 3: 2-{21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5, 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida: 2- {2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -5,41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico etil éster. M+H i I es 462. i I I Ejemplo 216: Síntesis de ácido 2-{2>- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il}- propiónico (Compuesto 1-214) Etapa 1: {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]j - 5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido acético etiil I I éster j I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 184, Etapa 1, usando el siguiente material de partida : { 2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 5 , 4 '¡ - I bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético. | Etapa 2: 2-{21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil -amino) - metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-acido propionico etil éster y 2-{2 '-[ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-2-metil-ácido propiónico etil éster Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 213, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida : {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5 , 4 ? -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético etil éster yodometano; se obtuvieron los productos monoalquilados dialquilados y fueron separados por cromatográfica sobre sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 3: 2-{2 ' - [ (Ciclopropanocarbon.il -etil -amino] metil] -5,41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido propiónico Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el siguiente material de partida : 2- {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] - 5, 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico etil éster. M+H es 488.
I Ejemplo 217: Síntesis de 2 - {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil- etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil -3 -il} -2- metil -ácido propiónico (Compuesto 1-236) Preparad n el Ejemplo 185, Etapa 6, usando el s gu ente mater al de partida: 2- { 2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]; - i t 5,4' -bis- trif luorometil-bifenil- 3 -il } -2 -metil -ácido ; propiónico etil éster. +H es 502. j Ejemplo 218: Síntesis de 2- [21 - (3-Bencil-l-etií- i ureidometil) -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido ¡ I i propiónico (Compuesto 1-223) I Etapa 1: 2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -ácido propiónico éster i A una solución de ácido (3-Bromo-5-cloro-fenil) -acético etil éster (5.0g, 18.0mmol) en DMF (50mL) a 0°C bajo N2 se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 0.8g, 19.8mmol), y la mezcla se calentó a temperatura ambiente por más de 15 minutos. Se añadió yodometano (1.3mL, 19.8mmol) ¡y I la reacción se monitoreó por LCMS analítica. Una vez que se completó la reacción, la mezcla fue tratada con EtOAc y H2Q, y el material crudo fue purificado por cromatografía sobre I sílica gel para dar el compuesto del título.
Etapa 2: 2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -ácido propiónico ¡ 2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -ácido propiónico etil éster (2.0g, 6.9mmol) en 2:2:1 MeOH : THF : H20 se trató con LiOH acuoso 1N (3mL) y se agitó a temperatura ambiente durante ía noche. La mezcla se acidificó con HC1 acuoso al 10% (lOmL) |y j se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas fueron concentradas, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel para dar el compuesto del título. j I Etapa 3: 2- (3 -Bromo- 5 -cloro- fenil) -propionil cloruro I A una solución de 2- (3-bromo-5-cloro-fenil) -ácido propiónico (0.87g, 3.3mmol) en CH2C12 (lOmL) se añadió cloruro de oxalilo (0.63mL, 6.6mmol) y DMF (2 gotas), y la reacción fue agitada durante 15 minutos y luego se concentró para dar el compuesto del título. j I i Etapa 4: (4R, 5S) -3- [ (S) -2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -propionil] -4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona y (4R, 5S) -3 - [ (R) -2- (3 -Bromo- 5- cloro- fenil) -propionil] -4-metil-5-fenil- j oxazolidin-2 -ona ¡ A una solución de (4R, 5S) - ( - ) -4-metil-5-fenil-2- i i oxazolidinona (0.645g, 3.6mmol) en THF (lOmL) a -78°C se añadió n-butil litio (2.5 en THF; 1.5mL, 3.0mmol), y la mezcla fue agitada durante 1 hora a -78 °C. Se añadió cloruro de 2- (3-Bromo-5-cloro-fenil) -propionilo (3.3mmol) en THF y ía reacción fue calentada a temperatura ambiente. Ün tratamiento acuoso dio los compuestos del título, los cuale¡s fueron separados por cromatografía sobre sílica gel.
Etapa 5: 2- [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido propiónico ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida : 3-bencil-l-etil-l- [2 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -5-trifluorometil-bencil] -urea y (4R, 5S) -3- [ (S) -2- (3-bromo-5-cloro-fenil) -propionil] -4-metil- 5-fenil-oxazolidin-2-ona,- bajo las condiciones de i acoplamiento, la oxazolidinona se hidrolizó al ácido y él i estereocentro fue racemizado. +H es 519. ! Ejemplo 219: Síntesis de Ciclopropano ácido carboxilico i etil-{31 - [ (R) -l-metil-2- ( (4R, 5S) - 4-metil- 2 -???-5-fenil - oxazolidin-3 -il) -2-oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenilj- 2-ilmetil}-amida (Compuesto 2-15) y Ciclopropano ácido carboxílico etil-{3'-[(S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5 fenil-oxazolidiri-3 -il) -2-oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil- bifenil-2-ilmetil}-amida (Compuesto 2-16) Etapa 1: 2-{2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil -etil-amino) - metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il} -propionil cloruro I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 218, Etapa 3, usando los siguientes materiales de I I partida: 2- {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil -etil-amino) -metil] - 5, 41 -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico 'y i cloruro de oxalilo. i Etapa 2: Ciclopropano acido carboxilico etil - (31 - [ (S)j - I l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-j oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenil -2 -ilmetil} -amida jy Ciclopropano ácido carboxílico etil-{31 - [ (R) - 1-metil -2 - i ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -j 4,5" -bis-trifluorometil-bifenil-2 -ilmetil} -amida | I Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 218, Etapa 4, usando los siguientes materiales de partida: 2- {2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil]j - 5, 41 -bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -propionil cloruro jy (4R, 5S) -4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona; los compuestos del título fueron separados por cromatografía sobre sílica geí.
M+H es 647. ¡ Ejemplo 220: Síntesis de (R)-2-{2 [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido propiónico (Compuesto í-237) A una solución de ciclopropano ácido carboxílico etil; {3 ' - [ (R) -l-metil-2- ( (4R,5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin 3-il) -2-oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenil- 2 -ilmetil } amida (0.036g, 0.06mmol) en THF (lmL) y H20 (lmL) se añadi hidróxido de litio (0.005g, O.llmmol) y peróxido de hidrógeno (29%; O.OlmL, O.llmmol), y la reacción fue sometida agitación a temperatura ambiente durante la noche. lia muestra fue acidificada a pH 5 con HC1 acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. El material crudo fue purificado por HPljc preparativa para dar el compuesto del título. M+H es 488. | Ejemplo 221: Síntesis de (S)-2-{2'¡- j [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis- ¦ trifluorometil-bifenil-3-il}-ácido propiónico (Compuesto 1- 238) i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 220, Etapa 1, usando el siguiente material de partida: ciclopropano ácido carboxílico etil- { 3 ' - [ (S) -í- metil-2- ( (4R, 5S) -4 -metil- 2 -oxo- 5 - fenil-oxazolidin-3 -il ) -2-oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil}-amida. M+H es 488.
Ejemplo 222: Síntesis de iV-Etil-iV- [5 ' - (2-hidroxi-2 metil-propil) -21 -metoxi-4-trifluorometil -bifenil-2-ilmetil] -I acetamida (Compuesto 2-2) ! A ácido {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ', -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético etil éster (0.143g, i 0.33mmol) en THF (1.5mL) a 0°C se añadió yoduro de metilmagnesio (3M en dietil éter; 0.65mL, 1.96mmol), y la reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue diluida con CH2C12 y NH4C1 acuoso saturado, y la mezcla acuosa fue extraída con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 , se filtraron y concentraron, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0- í 100% EtOAc en hexanos) . El material aislado fue repurificado ? por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. M+H és 424. ! Ejemplo 223 Síntesis de Etil- [2 ' -metoxi-51 - (2H- tetrazol-5-ilmetil) -4 -trifluorometil-bifenil -2 -ilmetil] carbámico bencil éster (Compuesto 2-5) Etapa 1: [4 -Metoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2 -il) -fenil] -acetonitrilo ¡ i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Etapa 2, usando los siguientes materiales de partida: 3 -bromo-4 -metoxifenilacetonitrilo :y i bis (pinacolato) diboro . i Etapa 2: (21 -Formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- ¡ 3 - il) -acetonitrilo j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4, usando los siguientes materiales de i partida: 2 -bromo- 5 -( trifluorometil ) benzaldehído y [4-metoxi- 3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan- 2 -il) -fenil] acetonitrilo .
Etapa 3: (21 -Etilaminometil - 6 -metoxi -41 -trifluorometil- j bifenil-3-il) -acetonitrilo j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 5, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -formil-6-metoxi-41 -trifluorometil -bifenil-3-il); -acetonitrilo y etilamina (2M en MeOH) .
