MXPA06010852A

MXPA06010852A - Indazoles, benzotiazoles, benzoisotiazoles, bencisoxazoles y preparacion y usos de los mismos.

Info

Publication number: MXPA06010852A
Application number: MXPA06010852A
Authority: MX
Inventors: Ashok Tehim; Richard Schumacher; Wenge Xie; Brian Herbert; Jianguo Ma; Truc Minh Nguyen; Carla-Maria Gauss
Original assignee: Memory Pharm Corp
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2007-01-16
Also published as: CA2560741C; US8691841B2; US20100105677A1; KR101176670B1; US8486937B2; CR20120010A; JP2011252002A; US20130217683A1; US8263619B2; EP1735306A2; BRPI0508771A; AU2005227324A1; EP2336128A1; MA28972B1; RU2006137472A; CA2560741A1; RU2417225C2; NO20064826L; US20110319407A1; WO2005092890A3

Abstract

La presente invencion se refiere en general al campo de los ligandos para receptores nicotinicos de acetilcolina (receptores de nACh), a la activacion de los receptores de nACh, y al tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con receptores nicotinicos de acetilcolina, defectuosos o de mal funcionamiento, especialmente del cerebro. Adicionalmente, esta invencion se refiere a nuevos compuestos (por ejemplo, indazoles y benzotiazoles) que actuan como ligandos para el subtipo de receptor a7 de nACh, a metodos para preparar estos compuestos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos de uso de los mismos.

Description

través de los canales iónicos nicotínicos. La proteína del receptor alfa-7 nicotínico forma un canal homo-pentamérico in vitro que es altamente permeable a una variedad de cationes (por ejemplo, Ca++) . Cada receptor alfa-7 nicotínico tiene cuatro dominios transmembranas, específicamente, MI, M2 , M3 y M . El dominio M2 se ha sugerido que forma la pared que forma el canal. La alineación de secuencia muestra que el alfa-7 nicotínico está altamente conservado durante la evolución. El dominio M2 que forra el canal es idéntico en secuencia de proteína de pollo a humano. Para análisis del receptor alfa-7, ver por ejemplo, Revah et ál . (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505/ Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308; y Gopalakrsihnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246. El canal del receptor alfa-7 nicotínico se expresa en varias regiones cerebrales y se cree que está comprendido en muchos procesos biológicos importantes en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) , incluyendo aprendizaje y memoria. Los receptores alfa-7 nicotínicos se localizan tanto en terminales pre-sinápticas como pos-sinápticas y se han sugerido que están comprendidos en la modulación de la transmisión sináptica. Por lo tanto, es de interés desarrollar nuevos compuestos, que actúen como ligandos para el subtipo del receptor a7nACh, para el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con receptores nicotínicos de acetilcolina, defectuosos o de mal funcionamiento.

Breve Descripción de la Invención Esta invención se refiere a nuevos compuestos, que actúan como ligandos para el subtipo del receptor c¿7 nACh, a métodos para preparar estos compuestos, composiciones que comprenden estos compuestos, y métodos de uso de los mismos.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención incluye compuestos de las Fórmulas I, II, III, o IV: ) (ID (111) (iv) en donde A es (a) (R r3 X es O o s; R' es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de arbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de arbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, MR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, R2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7 , NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -0- (Ci-6-alquil-OJi.z-Cx-s-alquilo, NR2-Ci-6-alquil-NR6R7, NR2-^-alquil-CONR6R7, NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR2-C1-6-alquil-CO-0-R2, NR2-C1„6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-Ci-6-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno, C6H5-C C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO-, Ci-e-alcoxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetoxi) , alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, SCH3) , alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0- , Het-Cx-e-alquil-O- , Het-CO-Het-, Het-d-6-alquil- R2- , o Ar-Ci-s-alquil-Het-O- . con la condición que R no sea H2; o R es una de las siguientes fórmulas n es de 2 a 4; m es de 3 a 5; o dos R pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, H2, COH, NRSR7, carboxi, CONReR7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, RCONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -0- (C1-6-alquil-0)1.2-C1-6-alquilo, NR-Ci_g-alquil -NR6R7, NR2-Ci-6-alquil-CONRsR7, NR2-CO-Ci-6-alquil -Ar, NR2-Cx.6-alquil -CO-O-R2, NR2-Ci_6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-¾. e-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno, CSH5-C C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO-, Ci-6-alcoxi , R6R7, CO-NRsR7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetoxi) , alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, SC¾) , alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 0CF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1-(trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet , Carbo-O, Ar-C!-6-alquil-0- , Het-Ci-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci-s-alquil-NR2- , o Ar-Ci-s-alquil-Het-O- ; o R1 es una de las siguientes fórmulas dos R1 pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R2 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, Ci-4-alquil-CO-fluorado, C3.7-cicloalquil-CO- , Ci_ ~alquil-NH-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO- , Het, Ar-Ci-4-alquil- , Ar-Ci-4-alquil-CO-, Ar-C1-4-alquil-S02- , Ci_4-alquil-0-Ci- -alquil- (por ejemplo, CH2CH2-0-CH3) , o Ar-Cx^-alquil -NH-CO- ; R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNRSR7, NRR9, S02R10, SOR10, -0- (Ci-g-alquil-O -a-Ci-e-alquilo, NR2-C1.6-alquil-MR6R7, NR2-Ci-6-alquil-C0NR6R7, NR2-CO-Ci_6-alquil-Ar, NR2-Ci-e-alquil-CO-O-R2, NR2-C1.6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci_6-alquil-NR2 , -O-Ci-6-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno, CSH5-C=C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO-, Ci_6-alcoxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetoxi) , alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, SCH3) , alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene de 1 a. 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0- , Het-Ci-g-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-d-g-alquil-NR2- , o Ar-Ci-6-alquil-Het-O- ; o R3 es uno de las siguientes fórmulas dos R3 pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R4 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2C.OOR8, R2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONRsR7, R2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -O- (Ci-6-alquil-0) i-s-Ci-s-alquilo, NR-C1.s-alquil-NR6R7, NR2-C1.6-alquÍl-C0NR6R7, NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR2-¾.6-alquil-CO-O-R2, NR2-Ci_6-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -d-g-alquil-NR2, -0-d-6-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno, CeH5-C C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO- , Ci-S-alcoxi , NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetoxi) , alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, SCH3) , alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0- , Het-Ci-6-alquil-0- , Het-CO-Het-, Het-Ci_s-alquil- R2- , o Ar-Ci-6-alquil-Het-O- ; o R4 es uno de las siguientes fórmulas dos R4 pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R5 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carboxi, CONR6R7, NRCOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, R2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, R2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno, C6H5-C C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4. átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetoxi) , alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, SCH3) , alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCF3, OCHF2) , hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino ¦ en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, u OHet; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente son un grupo alquileno que contiene de 4 a 6 átomos de carbono que forma un anillo con el átomo N (por ejemplo, piperidinilo, pirrolidinilo) ; R8 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo, o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno C6H5-C C-), cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, Ar, o Het; R9 es Ar, Ar-alquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o Het; R10 es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, propinilo, pentenilo) , en donde los grupos alquilo, alquilo fluorado, alquenilo, o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno CSH5-C C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, NR6R7, NR2R8, Ar, ó Het; Ar es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que está insustituido o sustituido una o más veces por alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno (F, Cl, Br, o I, preferentemente F o Cl) , dialquilamino, en donde las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en donde el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariloxi donde la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituida, ariltio en donde la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituida, cicloalquiloxi en donde el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, sulfa, sulfonilamino, acilamido (por ejemplo, acetamida) , aciloxi (por ejemplo, acetoxi) o combinaciones de los mismos; Het es un grupo heterociclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O ó S, que está insustituido o sustituido uno o más veces por halógeno (F, Cl, Br, o í, de manera preferente F o Cl) , arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) que está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, OH, alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, SO2R11, -CXR11, piperidiniletilo o combinaciones de los mismos; Carbo es un grupo carbocíclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftenilo, etc.); y R11 es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, CF3) , alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, propinilo, pentenilo) , en donde el grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno, C6H5-C C-) , cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de . 1 a 4 átomos de carbono, o Ar; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En la Fórmula I, cuando A es un grupo indazolilo de la subfórmula (a) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de la subfórmula (b) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de lá subfórmula (c) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo bencisoxazolilo de la subfórmula (d) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. De manera similar, en la Fórmula II, cuando A es un grupo indazolilo de la subfórmula (a) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo benzotiazolilo de la subfórmula (b) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de la subfórmula (c) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo bencisoxazolilo de la subfórmula (d) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. También, en la Fórmula II.I, cuando A es un grupo indazolilo de la subfórmula (a) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo benzótiazolilo de la subfórmula (b) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de la subfórmula (c) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo bencisoxazolilo de la subfórmula (d) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Adicionalmente, en la Fórmula IV, cuando A es un grupo indazolilo de la subfórmula (a) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo benzótiazolilo de la subfórmula (b) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 4 ó 7. Cuando A es un grupo benzoisotiazolilo de la subfórmula (c) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. Cuando A es un grupo bencisoxazolilo de la subfórmula (d) , está preferentemente unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 ó 7, particularmente mediante la posición 3. En las fórmulas I-IV, los grupos indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo y bencisoxazolilo de A se pueden unir al resto de la estructura mediante cualquier punto adecuado de unión. Las siguientes subfórmulas ilustran algunas de las uniones preferidas entre los grupos indazol, benzotiazol, benzoisotiazol y bencisoxazol y el resto de la estructura. (lf) (H) Las siguientes subfórmulas ilustran adicionalmente algunas de las uniones preferidas entre los grupos indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo y bencisoxazolilo y el resto de la estructura. ?? (iip) (Hq) (Mr) Las siguientes subfórmulas ilustran adicionalmente algunas de las uniones preferidas entre los grupos indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo y bencisoxazolilo y el resto de la estructura. ?? (lllp) (lllq) Las siguientes subfórmulas ilustr adicionalmente algunas de las uniones preferidas entre 1 grupos indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo bencisoxazolilo y el resto de la estructura.

?? (IVs) (ivt) X es de manera preferente O. R1 es preferentemente H o CH3, particularmente H . Alquilo significa de principio a fin un radical de hidrocarburo alifático de cadena recta o cadena ramificada que tiene de manera preferente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. Alquenilo significa de principio a fin un radical de hidrocarburo alifático de cadena recta o cadena ramificada que tiene de manera preferente de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo. Alquinilo significa de principio a fin un radical de hidrocarburo alifático de cadena recta o cadena ramificada que tiene de manera preferente de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación etino, propino, butino, etc . Alcoxi significa grupos alquil-0- en el cual la porción alquilo tiene de manera preferente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alcoxi adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi y sec-butoxi. Alquiltio significa grupos alquil-S- en el cual la porción alquilo tiene de manera preferente de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquiltio adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación metilito y etiltio. Cicloalquilo significa un radical de hidrocarburo saturado cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación espiropentilo, biciclo [2, 1, 0]pentilo, y biciclo [3.1.0] hexilo . Cicloalcoxi significa grupos cicloalquil-0- en los cuales la porción cicloalquilo de manera preferente es un radical de hidrocarburo saturado cíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.

Los grupos cicloalquilalquilo contienen de 4 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilalquilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo , ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo . Los grupos cicloalquilalcoxi contienen de 4 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilalcoxi adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación, por ejemplo, ciclo-propilmetiloxi , ciclopropiletiloxi , ciclobutilmetiloxi y ciclo-pentilmetiloxi . Los grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo pueden estar sustituidos por Ci- -alquilo, C^-alcoxi, hidroxilo, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y/o dialquilamino en el. cual cada grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Arilo, como un grupo sustituyente per se o como parte de un grupo o sustituyente, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono , a menos que se indique de otro modo . Los grupos arilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos anteriormente que están sustituidos una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilenodioxi , etilenodioxi , amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi , carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi y aciloxi (por e emplo, acetoxi) . Los grupos heterocíclicos se refieren a grupos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados y completamente insaturados que tienen uno, dos o tres anillos y un número total de 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos uno de los átomos de anillo es un átomo N, O ó S. De manera preferente, el grupo heterociclico contiene de 1 a 3 heteroatomos de anillo seleccionados de N, 0 y S. Los grupos heterocíclicos saturados y parcialmente saturados, adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y similares. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin limitación furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados son 2 -furilo, 3 -furilo, 2 -quinolinilo, 1 , 3 -benzodioxilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1,3-tiazoli-2-ilo, 1, 3-oxazol-2-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 2 , -benzofuranilo, 2-benzotiofenilo, 3-tienilo, 2 , 3 -dihi'dro-5-benzofuranilo, 4-indoilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 3-indoilo, 2-pirrolilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4.-ilo, 5-indolilo, 1,5-benzoxepin-8-ilo, 3-piridilo, 6-coumarinilo, 5-benzofuranilo, 2-isoimidazol-4-ilo, 3-pirazolilo, y 3-carbazolilo. Los grupos heterocíclicos sustituidos se. refieren a los grupos heterocíclicos descritos anteriormente, que están sustituidos en uno o más lugares por ejemplo por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino y dialquilamino . Los radicales que están sustituidos una o más veces tienen de manera preferente de 1 a 3 sustituyentes, especialmente de 1 a 2 sustituyentes de los sustituyentes ejemplificados. Los radicales halogenados tal como alquilos halogenados están preferentemente fluorados e incluyen de manera enunciativa y sin limitación radicales per-halo tal como trifluorometilo . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, en los compuestos de las Fórmulas I-IV, cuando R es NR6R7, al menos uno de R6 y R7 es alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente son un grupo alquileno que contiene de 4 a 6 átomos de carbono que forma un anillo con el átomo N. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, R no es NR6R7. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, A es un radical de acuerdo a las Fórmulas (a) , (b) o (c) , y al menos uno de R1, R3, o R4 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, N¾, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, R2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONRsR7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a .6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a- 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, u OHet; o es uno de las siguientes fórmulas y/o R2 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; y/o Het es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los cuales al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O ó S, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, OH, alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, SC^R11, -CXR11, piperidiniletilo o combinaciones de los mismos. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, al menos uno de R1, R3, o R4 es COH, NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es diferente de alquilo, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNRR9, NR2S02R10, NR2C0NR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está insustituido por Ar o Het, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por Ar o Het, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido por Ar o Het, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituid por Ar o Het, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, OAr, OHet, o Het que está sustituido por SO2R11 o -CXR11, o se selecciona de las siguientes fórmulas y/o R5 es carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9 , NR2CSNR2R9, NRS02R10, NR2CONR6R7, NRCSNR6R7, NRR9, S02R10, SOR10, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo) , alquilo sustituido por Ar o Het, alquenilo sustituido por Ar o Het, alquinilo sustituido por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno) , cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1-(trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, OAr, OHet, o Het que está sustituido por SO2R11 o -CXR11. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, en los compuestos de las Fórmulas I-IV, al menos uno de 1, R3, R4, y R5 es carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, CONRsR7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONRR9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, SO2R10, SOR10, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo) , alquilo sustituido por Ar o Het, alquenilo sustituido por Ar o Het, alquinilo sustituido por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno) , cicloalquenilo que tiene de 5 a' 8 átomos de carbono, cicloalqueniloalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-l-(trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, OAr, OHet, o Het que eatá sustituido por SO2R11 o - -CXR11 (De manera preferente, al menos uno de R1, R3, R4, y R5 es alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o Ar-alquinilo (por ejemplo, fenilacetileno) , especialmente R1 o R4) ; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente son un grupo alquileno que contiene de 4 a 6 átomos de carbono. que forma un anillo con el átomo N; R9 es Ar o Het ; y Het es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos un átomo de anillo es un átomo N, 0 o S, que esta instituido o sustituido una o más veces por halógeno (F, Cl, Br, o í, de manera preferente F o Cl) , arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, .ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, SO2R11, -CXR11 o combinaciones de los mismos . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos se seleccionan de la fórmula I en la cual A es de las fórmulas (a) o (c) , X es 0, R2 es H o alquilo (por ejemplo, CH3) , y R1 y R4 son cada uno F, Cl, CN, N02, NH2, alquilo fluorado (por ejemplo, CF3) , alcoxi (por ejemplo, OCH3) , alcoxi fluorado (por ejemplo, 0CF3) , hidroxialquilo fluorado (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-1-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo) , alquinilo (por ejemplo, etinilo, propinilo) , cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, Ar, Ar-alquinilo (por ejemplo, fenilacetileno) , o Het . Por ejemplo, R1 y R4 se seleccionan cada uno de F, Cl, CN, N02, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, OCF3, 2,2,2-trifluoro-l-hidroxil-l- (trifluorometil) etilo, etinilo, propinilo, pentinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetoxi , · fenilo, feniletinilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo) , tiazolilo (por ejemplo, 1 , 3-tiazol-2-ilo) , oxazolilo (por ejemplo, 1 , 3-oxazol-2-ilo) , pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-l-il) , piperidinilo (por ejemplo, piperidin-l-ilo) > o morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo) . R4 También se puede seleccionar de CN, alcoxi, alcoxi fluorado, y cicloalquilalcoxi, tal como CN, OCH3, OC2H5, OCF3, y ciclopropilmetoxi. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos se seleccionan de las fórmulas la o Ij en donde R2 es H o alquilo (por ejemplo, CH3) , y R1 y R4 son cada uno F, Cl, CN, N02, NH2, alquilo fluorado (por ejemplo, CF3) , alcoxi (por ejemplo, OCH3) , alcoxi fluorado (por ejemplo, OCF3) , hidroxialquilo fluorado (por ejemplo, 2,2,2, -trifluoro-l-hidroxil-1- (triflorometil) etilo) , alinilo (por ejemplo, etinilo, propinilo) , cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, Ar, Ar-alquinilo (por ejemplo, fenilacetileno), o Het. Por ejemplo, R1 y R4 se seleccionan cada uno de F, Cl, CN, N02, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, OCF3, 2,2,2, -trifluoro-l-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo, etinilo, propinilo, pentinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetoxi, fenilo, feniletinilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo) , tiazolilo (por ejemplo, 1, 3 -tiazol-2-il) , oxazolilo (por ejemplo, 1,3-oxazol-2-ilo) , pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo) , piperidinilo (por ejemplo-, piperidin-l-ilo) , o morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo) . R4 también se puede seleccionar de CN, alcoxi, alcoxi fluorado, y cicloalquilalcoxi, tal como CN, OCH3, OC2H5, OCF3, y ciclopropilmetoxi. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, en los compuestos de las Fórmulas I-V, al menos uno de R1, R3 o R4 es COH, NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es diferente de alquilo, o NR2COOR8. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, en los compuestos de las Fórmulas I-IV, al menos uno R1, R3 o R4 se selecciona de las siguientes fórmula De acuerdo a un aspecto adicional de 1 invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, exhiben 2-de los sustituyentes R1, R3, o R4. De acuerdo a un aspecto adicional de 1 invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV R2 es alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, al menos uno R6 y R7 es alcoxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono . De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, el compuesto exhibe al menos un grupo R9 que es Ar-alquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, los compuestos de las Fórmulas I-IV, el compuesto exhibe al menos un Het que es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los cuales al menos un átomo de anillo es un átomo N, 0 o S, y que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de OH, alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y piperidiniletilo .

De acuerdo a un aspecto adicional de compuestos y/o métodos de la invención, el compuesto de las Fórmulas I-IV se selecciona de (en donde los compuestos en sus formas de sal también pueden estar en sus formas de no sal) : hidroformiato de ácido 3-{[(3R)-l Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -IH-indazol-6-carboxílico, ácido 3- { [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] carbonil } -lH-indazol-6-carbqx£lico, 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (1,3-oxazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (1 , 3 -tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (1,3-tiazol -2 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (ciclohex- 1-en-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida hidroformiato, N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (ciclohex-1-en-1-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(tetrahidro-2H-piran-4-i1) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] octr3-il] -5- (trifluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -5-cloro-1H-indazol-3 -carboxamida, N- t (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-cloro-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciclopenti1-1H-indazol-3-carboxamida, clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -5-etil-lH-indazol -3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-etinil-lH-indazol-3-carboxamida hidroformiato, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-etini1-1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -5-fluoro-1H-indazol-3-carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -i1] -5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida, ?- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-metoxi-1?-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-fenoxi-1H-indazol-3-carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5 -fenoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-piperidin-l-il-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-piperidin-1-il-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-pirrolidin-1-il-1H-indazol-3 -carboxamida , N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1,3-oxazol-2 -i1) -1H-indazol-3-carboxamida, clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (1, 3-tiazol-2 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1-metil-1H-imidazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2.] oct-3-il] -6-(ciclopropilmetoxi) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [ .2.2] oct 3-il] -6- (pent-l-in-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (pent-1-in-1-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (feniletinil) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(feniletinil) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (trifluorometoxi) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-( rifluorometil) -1H-indazol -3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciano-l, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidrotrifluoroacetato de N-[(3R)-1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -i1] -6-ciano-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-ciano-lH-indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) - 1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -i1] - 6-ciclohexi1 - 1H-indazol-3 -carboxamida , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclopentil-1H-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etoxi-l , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-etoxi-l , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de M- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] - 6-etinil-??-indazol -3 -carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-etinil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 -il] -6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-morfolin-4-il-lH-indazol-3 -carboxamida, hidrotrifluoroacetato de N- [ (3R) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-piperidin-l-il-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-piperidin- -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-pirrolidin-1-i1-1H-indazol-3-carboxamida, N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (1,3-oxazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (l,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(l,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -5-cloro-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-cloro-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-ciano-??-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5-ciclopentil-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-etinil-1H-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-etinil-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-fluoro-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-lH-indazol-3-carboxamid , hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -5-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-nitro-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1, 3-oxazol-2-i1) -1H-indazol-3-carboxamida, clorhidrato de N~ [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (l,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -6- (1 , 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (1,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6T (1-metil-1H-imidazol-2 -il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S)-1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3, 6-dihidro-2H-piran- -il) -1H-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (morfolin-4-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (prop-l-in-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (prop-l-in-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, . hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometoxi) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(trifluorometoxi) -1,2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometil) -1H-indazol -3-carbaxamida, N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-1- (trifluorometil ) etil] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-ciano-l , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-ciano-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3- il] -6-ciano-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) ~l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-1H-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclopentil-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etoxi-l , 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-etoxi- 1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-fluoro-lH-indazol -3-carboxamida , N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-nitro- 1H-indazol -3 -carboxamida, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. acuerdo a un aspecto adicional de compuestos y/o métodos de la invención, el compuesto de las Fórmulas I-IV se selecciona de (en donde los compuestos en sus formas de sal también pueden estar en sus formas de no sal) : N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-metoxi-l-metil-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-metoxi-l-etil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l-ciclopentil -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (nitro) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (4 -hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometoxi) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [Z .2.2] oct-3-il] -7- (trifluorometoxi) -1H-indazol -3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (trifluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (nitro) -IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-bromo-5-metoxi-IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -4-bromo-5-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-4-nitro-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (nitro) -IH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (nitro) -IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -1, 2-bencisotiazol-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (formil) -IH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l-(2,2, 2-fluoroetil) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(hidroximetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(ciclopentilamino) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -5-metoxi-4- (3-tienil) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-4- (2-tienil) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-4- (2-tienil) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3- (propil) 1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1 , 3-tiazol-2-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (etil) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-metil-1, 3 -tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3 ) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-metil-1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil- 1, 3-tiazol-2-il) -IH-indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (butil) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -4-ciclopropil-5-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -4 -etil- 5 -metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (4-metil-l , 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (metil) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etinil-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etinil-l , 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (2-metoxietil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2, 5-dimetil-??-pirrol- 1-il) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (1H-pirrol-1-i1) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (1H-pirrol-1-il) -1H-indazol-3-carboxamida, 5-Amino-N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3 -carboxamida, 4-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3 -carboxamida, 6-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, 6-Amino-N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, 7-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (ciclopropilmetil) amino] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (4-metoxifenil) acetil] amino} -1H-indazol -3-carboxamida, hidroformiato de M- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (trifluoroacetil) amino] -lH-indazol- 3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (etilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (metilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (etilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (etilsulfonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[ (etilsulfonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[ (metilsulfonil) amino] -1, 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (metilsulfonil) amino] -1, 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -4- [ (metilsulfon.il) amino] -lH-indazol-3-.carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -5- [bencilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ( { [2- (2 , 6-diclorofenil) etil] amino} carbonil) amino] -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- ({ [(3-cianofenil) amino] carbonil }amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ({ [2- (4-florofenil) etil] amino} carbonil) amino] -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ({ [(3,4-dimetilfenil) amino] carbonil }amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ({ [(2,5-dimetilfenil) amino] carbonil} amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida , N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ({ [(4-metilbencil) amino] carbonil } amino) -l,2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ ({ [2- (4-metilfenil) etil] minojcarbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3 carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ({ [2- (3 metilfenil) etil] aminojcarbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3 carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -1, 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3,-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [ (3-metoxibencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [(3S)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5- ({ [(3-metoxibencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -1 , 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- ( { [ (4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -1H-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il]-5-({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil } mino) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-ilamino) -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3R) -1- Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [1- (2-piperidin-l-iletil) -1H-1,2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de [4- (3- { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -lH-indazol-6-il) -1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] acetato de etilo, (3- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2,2] oct-3-ilamino] carbonil} -lH-indazol-5-il) carbamato de bencilo, (3-{ [ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino] carbonil) -lH-indazol-5-il) carbamato de vinilo, y sales fisiológicamente aceptables de' los mismos.

