CN1675204A - 2－杂芳基甲酰胺 - Google Patents

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CN1675204A CNA038188511A CN03818851A CN1675204A CN 1675204 A CN1675204 A CN 1675204A CN A038188511 A CNA038188511 A CN A038188511A CN 03818851 A CN03818851 A CN 03818851A CN 1675204 A CN1675204 A CN 1675204A
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C·埃尔布
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T·弗勒斯纳
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Abstract

本发明涉及根据结构式(I)的新型2－杂芳基甲酰胺，其中R1表示视需要通过氮原子被选自C1－C4烷基，苄基和氧基的基团替代的1－氮杂－双环[2.2.2]辛－3－基，A表示氧或硫，环B表示视需要被选自卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1－C6烷基和C1－C6烷氧基的基团替代的苯并或吡啶并，E表示C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1－C6烷氧基和C1－C6烷基的基团替代，并涉及所述化合物的溶剂，盐或盐的溶剂。本发明还涉及所述化合物在生产用于治疗和/或预防疾病和用于改善感知，注意力，学习能力和/或记忆保持的药物中的用途。

Description

2-杂芳基甲酰胺
本发明涉及新型2-杂芳基甲酰胺、其制备方法及其在生产用于治疗和/或预防疾病和用于改善感知、注意力、学习和/或记忆的药物中的用途。
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)构成一大类由体内所产生的信使乙酰胆碱激活的离子通道(Galzi等人，Neuropharmacol. 1995，34，563-582)。官能nAChR由五个可不同(α1-9-和β1-4-、γ、δ、ε-子单元的某些组合)或相同(α7-9)的子单元组成。这导致形成在肌肉、神经***和其它器官中具有不同分布的各种子型(McGehee等人，Annu.Rev.Physiol. 1995，57，521-546)。nAChR的激活导致阳离子流入细胞和刺激神经细胞或肌肉细胞。各nAChR子型的选择性激活将这种刺激限制至具有相应子型的细胞类型，因此能够避免非所需的副作用，例如，对肌肉中的nAChR的刺激。烟碱的临床实验和在各种动物模型中的实验表明，中枢烟碱乙酰胆碱受体在学习和记忆过程中起一定作用(如Rezvani等人，Biol.Psychiatry  2001，49，258-267)。α7子型的烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)在对于学习和记忆重要的大脑区域，如海马和大脑皮层中具有尤其高的浓度(Séguéla等人，J.Neurosci. 1993，13，596-604)。α7-nAChR具有尤其高的钙离子渗透性，增加谷氨酸盐能神经传递，影响轴突的生长，并从而调节神经元可塑性(Broide等人，Mol.Neurobiol. 1999，20，1-16)。
用于治疗尤其是精神病的某些N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)杂芳基甲酰胺描述于DE-A 37 24 059。
N-(氮杂双环烷基)杂芳基甲酰胺，尤其是N-(1-氮杂双环-[2.2.2]辛-4-基)苯并噻吩-3-甲酰胺在WO 93/15073和在EP-A 485 962中作为用于合成药物活性化合物的中间体而公开。
US 4,605,652和EP-A 372 335公开了例如N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-2-甲酰胺和其记忆改善作用。
JP-A 14 030 084描述了用于治疗尤其是痴呆、注意力不足机能亢进病症和学习和记忆缺损的1-氮杂双环烷烃。
WO 02/44176，WO 02/085901，WO 01/60821，BP-A1 231 212和EP-A1219622公开用于治疗中枢神经***疾病的其它α7-烟碱乙酰胆碱受体激动剂。
本发明涉及下式化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物
其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，它视需要通过氮原子被选自C1-C4-烷基、苄基和氧基的基团取代，
R2是氢或C1-C6-烷基，
R3是氢、卤素或C1-C6-烷基，
R4是氢，卤素，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫代，C1-C6-烷基羰基氨基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C8-环烷基羰基氨基，C3-C6-环烷基氨基羰基，吡咯基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羟基，苯基或杂环基，
其中
C1-C6-烷基可视需要被羟基，氰基，氨基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，C1-C6-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C6-烷基氨基羰基可视需要被C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基氨基取代，
C1-C6-烷基羰基氨基可视需要被C1-C6-烷氧基取代，杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基的基团取代。
术语 溶剂合物就本发明而言是指处于固态或液态通过与溶剂分子配合而形成配合物的那些形式的化合物。水合物是其中与水发生配合作用的特殊形式的溶剂合物。
本发明优选的 盐是本发明化合物的生理可接受盐。
化合物(I)的生理可接受盐可以是该化合物与无机酸、羧酸或磺酸的酸加成盐。尤其优选的例子是与氢氯酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，草酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸的盐。
但可以提及的盐还有与常规碱的盐，例如，碱金属盐(如钠或钾盐)，碱土金属盐(如钙或镁盐)或衍生自氨或有机胺，例如，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，精氨酸，赖氨酸，二甲基氨基乙醇，二乙基胺，三乙基胺，乙基二异丙基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-甲基吗啉，二氢松香基胺，1-ephenamine或甲基哌啶的铵盐。
本发明化合物可以立体异构体形式(旋光异构体，非对映体)存在。本发明因此涉及旋光异构体或非对映体及其相应的混合物。这些旋光异构体和非对映体混合物可按照已知的方式分离成立体异构体纯的成分。
就本发明而言，取代基一般具有以下含义：
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷氧基表示具有1至6，优选1至4，尤其优选1至3个碳原子的直链或支链烷氧基基团。非限定性例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基表示具有1至6，优选1至4，尤其优选1至3个碳原子的直链或支链烷基基团。非限定性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正戊基和正己基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基氨基是每个烷基基团具有1至6，优选具有1至4个碳原子的直链或支链单-或二烷基氨基基团。非限定性例子包括甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，正丙基氨基，二正丙基氨基，异丙基氨基，二异丙基氨基，叔丁基氨基，二叔丁基氨基，正戊基氨基，二正戊基氨基，正己基氨基，二正己基氨基，乙基甲基氨基，异丙基甲基氨基，正丁基乙基氨基，正己基异戊基氨基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基羰基氨基表示具有1至6，优选具有1至4，和尤其优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷基羰基氨基基团。非限定性例子包括甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，正丙基羰基氨基，异丙基羰基氨基，叔丁基羰基氨基，正戊基羰基氨基和正己基羰基氨基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基氨基羧基表示每个烷基基团具有1至6，优选具有1至4，尤其优选具有1至3个碳原子的直链或支链单-或二烷基氨基羧基基团。非限定性例子包括甲基氨基羧基，二甲基氨基羧基，乙基氨基羧基，二乙基氨基羧基，正丙基氨基羧基，二正丙基氨基羧基，异丙基氨基羧基，二异丙基氨基羧基，叔丁基氨基羧基，二叔丁基氨基羧基，正戊基氨基羧基，二正戊基氨基羧基，正己基氨基羧基，二正己基氨基羧基，乙基甲基氨基羧基，异丙基甲基氨基羧基，正丁基乙基氨基羧基，正己基异戊基氨基羧基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基氨基羰基表示每个烷基基团具有1至6，优选具有1至4，尤其优选具有1至3个碳原子的直链或支链单-或二烷基氨基羰基基团。非限定性例子包括甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，二乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，二正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，二异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，二叔丁基氨基羰基，正戊基氨基羰基，二正戊基氨基羰基，正己基氨基羰基，二正己基氨基羰基，乙基甲基氨基羰基，异丙基甲基氨基羰基，正丁基乙基氨基羰基，正己基异戊基氨基羰基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基氨基羰基氨基表示每个烷基基团具有1至6，优选具有1至4，尤其优选具有1至3个碳原子的直链或支链单-或二烷基氨基羰基氨基基团。非限定性例子包括甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基羰基氨基，乙基氨基羰基氨基，二乙基氨基羰基氨基，正丙基氨基羰基氨基，二正丙基氨基羰基氨基，异丙基氨基羰基氨基，二异丙基氨基羰基氨基，叔丁基氨基羰基氨基，二叔丁基氨基羰基氨基，正戊基氨基羰基氨基，二正戊基氨基羰基氨基，正己基氨基羰基氨基，二正己基氨基羰基氨基，乙基甲基氨基羰基氨基，异丙基甲基氨基羰基氨基，正丁基乙基氨基羰基氨基，正己基异戊基氨基羰基氨基。
C 1 -C 6 -烷基羰基表示具有1至6，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基羰基基团。非限定性例子包括：乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基，异丁基羰基，叔丁基羰基，戊基羰基和己基羰基。
C 1 -C 4 -烷基磺酰基氨基表示具有1至4，优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷基磺酰基氨基基团。可例如优选提及：甲烷磺酰基氨基，乙烷磺酰基氨基，正丙烷磺酰基氨基，异丙烷磺酰基氨基，叔丁烷磺酰基氨基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷氧基羰基表示具有1至6，优选具有1至4和尤其优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基基团。非限定性例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷氧基羰基氨基表示具有1至6，优选具有1至4和尤其优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基氨基基团。非限定性例子包括甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基，正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。
C 1 -C 6 -环烷基氨基羰基表示3至6元，优选5至6元环烷基氨基羰基基团。非限定性例子包括环丙基氨基羰基，环丁基氨基羰基，环戊基氨基羰基，环己基氨基羰基，环庚基氨基羰基和环辛基氨基羰基。
C 3 -C 8 -和C 5 -C 6 -环烷基羰基氨基表示3至8元，优选5至6元环烷基羰基氨基基团。非限定性例子包括环丙基羰基氨基，环丁基羰基氨基，环戊基羰基氨基，环己基羰基氨基，环庚基羰基氨基和环辛基羰基氨基。
杂环基表示通常具有4至10，优选5至8个环原子和最高3，优选最高2个选自N，O，S，SO，SO2的杂环成分的单或多环，优选单或双环的非芳族基团。杂环基基团可以是饱和或部分不饱和的。非限定性例子包括具有最高两个选自O、N和S的杂环原子的5至8元单环饱和杂环基基团如四氢呋喃-2-基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯啉基，哌啶基，吗啉基和全氢氮杂基(Perhydroazepinyl)。
杂芳基表示具有5至10个环原子和最高5个选自S、O和/或N的杂原子的芳族单或双环基团。优选的是具有最高4个杂原子的5至6元杂芳基。杂芳基基团可通过碳原子或杂原子键接。非限定性例子包括：噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并呋喃基，苯并硫代苯基，喹啉基，异喹啉基。
杂环基羰基氨基表示键接至通常具有4至10，优选5至8个环原子和最高3，优选最高2个选自N，O，S，SO，SO2的杂环成分的单或多环，优选单或双环的非芳族基团上的羰基氨基基团。杂环基基团可以是饱和或部分不饱和的。非限定性例子包括键接至具有最高两个选自O、N和S的杂环原子的5至8元单环饱和杂环基基团上的羰基氨基基团如四氢呋喃-2-基羰基氨基，哌嗪基羰基氨基，N-甲基哌嗪基羰基氨基，吡咯烷-2-基羰基氨基，吡咯烷-3-基羰基氨基，吡咯啉基羰基氨基，哌啶基羰基氨基，吗啉基羰基氨基和全氢氮杂基羰基氨基。
杂芳基羰基氨基表示键接至具有5至10个环原子和最高5个选自S、O和/或N的杂原子的单或双环芳族基团上的羰基氨基基团。优选的是具有最高4个杂原子的5至6元杂芳基。杂芳基基团可通过碳原子或杂原子键接至羰基氨基基团上。非限定性例子包括：噻吩基羰基氨基，呋喃基羰基氨基，吡咯基羰基氨基，噻唑基羰基氨基，异噁唑基羰基氨基，噁二唑基羰基氨基，噁唑基羰基氨基，咪唑基羰基氨基，四唑基羰基氨基，吡啶基羰基氨基，嘧啶基羰基氨基，哒嗪基羰基氨基，吲哚基羰基氨基，吲唑基羰基氨基，苯并呋喃基羰基氨基，苯并硫代苯基羰基氨基，喹啉基羰基氨基，异喹啉基羰基氨基。
杂环基羰基表示键接至通常具有4至10，优选5至8个环原子和最高3，优选最高2个选自N，O，S，SO，SO2的杂环成分的单或多环，优选单或双环非芳族基团上的羰基基团。杂环基基团可以是饱和或部分不饱和的。非限定性例子包括键接至具有最高两个选自O、N和S的杂环原子的5至8元单环饱和杂环基基团上的羰基基团如四氢呋喃-2-基羰基，哌嗪基羰基，N-甲基哌嗪基羰基，吡咯烷-2-基羰基，吡咯烷-3-基羰基，吡咯啉基羰基，哌啶基羰基，吗啉基羰基和全氢氮杂基羰基。
芳基表示通常具有6至10个碳环原子的单至三环芳族碳环基团。非限定性例子包括苯基和萘基。
卤素表示氟，氯，溴和碘。优选的是氟，氯和溴，和特别优选氟和氯。
C 1 -C 6 -和C 1 -C 4 -烷基硫代表示具有1至6，优选1至4，尤其优选1至3个碳原子的直链或支链烷基硫代基团。非限定性例子包括甲基硫代，乙基硫代，正丙基硫代，异丙基硫代，叔丁基硫代，正戊基硫代和正己基硫代。
如果本发明化合物中的基团 视需要被取代，除非另有所指，该基团可被一个或多个相同的或不同的取代基取代。
优选的是其中R1表示(3R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基且R2、R3、R4、A、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是其中R2表示氢或甲基且R1、R3、R4、A、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
特别优选的是其中R2表氢且R1、R3、R4、A、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是其中R3表示氢或甲基且R1、R2、R4、A、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
特别优选的是其中R3表示氢且R1、R2、R4、A、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是其中R4表示氢、氟、氯、溴、三氟甲氧基、羟基甲基、甲氧基或6元杂环基且R1、R2、R3、A、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
另外优选的是其中A表示硫原子且R1、R2、R3、R4、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是其中A表示氧原子且R1、R2、R3、R4、E和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是其中环B表示视需要被1至3个选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-C4-烷基的基团取代的苯并基团，且R1、R2、R3、R4、A和E具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是其中E表示视需要被选自氟、氯、溴、氰基、三氟甲氧基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代的亚苯基，且R1、R2、R3、R4、A和环B具有以上给出的含义的式(I)化合物，以及这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
同样优选的是式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中：
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2是氢或C1-C4-烷基，
R3是氢，氟，氯，溴或C1-C4-烷基，
R4是氢，氟，氯，溴，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基硫代，C1-C4-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羰基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C6-环烷基羰基氨基，C3-C6-环烷基氨基羰基，吡咯基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羟基，苯基或杂环基，
其中C1-C4-烷基可视需要被羟基，氰基，氨基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C4-烷基氨基羰基可视需要被C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基氨基取代，
C1-C4-烷基羰基氨基可视需要被C1-C4-烷氧基取代，且杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基和C1-C4-烷基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基的基团取代。
同样优选的是式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中：
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3是氢，
R4是氢，氟，氯，溴，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫代，C1-C4-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羰基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C6-环烷基羰基氨基，C3-C6-环烷基氨基羰基，吡咯基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羟基，苯基或杂环基，
其中C1-C4-烷基可视需要被羟基，氰基，氨基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C4-烷基氨基羰基可视需要被C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基氨基取代，
C1-C4-烷基羰基氨基可视需要被C1-C4-烷氧基取代，且杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基和C1-C4-烷基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基的基团取代。
同样优选的是式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2是氢或C1-C6-烷基，
R3是氢，卤素或C1-C6-烷基，
R4是氢，卤素，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基，C-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫代，C1-C6-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C8-环烷基羰基氨基，吡咯基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，苯基或杂环基，
其中C1-C6-烷基可视需要被羟基，氨基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，C1-C6-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C6-烷基羰基氨基可视需要被C1-C6-烷氧基取代，且
杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基的基团取代。
同样优选的是式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中：
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2是氢或C1-C6-烷基，
R3是氢，卤素或C1-C6-烷基，
R4是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或杂环基，其中烷基视需要被羟基基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代，
和
E是C≡C，亚芳基或杂亚芳基，其中亚芳基和杂亚芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代。
同样优选的是下式化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物：
Figure A0381885100211
其中
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3相互独立地是氢或甲基，
R4是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或杂环基，其中烷基视需要被羟基基团取代，
和
RR是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
同样特别优选的是式(Ia)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中：
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3是氢，
R4是氢，氟，氯，溴，三氟甲氧基，羟基甲基，甲氧基或6元杂环基，和
RB是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基或C1-C4-烷基。
同样优选的是下式化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物：
其中
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3相互独立地是氢或甲基，
R4是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或杂环基，其中烷基视需要被羟基基团取代，和
RB是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。
同样优选的是式(Ib)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3是氢，
R4是氢，氟，氯，溴，三氟甲氧基，羟基甲基，甲氧基或6元杂环基，和
RB是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基或C1-C4-烷基。
同样优选的是下式化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物：
Figure A0381885100231
其中
E是亚苯基，
R4是C1-C6-烷氧基，氨基亚甲基，羟基羰基，C3-C8-环烷基羰基氨基，下式基团：
Figure A0381885100232
其中
R5是C1-C6-烷基，
n是零，1，2，3或4，
或
视需要被氧代取代的5至6元杂环基，
A是硫或氧。
本发明优选涉及具有结构式(I)的化合物和其溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中：
E是亚苯基，
R2是C1-C4-烷氧基，氨基亚甲基，羟基羰基，C3-C6-环烷基羰基氨基，下式基团：
其中
R5是C1-C4-烷基，
n是零，1或2，
或
视需要被氧代取代的5至6元杂环基，
A是硫或氧。
本发明尤其优选涉及下式的化合物：
和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
特别优选的是两种或多种上述优选范围的组合。
本发明进一步涉及用于制备本发明化合物的方法，其中使下式化合物
X1-E-R4    (II)，
其中
R4具有上述含义，和
X1是-B(OH)2或
Figure A0381885100261