Etapa 4: (51 -Cianometil-2 ' -metoxi-4-trifluorometil- j bifenil-2-ilmetil) -ácido Etil-carbámico bencil éster ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-41 - trifluorometil- bifenil-3-il) -acetonitrilo y cloroformiato de bencilo. | Etapa 5: Etil- [21 -metoxi-51 - (2H-tetrazol-5-ilmetil) -4- trifluorometil-bifenil-2-ilmetil] -ácido carbámico bencil éster ! i (5 ' -Cianometil-2 ' -metoxi- 4 -trif luorometil-bifenil -2- j ilmetil) -ácido Etil-carbámico bencil éster (0.209g, I 0.43mmol), azidotrimetilsilano (0.07mL, 0.52mmol) , y óxido de dibutilestaño (0.015g, 0.04mmol) se combinaron en tolueno (2.1mL) y se agitó a 110 °C durante la noche. La LCMS analítica indicó que la reacción no estaba ocurriendo, así j que se añadió una cierta cantidad de azidotrimetilsilano (0.04mL, 0.26mmol) , y óxido de dibutilestaño (catalítico) ¡y la reacción fue sometida a agitación a 100 °C durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se j sometió a concentración, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel (0-100% EtOAc en hexanos) para ! dar el compuesto del título. M+H es 526. | i Ejemplo 224: Síntesis de Ciclopropano ácido carboxilico (5 ' -cianometil-2 ' -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) etil-amida (Compuesto 2-3) Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito én el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de partida: (21 -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acetonitrilo y cloruro de ciclopropanocarbonilo . M+H es 417. ¡ I Ejemplo 225: Síntesis de Ciclopropano ácido carboxilico etil- [2 ' -metoxi-51 - (2H-tetrazol-5-ilmetil) -4-trifluorometil-¡ I bifenil-2-ilmetil] -amida (Compuesto 2-7) ¡ Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 223, Etapa 5, usando el siguiente material de i partida: ciclopropano ácido carboxilico (5 ' -cianometil-2 -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -etil-amida. M+H es 460.
Ejemplo 226: Síntesis de Ciclopropano ácido carboxilico (5 ' -carbamoilmetil -2 ' -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil -2 - j ilmetil) -etil-amida (Compuesto 2-8) A una solución de ciclopropano ácido carboxilico cianometil-2 ' -metoxi-4 -trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) - etil-amida (0.064g, 0.15mmol) y carbonato de potasio (0.064g, 0.46mmol) en DMSO (lmL) a 0°C se añadió peróxido de hidrógeno í (30%; 0.44raL), y la reacción fue calentada a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla fue sometida ja partición entre EtOAc y Na2S204 acuoso y la mezcla acuosa fúe i extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se I secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar el ! compuesto del título. M+H es 435. j Ejemplo 227: Síntesis de (5 · -Cianometil-21 -metoxi-4-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -ácido Etil-carbámico bencil éster (Compuesto 2-4) j I j Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en I el Ejemplo 1, Etapa 6, usando los siguientes materiales de l partida : (2 ' -etilaminometil-6-metoxi-41 - trifluorometil -bifenil-3-il) -acetonitrilo y cloroformiato de bencilo. M+H es 483. : Ejemplo 228: Síntesis de (5 ' -Carbamoilmetil-2 ' -metoxi- 4 -trifluorometil -bifenil-2 -ilmeti 1) -ácido Etil-carbámico bencil éster (Compuesto 2-6) Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en i I el Ejemplo 226, Etapa 1, usando el siguiente material de partida : ( 51 -cianometil-21 -metoxi -4 -trif luorometil -bifenil -¿! - í ilmetil) -ácido Etil-carbamico bencil ester. M+H es 501. j r í Ejemplo 229: Síntesis de (2S, 3S, 4S , 5R, 6S) -6 - {2 - [2 ' - (3 - Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acetoxi}-3, 4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2 -ácido carboxílico (Compuesto 2-17) Etapa 1: (2S, 3S, 4S, 5R, 6R) -3 , 4 , 5, 6 -Tetrahidroxi- I tetrahidro-piran-2 -ácido carboxílico bencil éster j i Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en í Tetrahedron, 2007, p7596, usando el siguiente material de partida: Ácido D-glucurónico . ¡ Etapa 2: (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6-{2- [2 ' - (3 -Bencil-l-etil- ureidometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] - i acetoxi} -3 , 4 , 5- trihidroxi- tetrahidro-piran-2 -ácido , carboxílico bencil éster j ácido [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4j - i trif luorometil-bifenil-3-il] -acético (O.llOg, 0.2mmol) , (2S,3S,4S,5R,6R) -3,4,5, 6- tetrahidroxi - tetrahidro-piran- 2 - ácido carboxílico bencil éster (0.060g, 0.2mmol) , HA U (0.026g, 0.2mmol) , y N-metilmorfolin-N-óxido (0.05mL, i 0.4mmol) se combinaron en MeCN (2mL) y se agitó por 2 días I a i temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada, y el ¡ residuo fue purificado por HPLC preparativa para dar él compuesto del título.
Etapa 3: (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6-{2- [21 - (3-Bencil-l-etií- ureidometil) -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3 -il] - acetoxi} -3 , 4 , 5- trihidroxi-tetrahidro-piran-2 -ácido carboxílico i i I (2S, 3S, 4S, 5R, 6S) -6- {2- [2 ' - (3-Bencil-l-etil- ¡ I ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] - ¡ acetoxi} -3,4, 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2-ácido | i carboxílico bencil éster (0.2mmol) en EtOAc se trató con i paladio al 10% sobre carbono (catalítico) y se hidrogenó bajo un balón de H2. La solución se filtró a través de un lecho de Celite, y el filtrado fue concentrado y se purificó por i i HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo. : Ejemplo 230: Ensayos CRTH2 ! Ejemplo 230a: Ensa-y*o de: enlac,e D_P2/CRTH2 j! La capacidad de un compuesto para enlazarse al receptar DP7 humano se establece a través de un enlace con radioligando utilizando [3H]PGD2. Las células HEK293 que expresan de forma estable el DP2 humano recombinante se suspenden en 10 mM Hepes, 7.4 que contenían 1 mM DTT, lisadas j y centrifugadas a 75,000 xg para pelletizar las membranas.
Las membranas son resuspendidas en Hepes 10 mM, 7.4 que I contienen 1 mM DTT y 10% de glicerol para hasta aproximadamente 5 mg de proteína/ml. Las membranas (2-10 jig de proteína/pozo) se incuban en placas de 96 pozos con I [3H] PGD2 1 nM y el compuesto de prueba en Regulador de Ensayo (Hepes 50 mM, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, más o menos 0.2% de i albúmina de suero humana, pH 7.4) durante 60 minutos ja temperatura ambiente. Las reacciones son terminadas por filtración rápida a través de placas de filtro de fibra de i vidrio , Whatman GF/C. Las placas de filtro fueron presumergidas en polietilenimina al 0.33% durante 30 minutos I ! a temperatura ambiente luego lavadas en Regulador de Lavado (Hepes 50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4) antes de ía i recolección. Después de la recolección, las placas de filtro j i fueron lavadas tres veces con un mi de Regulador de Lavado frío y luego secadas. Se añadió entonces un centelleante ja ? las placas y la radioactividad retenida sobre los filtros se J determina sobre un Packard TopCount (Perkin Elmer) . Se determina el enlace específico como el enlace radioactivo total menos el enlace no específico en la presencia de PGD210 µ?. Se determinaron los IC50s utilizando el análisis de prisma GraphPad de curvas de titulación de fármacos . Los compuestos en la Tabla 1 y la Tabla 2 fueron probados tenían un IC50 de i menos de 30 micromolar en esta prueba, a menos que se ! especifique otra cosa. ! Ejemplo 230b: Ensayo de Enlace GTPyS ' I La capacidad de un compuesto para inhibir el enlazamiento de GTP a DP2 se establece a través de un ensayo de membrana GTPDS. Las células CHO que expresan de forma estable el receptor CRTH2 humano recombinantes se resuspendén en Hepes 10 mM, 7.4 que contenían 1 mM DTT, se lisaron ¡y centrifugaron a 75,000 xg para pelletizar las membranas. Las membranas son resuspendidas en Hepes 10 mM, 7.4 que contenían 1 mM DTT y 10% de glicerol. Las membranas (-12.5 pg por ???f) se incuban en placas de 96 pozos con [35S] -GTPDS 0.05 nM, PGD2 80 nM, GDP 5 µ?, y compuesto de prueba en el Regulador de i Prueba (Hepes 50 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM ¡ y albúmina de suero humana 0.2%) durante 60 minutos a 30°C. Las reacciones se terminan mediante filtración rápida a través de placas de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B. Las placas de filtración son lavadas 3 veces con 1 mi de Regulador de Se extrae sangre de voluntarios humanos en tubos vacutainer de EDTA y se usa en plazo de una hora después la extracción. Se mezcla una alícuota de 98 µ? de sangre 2 µ? del compuesto de prueba (en DMSO al 50%) en tubos de i polipropileno de 1.2 mi. La sangre es sometida a vórtice je i I incubada a 37°C durante 15 minutes. Se añaden 5 µ? de PGD2 de i 1 µ? en PBS a la concentración final de 50 nM y los tubos se I sometieron brevemente a vórtice. Las reacciones se incuban durante exactamente 5 minutos a 37 °C y luego se terminan colocando los tubos sobre hielo y añadiendo inmediatamente 250 µ? de Citofix diluido 1:4 sobre hielo (BD Biosciences) .