De acuerdo a un aspecto adicional de compuestos y/o métodos de la invención, el compuesto de las Fórmulas I-IV se selecciona de (en donde los compuestos en sus formas de sal también pueden estar en sus formas de no sal) : N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -1, 2-bencisoxazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1, 2-bencisoxazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (13-oxazol-2-l) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-6~ metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,8-dihidropirrol [3,2-g] indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -l-bencil-6- (difluorometoxi) -l~-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de M- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (3-tienil) -IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(difluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-(difluorometoxi) -IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (5-metil-l,3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -7-metoxi-IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -7-fluoro-6-metoxi-IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -4-fluoro-5-metoxi-IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(difluorometoxi) -IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(difluorometoxi) -IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de M- [ (3S)-l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciclopropil-6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-metoxi-5- (3-tienil) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -lH-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (5-metil-l , 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (metiloxi) irrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (hidroxi) pirrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N-[(3S)-1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -1H-indazol-3-carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilmetil) -5- (fluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilmetil) -6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (ciclopropilmetoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (ciclopentiloxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (benciloxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -1H-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [2- (dimetilamino) etoxi] -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato .de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, ?- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-1- (etil) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-1- (etil) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (ciclopropilmetil) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (dimetilamino) metil] -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (dietilamino) metil] -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (pirrolidin-l-il) metil] -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (l-bencilpirrolidin-3 -1 ) oxi] -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-etil-6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-etil-5-trifluorometoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-ciclopropilmetil-6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-ciclopropilmetil-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-i1] -N-cielopropilmetil-5-fluorometoxi-1H-indazol-3-carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -l-etil-5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-ciclopropilmetil-5- (1, 3-tiazol-2-l) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -1- (2, 2,2-trifluoroetil) -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -l-etil-6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2 ] oct- 3-il] -5- (3-formilciclohex-l-en-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [3- (2-metoxietoxi) propoxi] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (4-etilpiperazin-l-l) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [4- (3-furoil) piperazin-l-il] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-etoxipirrolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3-etoxipirrolidin-1-il) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-metoxipirrolidin-l-il) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisoxazol-3-carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(2,2, 2-trifluoroetil) -lH-indazol -3-carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(etil) -lH-indazol-3 -carboxamida, 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(etil) -lH-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de 4- [ (3 - { [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -lH-indazol -5-il) amino] utanoato de metilo, dihidroformiato 4- [ (3- { [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -lH-indazol-6-il) amino] butanoato de metilo, hidroformiato de ' {2- [ (3-{ [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1 , 2 -bencisotiazol-6-il) amino] etil }propilcarbamato de ter-butilo, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (dimetilamino) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (2-metoxietil) -5- [ (2 -metoxietil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [2- (dietilamino) -2-oxoetil] amino} -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (butilamino) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [ (ciclopropilmetil) amino] -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (dimetilamino) -1 , 2 -bencisotiazol -3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (dietilamino) -1, 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (ciclopropilmetil) -1H-indazol -3 -carboxamida , dihidroformiato de 5-Amino-N- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (trifluoroacetil) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S)—1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (ciclopropilcarbonil) -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- [ (4 -metoxifenil) acetil] -5- { [ (4-metoxifenil) acetil] amino} -lH-indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de 6- (Acetilamino) -N- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1 , 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [ (dimetilamino) sulfonil] amino} -1, 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida , dihidroformiato de 5-Amino-N- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (bencilsulfonil) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -6- { [ (propilamino) carbonil] amino} -1H-indazol-3 -carboxamida, N- (3 ) - [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -N(l) - (3-metoxibencil) -5- ({ [ (3 -metoxibencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-1, 3 -dicarboxamida, N- (3 ) - [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N(l) - (4-fluorobencil) -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil }amino) -lH-indazol-1 , 3 -dicarboxamida, hidroformiato de N (3) - [ (3R) -1- Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -N(l) -ciclopentil-5-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-1, 3-dicarboxamida, N(3) - [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -N(l) -propil-5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-1 , 3-dicarboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-5-({ [ (ciclopropilmetil) amino] carbonotioil}amino) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ( { [ (ciclopropilmetil) amino] carbonotioiljamino) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- { [ (propilmetilamino) carbonotioil] amino} -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [ (ter-butilamino) carbonotioil] amino} -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (sec-butilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -l-etil-6- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (ciclopropilmetil) -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (2,2,2-trifluoroetil) -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (etil) -5- ( [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de (3-{[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -lH-indazol-5-il}carbamato de isopropilo, hidroformiato de (3-{[(3R)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -1- [ (isopropilamino) carbonil] -lH-indazol-5-il) carbamato de isopropilo, N- [ (3S) -1-óxido-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3-carboxamida, bromhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -i1] -5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida, bromhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- { [ (dietilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2 , 2] oct- 3-il] -6- [ (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino] -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (2-oxopirrolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2-oxopolidin-l-l) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2-2] oct-3-il] -6- (2-oxo-4-fenilpropilidin-l-il) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (2 -oxoimidazolidin-1-1) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2 -oxoimidazolidin-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2 -oxo-3 -propilimidazolidin-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [2- (propilamino) etil] amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3 -isopropil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3 -propil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-1 , 2 -bencisoxazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-bromo-l, 2-bencisoxazol-3 -carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5- (3-metil-2 -oxoimidazolidin-1-il) -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-isopropil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-propil- 2 -oxoimidazolidin-l-il) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de 6- [Acet'il (metil) amino] -N- [ (3S) 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [metil (propionil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-metoxi-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [3- (benciloxi)pirrolidin-l-il] -l-etil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[ (ciclopropilcarbon.il) amino] -l-etil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1-ciclopropilmetil-lH-indazol-3-carboxamid , N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2 ] oct-3-il] -5-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (2,2, 2-trifluoroetil) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2-metoxietil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -1- (ciclopropilmetil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (tetrahidrofuran-3-il) -6- (1 , 3 -tiazol-2 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S).-l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -1-(ciclopropilmetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-6-[3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -1-etil-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de 3- [3- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -6- (1, 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-l-il] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-pirrolidin-3-il-6- (1, 3 -tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-l) -1- (2-tienilmetil) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2-fenoxietil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Los aspectos preferidos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo como se analiza más adelante; un método para estimular o activar la inhibición de receptores alfa-7 nicotiticos, por ejemplo, como se determina por un ensayo convencional o uno descrito en la presente, ya sea in vitro o in vivo (en un animal, por ejemplo, en un modelo de animal o en un mamífero o en un humano) ; un método para tratar un síndrome neurológico, por ejemplo, pérdida de memoria, especialmente memoria a largo plazo, deterioro cognitivo o declinación cognitiva, deterioro de memoria, etc . , método para tratar un estado de enfermedad modulado por actividad de alfa-7 nicotínica, en un mamífero, por ejemplo un humano, por ejemplo, aquellos mencionados en la presente . Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera convencional . Algunos de los procesos conocidos . que se pueden usar se describen más adelante . Todos los materiales de inicio se conocen o se pueden preparar de manera convencional en materiales de inicio conocidos . Los ácidos que se usaron en la preparación de la biciclobase amida estuvieron comercialmente disponibles o se prepararon por procedimientos conocidos descritos en la literatura o como se describe más adelante. Por ejemplo, el ácido indazol-3-carboxílico estuvo comercialmente disponible. Se prepararon isómeros de posición de ácido indazol-carboxílico a partir de las bromo-2-metilanilinas necesarias por diazotización seguido por intercambio de metal-halógeno y atapamiento con dióxido de carbono (Ver por ejemplo, DeLucca, G.V. Susbtituted 2H-1.3 -Diazapin-2-one Useful as an HIV Protease Inhibitor, EU 6,313,110 Bl, 06 de noviembre de 2001; y Sun, J.H. ; Tele a, C.A. ; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A. Efficient Synthesis of 5-(Bromomethyl) - and 5- (Aminomethyl) -1-THP-Indazole . J. Org. Chem. 1991, 62, 5627-5629) . Una variedad de los indazol-3-ácidos sustituiodos simples, tal como los ácidos de bromoindazol, se prepararon de las isatinas correspondientes por hidrólisis básica, diazotización, y reducción (Snyder, H.R.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1952; 74, 2009) . Algunos indazol-3-ácidos sustituidos se prepararon al modificar los ácidos de indazol o ésteres de indazol existentes. Por ejemplo, se preparó 5-nitroindazol-3-ácido por nitración de indazol-3-ácido (Kamm, 0.; Segur, J.B. Org. Syn. Coll . Vol 1. 1941, 372). Se preparó 6-nitroindazol-3 -ácido de 3 -yodo-6-nitroindazol usando cianuro de cobre (I) seguido por hidrólisis. Algunos derivados heterocíclicos no aromáticos se prepararon de los bromuros por intercambio metal-halógeno , atrapamiento de indazol-arillitios con cetonas, seguido por reducción o eliminación mediada por ácido. El atrapamiento de los indazol-arillitios con amidas proporcionó cetonas y aldehidos que sirvieron como precursores útiles para, entre otras cosas, aminaciones reductivas. Se prepararon indazol-3 -ácidos sustituidos aromáticos de los bromuros mediante acoplamiento cruzado mediado por paladio con ácidos borónicos o reactivos de aril-zinc (Reeder, MR.; et . al. Orfig. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696). Se prepararon ácidos 4-bromo-5-metoxiindazol- y 7-bromo-6-metoxiindazol-3 -carboxílicos a partir de los metoxiindazol-3 -carboxilatos correspondientes por brominación y saponificación. Se prepararon ácidos 4-fluoro-5-metoxiindazol- y 7-fluoro-6-metoxiindazol-3-carboxílicos a partir de los metoxiindazol-3 -carboxilatos correspondientes por fluoración y saponificación. Se prepararon. ácidos 5-bromo-4-nitroindazol- y 6-bromo-7-nitroindazol-3-carboxílico a partir de los bromoindazol-3 -carboxilatos correspondientes por nitración y saponificación. El someter los nitrobromuros a hidrogenólisis proporcionó los ácidos 4-aminoindazol- y 7-aminoindazol-3-carboxílicos . Los ésteres de aminoindazol se transformaron a análogos ácidos útiles adicionales por estrategia de aminación reductiva, alquilación y acilación. Se prepararon ácidos indazol-3-carboxílicos N-l-alquilados a partir de los ésteres de indazol correspondientes por procedimientos normales de alquilación. Se prepararon ácidos de indazol-3 -carboxílicos N-l-arilados a partir de los ésteres de indazol correspondientes por acoplamientos cruzados mediados por cobre con ácidos borónicos. Se prepararon derivados de fenol a partir de los metoxi-ácidos correspondientes usando tribromuro de boro. Algunos de los indazol-3-ácidos sustituidos se prepararon a partir de los derivados de benceno simples. Por ejemplo, se preparó 5-fluorometoxoindazol-3 -ácido a partir de 3-bromo-4-nitrofenol por reacción con difluoroacetato de etilo, reacción con malonato de dietilo, saponificación descarboxilativa, esterificación, reducción del grupo nitro, y diazotización. Se preparó 6-difluorometoxiinzadol-3 -ácido de una manera similar de 2-bromo-5-difluorometoxinitrobenceno . El 2-bromo-5-difluorometoxinitrobenceno usado en esta preparación se preparó a partir de 4-nitrofenol por formación, de éter, reducción de nitro con protección concomitante como la amida, nitración, hidrólisis de amida, y una reacción de Sandmeyer con bromuro de cobre (II) . Se preparó éster de ácido 6-benciloxiindazl-3-carboxílico a partir de 4-metoxinitrobenceno por reducción de nitro con protección concomitante como la amida, nitración, hidrólisis de amida, reacción de Sandmeyer con bromuro de cobre (II) y desmetilaxción. El fenol se alquiló con bromuro de bencilo y el arilbromuro se sometió a la reacción con malonato de dietilo, saponificación descarboxilativa, esterificación, reducción del grupo nitro, y diazotización. El análogo de 5-benciloxi se preparó de una manera similar a partir de 4-benciloxi-2-bromonitrobenceno (Parker, K.A. ; Mindt, T.L. Org. Lett. 2002,4,4265.). El grupo bencilo se removió por hidrogenólisis y el fenol resultante se transformó a derivados de éter mediante ya sea alquilacion o condiciones de reacción de Mitsunobu. Se preparó 4-metoxiindazol-ácido a partir de 4-metoxi anilina por formación de amida, nitración, hidrólisis de amida, reacción de Sandmeyer con bromuro de cobre (I) , reducción de nitro, formación de isatina y re-arreglo al indazol, seguido por remoción hidrogenolítica del bromuro. Los ácidos bencisoxazol- , bencisoxazol- , y benzotiazol-carboxílicos se prepararon usando estrategias similares resumidas para los indazol-ácidos . Por ejemplo, se preparó 6-bromobencisoxazol-3-carboxilato de etilo a partir de 2 , 5-dibromonitrobenceno por reacción con malonato de dietilo, saponificación y descarboxilación, y reacción con isoamilnitrito . Se obtuvo bencisoxazol-3 -carboxilato de etilo por hidrogenólisis del derivado de 6-bromo. Se preparó ácido 6-benzotiazol carboxílico a partir de 2-amino-4-clor-benzobenzotiazol por reacción con nitrito de isoamilo seguido por intercambio de metal-halógeno y atrapamiento, con dióxido de carbono. Se preparó ácido 5-benzotiazol carboxílico a partir- de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico por reacción con Na2S e hidróxido de sodio seguido por reducción con zinc en ácido fórmico. Se preparó ácido 3-bencisotiazol carboxílico a partir de tiofenol por reacción con cloruro de oxalilo y cloruro de aluminio seguido por tratamiento con hidroxilamina, peróxido de hidrógeno, e hidróxido de sodio. Las bicicloaminas, 3-aminoquinuclidina y los enantiómeros R y S de los mismos usados en la preparación de las amidas de biciclobase estuvieron comercialmente disponibles. Las quinuclidinas N-alquiladas se prepararon por acilación de 3-aminoquinuclidina seguido por reducción de la amida. Se preparó 3-aminometilquinuclidina a partir de 3 -quinuclidinona por la acción de isocianuro de p-tolilsulfonilmetilo seguido por hidrogenacion del nitrilo. Las amidas de biciclobase se prepararon a partir de los ácidos y las bicicloaminas usando agentes normales de acoplamiento de péptidos, tal como HBTU, HATU, o HOBt y EDCI, o al convertir los ácidos al cloruro de ácido correspondiente y luego por reacción con la bicicloamina (Macor, J.E.; Gurley, D.; Lanthorn, T. ; Loen, J. ; Mack, R.A.; Mullen, G. ; Tran, 0.; Wright, N. ; and J. E. Macor et al., "The 5-HT3-Antagonwast Tropisetron (ICS 205-930) was a Potent and Selective a-7 Nicot'inic Receptor Partial Agonist", Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 319-321). Los acopaplamientos se realizaron en general a temperaturas ambiente durante 18-24 horas. Los aductos resultantes se aislaron y purificaron por técnicas normales, tal como cromatografía o recristalización, practicadas por aquellos expertos en la técnica. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de las Fórmulas I-IV pueden existir en diferentes formas isoméricas, tautoméricas y geométricas. Todos estos compuestos, incluyendo cis-isómeros, transisómeros mezclas diastereoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, sustancialmente puros y enantiómeros puros, están dentro del alcance de la presente invención. De manera similar, los enantiómeros puros no contienen más de 5 % p/p del correspondiente enantiómero opuesto, de manera preferente no más de 2 %, de manera más preferente no más de 1 %. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido ópticamente activo o base o formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico. Se pueden separar mezclas de diastereómeros en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccional . Las bases o ácidos ópticamente activos entonces se liberan de las sales diastereoméricas separadas . Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral) , con o sin derivatización convencional, opcionalmente elegidas para aumentar al máximo la separación de los enantiomeros. Las · columnas de HPLC quiral adecuadas se fabrican por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre otras, todos seleccionados por rutina. También son útiles separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de las Fórmulas I-IV se pueden obtener igualmente al utilizar materiales de inicio ópticamente activos en procesos de síntesis quiral bajo condiciones de reacción que no provocan racemización. Además, un experto en la técnica reconocerá que los compuestos se pueden usar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 1:LC, 13C y/o 14C. En una modalidad particular, los compuestos se deuterizan. Estas formas deuterizadas se pueden elaborar - por el procedimiento descrito en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,846,514 y 6,334,997. Como se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,846,514 y 6,334,997, la deuterizacion puede mejorar la eficiencia e incrementar la duración de acción de los fármacos. Los compuestos sustituidos con deuterio se pueden sintetizar usando varios métodos tal como se describe en: Dean, Dennis C; Editor. Recen Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. La síntesis de compuestos radiomarcados mediante compuestos intermedios organometálicos. Tetrahedron (1989), 45(21), 660 1-21, CODEN: TETRAB ISSN: 0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal . Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISS : 0022-4081 , CAN 95:76229 AN 198 1:476229 CAPLUS . Donde es aplicable, la presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describe en la presente, tal como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención para los cuales se pueden preparar sales o profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas al hacer reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y cloro. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado mediante cualquiera de los varios métodos conocidos. De manera alternativa, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalinotérreos al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de métodos conocidos. Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácido que se pueden obtener por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, camforatos, digluconatos, ciclopentanepropionatos, dodecilsulfatos , etanosulfonatos , glucoheptanoatos, glicerofosf tos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos , hidroyoduros, 2 -hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos . De manera preferente, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para la administración a mamíferos. Sin embargo, las farmacéuticamente no aceptables de los compuestos son adecuados como compuestos intermedios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y luego convertir la sal de regreso al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre entonces se puede convertir, si se desea, a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como un ingrediente activo de una formulación. De esta manera, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de las Fórmulas I-IV, que contienen, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Están disponibles numerosas referencias normales que describen procedimientos para preparar varias formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo a la invención. Los ejemplos de formulaciones potenciales y preparaciones están contenidos, por ejemplo, en' el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual) ; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, publicado por Marcel Dekker, Inc., así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor) , 1553-1593 (edición actual) . En vista de su actividad estimuladora alfa-7 y de manera preferente su alto grado; de selectividad, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera que necesite estimulación de los receptores alfa- 7. La administración se puede lograr de acuerdo a las necesidades del paciente, por ejemplo, de forma oral, nasal, parenteral (de forma subcutánea, intrevenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión) por inhalación, de manera rectal, vaginal, tópica y por administración ocular.

Se pueden usar varias formas de dosis orales sólidas para administrar los compuestos de la invención incluyendo formas sólidas tal como tabletas, cápsulas de gelatina, cápsulas, cápsulas de núcleo sólido, granulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con varios portadores, diluyentes (tal como sacarosa, mannitol, lactosa, almidones) y excipientes farmacéuticamente aceptables, conocidos en la técnica, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, agentes de suspensión, solubilizadores , agentes amortiguadores, aglutinantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes , lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación en tiempo, tabletas y geles también son ventajosas en la administración de los compuestos de la presente invención. También, se pueden usar formas de dosis orales líquidas variadas para administrar los compuestos de la invención, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Estas formas de dosis también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tal como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tal como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, asi como agentes . para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden inyectar, por ejemplo, de manera intravenosa, en la forma de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones. Se pueden preparar supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención al mezclar el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles . Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en la forma de un pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma, o fórmula de aspersión que contiene, además del ingrediente activo, portadores adecuados como se conoce en la técnica. Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aspersiones y gotas adecuadas para la administración a la piel, ojos, oído o nariz. La administración tópica también puede comprender la administración transdérmica por medios tal como parches transdérmicos . Las formulaciones en aerosol adecuadas para administración vía inhalación también se puede elaborar. Por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar por inhalación en la forma de un polvo (por ejemplo, micronizado) o en la. forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede colocar en un propulsor aceptable presurizado. Los compuestos se pueden administrar como el ingrediente activo solo o en combinación con otros ingredientes farmacéuticos tal como otros agentes usados en el tratamiento de deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria, por ejemplo, otros agonistas a-7, inhibidores de PDE4, bloqueadores de canal de calcio, moduladores mi y m2 muscarínicos, moduladores de receptor de adenosina, moduladores de anfacinas MDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoides, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina y glantanamina) . En estas combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar ya sea de acuerdo con su intervalo usual de dosis o una dosis por abajo de su intervalo usual de dosis. Los compuestos de la invención se pueden usar en unión con "moduladores positivos" que mejoran la eficacia de los agonistas de receptores nicotínicos. Ver, por ejemplo, los moduladores positivos descritos en O 99/56745, WO 01/32619, y WO 01/32622. Esta terapia de combinación se puede usar en el tratamiento de condiciones/enfermedades asociadas con transmisión nicotínica reducida. Adicionalmente, los compuestos se pueden usar en unión con compuestos que se unen a los ?ß-péptidos e inhiben de este modo la unión de los péptidos a los subtipos de receptor a7nACh. Ver, por ejemplo, WO 99/62505. La presente invención incluye además métodos de tratamiento que comprenden la activación de receptores nicotínicos a-7. De esta manera, la presente invención incluye métodos para activar/estimular de forma selectiva receptores nicotínicos a-7 en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) en donde esta activación/estimulación tiene un efecto terapéutico, tal como donde esta activación puede aliviar condiciones que comprenden síndromes neurológicos, tal como la pérdida de memoria, especialmente memoria a largo plazo. Estos métodos comprenden administrar a un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I-IV, solo o comparte de una formulación, como se describe en la presente . De acuerdo con un aspecto del método de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que sufre de un estado de enfermedad (por ejemplo, deterioro de memoria) que comprende administrar a un paciente un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De manera preferente, el estado de enfermedad comprende actividad disminuida de receptor de acetilcolina nicotínico. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de la disfunción de la transmisión de receptor de acetilcolina nicotínico en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un enfermedad o condición que resulta de receptores nicotínicos de acetilcolina, defectuosos o de mal funcionamiento, particularmente receptores a7nACh, en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con un aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de transmisión suprimida de receptor nicotínico de acetilcolina en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano que comprende administrar una cantidad de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV efectiva para activar los receptores 7nACh. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno psicótico, un deterioro de cognición (por ejemplo, 'deterioro de memoria) , o enfermedad neurodegenerativa en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo "a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de pérdida de sinapsis colinérgica en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno neurodegenerativo por activación de receptores a7nACh en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para proteger neuronas en un paciente (por e emplo, un mamífero tal como un humano) de la neurotoxicidad inducida por activación de receptores a7nACh que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno neurodegenerativo al inhibir la unión de péptidos ?ß a receptores a7nACh en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para proteger neuronas en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) de la neurotoxicidad inducida por péptidos ?ß que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De acuerdo con otro aspecto de método de la invención, se proporciona un método para aliviar la inhibición de la función coligérnica inducida por péptidos ?ß en un paciente (por ejemplo, un mamífero tal como un humano) que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. Un sujeto o paciente en quien la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno es de manera preferente un humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o experimento de detección o de actividad. De esta manera, como se puede apreciar fácilmente por un experto en la técnica, los compuestos, métodos y composiciones de la presente invención son particularmente adecuados a la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, e . incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, humanos, animales domésticos, tal como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tal como de manera enunciativa y sin limitación, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales silvestres (ya sea en la vida salvaje o en un jardín zoológico), animales de investigación, tal como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies avícolas, tal como pollos, pavos, pájaros cantores, etc., es decir, para uso médico veterinario. Los compuestos de la presente invención son ligandos alfa-7 nicotínicos, de manera preferente agonistas, especialmente agonistas parciales, para el receptor de acetilcolina, nicotínico, alfa-7. Los ensayos para determinar la actividad de acetilcolina nicotínica se conocen dentro de la técnica. Ver, por ejemplo, Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H] methyllycaconitine : a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors . Neuropharmacology, 1999. 38(5): p. 679-90. Como agonistas para los receptores o¡7nACh, los compuestos son útiles en la profilaxis y tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones asociadas con el sistema nervioso central. Los receptores de acetilcolina nicotínicos son receptores de canal iónico de ligando-gastrol que se componen de cinco proteínas de subunidad que forman un foro conductor de ion central. Ahora, hay siete subunidades de receptor nACh neuronal conocidos (a2-a9 y ß2-ß4) . También hay cinco subunidades adicionales expresadas en el sistema nervioso periférico (ccl, ß?, ?, d, e) . Los subtipos de receptor nACh pueden ser homopentaméricos o heteropentaméricos . El subtipo que ha recibido considerable atención es el subtipo de receptor al homopentamérico formado de cinco subunidades OÍ7. Los receptores a7nACh exhiben una alta afinidad para nicotina (agonista) y para a-bungarotoxina (antagonista) . Los estudios han mostrado que los agonistas del receptor a7nACh pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas, y deterioros cognitivos, entre otras cosas. En tanto que la nicotina es un agonista conocido, existe la necesidad de desarrollo de otros agonistas de receptor a7nACh, especialmente agonistas selectivos, que sean menos tóxicos o exhiban menos efectos secundarios que la nicotina. El compuesto anabaseína, es decir, 2- (3-piridil) -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidropiridina es una toxina que se presenta de forma natural en ciertos gusanos marinos (gusanos de nemertina) y hormigas. Ver, por ejemplo, Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. La anabaseína es un potente activador de receptores nicotínicos de mamífero. Ver, por ejemplo, Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Ciertos análogos de anabaseína tal como anabaseína y D AB (3- [4-(dimetilamino) benciliden] -3,4,5, 6-tetrahidro-21 , 3 ' -bipiridina) también son agonistas conocidos de receptores nicotínicos. Ver, por ejemplo, US 5,602,257 y WO 92/15306. Un análogo de anabaseína particular, (E-3- [2 , 4-dimetoxi-benciliden] -anabaseína, también conocido como GTS-21 y DMXB (ver, por ejemplo, US 5,741,802), es un agonista selectivo de receptor a7nACh parcial que se ha estudiado de forma extensiva. Por ejemplo, la inhibición sensorial anormal es un déficit de procesamiento sensorial en esquizofrénicos y se ha encontrado que GTS-21 incrementa la inhibición sensorial a través de la interacción con receptores de a7nACh. Ver, por ejemplo, Stevens et al., Psychopharmacology, 136:320-27 (1998). Otro compuesto que se conoce que es un agonista selectivo de receptor o¡7nACh es Tropisetron, es decir, ?a?, 5aH-tropan-3a-il-indol-3-carboxilato . Ver, J. E. Macor et al. , The 5-HT3 -Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist. Bioorg. Med. Lett. 2001, 319-321) . Los agentes que se unen a receptores de acetilcolina nicotínicos se han indicado como útiles en el tratamiento y/o profilaxis de varias enfermedades y condiciones, particularmente enfermedades psicóticas, enfermedades neurodegenerativas que comprenden una disfunción del sistema colinérgico, y condiciones de deterioro de memoria y/o cognición, incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maniaca [los ejemplos de trastornos psicóticos) , síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas] , trastornos cognitivos (tal como enfermedad de Alzheimer, Demencia del Cuerpo de Lewy, Esclerosis Lateral Amiotrópica, deterioro de memoria, pérdida de memoria, déficit de cognición, déficit de atención, Trastornos de Hiperactividad por Déficit de Atención) , y otros usos tal como tratamiento de adicción a nicotina, induciendo cese de fumar, tratamiento de dolor (por ejemplo, uso analgésico) , que proporciona neuroprotección, y tratamiento de inadaptación horaria. Ver, por ejemplo, WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; O 01/36417; Holladay et al., J. Med. Chem. , 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., Capítulo 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27; y Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, pág. 525-535. De esta manera, de acuerdo con la invención, se proporciona un método para tratar un paciente, especialmente un humano, que sufre de trastornos psicóticos, enfermedades neurodegenerativas que comprenden una disfunción del sistema colinérgico, y condiciones de deterioro de memoria y/o cognición, incluyendo, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad, manía, depresión, depresión maniaca [ejemplos de trastornos psicóticos] , síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington [ejemplos de enfermedades neurodegenerativas] , y/o trastornos cognitivos (tal como enfermedad de Alzheimer, Demencia por Cuerpo de Lewy, Esclerosis Lateral Amiotrópica, deterioro de memoria, pérdida de memoria, déficit de cognición, déficit de atención, Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención) que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. Los trastornos neurodegenerativos incluidos dentro de los métodos de la presente invención incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Cuerpo de Lewy difuso, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson) , degeneración multisistema (síndrome de Shy-Drager) , enfermedades de neuronas motrices incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo de Demencia por ALS-Parkinson de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral , enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3, degeneraciones olivopontocerebelares , enfermedad de Gilíes De La Tourette, parálisis bulbar, pseudobulbar, atrofia muscular espinal, atrofia muscular espinobulbar (enfermedad de Kennedy) , esclerosis lateral primaria, paraplegia espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, enfermedades de prion (tal como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, insomnio familiar fatal y Kuru) , y trastornos neurodegenerativos que resultan de isquemia cerebral o infarto incluyendo oclusión embólica y oclusión trombótica así como hemorragia intracraneal de cualquier tipo (incluyendo, de manera enunciativa y sin limitación, epidural, subdural , subaracnoideo e intracerebral) , y lesiones intracraneales e intravertebrales (incluyendo, de manera enunciativa y sin limitación, contusión, penetración, corte, compresión y laceración) . Además, los agonistas de receptor a7nACh, tal como los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar demencia relacionada a la edad y otras demencias y condiciones con pérdida de memoria incluyendo pérdida de memoria relacionada a edad, senilidad, demencia vascular, enfermedad de materia blanca difusa (enfermedad de Binswanger) , demencia de origen endocrino o metabólico, demencia de trauma de cabeza y daño cerebral difuso, demencia pugilística y demencia del lóbulo frontal. Ver, por ejemplo, WO 99/62505. De esta manera, de acuerdo con la invención, se proporciona un método para tratar un paciente, especialmente un humano, que sufre demencia relacionada a edad y otras demencias y condiciones con pérdida de memoria que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. De esta manera, de acuerdo con una modalidad adicional, la presente invención' incluye métodos para tratar pacientes que sufren de deterioro de memoria debido a, por ejemplo, daño cognitivo moderado, debido a edad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma de cabeza, ataque, hipoxia del sistema nervioso central, senilidad cerebral, demencia por multi-infarto y otras condiciones neurológicas, así como enfermedades cardiovasculares y de VIH, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. La proteina precursora amiloide (APP) y los péptidos ?ß derivados de la misma, por e emplo, ?ß^?, ?ß?. 2, y otros fragmentos, se conoce que están comprendidos en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Los péptidos ?ß!_42 no sólo están implicados en la neurotoxicidad, sino también se conoce que inhiben la función de los transmisores colinérgicos . Adicionalmente, se ha determinado que los péptidos ?ß se unen a los receptores a7nACh. De esta manera, los agentes que bloquean la unión de los péptidos ?ß a a7nACh son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas. Ver, por ejemplo, WO 99/62505. Además, la estimulación de los receptores a7nACh puede proteger neuronas contra la citotoxicidad asociada con péptidos ?ß . Ver, por ejemplo, Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir demencia en un paciente con Alzheimer que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV para inhibir la unión del péptido beta-amiloide (preferentemente, ABi^) con los receptores nACh, de manera preferente los receptores a7nACh, de manera más preferente, receptores a7nACh humanos (asi como un método para tratar y/o prevenir otras manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, déficit cognitivos y de lenguaje, apraxias, depresión, decepciones y otros síntomas neuropsiquiátricos y signos neuropsiquiátricos, y anormalidades de movimiento y de modo de andar) . La presente invención proporciona métodos para tratar otras enfermedades de amiloidosis, por ejemplo, angiopatía cerebral hereditaria, amiloide hereditario no neuropágica, síndrome de Down, macroglobulinemia, fiebre de mediterráneo familiar secundaria, síndrome de uckle-Wells, mieloma múltiple, amiloidosis relacionada a páncreas y corazón, artropatía de hemodiálisis crónica, y amiloidosis de Finnish e Iowa. Además, los receptores nicotínicos se han implicado que juegan un papel en la respuesta corporal a la ingestión de alcohol. De esta manera, se pueden usar agonistas para los receptores de a7nACh en el tratamiento del retiro de alcohol y en la terapia anti-intoxicación. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente el retiro de alcohol o tratar un paciente con terapia anti-intoxicación que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. Los agonistas para los subtipos del receptor cx7nACh también se pueden usar para la neuroproteccion contra daño asociado con ataques e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente para proporcionar neuroproteccion contra daño asociado con ataques e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. Como se señala anteriormente, también se pueden usar agonistas para los subtipos de receptor a7nACh en el tratamiento de la adicción a nicotina, que induce cese de fumar, tratamiento de dolor, y tratamiento de inadaptación horaria, obesidad, diabetes e inflamación. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente que sufre de adicción a nicotina, dolor, inadaptación horaria, obesidad y/o diabetes, un método para inducir cese de fumar en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. El reflejo inflamatorio es una respuesta del sistema nervioso autonómico a una señal inflamatoria. Al percibir un estímulo inflamatorio, el sistema nervioso autonómico responde a través del nervio vago al liberar acetilcolina y al activar los receptores OÍ7 nicotínicos en los macrófagos. Estos macrofagos a su vez liberan citocinas. Las disfunciones en esta ruta se han enlazado a enfermedades inflamatorias humanas que incluyen artritis reumatoide, diabetes y sepsis. Los macrófagos expresan el receptor OÍ7 nicotínico y es probable que este receptor medie la respuesta de anti-inflamatoria colinérgica. Por lo tanto, los . compuestos con afinidad para el receptor o¡7nACh en macrófagos pueden ser útiles para enfermedades inflamatorias humanas que incluyen artritis reumatoide, diabetes y sepsis. Ver, por ejemplo, Czura, C J et al., J.