(如果E是亚芳基或杂亚芳基)和是氢(如果E是-C≡C-)，与下式化合物反应
Figure A0381885100262
其中
R1，R2，R3，A和环B具有上述含义，和
X2是三氟甲磺酸根或卤素，优选氯，溴或碘，
且如果合适，
[A]将所得化合物(I)在喹宁环氮原子上使用合适的烷基化试剂烷基化，或
[B]将所得化合物(I)在喹宁环氮原子上使用合适的氧化剂氧化，
和如果合适使用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得化合物(I)转化成其溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
化合物(II)和(III)的反应一般在惰性溶剂中在过渡金属催化剂的存在下，在碱的存在下和，如果合适，在碘化铜(I)的存在下进行。
本发明工艺优选在70℃至110℃的温度下在大气压下进行。
惰性溶剂的例子是醚如二噁烷，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，烃如苯，二甲苯或甲苯，硝基芳族化合物如硝基苯，需要时N-烷基化的甲酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，烷基亚砜如二甲基亚砜或环状内酰胺如N-甲基吡咯烷酮。优选的是选自二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和1，2-二甲氧基乙烷的溶剂。
优选使用的过渡金属催化剂是钯(0)或钯(II)化合物，尤其是二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)，二氯二(三苯基膦)钯或四(三苯基膦)钯(0)。
优选的碱是碱金属氢氧化物或碱金属盐如乙酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠或碳酸钠，如果合适为它们的水溶液形式。
工艺步骤[A]和[B]可在惰性溶剂中并在温度-30至50℃下和在大气压下进行。
可用于工艺步骤[A]的碱可以是碱金属氢化物如氢化钾或氢化钠，碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾。
可用于工艺步骤[A]的烷基化试剂是烷基卤如甲基碘或苄基卤化物如苄基溴。
尤其适用于工艺步骤[B]的氧化剂是过氧化氢或间氯过苯甲酸。
过渡金属金属催化的反应可按照类似于文献中已知的方法而进行，如与炔烃反应：参见N.Krause等人，J.Org.Chem. 1998，63，8551；与酮、芳族化合物和烯烃反应：参见例如，A.Suzuki，Acc.Chem.Res. 1982，15，178页以下；Miyaura等人，J.Am.Chem.Soc.1989，111，314；J.K.Stille，Angew.Chem. 1986，98，504，和与取代胺反应：参见S.L.Buchwald等人，J.Organomet.Chem. 1999，576，125页以下(另外参见J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley，New York，1995)。
化合物(II)是已知的或可类似地按照已知方法由合适的前体合成。
化合物(III)可通过将下式化合物
                       R1R2NH    (IV)，
其中R1和R2具有上述含义，
与下式化合物反应而制成，
Figure A0381885100281
上式中
R3，X2，A和环B具有上述含义，和
X3是羟基或卤素，优选溴或氯。
如果X3是卤素，化合物(IV)和(V)的反应一般在惰性溶剂中，如果合适在碱的存在下，优选在温度范围0℃至50℃内在大气压下进行。
惰性溶剂的例子是卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚如二***，甲基叔丁基醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油级分，硝基芳族化合物如硝基甲烷，羧酸酯如乙酸乙酯，酮如丙酮或2-丁酮，视需要N-烷基化的甲酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；烷基亚砜如二甲基亚砜，腈如乙腈或杂芳族化合物如吡啶。优选的是二噁烷，二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
碱的例子是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐和碳酸氢盐如碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸钠或碳酸钾，或酰胺如二异丙基酰胺锂，烷基胺如三乙基胺或二异丙基乙基胺，优选二异丙基乙基胺或三乙基胺，和其它碱如DBU。
如果X3是羟基，反应一般在惰性溶剂中在缩合剂的存在下，如果合适在碱的存在下，优选在温度范围20至50℃内在大气压下进行。
术语″惰性溶剂″包括例如卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烷，四氯乙烷，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醚如二***，甲基叔丁基醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或石油级分，硝基芳族化合物如硝基甲烷，羧酸酯如乙酸乙酯，酮如丙酮，视需要N-烷基化的甲酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，烷基亚砜如二甲基亚砜，腈如乙腈和杂芳族化合物如吡啶。优选的是四氢呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。
用于本发明的缩合剂是，例如，碳二亚胺，例如，N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)；羰基化合物如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓过氯酸盐；酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；另外丙烷膦酸酐，氯甲酸异丁酯，二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，苯并***基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(HATU)，苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，和它们的混合物。
如果合适，可有利地在辅助亲核试剂例如1-羟基苯并***(HOBt)的存在下使用缩合剂。
碱的例子是碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机碱如烷基胺，如三乙基胺，或N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙基胺。
特别优选的是在二甲基甲酰胺中的N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，1-羟基苯并***(HOBt)和三乙基胺的组合或在二甲基甲酰胺中的O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(HATU)和二异丙基乙基胺的组合。
化合物(IV)和(V)是已知的或可类似地按照已知方法由合适的前体合成(参见，例如，″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″，Katritzky等人编；Elsevier，1996)。
因此，例如，取代的苯并噻吩-2-羧酸可由适当取代的2-卤代苯甲醛通过与巯基乙酸甲酯反应(参见，例如，A.J.Bridges等人，Tetrahedron Lett.， 1992，33，7499)和随后皂化该酯而得到：
合成方案1：
Y＝F，Cl，Br
X2＝卤素或三氟甲磺酸根
相应的吡啶并衍生物可由2-卤代苄腈起始通过与巯基乙酸甲酯反应得到3-氨基-苯并噻吩-2-羧酸酯而合成：
合成方案2：
环中所示的氮原子可替代芳族体系中的1至4位之一上的CH基团。
氨基官能可通过重氮化而去除。最后，酯可皂化得到目标化合物。
取代的苯并呋喃-2-羧酸可例如按照D.Bogdal等人，Tetrahedron， 2000，56，8769所述而得到。
本发明化合物适用作用于治疗和/或预防人和动物的疾病的药物。
它们用作α7-nAChR激动剂和具有不能预测的、有充分价值的药理作用范围。
本发明化合物可由于其药理性能而单独或与其它活性成分结合用于治疗和/或防止认知缺损，尤其阿耳茨海默氏病。由于其作为α7-nAChR激动剂的选择作用，它们特别适用于改善感知，注意力，学习或记忆，尤其在认知缺损例如在轻微认知缺损时出现的缺损，与年龄有关的学习和记忆缺损，与年龄有关的记忆丧失，血管性痴呆，颅脑创伤，中风，在中风之后出现的痴呆(中风后痴呆)，创伤后颅脑创伤，一般性注意力缺损，存在学习和记忆问题的儿童注意力缺损，注意力不足机能亢进病症，阿耳茨海默氏病，Lewy小体痴呆，伴随额叶退化的痴呆，包括Pick氏综合症，帕金森氏病，渐进性核性麻痹，伴随皮质基退化的痴呆，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，Huntington氏病，多发性硬化，丘脑退化，Creutzfeld-Jakob痴呆，HIV痴呆，精神***症，伴随痴呆的精神***症或Korsakoff精神病。
本发明化合物可单独或与其它活性成分结合用于预防和治疗急性和/或慢性疼痛(关于分级，参见″Classification of ChronicPain，Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms″，第二版，Meskey和Begduk编；IASP-Press，Seattle，1994)，尤其用于治疗癌诱导的疼痛和慢性神经性疼痛，例如，与糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，末梢神经缺损，中枢疼痛(例如由小脑局部缺血引起)和三叉神经痛有关的那些，和其它慢性疼痛，例如，腰痛，背痛(下腰痛)或风湿性疼痛。另外，这些活性成分还适用于治疗任何来源的原发急性疼痛和由此产生的继发疼痛状态，和用于治疗以前是急性的并已变成慢性的疼痛状态。本发明化合物可单独或与其它活性成分结合用于治疗精神***症。
本发明化合物的体外作用可在以下分析中显示：
1.通过抑制[3H]甲基牛扁碱与大鼠脑膜的结合而确定试验物质对α7-nAChR的亲和性
[3H]-甲基牛扁碱结合试验是对Davies等人在Neuropharmacol.1999，38，679-690中描述的方法的一种改进。
大鼠脑组织(海马或整个大脑)在600rpm下在玻璃匀化器中在匀化缓冲剂(10％w/v，0.32M蔗糖，1mM EDTA，0.1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，0.01％(w/v)NaN3，pH 7.4，4℃)中匀化。将组织匀浆离心处理(1000xg，4℃，10min)并去除上层清液。使小粒重新悬浮(20％w/v)并将悬浮液离心处理(1000xg，4℃，10min)。将两种上层清液合并和离心处理(15000xg，4℃，30min)。如此得到的小粒称为P2级分。
将P2小粒悬浮在结合缓冲剂(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2，120mMNaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，pH 7.4)中，并将悬浮液离心处理(15000xg，4℃，30min)。
将残余物再悬浮在结合缓冲剂中并在250μl(膜蛋白质的量0.1-0.5mg)的体积中在1-5nM[3H]-甲基-牛扁碱0.1％(w/v)BSA(牛血清白蛋白)和各种浓度的试验物质的存在下在21℃下培养2.5h。随后在1μM α-金环蛇毒或100μM烟碱或10μM MLA(甲基牛扁碱)的存在下进行培养。
通过加入4ml PBS(20mM Na2HPO4，5mM KH2PO4，150mM NaCl，pH7.4，4℃)并滤过已事先在0.3％(v/v)聚乙烯亚胺(PEI)中放置3h的A/E型玻璃纤维过滤器(Gelman Sciences)而停止培养。过滤器两次用4ml PBS(4℃)洗涤，并通过闪烁测量而确定结合放射性活性。所有的分析进行一式三份。试验物质的离解常数K由该化合物的IC50(50％的结合至受体上的配体被置换时的试验物质的浓度)、离解常数KD和[3H]甲基牛扁碱的浓度L按等式Ki＝IC50/(1+L/KD)确定。
替代[3H]-甲基牛扁碱，也可采用其它α7-nAChR选择放射性配体，例如，[125I]-α-金环蛇毒或非选择性nAChR放射性配体以及其它nAChR的抑制剂。
本发明化合物的代表性体外作用数据在表A中给出：
        表A
  实施例 Ki-值(nM)
    3     60
    4     24
    17     17
    19     20
    20     1.6
    73     ＜1
    75     ＜0.1
    76     3.3
    90     14
    102     62
    108     17
    116     17
    130     26
    149     97
    150     35
    151     88
    154     3
    163     14
    175     8.3
    186     120
本发明化合物用于治疗认知缺损的适用性可在以下动物模型中显示：
2.物体重新认知试验
物体重新认知试验是记忆试验。它测定大鼠(和小鼠)区别熟悉和不熟悉的物体的能力。
该试验描述于Blokland等人，NeuroReport 1998，9，4205-4208；A.Ennaceur等人，Behav.Brain Res. 1988，31，47-59；A.Ennaceur等人，Psychopharmacology， 1992，109，321-330；和Prickaerts等人，Eur.J.Pharmacol. 1997，337，125-136。
在头轮试验中，大鼠在相对较大的没有其它东西的观察台中遇到两个相同的物体。大鼠会仔细研究即嗅和触动这两个物体。在第二轮试验中，在间隔24小时之后，大鼠被再次放在观察台中。熟悉的物体之一现已被替换为新的，不熟悉的物体。如果大鼠重新认出该熟悉的物体，它首先会专心于研究不熟悉的物体。但在24小时之后，大鼠通常忘记了它在头轮试验中已经研究了哪一物体，因此它将在相同程度上研究这两种物体。具有学习和记忆改善作用的物质的给药可使得大鼠重新认出在24小时以前的头轮试验中见过的物体。它将更细致地研究新的不熟悉的物体而不是熟悉的物体。该记忆能力以辨别指数表示。辨别指数零是指大鼠以同等时间研究这两种物体(旧的和新的)；也就是说它未重新认出旧物体并且其反应如同这两种物体都是新的。大于零的辨别指数是指大鼠观察新物体的时间长于旧物体；也就是说大鼠已重新认出旧物体。
3.社会重新认知试验：
社会重新认知试验是一种用于检查试验物质的学习或记忆改善作用的试验。
将成群收养的成年大鼠在开始试验之前30分钟时单个放在试验笼中。在开始试验之前4分钟时，将试验动物放入观察箱中。在该适应时间之后，将幼体动物与试验动物放在一起并测出成年动物研究幼体动物的时间为2分钟(试验1)。确定明显指向幼体动物的所有的行为，即***与生殖器的检查，追踪和毛皮护理，在此过程中成年动物距离幼体动物不超过1cm远。随后取出幼体动物，并使成年动物留在其试验笼中(24小时停留，将动物返回至其原始笼)。成年试验动物在第一次试验前后用试验物质治疗。根据治疗时间，对有关幼体动物的信息的学习或储存可受该物质的影响。在固定的时间(停留时间)之后，重复试验(试验2)。在试验1和2中测定的研究时间之间的差异越大，则成年动物就越好地记得该幼体动物。
本发明化合物适用作用于人和动物的药物。
本发明还涉及药物制剂和用于生产这些制剂的方法，该制剂除了惰性的非毒性的药物合适的赋形剂和载体，还包含一种或多种本发明化合物，或该制剂由一种或多种本发明化合物组成。
本发明化合物在这些制剂中的存在浓度应是整个混合物的0.1至99.5％重量，优选0.5至95％重量。
除了本发明化合物，该药物制剂也可包含其它药物活性成分。
上述药物制剂可通过已知的方法以常规方式制成。
新型活性成分可按照已知的方式使用惰性的非毒性的药物合适的赋形剂或溶剂转化成常规制剂如片剂，涂覆片剂，丸剂，粒剂，气溶胶，糖浆，乳剂，悬浮剂和溶液。在这些情况下，起治疗作用的化合物在每种情况下的存在浓度应该是该制剂的约0.5至90％重量，即足以达到所述剂量范围的量。
该制剂例如通过将活性成分用溶剂和/或赋形剂填充，如果合适使用乳化剂和/或分散剂而制成，其中可例如当用水作稀释剂时根据需要使用有机溶剂作为辅助溶剂。
给药可按照常规方式，优选口服，透皮或肠胃外，尤其经舌或静脉内进行。但也可例如通过经口或鼻的吸入剂而进行，或通过皮肤局部进行。
一般证实对于实现有效的结果有利的是，给药量为约0.001至10mg/kg体重，口服时优选约0.005至3mg/kg体重。
但可根据需要偏离所述量，这尤其取决于体重或给药模式，对药物的个体表现，其制剂的性质和进行给药的时间或间隔。因此，有时候低于前述最低量也许就足够，而在其它情况下必须超出所述上限。在给药量较大时，可建议将这些量分成在一天内的多个单剂量。
除非另有所指，所有的数量数据涉及重量百分数。液体/液体溶液的溶剂比率，稀释比率和浓度数据在所有情况下基于体积。术语″w/v″是指″重量/体积″。因此，例如，″10％w/v″是指：100ml溶液或悬浮液包含10g物质。
简称：
DAD            二极管阵列检测器
DBU            1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DCI               直接化学电离(在MS中)
DMAP              4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
DMSO              二甲基亚砜
d.Th.             理论(用于产率)
EDC               N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺xHCl
eq.               当量
ESI               电喷雾离子化(在MS中)
HATU              O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿
                  鎓六氟磷酸盐
HOBt              1-羟基-1H-苯并***xH2O
HPLC              高压/高效液相色谱
Konz.             浓
LC-MS             配合质谱的液体色谱
MS                质谱
NMR               核磁共振光谱
PBS               磷酸盐缓冲盐水
PdCl2(dppf)     二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2  二氯二(三苯基膦)钯
Pd(PPh3)4      四(三苯基膦)钯(0)
Ph                苯基
RT                室温
Rt               停留时间(在HPLC中)
TBTU              O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿鎓四氟
                  硼酸盐
THF               四氢呋喃
TRIS              三(羟基甲基)氨基甲烷
HPLC和LC-MS方法：
方法1(HPLC)：
仪器：具有DAD探测的HP 1100；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂：A＝5ml HClO4/L H2O，洗脱剂B＝乙腈；梯度：0min 2％  B，0.5min 2％ B，4.5min 90％ B，6.5min 90％  B；流速：0.75mL/min；温度：30℃；检测：UV 210nm。
方法2(LC-MS)：
MS仪种类：Micromass ZQ；HPLC仪种类：Waters Alliance 2790；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0min 5％B→4.5min90％B→5.5min 90％B；炉：50℃；流速：1.0mL/min；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS)：
仪器：Micromass Platform LCZ，HP1100；柱：Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0min 90％A→4.0min 10％A→6.0min 10％A；炉：40℃；流速：0.5mL/min；UV检测：208-400nm。
方法4(LC-MS)：
MS装置种类：Micromass ZQ；HPLC装置种类：Waters Alliance2790；柱：Grom-Sil 120 ODS-4HE 50mm×2mm，3.0μm；洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱剂A：水+0.05％甲酸；梯度：0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；炉：45℃；流速：0.0min0.75mL/min→4.5min 0.75mL/min→5.5min 1.25mL/min；UV检测：210nm。
方法5(LC-MS)：
MS仪器：Micromass TOF(LCT)；HPLC仪器：2柱切换，Waters 2690；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A→0.2min 95％A→1.8min 25％A→1.9min 10％A→3.2min 10％A；炉：40℃；流速：3.0mL/min；UV检测：210nm。
方法6(LC-MS)：
流动注射，仪器：Micromass Platform LCZ+Quattro LCZ；洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈+0.05％甲酸；梯度：0.0min 30％A→1.0min 30％A；流速：0.2-0.3mL/min；HPLC：仪器HP 1100；UV检测：DAD。
方法7(HPLC)：
仪器：具有DAD的HP 1100；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脱剂A：5ml HClO4/L H2O，洗脱剂B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B→9 min 90％B；流速：0.75mL/min；温度：30℃；UV检测：210nm。
起始化合物：
一般工艺程序A
合成1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯：
在氩气氛下，将1.5当量氢化钠(在石蜡中的60％溶液)加入无水DMSO(0.60-1.26M悬浮液)中。在室温下，将1.1当量巯基乙酸甲酯慢慢滴加至反应混合物，并将它在室温下搅拌直至停止放出氢气(约15min)。将1.0当量合适的苯甲醛溶解在无水DMSO(1.60-3.36M溶液)中并在室温加入反应混合物中。搅拌反应混合物直到反应完成(约5-10min)并随后倒入冰水中。所得沉淀物被吸滤出，在40℃下在真空中干燥过夜和进一步作为粗品反应。
一般工艺程序B
合成1-苯并噻吩-2-羧酸：
Figure A0381885100382
将相等份数的THF和2N氢氧化钾水溶液的混合物(0.28-0.47M溶液)加入合适的1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯中。反应混合物在室温下搅拌过夜。THF在真空中被去除，并将含水反应混合物用浓盐酸酸化。所得沉淀物被吸滤出并在真空中在40℃下干燥。
一般工艺程序C
3-喹宁胺和2-苯并噻吩羧酸或2-苯并-呋喃羧酸之间的酰胺键：
在0℃下将1.0当量合适的对映异构体3-喹宁胺盐酸盐与1当量羧酸和1.2当量HATU一起加入DMF中。在加入1.2当量N，N-二异丙基乙基胺之后，混合物在RT下搅拌。在30min之后，加入另外2.4当量N，N-二异丙基乙基胺并将混合物在RT下搅拌过夜。
实施例1A
6-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸
8.0g(39.8mmol)4-溴-2-羟基苯甲醛和1.47g(3.98mmol)四正丁基碘化铵与22g(159.19mmol)无水碳酸钾一起混合。加入9.07g(83.57mmol)氯乙酸甲酯。反应混合物在130℃下加热4h并随后在冰浴中冷却至0℃。加入100ml THF和13.4g(238.8mmol)氢氧化钾在50ml水中的溶液，并将混合物随后在RT下搅拌过夜。THF在减压下被去除。剩余的水相用水稀释并用浓盐酸酸化。将沉淀产物过滤并在高真空下干燥。硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：甲苯，甲苯/乙酸50∶1，甲苯/乙酸/乙酸甲酯35∶1∶5)用于最终纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下去除。分离出3.8g(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.91(m，1H)，7.61-7.51(m，3H)。
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min。
MS(ESIpos)：m/z＝258(M+NH4)+。
实施例2A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
3.8g(15.77mmol)6-溴苯并呋喃-2-羧酸(实施例1A)，3.14g(15.77mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，7.19g(18.92mmol)HATU，7.34g(56.76mmol)N，N-二异丙基乙基胺和50ml DMF按一般工艺程序C而反应。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂相继用甲醇、二氯甲烷和再次用甲醇洗脱。产物用甲醇/三乙基胺90∶10洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下去除。分离出5.14g(理论值的85％)标题化合物。为了分析，将少量用在二噁烷中的4N氯化氢转化成盐酸盐。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(br.s，1H)，9.22(d，1H)，8.05(s，1H)，7.75-7.55(m，3H)，4.43-4.29(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.45-3.10(m，5H)，2.25-2.00(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)，1.80-1.60(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.49min.
MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+.
实施例3A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
240mg(0.98mmol)5-溴苯并呋喃-2-羧酸，200mg(0.98mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，450mg(1.18mmol)HATU，460mg(3.54mmol)N，N-二异丙基乙基胺和2.0ml DMF按一般工艺程序C而反应。反应混合物通过制备HPLC纯化。最后，将过量1N盐酸加入产物。溶剂在减压下被去除。分离出202mg(理论值的53％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.38(br.s，1H)，8.88(d，1H)，7.60(s，1H)，7.38-7.20(m，2H)，7.09(dd，1H)，4.43-4.29(m，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.45-3.10(m，5H)，2.25-2.00(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)，1.80-1.60(m，1H).
MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+(游离碱).
LC-MS(方法3)：Rt＝2.71min.
MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+(游离碱).
实施例4A
7-溴-5-氟-1-苯并呋喃-2-羧酸
Figure A0381885100412
将1.0g(5.24mmol)2-溴-4-氟苯酚加入4.0ml三氟乙酸中。1.47g(10.47mmol)六亚甲基四胺在20min内分批加入。混合物随后在回流下煮沸28h。在RT下，加入6ml水和3ml 50％浓度的硫酸。在2h之后，将混合物两次用总共60ml乙酸乙酯提取。将合并的有机相四次用1N盐酸和一次用水洗涤。在硫酸镁上干燥，随后在减压下去除溶剂。最后，将最终残余的溶剂在高真空下去除。粗品(没有进一步纯化)和0.19g(0.52mmol)四正丁基碘化铵与2.9g(20.96mmol)无水碳酸钾一起混合。加入1.19g(11.0mmol)氯乙酸甲酯。反应混合物在130℃下加热4h并随后在冰浴中冷却至0℃。加入18ml THF和1.76g(31.44mmol)氢氧化钾在18ml水中的溶液。混合物在RT下搅拌过夜。溶剂在减压下被去除。用水稀释，随后用浓盐酸酸化。混合物两次用乙酸乙酯提取。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在旋转蒸发器中在减压下去除。硅石凝胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：甲苯/乙酸40∶1)用于纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下去除。分离出257mg(理论值的19％，经两个阶段)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.60(m，1H)，7.48-7.35(m，H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝276(M+NH4)+.
实施例5A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-氟-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
143mg(0.55mmol)5-氟-7-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸(实施例4)，100mg(0.50mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，229.14mg(0.6mmol)HATU，234mg(1.81mmol)N，N-二异丙基乙基胺和2.0ml DMF按一般工艺程序C而反应。DMF在减压下被去除，并将粗产品溶解在1N氢氧化钠溶液中。水相用乙酸乙酯提取，并用饱和含水氯化钠溶液洗涤。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在旋转蒸发器中在减压下去除。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂三次用每次30ml甲醇，随后用水，再次用甲醇，用二氯甲烷和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。分离出181mg(理论值的98％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.59(d，1H)，7.53-7.46(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.93-2.77(m，4H)，2.13-2.05(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.63-1.53(m，1H).
MS(ESIpos)：m/z＝367(M+H)+.
LC-MS(方法3)：Rt＝2.92min.
MS(ESIpos)：m/z＝367(M+H)+.
实施例6A
7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A0381885100431
起始自27.8g(137.1mmol)3-溴-2-氟苯甲醛，按一般工艺程序A，使用8.2g(205.7mmol)氢化钠(在石蜡油中的60％溶液)和16.0g(150.9mmol)巯基乙酸甲酯，得到20.57g标题化合物和相应的酸(约1∶1)的混合物。
实施例7A
7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸
起始自10.0g(36.9mmol)7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯，按-般工艺程序B，得到8.99g(理论值的91.0％)所需产物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝13.76(br.s，1H)，8.28(s，1H)，8.07(d，1H)，7.78(d，1H)，7.46(dd，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.4min.
实施例8A
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
903.8mg(3.52mmol)7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸(实施例7A)，700mg(3.52mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，1604.0mg(4.22mmol)HATU，1635.7mg(12.66nunol)N，N-二异丙基乙基胺和7.0mlDMF按一般工艺程序C而反应。反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物溶解在4M氯化氢(在二噁烷中)和1N盐酸的1∶1混合物中并随后浓缩和在高真空下干燥。得到1087mg(理论值的77％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.01(br.s，1H)，9.15(d，1H)，8.47(s，1H)，8.02(m，1H)，7.74(m，1H)，7.43(dd，1H)，4.34(m，1H)，3.80-3.10(m，6H)，2.22(m，1H)，2.14(m，1H)，1.93(m，2H)，1.78(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝365(M+H)+(游离碱).
实施例9A
6-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A0381885100451
起始自6.54g(32.2mmol)4-溴-2-氟苯甲醛，按一般工艺程序A，使用1.93g(48.3mmol)氢化钠(在石蜡油中的60％溶液)和3.76g(35.5mmol)巯基乙酸甲酯，得到4.06g(理论值的46％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.42(d，1H)，8.22(s，1H)，7.98(d，1H)，7.65(dd，1H)，3.90(s，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝5.3min.
MS(ESIpos)：m/z＝270(M+).
实施例10A
6-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸
起始自4.0g(14.8mmol)6-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(来自实施例9A)，按一般工艺程序B，得到3.55g(理论值的94％)所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.48(br.s，1H)，8.38(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(d，1H)，7.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
实施例11A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100462
将900.0mg(3.50mmol)4-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸(实施例10A)，697.0mg(3.50mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，1597.1mg(4.20mmol)HATU，1628.7mg(12.60mmol)N，N-二异丙基乙基胺和8.0ml DMF按一般工艺程序C而反应。反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物溶解在4M氯化氢(在二噁烷中)和1N盐酸的1∶1混合物中，并将溶液随后浓缩。从甲醇/乙醇(1∶10)中重结晶，得到594mg(理论值的42％)黄棕色晶体形式的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.81(br.s，1H)，8.76(m，1H)，8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，7.91(d，1H)，7.59(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.51-2.93(m，6H)，2.12-1.92(m，2H)，1.79(m，2H)，1.58(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝364(M+)(游离碱).
实施例12A
5-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A0381885100471
起始自2.99g(14.7mmol)5-溴-2-氟苯甲醛，按一般工艺程序A，使用0.88g(22.1mmol)氢化钠(60％)和1.72g(16.2mmol)巯基乙酸甲酯，得到2.76g(理论值的69.1％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.29(d，1H)，8.18(s，1H)，8.08(d，1H)，7.69(dd，1H)，3.90(s，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝5.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝270(M+).
实施例13A
5-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸
Figure A0381885100481
起始自2.7g(9.96mmol)5-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(来自实施例12A)，按一般工艺程序B，得到2.41g(理论值的94％)所需产物。
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ＝13.67(br.s，1H)，8.27(m，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，1H)，7.66(dd，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
实施例14A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将133.7mg(0.52mmol)5-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸(实施例13A)，155.4mg(0.78mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，296.7mg(0.78mmol)HATU，369.8mg(2.86mmol)N，N-二异丙基乙基胺和1.5ml DMF按一般工艺程序C而反应。反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物溶解在乙腈中，并加入过量的1N盐酸。最后去除溶剂。分离出175mg(理论值的84％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.44(br.s，1H)，8.95(d，1H)，8.30-8.10(m，2H)，8.03(d，1H)，7.60(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，3.80-3.55(m，1H)，3.42-3.05(m，5H)，2.25-2.00(m，2H)，1.98-1.62(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝365(M+H)+(游离碱).
实施例15A
4-(4-溴苯基)吗啉
Figure A0381885100491
将6.94ml(134.8mmol)溴在25ml乙酸中的溶液在室温下在40分钟内慢慢滴加至20g(122.5mmol)N-苯基吗啉在170ml乙酸中的溶液中。在室温下搅拌30min之后，将反应混合物拌入750ml水中并用45％浓度的氢氧化钠溶液调节至pH 11。将所得沉淀物吸滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。从乙醇中重结晶得到18.6g(理论值的62.9％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37(m，2H)，6.89(m，2H)，3.73(m，4H)，3.08(m，4H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝242(M+H)+.
实施例16A
4-(4-溴苯基)-3-吗啉酮
将1.41g(6.20mmol)苄基三乙基氯化铵和0.98g(6.20mmol)高锰酸钾加入500mg(2.07mmol)4-(4-溴苯基)吗啉(实施例15A)在10ml二氯甲烷中的溶液中。在回流下5h之后，将***内容物真空浓缩，并将残余物通过制备HPLC纯化。浓缩产物在高真空下干燥。得到217mg(理论值的35.7％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝2.9min，m/z＝255(M+).
实施例17A
三氟甲烷磺酸-3-(4-吗啉基)苯酯
Figure A0381885100502
将2.18ml(12.9mmol)三氟甲烷磺酸酐慢慢滴加入冷却至-10℃的1.54g(8.6mmol)3-(4-吗啉基)-苯酚和3.59ml(25.8mmol)三乙基胺在10ml二氯甲烷的溶液中。混合物在-10℃下搅拌30min并随后在0℃下搅拌30min。将它依次用10％浓度的碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到2.41g(理论值的90.1％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.28(m，1H)，6.88(m，1H)，6.73(m，2H)，3.86(m，4H)，3.18(m，4H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝312(M+H)+.
实施例18A
三氟甲烷磺酸-4-(4-吗啉基羰基)苯酯
将1.23ml(7.24mmol)三氟甲烷磺酸酐慢慢滴加入冷却至-10℃的1.0g(4.83mmol)4-(4-吗啉基-羰基)苯酚和2.02ml(14.48mmol)三乙基胺在20ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在-10℃下搅拌30min并随后在0℃下搅拌30min。将它依次用10％浓度的碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到1.71g(理论值的94.6％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.62(m，2H)，7.49(m，2H)，3.86-3.34(m，8H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝357(M+NH4)+.
实施例19A
7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A0381885100521
依次将3.42ml 2M碳酸钠溶液和83.5mg(0.11mmol)PdCl2(dppf)加入619.1mg(2.28mmol)7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(实施例6A)和520mg(2.51mmol)4-(4-吗啉基)苯基硼酸在10ml DMF中的溶液中。混合物在80℃下加热16h。冷却后通过硅藻土过滤和通过制备HPLC纯化。浓缩产物在高真空下干燥。得到146.7mg(理论值的16.4％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.6min.
MS(ESIpos)：m/z＝354(M+H)+.
实施例20A
7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-羧酸
将330mg(0.77mmol)7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并-噻吩-2-羧酸甲酯(实施例19A)在甲醇和2N氢氧化钾溶液的6ml 1∶1混合物中的溶液在室温下搅拌2h和在50℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，并在加入水之后，用浓盐酸酸化。将所得沉淀物吸滤出，两次用水洗涤并在高真空下干燥。得到292mg粗品，使其无需进一步纯化而反应。
实施例21A
7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-羧酸
将5.0g(20.7mmol)7-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸(实施例29A)和3.78g(24.9mmol)2-甲氧基苯基硼酸加入50ml DMF中。加入31.1ml2M碳酸钠溶液和1.2g(1.04mmol)Pd(PPh3)4，随后加热至90℃。在18h之后，将溶剂蒸馏出。将残余物在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配并用每次200ml乙酸乙酯提取三次。有机相在硫酸钠上干燥并真空浓缩。残余物通过闪蒸色谱(硅胶，移动剂：二氯甲烷/甲醇/乙酸100∶10∶1)而纯化。浓缩和在高真空下干燥，得到2.97g(理论值的53.2％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝13.46(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.48-7.33(m，4H)，7.20(d，1H)，7.09(m，1H)，3.75(s，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝286(M+NH4)+.
实施例22A
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将3.58g(18.7mmol)EDC，2.52g(18.7mmol)HOBt和7.8ml(56mmol)三乙基胺加入冷却至0℃的4.0g(15.6mmol)7-溴-1-苯并噻吩-2-羧酸(实施例7 A)和3.10g(15.6mmol)(S)-3-氨基喹宁环二盐酸盐在50ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌18h。反应通过加入10％浓度的碳酸氢钠溶液而中止。将在加入乙酸乙酯之后得到的沉淀物过滤出。将水相用乙酸乙酯提取，将合并的有机相在硫酸钠上干燥并浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到4.70g(理论值的68％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例8A)的一致。
实施例23A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲酰基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将200mg(0.50mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并-噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)和74.6mg(0.50mmol)4-甲酰基苯基硼酸加入2ml DMF中。加入0.75ml 2M碳酸钠溶液和20.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至80℃。在18h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，与甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合并再次浓缩。在高真空下干燥，得到163.8mg(理论值的75.0％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.09(s，1H)，10.07(br.s，1H)，9.10(d，1H)，8.50(m，1H)，8.37(s，1H)，8.15-7.97(m，5H)，7.87(dd，1H)，4.33(m，1H)，3.68(m，1H)，3.45-3.12(m，5H)，2.23(m，1H)，2.16(m，1H)，1.91(m，2H)，1.76(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+(游离碱).
实施例24A
6-氰基-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯
Figure A0381885100551
将4.08g(23.2mmol)4-氰基-2-硝基苯甲醛，2.46g(23.2mmol)巯基乙酸甲酯和6.46ml(46.4mmol)三乙基胺在80℃下在12.3mlDMSO中加热2.5h。将反应溶液加入400ml冰水中。将在加入4ml乙酸之后得到的沉淀物吸滤出，两次用水洗涤并在50℃下真空干燥过夜。得到4.19g(理论值的83.2％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.73(d，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，7.85(dd，1H)，3.92(s，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.4min.
MS(ESIpos)：m/z＝218(M+H)+.
实施例25A
6-氰基-1-苯并噻吩-2-羧酸
Figure A0381885100561
按照一般工艺程序B，由0.6g(2.76mmol)6-氰基-1-苯并噻吩-2-羧酸甲酯(实施例24A)而得到0.49g(理论值的61.6％)所需产物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝222(M+H)+.