Las reacciones son transferidas a un tubo de fondo Redondo de poliestireno de 12 x 75 mM y las células de glóbulos rojos fueron lisadas mediante la adición de solución lisadora de j 3 I mi cloruro de amonio (NH4C1 150 mM, KHC03 10 mM, 0.1 mM sal I de disodio de EDTA) y la incubación a temperatura ambientJe j durante 15 minutes. Las células son pelletizadas por rotación a 1300 rpm por 5 minutes a 4°C y lavadas una vez con 3 mi de PBS enfriado al hielo. Las células son resuspendidas en 0 mi de Citofix diluido en 1:4 con hielo (BD Biosciences) y se analizó sobre un FACSCalibur (BD Biosciences) antes de horas. Los Eosinófilos fueron expulsados sobre la base de 3]a I radiofluorescencia en el canal FL2 y el cambio de forma sobre los 500 eosinófilos fue probado mediante dispersión hacia adelante y análisis de dispersión lateral. El cambio i específico en la forma inducido por el PGD2 fue calculado como la diferencia entre el porcentaje de eosinófilos de dispersión alta hacia adelante en la presencia y ausencia de i PGD2. Los IC50s fueron determinados utilizando Graphpad Prism® , análisis de las curvas de titulación de fármacos. ' Ejemplo 230d: ensayo de enlazamiento DPi ! La capacidad de un compuesto para enlazarse en él receptor DPi humano fue evaluada a través de una prueba a i membrana por radioligandos utilizando el ligando sintético i selectivo DPi [3H]BWA868C. Las plaquetas humanas empacadas (Biological Specialty Corporation), fueron resuspendidas en i 6 volúmenes de Hepes regulador de HBSS (Hepes 10 mM, 1 mM DTT en Solución Balanceada de Sal de Hanks (HBSS) ) , lisada y se centrifugó at 75,000 xg para pelletizar las membranas. La's ¡ membranas fueron resuspendidas en regulador Hepes/HBSS hasta aproximadamente 12 mg de proteína/ml . Las membranas (20 pg proteína/pozo) se incuban en 96 placas con [3H]BWA868C 2 n ? y el compuesto de prueba en el Regulador de Prueba (Hepes 50 mM, MnCl2 10 mM, 1 EDTA mM, más o menos 0.2% de albúmina de suero humano, pH 7.4) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se determinan por filtración rápida a través de placas de filtro de fibra de vidrio Whatman GF/C. i Las placas de vidrio fueron preenjuagadas en 0.33% de i poletilenimina durante 30 minutos a temperatura ambiente jy luego lavadas con Regulador de Lavado (50 mM Hepes, 0.5 ¡M í NaCl pH 7.4) antes de la recolección. Después de la recolección, las placas de filtro 1 mi Regulador de Lavado y luego escintilante a las placas y la radioactividad retenida en los filtros se determina mediante un Packard TopCount (Perkin Elmer) . El enlazamiento específico es determinado como el i enlazamiento radioactivo y total menos el enlazamiento ño específico en presencia de 10 µ? BW A868C. Los IC50s se determinaron utilizando el análisis de primas GraphPad de las I curvas de titulación. j i i Ejemplo 231: Ensayos m vivo I Modelo de Rinitis Alérgica en Ratones La capacidad de los compuestos para inhibir él estornudo y la irritación nasal inducida por alérgenos se establece utilizando un modelo de ratones de rinitis i alérgica. Los métodos fueron adaptados a partir de los detallados en Nakaya, M . , et al.. 2006. Noninvasive system I por evaluating allergen- induced nasal hypersensitivity in I murine allergic rinitis. Laboratory Investigation, 86:917- 926. Ratones hembra BALB/c (20-25g) son inmunizados mediantje una inyección intraperitoneal (i.p.) de 2 g ovoalbúmiría (OVA) complejada con aluminio en un volumen de 0.2 mi en los días 0 y 14. Siete días después (día 21) los ratones son tratados de forma intranasal con 20 µ? de solución de 10mg/ml de OVA. El período de tratamiento es diario desde los días 21 a 25. Los ratones (5-7/grupo) son asignados aleatoriamente para recibir bien un compuesto o el vehículo y son tratados pór alimentación oral 1-2 horas antes de cada administración i de OVA. El número de estornudos y frotaciones nasales es i contado mediante un observador a ciegas independiente durante un período de 8 minutos inmediatamente después de la administración del OVA en los días 21, 23 y 25. Se presenta un incremento significativo en el estornudo y frotamiento nasal inducido por el alérgeno durante el período de I administración de tratamiento 5 días. La inhibición de este efecto por compuestos seleccionados se determina i estadísticamente utilizando Graphpad prism. ¡ Ejemplo 232: Influjo de leucocitos en sangre periférica ! inducido por IV-DKPGD2 de cobaya i La capacidad de los compuestos para inhibir üja migración de. leucocitos in vivo fue establecida utilizando inyección intravenosa de 13 , 14-dihidro-15-ceto-prostaglandiría D2 (DK-PGD2) . Los métodos fueron adaptados de los detallados en Shichijo et al., 2003, Chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells activation in vivo increases blood leukocyte counts and its blockade abrogates 13, 14- í dihydro-15-keto-prostaglandin D2-induced eosinophilia ín rats. Journal of Phar acology and Experimental Therapeutics, I I 307:518-525. Se inmunizaron cobayas macho Hartley con ovoalbúmina (OVA) en el día 0 por inyección intraperitoneal i (IP) de 1 mi de una solución de 100 pg/ml en Imject Alum. Se utilizaron entonces en el procedimiento DK-PGD2 entre los días 14 y 21. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir bien sea al vehículo (0.5% de metil celulosa, ;4 i ml/kg, oral (PO) ) o una de tres a cuatro dosis de compuesto de prueba. Dos o dieciocho horas después de la dosificación, los animales fueron anestesiados con cetamina y tratados con i i DK-PGD2 (1 mg/kg, IV) . Treinta minutos después de la administración IV, se recolectó sangre a través de la vena marginal del oído en tubos de EDTA para 10 µ? de sangre fueron lisados en 190 µ? una dilución adicional de 20 veces en fracción de 10 µ? con partes iguales de trypan blue y se cargaron en un hemocitómetro . Las células fueron visualizadas determina estadísticamente utilizando Graphpad prism.
Los compuestos que fueron probados en la Tabla 1 y en i la Tabla 2 tenían IC50 por debajo de 30 µ? en la prueba de enlace CRTH2 , a menos que se establezca otra cosa.
Tabla 4. Datos Biológicos Representativos I I D = mayor de 30 µ? Ejemplo 233: Ensayos Clínicos en Humanos Estudio 1: Ensayo Clínico que Evalúa el Efecto de un Compuesto de la Fórmula (I) Sobre el Cambio de Forma en Eosinofilos de Sangre Inducido por PGD2 ex vivo En este estudio de dosificación ascendente sencilla, controlada por placebo, aleatoria, doblemente ciega, del Compuesto de la Fórmula (I) en voluntarios saludables la inhibición de cambio de forma en eosinofilos de sangre inducida por PGD2 ex vivo se determina para mostrar las pruebas del mecanismo bioquímico del antagonismo del receptor de DP2. Ocho sujetos (6 activos, 2 placebos) por nivel de dosis son utilizados en la prueba. Se extrae la predosis de sangre y se trata con PGD2 determinar el cambio de forma de I l línea base como se describe más arriba en el Ejemplo 230.
En tiempos variables después de la dosificación la sangre es extraída para análisis farmacosinéticos de concentración del fármaco en la sangre, y también para tratar con PGD2 |y determinar el cambio en forma de los eosinofilos . El grado cié bloqueo del receptor se determina a partir de la relación entre la concentración en sangre del fármaco y el porcentaj'e de inhibición del cambio de forma de los eosinófilos. ¡ i i Estudio 2: Ensayo Clínico que Evalúa el Efecto del Compuesto de la Fórmula (I) Sobre Síntomas Nasales Inducidos I por Alérgeno y Biomarcadores Inflamatorios y Alérgicos j En este estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo del Compuesto de Fórmula (I) en individuos con rinitis alérgica la inhibición de los síntomas nasales y los¡ biomarcadores alérgicos se determina siguiendo un tratamiento nasal con un alérgeno apropiado. Quince sujetos (10 activos,! 5 con placebo) fueron utilizados en la prueba. Los sujetos j I son dosificados durante 7 días bien con placebo o con una j cantidad del compuesto de la fórmula (I) que resulta en un ¡ I bloqueo completo del receptor de DP2 en un estudio j farmacodinámico de cambio de forma de eosinófilos en sangre j I inducido ex vivo por PGD2 tal como se describió mas arriba. ¡ En el día 7 los sujetos sufrieron un tratamiento con alérgeno j nasal (2 horas post-dosis) y una respuesta alérgica temprana (0.25-1.0 hora) y una respuesta alérgica tardía (4-24 horas)j las cuales son evaluadas con un incremento desde la línea ! i base para el sujeto tratado vs placebo. Además los cambios en los diferenciales de las células inflamatorias, citoquinas j TH2 y otros marcadores inflamatorios son determinados con | ? incrementos desde la línea base para los sujetos tratados vsj I placebo. i Ensayo de compuesto de Fórmula (I) Las concentraciones en plasma del compuesto de lía Fórmula (I) se determinan por cromatografía de gases, dando j un límite de detección de 1 ng-ml"1 (Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma arid í uriñe by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds .
I Bioanalytical Approaches por Drugs, Including Anti-asthmatics í and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry arid Analysis, 1992; 22: 211-216). \ Ejemplo 234a: Composición Parentérica j i Para preparar una composición farmacéutica parentética I adecuada para la administración por inyección, se disuelven ? 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula ! (I) en DMSO y luego se mezcla con 10 mL de solución salina I I I estéril al 0.9%. La mezcla se incorpora en una forma de unidad de dosificación adecuada para administración por I inyección. j Ejemplo 234b: Composición Oral j Para preparar una composición para administración oral, se mezclaron 100 mg de un compuesto de Fórmula (I) con 750 mg almidón.. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, la cual es adecuada para administración oral. j Ejemplo 234c: Composición Sublingual (Tableta Dura) Para preparar una composición farmacéutica para administración vocal, tal como una tableta dura, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula (I) con 420 mg de azúcar pulverizada mezclada, con 1.6 mL de jarabe de maíz ligero, I 2.4 mL de agua destilada, y 0.42 mL de extracto de menta. La ! mezcla se homogeniza suavemente y se vierte sobre un molde para formar una pastilla adecuada para administración bucal.! Ejemplo 234d: Tableta Sublingual de Desintegración i i rápida j Una tableta sublingual de desintegración rápida se preparar mezclando 48.5% en peso de un compuesto de Fórmula í i (I), 44.5% en peso de celulosa microcristalina (KG-802), 5% en peso de hidroxipropil celulosa con sustitución baja (50 j ym) , y 2% en peso de estearato de magnesio. Las tabletas se i preparan por compresión directa {AAPS Phar SciTech .