Intern. ¦ Med. , 2005, 257 (2), 156-66. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano) que sufre de una enfermedad inflamatoria, tal como, de manera enunciativa y sin limitación, artritis reumatoide, diabetes o sepsis, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. Además, debido a su afinidad a los receptores 0í7nACh, los derivados marcados de los compuestos de las Fórmulas I-IV (por ejemplo, derivados marcados con C11 ó F18) , se pueden usar en la neuroformación de imágenes de receptores dentro de, por ejemplo, el cerebro. De esta manera, usando estos agentes marcados, se puede realizar la formación de imágenes in vivo de los receptores usando, por ejemplo, formación de imágenes de PET. La condición de deterioro de memoria se manifiesta por deterioro de la capacidad para aprender nueva información y/o la incapacidad para recordar la información anteriormente aprendida . El deterioro de memoria es un síntoma primario de demencia y también puede ser un síntoma asociado con enfermedades tal como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y trauma de cabeza así como declinación cognitiva relacionada a la edad. De esta manera, de acuerdo con una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar un paciente que sufre de, por ejemplo, deterioro cognitivo moderado (MCI) , demencia vascular (VaD) , declinación cognitiva asociada a edad (AACD) , amnesia asociada con cirugía a corazón abierto, detención cardiaca y/o anestesia general, déficit de memoria de exposición temprana de agentes anestésicos, privación de sueño inducida por deterioro cognitivo, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada a SIDA, deterioro cognitivo relacionado a epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada a Alcoholismo, deterioro de memoria inducido por drogas/sustancias, Demencia pugilística (Síndrome del Boxeador) , y demencia animal (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.) que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a las Fórmulas I-IV. Las dosis de los compuestos de la presente invención dependen de una variedad de factores que incluyen el síndrome particular que se trate, la severidad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia del intervalo de dosis, el compuesto particular utilizado, la eficacia, perfil de toxicología, perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualquier efecto secundario perjudicial, entre otras consideraciones. Los compuestos de la invención se pueden administrar a pacientes, por ejemplo, mamíferos, particularmente humanos, a niveles típicos de dosis habituales para agonistas de receptor nicotínico a-7 tal como los compuestos conocidos agonistas de receptor nicotínico al mencionados anteriormente. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar, en dosis individuales o múltiples, por administración oral a un nivel de dosis, por ejemplo, de 0.0001-10 mg/kg/día, por ejemplo, 0.01-10 mg/kg/día. Las formas de dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, 1-200 mg de compuesto activo. Para administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar en dosis individuales o múltiples. Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, por supuesto sé va a entender que la referencia a amortiguadores, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares particulares no se propone que se limiten, pero se van a leer como que incluyen todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocería como que son de interés o valor en el contexto particular en el cual se presente ese análisis. Por ejemplo, frecuentemente es posible sustituir un sistema amortiguador o medio de cultivo por otro y aún lograr resultados similares, si no es que idénticos. Aquellos expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de estos sistemas y metodologías para ser capaces, sin experimentación indebida, de hacer estas sustituciones como servirán óptimamente a sus propósitos al usar los métodos y procedimientos descritos en la presente . La presente invención ahora se describirá a manera de los siguientes ejemplos no limitantes. Al aplicar la descripción de estos ejemplos, se debe mantener claramente en mente que otras y diferentes modalidades de los métodos descritos de acuerdo a la presente invención se sugerirán sin duda por sí mismos para aquellos expertos en la técnica. En lo anterior y en los siguientes ejemplos, todas las temperaturas se exponen sin corregir en grado Celsius; y a menos que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Las descripciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente y posteriormente, se incorporan más adelante como referencia. Usando los siguientes procedimientos y procedimientos adicionales descritos más adelante, se prepararon los siguientes compuestos en los Ejemplos 1-315. Se describen otros ejemplos de síntesis en la solicitud de patente de los Estados Unidos número de serie 10/669,645, incorporada en la presente como referencia.

Ejemplos Todos los espectros se registraron a 300 MHz en un Broker Instruments R , a menos que se señale de otro modo. Las constantes de acoplamiento (J) están en Hertz (Hz) , y los picos se listan con relación a TMS (d 0.00 ppm) . Las reacciones de microondas se realizaron en un reactor de microondas Personal Chemistry Optimizer" en frascos de reactor de microondas Personal Chemistry de 2.5 mL ó 5 mL. Todas las reacciones se realizaron a 200°C durante 600 segundos con tiempo de retención fijo encendido a menos que se señale de otra manera. Se compraron resinas de intercambio iónico de ácido sulfónico (SCX) de Varian Technologies. Se realizó la HPLC analítica en columnas RPi8 de 3.5 µ Xterra de 4.6 mm x 100 mm. usando un gradiente de 20/80 a 80/20 de agua (0.1 % de ácido fórmico) /acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico) durante 6 minutos. Se realizó el HPLC preparativa en columnas Xtera prep. RPi8 5 µ de 30 mm x 100 mm usando un gradiente de 8 minutos de agua (0.1 % de ácido fórmico) /acetonitrilo (0.1 % de ácido fórmico) 95/5 a 20/80.

Preparaciones de Ácido Los siguientes procedimientos (1-27) detallan la preparación de los ácidos de indazol, benzotiazol, bencisotiazol , y bencisoxazol que no estuvieron comercialmente disponibles.

Procedimiento 1 El procedimiento 1 proporciona un método para la preparación de ácidos 1, 3-benzotiazol-carboxílicos a partir de ácidos cloro-nitrobenzoicos . A una solución de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (99.2 mmol) en N, N-dimetilformamida (400 mL) se adicionó carbonato de potasio (254 mmol) . Después de 30 minutos, se adicionó yoduro de etilo (119 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 horas. * Se adicionó agua (3 L) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (1 L) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se cristalizó a partir de hexanos, proporcionando de esta manera el éster en 86 % de rendimiento. R N ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.51 (d, 1H) , 8.17 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 4.43 (q, 2H) , 1.42 (t, 3H) . Se disolvió azufre (49.91 mmol) en una solución de nonahidrato de sulfuro de sodio (49.96 mmol) en agua (60 mL) . Esta solución se combinó con una solución de 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo (85.36 mmol) en etanol (100 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió en agua (600 mL) y se mantuvo durante 15 minutos. El producto se aisló por filtración y se recristalizó a partir de etanol, proporcionando de esta manera el disulfuro en 77 % de rendimiento. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 8.96 (d, 1H) , 8.19 (dd, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 4.43 (q, 2H) , 1.41 (t, 3H) . Una mezcla de 4 , 41 -ditiobis (3 -nitrobenzoato) de dietilo (24.8 mmol) y gránulos de zinc (234 mmol) en ácido fórmico (600 mL) se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre acetato de etilo (500 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió en alúmina neutral (hexanos/diclorometano l/l a 0/1) , proporcionando de esta manera el tiazol en 51 % de rendimiento. RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 9.08 (s, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 4.45 (q, 2H) , 1.44 (t, 3H) ; MS (El) m/z 208 (M++l) . A una solución de 1, 3-benzotiazol-5-carboxilato de etilo (25.6 mmol) en una mezcla de metanol (150 mL) , tetrahidrofurano (40 mL) y agua (5 mL) se adicionó una solución acuosa al 50 % de hidróxido de sodio (10 mL) . La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se dividió entre agua (300 mL) y éter dietílico (200 mL) y la capa orgánica se removió. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado a la capa acuosa para ajustar el pH a 4 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron proporcionando de esta manera el ácido en 94 % de rendimiento. Los siguientes ácidos se prepararon usando este método : Ácido 1 , 3 -benzotiazol-5-carboxílico Ácido 1 , 3 -benzotiazol-6-carboxílico Procedimiento 2 El procedimiento 2 proporciona un método para la preparación de ácido 1 , 3-benzotiazol-7-carboxílico a partir de 3 -aminobenzoato de etilo. Una solución de 3 -aminobenzoato de etilo (90 mmol) en clorobenceno (100 mL) se enfrió a -10°C y se trató con ácido sulfúrico (45 mmol), gota a gota. Después de 15 minutos, se adicionó tiocianato de potasio sólido (95 mmol) en varias porciones durante 30 minutos seguido por 18-corona-6 (250 mg) . La mezcla se calentó a 100 °C durante 10 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se mantuvo durante 4 horas adicionales. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración y se lavaron sucesivamente con clorobenceno (25 mL) y hexanos (3 x 100 mL) . El sólido se suspendió en agua (300 mL) y la suspensión se mantuvo 30 minutos. El producto se aisló por filtración y se lavó con agua (2 x 100 mL) . El producto se secó en un horno al vacío (55°C) durante 16 horas, proporcionando de esta manera el tiocarbamato en 69 % de rendimiento. R ¾ (500 MHz, e2SO-de) d 1.32 (5, J = 7.5, 3H) , 4.32 (q, J = 7.2H), 7.44-7.47 (m, 2H) , 7.68-7.76 (m, 3H) , 8.05 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) ; MS (APCI) m/z 225 ( ++l) . - Una solución de tiocarbamato (12.2 mmol) en cloroformo (10 mL) se adicionó gota a gota durante un periodo de 40 minutos a una mezcla vigorosamente agitada de 3- [ (aminocarbonotioil) amino] benzoato de etilo (5.78 mmol), ácido acético glacial (10 mL) y cloroformo (10 mL) . La mezcla se mantuvo 30 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a 70°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 13 horas adicionales. Los productos volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo sólido se suspendió en una mezcla de cloroformo (10 mL) y acetona (10 mL) . El producto se aisló por filtración, se lavó sucesivamente con acetona (5 mL) y hexanos (10 mL) , y se secó en un horno al vacío, proporcionando de esta manera el producto en 95 % de rendimiento como una mezcla de bromhidrato de 2-amino-l, 3-benzotiazol-7-carboxilato de etilo y bromhidrato de 2-amino-1, 3-benzotiazol~5-carboxilato de etilo en una relación de 95/5, respectivamente. Este producto se dividió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mL) y una mezcla de acetato de etilo (70 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo, proporcionando de esta manera 2-amino-l, 3 -benzotiazol-7 -carboxilato de etilo. R ¾ (500 Hz, Me2SO-d6) d 1.35 (t, J = 7.5, 3H) , 4.36 (q, J = 7, 2H) , 7.35 (t, J = 7.5, 1H) , 7.57 (d, J = 7, 1H) , 7.61 (bs, 2H) , 7.65 (d, J = 8, 1H) , MS (El) m/z 223 (M++l) . Se adicionó iso-amilnitrito (53 mmol) a una solución de 2-amino-l, 3-benzotiazol-7-carboxilato de etilo (5.40 g) en tetrahidrofurano (70 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (metanol/diclorometano 0/100 a 5/95) , proporcionando de esta manera el éster en 71 % de rendimiento. RMN """H (500 MHz, CDC13) d 1.47 (t, J = 7.5, 3H) , 4.49 (q, J = 7, 2H) , 7.62 (5, J = 8, 1H) , 8.20 (d, J = 6.5 1H) , 8.33 (d, J = 8, 1H) , 9.12 (s, 1H) ; MS (El) m/z 208 (M++l) . Se adicionó hidróxido de sodio acuoso al 50 % (10 mL) a una solución a 0°C de l,3-benzotiazol-7-carboxilato de etilo (16.89 mmol) en una mezcla de metanol (65 mL) , tetrahidrofurano (20 mL) y agua (5 mL) . La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (100 mL) y se adicionó ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH de la solución a 5. La mezcla se enfrió a 0°C y se mantuvo durante 30 minutos. El producto se aisló por filtración, se lavó con agua (10 mL) y se secó en un horno al vacío (70 °C) durante 16 horas, proporcionando de esta manera el ácido en 91 % de rendimiento. RMN ' 1H (500 MHz, Me2SO-d6) d 7.71 (5, J = 7.5, 1H) , 8.15 (d, J = 7, 1H) , 8.38 (d, J = 8, 1H) , 9.51 (s, 1H) , 13.74 (bs, 1H) ; S (APCI) m/z 178 (M+-1) ¦ Referencia de literatura: Kunz et al., patente de los Estados Unidos número 5,770,758.

Procedimiento 3 El procedimiento 3 proporciona una preparación de ácidos bencisotiazol-3-carboxílicos sustituidos de los tiofenoles correspondientes. A una solución de 3-metoxitiofenol (26.7 mmol) en éter (20 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (43 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El aceite amarillo resultante se disolvió en diclorometano (50 mL) , se enfrió a 0°C, y se trató con cloruro de aluminio (32.0 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua con hielo con agitación. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo/hexano 4/1) , proporcionando de esta manera 6-metoxi-l-benzotiofen-2 , 3-diona en 47 % de rendimiento como un sólido naranja. A una mezcla de la diona (0.44 mmol) en solución acuosa al 30 % de hidróxido de amonio (2.0 mL) se adicionó peróxido de hidrógeno en solución acuosa al 35 % (0.2 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 12 horas. Los sólidos rosas precipitados se aislaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo alto vacío, proporcionando de esta manera la amida en 42 % de rendimiento . A una solución de la amida (5.46 mmol) en metanol (100 mL) se adicionó hidróxido de sodio 10 N (12 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó' a pH <2 por la adición lenta de ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica se extrajo con diclorometano (2x) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó por cromatografía (diclorometano/metanol/ácido fórmico 300/50/1) ; proporcionando de esta manera el ácido en 89 % como un sólido rosa. LC/MS (El) tR 6.17 min, m/z 210 (M++l) . Los siguientes ácidos se prepararon por este método : Ácido bencisotiazol-3-carboxílico . Ácido 6-bromobencisotiazol-3-carboxílico . Ácido 5-bromobencisotiazol-3-carboxílico . Ácido 6-metoxibencisotiazol-3-carboxílico . 7-metoxibencisotiazol-3-carboxílico-ácido . 6-trifluorometoxibencisotiazol-3-ácido . 6-etoxibencisotiazol-3 -ácido . 6-ciclopropilmetoxibencisotiazol-3-ácido .

Procedimiento 4 El procedimiento 4 proporciona un método para la preparación de isatinas a partir de anilinas y la conversión de las isatinas a los ácidos indazol-3-carboxílicos correspondientes. Una solución de la anilina sustituida (565 mL) en ácido clorhídrico 6N (106 mL) se adicionó a una suspensión de 2 , 2 , 2 -tricloro-l-etoxietanol (678 mL) y sulfato de sodio (3.15 mol) en agua (1.4 L) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se adicionó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2.08 mol) en agua (650 mL) en una porción y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C y los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar la amida en 91 % de rendimiento. La amida se adicionó a ácido sulfúrico (1.9 L) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente sobre hielo' (7 kg) . Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar la isatina en 61 % de rendimiento. La conversión de las isatinas sustituidas a los ácidos indazol-3-carboxílicos correspondientes es esencialmente el mismo método como se describe para ácido indazol-3 -carboxílico : Sinder, H.R., et al., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. La isatina sustituida (22.1 mmol) se diluyó con hidróxido de sodio en 1N (24 mL) y se calentó a 50°C durante 30 minutos. La solución tipo borgoña se dejó enfriar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución a 0°C de nitrito de sodio (22.0 mmol) en agua (5.5 mL) . Esta solución se adicionó a través de una pipeta sumergida por abajo de la superficie de una solución vigorosamente agitada de ácido sulfúrico (2.3 mL) en agua (45 mL) a 0°C. La adición tomó 15 minutos y la reacción se mantuvo durante 30 minutos adicionales. Una solución fría (0°C) de dihidrato de cloruro de estaño (II) (52.7 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (20 mL) se adicionó la mezcla de reacción durante 10 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo durante 60 minutos. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar un equilibrio masico cuantitativo. Este material fue de pureza suficiente (RMN 1H y LC/ S) para usar el siguiente paso sin purificación adicional. De manera alternativa, el ácido se re-cristalizó a partir de ácido acético para proporcionar material puro. Los siguientes ácidos se prepararon usando este método : 5-cloro-lH-indazol-3-ácido . 7-metoxi-lH-3 -ácido . 5-fluoro-lH-indazol-3 -ácido . 6-fluoro-lH-indazol-3-ácido . 5-bromo-lH-indazol-3-ácido. 6-bromo-lH-indazol-3-ácido . 5-1rifluorometoxi-1H-indazol-3 -ácido . 6-trifluorometil-lH-indazol-3-ácido . -metoxi-lH-indazol-3-ácido . 6-metoxi-lH-indazol-3-ácido . Ácido 5-metil-lH-indazol-3 -carboxílico .

Procedimiento 5 El procedimiento 5 proporciona un método para la preparación de bromindazoles a partir de bromometilanilinas . Se adicionó anhídrido acético (2.27 equivalente) a una solución enfriada (0°C) de bromometilanilina (1.00 equivalente) en cloroformo (1.5 mL/mmol) en tanto que se mantiene la temperatura por abajo de 40°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 hora. Se adicionó acetato de potasio (0.29 equivalentes) y nitrito- de isoamilo (2.15 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. Se adicionó agua (0.65 L/mol) al residuo y la mezcla se concentró. Se adicionó ácido clorhídrico (1 L/mol) concentrado al residuo y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 10 por la adición lenta de una solución acuosa al 50 % de hidróxido de sodio. La mezcla se diluyó con agua (0.65 L/mol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1.2 L/mol). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 L/mol) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La solución orgánica se filtró a través de un tapón de gel de sílice (lavado con acetato de etilo) , se concentró, y el residuo se trituró con heptano (1 L/mol) . Los sólidos se recolectaron por filtración, se enjuagaron con heptano, y se secaron en un horno al vacío, proporcionando de esta manera el indazol bromado a 60-80 % de rendimiento. Referencia de literatura: George V. DeLucca, patente de los Estados Unidos número 6,313,110. Los siguientes indazoles se prepararon usando este método: 5-bromo-1H-indazol . 6-bromo-1H-indazol .

Procedimiento 6 El procedimiento 6 proporciona un método para la preparación de ácido indazol-carboxílico a partir de bromoindazol . A una solución de bromoindazol (1.00 equivalente) en tetrahidrofurano anhidro (7 L/mol) a temperatura ambiente se adicionó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 1.1 equivalente) en varias porciones. La solución resultante se mantuvo durante 30 minutos a temperatura ambiente y entonces se enfrío a -60 °C. Se adicionó una solución 1.3 de sec-butil-litio en ciclohexano (2.1 equivalentes) a la mezcla de reacción en tanto que se mantiene la temperatura ambiente por abajo de -50 °C. La mezcla se mantuvo durante 2 horas adicionales a -50°C. Se burbujeo una corriente estable de dióxido de carbono anhidro a través de la mezcla de reacción durante 1 hora. El flujo se continuó hasta que la' mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Se adicionó salmuera (6 L/mol) y el pH de la mezcla se ajustó a 5 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo caliente (3 8 L/mol) y los extractos combinados se lavaron con un pequeño volumen de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice o por cristalización, proporcionando de esta manera el ácido en 30-60 % de rendimiento. Los siguientes indazoles se prepararon usando este método: Ácido lH-indazol-5-carboxílíco Ácido lH-indazol-6-carboxílico Procedimiento 7 El procedimiento 7 proporciona una preparación de ácido lH-indazol-7-carboxílico a partir de ácido 2-amino-3-metilbenzoico .

A una solución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (66.9 mmol) en ?,?-dimetilformamida (200 mL) se adicionó carbonato de cesio (102 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó una solución de yoduro de metilo (67.0 mmol) en N, -dimetilformamida (50 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre agua (1 L) y éter (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con un volumen adicional de éter (100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (500 mL) , se secaron sobre carbonato de potasio anhidro, y se concentraron, proporcionando 2-amino-3-metilbenzoato de metilo en 92 % de rendimiento. RM -^ (400 Hz, CDC13) d 7.77 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.59 "(t, 1H) , 5.82 (bs, 2H) , 3.86 (bs, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . A una solución del éster (106 mmol) en cloroformo (300 mL) se adicionó anhídrido acético (239 mmol) en tanto que se mantiene la temperatura por abajo de 40°C. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora luego se adicionó acetato de potasio (30.6 mmol) y nitrito de isoamilo (228 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. Se adicionaron metanol (100 mL) y ácido clorhídrico 6 N (100 mL) al residuo y la mezcla se mantuvo durante 18 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo (100 mL) . El producto se aisló por filtración, se lavó con acetato de etilo (20 mL) y se secó, proporcionando de esta manera clorhidrato de lH-indazol-7-carboxilato de metilo en 68 % de rendimiento. RMN-1!! (500 MHz, e2SO-d6) d 13.3 (bs. 1H) , 8.26 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 8.25 (dd, 1H) , 7.27 (t, 1H) , 3.97 (s, 3H) ; S (APCI) m/z 117 (M++l) . Una solución de indazol (33.0 mmol) en metanol (100 mL) a 0°C se trató con una solución acuosa en 29 % de hidróxido de potasio (20 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 18 horas. EL pH de la solución se ajustó a 5.5 por adición de ácido clorhídrico concentrado y los . volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre salmuera (100 mL) y acetato de etilo (200 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo caliente adicional (200 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo (30 mL) y los sólidos se aislaron por filtración, proporcionando de esta manera el ácido en 94 % de rendimiento.

Procedimiento 8 El procedimiento 8 proporciona un método para la preparación de 5-nitroindazol-3 -ácido a partir de indazol-3 -carboxilato de etilo. El indazol-3 -carboxilato de etilo (73.7 mmol) se disolvió en 20 mL de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (12 mL) y ácido nítrico al 70 % (12 mL) se adicionó gota a gota durante el transcurso de 1 hora. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 0°C y se vertió en hielo triturado (200 g) . El sólido se recolectó por filtración al vacio, se lavó con varias porciones de agua y se secó in vacuo. El sólido secó se suspendió en 250 mL de acetonitrilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recolectó y se secó in vacuo, proporcionando de esta manera 5-nitroindazol-3-carboxilato de etilo en 53 % de rendimiento como un sólido incoloro y 7-nitroindazol-3 -carboxilato de etilo (5 %) como un sólido incoloro. Los esteres se saponificaron usando hidróxido de sodio para proporcionar los ácidos .

Referencia de literatura: Org. Synthesis, Coll. Vol . 1, página 372. Los siguientes ácidos se prepararon usando este método : Ácido 5-Nitro-1H-indazol-3-carboxílico Ácido 7-Nitro-1H-indazol-3-carboxí1ico 5-Nitro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo 7-Nitro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo Procedimiento 9 El procedimiento 9 proporciona un método para la preparación de 6-nitroindazol-3-ácido a partir de 3-yodo-6-nitroindazol . Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 5 mL con 3 -yodo-6-nitroindazol (1 mmol) , cianuro de cobre (I) (2 mmol) y ?,?-dimetilformamida (3 mL) . El recipiente se selló y se sometió a irradiación de microondas a 185°C durante 600 segundos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) y la mezcla se agitó a través de Celita. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró para dar 122 mg de una mezcla 10 a 1 de 3-ciano-6-nitroindazol y 6-nitroindazol como un sólido amarillo. La mezcla 10 a 1 de 3-ciano-6-nitroindazol y 6-nitroindazol se disolvió en hidróxido de sodio y 10 N y la solución naranja brillante se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó cuidadosamente a pH 1 con ácido clorhídrico 3 N. El sólido se aisló y se trituró con EtOAc, proporcionado de esta manera 51 mg de ácido 6-nitroindazol-3 -carboxílico como un sólido café. Se preparó 3-yodo-6-nitroindazol a partir de 6-nitroindazol usando el método de Collot, V.; et . al. Tetrahedron 1999, 55, 6917.

Procedimiento 10 El procedimiento 10 proporciona un método para atrapar los indazol-arillitios con cetonas y el acoplamiento con 3-aminoquinuclidina para formar derivados heterocíclicos . Se preparó 6-bromoindazol-3-carboxilato de ter-butilo a partir del ácido por reacción con un exceso de 2 veces de di-ter-butildicarbonato seguido por el tratamiento con hidróxido de sodio. A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60 %) (4.8 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) a 0°C se adicionó lentamente una solución de 6-bromoindazol-3-carboxilato de ter-butilo (4,9 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) . Después de la agitación durante 0.5 horas a 0°C, la mezcla se enfrió a -78°C y se adicionó una solución 1.7 M de te'r-butillitio en pentano (5.1 mmol). Después de 0.5 horas a -78°C, se adicionó gota a gota una solución de tetrahidropiran-4-ona (5 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se calentó a 0°C. La mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo/hexanos 70/30) para producir éster ter-butílico del ácido 6- (4-hidroxitetrahidropiran-4-il) -lH-indazol-3-carbox£lico (68 %) como un sólido incoloro. Se disolvió éster ter-butílico del ácido 6- (4-hidroxitetrahidropiran-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico (0.86 mmol) en ácido trifluoroacético (3 mL) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trituró en acetato de etilo para proporcionar ácido 6- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico (76 %) . Los ácidos se acoplaron con quinoclidina-amina de acuerdo al procedimiento A. Se tomó éster ter-butílico del ácido 6- (4-hidroxitetrahidropiran-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico (1.0 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mL) , trietilsilano (2 mL) , y diclorometano (3 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar ácido 6- (tetrahidropiran-4-il) -lH-indazol-3 -carboxilico (60 %) como un sólido café claro. Los siguientes ácidos se prepararon usando este método : Ácido 6- [2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-l- (trifluorometil) etil] -lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5- (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3-carboxílico . Ácido 6- (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol -3 -carboxílico. Ácido 6- (3 , 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico . Ácido 5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxílico . Ácido 5-Formil-lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 6-Formil-lH-indazol-3 -carboxílico.

Procedimiento 11 El procedimiento 11 proporciona un método para la preparación de ácido 4-bromo-5-metoxiindazol-3-carboxílico a partir de 5-metoxiindazol-3-carboxilato de etilo y describe modificaciones adicionales para producir 5-metoxiindazol-3 -ácidos 4-sustituidos . Se adicionó N-bromosuccinimida (24.0 mmol) a una solución de 5-metoxiindazol-3-carboxilato de etilo (20.0 mmol) en acetonitrilo (200 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 16 horas y se dividió entre agua (150 mL) y acetato de etilo (250 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo 90/10 a 70/30, proporcionando de esta manera el producto 4 -bromado en 57 % de rendimiento y las cantidades traza del producto 6-bromado. El éster 4-bromado se derivatizó adicionalmente usando condiciones de reacción Suzuki (procedimiento G; 60-70 % de rendimiento) o Negishi (procedimiento H; 20-40 % de rendimiento) descritas más adelante. El éster (3.82 mmol) se diluyó con etanol (10.0 mL) e hidróxido de sodio 5 (10.0 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 4 horas- a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 6 N. Los sólidos se recolectaron por filtración, proporcionando de esta manera los ácidos en 80-95 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon por este método: Acido 4-bromo-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxí1ico . Ácido 6-bromo-5-metoxi-1H-indazol-3 -carboxí1ico . Ácido 7-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5-bromo-6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxí1ico . Ácido 5-metoxi-4- (tiofen-2-il) -lH-indazol-3 carboxílico . Ácido 5-metoxi-4- (tiofen-3-il) -lH-indazol-3-carboxílico. Ácido 6-metoxi-5- (tiofen-3-il) -lH-indazol-3-carboxílico . Ácido lopropil-6-metoxi-1H-indazol-3 carboxílico .

Procedimiento 12 El procedimiento 12 proporciona un método para la preparación de ácido 5-bromo-4-nitroindazol-3-carboxílico a partir de 5-bromoindazol-3-carboxilato de etilo. Se disolvió 5-bromo-1H-indazol-3 -carboxilato de etilo (5.02 mmol) en ácido sulfúrico (20.0 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota una mezcla de ácido nítrico al 70 % (ácido nítrico/agua 7/3, 1.0 mL) y ácido sulfúrico (2.0 mL) gota a gota y la reacción se mantuvo durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se vertió en 100 mL de agua con hielo y los sólidos se recolectaron por filtración, proporcionando de esta manera el producto en 86 % de rendimiento. El éster (3.82 mmol) se diluyó con etanol (10.0 mL) e hidróxido de sodio 5 (10.0 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se purificó pH 1 con ácido clorhídrico 6N. Los sólidos se recolectaron por filtración, proporcionando de esta manera el ácido en 82 % de rendimiento.