实施例26A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氰基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100562
将320.8mg(1.1mmol)6-氰基-1-苯并噻吩-2-羧酸(实施例25A)，200mg(1.0mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，458.3mg(1.21mmol)HATU，467.3mg(3.62mmol)N，N-二异丙基乙基胺和4.0ml DMF按一般工艺程序C而反应。反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物溶解在甲醇和4M氯化氢(在二噁烷中)的混合物中并随后浓缩和在高真空下干燥。得到222.1mg(理论值的64％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝9.80(m，1H)，9.12(d，1H)，8.68(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(d，1H)，7.83(dd，1H)，4.33(m，1H)，3.76-3.05(m，6H)，2.23(m，1H)，2.13(m，1H)，1.92(m，2H)，1.76(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.6min.
MS(ESIpos)：m/z＝312(M+H)+(游离碱).
实施例27A
6-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885100571
将800mg(2.0mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氰基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例26A)，278.1mg(4.0mmol)羟基胺盐酸盐和829.5mg(6.0mmol)碳酸钾在8ml水和乙醇的8∶1混合物中在80℃下加热3h。混合物通过在硅胶上的柱色谱(移动剂：二氯甲烷/甲醇/25％氨溶液100∶20∶4)而纯化。将产物级分合并，浓缩，与甲醇和4M氯化氢(在二噁烷中)混合，随后再次浓缩并在高真空下干燥。得到447.3mg(理论值的53.6％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝11.15(m，1H)，10.22(m，1H)，9.36(d，1H)，8.52(s，1H)，8.46(m，1H)，8.14(d，1H)，7.73(dd，1H)，4.33(m，1H)，3.93-3.10(m，6H)，2.32-2.05(m，2H)，1.93(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝2.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝345(M+H)+(游离碱).
实施例28A
3-溴-2-羟基苯甲醛
将20.0g(115.6mmol)2-溴苯酚加入500ml无水乙腈中。加入16.84g(176.87mmol)无水氯化镁，23.4g低聚甲醛粒剂和41.9ml(300.6mmol)三乙基胺。反应混合物在回流下加热4h，在冷却至0℃之后，加入300ml 2N氢氯酸。将水相用每次200ml二***提取三次。有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在真空中去除。分离出24g(理论值的64％，62％纯度，根据HPLC)标题化合物，使其无需进一步纯化而进一步反应。
HPLC(方法1)：Rt＝4.25min.
MS(ESIpos)：m/z＝202)(M+H)+.
实施例29A
7-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸
将13.5g(40.3mmol)3-溴-2-羟基苯甲醛(实施例28A，62％纯度)与9.18g(84.62mmol)氯乙酸甲酯，1.49g(4.03mmol)四正丁基碘化铵和22.28g(161.18mmol)碳酸钾一起在130℃下加热6h。在冷却至RT之后，加入100ml水和100ml THF以及13.57g(241.77mmol)氢氧化钾，并在RT下搅拌过夜。溶剂在减压下被去除，然后将残余物吸收在400ml水中并用总共400ml二***洗涤四次。在冰中冷却的同时，将pH用浓盐酸调节至0并用总共700ml乙酸乙酯进行五次萃取。将有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤并随后在硫酸镁上干燥。粗品在高真空下被完全去除残余溶剂并用80ml二***搅拌。将产物过滤并用少量冰冷二***洗涤。分离出4.8g(理论值的47％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝13.5(br.s，1H)，7.86-7.72(m，2H)，7.79(s，1H)，7.31(t，1H).
MS(DCI/NH3)：m/z＝258(M+NH4)+.
实施例30A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将5.20g(21.57mmol)7-溴苯并呋喃-2-羧酸(实施例29A)，4.3g(21.57mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，9.84g(25.89mmol)HATU，13.53ml(74.68mmol)N，N-二异丙基乙基胺和21ml DMF按一般工艺程序C而反应。溶剂在减压下被去除，然后将粗品吸收在100ml乙酸乙酯中并用总共1.51 1N氢氧化钠溶液洗涤15次。有机相在硫酸镁上干燥并去除溶剂。分离出5.2g(理论值的69％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.48(d，1H)，7.85-7.65(m，3H)，7.25(t，1H)，3.95(m，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80-2.60(m，4H)，1.90(m，1H)，1.70(m，1H)，1.58(m，2H)，1.35(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.79min.
MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+.
[α]20 D＝26.9°(c＝0.50，甲醇).
在一些示例性实施方案中，采用相应的盐酸盐，它们通过将标题化合物与甲醇和1N盐酸的5∶1混合物混合并随后在高真空下浓缩和干燥而得到。
实施例31A
将4.0g(16.59mmol)7-溴苯并呋喃-2-羧酸(实施例29A)，3.3g(16.59mmol)(S)-3-氨基喹宁环二盐酸盐，7.57g(19.91mmol)HATU，10.41ml(59.74mmol)N，N-二异丙基乙基胺和21ml DMF按一般工艺程序C而反应。溶剂在减压下被去除，然后将粗品吸收在100ml乙酸乙酯中并用总共1.51 1N氢氧化钠溶液洗涤15次。有机相在硫酸镁上干燥并去除溶剂。分离出5.0g(理论值的85％)标题化合物。
分析数据与实施例30A中的一致。
[α]20 D＝-28.0°(c＝0.1，甲醇).
实施例32A
三氟甲烷磺酸-2-(4-吗啉基)苯酯
将2.78ml(16.4mmol)三氟甲烷磺酸酐慢慢滴加至冷却至-10℃的2g(10.9mmol)2-(4-吗啉基)苯酚和4.57ml(32.8mmol)三乙基胺在15ml二氯甲烷中的溶液中。混合物在-10℃下搅拌30min并随后在0℃下搅拌30min。将它依次用10％浓度的碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到3.48g(理论值的87.6％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝312(M+H)+.
实施例33A
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲酰基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将200mg(0.50mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)和74.6mg(0.50mmol)3-甲酰基苯基硼酸加入1ml DMF中。加入0.75ml 2M碳酸钠溶液和20.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至80℃。在18h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，与甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合并再次浓缩。在高真空下干燥，得到92.4mg(理论值的39.5％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.11min.
MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+(游离碱).
示例性实施方案：
一般工艺程序D
将1.5当量二(频哪醇根合)二硼，3.25当量无水乙酸钾，1.3当量取代的卤代芳族化合物或取代的三氟甲烷磺酸芳酯溶解在DMF中(约1ml/mmol卤代芳族化合物或三氟甲烷磺酸芳酯)。氩气经过反应混合物15分钟并随后加入0.05当量PdC12(dppf)并将混合物在90℃下加热2h。随后加入1.0当量合适的溴取代的N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]苯并噻吩-2-甲酰胺或N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]苯并呋喃-2-甲酰胺，5当量2M碳酸钠水溶液和另外0.05当量PdC12(dppf)。反应混合物在90℃下加热6-12h。纯化通过制备HPLC进行。将所得产物(游离碱)溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。
一般工艺程序E：
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)，103mg(0.27mmol)HATU和52.5mg(0.41mmol)N，N-二异丙基乙基胺在0.5ml DMF中的溶液滴加至胺(0.23mmol)在DMF中的2N溶液中。在室温下16h之后，将0.1ml水加入反应混合物，随后过滤和通过制备HPLC纯化。合并产物级分，并在加入2ml 1N盐酸之后，在真空中浓缩和在高真空下干燥。
一般工艺程序F：
将0.24mmol酰氯和84μl(0.60mmol)三乙基胺加入50mg(0.12mmol)N-((3R)-喹宁环-3-基)-7-(3-氨基苯基)苯并[b]噻吩-2-基]甲酰胺盐酸盐(实施例21)在0.5ml DMF中的溶液中。在室温1小时之后，将0.5ml 1N氢氧化钠溶液和15ml乙酸乙酯加入反应混合物，随后过滤。将浓缩的有机相通过制备HPLC纯化。合并产物级分，并在加入1N盐酸之后，再次在真空中浓缩和在高真空下干燥。
实施例1
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将130mg(0.86mmol)2-(羟基甲基)苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出149mg(理论值的63％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.71-7.28(m，8H)，6.77(d，1H)，4.62(s，2H)，4.28-4.12(m，1H)，3.56-3.38(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法  1)：Rt＝3.6min.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.49min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例2
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100641
将130mg(0.86mmol)3-(羟基甲基)苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出127mg(理论值的54％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.86(d，1H)，7.72-7.28(m，7H)，6.77(d，1H)，4.62(s，2H)，4.28-4.12(m，1H)，3.56-3.38(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.5min.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.50min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例3
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将130mg(0.86mmol)4-(羟基甲基)苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出55mg(理论值的23％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.83(d，1H)，7.69-7.28(m，7H)，6.77(d，1H)，4.62(s，2H)，4.28-4.12(m，1H)，3.56-3.38(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.5min.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.46min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例4
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100661
将180mg(0.86mmol)4-(4-吗啉基)苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出79mg(理论值的32％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.84-7.29(m，7H)，6.99(d，1H)，6.84-6.70(m，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.97-3.83(m，2H)，3.59-3.36(m，1H)，3.29-3.13(m，2H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.5min.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.74min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+.
实施例5
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100671
将130mg(0.86mmol)4-甲氧基苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出160mg(理论值的68％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.84-7.75(m，1H)，7.62-7.45(m，5H)，6.99(m，2H)，6.84-6.70(m，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.87(s，3H)，3.59-3.36(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.0min.
LC-MS(方法3)：Rt＝3.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例6
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100681
将130mg(0.86mmol)3-甲氧基苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出151mg(理论值的64％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.90-7.80(m，1H)，7.72-7.08(m，5H)，6.95-6.85(m，1H)，6.84-6.70(m，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.87(s，3H)，3.59-3.36(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.0min.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.87min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+
实施例7
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100691
将120mg(0.86mmol)4-氟苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出155mg(理论值的68％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.99(s，1H)，7.64-7.46(m，5H)，7.22-7.07(m，2H)，6.84-6.70(m，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.59-3.36(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
LC-MS(方法2)：Rt＝1.92min.
MS(ESIpos)：m/z＝365(M+H)+
实施例8
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-三氟甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将180mg(0.86mmol)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸，200mg(0.57mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.72ml(1.72mmol)1N氢氧化钠溶液，40mg(0.06mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在80-85℃下加热18h。溶剂在减压下被去除。粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇20∶1，二氯甲烷/甲醇/氨80∶20∶2)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出155mg(理论值的68％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.82(s，1H)，7.72-7.45(m，5H)，7.36-7.27(m，2H)，6.84-6.70(m，1H)，4.28-4.13(m，1H)，3.59-3.36(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.4min.
LC-MS(方法2)：Rt＝2.22min.
MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+.
实施例9
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将289mg(5.15mmol)炔丙基醇，150mg(0.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例2A)，1.6mg(0.01mmol)碘化铜(I)，15mg(0.02mmol)二(三苯基膦)氯化钯(II)，61mg(0.86mmol)吡咯烷和1ml THF的混合物在回流下加热过夜。将粗品与10ml 1N氢氧化钠溶液混合并用总共100ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在减压下去除。将粗品在硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷/三乙基胺100；1，随后二氯甲烷/甲醇/三乙基胺100∶1∶1至二氯甲烷/甲醇/三乙基胺100∶10∶1)上纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出40mg(理论值的27％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.3min.
LC-MS(方法3)：Rt＝2.6min.
MS(ESIpos)：m/z＝325(M+H)+.
实施例10
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-氟-7-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100721
将40mg(0.29mmol)4-氟苯基硼酸，70mg(0.19mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-氟-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例5A)，0.57ml(0.57mmol)1N氢氧化钠溶液，14mg(0.02mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF在85℃下加热过夜。将粗品与1N氢氧化钠溶液混合并用总共100ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在减压下去除。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂三次用每次30ml甲醇，随后用水，再次用甲醇，用THF和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。硅胶60(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷/三乙基胺100∶1，随后二氯甲烷1甲醇/三乙基胺100∶1∶1至二氯甲烷1甲醇/三乙基胺100∶10∶1)用于最终纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出51mg(理论值的70％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.99-7.90(m，2H)，7.59(s，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.93-2.77(m，4H)，2.13-2.05(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.63-1.53(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.3min.
LC-MS(方法3)：Rt＝3.08min.
MS(ESIpos)：m/z＝383(M+H)+.
实施例11
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-氟-7-(4-三氟甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885100731
将40mg(0.29mmol)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸，70mg(0.19mmol)N-[(3R)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-氟-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例5A)，0.57ml(0.57mmol)1N氢氧化钠溶液，14mg(0.02mmol)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)和2ml DMF的混合物在85℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除。将粗品与1N氢氧化钠溶液混合并用总共100ml乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在减压下去除。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂三次用每次30ml甲醇，随后用水，再次用甲醇，用THF和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。硅胶69(Merck，Darmstadt；洗脱剂：二氯甲烷/三乙基胺100∶1，随后二氯甲烷/甲醇/三乙基胺100∶1∶1至二氯甲烷/甲醇/三乙基胺100∶10∶1)用于最终纯化。溶剂在减压下被去除。最后，将最终残余的溶剂在高真空下被去除。分离出52mg(理论值的61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.08-8.00(m，2H)，7.59(s，1H)，7.49-741(m，4H)，4.24-4.18(m，1H)，3.34-3.29(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.93-2.77(m，4H)，2.13-2.05(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.63-1.53(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.6min.
LC-MS(方法3)：Rt＝3.37min.
MS(ESIpos)：m/z＝449(M+H)+.
实施例12
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-苯基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100741
将0.15ml 2M碳酸钠水溶液和4.1mg(0.005mmol)PdCl2(dppf)加入40mg(0.10mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例14A)和12.1mg(0.10mmol)苯基硼酸在1ml DMF中的混合物中。反应混合物在80℃下加热14h，滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化粗品，随后加入1N盐酸和在高真空下干燥，得到7.3mg(理论值的18％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝363(M+H)+(游离碱).
实施例13
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-苯基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将0.15ml 2M碳酸钠水溶液和4.1mg(0.005mmol)PdCl2(dppf)加入40mg(0.10mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)和12.1mg(0.10mmol)苯基硼酸在1ml DMF中的混合物中。反应混合物在80℃下加热14h，滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化粗品，随后加入1N盐酸和在高真空下干燥，得到14.5mg(理论值的37％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.91(m，1H)，9.02(d，1H)，8.38(m，1H)，8.32(m，1H)，8.06(d，1H)，7.78(m，3H)，7.58-7.37(m，3H)，4.32(m，1H)，3.78-3.03(m，6H)，2.28-2.05(m，2H)，1.93(m，2H)，1.78(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝363(M+H)+(游离碱).
实施例14
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将0.3ml 2M碳酸钠水溶液和4.1mg(0.005mmol)PdC12(dppf)加入40mg(0.10mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)和15.1mg(0.10mmol)3-甲氧基苯基硼酸在1ml DMF中的混合物。反应混合物在80℃下加热14h，滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化粗品，随后加入1N盐酸和在高真空下干燥，得到25.5mg(理论值的57％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.70(s，1H)，8.97(d，1H)，8.38(m，1H)，8.28(m，1H)，7.99(m，1H)，7.78(m，1H)，7.37(m，3H)，6.98(m，1H)，4.33(m，1H)，3.86(s，3H)，3.79-3.12(m，6H)，2.28-2.00(m，2H)，1.99-1.68(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝393 (M+H)+(游离碱).
实施例15
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-羟基-1-丙炔基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺
Figure A0381885100771
将120mg(0.30mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)，10.5mg(0.01mmol)PdCl2(PPh3)2和4.6mg(0.02mmol)碘化铜(I)在氩下溶解在1.5ml三乙基胺/DMF(2∶1)中并在60℃下搅拌1h。加入25.1mg(0.45mmol)炔丙基醇，随后在70℃下加热另外16h。冷却，随后滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化，浓缩并在高真空下干燥该产物。分离出12mg(理论值的11％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.73(d，1H)，8.20(m，2H)，7.96(d，1H)，7.46(dd，1H)，4.34(s，2H)，4.09(m，1H)，3.32(m，1H)，3.16-2.77(m，5H)，1.99(m，1H)，1.91(m，1H)，1.70(m，2H)，1.49(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.4min.
MS(ESIpos)：m/z＝341(M+H)+.
实施例16
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-苯基-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将0.14ml 2M碳酸钠水溶液和5.7mg(0.007mmol)PdCl2(dppf)加入56mg(0.14mmol)N-[(3R)-1氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和18.7mg(0.15mmol)苯基硼酸在1ml DMF中的混合物。反应混合物被加热至80℃。在该温度下3h之后，加入另外5.7mg(0.007mmol)PdCl2(dppf)，并将混合物在80℃下搅拌另外12h。将反应混合物滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化粗品，随后加入1N盐酸和在高真空下干燥，得到10.6mg(理论值的18％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝363(M+H)+(游离碱).
实施例17
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100781
将0.16ml 2M碳酸钠水溶液和4.2mg(0.005mmol)PdCl2(dppf)加入49.mg(0.10mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和15.8mg(0.10mmol)3-甲氧基苯基硼酸在1ml DMF中的混合物中。反应混合物在80℃下加热14h，随后滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化粗品，随后加入1N盐酸和在高真空下干燥，得到8.0mg(理论值的18％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+(游离碱).
实施例18
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将0.22ml 2M碳酸钠水溶液和6.1mg(0.007mmol)PdCl2(dppf)加入60mg(0.15mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和22.7mg(0.15mmol)2-甲氧基苯基硼酸在1ml DMF中的混合物。反应混合物在80℃下加热14h，随后滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化粗品，随后加入1N盐酸和在高真空下干燥，得到12.8mg(理论值的18％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+(游离碱).