I 2006 ; 7 (2) : E41) . El peso total de las tabletas comprimidas se mantienen en 150 mg. La formulación se prepara mezclando la cantidad de compuesto de Fórmula (I) con la cantidad total de celulosa microcristalina (MCC) y dos terceras partes de la cantidad de de hidroxipropil celulosa con sustitución bajj I (L-HPC) utilizando un mezclador manual tridimensional (lnversina ®, Bioengineering AG, S itzerland) durante 4.|5 minutos. Todo el estearato de magnesio (MS) y la tercera parte restante de la cantidad de L-HPC se añaden 30 segundos antes del final de la mezcla.
Ejemplo 234e: Composición para Inhalación Para preparar una composición farmacéutica para i administración por inhalación, se mezclan 20 mg de un i compuesto de Fórmula (I)con 50 mg de ácido cítrico anhidro y 100 mL de solución de cloruro de sodio al 0.9%. La mezcla se í I incorpora en una unidad de administración por inhalación, tal i i como un nebulizador, el cual es adecuado para administración por inhalación. \ j Ejemplo 234f: Composición de Gel Rectal j Para preparar una composición farmacéutica para administración rectal, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula (I) con 2.5 g de metilcelulosa (1500 mPa) , 100 mg de I metilparabeno, 5 g de glicerina y 100 mL agua purificada. La mezcla en gel resultante se incorpora entonces en unidades de i administración rectales, tales como jeringas, las cuales son ¡ I adecuadas para administración rectal.
Ejemplo 234g: Composición en Gel Tópica Para preparar una composición farmacéutica en gel tópica, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula 1.75 g de hidroxipropil celulosa, 10 mL de propilén 10 mL de miristato de isopropilo y 100 mL alcohol purificado i I USP. La mezcla de gel resultante se incorpora entonces n contenedores, tales como tubos, los cuales son adecuados para administración tópica. ¡ Ejemplo 234h: Composición en solución oftálmica Para preparar una composición farmacéutica en solución i oftálmica, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula (I) con 0.9 g de NaCl en 100 mL de agua purificada y se filtra utilizando un filtro de 0.2 micrones. La solución isotónica í resultante se incorpora entonces en unidades de administración oftálmica, tales como contenedores de gotas I para ojos, los cuales son adecuados para administración oftálmica.
Ejemplo 234i: Solución para aspersión nasal Para preparar una solución farmacéutica para aspersión I nasal, 10 g de un compuesto de Fórmula (I) se mezclan con 30 mL de un regulador de solución de fosfato 0.05M (pH 4.4) . ¿a solución es colocada en un administrador nasal diseñado para entregar 100 µ? de aspersión por cada aplicación. ! Los ejemplos y realizaciones aquí descritos son para propósitos ilustrativos únicamente y diversas modificaciones j o cambios sugeridos por personas experimentadas en la técnica deben incluirse dentro del espíritu y propósito de esta aplicación y alcance de las reivindicaciones anexas. j ¡

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto caracterizado porque tiene 1< estructura de la Fórmula (I) , sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, prodrogas farmacéuticamente aceptables de mismo: Fórmula (I) donde , Q es tetrazolil o -C(=0)-Q1; Q1 es -OH, -0(Ci-Calquilo) , -NHS02R12, -N(R13)2, -NH-OH, -NH-CN; I cada R1 se selecciona independientemente de H, F, y -CH'3; cada uno de R2, R3, R4 , R5 , R6 , R' y RJ es independientemente H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR13, -SR12, S(=0)R12, -S(=0)2R12, -NHS (=0) 2R12, -C(=0)R12, -OC(=0)R12, C02R13, -OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, SCH2C02R13, -C(=0)N(R13)2, -OC ( =0) N (R13 ) 2 , -NHC ( =0) NH (R13 ) , NHC(=0)R12, -NHC(=0)0R12, -C (OH) (R13 ) 2 , Ci-C6alquilo, C C6fluoroalquilo, Ci-C6fluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, C{- C6heteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin ? sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución jo I sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un naftilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo rrtonocíclico, o con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo biciclico, -0CH2- (C3- C6cicloalquilo) , -0CH2- ( fenilo sustituido o no sustituido) , ¡o -0CH2- (heteroarilo monociclico sustituido o no sustituido) ; ! I cada R8 es H; j R10 es -C(=0)R14, -C(=0)0R15, -C (=0) N (R16) 2 , ¡~ C(=NR19)N(R16)2, -S(=0)2N(R16)2 o -S(=0)2R15; R14 es Ci-C6alquilo, d-C6f luoroalquilo, Ci- I C6heteroalquilo , C -Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin í sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo, con sustitución i o I sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C4alquilo- (C3-Ci0cicloalquilo) , -<¾.- C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un Cio eterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo) ; o R14 es L3-X3-Q3; L3- es un Ci-C alquileno; I X3 es un enlace, -0-, -S-, -S(=0) -, -S(=0)2-, o -NR13 - ; j Q3 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo , C3-C10cicloalquilo, i con sustitución o sin sustitución, un C2- C10heterocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, j- Ci-C4alquilo-C3-Ci0cicloalquilo, -Ca-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un arilo) , o -Cí- C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo) ; ¡ I R15 es Ci-C6alquilo, d-C6fluoroalquilo, CJL- C6heteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2-Ci0heterocicloalquilo, sin sustitución, un arilo, con sustitución un heteroarilo, -C1-C4alquilo-C3-Ci0ci C4alquilo- (con sustitución o sin C10heterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución arilo) , o -Ci-C4alquilo- (con sustitución heteroarilo) ; ¡ cada R16 es independientemente H, -CN, Ci-Cealquilo, Cjj - ¡ C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo , C3 - Ci0cicloalquilo , cqn sustitución o sin sustitución C2 - Ci0heterocicloalquilo, cqn i I sustitución o sin sustitución arilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo, -C1-C4alquilo-C3-Ciocicloalquilo) - C¿ - C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C¿- Cioheterocicloalquilo) , - Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o - Ci-C alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo) ; o ! i dos grupos R16 enlazados al mismo átomo de N se toman í juntos con el átomo de N al cual están enlazados para formar con sustitución o sin sustitución, un heterocicloalquilo; R19 es seleccionado de entre H, -S(=0)2R12, -S(=0)2NH2, C(=0)R12, -CN, y -N02; R11 es Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo , Ci-Cehaloalquilo, i C3-C6cicloalquilo, - Ci-C6alquilén-OH, - Ci-C6alquilén-0- ( Ci -C4alquilo) , - Ci-C3alquilén-S- ( Ci-C4alquilo) , - Ci-C4alquiléri- S (=0) - ( Ci-C4alquilo) , - Ci-C6alquilén-S (=0) 2 - ( Ci-C4alquilo) , -CL- Csalquilén-NH2 , -Cx- Csalquilén-N ( CH3 ) 2 , - Ci-C6alquilén-C (=0) - ( Ci-C4alquilo) , - Ci-C6alquilén-C ( =0) OH, - Ci-C6alquilén- C ( =0) O ( Ci-C4alquilo) , o - Ci-C6alquilén-C ( =0) NH2. i R12 es Ci-C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo, ¾- C6f luoroalquilo , con sustitución o sin sustitución, un C3- CioCicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C2 - i . I Cio eterocicloalquilo , con sustitución o sin sustitución, un I arilo, con sustitución o sin sustitución, un bencilo, con i I sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C3-Ci0cicloalquilo) , -C{- C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución C2 - í¡ Cioheterocicloalquilo) , -Ci-C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , o -C1-C4alquilo- (con sustitución o sin ! sustitución heteroarilo) ; | i cada R13 se selecciona independientemente de H, cj- C6alquilo, Ci-C6heteroalquilo , Ci-C6fluoroalquilo, con sustitución o sin sustitución, un C3-Ci0cicloalquilo, con j sustitución o sin sustitución, un C2-C10heterocicloalquiló, con sustitución o sin sustitución, un arilo, con sustitució In o sin sustitución, un bencilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo, -Ci-C4alquilo- (con sustituciónjo sin sustitución C3-Ci0cicloalquilo) , -Ci-Calquilo- (c†n sustitución o sin sustitución C2-Ci0heterocicloalquilo) , -Ci- C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución arilo) , y -Cj.- I C4alquilo- (con sustitución o sin sustitución heteroarilo); o i i dos grupos R13 enlazados al mismo átomo de N se toman juntos j i con el átomo de N al cual están enlazados para formar, con i sustitución opcional, un C2-Ci0heterocicloalquilo . I I 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Q es -C(=0) -Q1; Q1 es -OH, o -0 (Ci-C4alquilo) al menos uno de R2 y R3 es H; al menos dos de R6, R7 y R9 es H; R11 es Cx-Cgalquilo, Ci-C3heteroalquilo, Ci-C3haloalquiló, I C3-C6cicloalquilo, -Ci-C6alquilén-C ( =0) OH, -Ci-C6alquilén- C (=0) O-Ci-Cealquilo, o -Ci-C6alquilén-C (=0) NH2. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: cada R1 es H cada uno de R2 , R3, R6 , R7 y R9 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -Ci-C4alquilo, c|- i C alcoxi, y d-C f luoroalquilo, j R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, d-Cealquilo, C|L - C6f luoroalquilo, Ci-C3alcoxi, Ci-C6heteroalquilo, -OCH2-C02R -0CH2-C (=0) R12, -OCH2-C(=0)N(R13) 2, -OCH2- (C3-C6cicloalquilo) , 0CH2- (fenilo sustituido o no sustituido) ; R5 es H, halógeno, -CN, -N02, -OH, -OR13, -SR12, -S(=0)R1 , -S(=0)2R12, -NHS ( =0) 2R12 , -C(=0)R12, -0C(=0)R12, -C02R13, OC02R13, -CH(R13)2, -N(R13)2, -NHCH2C02R13 , -OCH2C02R13, SCH2C02R13, -C(=0)N(R13) 2, -OC ( =0) N (R13 ) 2 , -NHC ( =0) NH (R13 ) , NHC(=0)R12, -NHC (=0) OR12, -C (OH) (R13 ) 2 , -Ci-C6alquilo, Cgf luoroalquilo , C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución C2-C10heterocicloalquilo, i-Csí luoroalcoxi , Cp.- I C6alcoxi, Ci-Ceheteroalquilo, con sustitución o sin sustitución fenilo, con sustitución o sin sustitución j i naftilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo monocíclico, con sustitución o sin sustitución heteroarilo bicíclico. i 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación3 , caracterizado porque: j cada uno de R2 , R3, R6, R7 y R9 se selecciona independientemente de H, halógeno, -OH, -CH3, -OCH3, y -CF3; j I R10 es -C(=0)R14, -C(=0)OR15, o -C(=0)N(R16)2; i R14 es Ci-C3alquilo, Ci-C6f luoroalquilo, c[- i C6heteroalquilo, o C3 -C6cicloalquilo ; o ¡ R14 es L3-X3-Q3; L3 es -CH2-, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-; X3 es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, O -NR13-; Q3 es Ci-C6alquilo, d-C6fluoroalquilo, C3-Ci0cicloalquiló, í con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución I o sin sustitución, un heteroarilo monocíclico, -CH2- ( con sustitución o sin sustitución, un fenilo) , o -CH2- ( cón I sustitución o sin sustitución un heteroarilo monocíclico) ; ! i R15 es C!