Procedimiento 13 El procedimiento 13 proporciona un método para la preparación de ácidos indazol-3-carboxílico N-l-alquilados a partir del éster de indazol correspondiente. A una solución de 5-metoxiindazol-3 -carboxilato de etilo (1.50 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se adicionó carbonato de potasio (5.99 mmol) y yoduro de metilo (3.00 mol) . La reacción se calentó a 60°C durante 4 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se layó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró. EL residuo se purificó por cromatografía usando un gradiente de hexanos/acetato de etilo 95/5 a 80/20 para proporcionar el indazol-2-sustituido (17 %) y el indazol 1-sustituido (44 %) . El indazol 1-sustituido (61 mg, 0.26 mmol) se suspendió en etanol (5.0 mL) y se calentó para facilitar la dilución.

Se adicionó una alícuota de una solución 5.0 de hidróxido de sodio (2.00 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico 6.0 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron, proporcionando de esta manera el ácido en 95 % en rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon por este método . Ácido 5-metoxi-l-metil-lH-indazol-3~carboxílico . Ácido 5-metoxi-l-etil-lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5-metoxi-l-ciclopropil-lH-indazol-3 -carboxílico. Ácido 5-metoxi-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-indazol-3-carboxílico . Ácido 5-bromo-1-metil-lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5-Metoxi-l-etil-lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5-Bromo-l-ciclopropilmetil-lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5-bromo-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H--indazol-3-carboxílico . Ácido 6-Bromo-l-metil-lH-indazol-3-carboxílico . Ácido 6-Bromo-1-etil -1H-indazol-3 -carboxílico . Ácido 6 -bromo-1-cic1opropilmeti1-1H-indazo1-3 -carboxílico . Ácido 1- (2,2, -trifluoroetil) -lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido l-bencil-6-difluorometoxi-lH-indazol-3-carboxílico . Ácido l-Bencil-5-difluorometil-lH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 14 El procedimiento 14 proporciona un método para la desmetilación de metoxiindazol-ácidos y el acoplamiento con 3-aminoquinuclidina para formar derivados hidroxi-sustituidos . El metoxi-indazol- cido (10.4 mmol) se diluyó con diclorometano (100 mL) y la solución se enfrío a -78 °C. Se adicionó gota a gota durante 30 minutos una solución 1.0 M de tribromuro de boro en diclorometano (52 mmol, 5 equivalentes) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 24 horas . La reacción se extinguió lentamente con eOH (100 mL) y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía usando un gradiente de hexano/acetato de etilo (100/0 a 80/20) seguido por elución con una mezcla de acetato de etilo/metanol/trietilamina (70/30/1), proporcionando de esta manera el fenol (60-80 %) , como un sólido café. Este procedimiento también se aplicó a N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -6-hidroxi-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-hidroxi- lH-indazol-3 -carboxamida, y los análogos de bencisotiazol con éxito. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ácido 5-hidroxi-lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 6-hidroxi-lH-indazol-3-carboxílico . Ácido 5-hidroxi-l, 2 -bencisotiazol-3-carboxílico. Ácido 6-hidroxi-l, 2-bencisotiazol-3-carboxílico.

Procedimiento 15 : El procedimiento 15 proporciona el método para la preparación de ácido 7-fluoro-6-metoxi-lH-indazol-3-carboxílico y ácido 4-fluoro-5-metoxi-lH-indazol-3-carboxílico a partir de los metoxi-indazol-ácidos correspondientes . Se adicionó bis (tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano (1.00 g, 2.82 mmol) a una solución de 6-metoxi-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (500 mg, 2.27 mmol) en acetonitrilo (15.0 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica separada se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 95/5 a 80/20) para producir 541 mg (23 %) del éster fluorado. Se diluyó una solución de éster (124 mg, 0.520 mmol) en etanol (5.00 mL) con 5.0 M de hidróxido de sodio (2.00 mL) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró in vacuo para producir 109 mg (84 %) del ácido. El ácido se acopló con la biciclobase de acuerdo al procedimiento A. El siguiente ácido se preparó usando el siguiente método : Ácido 7-fluoro-6-metoxi-IH-indazol-3 -carboxí1ico . Ácido 4 -Fluoro-5-metoxi-IH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 16: El procedimiento 16 detalla la preparación de bencisoxazol-3-carboxilato de etilo a partir de 2,5-dibromonitrobenceno . Se adicionó malonato de dietilo (12.6 g, 79 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (3.16 g, 132 ramol) en dimetilsulfóxido (60 mi) durante 30 minutos. La temperatura de reacción aumento a 60°C y la mezcla se clarificó. Se adicionó 1, 4-dibromo-2-nitrobenceno (10 g, 36.0 mmol) y la solución se mantuvo durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo (300 g-400 g) . Los sólidos precipitados se aislaron por filtración y se secaron para proporcionar 11.0 g del producto (89 %) . El éster (11.0 g 32.0 mmol) se diluyó con una solución 2 N de hidróxido de sodio (32 mL, 63 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL) y se acidificó. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración y se secaron para proporcionar 7.00 g del ácido (89 %) . Se adicionó ácido sulfúrico (1 mL) a una solución del ácido (7.00 g, 27.0 mmol) en etanol (60 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, se mantuvo durante 2 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo (250 mL) y carbonato de sodio saturado (50 mL) y la cap orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) . La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró para proporcionar 8.00 g (98 %) del éster como un líquido.

Se adicionó isoamilnitrito (225 mL) a una solución del áster (420 g, 1.46 mol) en etanol (3 L) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 10 litros y la mezcla se calentó a 60°C. Se adicionó gota a gota a una solución de etóxido de sodio, preparada a partir de metal de sodio (33.5 g, 1.46 mmol) en etanol (1 litro) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico 2N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (4 x 2L) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1 L) y salmuera (2 x 1 L) y se secaron (sulfato de sodio) . El residuo se purificó por cromatografía (hexano/acetato de etilo l/l a 0/1) para proporcionar 110 g del producto (28 %) · Se adicionaron paladio al 10 % en carbón (1.5 g) y trietilamina (7.5 g 82.4 mmol) a una solución de 6-bromobencisoxazol-3-carboxilato de etilo (20 g, 0.081 mmol) en etanol (300 mi) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno se removió por evacuación y se reemplazo con gas de hidrógeno, la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora. La atmósfera de hidrógeno se removió por evacuación y se reemplazó con gas de nitrógeno, y el paladio se removió por filtración a través de Celita. La torta de filtro se lavó con etanol (3 x 50 mL) y los filtrados se concentraron. El residuo se disolvió en dielorómetaño (200 mL) y la solución se lavó con agua (4 x 50 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para proporcionar 13.0 g del producto como un sólido amarillo (96 %) . El éster se saponificó usando hidróxido de sodio para proporcionar el ácido que se acopló con la biciclobase de acuerdo al procedimiento A. Referencia de literatura: Angelí, R.M.; Baldwin, L.R.; Bamborough, P.; Deboeck, N.M. ; Longstaff, T. ; Swanson, S. O04010995A1. Los siguientes ácidos y ésteres se prepararon usando este método: 6-Bromo-l, 2-bencisoxazol-3-carboxilato de etilo. 1, 2-Bencisoxazol-3-carboxilato de etilo. Ácido 1, 2-bencisoxazol-3-carboxílico.

Procedimiento 17 : El procedimiento 17 proporciona un método para la preparación de 5-difluorometoxiindazol-3-ácido a partir de 3-bromo-4-nitrofenol . Se adicionó 3-bromo-4-nitrofenol (10.0 mmol) a una suspensión de hidróxido de sodio (29.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) y la suspensión se mantuvo durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con clorodifluoroacetato de etilo (20.0 mraol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 horas y se concentró. E.1 residuo se diluyó con agua con hielo (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éter difluorometílico en 75 % de rendimiento como un aceite amarillo. Se adicionó gota a gota malonato de dietilo (328 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (328 mmol) en dimetilsulfóxido (40 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo durante 0.5 horas. Se adicionó gota a gota una solución del éter difluorometílico (149 mmol) en dimetilsulfóxido (80 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. La solución enfriada se vertió en agua con hielo, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el diéster crudo en 112 % como un aceite. El diéster (167 mmol) , hidróxido de sodio (500 mmol) , y agua (335 mL) se combinaron y calentaron a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 100 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó cuidadosamente uno con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 5°C y los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron para proporcionar el ácido al 61 % de rendimiento. Se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (203 mmol) a etanol (300 mL) a 0°C. Después de 0.5 horas, se adicionó el ácido (101 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano (200 mL) y bicarbonato de sodio saturado (100 mL) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster en 60 % de rendimiento como un aceite café. El éster (60.4 mmol) se disolvió en etanol (103 mL) , se diluyó con agua (71 mL) y se trató con cloruro de amonio (243 mmol) y polvo de hierro (301 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos y la suspensión se filtró a través de Celita y la torta de filtro se lavó con etanol tres veces . El filtrado se concentró, el residuo se suspendió en ácido clorhídrico 2 N y se agitó vigorosamente durante 0.5 horas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL) y el pH se ajustó a 9-10 con hidróxido de sodio 5 M. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) . Se adicionaron anhídrido acético (392 mmol) , nitrito de isoamilo (291 mmol) y acetato de potasio (51.0 mmol) a la capa orgánica y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se evaporó y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y diclorometano (100 mL) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster de N-acetilindazol en 79 % de rendimiento como un aceite café . El éster (63.8 mmol), hidróxido de sodio (193 mmol) y agua (65 mL) se combinaron y la reacción se mantuvo durante 24 horas a 60°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la capa acuosa se lavó con diclorometano (3x50 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y diclorometano, se secaron para proporcionar el ácido al 27 % de rendimiento. Los siguientes ácidos se prepararon de acuerdo a este método: Ácido 5- (Difluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 18: El procedimiento 18 proporciona un método para la preparación de 6-diclorometoxiindazol-3-ácido a partir de 4-nitrofenol . Se adicionó 4-nitrofenol (162 mmol) a una suspensión de hidróxido de sodio (485 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL) y la suspensión se mantuvo durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C ¦ y se trató con clorodifluoroacetato de etilo (329 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 horas y se concentró. El residuo se diluyó con agua con hielo (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éter difluorometílico en 59 % de rendimiento como un aceite amarillo. El nitro-éter (149 mmol) se disolvió en etanol (37.5 mL) , se diluyó con agua (25 mL) , y se trató con cloruro de amonio (84.7 mmol) y polvo de hierro (105 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos y la suspensión se filtró a través de Celita. La torta del filtro se lavó con etanol tres veces y los filtrados combinados se concentraron. El residuo se disolvió en agua y el peso se ajustó a 9-10 con hidróxido de sodio 5 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a un aceite amarillo. El aceite se disolvió en anhídrido acético (23.5 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar la acetamida en 62 % de rendimiento como un sólido amarillo claro. Se adicionó anhídrido acético (19.6 mmol) a una solución de la acetamida (13.2 mmol) en cloroformo (20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Se adicionó gota a gota ácido nítrico humeante (16.0 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se diluyó con agua (20 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar la nitro-amida en 83 % de rendimiento . La amida (11.0 mmol), hidróxido de sodio (43.8 mmol) y agua (10 mL) se combinaron y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1.5 horas a 60°C, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos precipitados se aislaron por filtración, y se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar la anilina al 98 % de rendimiento como un sólido amarillo claro.

La anilina (15.7 mmol) se mezcló con ácido bromhídrico al 40 % (14.3 g) y agua (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80-90°C a fin de disolver completamente la anilina. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó durante un periodo de 15 minutos a una solución de nitrito de sodio (23.2 mmol) en agua (5.3 mL) . La solución se mantuvo durante 40 minutos a 0-5°C y se filtró. Se disolvió bromuro de cobre (I) (18.8 mmol) en ácido bromhídrico al 40 % (21 mL) y se enfrió a 0°C. La solución de la sal de diazo se adicionó lentamente a la solución de cobre y la mezcla se mantuvo durante 30 minutos a 0-10°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 minutos y luego a 100°C durante 10 minutos para asegurar la terminación. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3x40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio 1 M, agua, ácido clorhídrico 1 N, y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el bromuro de nitro en 76 % de rendimiento como un sólido amarillo claro. Se adicionó gota a gota malonato de dietilo (25.7 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (25.8 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo durante 30 minutos. Se adicionó gota a gota una solución de nitrobromuro (11.7 mmol) en dimetilsulfóxido (7 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. La solución enfriada se vertió en agua con hielo y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para dar el diéster crudo como un aceite. El diéster (11.7 mmol) , hidróxido de sodio (35 mmol) , y agua (20 mL) se combinaron y calentaron a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 100 mL) . El pH de la capa acuosa se ajustó cuidadosamente a 1 con ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 0°C y los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron para proporcionar el ácido al 64 % de rendimiento. Se adicionó gota a gota cloruro de acetilo (15.3 mmol) a etanol (50 mL) a 0°C. Después de 30 minutos, el ácido (7.69 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre diclorometano (20 mL) y bicarbonato de sodio saturado (10 mL) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster en 94 % de rendimiento como un aceite café.

Se adicionó anhídrido acético (6.0 mL) a una suspensión del éster (3.4 mmol) , y ácido acético (7.0 mL) a 0°C. Se adicionó polvo de zinc (14.6 mmol) en porciones durante 15 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo durante 15 minutos a 0°C y luego durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se adicionó polvo de zinc adicional (6.15 mmol) y la reacción se mantuvo durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y acetato de etilo (20 mL) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar la acetamida en 92 % de rendimiento como un aceite caf . Se adicionaron anhídrido acético (13.7 mmol), nitrito de isoamilo (13.7 mmol) y acetato de potasio (2.04 mmol) a una solución de la acetamida (3.92 mmol) en cloroformo (20 mL) y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución se evaporó y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y diclorometano (20 mL) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2x20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el éster de N-acetilindazol crudo como un aceite café.

El éster (3.36 mmol) , hidróxido de sodio (10 mmol) y agua (5 mL) se combinaron y la reacción se mantuvo durante 24 horas a 60°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 30 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado y los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua y diclorometano, y se secaron para proporcionar el ácido en 26 % de rendimiento. Los siguientes ácidos se prepararon de acuerdo a este método. Ácido 6- (diclorometoxi-lH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 19: El procedimiento 19 proporciona un método para el acoplamiento entre ásteres bencisotiazol-3-carboxílicos bromados y ésteres indazol-3-carbox£licos bromados y reactivos de Grignard para formar ácidos alquil- y heterociclo-sustituidos . Una solución 0.5 M del reactivo de Grignard (25.0 mmol, 3.7 equivalentes) en tetrahidrofurano se diluyó con (60 mL) y se trató con una solución 0.5 M de cloruro de zinc (25.0 mmol, 3.7 equivalentes) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, el éster bromado (0.30 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (0.95 ramol, 0.1 equivalente) se adicionaron a la suspensión. La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente luego a 65 °C durante 1 hora. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado y se extrajo con diclorometano (3 x) . Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía usando un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10 para proporcionar la amida alquil- ó arilsustituida. La amida se disolvió en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano/agua (90/10/20 mL) y se trató con hidróxido de sodio (5.8 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se acidificó a pH < 2 por la adición lenta de ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y se secó sobre sulfato de sodio. La concentración de los extractos dio el ácido en 38 % de rendimiento. El ácido se acopló a las biciclobases de acuerdo al procedimiento A . Este procedimiento se usó, con ligeras modificaciones, para derivatizar indazol-3-piperidin-carboxamidas bromadas con varios reactivos de Grignard. El reactivo de Grignard del tiazol está comercialmente disponible. De manera alternativa, el arillitio y el reactivo de arilzinc correspondientes se puede generar de acuerdo al procedimiento resumido por Reeder, M.R.; et al., Org. Proc. Res. Devel. 2003, 7, 696. Los reactivos de zinc de oxazol, 4-metiltiazol y 5-metiltiazol se prepararon de acuerdo a este procedimiento. Los siguientes ácidos se prepararon usando este método : Ácido 6- (1, 3-tiazol~2-il) -lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxílico. Ácido 5- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxílico. Ácido 5- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 6- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxílico . Ácido 6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxílico . Ácido 5- (1, 3-oxazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxílico. Ácido 6- (1, 3-oxazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 20: El procedimiento 20 proporciona un método para la preparación de alcoxi-indazol-ácidos a partir de los benciloxi-indazol-ésteres correspondientes usando condiciones de alquilación. Una solución de 5- (benciloxi) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo (2.70 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se adicionó gota a gota a una suspensión a 0°C de hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60 %, 8.1 mmol) en tetrahidrofurano (54.0 mL) . La reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Se adicionó cloruro de [ß-(trimetilsilil) etoxi] metilo (3.2 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora. La reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 95/5 a 85/15 para proporcionar el indazol protegido en 89 % de rendimiento. Se adicionó 5- (benciloxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (9.38 mmol) a una suspensión de paladio al 10 % en carbón (249 mg) en etanol (66.7 mL) . La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 lb/pulg2) durante 4.0 horas. La reacción se filtró a través de Celita y se concentró para dar el fenol en 87 %' de rendimiento como un sólido blanco. Se adicionó bromuro de -ciclopropilmetilo (1.19 mmol) y carbonato de potasio (2.38 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5-hidroxi-l- (2-trimetilsilaniletoximetil) -lH-indazol-3-carboxílico (5.94 mmol) en acetonitrilo (10.0 mL) . La suspensión se calentó a 60 °C durante 4.0 horas. La reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 100/0 a 85/15) para producir el éster etílico purificado. El éster se disolvió en etanol (10 mL) y se adicionó hidróxido de sodio 5N (3 mL) . La mezcla se dejó reposando durante la noche y se diluyó con agua (20 mL) y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 3 N. El sólido se recolectó por filtración al vacío para dar el ácido en 72 % de rendimiento como un sólido blanco. Los siguientes ácidos se prepararon usando este método : Ácido 5- (ciclopropilmetoxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico . Ácido 6- (ciclopropilmetoxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxilico . Ácido 5- (ciclopentiloxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 6~ (ciclopentiloxi) -1- [2-(trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 5- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxílico. Ácido 6- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 21; El procedimiento 21 proporciona un método para la preparación de alcoxi-indazol-ácidos a partir de los benciloxi-indazol-ésteres . correspondientes usando condiciones de itsunobu. Se adicionó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0.618 mmol) a una solución de 5-hidroxi-l- (2 -trimetilsilaniletoximetil) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo (0.594 mmol), l-metil-3 -pirrolidinol (0.594 mmol), y trifenilfosfina (0.594 mmol) en tetrahidrofurano (3.6 mL) . La reacción se mantuvo durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo/ [acetato de etilo/metanol/dimetiletilamina 70/30/2] 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto de éter en 49 % de rendimiento. El éster se saponificó para proporcionar el ácido que se acopló a la biciclobase usando el Procedimiento C. Los siguientes ácidos se · prepararon usando este método : Ácido 5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 5- [ (l-bencilpirrolidin-3-il) oxi] -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 5- [2- (dimetilamino) etoxi] -1- [2-(trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico . Ácido 5- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxilico. Ácido 5- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-IH-indazol-3 -carboxilico . Ácido 5- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico .

Procedimiento 22 : El procedimiento 22 proporciona un método para la preparación de ácido 1- (3-tienil) -lH-indazol-3 -carboxilico a partir del indazol-éster correspondiente. Se disolvieron lH-indazol-3-carboxilato de etilo (5.50 mmol) , ácido 3-tienilborónico (7.50 mmol) , acetato de cobre (II) (5.01 mmol), trietilamina (24.7 mmol) y piridina (40.4 mmol) en 1,4-dioxano (39.8 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 90/10 a 70/30) para producir el N-arilindazol-éster en 35 % de rendimiento. El éster se saponificó usando condiciones normales y el ácido resultante se usó en el Procedimiento A.

Procedimiento 23: El procedimiento 23 proporciona un método para la preparación de ácido 1, 8-dihidropirrolo [3 , 2 -g] indazol-3-carboxílico a partir de 6-bromo-7-nitro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo. Una solución 0.50 M de cloruro de zinc en tetrahidrofurano (11 mi) se adicionó a una solución 0.50 M de bromuro de (1 , 3-dioxolan-2-ilmetil ) magnesio en tetrahidro (11 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 20 minutos. Se adicionó un alícuota (5.5 mL) de la solución de reactivo de zinc a cada uno de los 4 tubos de microondas que contienen 6-bro.mo-7-nitro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (143 mmol) y bis(tri-t-butilfosfina) aladio (0) - (26 mg, 0.051 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 10 minutos. La reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) , se filtró a través de Celita y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 80/20 a 60/40) para producir el producto de dxoxolano en 46 % de rendimiento. Se adicionó 6- (1, 3-dioxolan-2-ilmetil) -7-nitro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (0.657 mmol) a una suspensión de paladio al 10 % en carbón (100 mg) en etanol (30 mL) . La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 4 horas . La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró para dar la amina en 94 % de rendimiento como un aceite . Se disolvió 7-amino-6- (1 , 3-dioxolan-2-ilmetil) -lH-indazol-3-carboxilato de etilo (0.371 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno 6 m (5 mL) . La mezcla - de reacción se mantuvo durante 16 horas y se dividió entre agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 90/10 a 70/30) para producir la pirrolidina en 72 % de rendimiento. Se disolvió 1, 8-dihidropirrolo [3 , 2-g] indazol-3-caboxilato de etilo (0.266 mmol) en etanol (2 mL) y 5.0 M de hidróxido de sodio (1.00 mL) y la reacción se mantuvo durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 3 N y se dividió entre agua (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró in vacuo para proporciona el ácido en 41 % de rendimiento. El ácido se usó sin purificación adicional .

Procedimiento 24 : El procedimiento 24 proporciona un método para la preparación de ácidos indazol-3-carboxílicos sustituidos con alcoxipirrolidina, a partir de los correspondientes, nitro-lH-indazol-3-carboxilatos . Se adicionó gota a gota cloruro de [ß- (trimetilsilil) etoxi] metilo (10.2 mmol) a una suspensión de 5-nitro-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (8.50 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (25.5 mmol) en diclorometano (20.0 mL) . La mezcla de reacción heterogénea se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas después de lo cual la mezcla de reacción llegó a ser gradualmente homogénea. La mezcla de reacción se filtró a través de gel de sílice (aproximadamente 40 g) y se concentró. El residuo se diluyó con etanol (50.0 mL) y paladio al 10 % en carbón (200 mg) se adicionó bajo un flujo de gas de nitrógeno. La reacción se tomó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas y la mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 70/30 a 50/50) para producir la anilina en 60 % de rendimiento como una mezcla 2/1 de los regioisómeros 1- y 2-SE . Se combinó 5-amino-l- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxilato de etilo (3.61 mmol) con 1 , 4-dibromo-2 -butanol (3.80 mmol) y carbonato de potasio (3.47 mmol) en trietil-fosfato (10.0 mL) y la reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se cargó en una columna SCX (3 X 10 g) y se enjuagó con 5 volúmenes de metanol . El producto parcialmente purificado entonces se eluyó usando amoniaco 2.0 M en metanol y las fracciones del producto se combinaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 90/10 a 70/30) para proporcionar la pirrolidina en 55 % de rendimiento. Una solución de 5- (3-hidroxipirrolidin-l-il) -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilato de etilo (0.493 mmol) en tetrahidrofurano (20.0 mL) se enfrió a -78°C. Se adicionó una solución 0.5 de bis (trimetilsilil) amida de potasio en tolueno (1.18 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se mantuvo durante 30 minutos. Se adicionó 2 , 2 , 2-trifluoroetil-nonafluorobutanosulfonato (0.493 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 4 horas . La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 90/10 a 80/20) para producir la alcoxipirrolidina en 42 % de rendimiento. El éster (0.172 mmol) se disolvió en etanol (5.0 mL) al calentar ligeramente. Se adicionó una solución 5.0 M de hidróxido de sodio (2.00 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) , se neutralizó a pH 6-7 con ácido clorhídrico 3.0 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 X 25 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el ácido en 89 % de rendimiento. El ácido se usó sin purificación adicional. Los siguientes ácidos se prepararon por este método : Ácido 5- [3- (hidroxi) irrolidin-l-il] -1- [2 - (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 5- [3- (metoxi) pirrolidin-l-il] -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 5- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3 -carboxilico. Ácido 5- [3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) pirrolidin-l-il] -1- [2- (trimetilsilil) etoxi] metil-lH-indazol-3-carboxílico .

Procedimiento 25: El procedimiento 25 proporciona un método para la preparación de ácidos indazol-3 -carboxílicos sustituidos con aminometilo a partir de los bromuros correspondientes . Una solución de di-ter-butildicarbonato (188 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se adicionó cuidadosamente a una mezcla de ácido 5-bromo-lH-indazol-3 -carboxílico (62.2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (19.0 mmol) en alcohol ter-butílico (150 mL) y tetrahidrofurano (150 mL) a 60°C. La mezcla se mantuvo a 60°C hasta que cesó la evolución de gas (aproximadamente 4 horas) . La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, bicarbonato de sodio, y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró. El residuo se disolvió en hexanos/acetato de etilo 1/1 (aproximadamente 300 mL) y se filtró a través de gel de sílice (aproximadamente 40 g) . La sílice se lavó con hexanos/acetato de etilo 1/1 adicional (500 mL) y el eluyente combinado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (100 mL) y tetrahidrofurano (100 mL) y se trató con hidróxido de sodio 2.0 M (100 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente y se dividió entre agua (200 mL) y acetato de etilo (200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) , se seco (sulfato de magnesio) , y se concentró. El residuo se trituró con hexanos para proporcionar el éster en 80 % de rendimiento. En un matraz de fondo redondo de 1-cuello se adicionó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60 ¾) (6.00 mmol) y tetrahidrofurano (90 mL) . La reacción se enfrió a -78°C y se adicionó una solución de 5-bromo-lH-indazol-3-carboxilato de ter-butilo (4.00 mmol) en tetrahidrofurano (10.0 mL) . La reacción se calentó a 25°C y se mantuvo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a -78 °C y se adicionó gota a gota ter-butil-litio en pentano (1.7 , 3.6 mL) . La reacción se mantuvo a -78°C durante 15 minutos y se adicionó N,N-dimetilformamida (20 mmol) . La reacción se mantuvo a -78°C durante 30 minutos, luego se extinguió con metanol (0.5 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (hexanos/acetato de etilo 80/20 a 60/40) para producir el benzaldehído en 52 % de rendimiento. Se adicionó triacetoxiborohidruro de sodio ( .74 mmol) a una suspensión de 5-formil-lH-indazol-3~carboxilato de ter-butilo (2.03 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (4.74 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (50.0 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 mL) y salmuera (25 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró. El residuo se cargó en una columna de SCX (10 g) y se lavó con 5 volúmenes de metanol . El producto purificado entonces se eluyó usando amoniaco 2.0 M en metanol para proporcionar la amina en 86 % de rendimiento. Se disolvió 5- [ (dimetilamino) metil] -lH-indazol-3 -carboxilato de ter-butilo (1.74 mmol) en ácido trifluoroacético (3.00 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cargó en una columna SCX (10 g) y se enjuagó con 5 volúmenes de metanol. El producto purificado entonces se eluyó usando amoniaco 2.0 M en metanol para proporcionar el ácido en 90 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ácido 5- [ (dimetilamino) metil] -lH-indazol-3-carboxílico. Ácido 5- [ (dietilamino) metil] -lH-indazol-3 -carboxílico. Ácido 5- [ (pirrolidin-l-il) metil] -lH-índazol-3 -carboxílico. 5-bromo-lH-indazol-3 -carboxilato de ter-butilo.

Procedimiento 26: El procedimiento 26 proporciona un método para la preparación de 4-metoxiindazol-ácido a partir de 4-metoxianilina . Una solución de 4-metoxianilina (1.63 mol) en ácido acético (244 mL) se trató con anhídrido acético (244 mL) y polvo de zinc (30.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con agua (200 mL) y el pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido de sodio al 10 %. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua (1 L) , y se secaron para dar la acetamida en 94 % de rendimiento como un sólido púrpura. Se adicionó gota a gota ácido nítrico concentrado (210 mL) a una solución del acetamida (1.52 mol) en diclorometano (1.5 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua (1.0 L) , carbonato de sodio saturado (1.0 L) , y agua (1.0 L) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar la nitroacetamida en 83 % de rendimiento como un sólido naranj a .

Una solución de la nitroacetamida (1.27 mol) en agua (1.27 L) se trató con hidróxido de sodio (5.07 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron para proporcionar la nitroanilina en 85 % de rendimiento ;como un sólido naranja. Se adicionó una solución de nitrito de sodio (1.48 mol) en agua (250 mL) a una solución fría (0-5°C) de la nitroanilina (1.08 mol) en ácido bromhídrico (4.87 mol) (preparado al calentar la mezcla de reacción a 90°C durante 2 horas) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 40 minutos y se filtró. El filtrado se adicionó gota a gota a una solución fría (0-5°C) de bromuro de cobre (I) (1.81 mol) en ácido bromhídrico (640 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 30 minutos. Lá mezcla de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 L) y se extrajo con diclorometano (3 x 1 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio al 10 % (1.0 L) , agua (2.0 L) , ácido clorhídrico al 10 % (1.6 L) y agua (2.0 L) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de etanol para proporcionar el bromuro en 50 % de rendimiento como un sólido amarillo.