实施例19
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将0.22ml 2M碳酸钠水溶液和6.1mg(0.007mmol)PdCl2(dppf)加入60mg(0.15mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和30.9mg(0.15mmol)4-(4-吗啉基)苯基硼酸在1ml DMF中的混合物中。反应混合物被加热至80℃。在4.5h之后，加入另外6.1mg(0.007mmol)PdCl2(dppf)。在另外12h之后，将反应混合物滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的4N氯化氢(在二噁烷中)。在高真空下干燥，得到20.6mg(理论值的25％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝8.21(s，1H)，7.97(m，2H)，7.93(s，1H)，7.83(m，2H)，7.57(dd，1H)，7.52(m，1H)，4.46(m，1H)，4.13(m，4H)，3.83(m，1H)，3.78(m，4H)，3.49(m，1H)，3.43-3.17(m，4H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.3min.
MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+(游离碱).
实施例20
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(羟基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将60mg(0.15mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和22.7mg(0.15mmol)4-(羟基甲基)苯基硼酸加入1ml DMF中。加入0.22ml 2M碳酸钠水溶液和6.1mg(0.01mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至80℃。在14h之后，将反应混合物滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的4N氯化氢(在二噁烷中)。在高真空下干燥，得到9mg(理论值的9％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+(游离碱).
在下表中列出的化合物按照类似方式得到：
表2：
Figure A0381885100831
Figure A0381885100851
Figure A0381885100861
Figure A0381885100871
实施例51
7-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100872
将0.75ml 2M碳酸钠水溶液和20.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)加入200mg(0.50mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和89.1mg(0.50mmol)3-(乙酰氨基)苯基硼酸在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在80℃下加热17h。加入另外89.1mg(0.50mmol)3-(乙酰氨基)苯基硼酸，1.5ml 1N氢氧化钠溶液和81.3mg(0.1mmol)PdCl2(dppf)，并将混合物在80℃下加热另外18h。在冷却之后，将它滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将所得粗品通过在硅胶上闪蒸色谱处理(移动相：二氯甲烷/甲醇/氨100∶10∶2)而进一步纯化。将产物级分浓缩，吸收在甲醇和1N盐酸的5∶1混合物中并再次浓缩。在高真空下干燥，得到243.2mg(理论值的86.6％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.16(s，1H)，10.10(br.s，1H)，9.03(d，1H)，8.38(s，1H)，8.06(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.51(m，1H)，7.48(m，1H)，7.37(m，1H)，4.33(m，1H)，3.66(m，1H)，3.45-3.13(m，5H)，2.22(m，1H)，2.14(m，1H)，2.08(s，3H)，1.91(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝420(M+H)+(游离碱).
实施例52
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将100mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)和51.5mg(0.25mmol)4-吗啉代苯基硼酸加入1ml DMF中。加入0.37ml 2M碳酸钠溶液和10.2mg(0.01mmol)PdCl2(4ppf)，随后加热至80℃。在16h之后，加入另外51.5mg(0.25mmol)4-吗啉代苯基硼酸，0.37ml 2M碳酸钠溶液和10.2mg(0.01mmol)PdCl2(dppf)。混合物在80℃下加热另外4h。在冷却之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和4M氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到83mg(理论值的69％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.20(br.s，1H)，9.07(d，1H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，7.97(d，1H)，7.71(m，3H)，7.10(m，2H)，4.33(m，1H)，3.78(m，4H)，3.73-3.07(m，10H)，2.22(m，1H)，2.17(m，1H)，1.93(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+(游离碱).
实施例53
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将154mg(0.37mmol)6-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]-辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例27A)溶解在2ml DMF和0.75ml THF中。加入250mg 4分子筛，并将混合物在室温下搅拌30min。加入44.4mg(1.11mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)，随后在60℃下加热20min并随后冷却至室温。将90μl(1.11mmol)乙酸甲酯在1ml THF中的溶液随后加入反应混合物中，然后将它在80℃下加热14h。加入另外29.6mg(0.74mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)和在1ml THF中的0.88ml(11.1mmol)乙酸甲酯，随后在70℃下加热另外24h。反应通过加入水而停止。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到41.9mg(理论值的23.6％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(br.s，1H)，9.14(d，1H)，8.70(m，1H)，8.41(s，1H)，8.13(d，1H)，8.05(m，1H)，4.34(m，1H)，3.75-3.13(m，6H)，2.70(s，3H)，2.23(m，1H)，2.15(m，1H)，1.92(m，2H)，1.77(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝369(M+H)+(游离碱).
实施例54
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100901
将100mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例11A)和37.8mg(0.25mmol)2-(羟基甲基)苯基硼酸加入1ml DMF中。加入0.37ml 2M碳酸钠水溶液和10.2mg(0.01mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至80℃。在14h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC分离两次而纯化。将产物级分浓缩，并在甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到27mg(理论值的24.4％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.10(br.s，1H)，9.06(d，1H)，8.36(s，1H)，8.02(m，2H)，7.61(m，1H)，7.54-7.36(m，4H)，4.43(s，2H)，4.33(m，1H)，3.67(m，1H)，3.55-3.12(m，5H)，2.23(m，1H)，2.16(m，1H)，1.92(m，2H)，1.77(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+(游离碱).
实施例55
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将110mg(0.26mmol)6-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例27A)溶解在2ml DMF和0.75ml THF中。加入250mg 4分子筛，并将混合物在室温下搅拌30min。加入31.2mg(0.79mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)，随后在60℃下加热20min并随后冷却至室温。将100μl(0.79mmol)苯甲酸甲酯在1ml THF中的溶液加入反应混合物中，并将它在80℃下加热14h。加入另外20.8mg(0.52mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)和在1ml THF中的0.99ml(7.91mmol)苯甲酸甲酯，并将混合物在70℃下加热另外24h。反应通过加入水而停止。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到45.7mg(理论值的32％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+(游离碱).
实施例56
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100921
将110mg(0.26mmol)6-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例27A)溶解在2ml DMF和0.75ml THF中。加入250mg 4埃分子筛，并将混合物在室温下搅拌30min。加入31.2mg(0.79mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)，随后在60℃下加热20min并随后冷却至室温。加入110μl(0.79mmol)甲基苯基乙酸酯在1ml THF中的溶液，并将混合物在80℃下加热14h。加入另外20.8mg(0.52mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)和在1ml THF中的1.14ml(7.91mmol)甲基苯基乙酸酯，随后在70℃下加热另外24h。反应通过加入水而停止。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和4 N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到4.1mg(理论值的3％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝8.63(s，1H)，8.11(m，2H)，8.04(d，1H)，7.43-7.27(m，5H)，4.47(m，1H)，4.38(s，2H)，3.87(m，1H)，3.52-3.20(m，5H)，2.40(m，1H)，2.28(m，1H)，2.11(m，2H)，1.97(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.4min.
MS(ESIpos)：m/z＝445(M+H)+(游离碱).
实施例57
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885100931
将330mg(3.75mmol)吗啉和40mg(0.56mmol)氰基硼氢化钠依次加入80mg(0.19mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲酰基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例23A)在1.5ml甲醇和乙酸的6∶1混合物中的溶液中。在室温下2h和在80℃下6h，随后通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到87.7mg(理论值的88％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.26(br.s，1H)，10.29(br.s，1H)，9.18(d，1H)，8.41(m，2H)，8.06(d，1H)，7.89(m，2H)，7.81(d，1H)，7.74(m，2H)，4.39(m，2H)，4.34(m，1H)，4.05-3.03(m，6H)，2.23(m，1H)，2.16(m，1H)，1.92(m，2H)，1.76(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+(游离碱).
实施例58
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100941
将0.33ml 2M碳酸钠溶液和9.1mg(0.01mmol)PdCl2(dppf)加入100mg(0.22mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和36.8mg(0.22mmol)4-(二甲基氨基)苯基硼酸在1ml DMF中的混合物。反应混合物在80℃下加热16h。加入另外36.8mg(0.22mmol)4-(二甲基氨基)苯基硼酸，36.5mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)和0.67ml 1N氢氧化钠溶液，并将混合物在80℃下加热另外3h。冷却，随后通过硅藻土过滤和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，吸收在甲醇和1N盐酸的5∶1混合物中并再次浓缩。在高真空下干燥，得到50.6mg(理论值的47％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝8.26(s，1H)，7.95(m，3H)，7.80(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.53(m，1H)，4.46(m，1H)，3.82(m，1H)，3.51(m，1H)，3.45-3.16(m，10H)，2.37(m，1H)，2.29(m，1H)，2.10(m，2H)，1.95(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.6min.
MS(ESIpos)：m/z＝406(M+H)+(游离碱).
实施例59
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-噻吩基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺甲酸酯
将100mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和31.9mg(0.25mmol)2-噻吩硼酸加入1.5ml DMF中。加入0.37ml 2M碳酸钠溶液和9.11mg(0.01mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至85℃。在14h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC(洗脱剂A：乙腈，洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：10％A→95％A)纯化。将产物级分浓缩并在高真空下干燥。得到30mg(理论值的28％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.80(d，1H)，8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(m，1H)，7.72(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.28(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.36(m，1H)，3.18-2.80(m，5H)，2.03(m，1H)，1.95(m，1H)，1.74(m，2H)，1.52(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝369(M+H)+(游离碱).
实施例60
7-(5-乙酰基-2-噻吩基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100961
将100mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和42.3mg(0.25mmol)5-乙酰基-2-噻吩基硼酸加入1.5ml DMF中。加入0.37ml 2M碳酸钠溶液和9.11mg(0.01mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至85℃。在14h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，吸收在甲醇和1N盐酸的5∶1混合物中，再次浓缩和在高真空下干燥。得到52mg(理论值的46％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.25(br.s，1H)，9.23(d，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7 82(d，1H)，7.61(dd，1H)，4.36(m，1H)，3.73-3.13(m，5H)，2.60(s，3H)，2.23(m，1H)，2.15(m，1H)，1.93(m，2H)，1.76(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝411(M+H)+(游离碱).
实施例61
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(6-氧代-2-哌啶基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885100971
将123.4mg(0.49mmol)6-(4-溴苯基)-2-哌啶二酮，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，146.6mg(1.49mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到7.3mg(理论值的4％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝460(M+H)+(游离碱).
实施例62
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(羟基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将200mg(0.45mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和74.6mg(0.49mmol)3-(羟基甲基)苯基硼酸加入3ml DMF中。加入0.67ml 2M碳酸钠溶液和18.2mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至80℃。在14h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC分离而纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到40mg(理论值的19％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.47(br.s，1H)，9.17(d，1H)，8.47(s，1H)，7.96(d，1H)，7.67(s，1H)，7.63-7.47(m，4H)，7.43(d，1H)，4.61(s，2H)，4.33(m，1H)，3.62(m，1H)，3.39(m，2H)，3.20(m，3H)，2.11(m，1H)，2.15(m，1H)，1.91(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+(游离碱).
实施例63
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将100mg(0.41mmol)4-(2-溴苯基)吗啉，121.0mg(0.48mmol)二(频哪醇根合)二硼，101.3mg(103mmol)乙酸钾，11.6mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，127.6mg(0.32mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.79ml 2M碳酸钠溶液和另外11.6mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到38.9mg(理论值的48％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.20(br.s，1H)，9.04(d，1H)，8.36(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.45(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.17(m，2H)，4.32(m，1H)，3.62(m，1H)，3.48-3.10(m，9H)，2.69(m，4H)，2.19(m，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，2H)，1.73(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.3min.
MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+(游离碱).
实施例64
2-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)-苄基乙基氨基甲酸酯盐酸盐
将32.5μl(0.23mmol)三乙基胺和16.6mg(0.23mmol)乙基异氰酸酯加入50mg(0.12mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例131)在1ml THF和DMF的5∶1混合物中的悬浮液中。在室温下18h之后，加入另外16.6mg(0.23mmol)乙基异氰酸酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶。混合物在室温下搅拌另外18h。反应混合物在真空中浓缩和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到28mg(理论值的47％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝464(M+H)+(游离碱).
实施例65
2-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苄基甲基氨基甲酸酯盐酸盐
将32.5μl(0.23mmol)三乙基胺和13.3mg(0.23mmol)甲基异氰酸酯加入50mg(0.12mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例131)在1ml THF和DMF的5∶1混合物中的悬浮液中。在室温下18h之后，加入另外16.6mg(0.23mmol)甲基异氰酸酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶。混合物在室温下搅拌另外18h。反应混合物在真空中浓缩和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到18mg(理论值的30％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.18(s，1H)，7.95(m，1H)，7.63-7.42(m，4H)，7.38(m，2H)，4.42(m，1H)，3.81(m，1H)，3.47(m，1H)，3.40-3.25(m，4H)，2.57(m，3H)，2.37(m，1H)，2.26(m，1H)，2.09(m，2H)，1.94(m，1H).
LC-MS(方法4)：Rt＝2.7min.，m/z＝464(M+H)+(游离碱).
实施例66
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将116.5mg(0.49mmol)1-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到71mg(理论值的39％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.16(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(m，2H)，7.75(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.51(dd，1H)，4.46(m，1H)，4.01(m，2H)，3.85(m，1H)，3.47(m，1H)，3.42-3.26(m，4H)，2.65(m，2H)，2.39(m，1H)，2.24(m，3H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.0min.
MS(ESIpos)：m/z＝446(M+H)+(游离碱).
实施例67
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885101021
将165.6mg(0.49mmol)4-(4-溴苯基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。将通过制备HPLC纯化的化合物溶解在3ml甲醇中，并在加入3ml 4M氯化氢(在二噁烷中)之后，在室温下搅拌30min。将***内容物真空浓缩，并将类似物用甲苯共沸蒸馏两次。在高真空下干燥，得到54mg(理论值的28％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ＝8.17(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.18(m，2H)，4.45(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75-3.13(m，13H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.95(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.7min.
MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+(游离碱).
实施例68
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101031
将120mg(0.39mmol)4-(4-溴苯基)-3-吗啉酮，115.3mg(0.45mmol)二(频哪醇根合)二硼，96.6mg(0.98mmol)乙酸钾，11.1mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，121.6mg(0.30mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.76ml 2M碳酸钠溶液和另外11.1mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到24mg(理论值的16％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.17(s，1H)，7.93(d，1H)，7.80(m，2H)，7.55(m，4H)，4.46(m，1H)，4.33(s，2H)，4.09(m，2H)，3.88(m，2H)，3.84(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.26(m，4H)，2.39(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.95(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+(游离碱).
实施例69
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(1-吡咯烷基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将109.8mg(0.49mmol)1-(3-溴苯基)吡咯烷，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150.0mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到88.4mg(理论值的51％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.28(br.s，1H)，9.11(d，1H)，8.42(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.36(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.87(s，1H)，6.68(m，1H)，4.33(m，1H)，3.80-3.10(m，10H)，2.21(m，1H)，2.11(m，1H)，2.95(m，6H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.2min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例70
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101051
将151.1mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸-3-(4-吗啉基)苯酯(实施例17A)，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150.0mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到125.3mg(理论值的68％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.26(s，1H)，7.99(m，2H)，7.86(d，1H)，7.75(m，2H)，7.59(m，2H)，4.47(m，1H)，4.10(m，4H)，3.83(m，1H)，3.76(m，4H)，3.73(m，1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，3H)，2.38(m，1H)，2.29(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+(游离碱).
实施例71
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885101061
将109.8mg(0.49mmol)1-(4-溴苯基)吡咯烷，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150.0mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.5ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到24.8mg(理论值的13％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.26(s，1H)，7.98(d，1H)，7.92(m，2H)，7.75(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.53(d，1H)，4.47(m，1H)，3.92-3.76(m，5H)，3.51(m，1H)，3.45-3.18(m，4H)，2.42-2.23(m，6H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例72
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将164.7mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸-4-(4-吗啉基羰基)苯酯(实施例18A)，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150.0mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.5ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在通过制备HPLC进行第一次纯化之后，在硅胶上进行柱色谱处理(移动相：二氯甲烷/甲醇/氨90∶9∶1)。在高真空下干燥，得到24.8mg(理论值的13％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.22(s，1H)，7.97(d，1H)，7.83(m，2H)，7.62(m，2H)，7.55(m，2H)，4.47(m，1H)，3.90-3.26(m，14H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝476(M+H)+(游离碱).
实施例73
7-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
将534.2mg(1.87mmol)2-溴苄基氨基甲酸叔丁酯，474.1mg(1.87mmol)二(频哪醇根合)二硼，397.0mg(4.04mmol)乙酸钾，45.5mg(0.06mmol)PdCl2(dppf)，500mg(1.24mmol)N-[(3R)-1-杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，3.11ml 2M碳酸钠溶液和另外45.5mg(0.06mmol)PdCl2(dppf)在6.0ml DMF中按一般工艺程序D而反应。通过制备HPLC纯化，随后将合并的产物级分浓缩，吸收在甲醇中，加入1N盐酸，和在室温下搅拌30min。浓缩和在高真空下干燥，得到121mg(理论值的20％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.6min.
MS(ESIpos)：m/z＝392(M+H)+(游离碱).
实施例74
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101082
将143.5mg(0.56mmol)N-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙酰胺，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150.0mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.0ml DMF中按一般工艺程序D而反应。起始通过制备HPLC纯化，随后在硅胶上柱色谱处理(移动相：二氯甲烷/甲醇/氨90∶9∶1)。在高真空下干燥，得到32.4mg(理论值的17％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇d4)：δ＝8.16(s，1H)，8.01(m，1H)，7.92(m，1H)，7.63-7.48(m，3H)，7.47(m，2H)，4.44(m，1H)，3.84(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.27(m，4H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H)，1.32(s，9H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.3min.
MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+(游离碱).