-C6alquilo, Cx-Cef luoroalquilo , Ci-6heteroalquil< , j C3-Ciocicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución o sin sustitución, un heteroarilo í monocíclico, - CH2-C3-C6cicloalquilo, -CH2- ( con sustitución) o i sin sustitución, un fenilo) , -CH2- ( con sustitución o sin i sustitución un heteroarilo monocíclico), -CH(CH3)-( con sustitución o sin sustitución un heteroarilo monocíclico) ; j cada R16 es independientemente H, Ci-C6alquilo, c[- í C6fluoroalquilo, Ci-C6heteroalquilo, C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin sustitución, un fenilo, con sustitución sin sustitución, un heteroarilo, -CH2- (C3-C6cicloalquilo) , CH2- (con sustitución o sin sustitución fenilo), -CH (CH3) - (cón sustitución o sin sustitución fenilo) , -CH2- ( con sustitución i o sin sustitución un heteroarilo monocíclico), -CH(CH3)-( con sustitución o sin sustitución un heteroarilo monocíclico) . i j 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación \ I 4, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de j la Fórmula (III) : ! Fórmula (III¡ Donde , R14 es Ci-C6alquilo, d-C6f luoroalquilo, o C3-C6cicloalquilo; o R14 es L3-X3-Q3; L3 es -CH2-, -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-; X3 es -0-, -S-, -S(=0)-, o -S(=0)2-; Q3 es Ci-Cgalquilo, Ci-C6fluoroalquilo, C3-C6cicloalquilo con sustitución o sin sustitución, un fenilo, o -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo) . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de la Fórmula (IV) : Fórmula (IV) Donde R es Ci-C6alquilo, -CH2-(fenilo sustituido no sustituido), -CH(CH3) - (fenilo sustituido o no sustituido), CH2- (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido) o - CH (CH3) - (heteroarilo monocíclico sustituido o rio sustituido) ; j R11 es Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, o C3 -C6cicloalquilo I 7. El 'compuesto de conformidad con la reivindicación i 4, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de i i la Fórmula" (V) : ! Fórmula (V) . un R16 es H y el otro R16 es -CH2- (con sustitución o sin sustitución, un fenilo), o -CH (CH3 ) - (con sustitución o sin ? sustitución, un fenilo) , -CH2- (heteroarilo monocíclico I sustituido o no sustituido) o -CH (CH3 )- (heteroarilo i i monocíclico sustituido o no sustituido) ; ; i ? R11 es C!-Cgalquilo, Ci-C6haloalquilo , o C3- C6cycloalquilo . j¡ j 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque: j R2 y R3 son H; R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -Ci-C6alquilo, C C6fluoroalquilo, d-C6fluoroalcoxi , Ci-C6alcoxi, o Cj-C6heteroalquilo; ! I R5 es F, Cl, Br, I, -CN, -N02, -OH, -CH3, -CH2CH3, i- 1 propilo, -tBu, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCF3, -C(CH3)2OH, !- 1 C (CH2CH3) 2OH, -S (=0) 2 (Ci-C6alquilo) , -S (=0) 2 ( fenilo sustituido I o no sustituido), -NHS (=0) 2 (Ci-C6alquilo) , -NHS ( =0) 2 ( feniío sustituido o no sustituido), -NHS (=0) 2 (con sustitución o sin sustitución heteroarilo), -C (=0) - (fenilo sustituido o rio sustituido), -C(=0)CH3, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -NH2, j- C(=0)NH2, -C(=0)NH(CH3) , -C (=0) NH (CH2CH3) , -C (=0) NH ( tBu) , |-C(=0)NH(iPr) , -C(=0)NH(CH2CF3) , -C ( =0) NH ( CH2CH20CH3 ) , C ( =0) H ( fenilo sustituido o no, sustituido), C ( =0) NH (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido), -NHC(=0) (Ci-C6alquilo) , -NHC(=0) (fenilo sustituido o no ¡ I sustituido),- -NHC(=0) (heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido), -NHC(=0)NH2, o -NHC ( =0) NH ( fenilo sustituido o ño sustituido) . 1 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R2 y R3 son H; R4 es -OCH3; R5 es -CF3; j R11 es -CH3, -CH2CH3, o -CH2CF3; I un R16 es H y el otro R16 es -CH2-(con sustitución o sin ¡ sustitución, un fenilo) . | 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque: ¡ R2 y R3 son H; R4 es H, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -Ci-C6alquilo, cj- C6fluoroalquilo, Ci-C6fluoroalcoxi , d-C6alcoxi, o CL- ¡ C6heteroalquilo j i R5 es C3-Ci0cicloalquilo, con sustitución o sin t sustitución C2-Cioheterocicloalquilo, con sustitución o sin j sustitución fenilo, con sustitución o sin sustitución naftilo, con sustitución o sin sustitución heteroarilo i monocíclico, o con sustitución o sin sustitución heteroarilo I biclclico. j 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación! 5, caracterizado porque: i I R2 y R3 son H; ¡ R4 es -OCH3; j Rs es con sustitución o sin sustitución, un grupo seleccionado de pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilp, pirimidinilo, quinolinilo, |e isoquinolinilo; R11 es -CH3, -CH2CH3, o -CH2CF3; ! I R14 es Ci-C6alquilo, Ci-C6fluoroalquilo, o Cj- C6cicloalquilo . j 12. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado j 1 1 entre : ¡ i ácido { 2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4 trifluorometil-bifenil-3-il} acético (Compuesto 1-1) ; ácido { 2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- ' - trifluorometil - j bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-2) ; ácido (2 ' - { [Acetil- (2 , 2-dimetil-propil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - trif luorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-3) ; ácido ( 2 ' - { [Acetil- (2,2, 2- trifluoro-etil) -amino] -metil } -6-metoxi- j 4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-4) ; ácido (2 '-{ [Acetil- (2-hidroxi-etil) -amino] -metil} -6-metoxi- 4' -trif luorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-5) ; ácido (2 ' - { [Acetil- (2-metoxi-etil) -amino] -metil } -6-metoxi -4 f - trif luorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-6) ; ácido ( 2 ' - { [Acetil - (2-dimetilamino-etil) - amino] -metil } -6 -metoxi-4 '¡ - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-7); ácido ¡ {2 ' - [ (Acetil-carboximetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - ! trifluorometil-bifenil-3 -il } -acético (Compuesto 1-8); ácido { 2 ' - [ (Acetil-carbamoilmetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - j trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-9); ácido { 2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-fluoro- ' - trifluorometil- j bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-10); ácido (2 ' - { [Acetil- (2,2, 2 -trifluoro-etil) -amino] -metil} -6-fluoro-4 ' - j trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-11); ácido i {2' - [ (Acetil-ciclppropil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-12); ácido { 2 ' - [ ( (S) -Acetil- indan- 1-il-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - j trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-13); ácido i (2 ' - [ ( (R) -Acetil-indan- 1-il -amino) -metil] -6-metoxi- ' - j 1 trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-14); ácido (2 ' - { [Acetil- ( (IR, 2S) -2 -hidroxi- indan- 1- il ) -amino] -metil } -6-j metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto í- 15); ácido (2 ' - { [Acetil- ( (IR, 2S) - 2 -metoxi- indan- 1-il) -aminoj - I metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético j (Compuesto 1-16); ácido {2 ' - [ (Acetil-indan-2-il-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil- 3 -il } -acético (Compuesto 1-17); ácido { 2 ' - [ (Acetil-fenil -amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto í- 18); ácido {2' - [ (Acetil-bencil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-19) ; ácido { 2 ' - [ (Acetil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-20) ; ácido i 2- {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - trif luorometil - bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto l-21) ; ácido {2'-[í- (Acetil-etil-amino) -etil] -6-metoxi-4' -trif luorometil-bifenil- 3- il} -acético (Compuesto 1-22) ; ácido {2' -[(Etil- metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-23) ; ácido { 2 ' - [ (Bencii- metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - trifluorometil- bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-24) ; ácido { 6-Metoxi-2 ' - [ (metoxicarbonil-fenetil-amino) -metil] -4 ' - trifluorometil- j bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-25) ; ácido { 2 ' - [ ( Indan-2 - il-metoxicarbonil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - trif luorometil- bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-26) ; ácido {2' [ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - i í trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-27) ; ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' - j I trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-28) ; ácido {2' -[ (Benciloxicarbonil-metil-amino) -metil] -6-fluoro-4' - ¡ I trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-29) ; ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclobutil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - ! I trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-30) ; ácido {2 ' - [ (Acetil-ciclopentil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - ¡ ? trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-31); ácido I (2 ' -{ [Etil- (2,2, 2 -trifluoro-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi- ¡ i 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-32)|; i i ácido {2' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- i 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1- 33 )j ; ácido {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclobutil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1- 34); ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopentil-amino) -metil]| - 6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-35); ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-ciclopropil-amino)j -metil] - 6-metoxi -4 ' -trifluorometil-bifenil -3 - il } -acético | i (Compuesto 1-36); ácido 2- { [Acetil- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil)J -amino] -metil}-5' -carboximetil-2 ' -metoxi-bifenil-4 -carboxílicjo j (Compuesto 1-37); ácido (2 ' - { [ (3 , 