Se adicionaron polvo de hierro (1.08 mol) y cloruro de amonio (862 mmol) a una solución del bromuro (216 mmol) en etanol (200 mL) y agua (140 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La suspensión se filtró y se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron para dar la bromoanilina en 96 % de rendimiento como un líquido amarillo. Se adicionó una solución de la bromoanilina (208 mmol) en ácido clorhídrico al 50 %" (40 mL) a una solución de hidrato de tricloroacetaldehído (312 mmol) y sulfato de sodio (967 mmol) en agua (450 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora. Se adicionó una solución de clorhidrato de hidroxilamina (793 mmol) en agua (240 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. La capa acuosa se decantó y el aceite rojo residual, que solidifica en el reposo, se purificó por cromatografía (éter de petróleo/diclorometano/acetato de etilo 6/6/1) para proporcionar la a-oxima-amida en 29 % de rendimiento como un sólido amarillo claro. La a-oxima-amida (58.6 mmol) se adicionó en una porción al ácido sulfúrico caliente (40°C) al 90 % (16 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La' mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Los sólidos naranja precipitados se recolectaron por filtración y se secaron. El producto crudo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 15/1) para proporcionar la isatina en 57 % de rendimiento como un sólido amarillo. La isatina (20.7 mmol) se mezcló con hidróxido de sodio 1 M (23 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 30-40°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución de nitrito de sodio (20.7 mmol) en agua (5.1 mL) y se mantuvo durante 20 minutos. Esta solución se adicionó gota a gota a una solución fría (0-5 °C) de ácido sulfúrico concentrado (2.24 mL) en agua (43.3 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 0.5 horas. Se adicionó gota a gota una solución de cloruro de estaño (II) (50.5 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (19.6 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0-5°C durante 1 hora. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración y se secaron para proporcionar el indazol -ácido como un sólido amarillo (100 % en masa) . Se adicionó cloruro de acetilo (18 mL) a metanol (180 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora. El indazol-ácido (21.8 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se concentró a sequedad y el residuo se suspendió en agua y el pH se ajustó a 7 con carbonato ácido de sodio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo 2/1) para proporcionar el éster de indazol en 5 % de rendimiento (dos pasos) como un sólido amarillo. El éster de indazol (1.02 mmol) se combinó con paladio al 10 % en carbón (30 mg) y metanol (20 mL) bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración y el eluyente se concentró para dar el éster de indazol desbromado en 24 % de rendimiento como un sólido naranj a . Se adicionó hidróxido de sodio 1 M (1.5 mL) a una solución de éster de indazol desbromado (0.243 mmol) en metanol (3.0 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. La solución se concentró, el pH se ajustó a 1-2, y los sólidos se recolectaron por filtración para proporcionar el indazol-ácido en 100 % de rendimiento como un sólido amarillo.

Procedimiento 27; El procedimiento 27 proporciona un método para la preparación de ácidos indazol-3-carboxílicos sustituidos con benciloxi y esteres de los bromuros correspondientes. Se adicionaron anhídrido acético (34 mL) y polvo de zinc (4.59 mmol) a una solución de 4-metoxinitrobenceno (230 mmol) en ácido acético glacial. (34 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (340 mL) y el pH de la solución se ajustó a 8 con hidróxido de sodio al 10 %. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración, se lavaron con agua (100 mL) y se secaron para proporcionar la acetamida en 88 % de rendimiento. Se adicionó gota a gota ácido nítrico al 65 % (22 mL) durante 0.5 horas a una solución de la acetamida (200 mmol) en diclorometano (200 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó con agua (200 mL) , solución saturada de carbonato de sodio (100 mL) , y agua (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar la nitro-acetamida en 90 % como un sólido amarillo. La nitroacetamida (180 mmol) se adicionó a hidróxido de sodio 4 (180 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas a 60°C. Los sólidos precipitados se aislaron por filtración, se lavaron con agua, se secaron para proporcionar la nitroanilina en 70 % de rendimiento como un sólido rojo. Se adicionó gota a gota- durante 0.5 horas una solución de nitrito de sodio (11.8 g) en agua (28 mL) a una solución de la nitroanilina (125 mmol) en ácido bromhídrico al 40 % (110 g) a 10°C. La mezcla de reacción se mantuvo durante 40 minutos a 0-10°C y se filtró. El filtrado se adicionó gota a gota durante 1 hora a una solución púrpura a 0°C de bromuro de cobre (I) (209 mmol) en ácido bromhídrico (74 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar y se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos, se mantuvo a 60°C durante 0.5 horas, y se trató a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua (2.0 L) y diclorometano (600 mL) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de sodio al 10 % (200 mL) , agua (600 mL) , ácido clorhídrico al 10 % (300 mL) y agua (600 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el nitrobromuro en 83 % de rendimiento como un aceite amarillo. Se adicionó gota a gota una solución de tribromuro de boro (250 mmol) en diclorometano (200 mL) durante 1 hora a una solución del nitrobromuro (100 mmol) en diclorometano (250 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se extinguió con agua (300 mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (2 x 300 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) , y se concentraron para proporcionar el nitrofenol en 87 % de rendimiento como un sólido cristalino café. Se adicionaron bromuro de bencilo (131 mmol) y carbonato de potasio (130 mmol) a una solución del nitrofenol (87.0 mmol) en acetonitrilo/acetona 2/1 (840 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en acetato de etilo (756 mL) , se filtró, y la capa orgánica se lavó con agua (567 mL) , ácido clorhídrico 1 M (2 x 567 mL) y salmuera (567 mL) . La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al éter bencílico en 78 % de rendimiento . Se adicionó gota a gota malonato de dietilo (890 mmol) durante 1 hora a una suspensión de hxdruro de sodio (520 mmol) en dimetilsulfoxido (100 mL) a 0°C. El éter bencílico (44.0 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el producto de adición de dietilmalonato. El producto de adición de dietilmalonato se diluyó con una solución 4 de hidróxido de sodio (100 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 horas. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y la capa acuosa se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron para proporcionar el ácido fenilacético en 78 % de rendimiento como un sólido. El ácido fenilacético (350 mmol) se adicionó a una solución recién preparada de ácido clorhídrico etanólico [cloruro de acetilo (5 mL) se adicionó a etanol (100 mL) ] y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (200 mL) y acetato de etilo (150 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y concentraron para proporcionar el éster en 77 % de rendimiento. El nitro-éster (27.0 mmol) se disolvió en ácido acético (60 mL) y anhídrido acético (44 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó polvo de zinc (153 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 2 horas. Se adicionaron cantidades adicionales de polvo de zinc (2 x 45.9 mmol) durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con etanol (100 mL) . Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo (50 mL) . La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se concentraron para proporcionar la acetamida en 82 % de rendimiento. Se adicionó gota a gota isoamil-nitrito (47.2 g) durante 30 minutos a una solución de la acetamida (21.0 mmol) en cloroformo (80 mL) y anhídrido acético (45 mL) . Se adicionó acetato de potasio sólido (7.13 mmol) en varias porciones y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 80 mL) y salmuera (80 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y se concentró para proporcionar el indazol-éster acetilado en 68 % de rendimiento. El indazol-éster acetilado (15.0 mmol) se suspendió en hidróxido de sodio 2 M (35 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 24 horas. El pH de la solución se ajustó a 1-2 con ácido clorhídrico concentrado y los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron para proporcionar ácido 6-benciloxi-lH-indazol-3 -carboxílico en 28 % de rendimiento como un sólido amarillo. Se adicionó ácido 6-benciloxi-lH-indazol~3 -carboxílico (1.85 mmol) a una solución recién preparada de ácido clorhídrico etanólico [preparado a partir de etanol (20 mL) y cloruro de acetilo (5 mL) ] y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 25 horas y se concentró. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y acetato de etilo (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano/metanol 300/1) para proporcionar el producto en 36.4 % de rendimiento. De manera alternativa, el éster se puede obtener a partir del indazol-éster acetilado al mantener el material acetilado en amoniaco 2 M en metanol durante 30 minutos. Los siguientes ácidos se prepararon usando el método : Ácido 6-benciloxi-lH-indazol-3-carboxílico . Ácido 5-benciloxi-lH-indazol-3-carboxílico (de 4-benciloxi-2 -bromonitrobenceno : Parker, K.A. ,- Mindt, T.L.

Org. Lett. 2002, 4, 4265.). 6-benciloxi-lH-indazol-3-carboxilato de etilo. 5-benciloxi-lH-indazol-3-carboxilato de etilo.

Preparaciones Base Los siguientes procedimientos (28-29) detallan la preparación de las biciclobases que no estuvieron comercialmente disponibles .

Procedimiento 28: El procedimiento 28 proporciona un método para la preparación de 3 -aminoquinuclidinas N-alquiladas a partir de 3-aminoquinuclidina. Se adicionó gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (12 mmol) a una solución de (R)-3-aminoquinuclidina (10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 mmol) en diclorometano (100 mL) . La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó a sequedad. La amida cruda se disolvió en tetrahidrofurano (150 mL) y se trató con hidruro de aluminio-litio (66 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se extinguió con decahidrato de sulfato de sodio y la suspensión espesa resultante se diluyó con tetrahidrofurano y se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró y el residuo entonces se diluyó con cloruro de hidrógeno metanólico recién preparado (generado por la adición gota a gota de 3 mL de cloruro de acetilo en 30 mL de metanol) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 15 minutos. El residuo obtenido por la remoción de los volátiles se recristalizó (2 -propanol/metanol) para proporcionar la amina secundaria en 41 % de rendimiento como un sólido incoloro. Las siguientes bases se prepararon usando este método : Diclorhidrato . de (3R) -N- (ciclopropilmetil) quinuclidin-3 -amina. Diclorhidrato de (3S) -N- (ciclopropilmetil) quinuclidin-3-amina. Diclorhidrato de (3R) -N- (metil) quinuclidin-3-amina . Diclorhidrato de (3S) -N- (metil) quinuclidin-3 -amina . Diclorhidrato de (3R) -N- (etil) quinuclidin-3-amina . Diclorhidrato de (3S) -N- (etil) quinuclidin-3 -amina.

Procedimiento 29: El procedimiento 29 proporciona un método para la preparación de diclorhidrato de 1- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) metanamina a partir de quinuclidinona .

Se adicionó una solución de p-tolilsulfonilmetil-isocianuro (50 ramol) en etanol (4 mL) a una suspensión de quinuclidona (40 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (155 mL) a -5°C. Se adicionó ter-butóxido de potasio sólido (130 mmol) en porciones durante 20 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo durante 30 minutos a -5°C y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con ácido clorhídrico saturado en isopropanol. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con éter. El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar el nitrilo en 88 % de rendimiento como un sólido amarillo. La solución del nitrilo (35 mmol) en metanol (720 mL) se enfrió a 5°C y se trató con ácido clorhídrico concentrado (12 mL) y paladio al 10 % en carbón (9.6 g) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de gas de hidrógeno durante 4.5 horas a temperatura ambiente. El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol y se diluyó con éter etílico. El precipitado resultante se recolectó por filtración para proporcionar el nitrilo en 32 % de rendimiento como un sólido amarillo.

Procedimientos Representativos. Los siguientes procedimientos (A-AG) detallan la preparación de análogos de biciclobase Procedimiento A El procedimiento A proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidina y ácidos carboxílieos para formar derivados de carboxamida. A una solución del ácido carboxílico (16.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (65 mL) se adicionó HBTU (16.1 mmol) , cantidad catalítica de dimetilaminopiridina, N,M-diisopropiletilamina (96.6 mmol) y tamices moleculares activados 4 Á (2.6 g) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas bajo nitrógeno y entonces se adicionó diclorhidrato de 3 -aminoquinuclidina (16.1 mmol). Después de 18 horas, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo aceitoso se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y diclorometano (100 mL) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano/metanol 9/1 (5 x 100 mL) y se concentraron las capas orgánicas combinadas . El residuo se purificó por cromatografía [diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1 o acetato de etilo/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) 1/1 a 0/1] o por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 30 %-70 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 1: hidroformiato de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5~cloro-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 29 % de rendimiento. R M ¾ (CD30D) d 8.52 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.59 (d, J= 8.9, 1H) , 7.41 (dd, J= 8.9, 1.9, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.44 (m, 5H) , 2.36 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) , 1.86 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 2.75, m/z 305 (M++l) .

Ejemplo 2 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-fluoro-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 15 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.86, m/z 289 (M++l) .

Ejemplo 3 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-cloro- 1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.76, m/z 305 (M++l) .

Ejemplo 4 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 27 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.53, m/z 289 (M++l) Ejemplo 5 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (trifluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 32 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.15, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 6 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 38 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 7 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 27 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.13, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 8 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 34 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 9 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometil) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 43 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.06, m/z 339 (M++l) .

Ejemplo 10 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometil) indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procédimiento A en 45 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.06, m/z 339 (M++l) .

Ejemplo 11 N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-metoxi-lH-indazol-3- carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 12 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-metoxi-lH-indazol-3 - carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 57 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 13 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-fluoro-lH-indazol-3 ¦ carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 62 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 289 (M++l) .

Ejemplo 14 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 62 % rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 289 (M++l) .

Ejemplo 15 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-metoxi-lH-indazol carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 14 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.50, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 16 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisoxazol-3-carboxamida Preparado usando el Procedimiento A en 20 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.09, m/z 272 (M++l) .

Ejemplo 17 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisoxazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 20 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.12, m/z 272 (M++l) .

Ejemplo 18 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(1, 3-oxazol-2-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 30 % rendimiento. LC/MS (El) tR 3.40, m/z' 3 55 ( ++l) .

Ejemplo 19 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [2 , 2 , 2-trifluoro-1 hidroxi-1- (trifluorometil) etil] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 9 de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.94, m/z 437 (M++l) .

Ejemplo 20 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 24 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.62 , m/z 353 (M++l) .

Ejemplo 21 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 23 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.50, m/z' 353 (M++l) .

Ejemplo 22 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l-metil-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.03, m/z 315 (M++l) .

Ejemplo 23 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l-etil-lH-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 63 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.26, m/z 329 ( ++l) .

Ejemplo 24 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l- ciclopentil-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procédimiento A en 87 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.45, m/z 369 (M++l) .

Ejemplo 25 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7~bromo-6-metoxi- indazol-3 -carboxamida . •25 Preparado usando el Procedimiento A en 12 % de rendimiento. LC/MS (El) tR .36, m/z.379/381 (M++l) .

Ejemplo 26 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1,8-dihidropirrolo [3,2-g] indazol-3-carboxamida Preparado usando el Procedimiento A en 35 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.20, m/z 310 (M++l) .

Ejemplo 27 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-bencil-6- (difluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.27, m/z 427 (M++l) .

Ejemplo 28 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (3-tienil) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 16 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.10, m/z 353 (M++l) .

Ejemplo 29 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]--5- (difluorometoxi) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.41, m/z 337 (M++l) .

Ejemplo 30 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (difluorometoxi) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 16 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.27, m/z 337 (M++l) .

Ejemplo 31 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (5-metil-1 , 3-tiazol-2 -il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 5.3 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.93, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 32 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-metoxi- 1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 12 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.43, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 33 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-fluoro-6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 20 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 268.00, m/z 319 ( ++l) .

Ejemplo 34 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-fluoro-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 29 rendimiento. LC/MS (El) tR 2.40, m/z 319 (M++l) .

Ejemplo 35 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (difluorometoxi) indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 34 · rendimiento. LC/MS (El) tR 3.71, m/z 337 (M++l) .

Ejemplo 36 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (difluorometoxi) indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 22 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.72, m/z 337 (M++l) .

Ejemplo 37 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 24 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.34, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 38 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (5-metil-1 , 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 21 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.50, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 39 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciclopropil - 6-metoxi -1H- indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 10 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.66, m/z 341 (M++l) .

Ejemplo 40 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- metoxi-5- (3-tienil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 13 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.10, m/z 383 (M+l+) .

Ejemplo 41 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (benciloxi) irrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 4 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.26, m/z 446 ( ++l) .

Ejemplo 42 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (metiloxi)pirrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 46 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.39, m/z 370 (M++l) .

Ejemplo 43 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- [3 -(hidroxi ) pirrolidin- 1- i1] - 1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 13 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.39, m/z 356 (M++l) .

Ejemplo 44 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -IH-indazol -3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.89, m/z 370 (M++l) .

Ejemplo 45 Hidroformiato de N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilmetil) -5-(trifluorometoxi) -lH-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 25 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.15, m/z 369 (M++l) .

Ejemplo 46 Hidroformiato de N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilmetil) -6-metoxi- 1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 25 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.80, m/z 315 (M++l) .

Ejemplo 47 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (ciclopropilmetoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el " Procedimiento A en 37 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.66, m/z 341 (M++l) .

Ejemplo 48 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(ciclopentiloxi) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.90, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 49 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento Amod en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.70, m/z 369 (M++l) .

Ejemplo 50 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 36 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.59, m/z 341 ( ++l).

Ejemplo 51 Hidroformiato de N~ [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(2,2, 2-trifluoroetoxi) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento A en 78 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.75, m/z 369 (M++l) .

Ejemplo 52 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (benciloxi) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 33 % rendimiento. LC/MS (El) tR 5.09, m/z 377 (M++l) .

Ejemplo 53 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 67 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.79, m/z 371 ( ++l) .

Ejemplo 54 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2 -iloxi) -lH-indazol-3-carboxamida.

H Preparado usando el Procedimiento A en 37 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.26, m/z 403 (M++l) .

Ejemplo 55 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-[2- (dimetilamino) etoxi] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento Amod en 24 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.90, m/z 358 (M++l) .

Ejemplo 56 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento A en 49 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.88, m/z 384 (M++l) .

Ejemplo 57 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-metoxi-N-metil-1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el procedimiento A en 12 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.52, m/z 315 (M++l) .

Procedimiento B El procedimiento B proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidina y ácidos bencisotiazol-carboxílieos para formar derivados de carboxamida .

A una solución del ácido 6-metoxibencisotiazol-3-carboxílico (61 rcig, 0.30 mmol) en una mezcla 5/1 de tetrahidrofuran/N,N-dimetilformamida (12 mL) se adicionó diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.1 mmol) y (115 mg, 0.6 mmol) de diclorhidrato de 3- (R) -aminoquinuclidina. La mezcla se enfrió a 0°C, y se adicionó HATU (115 mg, 0.3 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche. La mezcla se dividió entre solución saturada acuosa de carbonato de potasio y una mezcla 95/5 de diclorometano/metanol. La capa acuosa se extrajo con diclorometano/metanol a 95/5 (2X) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó por cromatografía diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90/0/1) o por HPLC preparativa, "proporcionando de esta manera la amida en 75 % de rendimiento como un sólido incoloro . Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 58 hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (trifluorometoxi) -1 , 2 -bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento B en 17 % de rendimiento. R ¾ (CD30D) d 8.85 (d, J = 9.0, 1H) , 8.49 (S, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.48 (d, J= 9.0, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.88-3.80 (m, 1H) , 3.53-3.30 (m, 5H) , 2.40 (m, 1H) , 2.32-2.27 (m, 1H) , 2.16-2.10 (m, 2H) , 1.99-1.91 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 4.58, m/z 372 (M++l) .

Ejemplo 59 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etoxi-1, -bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento B en 37 % de rendimiento, LC/MS (El) tR 4.42, m/z 332 (M++l) .

Ejemplo 60 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etoxi-1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento B en 12 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.31, m/z- 332 (M++l) .

Ejemplo 61 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(trifluorometoxi) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento B en 41 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.62, m/z 372 (M++l) .

Ejemplo 62 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -1 , 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento B en 36 % rendimiento. LC/MS (El) tR 4.34, m/z 358 (M++l) .

Ejemplo 63 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) 1 , 2 -bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento B en 53 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.33, m/z 358 (M++l) .

Procedimiento C El procedimiento C proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidina y ácidos carboxílieos para formar derivados de carboxamida. A una solución del ácido carboxílico (4.77 mmol) en N, N-dimetilformamida (14 mL) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (19 mmol) y diclorhidrato de 3-aminoquinuclidina (4.29 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo nitrógeno y luego se adicionó HATU (4.76 mol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita (enjuague con metanol) y se dividió igualmente entre 3 columnas de SCX. Las columnas se lavaron con metanol (100 mL cada una) y los componentes básicos se eluyeron con amoniaco 2 M en metanol (100 mL cada uno) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía [acetato de etilo 1/1 a 0/1/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1)] o por HPLC, proporcionando de esta manera el producto en 15 %-50 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 64 N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 22 % de rendimiento. RM ¾ (CD30D) d 8.07 (s, 1H) , 7.53 (d, J= 8.4, 1H) , 7.38 (d, J= 8.4, 1H) , 4.25 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.0-2.8 (m, 5H) , 2.11 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.0-1.7 (ra, 6H) , 1.62 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 3.44, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 65 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (hidroxi) indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento C o el Procedimiento AA. RMN XH (400 MHz, Me2SO-d6) d 13.30 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.07 (d, J= 7.6, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 2.72 (m, 4H) , 1.89 (m, 1?) , 1.80 (m, 1H) , 1.61 (ra, 2H) , 1.33 (m, 1?) ; LC/ S (El) m/z 288 (M++l) .

Ejemplo 66 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- idroxi-lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento C o el Procedimiento AA en 11 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.35, m/z 288 (M++l) .

Ejemplo 67 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C o el Procedimiento AA en 11 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.37, m/z 287 (M++l) .

Ejemplo 68 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 17 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.85, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 69 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 14 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.84, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 70 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-(trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 41 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.71, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 71 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 41 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.73, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 72 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (nitro) -IH-indazol-3 -c rboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 73 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.43, m/z 316 (M++l) .

Ejemplo 73 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- (hidroxi) -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C o el Procedimiento AA en 70 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.75, m/z 304 (M++l) .

Ejemplo 74 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-nitro-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 18 ¾ de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.42, m/z 316 (M++l) .

Ejemplo 75 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5-nitro-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 31 rendimiento. LC/MS (El) tR 3.18, m/z 316 (M++l) .

Ejemplo 76 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 23 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.33, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 77 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (nitro) -IH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 28 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.43, m/z 316 (M++l) .

Ejemplo 78 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-hidroxitetrahidro-2H~piran~4-il) -lH-'indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 20 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.39, m/z- 371 (M++l) .

Ejemplo 79 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-hidroxitet ahidro-2H-piran-4 -il ) -1H-indazol-3 -carboxamida Preparado usando el Procedimiento C en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.39, m/z 371 (M++l) .

Ejemplo 80 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7- (nitro) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 17 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.99, m/z 316 ( ++l) .

Ejemplo 81 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 15 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.20, m/z 353 (M++l) .

Ejemplo 82 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il].-5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento C en 21 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.90, m/z 353 ( ++l) .

Ejemplo 83 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -4-bromo-5-metoxi-1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 26 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.54, m/z- 381/383 ( ++l) .

Ejemplo 84 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-bromo- 5-metoxi- 1H-indazol -3 -carboxamida-.

Preparado usando el Procedimiento C en 12 ¾ de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.54, m/z 381/383 (M++l) .

E emplo 85 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-4-nitro-lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento C en 25 % de rendimiento. LC/MS (El) tR .73, m/z 394/396 (M++l) .

Ejemplo 86 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (formi1) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 51 rendimiento. LC/MS (El) tR 2.35, m/z 299 (M++l) .

Ejemplo 87 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (tetrahidro-2H-piran- -il) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 59 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.37, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 88 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (tetrahidro-2H- piran- -il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 52 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.22, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 89 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l- (2,2,2- trifluoroetil) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 81 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.02, m/z 383 (M++l) .

E emplo 90 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (etil) -1H- indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 64 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.94, m/z 377/379 (M++l) .

Ejemplo 91 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il]-6-bromo-l- (etil) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 72 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.90, m/z 377/379 (M++l) .

Ejemplo 92 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (ciclopropilmetil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 70 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.20, m/z 403/405 ( ++l) .

Ejemplo 93 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 61 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.10, m/z 431/433 (M++l) .

Ejemplo 94 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-[ (dimetilamino) metil] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 35 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.30, m/z 328 ( ++l) .

Ejemplo 95 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (dietilamino) metil] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 29 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.32, m/z 356 (M++l) .

Ejemplo 96 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (pirrolidin-l-il) metil] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento C en 39 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.34, m/z 354 (M++l) .

Ejemplo 97 Di idroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (l-bencilpirrolidin-3-il) oxi] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento C en 33 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.35, m/z 446 (M++l) .

Ejemplo 98 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-etil-6-metoxi indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 7 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.78, m/z 329 (M++l) .

Ejemplo 99 N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-etil-5-trifluorometoxi- 1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 1 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.83, m/z 383 (M++l) .

Ejemplo 100 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-ciclopropilmetil-6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 7 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.56, m/z 355 ( ++l) .

Ejemplo 101 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N- ciclopropilmetil-1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 8 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.42, m/z 325 (M++l) .

Ejemplo 102 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -N- ciclopropilmetil-5-trifluorometoxi-1H-indazol-3- carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 5 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.99, m/z 409 (M++l) .

Ejemplo 103 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 9.80 [agua 95/5 a 5/95 (ácido fórmico al 0.1 %) /acetonitrilo (ácido fórmico al 0.1 %) ] , m/z 287 (M++l) .

Ejemplo 104 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (hidroximetil) indazol-3-carboxamida .

Preparado del Ejemplo .86 por reducción borohidruro de sodio en 12 % de rendimiento. LC/ S (El) 1.99, m/z 301 (M++l) .

Ejemplo 105 N- t (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (ciclopentilamino) 1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento C. El ácido se preparó de 5-nitro-lH-indazol-3 -carboxilato de etilo mediante reducción, aminación reductiva y saponificación en 46 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.92, m/z 354 (M++l) .

Procedimiento D El procedimiento D proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidina y ácidos carboxílicos para formar derivados de carboxamida. La reacción de acoplamiento de purificación se realizaron de acuerdo a los procedimientos A y C (indazoles, bentiazoles) o de acuerdo al procedimiento B (bencisotiazoles) . La base libre se disolvió en metanol (3.5 mL/mmol de ácido de inicio) y se trató con ácido clorhídrico 1N en éter (3.5 mL/mmol de ácido de inicio) . La suspensión resultante se diluyó con éter (7 mL/mmol de ácido de inicio) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración, se enjuagaron con éter, y se secaron, proporcionando de esta manera las sal de clorhidrato en 40-60 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: E emplo 106 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-etini1-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 42 % de rendimiento. RMN ¾ (500 MHz, Me2S0-d6) d 14.02 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 8.89 (d, J= 7.0, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.67 (d, J= 8.5, 1H) , 7.49 (dd, J= 8.0, 1.0, 1H) , 4.44 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.34 (m, 2H) , 3.21 (m, 4H) , 2.21 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H), 1.93 (m, 2H) , 1.73 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 2.61, m/z 295 (M++l) .

Ejemplo 107 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento D en 56 de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.53, m/z 368 (M++l) Ejemplo 108 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 29 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.20, m/z 353 (M++l) .

Ejemplo 109 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-metil-1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D. LC/MS (El) tR 13.28 [HPLC analítica se realizó en columnas YMC ODS-AQ S-5 120 m de 4.6 mm x 250 mm usando un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoroacetico al 0.05 %)/agua (ácido trifluoroacético al 0.05 %) 02/95 a 95/05 durante 35 minutos] , m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 110 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil-1 , 3 -1iazol-2 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 5 de rendimiento. LC/MS (El) tR 14.00, m/z 367 (ES-Neg) (M Ejemplo 111 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (trifluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 60 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.13, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 112 Clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 68 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.58, m/z 354 (M++l) .

Ejemplo 113 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1, 3 -tiazol-2-il) -1H- indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 38 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.58, m/z 354 (M++l) .

Ejemplo 114 Clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-metoxi- 1H- indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento D en 68 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 301 ( ++l) .

Procedimiento E El procedimiento E proporciona un método para la formación de derivados de carboxamida a partir de éster de ácido metil-3-quinuclidina-carboxílico . A una solución de la amina en tolueno se adicionó solución 1.0 M de trimetilaluminio en tolueno (1.1 equivalentes) a 0°C. Después de 30 minutos, se adicionó 1.1 equivalentes adicionales de trimetilaluminio seguido por una solución de sal de clorhidrato de éster de ácido metil-3-quinuclidina-carboxílico (1.1 equivalentes) en dioxano (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 10 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se vertió sobre una solución acuosa fría (0°C) de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en cloruro de metileno (2 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa.

Procedimiento F El procedimiento F proporciona un método para la reducción de carboxamida para formar derivados de amina secundaria. A una solución de la amida (50 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) se adicionó hidruro de aluminio y litio (4.0 eg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a 0°C, y se extingió cuidadosamente con etanol . La suspensión espesa resultante se vertió en agua con hielo y se extrajo con metanol al 5 % en diclorometano (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa.