实施例75
3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure A0381885101091
将200mg(0.50mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和82.6mg(0.50mmol)3-羧基苯基硼酸加入1.5ml DMF中。加入0.78ml 2M碳酸钠溶液和20.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后加热至60℃。在18h之后，加入另外20.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，并将混合物在90℃下加热另外18h。在冷却之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到103mg(理论值的45％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.28(br.s，1H)，9.13(d，1H)，8.46(s，1H)，8.29(m，1H)，8.08-7.95(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.60(m，2H)，4.33(m，1H)，3.85-3.12(m，6H)，2.22(m，1H)，2.15(m，1H)，1.91(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝407(M+H)+(游离碱).
实施例76
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-({[(甲基氨基)羰基]氨基}-甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将51.0μl(0.37mmol)三乙基胺和43.5μl(0.73mmol)异氰酸甲酯加入85mg(0.18mmol)7-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例73)在1ml THF和DMF的5∶1混合物中的悬浮液中。在室温下18h之后，将反应混合物真空浓缩并通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到65.5mg(理论值的74％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，Methanol-d4)：δ＝8.18(s，1H)，7.94(d，1H)，7.58-7.44(m，3H)，7.43-7.29(m，3H)，4.43(m，1H)，4.15(m，2H)，3.82(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.27(m，4H)，2.62(s，3H)，2.37(m，1H)，2.26(m，1H)，2.08(m，2H)，1.94(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
LC-MS(方法4)：Rt＝2.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+(游离碱).
实施例77
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101111
将124.4mg(0.56mmol)1-(3-溴苯基)-1H-吡咯，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150.0mg(0.37mmol)N-[(3R)-1氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.0ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到86.9mg(理论值的48％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.92(br.s，1H)，9.03(d，1H)，8.39(m，1H)，8.02(m，1H)，7.88(s，1H)，7.77-7.57(m，5H)，7.49(m，2H)，6.31(m，2H)，4.32(m，1H)，3.67(m，1H)，3.57-3.13(m，5H)，2.21(m，1H)，2.13(m，1H)，1.90(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝428(M+H)+(游离碱).
实施例78
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(4-吗啉基羰基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃下将103mg(0.27mmol)HATU和70.8μl(0.41mmol)N，N-二异丙基乙基胺加入50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和19.7μl(0.23mmol)吗啉在0.5ml DMF中的溶液中。混合物在室温下搅拌18h。在通过制备HPLC纯化之后，将产物级分浓缩，并在加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到43mg(理论值的74％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.66(br.s，1H)，9.33(d，1H)，8.56(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.87-7.45(m，6H)，4.34(m，1H)，3.87-3.06(m，14H)，2.18(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝476(M+H)+(游离碱).
实施例79
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃下将330.7mg(0.87mmol)HATU和112.4mg(0.87mmol)N，N-二异丙基乙基胺加入144.3mg(0.72mmol)S-3-氨基-喹宁环二盐酸盐和300mg(0.72mmol)7-[4-(4-吗啉基)-苯基]-1-苯并噻吩-2-羧酸(实施例20A)在3ml DMF中的混合物中。在0℃下30min之后，加入另外224.8mg(1.74mmol)N，N-二异丙基乙基胺，并将混合物在室温下搅拌19h。将反应溶液与少量水和乙腈混合并通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到158mg(理论值的45％)标题化合物
光谱数据与对映体化合物(实施例19)的一致。
实施例80
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101141
将151.1mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸-3-(4-吗啉基)苯酯(实施例17A)，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，144mg(0.37mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到32mg(理论值的18％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.27(br.s，1H)，8.96(d，1H)，7.85(s，1H)，7.78(m，1H)，7.68(m，1H)，7.62(m，1H)，7.43(m，3H)，7.17(m，1H)，4.36(m，1H)，3.82(m，4H)，3.63(m，1H)，3.443.10(m，9H)，2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，1.91(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.8min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例81
7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101151
将200mg(0.50mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和68.2mg(0.50mmol)3-氨基苯基硼酸加入1.5ml DMF中。加入0.78ml 2M碳酸钠溶液和20.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后在60℃下加热18h。在冷却之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到201mg(理论值的98％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.63(br.s，1H)，9.33(d，1H)，8.57(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.76-7.58(m，4H)，7.55(m，1H)，7.43(m，1H)，4.34(m，1H)，3.62(m，1H)，3.42(m，2H)，3.19(m，3H)，2.19(m，2H)，1.90(m，2H)，1.73(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝378(M+H)+(游离碱).
实施例82
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101152
在0℃下将96.4mg(0.25mmol)HATU和71.5μl(0.41mmol)N，N-二异丙基乙基胺加入50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例81)和18.5μl(0.24mmol)甲氧基乙酸在0.5ml DMF中的溶液中。通过制备HPLC纯化，随后浓缩产物级分，并在加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到7mg(理论值的11％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.13(br.s，1H)，9.97(s，1H)，9.04(d，1H)，8.39(s，1H)，8.13(m，1H)，7.98(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，1H)，4.33(m，1H)，4.03(s，2H)，3.66(m，1H)，3.56-3.12(m，8H)，2.22(m，1H)，2.14(m，1H)，1.91(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.0min.
MS(ESIpos)：m/z＝450(M+H)+(游离碱).
实施例83
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将161.9mg(0.67mmol)1-(4-溴苯基)-2-吡咯烷酮，197.5mg(0.78mmol)二(频哪醇根合)二硼，165.4mg(1.69mmol)乙酸钾，19.0mg(0.03mmol)PdCl2(dppf)，200mg(0.52mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)，1.30ml 2M碳酸钠溶液和另外19.0mg(0.03mmol)PdC12(dppf)在2.5ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到166.6mg(理论值的65％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.06(br.s，1H)，8.96(d，1H)，7.97(m，1H)，7.94(s，1H)，7.83(m，3H)，7.78(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.43(dd，1H)，4.33(m，1H)，4.00-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.49-3.10(m，5H)，2.55(m，2H)，2.23(m，1H)，2.10(m，3H)，1.91(m，2H)，1.75(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.0min.
MS(ESIpos)：m/z＝430.5(M+H)+(游离碱).
实施例84
7-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101171
将0.67ml 2M碳酸钠溶液和18.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)加入200mg(0.45mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例22A)和80.2mg(0.45mmol)3-(乙酰氨基)苯基硼酸在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在80℃下加热17h。加入另外40.1mg(0.22mmol)3-(乙酰氨基)苯基硼酸，1.34ml 1N氢氧化钠溶液和73.2mg(0.09mmol)PdCl2(dppf)，并将混合物在70℃下加热另外18h。冷却，随后通过硅藻土过滤和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，吸收在甲醇和1N盐酸的5∶1混合物中并再次浓缩。在高真空下干燥，得到124.5mg(理论值的59％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例51)的一致。
实施例85
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101181
将0.67ml 2M碳酸钠水溶液和18.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)加入200mg(0.45mmol)N-[(35)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例22A)和68.1mg(0.45mmol)3-甲氧基苯基硼酸在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在80℃下加热17h，滤过硅藻土和蒸发至无水。通过制备HPLC纯化，随后在硅胶上柱色谱处理(移动相：二氯甲烷/甲醇/氨90∶9∶1)。将产物级分浓缩，吸收在甲醇和1N盐酸的5∶1混合物中并再次浓缩。在高真空下干燥，得到97.7mg(理论值的48％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.25(br.s，1H)，9.11(d，1H)，8.42(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.56(m，2H)，7.47(d，1H)，7.30(d，1H)，7.24(m，1H)，7.06(m，1H)，4.32(m，1H)，3.83(s，3H)，3.63(m，1H)，3.49-3.10(m，5H)，2.20(m，1H)，2.13(m，1H)，1.90(m，2H)，1.74(m，1H).
分析数据与对映体化合物(实施例17)的一致。
实施例86
4-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐
Figure A0381885101191
将150mg(0.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和71.3mg(0.43mmol)4-羧基苯基硼酸加入1.5ml DMF中。加入0.64ml 2M碳酸钠溶液和17.5mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后在80℃下加热18h。在冷却之后，将反应混合物滤过硅藻土，并将滤液浓缩和在水和乙酸乙酯之间分配。将含水相以乙酸乙酯洗涤并随后浓缩。粗品通过制备HPLC纯化。将产物级分合并和浓缩，并在加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩。粗品用乙腈搅拌。将沉淀物吸滤并在高真空下干燥，得到37mg(理论值的20％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz， DMSO-d6)：δ＝10.37(br.s，1H)，9.15(d，1H)，8.08(m，4H)，7.93(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.47(dd，1H)，4.36(m，1H)，3.77-3.32(m，3H)，3.32(m，3H)，2.23(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，2H)，1.76(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+(游离碱).
实施例87
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101201
将200mg(0.52mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和106.8mg(0.52mmol)3-(三氟甲氧基)苯基硼酸加入2.0ml DMF中。加入0.78ml 2M碳酸钠溶液和21.2mg(0:03mmol)PdCl2(dppf)，随后在70℃下加热17h。在冷却之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分合并和浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到48.8mg(理论值的20％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.18(br.s，1H)，9.00(d，1H)，7.95(m，2H)，7.89(s，1H)，7.86(m，1H)，7.77(m，1H)，7.68(m，1H)，7.47(m，2H)，4.34(m，1H)，3.65(m，1H)，3.35(m，2H)，3.23(m，3H)，2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，2H)，1.76(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝431(M+H)+(游离碱).
实施例88
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将0.67ml 2M碳酸钠溶液和18.3mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)加入200mg(0.45mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例22A)和68.1mg(0.45mmol)2-甲氧基苯基硼酸在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在70℃下搅拌17h，并在冷却之后，滤过硅藻土和通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，吸收在甲醇和1N盐酸的5∶1混合物中并再次浓缩。在高真空下干燥，得到112mg(理论值的58％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.38(br.s，1H)，9.07(d，1H)，8.38(s，1H)，7.95(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.47(m，1H)，7.37(m，2H)，7.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，4.31(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(m，1H)，3.35(m，2H)，3.19(m，3H)，2.19(m，1H)，2.13(m，1H)，1.90(m，2H)，1.73(m，1H).
其它分析数据与对映体化合物(实施例18)的一致。
实施例89
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101212
将150mg(0.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和65.3mg(0.43mmol)3-(羟基甲基)苯基硼酸加入1.5ml DMF中。加入0.64ml 2M碳酸钠溶液和17.5mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后在60℃下加热18h。加入另外17.5mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)并将混合物在90℃下搅拌另外18h。在冷却之后，将反应混合物滤过硅藻土。首先通过制备HPLC纯化，随后在硅胶上柱色谱处理(移动相：二氯甲烷/甲醇/氨90∶9∶1)。将产物级分合并和浓缩，并在加入甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到45mg(理论值的24％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.98(m，1H)，7.74(m，2H)，7.65(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.42(m，2H)，4.72(s，2H)，4.51(m，1H)，3.87-3.26(m，6H)，2.39(m，1H)，2.23(m，1H)，2.10(m，2H)，1.95(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
实施例90
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101221
将205.4mg(0.70mmol)4-(4-brorno苯基)-3-吗啉酮(实施例16A)，204.4mg(0.81mmol)二(频哪醇根合)二硼，171.2mg(1.74mmol)乙酸钾，19.6mg(0.03mmol)PdCl2(dppf)，207mg(0.54mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)，1.34ml 2M碳酸钠溶液和另外19.6mg(0.03mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到233mg(理论值的85％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.32(br.s，1H)，9.07(d，1H)，7.95(m，3H)，7.80(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.59(m，2H)，7.44(dd，1H)，4.33(m，1H)，4.26(s，2H)，4.02(m，2H)，3.83(m，2H)，3.64(m，1H)，3.37(m，2H)，3.21(m，3H)，2.23(m，1H)，2.11(m，1H)，1.91(m，2H)，1.74(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.5min.
MS(ESIpos)：m/z＝446(M+H)+(游离碱).
实施例91
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将225mg(0.93mmol)三氟甲烷磺酸-2-(4-吗啉基)苯酯(实施例32A)，272mg(1.07mmol)二(频哪醇根合)二硼，228mg(2.33mmol)乙酸钾，26mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)，250mg(0.72mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)，1.8ml 2M碳酸钠溶液和另外26mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到82mg(理论值的24％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.76(s，1H)，8.82(d，1H)，7.79(s，1H)，7.77(d，1H)，7.55(d，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.23-7.14(m，2H)，4.33(m，1H)，3.83-3.04(m，6H)，3.55(s，4H)，2.68(s，4H)，2.16(m，1H)，2.04(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.79-1.67(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例92
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101241
将444mg(2.15mmol)4-(4-吗啉基)苯基硼酸和4.3ml 1N氢氧化钠溶液加入500mg(0.143mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和105mg(0.14mmol)PdCl2(dppf)在5ml DMF中的混合物中。反应混合物在100℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分浓缩和溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到393mg(理论值的59％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，9.10(d，1H)，7.91(s，1H)，7.87(d，1H)，7.75-7.55(m，2H)，7.40(t，1H)，7.18(d，2H)，4.40(m，1H)，3.80(m，4H)，3.75-3.00(m，6H)，3.20(m，4H)，2.30-2.02(m，2H)，2.00-1.62(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.79min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例93
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将177mg(0.86mmol)4-(4-吗啉基)苯基硼酸和2.15ml 1N氢氧化钠溶液加入250mg(0.72mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和52mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在3ml DMF中的混合物中。反应混合物在90℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分浓缩和溶解在乙腈/水中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到23mg(理论值的7％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.40(s，1H)，9.15(d，1H)，7.98(s，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.20-7.10(d，2H)，4.45(m，1H)，3.80(m，4H)，3.75-3.30(m，6H)，3.20(m，4H)，2.30-2.02(m，2H)，2.00-1.62(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.52min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例94
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[4-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885101261
将110mg(0.73mmol)4-(羟基甲基)苯基硼酸和1.46ml 1N氢氧化钠溶液加入170mg(0.49mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和35mg(0.05mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在85℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除。向残余物中加入1N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯的混合物，随后用乙酸乙酯再次萃取水相。将合并的有机相分别用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中在减压下浓缩。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂三次用每次30ml甲醇，随后用DMF，再次用甲醇，用二氯甲烷，再次用甲醇，用水和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。分离出148mg(理论值的80％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.85(s，1H)，7.70-7.35(m，7H)，6.77(d，1H)，4.62(s，2H)，4.28-4.12(m，1H)，3.56-3.38(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.50(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.65min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例95
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885101271
将110mg(0.73mmol)2-(羟基甲基)苯基硼酸和1.46ml 1N氢氧化钠溶液加入170mg(9.49mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和35mg(0.05mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在85℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除。向残余物中加入1N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯的混合物，随后用乙酸乙酯再次萃取水相。将合并的有机相分别用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中在减压下浓缩。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂三次用每次30ml甲醇，随后用DMF，再次用甲醇，用二氯甲烷，再次用甲醇，用水和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。分离出140mg(理论值的76％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.70-7.25(m，8H)，6.75(d，1H)，4.62(s，2H)，4.28-4.12(m，1H)，3.56-3.38(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.50(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.76min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例96
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[4-(二甲基氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885101281
将120mg(0.73mmol)4-(二甲基氨基)苯基硼酸和1.46ml 1N氢氧化钠溶液加入170mg(0.49mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和35mg(0.05mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在85℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除。向残余物中加入1N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯的混合物，随后用乙酸乙酯再次萃取水相。将合并的有机相分别用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中在减压下浓缩。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约20min。将加载的离子交换剂三次用每次30ml甲醇，随后用DMF，再次用甲醇，用二氯甲烷，再次用甲醇，用水和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。分离出138mg(理论值的73％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝7.78(d，1H)7.70-7.39(m，4H)，6.88-6.75(m，3H)，4.28-4.12(m，1H)，3.56-3.38(m，1H)，3.04-2.78(m，4H)，3.00(s，6H)，2.75-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.93-1.66(m，3H)，1.66-1.50(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.36min
MS(ESIpos)：m/z＝390(M+H)+.