5-Dicloró-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - | trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-38); ácido I (2 ' - { [ ( 2 -Cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] -metil} -6- í metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto í-39); ácido (2 ' - { [ (3 , 5-Difluoro-benciloxicarbonil) -etií-amino] -metil} -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-40); ácido (2 ' - { [Etil- (4-fluoro- i benciloxicarbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-j i bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-41); ácido ( 2 '-{[ (4 -Cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - ? ? trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-42); ácido (2 ' - { [ (3-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6- ! metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-43); ácido [2 ' - ( { [1- (4-Cloro-fenil) -etoxicarbonil] -etií-amino} -metil ) -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3 - il] -acético (Compuesto 1-44); ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenoxi-propionil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3 -il) -acético (Compuesto 1-45); ácido ( 2 ' - { [Etil- ( 2 -metoxi- I acetil) -amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil -3- j il) -acético (Compuesto 1-46); ácido {2' - [3- (2-Bromo-fenil) -í-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-47); ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenoxi-acetil)¡ -amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3- il) - i acético (Compuesto 1-48); ácido (2 ' - { [Benciloxicarbonil-(2 , 2 , 2- trifluoro-etil) -amino] -metil } -6-fluoro- ' - j trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-49); {2 [ (Acetil -etil -amino) -metil] -4 ' -bromo- 6 -metoxi -bifenil-3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-50); {4 ' -Acetilamino-2 ' - [ (acetii- . ! etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il) -acido acético (Compuesto 1-51); {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- I 41 -pirazol-l-il-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-52); {21 - [ (Acetil-o-tolil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - ; trifluorometil-bifenil-3-il } -ácido acético (Compuesto 1-53); { 2 ' - [ (Acetil- tiazol-2- il-amino) -metil] -6 -metoxi - ' - , trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto l-54)j; (2 ' - { [Acetil - (2-metil-pirimidin-4-il) -amino] -metil} -6-metoxi1- I 1 -trifluorometil-bifenil-3 -il) -ácido acético (Compuesto I- 55) ; {2 ' - [ (Acetil -etil -amino) -metil] -6 -metil -4 *|- i . i trifluorometil-bifenil-3-il } -ácido acético (Compuesto 1-56)!; {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4-metoxi- ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-57); { 2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-fluoro-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il}¡- I . i ácido acético (Compuesto 1-58); { 2 ' - [ (Acetil-metil-amino) -metil] -6-metil-41 - trifluorometil-bifenil- 3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-59); { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] - 6 - ! ciclopropil-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-60); { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-61); {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -4-metil-4 ' -trifluorometil- ! i bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-62); { 2 '-[ (Acetil-me il-amino) -metil] -4 ' -bromo-6 -metoxi-bifenil-3 - il } -ácido ? acético (Compuesto 1-63); {4 ' -Acetilamino- 2 '-[ (acetil-metil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-64); { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ! - metoxicarbonilamino-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto i-65 ) ; { 2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -41 -metanosulfonilamino- 6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-66); {2í- [ (Acetil-etil-amino) -metil] -41 -metanosulfonil-6-metoxi- j I i bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-67) ; { 2 ' - [ (Acetil- etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -pirrolidin-1- il-bifenil-3 -il } - ácido acético (Compuesto 1-68) ; { 2 ' - [ (Acetil-metil-amino)j - metil] -6-metoxi-41 -pirazol-l-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-69) ; { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -4 'j - ciclopropil-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-70) ; {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- ! [1, 11 ,-4 ', 11 1 ] terfenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1 - 71 )j ; {21 - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -oxazol-2-il- j bifenil-3-il } -ácido acético (Compuesto 1-72) ; [2 '-[ (Acetil-etil-amino)' -metil] -6-metoxi-41 - (líí-pirazol-4-il) -bifenil-3- | il] -ácido acético (Compuesto 1-73) ; {2 '-[ (Acetil-etil-amino) - metil] -6-metoxi-41 -piridin-2-il-bifenil-3-il} -ácido acético I (Compuesto 1-74) ; {2 ' - [ (Ciclopropoxicarbonil-etil-amino) - i metil] -6-metoxi-41 -trifluorometil-bifenil-3 - il } -ácido acético i (Compuesto 1-75) ; [2 ' - ( 1 -Etil - 3 -metil -ureidometil ) - 6 -metoxi - 4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto í- i 76) ; {2 ' - [ (Ciclopropanpcarbonil-metil-amino) -metil] -6-metoxi- 41 -trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto í- 77) ; {2 ' - [ (Ciclopentanocarbonil-etil-amino) -metil] -6 -metoxi - ! 4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il } -ácido acético (Compuesto 1- 78) ; {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-cloro-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-79) ; ácido {2' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 - trif luorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-80) ; (2'j- { [Etil- (piridin-2-carbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - j i trif luorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto l-81)j; (2 ' - { [Etil- (pirazine-2-carbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - | trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto l-82)¡; (21 - { [Etil- (l-metil-ltf-pirazol-3-carbonil) -amino] -metil} -6- j metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-83) ; { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -51 -bromo-6 -metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-84) ; { 51 - Acetilamino-2 ' - [ (acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-j j 3-il} -ácido acético (Compuesto 1-85) ; { 2 ' - [ (Acetil-etil- amino) -metil] -6-metoxi-5 ' -metoxicarbonilamino-bifenil-3-il) -¡ ácido acético (Compuesto 1-86) ; {21 - [ (Acetil-etil-aminoj - metil] -51 -metanosulfonilamino-6 -metoxi-bifenil -3 - il } -ácido i acético (Compuesto 1-87) ; { 2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 - j metoxi-5 ' -pirrolidin-l-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-88) ; {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- í 5 ' -pirazol-l-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-89) ; ? {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -3 ' -metanosulfonil-6-metoxi- ¡ bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-90) ; { 2 ' - [ (Acetií- i etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil -3 - il } - I dif luoro-ácido acético (Compuesto 1-91) ; ácido (2'-{ [(2- I Benciloxi-acetil) -etil-amino] -metil} -6 -metoxi- ' - i i trif luorometil-bifenil-3-il) - acético (Compuesto 1-92) ; ácido [2 ' - ( { [2- (4 -Cloro- fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-93) ; [2 ' - (3 -Bencil-1, 3 -dietil-ureidometil) -6-metoxi-41 trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1- 94 ) .. ácido [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 i trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-96) ; ácido (2 ' - { [Etil- (pirrolidin-l-carbonil) -amino] -metil} -S-metoxi-4 ' \-trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-97); ácido 2- {2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - j trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto 1- 98 )| ; I [2 ' - (3-Ciano-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-l bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-99); ácido (2'-{[(4- I Cloro-bencenosulfonil) -etil-amino] -metil } -6-metoxi-4 ' - ! trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-100); ácido I {2 ' - [ (Metanosulfonil-fenetil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' i trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-101); acido (2 ' - { [Acetil- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil) -amino]j-metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético ¡ (Compuesto 1-104); { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético i (Compuesto 1-107); {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) - i metil] -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-108); {21 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -5,4 ' -bis-trifluorometil-bifenil -3- il} -ácido acético trifluorometil-bifenil - 3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-113)|,-{21 - [N' -Ciano-iV-etil-W '- ( 4 -metoxi-bencil ) -guanidinometil] -6|-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acido acético ¡ (Compuesto 1-114); ácido 2- { 2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} - 2 -metil -propiónico j (Compuesto 1-115); ácido 2- { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-eti!.