Procedimiento G El procedimiento G proporciona un método para el acoplamiento entre aminoguinuclidina carboxamidas bromadas y yodadas y ácidos borónicos para formar derivados aril-sustituidos . En un recipiente de reacción de microondas de 5 mL se adicionó el bromuro (0.286 mmol), el ácido borónico (0.588 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.0289 mmol), tetrafluoroborato de tri-ter-butilfosfina (0.0579 mmol), y carbonato de potasio (0.810 mmol). El recipiente se evacuó, se llenó de nuevo con gas de argón, y los contenidos se diluyeron con ?,?-dimetilformamida (5.0 mL) . El recipiente se selló y se sometió a irradiación con microondas a 200°C durante 600 s. Los contenidos de la reacción se filtraron a través de Celita (lavado de metanol) y se cargaron en una columna de SCX de 5 g. La columna se lavó con metanol (50 mL) y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 15-40 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 115 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-4- (3-tienil) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento G o C en 37 % de rendimiento. RMN ¾ (CD30D) d 8.39 (s, 1H) , 7.57 (d, J= 9.1, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.39 (d, J= 9.1, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.59 (m, 1H) , 3.3-3.2 (m, 5H) , 2.81 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.97 (m, 2H) , 1.79 (m, 1H) . LC/MS (EI) tR 2.60, m/z 383 ( ++l) .

Ejemplo 116 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-4- (2-tienil) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento G o C en 12 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.62, m/z 383 (M++l) .

Ejemplo 117 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-metoxi-4- (2-tienil) -lH-indazol-3-ca boxamida.

Preparado usando el Procedimiento G o C en 16 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.37, m/z 383 (M++l) .

Procedimiento H El procedimiento H proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y reactivos de Grignard para formar derivados alquil-sustituidos. Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 5 mL con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.030 mmol, 0.1 eq) y el bromuro (0.30 mmol) . El recipiente se evacuó y se llenó de nuevo con gas de argón. En un recipiente de reacción separado, se adicionó una solución del reactivo de Grignard (1.2 mmol, 4 eq) a una solución 0.5 M de cloruro de zinc (1.2 mmol, 4 eq) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión se mantuvo durante 30 minutos y los contenidos completos se transfirieron al recipiente de reacción via cánula. El recipiente se selló y se sometió a irradiación de microondas a 100 °C durante 600 segundos con un tiempo de pre-agitación de 60 s. La reacción se extinguió con ácido acético (0.5 mL) , se diluyó con metanol , y se transfirió a una columna de SCX. La columna se lavó con metanol (50 mL) y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía [diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1 o acetato de etilo/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) l/l a 0/1] o por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 20-50 % de rendimiento .

El reactivo de Grignard de tiazol está comercialmente disponible. De manera alternativa, el aril-litio y el reactivo de aril-zinc correspondientes se pueden generar de acuerdo al procedimiento resumido por Reeder, M.R.; et. al. Org. Proc. Kes . Devel . 2003, 7, 696. Los reactivos de zinc de oxazol, 1-metilimidazol , y reactivos relacionados se prepararon de acuerdo a este procedimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 118 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2, 2] oct-3-il] -5-ciclopentil-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 21 % de rendimiento. RMN ¾ (CD30D) d 8.07 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.7, 1H) , 7.36. (d, J= 8.7, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 3.0-2.8 (m, 4H) , 2.2-2.0 (m, 3H) , 2.0-1.5 (m, 10H) . LC/MS (El) tR 5.11, m/z 339 (M++l) .

Ejemplo 119 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.28, m/z 354 (M++l) .

Ejemplo 120 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.54, m/z.354 (M++l) .

Ejemplo 121 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (1, 3-tiazol-2 -il) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.58, m/z 354 (M++l) .

Ejemplo 122 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 12 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.96, m/z 354 (M++l) .

Ejemplo 123 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-(prop-l-in-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en rendimiento. LC/MS (El) tR 4.97, m/z 309 (M++l) .

Ejemplo 124 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (1 , 3 -oxazol-2 1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en rendimiento. LC/MS (El) tR 2.58, mn/z 338 (M++l) .

Ejemplo 125 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (1 , 3-oxazol-2 1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 85 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.61, m/z 338 (M++l) .

Ejemplo 126 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (l,3-oxazol-2-il) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 55 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.12, m/z 338 (M++l) .

Ejemplo 127 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1 , 3-oxazol-2-il) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 72 ¾ de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.64, m/z 338 (M++l) .

Ejemplo 128 Hidroformiato de N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1-metil-1H-imidazol -2 -il) -IH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 11 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.21, m/z 351 (M++l) .

E emplo 129 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (1-metil-1H-imidazol-2 -i1) -1H-indazol -3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.23, m/z' 351 ( ++l) .

Ejemplo 130 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5-ciclopentil-lH-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 25 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.27, m/z 339 (M++l) .

Ejemplo 131 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclopentil-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.11, m/z 339 (M++l) .

E emplo 132 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclopentil-lH indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 38 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.10, m/z 339 (M++l) .

Ejemplo 133 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 11 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.37, m/z- 353 (M++l) .

Ejemplo 134 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 12 rendimiento. LC/MS (El) tR 5.33, m/z 353 (M++l) .

Ejemplo 135 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 3 rendimiento. LC/MS (El) tR 5.37, m/z 353 ( ++l) .

Ejemplo 136 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-lH- indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 10 % de · rendimiento. LC/MS (El) tR 5.39, m/z 353 (M++l) .

Ejemplo 137 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (propi1) -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 6 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.84, m/z 315 (M++l) .

Ejemplo 138 -J— Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2 , 2] oct-3-il] -5- (etil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 19 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.48, m/z 299 (M++l) .

Ejemplo 139 N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il ) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 43 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.98, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 140 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (5-metil-l, 3-tiazol -2 -il) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.96, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 141 N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (5-metil-l , 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.01, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 142 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil-l, 3-tiazol -2-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 56 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.59, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 143 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(butil) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 15 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.41, m/z.327 (M++l) .

Ejemplo 144 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-ciclopropil-5-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 20 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.73, m/z 341 (M++l) .

Ejemplo 145 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-etil-5-metoxi-1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 10 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.42, m/z 329 (M++l) .

Ejemplo 146 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4- metil-1 , 3 -tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 24 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.98, m/z 368 (M++l) .

Ejemplo 147 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- etil-5- (l,3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 61 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.63, m/z 382 (M++l) .

Ejemplo 148 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-ciclopropilmetil-5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 10 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.97, m/z 408 (M++l) .

Ejemplo 149 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1-(2,2,2-trifluoroetil) -5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.87, m/z 436 (M++l) .

Ejemplo 150 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-etil-6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 32 de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.67, m/z- 382 (M++l) .

Ejemplo 151 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-(1, 3-tiazol-2-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 16 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.20, m/z 371 (M++l) .

Ejemplo 152 Hidroformiato de . N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6 - (1, 3-tiazol-2-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento H en 36 ¾ de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.16, m/z 371 (M++l) .

Ejemplo 153 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(metil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento H o C en 13 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.18, m/z 285 (M++l) .

Procedimiento I El Procedimiento I proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoguinuclidinacarboxamidas bromadas y acetilenos para formar derivados alquinil-sustituidos . Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 5 mL con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.0597 mmol, 0.1 eq) , yoduro de cobre (I) (0.0719 mmol, 0.12 eq.), trifenilfosfina (0.124 mmol, 0.2 eq.), y el bromuro (0.578 mmol). El recipiente se evacuó y se volvió a llenar de regreso con gas de argón. El alquino (0.71 mol, 1.2 eq) , dietilamina (3.5 mL) , y N-dimetilformamida (1.5 n\L) se adicionaron y el recipiente se selló y se sometió irradiación con microondas a 120°C- durante 1500 segundos. La reacción se redujo bajo vacío a aproximadamente 1.5 mL y se transfirió a una columna de SCX. La columna se lavó con metanol (50 mL) y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía [acetato de etilo/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) 1/1 a 0/1] para proporcionar el sililacetileno en 90/95 % de rendimiento. El silano se disolvió en tetrahidrofurano (2.5 mL) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (0.6 mL de una solución 1 M en tetrahidrofurano) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 11 horas y se transfirió a una columna de SCX. La columna se lavó con metanol (50 mL) y el producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 40-60 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 154 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-etini1-1H- indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento I en 36 % de rendimiento. RMN XH (CD30D) d 8.41. (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.58 (d, J= 8.7, 1H) , 7.49 (dd, J= 8.7, 1.4, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.47 (s, 1H) , 3.31 (m, 5H) , 2.38 (m, 1H) , 2.27(m, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H) ; LC/ S(EI) tR 2.61, m/z 295 ( ++l) .

Ejemplo 155 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 40 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.73, m/z 295 (M++l) .

Ejemplo 156 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etini1-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 29 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.73, m/z 295 (M++l) .

Ejemplo 157 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-etinil-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 30 % de rendimiento: LC/MS (El) tR 2.63, m/z 295 (M++l) .

Ejemplo 158 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (pent-1-il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 37 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.28, m/z 337 (M++l) .

Ejemplo 159 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (feniletinil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 36 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.46, m/z 371 ( ++l) .

Ejemplo 160 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 9 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.24, m/z' 312 (M++l) .

Ejemplo 161 Hidroformiato de M- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento I en 5 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.22, m/z.312 (M++l) .

Procedimiento J El procedimiento J proporciona un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y alquenos cíclicos para formar derivados cicloalquenil-sustituidos . Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 5 mL con acetato de paladio (II) (0.012 mmol, 0.04 eq) , tri-o-tolilfosfina (0.030 mmol, 0.1 eq.), y el bromuro (0.358 mmol). El recipiente se evacuó y se volvió a llenar de regreso con gas de argón. El alqueno (0.30 mmol), diisopropiletilamina (63 pL) , y ?,?-dimetilformamida (2.8 mL) se adicionaron y el recipiente se selló y se sometió a irradiación con microondas a 220°C durante 300 segundos. La reacción se transfirió a una columna de SCX y la columna se lavó con metanol (50 mL) . El producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía [acetato de etilo/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) l/l a 0/1] y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el "producto en 7-40 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 162 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 (ciclohex-1-en-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento J en 7 % de rendimiento. RM ¾ (CD3OD) d 8.48 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.53 (d, J= 8.7, 1H) , 7.37 (dd, J= 8.7, 1.6, 1H) , 5.77 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.35 (m,5H), 2.38 (ra, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 2.10 (m,2H), 1.93 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 5.14, m/z 351 (M++l) .

Ejemplo 163 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-formilciclohex- 1-en-1-il) -1H- indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento J en 1 % de rendimiento. LC/MS (El) tR .91, m/z' 379 (M++l) .

Ejemplo 164 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-(tetrahidrofuran-3 - il ) - 1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usándo el Procedimiento J seguido por hidrogenación en 2 % de rendimiento.. LC/MS (El) tR 3.59, m/z 341 ( ++l) .

Procedimiento K El procedimiento K proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y cianuro de níquel (II) para formar derivados ciano-sustituidos . Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 5 mL con cianuro de níquel (II) (3.11 mmol, 5.4 eq) y el bromuro (0.578 mmol). El recipiente se evacuó, se volvió a llenar con gas de argón, y- se diluyó con N-metilpirrolidinona (5.0 mL) . El recipiente se selló y se sometió a irradiación de microondas a 200 °C durante 2400 segundos. La reacción se transfirió a una columna de SCX y la columna se lavó con metanol (50 mL) . El producto se eluyó con amoniaco 2 en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 10-40 % de rendimiento. Referencia de Literatura: Arvella, R.K.; Leadbeater, N.E. J. Org. Chem. 2003, 68, 9122. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 165 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento K en 41 % de rendimiento. R N XH (CD30D) d 8.94 . (d, J = 8.5, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 7.83 (d, J= 8.5, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.89-3.81 (m, 1H) , 3.53-3.31 (m, 5H) , 2.42 (m, 1H) , 2.26-2.16 (m, 1H) , 2.14-2.03 (m, 2H) , 1.99-1.91 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 3.68, m/z 313 ( ++l) .

Ejemplo 166 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento K en 39 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.59, m/z 296 (M++l) .

Ejemplo 167 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciano-lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento K en 52 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.55, m/z 296 ( ++l) .

Ejemplo 168 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciano-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento K en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.47, m/z 296 (M++l) .

Ejemplo 169 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-??-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento K en 42 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.47, m/z 296 (M++l) .

Ejemplo 170 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento K en 48 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.99, m/z 313 (M++l) .

Ejemplo 171 Hidrotrifluoroacetato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-ciano-l , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento K en 41 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.68, m/z 313 (M++l) .

Ejemplo 172 5 Hidrotrifluoroacetato de N- [ (3S) -l.-Azabiciclo [2.2.2] oct-3- il] -6-ciano-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Procedimiento L : -j^ El procedimiento L proporcionó un método para el acoplamiento entre 3 -aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y fenoles para formar derivados de biaril-éter. Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 2.5 mL con triflato de cobre (II) (0.144 mmol , 0.5 eq.), 20 carbonato de cesio (0.565 mmol, 2 eq.), ácido benzoico (0.402 mmol, 1.4 eq.), y el bromuro (0.284 mmol). El recipiente se evacuó y se volvió a llenar con gas de argón.

Una solución 0.5 M del fenol en ?,?-dimetilformamida (1.2 mL, 0.60 mmol, 2.1 eq) , y ?,?-dimetilformamida (1.3 mL) se 5 adicionaron y el recipiente se selló y se sometió a irradiación de microondas a 200°C durante 2400 segundos. La mezcla de reacción se transfirió a una columna de SCX y la columna se lavó con metanol (50 mL) . El producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía [acetato de etilo/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) 1/1 a 0/1] y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 10-40 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método : Ejemplo 173 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fenoxi-1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento L en 2 % de rendimiento. R ¾ (CD30D) d 8.53 (s, 1H) , 7.71 (d, J= 1.8 , 1H) , 7.63 (d, J= 9.0, 1H) , 7.37 (dd, J= 8.4, 7.5, 2H) , 7.23 (dd, J= 9.0. 2.3, 1H) , 7.12 (t, J= 7.4, 2H) , 7.01 (d, J= 8.8, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.35 (m, 5H) , 2.38 (m, 1H) , 2.27 (ra, 1H) , 2.10 (m, 2H) , 1.93 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 5.02, m/z 363 (M++l) .

Procedimiento M El procedimiento M proporciona un método para el acoplamiento entre aminoquinuclidinacarboxamidas que tienen anilina o fenol y agentes de alquilación para formar derivados sustituidos con éter anilina secundaria. A una solución de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-hidroxi-l , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida (0.400 mol) en ?,?-dimetilformamida (6 mL) se adicionó carbonato de potasio (2.00 mol) y bromuro de ciclopropilmetil (0.47 mmol) . La reacción se mantuvo durante 16 horas y el solvente se removió in vacuo. El residuo se extrajo con dic1orómetaño/metano1 10/1 (3 x) y los extractos combinados se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativo usando un gradiente de 8 min de agua (ácido fórmico al 0.1 %) /acetonitrilo (ácido fórmico al 0.1 %) 95/5 a 20/80, proporcionando de esta manera el producto en 32 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon por este método Ejemplo 174 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [3-(2-metoxietoxi) propoxi] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento M en 30 % de rendimiento. RMN 1H (CD30D) d 8.55 (d, J = 9.0, 1H) , 8.38 (amplio, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.05 (d, J= 9.0, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.95 (t, J= 9.0, 1H) , 3.70-3.45 (m, 11H) , 3.31 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 1.30 (t, J= 6.0,2?). LC/ S (El) tR 2.88, m/z 420 (M++l) .

Ejemplo 175 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento M en 32 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.48, m/z 358 (M++l) .

Procedimiento N El procedimiento N proporciona un método para la hidrólisis de 3-aminoquinuclidinacarboxamidas nitrilo-sustituidas para formar derivados carboxil-sustituidos .

Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 2.5 mL con el nitrilo (0.195 mmol) , agua (2.0 mL) , e hidróxido de sodio 2 N (0.5 mL) . El recipiente se selló y se sometió a irradiación de microondas a 200°C durante 1800 segundos. La reacción se acidificó con ácido · acético (aproximadamente 1.5 mL) y se transfirió a una columna de SCX. La columna se lavó con metanol (50 mL) y el producto se eluyó con amoniaco 2 en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 5-30 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 176 Hidroformiato del ácido 3- { [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil) -lH-indazol-6-carboxílico .

Preparado usando el Procedimiento N en 3 % de rendimiento. RMN XH (CD30D) d 8.39 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.21 (d, J= 8.6, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.6, 1.2, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 3.37 (m, 5H) , 2.39 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.11 (m, 2H) , 1.94 (m, 1H) ; LC/ S (EI) tR 2.37, m/z 315 (M++l) .

Procedimiento 0 El procedimiento 0 proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y aminas para formar derivados amino-sustituidos. En un recipiente de reacción de microondas de 5 mL se adicionó el bromuro (133 mg, 0.37 mmol) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (34 mg, 0.04 mmol), bicarbonato de cesio (213 mg, 1.1 mmol), y (2 ' -dxciclohexilfosfanilbifenil-2-il) dimetilamina (30 mg, 0.07 mmol) . El frasco entonces se evacuó y se volvió a llenar con gas de argón. La mezcla de sólidos entonces se diluyó con la amina (0.7 mL) , dioxano (1 mL) , y trietilamina (0.5 mL) y el recipiente de reacción se selló. La mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas a 120°C durante 1800 segundos. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celita y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90/10/1) , proporcionando de esta manera el producto en 34 % de rendimiento como un sólido incoloro. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 177 N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5- (2 , 5-dimetil-lH-pirrol-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento O en 13 % de rendimiento. N ¾ (CD30D) d d 8.09 (dd, J= 1.9, 0.7, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.8, 0.7, 1H) , 7.41 (dd, J= 8.8, 1.9, 1H) , .82 (s, 2H) , 4.22 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 3.0-2.8 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.99 (s, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 5.00,m/z 364 (M++l) .

Ejemplo 178 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (lH-pirrol-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento O en 7 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.94, m/z 336 (M++l) .

Ejemplo 179 N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il].-5- (lH-pirrol-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento 0 en 26 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.79, m/z' 336 (M++l) .

Procedimiento P El procedimiento P proporciona un método para el acoplamiento entre 3-aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y aminas secundarias cíclicas para formar derivados amino-sustituidos . Se cargó un recipiente de reacción de microondas de 2.5 mL con tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.060 mmol, 0.1 equivalentes, [2 '- (dimetilamino) bifenil-2 -il] diciclohexilfosfina (0.060 mmol, 0.1 eq) , y el bromuro (0.550 mmol) . El recipiente se evacuó y se volvió a llenar con gas de argón. La amina (0.66 mmol, 1.2 eq) y una solución 1 M de hexametildisilzida de litio en tetrahidrofurano (1.7 mmol, 3 eq) se adicionó y el recipiente se selló y se calentó a 650 C durante 15 horas. La reacción se transfirió a una columna de SCX y la columna se lavó con metanol (50 mL) . El producto se eluyó con amoniaco 2 M en metanol (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 30-50 % de rendimiento. Referencia de literatura: Harris, .C.; Huang, X.; Buchwald, S.L. Org. Lett . 2002, 4, 2885. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 180 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-pirrolidin-l-il-lH-indazol -3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 24 % de rendimiento. RM ¾ (CD30D) d 7.43 (d, J = 9.1, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 9.1, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.5-3.2 (m, 5H) , 3.15 (m, 1H) , 3.0-2.8 (m, 4H) , 2.2-2.0 (m, 6H) , 1.79 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 2.53, m/z 340 ( ++l) .

Ejemplo 181 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (4-ciclohexilpiperazin- 1- il) -1,2 -bencisotiazol - 3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 52 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.40, m/z 454 (M++l) .

Ejemplo 182 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-etilpiperazin- 1- il) -1,2 -bencisotiazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 51 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.57, m/z 400 ( ++l) .

Ejemplo 183 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- [4- (3-furoil) piperazin-l-il] -1, 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento P en 50 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.61, m/z 466 (M++l) .

Ejemplo 184 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (3 -etoxipirrolidin-1-il) -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 58 % rendimiento. LC/ S (El) tR 3.87, m/z 401 (M++l) .

Ejemplo 185 N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (3 -etoxipirrolidin-1-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento P en 41 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.67, m/z 401 (M++l) .

Ejemplo 186 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3 -metoxipirrolidin-1-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento P en 19 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.63, m/z 387 (M++l) .

Ejemplo 187 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-pirrolidin-l-il-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 24 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.63, m/z 340 (M++l) .

Ejemplo 188 Hidrotrifluoroacetato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-i1] -6-piperidin-1-i1 -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 51 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.88, m/z 354 ( ++l) .

Ejemplo 189 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-piperidin-1-il- lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 26 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.60, m/z- 354 (M++l) .

Ejemplo 190 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-morfolin-4-il-lH-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 25 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.60, m/z 356 ( ++l) .

Ejemplo 191 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (morfolin-4-il) -1H-indazol -3 -carboxamida Preparado usando el Procedimiento P en 16 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.42, m/z 356 (M++l) .

Ejemplo 192 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- [3 -(benciloxi) irrolidin-l-il] -l-etil-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 24 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.53, m/z 474 ( ++l) .

Ejemplo 193 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -l-etil-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 48 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.55 min, m/z 474 ( ++l) .

Ejemplo 194 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -1- (ciclopropilmetil) indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento P en 51 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.67 min, m/z 500 (M++l) Procedimiento Q El procedimiento Q proporciona un método para el acoplamiento entre aminoquinuclidinacarboxamidas bromadas y benzofenona-imina para formar derivados de anilina. La mezcla de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-bromo-l, 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida (6.30 mmol) , acetato de paladio (1.00 mmol), y 9 , 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) anteno (Xantphos) (0.700 mmol) se evacuó y se volvió a llenar con gas de argón. Los sólidos se diluyeron con tetrahidrofurano (150 mL) y se trataron con carbonato de cesio (7.00 mmol) y benzofenona-imina (6.80 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en una mezcla de tetrahidrofurano (90 mL) y ácido clorhídrico 3 N (30 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo/tnetanol/hidróxido de amonio a 70/30/1, proporcionando de esta manera la anilina en 79 % de rendimiento. La anilina se usó directamente en las reacciones subsiguientes . Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 195 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2- bencisoxazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento Q en 72 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.44, m/z 287 (M++l) .

Ejemplo 196 6-Amino-N- t (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2- bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento Q en 69 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.86, m/z 303 (M++l) .

Ejemplo 197 6-Amino-N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisotiazol-3-5 carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento Q en 73 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.84, m/z 303 (M++l) .

Ejemplo 198 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento Q en 64 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.43, m/z 368 ( ++l) .

Ejemplo 199 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(ciclopropilmetil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento Q en 67 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.43, m/z 340 ( ++l) .

Ejemplo 200 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (etil) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento Q en 68 % de rendimiento. LC/MS(EI) tR 1.34, m/z 314 (M++l) Ejemplo 201 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (etil) -1H-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento Q en 61 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 1.36, m/z 314 (M++l) .

Procedimiento R El procedimiento R proporciona un método para la reducción de nitro-aminoguinuclidinacarboxamidas para formar derivados de anilina. Una mezcla del compuesto nitro (1.06 mmol) y paladio al 10 % en carbón (100 mg) en botella agitadora Parr se diluyó con metanol (100 mL) . El recipiente de reacción se presurizó a 30 libras/pul2 con gas de hidrógeno y se mantuvo durante 3 horas. La reacción se evacuó, se volvió a llenar con gas de nitrógeno, y el catalizador se removió por filtración a través de Celita. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto de amina (91%) . La anilina se usó directamente en reacciones subsiguientes. Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 202 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento R en 4 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.85, m/z 386 (M++l) .

Ejemplo 203 5-Amino-N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento R en 91 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.36, m/z 286 (M++l) .

Ejemplo 204 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento R en 95 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.30, m/z 286 ( ++l) .

Ejemplo 205 4-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado del Ejemplo 87 usando el Procedimiento R en 97 % de rendimiento. LC/MS . (El) tR 2.53, m/z 286 (M++l) .

Ejemplo 206 7-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado del correspondiente análogo de 6-bromo-7-nitro usando el Procedimiento R en 11 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.79, m/z 286 ( ++l) .

Procedimiento S El procedimiento S proporciona un método de acoplamiento entre 3-aminoguinuclidina y carboxaldehídos para formar derivados de amina secundaria. La suspensión de lH-indazol-4-carboxaldehído (100 mg) , sal de diclorhidrato de 3 -amiñoquinuclidina (1.0 eq) , y tamices moleculares 4 Á en dioxano (4 mL) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (3 eq) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en agua, se extrajo con metanol al 5 % en diclorometano (2 x 30 mL) , y los extractos combinados se concentraron. El residuo se purifico por HPLC preparativa. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 207 Dihidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (2-metox Preparado usando el Procedimiento S en 48 % de rendimiento. RM XH (CD30D) d 7.42 (d, J = 9.0, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.0 (d, J= 9.0, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.85 (m, 2H) , 3.61-3.50 (m, 8H) , 3.35 (s, 3H) , 2.49-3.0 (m, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 2.05 (m; 1H) . LC/MS (El) tR 1.65, m/z 344 (M++l) .

Ejemplo 208 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- [ (ciclopropilmetil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento S en 42 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.77, mh 340 (M++l) .

Ejemplo 209 Dihidroformiato de 4- [ (3-{ [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -lH-indazol-5-il) amino] butanoato de metilo .

Preparado usando el Procedimiento S en 62 ¾ de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.36, m/z 386 (M++l) .

Ejemplo 210 Dihidroformiato de 4- [ (3 -{[ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil) -lH-indazol-6-il) amino] butanoato de metilo.

Preparado usando el Procedimiento S en 55 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.62, m/z 403 (M++l) .

Ejemplo 211 Dihidroformiato de {2- [ (3- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3- ilamino] carbonil } -1, 2 -bencisotiazol- 6- il) amino] etil}propilcarbamato .

Preparado usando el Procedimiento S en 63 de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.59, m/z 488 ( ++l) .

Ejemplo 212 Dihidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.84, m/z 383 (M++l) .

Ejemplo 213 Dihidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(dimeti1amino) -1H-indazo1-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 52 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.68, m/z 314 (M++l) .

Ejemplo 214 Dihidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2-metoxietil) -5- [ (2-metoxietil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 9 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.84; m/z 402 (M++l) .

Ejemplo 215 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [2- (dietilamino) -2-oxoetil] amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida . ; Preparado usando el Procedimiento S en 67 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.67, m/z 416 (M++l) .

Ejemplo 216 Dihidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (butilamino) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 47 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.38, m/z 342 (M++l) .

Ejemplo 217 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[ (ciclopropilmetil) amino] -1, 2-bencisotiazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 45 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.50, m/z 357 (M++l) .

Ejemplo 218 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (dimetilamino) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 51 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.53, m/z 331 (M++l) .

Ejemplo 219 Dihidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (dietilamino) -1 , 2-bencisotiazol-3-cárboxamida .

Preparado usando el Procedimiento S en 60 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.36, m/z 342 (M++l) .

Procedimiento T El procedimiento T proporciona un método para el acoplamiento entre aminoquinuclidinacarboxamidas y agentes de acilación para formar derivados de carboxamida. A una solución de 5-amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2,2,2] oct-3-il] -lH-indazol-3-carboxamida (0.42 mmol) en piridina (2 mL) y N,N-dimetilfomamida (2 mL) se adicionó el anhídrido trifluoroacético (0.55 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando de esta manera el producto en 30 % de rendimiento y el producto bis-acilado en 5 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon por este método: Ejemplo 220 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-{ [ (4-metoxifenil) acetil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento T en 31 % de rendimiento. RMN ¾ (CD30D) d 8.52 (s, 1H) , 8.42 (s. H) , 7.64-7.43 (m, 6H) , 5.32 (s, 2H) , 4.72 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.70-3.40 (m, 4H) , 2.51 m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 2.06 (m, 1H) . LC/MS (El) tR .94, m/z 434 (M++l) .

Ejemplo 221 N- (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] .oct-3-il] -6- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (ciclopropilmetil) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 45 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.77, m/z 408 ( ÷+l) .

Ejemplo 222 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (trifluoroacetil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.28, m/z: 382 (M++l) .

Ejemplo 223 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, Preparado usando el Procedimiento T en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.61, m/z 354 ( ++l) .

Ejemplo 224 Dihidroformiato de 5-Amino-N- [ (3S)'-l-azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -1- (trifluoroacetil) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 30 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.92, m/z 382 ( ++l) .

Ejemplo 225 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1· (ciclopropilcarbonil) -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] ~1H-indazol -3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 30 % de rendimiento. LC/MS (El), tR 5.09, m/z 422 (M++l) .

Ejemplo 226 Hidroformiato de M- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1- [ (4-metoxifenil) acetil] -5- { [ (4-metoxifenil) acetil] amino) -1H- indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 31 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.44, m/z 583 (M÷+l) .

Ejemplo 227 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 60 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.66, m/z 371 ( ++l) .

Ejemplo 228 Hidroformiato de 6- (Acetilamino) -N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1 , 2~bencisotiazol-3-carboxamid .

Preparado usando el Procedimiento T en 60 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.42, mz 345 (M++l) .