实施例97
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[4-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将130mg(0.86mmol)4-(甲氧基)苯基硼酸和2.15ml 1N氢氧化钠溶液加入250mg(0.72mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和52mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在3ml DMF中的混合物中。反应混合物在90℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分与过量1N盐酸混合。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到127mg(理论值的39％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.90(s，1H)，9.10(d，1H)，7.95(m，2H)，7.75-7.60(m，4H)，7.10-7.02(m，2H)，4.40(m，1H)，3.85(m，3H)，3.75-3.00(m，6H)，3.20(m，4H)，2.30-2.02(m，2H)，2.00-1.62(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.15min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
实施例98
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[3-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101301
将130mg(0.86mmol)3-(甲氧基)苯基硼酸和2.15ml 1N氢氧化钠溶液加入250mg(0.72mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和52mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在3ml DMF中的混合物中。反应混合物在90℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分与过量1N盐酸混合。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到208mg(理论值的63％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.0(s，1H)，9.10(d，1H)，8.05(s，1H)，7.80-7.65(m，3H)，7.42-7.18(m，3H)，6.93(m，1H)，4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.00(m，6H)，3.20(m，4H)，2.30-2.02(m，2H)，2.00-1.62(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.19min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
实施例99
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101311
将130mg(0.86mmol)4-(甲氧基)苯基硼酸和2.58ml 1N氢氧化钠溶液加入300mg(0.86mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和63mg(0.09mmol)PdCl2(dppf)在4ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分与过量1N盐酸混合。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到165mg(理论值的47％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.4(s，1H)，9.00(d，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.82(m，3H)，7.75(d，1H)，7.62(d，1H)，7.40(t，1H)，7.15-7.05(m，2H)，4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65(m，1H)，3.48-3.30(m，2H)，3.25-3.10(m，3H)，2.25(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.18min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
实施例100
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃下将3.4g(8.95mmol)HATU和2.34ml(13.42mmol)N，N-二异丙基乙基胺加入890mg(4.47mmol)S-3-氨基喹宁环二盐酸盐和1000mg(3.73mmol)7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-羧酸(实施例21A)在10ml DMF中的混合物中。在室温下搅拌18h之后，将反应溶液真空浓缩并通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入5ml 1N盐酸之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到209mg(理论值的13.6％)标题化合物。
分析数据与对映体化合物(实施例102)的一致。
实施例101
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将98mg(0.64mmol)3-(甲氧基)苯基硼酸和1.29ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和31mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中的混合物中。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中并与过量1N盐酸混合。溶剂在减压下去除，并将残余物从少量异丙醇中重结晶。在高真空下干燥，得到159mg(理论值的85％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.05(s，1H)，8.95(d，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.00(m，1H)，4.35(m，1H)，3.85(s，3H)，3.65(m，1H)，3.48-3.30(m，2H)，3.25-3.15(m，3H)，2.25(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.21min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
实施例102
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
方法a)：
将98mg(0.64mmol)2-(甲氧基)苯基硼酸和1.29ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2 ]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和31mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在85℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。进一步纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中并与过量1N盐酸混合。溶剂在减压下去除，并将残余物从少量异丙醇中重结晶。在高真空下干燥，得到100mg(理论值的62％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.08(s，1H)，8.91(d，1H)，7.87(s，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.53-7.33(m，3H)，7.25-7.00(m，2H)，4.35(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65(m，1H)，3.48-3.30(m，2H)，3.25-3.15(m，3H)，2.25(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.16min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
方法b)：
在0℃下将2.51g(13.1mmol)EDC，1.77g(13.1mmol)HOBt和5.47ml(39.2mmol)三乙基胺加入2.92g(10.9mmol)7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-羧酸(实施例21A)和2.17g(10.9mmo l)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐在35ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌18小时后，加入另外434mg(2.2mmol)(R)-3-氨基喹宁环二盐酸盐和418mg(2.2mmol)EDC。在55℃下2h之后，将反应溶液浓缩并将残余物在分别200ml乙酸乙酯和2N氢氧化钠溶液之间分配。有机相用每次100ml 2N氢氧化钠溶液洗涤15次。将合并的水相用250ml乙酸乙酯重新提取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并浓缩，然后在向残余物中加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩并在高真空下干燥。将残余物从10ml异丙醇和乙醇的10∶1混合物中重结晶，得到2.73g(理论值的60.5％)标题化合物。
实施例103
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(甲氧基)-3-吡啶基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将98mg(0.64mmol)4-甲氧基-3-吡啶基硼酸和0.86ml 1N氢氧化钠溶液加入100mg(0.29mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和21mg(0.03mmol)PdCl2(dppf)在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在85℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物级分与过量1N盐酸混合。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到58mg(理论值的49％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(s，1H)，9.20(d，1H)，9.05(s，1H)，8.95(d，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.82(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(t，1H)，4.35(m，1H)，4.10(s，3H)，3.65-3.15(m，6H)，2.20(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.35min.
MS(ESIpos)：m/z＝378(M+H)+(游离碱).
实施例104
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101361
将631mg(143mmol)三氟甲烷磺酸-4-(4-吗啉基羰基)苯酯(实施例18A)，545mg(2.15mmol)二(频哪醇根合)二硼，456mg(4.65mmol)乙酸钾，52mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)，500mg(1.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)，3.6ml 2M碳酸钠溶液和另外52mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在8ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到455mg(理论值的61％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，9.10(d，1H)，8.02-7.92(m，3H)，7.78(d，1H)，7.71(d，1H)，7.60(d，2H)，7.45(t，1H)，4.35(m，1H)，3.75-3.35(m，11H)，3.25-3.15(m，3H)，2.25(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.79min.
MS(ESIpos)：m/z＝460(M+H)+(游离碱).
实施例105
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(1-哌啶基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885101371
将311mg(1.29mmol)3-(1-哌啶基)苯基硼酸和3.44ml 1N氢氧化钠溶液加入300mg(0.86mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和63mg(0.09mmol)PdC12(dppf)在4ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到164mg(理论值的41％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(s，1H)，9.10(d，1H)，8.75(s，1H)，7.95-7.63(m，7H)，7.45(t，1H)，4.35(m，1H)，4.13-3.40(m，7H)，3.35-3.10(m，3H)，2.15-1.50(m，11H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.72min.
MS(ESIpos)：m/z＝430(M+H)+(游离碱).
实施例106
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885101381
将70mg(0.57mmol)3-吡啶硼酸和0.86ml 1N氢氧化钠溶液加入100mg(0.86mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和63mg(0.09mmol)PdCl2(dppf)在4ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1 N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到49mg(理论值的45％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.55(s，1H)，9.51(s，1H)，9.30(d，1H)，9.20(s，1H)，8.94-8.80(m，2H)，8.07-7.80(m，4H)，7.55(t，1H)，4.35(m，1H)，3.65-3.15(m，6H)，2.20(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.27min.
MS(ESIpos)：m/z＝348(M+H)+(游离碱).
实施例107
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将63mg(0.18mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，40mg(0.70mmol)甲基异氰酸酯和0.12ml(0.88mmol)三乙基胺在3mlTHF/DMF(1∶1)中在40℃下加热过夜。加入另外40mg(0.70mmol)甲基异氰酸酯和催化量的DMAP，并将混合物在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到18mg(理论值的23％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.98(s，1H)，8.85(s，1H)，8.63(d，1H)，8.15(s，1H)，7.80(m，2H)，7.65(d，1H)，7.45(t，1H)，7.38(s，2H)，6.20(m，1H)，4.35(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.60-3.15(m，5H)，2.65(s，3H)，2.30(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.89min.
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+(游离碱).
实施例108
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101401
将63mg(0.18mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，50mg(0.70mmol)乙基异氰酸酯和0.12ml(0.88mmol)三乙基胺在3mlTHF/DMF(1∶1)中在40℃下加热过夜。加入另外50mg(0.70mmol)乙基异氰酸酯和催化量的DMAP，并将混合物在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到15mg(理论值的18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.80(s，1H)，8.74(s，1H)，8.63(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(m，2H)，7.60(d，1H)，7.45(t，1H)，7.38(s，2H)，6.20(m，1H)，4.35(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，3.60-3.15(m，5H)，3.10(m，2H)，2.65(s，3H)，2.30(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H)，1.05(t，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.01min.
MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+(游离碱).
实施例109
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}-氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，47mg(0.55mmol)异丙基异氰酸酯和0.12ml(0.88mmol)三乙基胺在3mlTHF/DMF(1∶1)中在40℃下加热过夜。加入另外47mg(0.55mmol)异丙基异氰酸酯和催化量的DMAP，并将混合物在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到13mg(理论值的18％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.80(s，1H)，8.70(d，1H)，8.65(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(m，2H)，7.60(d，1H)，7.45(t，1H)，7.38(s，2H)，6.20(m，1H)，4.35(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.50-3.05(m，5H)，2.30(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H)，1.10(d，6H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.12min.
MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+(游离碱).
实施例110
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2 ]辛-3-基]-7-[3-({[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基}-氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将63mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，69mg(0.70mmol)叔丁基异氰酸酯和0.12ml(0.88mmol)三乙基胺在3mlTHF/DMF(1∶1)中在40℃下加热过夜。加入另外69mg(0.70mmol)叔丁基异氰酸酯和催化量的DMAP，并将混合物在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到8mg(理论值的9％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.70(s，1H)，8.80(d，1H)，8.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(m，2H)，7.60(d，1H)，7.45(t，1H)，7.38(s，2H)，6.10(m，1H)，4.35(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.50-3.05(m，5H)，2.30(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H)，1.30(s，9H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.27min.
MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+(游离碱).
实施例111
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将73mg(0.20mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，69mg(0.61mmol)甲基磺酰氯和0.14ml(1.01mmol)三乙基胺在3ml THF/DMF(1∶1)中在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到16mg(理论值的14％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(s，1H)，9.90(s，1H)，8.76(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.66-7.60(m，2H)，7.55-7.53(m，2H)，7.25(m，1H)，4.37(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.45-3.05(m，5H)，3.10(s，3H)，2.30(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.97min.
MS(ESIpos)：m/z＝440(M+H)+(游离碱).
实施例112
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-[(环丁基羰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101441
将60mg(0.15mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，26mg(0.22mmol)环丁烷酰氯和0.06ml(0.44mmol)三乙基胺在2ml THF/DMF(1∶1)中在RT下振荡过夜。溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到39mg(理论值的56％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(s，1H)，9.05(s，1H)，8.40(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.55-7.30(m，6H)，4.32(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.45-3.05(m，5H)，2.98-2.88(m，1H)，2.30(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.55(m，9H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.95min.
MS(ESIpos)：m/z＝444(M+H)+(游离碱).
实施例113
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(5-嘧啶基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101451
将177mg(0.86mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)嘧啶和2.15ml 1N氢氧化钠溶液加入250mg(0.72mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例3A)和52mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在3ml DMF中的混合物中。反应混合物在90℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。将残余物从异丙醇中重结晶并在高真空下干燥，得到28mg(理论值的10％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.30(s，1H)，9.22-9.13(m，4H)，8.24(m，1H)，7.93-7.81(m，3H)，4.39(m，1H)，3.68-3.48(m，1H)，3.45-3.13(m，5H)，2.28-2.20(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.97-1.88(m，2H)，1.80-1.57(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.26min.
MS(ESIpos)：m/z＝349(M+H)+(游离碱).
实施例114
7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885101461
方法a)：
将622mg(1.68mmol)3-氨基苯基硼酸半硫酸盐和11.2ml 1N氢氧化钠溶液加入978mg(2.80mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和205mg(0.28mmol)PdCl2(dppf)在15ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。将粗品滤过硅藻土，用DMF洗涤并在减压下去除溶剂。将残余物与200ml 1N氢氧化钠溶液和200ml乙酸乙酯混合。在相分离之后，将有机相用每次100ml 1N氢氧化钠溶液再洗涤两次并随后再次用100ml饱和氯化钠溶液。在硫酸镁上干燥，随后通过制备HPLC纯化粗品。在旋转蒸发器中去除溶剂之后，可通过两次加入二氯甲烷和再次浓缩而得到875mg(理论值的73％)白色泡沫形式的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.48(d，1H)，8.21(s，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.54(d，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.20-7.00(m，3H)，6.67-6.61(m，1H)，4.13-4.06(m，1H)，3.48-3.26(m，1H)，3.10-3.01(m，1H)，2.93-2.79(m，4H)，2.03(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)，1.58-1.42(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.46min.
MS(ESIpos)：m/z＝362(M+H)+.
方法b)：
将419mg(1.13mmol)二[3-(二羟基硼烷基)苯胺鎓]硫酸盐和7.56ml 1N氢氧化钠溶液加入660mg(1.89mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和138mg(0.19mmol)PdCl2(dppf)在8ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。进一步纯化通过制备HPLC进行。将溶剂在减压下从产物级分中去除。在高真空下干燥，得到485mg(理论值的71％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.48(d，1H)，8.21(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(m，1H)，7.40(t，1H)，7.18(t，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.66(m，1H)，4,20(br.s，2H)，4.05(m，1H)，3.25(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90-2.70(m，4H)，2.05(m，1H)，1.70(m，1H)，1.65(m，2H)，1.45(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.50min.
MS(ESIpos)：m/z＝362(M+H)+.
实施例115
7-[3-(乙酰基氨基)苯基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101471
将75mg(0.16mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，18μl(0.24mmol)乙酰氯和68μl(0.49mmol)三乙基胺在2ml THF中在RT下搅拌过夜。溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到51mg(理论值的72％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.37(s，1H)，10.30(br.s，1H)，8.67-8.59(m，2H)，7.82-7.68(m，3H)，7.58-7.41(m，4H)，4.40(m，1H)，3.73-3.60(m，1H)，3.48-3.37(m，1H)，3.78-3.15(m，4H)，2.29(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，2.13(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.81-1.69(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.04min.
MS(ESIpos)：m/z＝404(M+H)+(游离碱).
实施例116
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将75mg(0.21mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，28μl(0.31mmol)环丙基酰氯和87μl(0.62mmol)三乙基胺在2ml THF中在RT下搅拌过夜。在加入水之后，溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到55mg(理论值的57％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.53(s，1H)，10.08(br.s，1H)，8.83(m，1H)，8.28(s，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.71(d，1H)，7.62(d，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，4.38(m，1H)，3.71-3.60(m，1H)，3.50-3.15(m，5H)，2.27(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.99-1.82(m，3H)，1.80-1.71(m，1H)，0.88-0.77(m，4H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.07min.
MS(ESIpos)：m/z＝430(M+H)+(游离碱).
实施例117
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101491
将75mg(0.21mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，21μl(0.31mmol)甲氧基乙酰氯和87μl(0.62mmol)三乙基胺在2ml THF中在RT下搅拌过夜。在加入水之后，溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到56mg(理论值的55％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.17(br.s，1H)，10.10(s，1H)，8.63-8.55(m，2H)，7.82-7.68(m，3H)，7.64-7.57(m，2H)，7.52-7.41(m，2H)，4.39(m，1H)，4.10(s，2H)，3.71-3.61(m，1H)，3.49-3.14(m，5H)，3.41(s，3H)，2.29(m，1H)，2.19-2.05(m，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.80-1.69(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.07min.
MS(ESIpos)：m/z＝434(M+H)+(游离碱).
实施例118
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环丁基羰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将75mg(0.21mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)，37mg(0.31mmol)环丁烷酰氯和87μl(0.62mmol)三乙基胺在2ml THF中在RT下搅拌过夜。在加入水之后，溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到57mg(理论值的57％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.14(br.s，1H)，10.07(s，1H)，8.82(d，1H)，8.35(s，1H)，7.80-7.78(m，2H)，7.74-7.61(m，2H)，7.57-7.41(m，3H)，4.36(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.45-3.13(m，5H)，2.30-1.67(m，12H).
HPLC(Methode 1)：Rt＝4.22min.
MS(ESIpos)：m/z＝444(M+H)+(游离碱).
实施例119
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{2-[(环丙基羰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将60mg(0.15mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，20μl(0.31mmol)环丙基酰氯和87μl(0.62mmol)三乙基胺在2ml THF/DMF(1∶1)中在RT下搅拌过夜。在加入水之后，溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到27mg(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.07(br.s，1H)，9.48(s，1H)，8.84(d，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.72(m，1H)，7.54-7.31(m，6H)，4.30(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.37-3.03(m，5H)，2.23(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.53(m，1H)，1.31-1.15(m，4H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.85min.
MS(ESIpos)：m/z＝430(M+H)+(游离碱).
实施例120
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-{[(甲氧基)乙酰基]氨基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将60mg(0.15mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，20μl(0.22mmol)甲氧基乙酰氯和61μl(0.44mm91)三乙基胺在2ml THF/DMF(1∶1)中在RT下搅拌过夜。在加入水之后，溶剂在减压下被去除。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到29mg(理论值的40％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.15(br.s，1H)，9.05(s，1H)，8.53(d，1H)，7.88-7.73(m，3H)，7.52-7.34(m，5H)，4.33(m，1H)，3.77(s，2H)，3.69-3.59(m，1H)，3.44-3.14(m，5H)，3.04(s，3H)，2.22(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.80-1.67(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.84min.
MS(ESIpos)：m/z＝434(M+H)+(游离碱).
实施例121
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101531
将107mg(0.52mmol)4-吗啉代苯基硼酸和1.72ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例31A)和35mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在4ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。将粗品滤过硅藻土，并在用DMF洗涤之后，将溶剂在减压下去除。为了去除最后残余的催化剂，通过硅胶进-步过滤，并用二氯甲烷和甲醇洗涤。粗品通过制备HPLC纯化。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到84mg(理论值的42％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.48(br.s，1H)，9.05(d，1H)，7.90-7.82(m，3H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.40-4.31(m，1H)，3.84-3.77(m，4H)，3.69-3.57(m，1H)，3.48-3.12(m，9H)，2.22(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.80-1.71(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.82min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+.
实施例122
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将78mg(0.52mmol)2-(羟基甲基)苯基硼酸和1.72ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例31A)和35mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在3ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。将粗品滤过硅藻土，并在用DMF洗涤之后，将溶剂在减压下去除。为了去除最后残余的催化剂，通过硅胶进一步过滤，并用二氯甲烷和甲醇洗涤。粗品通过制备HPLC纯化。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。在减压去除溶剂并在高真空下干燥，得到81mg(理论值的46％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.12(br.s，1H)，8.94(d，1H)，7.91-7.79(m，3H)，7.69(d，1H)，7.53-7.32(m，5H)，4.33-4.22(m，3H)，3.68-3.57(m，1H)，3.48-3.12(m，5H)，2.19(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，1.94-1.83(m，2H)，1.79-1.67(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.87min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例123
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将63mg(0.57mmol)3-吡啶硼酸和1.72ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(35)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例31A)和35mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在4ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。为了去除最后残余的催化剂，通过硅胶进一步过滤，并用二氯甲烷和甲醇洗涤。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到76mg(理论值的42％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.49(s，1H)，9.51(s，1H)，9.30(d，1H)，8.94-8.80(m，2H)，8.07-7.80(m，4H)，7.55(t，1H)，4.35(m，1H)，3.65-3.15(m，6H)，2.20(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.80-1.63(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.30min.
MS(ESIpos)：m/z＝348(M+H)+(游离碱).