-aitiino) -metil] -6 -metóxi-4 ' - trifluorometil-bifenil - 3 - il } - 2 - í metil-propiónico (Compuesto 1-116); ácido (2 ' - { [Etil- (2-fenilsulfanil-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - ¡ i trifluor'ometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-117); ácido [2 ' - ( { [2 - (4 -Cloro- fenoxi) - 2 -metil-propionil] -etil -amino} - i metil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético ! I (Compuesto 1-118); ácido (2 '-{[ (2-Bencenosulfinil-acetil) -etil -amino] -metil } -6 -metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3 - il) -j acético (Compuesto 1-119); ácido (2 '-{[ (2-Bencenosulfonil- I acetil) -etil -amino] -metil} -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil- í i bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-120); ácido [2 ' - (l-Etil-3j- fenil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -j acético (Compuesto l-l21) ; { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etilj- amino) -metil] -6 ' -metoxi-bifenil-3-il} -ácido acétiJo i (Compuesto 1-122) ; (2 '-{ [ (3 , 5-Dif luoro-benciloxicarbonil); - etil-amino] -metil} -6 ' -metoxi-bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-123) ; { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino metil] -4 , 41 -bis -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-124) ; { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino)j - i . I metil] -4-cloro-4 ' -trif luorometil-bifenil -3 - il } -ácido acético (Compuesto 1-125) ; { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) - i metil] -5-f luoro-4 ' -trif luorometil-bifenil-3 -il } -ácido acético (Compuesto 1-126) ; { 21 - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino)| - metil] -4-fluoro- ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-127) ; ácido { 6 -Benciloxi-2 ' - [ (benciloxicarbonií- etil-amino) -metil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético ¡ (Compuesto 1-128) ; ácido { 2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino): - metil] -6-etoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3- il} -acético j (Compuesto 1-129) ; ácido {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino), - metil] -6-ciclopropilmetoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} - i acético (Compuesto 1-130) ; ácido [2 ' - ( { [1- (2 , 4 -Dicloro- fenil) -ciclopropanocarbonil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi- ' -j trif luorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-131) ; {2 ¡~ [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi- ' - ¡ trif luorometil-bifenil-3-il} - di fluoro- cido acético (Compuesto 1-132) ; { 5-Cloro-2 '-[ (ciclopropanocarbonil-etil - amino) -metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-135) ; { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil -amino) - metil] -5 , 4 ' -bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-136) ; {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto |- 137) ; ' {2 '-[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5 , 4 ' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-138) ; ácido [2 ' - (l-Etil-3-piridin-2-ilmetil-ureidometil) -6-metoxi- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-139) ; ácido {2' - [3- (4-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi - 4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-140) ; j ácido {2' - [ (Benciloxicarbonil-etil -amino) -metil] -4'j- trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-143) ; ácido { 2 ' ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' ' - J trifluorometil- [1,1' ; 2 ' , 1 ' ' ] terfenil-4 ' -il} -acético j (Compuesto 1-144) ; [2 ' - (N' -Ciano-iY-etil-W ' -propilj- guanidinometil) -6-metoxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] - ácido acético (Compuesto 1-145) ; [2 ' - {N' -Ciano-N' j- ciclopropilmetil-N-etil-guanidinometil) -6-metoxi-4 ' - trif luorometil-bifenil-3- il] -ácido acético (Compuesto 1-146)¡ [2 ' - (N' -Ciano-N-etil-N' ' -piridin-2- ilmetil-guanidinome il ) -6¡- I metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acético ¡ I i (Compuesto 1-147) ; ácido (2 ' - { [Etil- (2-pirazol-l-il-acetil)j-amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) - ! acético (Compuesto 1-148) ; ácido [2 ' - ( {Etil- [2- (2-meti.l-imidazol-l-il) -acetil] -amino} -metil) -6-metoxi-4 ' - j ! trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-149) ; ácido (2 ' - { [Etil- (2- [1,2,4] triazol-l-il-acetil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1 150) ; ácido (2' -{ [Etil- (2-pirrolidin-l-il-acetil) -amino] metil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-151) ; ácido { 2 ' - [3 - (3 , 4 -Dicloro-bencil ) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil -3 - il } -acétic (Compuesto 1-152) ; {4 ' -Acetilamino- 2 ' - [ (benciloxicarbonil- I etil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-153) ; [ácido 2 '-[ (Benciloxicarbonil -etil -amino)j -metil] -4 '- (4 -cloro-benzoilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] - j acético (Compuesto 1-154) ; ácido { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil- j etil-amino) -metil] -4' -metanosulfonilamino-6-metoxi-bifenil-3i-il} -acético (Compuesto 1-155) ; [2 '-[ (Benciloxicarbonil -etií amino) -metil] -4 ' - (4-cloro-bencenosulfonilamino) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-156) ; [21 - ( 3 -Bencil 1-etil-ureidometil) -5-cloro-41 -trifluorometil-bifenil-3-il] -' i i ácido acético (Compuesto 1-157) ; [2 ' - ( 3 -Bencil-l-etil ureidometil ) -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil- 3 - il] -ácido , I acético (Compuesto 1-158) ; [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) 5-f luoro-41 -trif luorometil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-159) ; { 2 ' - [ (Etil-metoxicarbonil-amino) -metil] 5,4' -bis-trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-163) ; {5-Cloro-2 ' - [ (etil-metoxicarbonil-amino)| - metil] -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acido acético (Compuesto 1-164) ; ácido {2 ' - [3- (3 , 5 -Dicloro-bencil ) -1-etií- ureidometil] -6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3 -il } -acético (Compuesto 1-165) ; (2 ' - { [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil )| - amino] -metil} -6-metoxi-5 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido; acético (Compuesto 1-168) ; (2 ' - { [Etil- (4-fluoro- I benciloxicarbonil) -amino] -metil} -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3- il) -ácido acético (Compuesto 1-169) ; { 2 '¡ - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-5 ' - j trif luorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-170); {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil- etil -amino) -metil] -6-metoxi-5 ' - metil-bifenil-3-il}-ácido acético (Compuesto 1-171) ; [2'-(3- í Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 ' - trifluorometil- 1 bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-172) ; [2 ' - (3-Bencil- 1-etil-ureidometil) -6-metoxi-5 ' -metil-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-173) ; (2 '-{ [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil)¦ etil-amino] -metil} -6-metoxi-51 -trifluorometil-bifenil-3-il) -; ácido acético (Compuesto 1-174) ; (21 - { [ (4-Cloro- benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -6-metoxi-5 ' -metil- ! i bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-175) ; ácido {2'-[l- Etil-3- (4-fluoro-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-176); ácido {2' - [3- (3-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-177); ácido {2' - [3- (3, 5-Difluoro-bencil) -1-etil-ureidometil] -6-metoxi- '|-trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-178); ácido (2' -{3- [ (R) -1- (4-Cloro-fenil) -etil] -1-etil-ureidometil} -6- j i metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1- I 179); ácido (2' -{3- [ (S) -1- (4-Cloro-fenil) -etil] -1-etil-ureidometil} -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético i I (Compuesto 1-180); ácido [2 ' - ( 1 , 3 -Dietil-ureidometil ) -6 -metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1- I 181); ácido [2 ' - (3-Ciclopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-182)|; I {2 '-[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6- j i metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-183); {2¡~ j [ (Acetil-etil-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il}|-ácido acético (Compuesto 1-184); {2 ' - [3- (4-Cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-185); { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-eti:.-amino) -metil] -4 ' -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-186); [2 ' - ( 3 -Bencil- 1-etil-ureidometil ) -4 j -fluoro-6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-187) ; (5 -Cloro-2 ' - { [ (4 -cloro-benciloxicarbonil ) -etil-amino] - I metil} -41 -trifluorometil-bifenil-3-il) -ácido acético i (Compuesto 1-188); (2 ' - { [ (4 -Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil} -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il) -ácido j acético (Compuesto 1-189); (5-Cloro-2 ' - { [etil- (4-fluoró-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -4 ' -trifluorometil-bifenil-3¡-il) -ácido acético (Compuesto 1-190); (2 ' - { [Etil- (4-fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -5,4' -bis-trifluorometil- ; i bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-191); { 5-Cloro-2 \ - [3- (4 -cloro-bencil) -1-etil-ureidometil] -4 ' -trifluorometil- j bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-192); {2'-[3-(4-Cloro-bencil ) -1-etil-ureidometil] -5,4' -bis-trifluorometil- j bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-193); (2 ' - { [Etil- (4- i fluoro-benciloxicarbonil) -amino] -metil} -6,5' -dimetoxi- j bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-194); (2'-{[(4-Cloro-benciloxicarbonil) -etil-amino] -metil } -6 , 5 ' -dimetoxi- j bifenil-3-il) -ácido acético (Compuesto 1-195); ácido {2I - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6,5' -dimetoxi- j bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-196); [2 ' - ( 3 -Bencil-1- 1 etil-ureidometil) -6,5' -dimetoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-197); ácido [2 ' - ( l-Etil-3 -piridin-3 - ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3- il] -acético i (Compuesto 1-198); ácido [2 ' - ( 1 -Etil-3 -piridin-4 - ilmetil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1-199); ácido { 2 ' - [3 - ( 6 -Cloro-piridin- 3 - ilmetil) - 1-etil-ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluororaetil -bifenil-3-il};-acético (Compuesto 1-200); [5-Cloro-2 ' - (l-etil-3-metil-ureidometil) -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -ácido acétido (Compuesto 1-201); ácido [2 ' - ( l-Etil-3 -metil-ureidometil); -5 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1- j 202) ; {2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5-cloro-4 '¡ -trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-203)!; i { 2 ' - [ (Benzoil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis- trifluorometil- j bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-204); ácido {2'¡- [ (Ciclobutanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - j . í trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-206); ácido {2 ' - [ (Etil-fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi- ' - j i . i trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-207); ácido I (2 ' - { [Etil- (3-fenil-propionil) -amino] -metil} -6-metoxi-4 ' - j I trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-208); ácido (2 ' - { [Etil- (1-hidroxi-ciclopropanocarbonil) -amino] -metil} -6-j metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-209); ácido {2' - [ (1-Etil-ureido) -metil] -6-metoxi-4í - trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-210) ; 2-{2 -[ (Acetil-etil-amino) -metil] -5-cloro-41 -trifluorometil- ¡ bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1-211) ; 2-{5-Cloro-21 - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - i trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1- 21 2) ; 2- {2 ' - [ (Acetil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis- trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto 1-213) ; 2- {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4 '| - I bis-trifluorometil-bifenil-3 -il } -ácido propiónico (Compuesto 1-214 ) ; { 2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] -4 'j - i metanosulfonil-6-metoxi-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-215); [2 ' - [ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - I 41 - (l-hidroxi-1-metil-etil) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido > i acético (Compuesto 1-216) ; ácido 2 - { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il} -¡ i propiónico (Compuesto 1- 17) ; { 5-Cloro-2 'j - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5 ' -metoxi-bifenil-l I 3-il} -ácido acético (Compuesto 1- 18); [2 ' - (3-Bencil-l-etií- I ureidometil) -5-cloro-5 ' -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-219) ; ácido [2 '- (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto i-220) ; [5-Cloro-2 ' - ( { [2- (4-cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} - ! metil) -5 ' -metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto i- „ i 2 ); ácido 2- [2' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4'j -trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-222); 2- i [21 - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5-cloro-4 ' -trifluorometil-| bifenil-3-il] -ácido propiónico (Compuesto 1-223); (R) -ácido 2- { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto 1-224); (S) -ácido 2- {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6- ¡ metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il} -propiónico (Compuesto í 1-225); ácido 2 -[ (Benciloxicarbonil-etil-amino) -metil] - 5 '! -carboximetil-2 ' -metoxi-bifenil-4 -carboxílico (Compuesto 226) ; [2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acé (Compuesto 1-227); [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-228); [21 - ( { [2 - (4 -Cloro- fenoxi ) -acetil] -etil -amino} -metil) -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3- ( il] -ácido acético (Compuesto 1-229); {2'¡- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 -quinolin-7-il-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-230);,· ? [2 ' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-41 -quinolin-7-il-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-231); [2 '-({[2- (4-Cloro-fenoxi) -acetil] -etil-amino} -metil) -6-metoxi-4 ' - j í quinolin-7-il-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-232); [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-41 - (1-metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-233) ; [2 ' - ( 3 -Bencil- 1 -etil-ureidometil) -6 -metoxi-41 - (1- i metil-lH-pirazol-4-il) -bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-234); 2 - {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4'!-bis-trifluorometil-bifenil-3 -il } -2 -metil-ácido propiónico í (Compuesto 1-236); (R) -2- {2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido j propiónico (Compuesto 1-237); (S)-2-{2'j- [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -5,4' -bis- j trifluorometil-bifenil-3-il} -ácido propiónico (Compuesto í- 238); ácido (R) -2 - [2 ' - ( 3 -Bencil-1-etil-ureidometil ) - 5 , 4 ' -bis trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-239),· ácido (S) -2- 12' - (3-Bencil-l-etil-ureidometil) -5,4' -bis- I trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-240)^; {21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - j metilsulfanil-bifenil-3-il} -ácido acético (Compuesto 1-241)!; I ácido {5-Cloro-2' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil} - i 4 ' -metilsulfanil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-242); ácido 2- [2' - (3-Ciclopropil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4'¡ trifluorometil-bifenil-3-il] -propiónico (Compuesto 1-243] ácido { 2 ' - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 -trifluorometil-bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-244); ácido (2 ' - { [ (2 , 2-Dimetil-propionil) -etil-amino] -metil}-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-245); ácido { 2 ' - [ (Etil-isobutiril-amino) -metil] -6-metoxi-4 ' - ¡ trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-246); ácido {4 ' -Bromo-2 ' - [ (ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6- j metoxi -bifenil- 3 - il } -acético (Compuesto 1-247); l-2¡'~ [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -4 ' - (5-fluoro- ; piridin-2-il) -6-metoxi-bifenil-3-il] -ácido acético (Compuesto 1-249) ; [21 - [ (Ciclopropanocarbonil-etil-amino) -metil] -6- . ' . ? -751 - ! metoxi-4 ' - (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bifenil-3-il] -ácido | acético (Compuesto 1-250) ; ácido { 2 ' - [1-Etil- 3 - (4 -hidroxi i bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3- i i il}-acético (Compuesto 1-252) ; ácido { 2 ' - [l-Etil-3 - (2 í hidroxi-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4 ' -trifluorometil- j I bifenil-3-il } -acético (Compuesto 1-253) ; [2 ' - [ (Benzoil-etil amino) -metil] -4 ' - (6-etoxi-piridin-3-il) -6-metoxi-bifenil-3- I I il] -ácido acético (Compuesto 1-254) ; {41 - (6-Etoxi-piridin-3 i il) -2 ' - [ (etil-fenilacetil-amino) -metil] -6-metoxi-bifenil-3- ? il} -ácido acético (Compuesto 1-255) ; ácido (4'-(6-Etoxi piridin-3-il) -2' - { [etil - (3-fenil-propionil) - amino] -metil} -6-j metoxi-bifenil-3-il) -acético (Compuesto 1-256) ; ácido {2'- [l Etil-3- (3-hidroxi-bencil) -ureidometil] -6-metoxi-4 ' - ¡ I trifluorometil-bifenil-3-il} -acético (Compuesto 1-257) ; N Etil-N- [5 '- (2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil) -2 ' -metoxi-4- | trifluorometil-bifenil-2-ilmetil] -acetamida (Compuesto 2-1) N-Etil-N- [5 ' - (2 -hidroxi -2 -metil -propil) -2 ' -metoxi-4- j trifluorometil-bifenil-2-ilmetil] -acetamida (Compuesto 2-2) Ciclopropano ácido carboxílico (5 ' -cianometil-2 ' -metoxi-4 trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) -etil-amida (Compuesto 2-3) (51 - Cianometil-2 ' -metoxi-4 -trifluorometil -bifenil- 2- ilmetil)1- i ácido Etil-carbámico bencil éster (Compuesto 2-4) ; Etil-[2> metoxi-5 ' - (2H-tetrazol-5-ilmetil) -4-trifluorometil-bifenil-2- ilmetil] -ácido carbámico bencil éster (Compuesto 2-5) ; (5j' t I Carbamoilmetil-2 ' -metoxi-4 - trifluorometil-bifenil-2-ilmetil) ?- ácido Etil-carbáraico bencil éster (Compuesto 2-6 Ciclopropano ácido carboxílico etil- [21 -metoxi-5 ' - (2H- tetrazol-5-ilmetil) -4-trifluorometil-bifenil-2-ilraetil] -amida. ¡ i (Compuesto 2-7) ; Ciclopropano ácido carboxílico (5 I carbamoilmetil-21 -metoxi-4 - trif luorometil-bifenil -2 -ilmetil ) - etil-amida (Compuesto 2-8) ; ácido [2 ' - (3-Bencil-l-etil- I ureidometil) -6-hidroxi-4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il] - acético etil éster (Compuesto 2-9); (R) -2- [2 ' - (3-Bencil-l- etil-ureidometil) -5 , 4 ' -bis-trifluorometil-bifenil-3 -il] -N- j ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) -propionamida (Compuesto 2 - 10 )| ; (S) -2- [21 - (3 -Bencil- 1 -etil -ureidometil) -5 , 4 ' -bis- ' i trifluorometil-bifenil-3-il] -N- ( (R) -l-metil-2-fenil-etil) - j propionamida (Compuesto 2-11) ; Ciclopropano ácido carboxílico etil- {21 -metoxi-5 ' - [ (R) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5- ! fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4-trif luorometil-bifenil-! 2-ilmetil} -amida (Compuesto 2-12) ; Ciclopropano ácido j carboxílico etil- {2 ' -metoxi-5 ' - [ (S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4- metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo-etil] -4- j ! trif luorometil-bifenil-2-ilmetil} -amida (Compuesto 2-13) ácido 2- [ (Benciloxicarbonil -etil -amino) -metil] -5' étoxicarbonilmetil-2 ' -metoxi-bifenil-4-carboxílico (Compuesto 2-14) ; Ciclopropano ácido carboxílico etil- { 3 ' - [ (R) - 1-metil · i 2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3-il) -2-oxo- i etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenil-2-ilmetil } -amida j (Compuesto 2-15); Ciclo ropano ácido ' carboxílico etil-{3',- [ (S) -l-metil-2- ( (4R, 5S) -4-metil-2-oxo-5-fenil-oxazolidin-3- ! ? il) -2-oxo-etil] -4,5' -bis-trifluorometil-bifenil - 2 - ilmetil ) -amida (Compuesto 2-16); y ( 2S , 3S , 4S , 5R, 6S) -6 - { 2 - [21 - ( Bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi- ' -trifluorometil- bifenil-3-il] -acetoxi} -3 , 4 , 5-trihidroxi-tetrahidro-piran-2 -ácido carboxílico (Compuesto 2-17) . | í 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de lás reivindicaciones 1-12 para uso en tratamiento de una artritis, alergia, soriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de distensión respiratoria en adultos, infarto del miocardio, aneurisma, apoplejía, cáncer, curacióin í de heridas, choque endotóxico, dolor, condiciones inflamatorias, esofagitis eosinofílica, desórdenes gastrointestinales asociados con eosinófilos (EGID) , síndrome i i i hipereosinofílico idiopático, otitis, constricción de las vías respiratorias, secreción mucosa, congestión nasal, permeabilidad microvascular incrementada y reclutamiento de eosinófilos, urticaria, sinusitis, angioedema, anafilaxiá, tos crónica y síndrome de Churg Strauss. j 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las j reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable seleccionado de diluyentes farmacéuticamente aceptables, excipientes farmacéuticamente aceptables y vehículos farmacéuticamente aceptables . \
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