Ejemplo 229 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -l-etil-lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 33 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.44, m/z 382 (M++l) .

Ejemplo 230 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1-ciclo'propilmetil-lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 44 ¾ de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.68, m/z 408 (M++l) .

Ejemplo 231 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (2,2, 2 -trifluoroetil) indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento T en 47 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.66, m/z 436 (M++l) .

Procedimiento U El procedimiento U proporciona un método para el acoplamiento entre amino-aminoquinuclidinacarboxamidas y agentes de sulfonilación para formar derivados de sulfonamida . Se adicionó cloruro de etanosulfonilo (0.25 mmol) a una solución de la amina (0.20 mmol) en una mezcla de piridina (2 mL) y ?,?-dimetilformamida (1 mL) . La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionado de esta manera el producto en 60 % de rendimiento y el producto bis-sulfonilado en 20 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 232 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (etilsulfon Preparado usando el Procedimiento U en 32 % de rendimiento. RMN ¾ (CD30D) d 8.09 (s, 1H) , 7.55 (d, J= 8.9, 1H) , 7.41 (d, J= 8.9, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.08 (q, J= 7.4,2H), 3.02 (m, 1H) , 3.0.-2.8 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) , 1.32 (t, J= 7.4, 3H) ; LC/MS (El) tR 2.37, m/z 378 ( ++l) .

Ejemplo 233 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (etilsulfonil) amino] -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U en 74 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.85, m/z 395 (M++l) .

Ejemplo 234 [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3~il] [ (etilsulfonil) amino] -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento U en 73 rendimiento. LC/MS (El) tR 2.82, m/z 395 (M++l) .

Ejemplo 235 N- [(3R) -11-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6- [ (metilsulfonil) amino] -1, 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U en 71 rendimiento. LC/MS (El) tR 2.84, m/z 381 (M++l) .

Ejemplo 236 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- [ (metilsulfonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U en 69 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.82, m/z 381 (M++l) .

Ejemplo 237 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (bencilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U en 35 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.64; m/z.440 (M÷+l) .

Ejemplo 238 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (dimetilamino) sulfonil] amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento U en 48 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.53, m/z 410 (M++l) Ejemplo 239 Dihidroformiato de 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (bencilsulfonil) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U en 35 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.29, m/z 440 (M++l) .

Ejemplo 240 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (metilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.61, m/z 364 (M++l) .

Ejemplo 241 Hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-[ (etilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento U en 10 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.43, m/z 378 ( ++l) .

Ejemplo 242 N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-íl]-4- [ (metilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento Ú en 9 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.96, m/z 364 (M++l) .

Procedimiento V El procedimiento V proporciona un método para el acoplamiento entre amino-aminoquihuclidinacarboxamidas e isocianatos para formar derivados de urea. ? la amina (0.40 mmol) en una mezcla de piridina (2 mL) y N, N-dimetilformamida (110 mL) se adicionó isocianato de 5-cloro-2-metilfenilo (0.53 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) , proporcionando de esta manera el producto en 78 % de rendimiento. Los siguientes compuestos, se prepararon por este método : Ejemplo 243 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ( { [2- (2, 6-diclorofenil) etil] amino}carbonil) amino] -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 70 % de rendimiento. R N ¾ (CD30D) d 8.68 (d, J = 9.0, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.47-7.30 (m, 3H) , 7.33 (d, J= 9.0, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.96 (t, J= 12.0, 1H) , 3.64 (t, J= 6.0, 2H) , 3.50-3.30 (m, 6H) , 2.52 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H) . LC/ S (El) tR 5.55, m/z 518 (M++l) .

Ejemplo 244 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento V en rendimiento. LC/MS (El) tR 4.88, m/z 425 (M++l) .

Ejemplo 245 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ({ [(3-cianofenil) amino] carbonil}amino) -1, 2 -bencisotiazol-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.74, m/z 447 (M++l) .

Ejemplo 246 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- [ ({ [2- (4-fluorofenil) etil] aminojcarbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol~3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 50 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 5.42, m/z 454 ( ++l) .

Ejemplo 247 N- [(3R)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il].-6- ({ [(3,4-dimetilfenil) amino] carbonil) amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamid .

Preparado usando el Procédimiento V en 76 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.79, m/z 450 (M++l) .

Ejemplo 248 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- ({ [ (2, 5-dimetilfenil) amino] carbonil}amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 78 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.92, m/z 470 (M++l) .

Ejemplo 249 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6 - ({ [ (4-metilbencil) amino] carbonil} amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.78, m/z 450 (M++l) Ejemplo 250 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] - 6- [ ({ [2- (4-metilfenil) etil] amino} carbonil) amino] -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 71 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.54, m/z 450 (M++l) .

Ejemplo 251 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ( { [2- (3-metoxifenil) etil] amino} carbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 74 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.37,_m/z 466 (M++l) .

Ejemplo 252 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 63 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.34, m/z 414 (M++l) .

Ejemplo 253 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- { [ (propilamino) carbonil] amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 70 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.40, m/z 388 (M++l) .

Ejemplo 254 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 65 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.03, m/z 397 (M++l) .

Ejemplo 255 N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- ({ [(3-metoxibencil) amino] carbonil } amino) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 68 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.02, m/z 449 (M++l) .

Ejemplo 256 N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 54 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.24, m/z 397 (M++l) Ejemplo 257 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- ({ [ (3-metoxibencil) mino] carbonil }amino) -lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento V en ' 64 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.75, m/z 434 (M++l) .

Ejemplo 258 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil } amino) -lH-indazol carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 57 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.03, m/z 397 (M++l) .

Ejemplo 259 Hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino}-!, 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 70 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.78, m/z 388 (M++l) .

Ejemplo 260 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 35 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.87, m/z 371 (M++l) .

Ejemplo 261 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 30 de rendimiento. LC/ S (El) tR 2.91, m/z 371 (M++l) .

Ejemplo 262 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- ({ [ ( -fluorobencil) amino] carbonil} amino) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 41 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.03, m/z 397 (M++l) .

Ejemplo 263 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- ({ [ ( -fluorobencil) amino] carbonil Jamino) -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 36 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.02, m/z 437 (M++l) .

Ejemplo 264 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento V en 34 de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.24, m/z 397 (M++l) .

Ejemplo 265 N(3) - [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N(l) - (3-metoxibencil) -5- ({ [ (3 -metoxibencil) amino] carbonil} amino) -IH-indazol-l, 3 -dicarboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 14 rendimiento. LC/MS (El) tR 5.74, m/z 612 ( ++l) .

E emplo 266 N(3) - [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N(l) - (4-fluorobencil) -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil} amino IH-indazol-l, 3 -dicarboxamida Preparado usando el Procedimiento V de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.81, m/z 588 ( ++l) .

Ejemplo 267 Hidroformiato de N(3) - [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N (1) -ciclopentil-5- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -1H-indazol-1 , 3-dicarboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.51, m/z 508 (M++l) .

Ejemplo 268 N(3) - [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -N(l) -propil-5-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-1, 3-dicarboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 9.4 de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.24, m/z 456 (M++l) .

Ejemplo 269 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- ({ [ (ciclopropilmetil) amino] carbonotioil}amino) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 47 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.75, m/z 399 (M++l) .

Ejemplo 270 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-( { [ (ciclopropilmetil) amino] carbonotioil}amino) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 26 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.98, m/z 416 (M++l) .

Ejemplo 271 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (propilmetilamino) carbonotioil] amino} -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 60 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.01, m/z 404 (M++l) .

Ejemplo 272 Hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (ter-butilamino) carbonotioil] amino) -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 47 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.65, m/z 385 (M++l) .

Ejemplo 273 Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-{ [ (sec-butilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento V en 43 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.46, m/z 385 (M++l) .

Ejemplo 274 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-etil-6- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 11 ¾ de rendimiento. LC/ S (El) tR 3.50, m/z 399 ( ++l) .

Ejemplo 275 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 56 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.74, m/z 425 (M++l) .

Ejemplo 276 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(2,2, 2-trifluoroetil) -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -1H-indazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.72, m/z 453 (M++l) .

Ejemplo 277 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(etil)-5-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento V en 37 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.44, m/z 399 ( ++l) .

Procedimiento El procedimiento W proporciona un método para el acoplamiento entre amino-aminoquinuclidinacarboxamidas y heterociclos halogenados para formar derivados de N-heteroarilanilina . A una solución de 6-amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1, 2-benisotiazol-3-carboxamida (0.175 mmol) en una mixture de .tolueno (0.5 mL) y 2-propanol (0.5 mL) se adicionó 2-bromotiazol (0.18 mmol) y carbonato de potasio (0.21 mmol). La mezcla de reacción se sometió a una radiación de microondas de 180 °C durante 600 segundos y se concentró. El residuo se suspendió en diclorometano/metanol 95/5 y se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionado de esta manera el producto en 10 % de rendimiento.

Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 278 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(1 , 3-tiazol-2-ilamino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento W en 10 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 4.78, m/z 386 (M++l) .

Procedimiento X El procedimiento X proporciona un método para el acoplamiento entre aminoquinuclidinacarboxamidas acetilénicas y azidas para formar derivados de triazol . Se suspendieron N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-lH-indazol-3-carboxamida (0.300 mol) y azidotrimetilsilano (0.30 mmol) en agua (0.6 mL) y alcohol ter-butílico (0.6 mL) . Se adicionó ascorbato de sodio (0.20 mol) a la mezcla de reacción seguido por una solución de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (0.030 mmol) en agua (30 mL) . La reacción se agitó vigorosamente durante 12 horas, y luego se concentró. El residuo se volvió a disolver en etanol y se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionado de esta manera el producto en 6 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 279 Dihidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ( 1H-1 , 2 , 3 -triazol -4 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento X en 6 % de rendimiento. R N ¾ (CD30D) d 8.69 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H, J= 8.8), 7.72 (d, J= 8.8), 4.58-4.43 (m, 1, 3.91-3.84 (m, 1, 3.49-3.38 (m, 4, 2.43-1.97 (m, 6. LC/ S (El) tR 2.77, m/z 338 (M++l) .

Ejemplo 280 Dihidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[1- (2-piperidin-l-iletil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] -1H-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento X en 55 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.04, m/z 449 (M++l) .

Ejemplo 281 Dihidroformiato de [4- (3 - { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil) -lH-indazol-6-il) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il] acetato de etilo.

Preparado usando el Procedimiento X de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.15, m/z 424 (M++l) .

Procedimiento Y El procedimiento Y proporciona un método para el acoplamiento entre amino-aminoguinuclidinacarboxamidas y cloroformiatos para formar derivados de carbamato . Se adicionó cloroformiato de bencilo (0.58 mmol) a una solución de la amina (0.52 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) y piridina (2 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionado de esta manera el producto en 54 % de rendimiento y el bis-carbamato en 12 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 282 (3- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -1H-indazol-5-il) carbamato de bencilo.

Preparado usando el Procedimiento Y en 54 % de rendimiento. RM ¾ (CD30D) d 8.59 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.41 (d, J= 9.0, 1H) , 7.19 (d, J= 9.0, 1H) , 7.05 (d, J= 9.0, 1H) , 7.05 (d, J= 9.0, 1H) , 6.94 (d, J= 9.0, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.50-3.30 (m, 4H) , 2.48 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 2.20 (m, 2H) , 2.02 (m, 1H) . LC/ S (EI) tR 5.33, m/z 420 (M++l) .

Ejemplo 283 (3- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} indazol-5-il) carbamato de vinilo.

Preparado usando el Procedimiento ? en 50 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.30, m/z 356 (M++l) .

Ejemplo 284 Hidroformiato de {3-{ [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1H-indazol-5-il } carbamato .

Preparado usando el Procedimiento Y en 36 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.90, m/z 372 (M++l) .

E emplo 285 Hidroformiato de {3- { [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilamino] carbonil} -1- [ (isopropilamino) carbonil] -IH-indazol-5-il } carbamato de isopropilo.

Preparado usando el Procedimiento Y en 18 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.16, m/z 458 (M++l) .

Procedimiento Z . El Procedimiento Z proporciona un método para la oxidación de quinuclidinacarboxamidas para formar derivados de N-óxido. Una solución a 0°C de ácido m-cloroperbenzoico (6.66 mmol) en diclorometano (30 mL) se adicionó gota a gota a una solución de la quinuclidina-amina (4.44 mmol) en diclorometano (40 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en alúmina neutral usando un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10, proporcionado de esta manera el producto en 58 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 286 N- [ (3S) -1-Oxido-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -lH-indazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento Z en 58 % de rendimiento. RMN XH (CD3OD, 500 MHz) d 8.21 (d, J = 8.0, 1H) , 7.59 (d, J=9.0, 1H) , 7.42 (dt, Jt = 7.5, Jd = 1.0, 1H) , 7,26 (dt, Jt = 7.5, Jd= 1.0, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.42 (m, 5H) , 2.37 (m, 4H) , 2.27 (m, 1H) , 2.17 (m, 2H) , 2.02 (ra, 1H) ; LC/ S (El) tR 12.4 [la HPLC analítica se realizó en columnas de YMC 0DS-AQ S-5 120 m de 4.6 mm x 250 mm usando un gradiente de acetonitrilo ácido trifluoroacético al 0.05 %) /agua (ácido trifluoroacético al 0.05 %) 02/95 a 95/05 durante 35 minutos], m/z 287 (M++l) .

Procedimiento AA El procedimiento AA Proporciona un método para la desmetilación de quinuclidinacarboxamidas-metoxi-sustituidas para formar derivados de fenol. Una solución a 0°C de ácido m-cloroperbenzoico (6.66 mmoL) en diclorometano (30 mL) se adicionó gota a gota una solución de la guinuclidina-amida (4.44 mmol) en diclorometano (40 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en alúmina neutral usando un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10, proporcionando de esta manera el producto en 58 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon por este método: Ejemplo 287 Hidrobromida de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AA en 32 % de rendimiento. RM XH (Me2SO-d6) d 13.43 (s, 1H) , 9.49 (br s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.62 (d, J= 5.9, 1H) , 7.46-7.44 (m, 1H) , 6.95 (d, J= 6.5, 1H) , 4.41 (br s, 1H) , 3.68-3.63 (m, 1H) , 3.33-3.18 (m, 7H) , 2.22-2.20 (m, 1H) , 2.09-2.08 (m, 1H) , 1.94-1.93 (m, 1H) , 1.75-1.70 ( , 1H) . LC/ S (El) tR 10.72, mn/z 287 ( ++l) .

Ejemplo 288 Hidrobromida de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AA en 39 % de rendimiento. LC/ S (El) tR 10.32 [la HPLC analítica se realizó en columnas de YMC ODS-AQ S-5 120 m de .6 mm x 250 mm usando un gradiente de acetonitrilo (ácido trifluoroacético al 0.05 %)/agua (ácido trifluoroacético al 0.05 %) 05/95 a 95/05 durante 35 min] , m/z 287 (M++l) .

Procedimiento AB El procedimiento AB proporciona un método para la preparación de derivados de urea usando equivalentes de fosgeno . Una solución a 0°C de ácido m-cloroperbenzoico (6.66 mmoL) en diclorometano (30 mL) se adicionó gota a gota a una solución de la quinuclidina-amida (4.44 mmol) en diclorometano (40 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 3 horas . La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en alúmina neutral usando un gradiente de diclorometano/metanol 100/0 a 90/10, proporcionado de esta manera el producto en 58 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon por este método : Ejemplo 289 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-{ [ (dietilamino) carbonil] amino} -lH-indazol -3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AB en 55 % de rendimiento. RMN XH (CD30D) d 8.40 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.83 (t, J= 15.0, 1H) , 3.37 (t, J= 9.0, 4H) , 3.36-3.30 (m, 4H) , 2.. 30 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.19 (t, J= 6.0, 6H) . LC/MS (El) tR 2.45, m/z 385 ( ++l) .

Ejemplo 290 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-[ (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino] -IH-indazol-3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AB en 57 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.47, m/z 383 (M++l) .

E emplo 291 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AB en 69 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.35, m/z 400 (M++l) .

Procedimiento AC El procedimiento AC proporciona un método para la preparación de derivados de amida cíclica de los correspondientes derivados de quinuclidina bromados. Se adicionó acetato de paladio (II) (0.09 mmol) a una solución de (S) - (-) -2,21 -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.14 mmol) en tolueno (10 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo hasta que se disolvieron completamente los contenidos. La solución amarillo resultante se transfirió a una mezcla de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida (0.33 mmol), carbonato de cesio (0.60 mmol) y 2-pirrolidinona (1.00 mmol) bajo una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró. El residuo se purificó por HPLC, proporcionado de esta manera el producto en 72 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 292 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (2-oxopirrolidin-1-il) -1,2 -bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AC en 72 rendimiento. RM aH (CD30D) d 8.78 (d, J = 9.0, 1H) , (amplio, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.63 (d, J= 9.0, 1H) , 4.5 1H) , 4.07 (t, J= 6.0, 2H) , 3.76 (t, J=12.0, 1H) , 3.50- (m, 4H) , 2.35 (t, J=6.0, 2H) , 2.35 (m, 1H) , 2.20(m, 2.10 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) . LC/MS (EI) tR 2.43, m/z ( ++l) .

Ejemplo 293 Hidroforraiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5 oxopirrolidin-1-i1) -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AC en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.11, m/z 354 ( ++l) .

Ejemplo 294 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (2-???-4-fenilpirrolidin-l-il) -1 , 2-bencisotiazol~3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AC en 50 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 5.17, m/z 447 (M++l) .

Procedimiento AD El procedimiento AD proporciona un método para la preparación de derivados de urea cíclicos a partir de los derivados correspondientes de amino-guinuclidina. A una solución de 6-amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida (0.400 mmol) en metanol (5 mL) se adicionó N- (2-oxoetil) carbamato de ter-butilo (0.56 mmol), cianoborohidruro de sodio (1.00 mmol) y ácido acético (0.4 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 3 N (5 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo durante 2 horas . La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC, proporcionando de esta manera la amina reducida en 63 % de rendimiento. A la solución de la amina reducida (0.100 mmol) en ?,?-dimetilformamida (4 mL) se adicionó N,N-carbonildiimidazol (0.150 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC, proporcionado de esta manera la urea cíclica en 60 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 295 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (2-oxoimidazolidin-1-i1) -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AD en 60 % de rendimiento. R XH (CD30D) d 8.67 (d, J= 9.0, 1H) , 8.51 (amplio, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.96 (d, J= 9.0, 1H) , 4.48 (d, 1H) , 4.08 (dd, J= 6.0, 6.0, 2H) , 3.79 (t, J= 12.0, 1H) , 3.60 (dd, J= 6.0, 6.0, 2H) , 3.5-3.3 (m, 4H) , 2.38 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 2.08 (m, 2H) , 1.90 "(m, 1H) . LC/MS (El) tR 2 :43, m/z 372 (M++l) .

Ejemplo 296 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2-oxoimidazolidin-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AD en 60 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 1.26, m/z 355 (M++l) .

Ejemplo 297 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-???-3-propilimidazolidin-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AD en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.27, m/z 397 ( ++l) .

Ejemplo 298 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [2- (propilamino) etil] amino} -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AD en 35 % de rendimiento-. LC/MS (El) tR 1.47, m/z 303 ( ++l) .

Procedimiento AB El procedimiento AE proporciona un método para la preparación de derivados de urea cíclica a partir de los correspondientes derivados de quinuclidina bromada. Se adicionó acetato de paladio (II) (0.09 mmol) a una solución de (R) - (+) -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftilo (0.14 mmol) en tolueno (8 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo hasta que se disolvieron completamente los contenidos. La solución amarilla resultante se transfirió a una mezcla de N~ [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida (0.33 mmol), carbonato de cesio (0.39 mol) y l-metil-2 -imidazolidinona 2-pirrolidinona (0.500 mmol) bajo una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró. El residuo se purificó por HPLC, proporcionando de esta manera el producto en 70 % de rendimiento . Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 299 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6- (3 -metil-2-oxoimidazoiidin-l-il) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AE en 70 % de rendimiento. RMN XH (CD30D) d 8.64 (d, J= 9.0, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.18 (d, J= 9.0, 1H) , 4.20 (m,. 1H) , 3.95 (dd, J= 6.0, 6.0, 2H) , 3.51 (dd, J= 6.0, 6.0,2H), 3.35 (s,3H), 3.45-3.30 (m, 4H) , 2.10 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) . LC/MS (El) tR 2.73, m/z 386 (M++l) .

Ejemplo 300 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] isopropil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AE en 65 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.65, m/z' 414 (M++l) .

Ejemplo 301 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3-propil -2 -oxoimidazolidin-l-il ) -1 , 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AE en 67 % de rendimiento. LC/MS (El) tR .61, m/z' 414 (M++l) .

Ejemplo 302 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1 , 2 -bencisotiazol -3 -carboxamida Preparado usando el Procedimiento AF en 27 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.07, m/z 387 (M++l) .

Ejemplo 303 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (3-isopropil-2-oxoimidazolidin- 1 -il ) -1,2 -bencisotiazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AF en 3 rendimiento. LC/MS (El) tR 3.70, m/z- 414 ( ++l) .

Ejemplo 304 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-propil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida Preparado usando el Procedimiento AF en 24 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.66, m/z- 414 (M++l) .

Procedimiento AF El procedimiento AF proporciona un método para la preparación de bencisoxazol-guinuclidina-amidas de bencisoxazol-3-carboxilatos de etilo. Se disolvió clorhidrato de (5')-3-aminoquinuclidina de (3.52 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL) y etanol (3 mL) con calentamiento. Se adicionó 5-bromo-l, 2 -bencisoxazol-3 -carboxilato de etilo (1.86 mmol). y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 mL) y se lavó con 10 mL de carbonato de sodio saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de sodio) . La capa orgánica se cargó en una columna de SCX 10 g y la columna se lavó con metanol (50 mL) . El producto crudo se eluyó con amoniaco 2 M en metanol .(60 mL) y se concentró. El residuo se purificó pro cromatografía [acetato de etilo/ (acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio 70/30/1) 40/60 a 0/100] , proporcionando de esta manera la amida de 59 % de rendimiento como un aceite amarillo claro. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 305 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-bromo-l , 2-bencisoxazol-3-25 carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AF en 59 % de rendimiento. R N 1H (CD30D) d 8.16 (d, J= 0.6, 1H) , 7.71 (dd, J= 8.9, 0.6, 1H) , 7.59 (d, J= 8.9, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.84 . (m, 4H) , 2.08 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 1.55 (m, 1H) ; LC/MS (El) tR 2.33, m/z 350/352 (M+/M++2) .

Ejemplo 306 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-bromo-l, 2-bencisoxazol -3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AF en 63 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.22, m/z 350/352 (M++l) .

Procedimiento AG El procedimiento AG proporciona un método para la preparación de derivados de amida acíclica de los correspondientes derivados de quinuclidina bromada. Se adicionó acetato de palladium (II) (0.040 mmol) a una solucion de (R) - (+) -2", 21 -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (0.050 mmol) en tolueno (6 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo hasta que se disolvieron completamente los contenidos. La solución amarilla resultante se a transfirió a una mezcla de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida (0.30 mmol), carbonato de cesio (0.50 mmol) y N-metilacetamida (0.500 mmol) bajo una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas a 200°C durante 300 s. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se concentró. El residuo se purificó por HPLC, proporcionando de esta manera el producto en 50 % de rendimiento. Los siguientes compuestos se prepararon usando este método: Ejemplo 307 Hidroformiato de 6- [Acetil (metil) amino] -N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AG en 50 % de rendimiento. RMN ¾ (CD30D) d 8.85 (d, J= 9.0, 2H) , 8.40 (amplio, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.53 (d, J= 9.0, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.5-3.2 (m, 7H) , 2.45 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.10 (m, 3H) , 1.95 (m, 3H) . LC/MS (El) tR 2.40, m/z 359 ( ++l) .

Ejemplo 308 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [metil (propionil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AG en 60 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.42, m/z 373 (M++l) .

Ejemplo 309 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1-(ciclopropilmetil) -6- (1, 3-5tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AH en 31 de rendimiento. RMN 2H (CD30D) d 8.43 (s, 1H) , 8.28 (d, J= 8.4 , 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.94 (d, J= 3.3, 1H) , 7.85 (d, J= 8.3, 1H) , 7.68 (d, J= 3.3, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 4.46 (d, J= 7.0, 2H) , 3.84 (m, 1H) , 3.6-3.3 (m, 5H) , 2.41 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.15 (m, 2H) , 1.95 (m, 1H) , 1.45 (m, 1H) , 0.62 (m, 2H) , 0.53 (m, 2H) ; LC/MS (El) tR 3.99 min, m/z 408 (M++l) .

Ejemplo 310 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1-(tetrahidrofuran-3 -il) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida .

Preparado usando el Procedimiento AH en 40 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.68 min, m/z 424 (M++l) .

E emplo 311 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1- (2-metoxietil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AH en 27 ¾ de rendimiento. LC/MS (El) tR 3.64 min, m/z 412 (M++l) .

Ejemplo 312 Hidroformiato de 3- [3-{ [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil}-6- (1, 3-tiazol-2-ií) -lH-indazol-1-il] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo.

Preparado usando el Procedimiento AH en 38 % de rendimiento, LC/ S (El) tR 4.30 min, m/z 523 ( ++l) .

Ejemplo 313 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-pirrolidin-3-il-6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida.

Preparado del Ejemplo 312, por exposición a ácido trifluoroacético, en 88 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 2.41 min, m/z 423 (M++l) .

Ejemplo 314 Hidroformiato [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] (l,3-tiazol-2-il) -1- (2-tienilmetil) ^lH-indazol carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AH en 11 % de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.15 min, m/z 450 (M++l) .

Ejemplo 315 Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2-fenoxietil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol -3 -carboxamida.

Preparado usando el Procedimiento AH en 54 de rendimiento. LC/MS (El) tR 4.33 min, m/z 474 (M++l) .

Ejemplo 316: enlace a [3H] MLA Materiales: Cerebro de Rata: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2 Tableta de coctel de inhibidor de proteasa : Roche, CAT No. 1697498 Preparación de membrana Cerebros de rata en 20 vol (p/v) de sacarosa 0.32 M enfriada con hielo con inhibidores de proteasa (una tableta por 50 mL) , se homogenizaron con un politrón durante 10 segundos a un ajuste de 11, luego se centrifugaron 10 min a 1000 g, 4°C. El sobrenadante se centrifugó nuevamente durante 20 minutos a 20,000 g, 4°C. Los sedimentos se volvieron a suspender en amortiguador de enlace (Tris-HCl 200 mM, HEPES 20 mM, pH 7.5, NaCl 144 mM, KC1 1.5 mM, MgS04 1 mM, CaCl2 2 mM, BSA al 0.1 % (p/v)) y se almacenó la preparación de membrana a -80°C. Para el ensayo de saturación, la mezcla de ensayo de 200 µ? en el amortiguador de enlace contiene 200 µg de proteína de membrana, 0.2 a 44 nM of [3H] MLA. El enlace no específico se definió usando MLA 1 µ?. El ensayo de competición se llevó a cabo con [3H] MLA 2 nM y un intervalo deseable de compuestos. La mezcla de ensayo se incubó a 22 °C durante 2 horas, luego se recolectó con filtro de GF/B pre-remojado con PEI al 0.3 % en amortiguador de enlace usando recolector Tomtec. El filtro se lavó tres veces con el amortiguador de enlace y la radioactividad se contó con Trilux. Las afinidades de enlace para los compuestos preferidos de la invención son 2 nM a 25 µ , especialmente 2 nM a 2.5 µ?. Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos genérica o específicamente descritos y/o las condiciones de operación de esta invención por aquellos usados en los ejemplos anteriores . En tanto que la invención se ha ilustrado con respecto a la producción y de los compuestos particulares, es evidente que se pueden hacer variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto según la Fórmula (1) (il) (III) (IV) en donde A es
X es O o s; R' es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; R es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2C0R8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NRCONR6R7, R2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -0- (¾-6-alquil-0)1-2-Ci_6-alquilo, NR2-Ci-5-alquil-NR6R7, NR2-C!.6-alquil-C0NR6R7, NR2-CO-C1.s-alquil-Ar, NR2-C1.6-alquil-C0-0-R2, R2-C1.e-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-Ci-S-alquil -NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO-, Ci-6-alcoxi , ' NRSR7, C0-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 ¦ átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0- , Het-Ci-6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci-e-alquil-NR2- , o Ar-Ci-6-alquil-Het-0- con la condición que R no sea NH2; o R es una de las siguientes fórmulas n es de 2 a 4 ; m es de 3 a 5; o dos R pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, R2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NRCONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2C0NR6R7, NRCSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -O- (Cx.g-alquil-O) ?-2-Ci-s-alquilo, R -C1.6-alquil-NReR7, NR2-Ci-6-alquil-CONR6R7, NR2-CO-C1-6-alquil-Ar, R2-d-6-alquil-CO-O-R2, NR2-Ci-6-alquil-NR2 (CO-O-R2) ,· -Ci-g-alquil-NR2, -0-Cx. 6-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO-, Ci-6-alcoxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci_6-alquil-0- , Het-Ci_6-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-d-s-alquil-NR2-, o Ar-Ci-6-alquil-Het-0- ; o R1 es una de las siguientes fórmulas dos R1 pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R2 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, CX- 4-alquil-CO-fluorado, C3-7-cicloalquil-CO- , Ci_4-alquil- H-CO-, C3-7-cicloalquil-NH-CO- , Het, Ar-Ci_4-alquil- , Ar-Ci_4-alquil-CO-, .Ar-C1_4-alquil-S02- , Ci_4-alquil-0-Ci_4-alquil- (por ejemplo, CH2CH2-0-CH3) , o Ar-Ci_4-alquil-NH-CO- ; R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, N¾, COH,
NR6R7, carboxi, C0NRsR7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NRCSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONReR7, NRCSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -0- (Ci-6-alquil-0)i-2-Ci-6-alquilo, NR2-Ca.6-alquil-NR6R7, NR2-C1-6-alquil-C0NR6R7, NR-C0-C1_6-alquil-Ar, NR2-Ci-6- lquil-C0-0-R2, NR2-Ci-s-alquil-NR2 (C0-0-R2) , -d-g-alquil-NR2 , -O-d-6-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a .7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO-, Ci-6-alcoxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-6-alquil-0- , Het-Ci-S-alquil-O-, Het-CO-Het-, Het-Ca.6-alguil-NR2- , o Ar-Ci-5-alquil-Het-0-; o R3 es uno de las siguientes fórmulas dos R3 pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R4 es H, F, Cl, Br, I, OH, CM, nitro, H2, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2C0R8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONRR9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2C0NR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, -O- (Ci,6-alquil-0)1-2-C1-6-alquilo, NR2-Ci-6-alquil-NR6R7, NR-C1.s-alquil-CONR6R7/ NR2-CO-Ci-6-alquil-Ar, NR -Cx.6-alquil-CO-O-R2, NR2-C1.s-alquil-NR2 (CO-O-R2) , -Ci-6-alquil-NR2, -0-¾. 6-alquil-NR6R7, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a " 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por HCO- , Ci-g-alcoxi, NR6R7, CO-NR6R7, C2-6-alcoxicarbonilo, o -CO-R10, cicloalguilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de l a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, OHet, Carbo-O, Ar-Ci-g-alquil-O- , Het-Cx-e-alquil-0-, Het-CO-Het-, Het-Ci-s-alquil-NR2- , o Ar-Ci-g-alquil-Het-O-; o R4 es uno de las siguientes fórmulas dos R4 pueden formar conjuntamente una estructura de anillo fusionada de 5 miembros que contiene al menos un átomo N; R5 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, NH2, carboxi, C0NR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, álquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, álquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene ¦ de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, u OHet; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o Re y R7 conjuntamente son un grupo alquileno que contiene de 4 a 6 átomos de carbono que forma un anillo con el átomo N; R8 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo, o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, Ar, o Het ; R9 es Ar, Ar-alquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o Het; R10 es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo, alquilo fluorado, alquenilo, o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, NR6R7, NR2R8, Ar, ó Het; Ar es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que está insustituido o sustituido una o más veces por alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, dialquilamino, en donde las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, monoaIquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilamino en donde el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, ariloxi donde la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, ariltio en donde la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituida, cicloalquiloxi en donde el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, sulfa, sulfonilamino, acilamido, aciloxi o combinaciones de los mismos; Het es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O ó S, que está insustituido o sustituido uno o más veces por halógeno, arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, OH, alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, SO2R11, -CXR11, piperidiniletilo o combinaciones de los mismos; Carbo es un grupo carbocíclico parcialmente insaturado que tiene de 5 a 14 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi, nitro, ciano, oxo, o combinaciones de los mismos; y R11 es alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6· a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene, de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, o Ar; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque cuando R es NR6R7, al menos uno de R6 y
R7 es alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente son un grupo alquileno que contiene 4-6 átomos de carbono que forman un anillo con el átomo N. 3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R no es R6R7. 4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R' es H o CH3. 5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R' es H; A es un radical de acuerdo con las fórmulas (a) , (b) o (c) ; R1 es H, F, Cl, Br, I, OH, CM, nitro, NH2, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, R2S02R1Q, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene- de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr u OHet; o R1 es una de las siguientes fórmulas
R2 es H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono; R3 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, H2, COH, NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, R2CSR8, NR2CONRR9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, R2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6. átomos de carbono, Ar, Het, OAr, u OHet; o R3 es uno de las siguientes fórmulas
R4 es H, F, Cl, Br, I, OH, CN, nitro, H2, COH,
NR6R7, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, R2COOR8, NR2CSR8, NR2CONRR9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNRSR7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo, alquilo fluorado, alquenilo o alquinilo están en cada uno insustituidos o sustituidos por Ar o Het, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalguenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalcoxi que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, alquiltio que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, Ar, Het, OAr, u Het; o R4 es uno de las siguientes fórmulas
Het es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos 1 átomo de anillo es un átomo N, O ó S, que está insustituido o sustituido uno o más veces por halógeno, arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, OH, alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, SO2R11, -CXR11, piperidiniletilo o combinaciones de los mismos. 6. Compuesto según la reivindicación 1, en donde al menos uno de R1, R3 o R4 es COÜ, NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es diferente de alquilo, carboxi, CONR6R7, NR2COR8, NR2COOR8, NR2CSR8, NRCONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2C0NR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está insustituido por Ar o Het, alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido por Ar o Het, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido por Ar o Het, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que está opcionalmente sustituid por Ar o Het, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, OAr, OHet, o Het que está sustituido por SO2R11 o -CXR11, o se selecciona de las siguientes fórmulas y/o R5 es carboxi , alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNRR9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etinilo, propinilo) , alquilo sustituido por Ar o
Het, alquenilo sustituido por Ar o Het, alquinilo sustituido por Ar o Het (por ejemplo, fenilacetileno) , cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene, de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, 2 , 2 , 2 , -trifluoro-l-hidroxil-1-(trifluorometil) etilo) , hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, OAr, OHet, o Het que está sustituido por SO2R11 o -CXR11. 7. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R1, R3, R4, y R5 es carboxi, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, CONR6R7, NR2COR8, NR2CSR8, NR2CONR2R9, NR2CSNR2R9, NR2S02R10, NR2CONR6R7, NR2CSNR6R7, NR2R9, S02R10, SOR10, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido por Ar o Het, alquenilo sustituido por Ar o Het, alquinilo sustituido por Ar o Het, cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 6 a 9 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi fluorado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, OAr, OHet, o Het que está sustituido por SO2R11 o -CXR11. R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente son un grupo alquileno que contiene de 4 a 6 átomos de carbono que forma un anillo con el átomo M; R9 es Ar o Het; y Het es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en el cual al menos un átomo de anillo es un átomo N, 0 o S, que esta instituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono, SO2 11, -CXR11 o combinaciones de los mismos . 8. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque al menos uno de R1, R3, R4, y 5 es alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o Ar-alquinilo. 9. Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula I, A es de la fórmula (a) o (c) , X es 0, R2 es H o alquilo, y R1 y R4 son cada uno F, Cl, CN, N02, NH2, alquilo fluorado, alcoxi, alcoxi fluorado, hidroxialquilo fluorado, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi , Ar, Ar-alquinilo o Het .
10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R4 se seleccionan a partir de F, Cl, CN, N02, NH2, CF3, OCH3, OC2H5, 0CF3, 2 , 2 , 2-trifluoro-1-hidroxil-1- (trifluorometil) etilo, etinilo, propinilo, pentinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetoxi , fenilo, feniletinilo, dihidropiranilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo.
11. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque A es de la fórmula (c) y 4 es CN, alcoxi, alcoxi fluorado, y cicloalquilalcoxi .
12. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula la o Ij , R2 esH o alquilo, y R1 y R4 son cada uno F, Cl, CN, N02/ N¾, alquilo fluorado, alcoxi, alcoxi fluorado, hidroxialquilo fluorado, alinilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, Ar, Ar-alquinilo, o Het.
13. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R1, R3 o R4 es COH, NR6R7 en donde al menos uno de R6 y R7 es diferente de alquilo, o NR2C008.
14. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R1, R3 o R4 se seleccionan de las siguientes fórmulas
15. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto exhibe 2 o 3 sustituyentes R1, R3, o R4.
16. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo fluorado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
17. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de R6 y R7 alcoxialquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono .
18. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto exhibe al menos un grupo R9 que es Ar-alquilo en donde la porción alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
19. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto exhibe Al menos uno de Het que es un grupo heterocíclico, que está completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, que tiene de 5 a 10 átomos de anillo en los cuales al menos un átomo de anillo es un átomo N, 0 o S, y que está sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de OH, alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, y piperidiniletilo .
20. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula I y A es de la subfórmula (a) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7. ;
21. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula I y A es de la subfórmula (b) unido al resto del compuesto mediante su posición 4 o 7.
22. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula I y A es de la subfórmula (c) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
23. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula I y A es de la subfórmula (d) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
24. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula II y A es de la subfórmula (a) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
25. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula II y A es de la subfórmula (b) unido al resto del compuesto mediante su posición 4 o 7.
26. Compuesto según 'la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula II y A es de la subfórmula (c) unido al resto del compuesto mediante su posición 3 , 4 o 7.
27. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula II y A es de la subfórmula (d) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
28. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula III y A es de la subfórmula (a) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
29. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula III y A es de la subfórmula (b) unido al resto del compuesto mediante su posición 4 o 7.
30. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula III y A es de la subfórmula (c) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
31. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula III y A es de la subfórmula (d) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
32. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula IV y A es de la subfórmula (a) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7.
33. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula IV y A es de la subfórmula (b) unido al resto del compuesto mediante su posición 4 o 7.
34. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula IV y A es de la subfórmula (c) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7. 35. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula IV y A es de la subfórmula (d) unido al resto del compuesto mediante su posición 3, 4 o 7. 36. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque X es O. 37. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque alquilo en cada caso es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, o ter-butilo. 38. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque alcoxi en cada caso es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, y sec-butoxi. 39. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque cicloalquilo en cada caso es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. 40. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es, en cada caso fenilo, naftilo o bifenilo, que está sustituido o insustituido una o más veces por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, o aciloxi . 41. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Het es, en cada caso dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, isoxazolinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o naftiridinilo, que está, en cada caso insustituido o sustituido en uno o más lugares por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino o dialquilamino . 42. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque Het es, en cada caso 2-furilo, 3-furilo, 2-quinolinilo, 1, 3-benzodioxilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1, 3-tiazoli-2-ilo, 1, 3-oxazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 2 , -benzofuranilo, 2-benzotiofenilo, 3-tienilo, 2 , 3-dihidro-5-benzofuranilo, 4-indoilo, 4-piridilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 3-indoilo, 2-pirrolilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 5-indolilo, 1,5-benzoxepin-8-ilo, 3-piridilo, 6-coumarinilo, 5-benzofuranilo, 2-isoimidazol-4-ilo, 3-pirazolilo, o 3-carbazolilo, que en cada caso está insustituido o sustituido en uno o más lugares por halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino o dialquilamino . 43. Compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de: hidroformiato de ácido 3-{[(3R)-l- Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil } -IH-indazol-6-carboxílico, ácido 3-{ [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -lH-indazol-6-carboxílico, 6-Amino-N- [(3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (1,3-oxazol-2-il) -1H-indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct- 3-il] -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (1,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (ciclohex-1-en-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida hidroformiato, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5- (ciclohex-1-en-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(trifluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-cloro-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-cloro-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-i1] -5-ciano-1H- i dazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-cic1openti1-1H-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -5-etil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5-etinil-lH-indazo1-3 -carboxamida hidroformiato, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-etinil-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-hidroxi-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-fenoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fenoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-piperidin-l-il-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-piperidin- 1-il-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -5-pirrolidin-1- il-1H- indazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (1,3-oxazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3 -il] -6- (1,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N~ [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1-metil-lH-imidazol-2 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3, 6-dihidro-2H-piran- -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(ciclopropilmetoxi) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (pent-l-in-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (pent-1-in-1-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (feniletinil) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (feniletinil) -lH-indazol -3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(trifluorometoxi) -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2.] oct-3-il] -6- (trifluorometil) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciano-l, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidrotrifluoroacetato de N-[(3R)-1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l , 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciano-??-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciclohexil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-1H-indazol -3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclopentil-1H-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etoxi-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etoxi-l, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etinil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -i1] -6-hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida, ?- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-hidroxi-1?-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-morfolin- -il-1H-indazol-3 -carboxamida, hidrotrifluoroacetato de N-[(3R)-1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -6-piperidin-l-il-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-piperidin-1-il-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-pirrolidin-l-il-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (1,3-oxazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-ilJ -5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (1,3-tiazol-2 -il) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3-carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-(trifluorometoxi) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-i1] -5-cloro-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-cloro-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de M- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-ciano-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -5-ciclopentil-1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-etinil-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-etinil-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-fluoro-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5 -metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-nitro-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1, 3-oxazol-2 -il) -1H-indazol-3-carboxamid , clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1,3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il] -6- (1-metil-1H- imidazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, M- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(ciclopropilmetoxi) -1 , 2-bencisotiazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (morfolin-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (prop-l-in-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (prop-l-in-l-il) -IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (trifluorometoxi) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida,
N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-(trifluorometoxi) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [(3S)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (trifluorometil) -lH-indazol-3 -carbaxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [2, 2,2-trifluoro-l-hidroxi-1- (trifluorometil) etil] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciano-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-l , 2-bencisotiazol -3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciano-1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciano-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-ciclohexil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6-ciclohexil-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-ciclohexil-1H-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -6-ciclopentil- 1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etoxi-1,2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etoxi-l , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-etinil-lH-indazol -3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-etinil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-fluoro-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-nitro-lH-indazol-3 -carboxamida , y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 44. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto se. selecciona de: N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-metoxi-l-metil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-metoxi-l-eti1 -1H-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l-ciclopenti1- 1H- indazol- 3 -carboxamida , N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (nitro) -1H- indazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol -3 -carboxamida,
N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il) -indazol -3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (trifluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [Z .2.2] oct 3-il] -7- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -7- (trifluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -IH-indazo1-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -IH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (nitro) -IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -IH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -6-bromo-5-metoxi-IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -4 -bromo-5-metoxi-IH-indazol-3 -carboxamida , N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-4-nitro-lH- indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (nitro) -IH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (nitro) -IH-indazol-3 -carboxamida, ¦ N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (hidroxi) -1, 2-bencisotiazol-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (formil) -IH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-metoxi-l- (2,2, 2-fluoroetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5- (hidroximetil) -1H-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (ciclopentilamino) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-metoxi-4- (3-tienil) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-metoxi-4- (2-tienil) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5-metoxi-4- (2-tienil) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3- (propil) 1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -l,2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R)~1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-il) -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (etil) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-metil- 1, 3-tiazol-2 -il) -lH-indazol -3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (5-metil- 1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (4-metil- 1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -5- (butil) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -4-ciclopropil-5-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -4-etil-5-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-¦3-il] -6- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -5- (metil) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -6-etinil-l, 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de M- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -6-etinil-l, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (2-metoxietil) amino] -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [(3S)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-5- (2,5-dimetil -lH-pirrol -1-il) -1H-indazol -3 -carboxamida , N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (1H-pirrol-l-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5- (1H-pirrol-l-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2 ] oct-3 -il] -1H-indazol -3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3-carboxamida, 4-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol -3 -carboxamida , 6-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, 6-Amino-N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, 7-Amino-N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (ciclopropilmetil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -5- { [ (4-metoxifenil) acetil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (trifluoroacetil) amino] -??-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (etilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il]-5-[ (metilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (etilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (etilsulfonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (etilsulfonil) amino] -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (metilsulfonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[ (metilsulfonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -4-[ (metilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -5- [bencilsulfonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ({ [2-(2 , 6-diclorofenil) etil] amino}carbonil) amino] -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- ({ [(3-cianofenil) amino] carbonil }amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ({ [2- (4-florofenil) etil] amino}carbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- ({ [(3,4-dimetilfenil) amino] carbonil}amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ({ [ (2,5-dimetilfenil) amino] carbonil}amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- ({ [ (4-metilbencil) amino] carbonil }amino) -1 ,.2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ({ [2- (4-metilfenil) etil] aminojcarbonil) amino] -1,2 -bencisotiazol-3 carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ ({ [2- (3 metilfenil) etil] aminojcarbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3 carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -1,2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [(4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [ (3-metoxibencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamid , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- ({ [(3-metoxibencil) amino] carbonil }amino) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-({ [(4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [ (propilamino) carbonil] amino} -1 , 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (propilamino) carbonil] amirio} -lH-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S).-l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- ( { [ (4-fluorobencil) amino] carbonil }amino) -1H-indazol-3 -carboxamida, Hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- ( { [ (4-fluorobencil) amino] carbonil}amino) -1H-indazol-3 -carboxamid , hidroformiato de N- [ (3R)'-l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-ilamino) -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (1H-1, 2 , 3-triazol-4-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3R) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [1- (2-piperidin-l-iletil) -1H- 1,2, 3-triazol-4-il] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de . [4- (3- { [ (3R) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -lH-indazol-6-il) - 1H-1 , 2 , 3-triazol-l-il] acetato de etilo, (3-{ [(3S) -1-azabiciclo [2.2, 2] oct-3- ilamino] carbonil} -lH-indazol-5-il) carbamato de bencilo, (3- { [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-' ilamino] carbonil) -lH-indazol-5-il) carbamato de vinilo, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 45. Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque el compuesto sé selecciona de: N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -4-metoxi-lH- indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1, 2-bencisoxazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1, 2-bencisoxazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (13-oxazol-2-l) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -7-bromo-6- metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,8- dihidropirrol [3,2-g] indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -l-bencil-6- (difluorometoxi) -l--indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (3-tienil) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (difluorometoxi) -1H-indazol -3 -carboxamida , N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -5-(difluorometoxi) -1H- indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (5-metil-l, 3 -tiazol-2 -il) -1H-indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -7-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida , hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 - il] -7- fluoro- 6-metoxi- 1H-indazol -3 -carboxamida , hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -4 -fluoro-5 -metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida , N- [(3S)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (difluorometoxi ) -1H- indazol-3 -carboxamida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- (difluorometoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (4-metil-l, 3 -tiazol-2-il) -1H-indazol -3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (5-metil-l, 3 -tiazol-2 -il) -1H-indazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -5-ciclopropil-6-metoxi-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-metoxi-5- (3-tienil) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] ~1H-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -5- (5-metil-l , 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [3- (metiloxi) pirrolidin-l-il] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [3- (hidroxi) pirrolidin-l-il]"-lH-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (l-metilpirrolidin-3-il) oxi] -1H-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilmetil) -5- (fluorometoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 ilmetil) -6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (ciclopropilmetoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (ciclopentiloxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (ciclopropilmetoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (benciloxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-iloxi) -lH-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N-[(3S)-1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [2- (dimetilamino) etoxi] -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N-[(3S)-1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2 -pirrolidin-1 -iletoxi) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (etil) -lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-bromo-l- (etil) -1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-l- (ciclopropilmetil) -IH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5-bromo-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (dimetilamino) metil] -1H-indazol-3-carboxamida, di idroformiato de N- [ (3S) -1 Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (dietilamino) metil] -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (pirrólidin-l-il) metil] -1H-indazol-3-carboxamida, dihidroformiato de N- [ (3S) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (l-bencilpirrolidin-3-1) oxi] -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -N-etil-6-metoxi-1H-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-etil-5-trifluorometoxi-1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -N-ciclopropilmetil-6-metoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -N-ciclopropilmetil-lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -N-ciclopropiltnetil-5-fluorometoxi-lH-indazol-3 -carboxamida, clorhidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6- (4-metil-l, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -l-etil-5- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -l-ciclopropilmetil-5- (1, 3-tiazol-2-l) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (2,2,2-trifluoroetil) -5- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -l-etil-6- (1, 3 -tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (3-formilciclohex-1-en-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il]-6-[3- (2-metoxietoxi) propoxi] -1, 2-bencisotiazol -3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) -l,2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (4-etilpiperazin-l-l) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [4- (3-furoil) iperazin-l-il] -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-etoxipirrolidin-1-i1) -1,2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -6- (3-etoxipirrolidin-1-il) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5- ÍS-metoxipirrolidin-1-i1) -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1,2-bencisoxazol-3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2,2, 2-trifluoroetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, 5-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (etil) -1H-indazol-3 -carboxamida, 6-Amino-N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (etil) -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de. 4- [ (3- { [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -lH-indazol-5-il) amino] butanoato de metilo, dihidroformiato 4- [ (3- { [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil }-lH-indazol-6-il) amino] butanoato de metilo, hidroformiato de {2- [ (3- { [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil } -1, 2 -bencisotiazol-6-il) amino] etil }propilcarbamato de ter-butilo, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R).-l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (dimetilamino) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (2-metoxietil) -5- [ (2-metoxietil) amino] -IH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-{ [2- (dietilamino) -2-oxoetil] amino} -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (butilamino) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3 -il] -6- [ (ciclopropilmetil) amino] -1 , 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (dimetilamino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (dietilamino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6-[ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (ciclopropilmetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de 5-Amino-N- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (trifluoroacetil) -lH-indazol-3-carboxamid , hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (ciclopropilcarbonil) -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- [ (4-metoxifenil) acetil] -5-{ [.(4-metoxifenil) cetil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de 6- (Acetilamino) -N- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -1, 2 -bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [ (dimetilamino) sulfonil] amino} -1, 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, dihidroformiato de 5-Amino-N- [ (3S) -1 azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (bencilsulfonil) -lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -1H-indazol-3-carboxamida, N- (3) - [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N(l) - (3-metoxibencil) -5- ( { [ (3-metoxibencil) amino] carbonil}amino) -lH-indazol-1 , 3-dicarboxamida, N- (3) - [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N(l) - (4-fluorobencil) -5- ({ [ (4-fluorobencil) amino] carbonil }amino) -lH-indazol-1 , 3-dicarboxamida, hidroformiato de N (3 ) - [ (3R) -1
Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N(l) -ciclopentil-5-{ [ (ciclopentilamino) carbonil] amino} -IH- indazol-1, 3-dicarboxamida, N(3) - [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N(l) -propil-5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -1H-indazol-1, 3-dicarboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- ( { [ (ciclopropilmetil) amino] carbonotioil}amino) -1H-indazol-3-carboxamid , hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- ( { [ (ciclopropilmetil) amino] carbonotioil}amino) -1,2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [ (propilmetilamino) carbonotioil] amino} -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- { [ (ter-butilamino) carbonotioil] amino} -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- { [ (sec-butilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct- 3-il] -l-etil-6-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (ciclopropilmetil) -5-{ [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (2,2,2-trifluoroetil) -5- { [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1- (etil) -5- ( [ (propilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3 -carboxamida , hidroformiato de (3-{[(3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -lH-indazol-5-il}carbamato de isopropilo, hidroformiato de (3-{[(3R)-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -ilamino] carbonil} -1- [ (isopropilamino) carbonil] -lH-indazól-5-il) carbamato de isopropilo, N- [ (3S) -1-óxido-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1H-indazol-3 -carboxamida, brorahidrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -5-hidroxi-1H-indazol-3-carboxamida, brom idrato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 il] -6-hidroxi-1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- { [ (dietilamino) carbonil] amino} -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [ (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino] -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2 , 2] oct 3-il] -6- [ (pirrolidin-l-ilcarbonil) amino] -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (2-oxopirrolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2 -oxopolidin-1-1) -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2-2] oct 3-il] -6- (2-oxo-4-fenilpropilidin-l-il) -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (2 -oxoimidazolidin-1-1) -1 , 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (2-oxoimidazolidin-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- (2-oxo-3-propilimidazolidin-l-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S);-l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-{ [2- (propilamino) etil] amino) -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1, 2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3 -isopropil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S)'-l-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (3-propil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5 -bromo-1 , 2 -bencisoxazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -6-bromo-l, 2-bencisoxazol-3 -carboxamida, N- [(3S) -l-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -5- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il) -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-isopropil -2 -oxoimidazolidin- 1-il ) -1,2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- (3-propil- 2-oxoimidazolidin-1-il) -1,2-bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de 6- [Acetil (metil) amino] -N- [ (3S) 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -1 , 2 -bencisotiazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [metil (propionil) amino] -1, 2-bencisotiazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6-metoxi-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [3- (benciloxi)pirrolidin-l-il] -l-etil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -6- [ (ciclopropilcarbon.il) amino] -l-etil-lH-indazol-3 -carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1-ciclopropilmetil-lH-indazol-3-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -5- [ (ciclopropilcarbonil) amino] -1- (2,2 , 2-trifluoroetil) -1H-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (2-metoxietil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (ciclopropilmetil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (tetrahidrofuran-3-il) -6- (1 , 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -5- [3- (benciloxi) irrolidin-l-il] -1-(ciclopropilmeti1) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- [3- (benciloxi) pirrolidin-l-il] -l-etil-lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de 3-[3-{[(3S)-l azabiciclo [2.2.2] oct-3-ilamino] carbonil} -6- (1 , 3-tiazol-2-il) -IH-indazol-l-il] pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo,
N- [(3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3~il] -1-pirrolidin-3-il-6- (1, 3-tiazol-2-il) -1H-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -6- (1, 3-tiazol-2-l) -1- (2-tienilmetil) -lH-indazol-3-carboxamida, hidroformiato de N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct 3-il] -1- (2-fenoxietil) -6- (1, 3-tiazol-2-il) -lH-indazol-3 -carboxamida, y sales fisiológicamente aceptables de los mismos. 46. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45 y un portador farmacéuticamente aceptable. 47. Método para la selectividad de activación/estimulación de receptores a-7 nicotínicos en un paciente en donde esta activación/estimulación tiene un efecto terapéutico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45. 48. Método para el tratamiento de un paciente que sufre de enfermedad psicótico, una enfermedad neurodegenerativa que comprenden una disfunción del sistema colinérgico, y/o una condición de deterioro de memoria y/o cognición, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 45.
49. Método según la reivindicación 18, caracterizado porque el paciente está sufriendo de esquizof enia, ansiedad, manía, depresión, depresión maniaca, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntingtonm enfermedad de Alzheimer, Demencia por Cuerpo de Lewy, Esclerosis' Lateral Amiotrópica, deterioro de memoria, pérdida de memoria, déficit de cognición, déficit de atención y/o Trastorno de Hiperactividad por Déficit de Atención.
50. Método para tratar un paciente que sufre de demencia y/u otra condición con pérdida de memoria, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
51. Método para tratar un paciente que sufre de deterioro de memoria debido a daño cognitivo moderado, debido a edad, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma de cabeza, ataque, hipoxia del sistema nervioso central, senilidad cerebral, demencia por multi-infarto, VIH y/o enfermedades cardiovasculares, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
52. Método para tratar y/o prevenir demencia en un paciente con Alzheimer caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45 para inhibir la unión de un péptido beta-amioloide con receptores de nACh.
53. Método para tratar un paciente para el retiro de alcohol o tratar un paciente con terapia anti-intoxicación caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
54. Método para tratar un paciente para proporcionar neuroprotección contra daño asociado con ataques e isquemia y excitotoxicidad inducida por glutamato caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
55. Método para tratar un paciente que sufre de adicción a nicotina, dolor, inadaptación horaria, obesidad y/o diabetes, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
56. Método para inducir el cese a fumar en un paciente caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
57. Método para tratar un paciente que sufre de deterioro cognitivo moderado (MCI) , demencia vascular (VaD) , declinación cognitiva asociada a edad (AA.CD) , amnesia asociada con cirugía a corazón abierto, detención cardiaca, anestesia general, déficit de memoria de exposición temprana de agentes anestésicos, privación de sueño inducida por deterioro cognitivo, síndrome de fatiga crónica, narcolepsia, demencia relacionada a SIDA, deterioro cognitivo relacionado a epilepsia, síndrome de Down, demencia relacionada a Alcoholismo, deterioro de memoria inducido por drogas./sustancias , Demencia pugilística (Síndrome del Boxeador) , o demencia animal caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
58. Método para tratar pérdida de memoria, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
59. Método para tratar uñ paciente que sufre de deterioro de memoria, caracterizado porque comprende administrar al paciente un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
60. Método según la reivindicación 59, caracterizado porque el daño de memoria es debido a la actividad disminuida de receptor de acetilcolina nicotínico .
61. Método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de la disfunción de receptores de acetilcolina nicotínico en un .paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
62. Método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de receptores nicotinicos de acetilcolina, defectuosos o de mal funcionamiento en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
63. Método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de transmisión suprimida de receptor nicotínico de acetilcolina en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
64. Método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición que resulta de pérdida de sinapsis colinérgica en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
65. Método para la protección de neuronasen un paciente de neurotoxicidad inducida por activación de receptores a7nACh, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
66. Método para el tratamiento profilaxis de un trastorno neurodegenerativo al inhibir la unión de péptidos ?ß a receptores a7nACh en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
67. Método para tratar un paciente que sufre de una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45.
68. Método según la reivindicación 67, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, diabetes o sepsis. :
69. Método según cualquiera de las reivindicaciones 47 a 68, caracterizado porque el paciente es un humano.