实施例124
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将78mg(0.52mmol)4-(甲氧基)苯基硼酸和1.72ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例31A)和35mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在4ml DMF中的混合物。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。为了去除最后残余的催化剂，通过硅胶进一步过滤，并用二氯甲烷和甲醇洗涤。纯化通过制备HPLC进行。将过量1N盐酸加入产物级分中。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到27mg(理论值的15％)标题化合物。
分析数据与对映体化合物(实施例99)的一致。
实施例125
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101562
将78mg(0.52mmol)3-(甲氧基)苯基硼酸和1.72ml 1N氢氧化钠溶液加入150mg(0.43mmol)N-[(3S)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例31A)和35mg(0.04mmol)PdCl2(dppf)在3ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜。溶剂在减压下被去除，并将粗品吸收在甲醇中并滤过硅藻土。为了去除最后残余的催化剂，通过硅胶进一步过滤，并用二氯甲烷和甲醇洗涤。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到23mg(理论值的13％)标题化合物。
分析数据与对映体化合物(实施例101)的一致。
实施例126
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-({[(1-甲基乙基)氨基]羰基}-氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101571
将75mg(0.16mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，65μl(0.66mmol)异丙基异氰酸酯和114μl(0.82mmol)三乙基胺在3mlTHF/DMF(1∶1)中在50℃下加热48h。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到21mg(理论值的26％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.09(br.s，1H)，8.60(d，1H)，7.88-7.77(m，3H)，7.46-7.33(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.22(br.s，1H)，4.29(m，1H)，3.75-3.54(m，2H)，3.39-3.13(m，5H)，2.22(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.96-1.86(m，2H)，1.80-1.69(m，1H)，0.96(d，6H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.92min.
MS(ESIpos)：m/z＝447(M+H)+(游离碱).
实施例127
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-{[(乙基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101581
将75mg(0.16mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，50μl(0.66mmol)乙基异氰酸酯和110μl(0.82mmol)三乙基胺与催化量的DMAP一起在3ml THF/DMF(1∶1)中在50℃下加热48h。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到10mg(理论值的12％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.41(br.s，1H)，9.30(d，1H)，8.69(d，1H)，7.96-7.78(m，3H)，7.59-7.11(m，4H)，4.30(m，1H)，3.69-3.54(m，1H)，3.40-3.13(m，5H)，2.99(q，2H)，2.24-2.19(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.96-1.84(m，2H)，1.80-1.64(m，1H)，0.92(t，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.86min.
MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+(游离碱).
实施例128
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将75mg(0.16mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，37mg(0.66mmol)甲基异氰酸酯和110μl(0.82mmol)三乙基胺与催化量的DMAP一起在3mlTHF/DMF(1∶1)中在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到29mg(理论值的35％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.22(br.s，1H)，8.60(d，1H)，8.69(d，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.51-7.28(m，5H)，7.18-7.11(m，1H)，6.21(br.s，1H)，4.29(m，1H)，3.69-3.58(m，1H)，3.38-3.13(m，5H)，2.51(s，3H)，2.28-2.22(m，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.99-1.87(m，2H)，1.82-1.68(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.72min.
MS(ESIpos)：m/z＝419(M+H)+(游离碱).
实施例129
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基}-氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将75mg(0.16mmol)7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例132)，65mg(0.66mmol)1，1-二甲基乙基异氰酸酯和110μl(0.82mmol)三乙基胺与催化量的DMAP一起在3ml THF/DMF(1∶1)中在50℃下加热过夜。冷却，随后加入水，过滤和在减压下去除溶剂。纯化通过制备HPLC进行。将产物溶解在甲醇中，并加入过量的1N盐酸。溶剂在减压下被去除。在高真空下干燥，得到10mg(理论值的12％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.06min.
MS(ESIpos)：m/z＝461(M+H)+(游离碱).
实施例130
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将600mg(1.45mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(甲氧基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例102)溶解在15ml乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠溶液提取三次。有机相在硫酸钠上干燥并随后浓缩。在高真空下干燥，得到534mg(理论值的97.6％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.34(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.50-7.30(m，4H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，3.93(m，1H)，3.76(s，3H)，3.11(m，1H)，2.86(m，1H)，2.69(m，4H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，2H)，1.32(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.1min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+.
实施例131
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101612
将200mg(0.45mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例8A)和67.9mg(0.45mmol)2-(羟基甲基)苯基硼酸加入2ml DMF中。加入0.67ml 2M碳酸钠溶液和18.2mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，随后在80℃下加热。在18h之后，将反应混合物滤过硅藻土和通过制备HPLC分离。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和4N氯化氢(在二噁烷中)的5∶1混合物混合之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到148mg(理论值的72％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.30(br.s，1H)，9.10(d，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，1H)，7.78(d，1H)，7.68-7.54(m，2H)，7.52-7.39(m，3H)，4.40(m，1H)，4.36(s，2H)，3.72(m，1H)，3.53-3.20(m，5H)，2.29(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(m，2H)，1.82(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.9min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+(游离碱).
实施例132
7-(2-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
将752mg(3.44mmol)2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基胺和11.45ml 1N氢氧化钠溶液加入1.0g(2.86mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例30A)和234mg(0.29mmol)PdCl2(dppf)在15ml DMF中的混合物中。反应混合物在95℃下加热过夜并随后滤过硅藻土。溶剂随后在减压下被去除，并将残余物吸收在100ml乙酸乙酯和100ml 1N氢氧化钠溶液中。有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤两次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，并将溶剂在旋转蒸发器中在减压下去除。粗品被吸收在甲醇中并与酸性离子交换剂(DowexWX2-200)一起振荡约30min。将加载的离子交换剂用每次30ml甲醇洗涤三次并随后用DMF洗涤。将它依次用甲醇，二氯甲烷，甲醇，水，甲醇，二氯甲烷，甲醇，THF和最后再次用甲醇洗涤。产物用甲醇/三乙基胺95∶5洗脱。溶剂在旋转蒸发器中在减压下被去除。在高真空下干燥，得到601mg(理论值的48％)具有足够纯度用于进一步反应的标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.51min.
MS(ESIpos)：m/z＝362(M+H)+.
实施例133
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[4-(4-吗啉基羰基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将244.0mg(0.65mmol)三氟甲烷磺酸-4-(4-吗啉基羰基)苯酯(实施例18A)，189.6mg(0.75mmol)二(频哪醇根合)二硼，158.8mg(1.62mmol)乙酸钾，18.2mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，200.0mg(0.50mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例22A)，1.24ml 2M碳酸钠溶液和另外18.2mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.5ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到76.8mg(理论值的30.1％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例72)的一致。
实施例134
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(4-吗啉基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101641
将143.3mg(0.49mmol)三氟甲烷磺酸-3-(4-吗啉基)苯酯(实施例17A)，142.2mg(0.56mmol)二(频哪醇根合)二硼，119.1mg(1.21mmol)乙酸钾，13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150mg(0.37mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例2 2A)，0.93ml 2M碳酸钠溶液和另外13.7mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.0ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到67mg(理论值的37.1％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例70)的一致。
实施例135
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和12.9mg(0.23mmol)环丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到17.6mg(理论值的31.1％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4：δ＝8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.93(d，1H)，7.88(m，2H)，7.62(dd，1H)，7.56(m，2H)，4.45(m，1H)，3.84(m，1H)，3.48(m，1H)，3.42-3.27(m，4H)，2.89(m，1H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H)，0.82(m，2H)，0.67(m，2H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.95min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.36min.；m/z＝445(M+H)+(游离碱).
实施例136
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3{[乙基(甲基)氨基]羰基}苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和13.3mg(0.23mmol)乙基甲基胺按一般工艺程序E一起反应。得到20.1mg(理论值的36.8％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.19(s，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，1H)，7.73(m，1H)，7.64(dd，1H)，7.60-7.46(m，3H)，4.45(m，1H)，3.83(m，1H)，3.61(m，1H)，3.51-3.28(m，6H)，3.10(m，3H)，2.39(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H)，1.23(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.00min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.40min.；m/z＝447(M+H)+(游离碱).
实施例137
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基羰基)-苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101661
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和15.6mg(0.23mmol)3-吡咯啉按一般工艺程序E一起反应。得到20mg(理论值的35.9％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.00min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.40min.；m/z＝457(M+H)+(游离碱).
实施例138
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基}-苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101671
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和20.1mg(0.23mmol)3-甲氧基丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到29.2mg(理论值的49.8％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.94min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.37min.；m/z＝477(M+H)+(游离碱).
实施例139
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-羰基}苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和20.1mg(0.23mmol)(2-甲氧基乙基)甲基胺按一般工艺程序E一起反应。得到20.5mg(理论值的31.8％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.93min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min.；m/z＝477(M+H)+(游离碱).
实施例140
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(3-乙氧基丙基)氨基]羰基}-苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和20.1mg(0.23mmol)3-乙氧基丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到23.4mg(理论值的37.1％)标题化合物。
1H-NMR(400(MHz，甲醇-d4)：δ＝8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.94(d，1H)，7.89(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.56(m，2H)，4.45(m，1H)，3.84(m，1H)，3.55(m，2H)，3.53-3.25(m，9H)，2.39(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H)，1.91(m，2H)，1.17(m，3H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.07min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.46min.；m/z＝491(M+H)+(游离碱).
实施例141
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
将50mg(0.11mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)和22.6mg(0.23mmol)N-甲基哌嗪按一般工艺程序E一起反应。得到4.2mg(理论值的6.6％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.23(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.69(m，1H)，7.57(m，3H)，4.46(m，1H)，3.84(m，1H)，3.50(m，1H)，3.46-3.25(m，12H)，2.97(s，3H)，2.39(m，1H)，2.29(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.62min.
LC-MS(方法6)：Rt＝2.94min.；m/z＝488(M+H)+(游离碱).
实施例142
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环丁基羰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101701
将50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和28.6mg(0.24mmol)环丁烷酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到38mg(理论值的61.3％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.22min.
MS(ESIpos)：m/z＝460(M+H)+(游离碱).
实施例143
N-[3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并噻吩-7-基)-苯基]-5-异噁唑甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和31.8mg(0.24mmol)异噁唑-5-酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到44.4mg(理论值的72.6％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.58(d，1H)，8.18(s，2H)，7.93(dd，1H)，7.79(m，1H)，7.55(m，4H)，7.13(m，1H)，4.45(m，1H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，3.42-3.27(m，4H)，2.39(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.12min.
MS(ESIpos)：m/z＝473(M+H)+(游离碱).
实施例144
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环戊基羰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101711
将50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和32mg(0.24mmol)环戊基酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到30.5mg(理论值的52.8％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.17(s，1H)，8.03(m，1H)，7.91(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.57-7.38(m，4H)，4.45(m，1H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，3.42-3.27(m，4H)，2.86(m，1H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，3H)，1.90-1.72(m，4H)，1.66(m，2H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.40min.
MS(ESIpos)：m/z＝474(M+H)+(游离碱).
实施例145
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环己基羰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)7-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和35.4mg(0.24mmol)环己基酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到9.8mg(理论值的16.2％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.51min.
MS(ESIpos)：m/z＝488(M+H)+(游离碱).
实施例146
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(四氢-2-呋喃基羰基)氨基]苯基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101722
将50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和32.5mg(0.24mmol)四氢呋喃-2-酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到40.9mg(理论值的68.1％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，1H)，7.61(m，1H)，7.58-7.40(m，4H)，4.46(m，1H)，4.04(dd，1H)，3.92(m，2H)，3.83(m，2H)，3.48(m，1H)，3.42-3.27(m，4H)，3.23(m，1H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.22(m，2H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.99min.
MS(ESIpos)：m/z＝476(M+H)+(游离碱).
实施例147
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(异丁酰基氨基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101731
将50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和25.7mg(0.24mmol)异丁酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到35.1mg(理论值的64.9％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90(d，1H)，7.61(m，1H)，7.57-7.40(m，4H)，4.45(m，1H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，3.42-3.27(m，4H)，2.68(m，1H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H)，1.21(d，6H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.19min.
MS(ESIpos)：m/z＝448(M+H)+(游离碱)
实施例148
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(2-呋喃甲酰氨基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例21)和31.5mg(0.24mmol)呋喃-2-酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到29.1mg(理论值的51.1％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.17(s，2H)，7.91(d，1H)，7.74(m，2H)，7.58-7.47(m，4H)，7.29(d，1H)，6.65(m，1H)，4.44(m，1H)，3.83(m，m)，3.47(m，1H)，3.42-3.27(m，4H)，2.38(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.19min.
MS(ESIpos)：m/z＝472(M+H)+(游离碱).
实施例149
3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure A0381885101751
将4.3ml 2M碳酸钠水溶液和116.9mg(0.14mmol)PdCl2(dppf)加入1104mg(2.86mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和475mg(2.86mmol)3-羧基苯基硼酸在10ml DMF中的混合物中。反应混合物在90℃下加热18h并随后滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化，随后加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物，浓缩并在高真空下干燥，得到724mg(理论值的59.2％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝8.62(s，1H)，8.11(d，1H)，8.08(d，1H)，7.76(d，1H)，7.73-7.61(m，3H)，7.46(dd，1H)，4.49(m，1H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，3.43-3.27(m，4H)， 2.40(m，1H)，2.28(m，1H)，2.10(m，2H)，1.96(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.89min.
MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+(游离碱).
实施例150
N[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-(羟基甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将0.64ml 2M碳酸钠水溶液和17.5mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)加入150mg(0.43mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和65.3mg(0.43mmol)2-(羟基甲基)苯基硼酸在1.5ml DMF中的混合物中。反应混合物在90℃下加热18h并随后滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化，随后加入乙腈和1N盐酸的3∶1混合物，浓缩并在高真空下干燥，得到13mg(理论值的7.1％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.87min.
MS(ESIpos)：m/z＝377(M+H)+(游离碱).
实施例151
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2，5-二甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将0.78ml 2M碳酸钠水溶液和21.2mg(0.03mmol)PdCl2(dppf)加入200mg(0.52mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和94.4mg(0.52mmol)2，5-二甲氧基苯基硼酸在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在70℃下加热17h并随后滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化，随后加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物，浓缩并在高真空下干燥，得到75mg(理论值的31.7％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.15min.
MS(ESIpos)：m/z＝407(M+H)+(游离碱).
实施例152
7-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885101771
将500mg(1.75mmol)2-溴苄基氨基甲酸叔丁酯，512mg(2.02mmol)二(频哪醇根合)二硼，428.7mg(4.37mmol)乙酸钾，49.2mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)，518.4mg(1.34mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)，3.36ml 2M碳酸钠溶液和另外49.2mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在5ml DMF中按一般工艺程序D而反应。将已在高真空下干燥的粗品在8ml甲醇和4M氯化氢(在二噁烷中)的1∶1混合物中在室温下搅拌2h。将反应溶液浓缩并将所得粗品通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩和在高真空下干燥。得到245.5mg(理论值的44.5％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.48(br.s，1H)，9.26(d，1H)，8.47(br.s，3H)，8.05(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.62-7.40(m，5H)，4.31(m，1H)，3.86(m，2H)，3.48(m，1H)，3.51-3.10(m，5H)，2.18(m，1H)，2.11(m，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，1H).
HPLC(方法7)：Rt＝3.55min.
MS(ESIpos)：m/z＝376(M+H)+(游离碱).
实施例153
3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure A0381885101781
将3.89ml 2M碳酸钠水溶液和105.9mg(0.13mmol)PdCl2(dppf)加入1000mg(2.59mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(游离碱：实施例31A)和430.2mg(2.59mmol)3-羧基苯基硼酸在8ml DMF中的混合物中。反应混合物在70℃下加热18h并随后滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化，随后加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物，浓缩并在高真空下干燥，得到142.5mg(理论值的12％)和另外627.9mg(80％纯度)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例149)的一致。
实施例154
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环丙基氨基)羰基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和13.4mg(0.23mmol)环丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到20mg(理论值的32.2％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.93min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.33min.；m/z＝429(M+H)+(游离碱).
实施例155
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[乙基(甲基)氨基]羰基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和13.9mg(0.23mmol)甲基乙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到19.8mg(理论值的29.4％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.03min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.38min；m/z＝431(M+H)+(游离碱).
实施例156
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(丁基氨基)羰基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和17.1mg(0.23mmol)正丁基胺按一般工艺程序E一起反应。得到15.2mg(理论值的26.2％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.21min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.49min.；m/z＝445(M+H)+(游离碱).
实施例157
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(异丁基氨基)羰基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2 ]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和17.1mg(0.23mmol)异丁基胺按一般工艺程序E一起反应。得到15.2mg(理论值的26.9％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.18min.
LC-MS(方法6：Rt＝3.49min.；m/z＝445(M+H)+(游离碱).
实施例158
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3(1-哌啶基羰基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和20.0mg(0.23mmol)哌啶按一般工艺程序E一起反应。得到16.4mg(理论值的27.6％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.22min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.51min.；m/z＝457(M+H)+(游离碱).
实施例159
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-羰基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101821
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和20.7mg(0.23mmol)N-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基胺按一般工艺程序E一起反应。得到17.4mg(理论值的24.8％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.64min.
LC-MS (方法6)：Rt＝2.93min.；m/z＝460(M+H)+(游离碱).
实施例160
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基}-苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101831
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和20.9mg(0.23mmol)3-甲氧基丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到22.7mg(理论值的36.4％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.93min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.36min.；m/z＝461(M+H)+(游离碱).
实施例161
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-羰基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101832
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和20.9mg(0.23mmol)N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺按一般工艺程序E一起反应。得到20.4mg(理论值的31.3％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.96min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.34min.；m/z＝461(M+H)+(游离碱).
实施例162
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(3-乙氧基丙基)氨基]羰基}-苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和24.2mg(0.23mmol)3-乙氧基丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到17.8mg(理论值的28.9％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.06min.
LC-MS(方法6)：Rt＝3.43min.；m/z＝475(M+H)+(游离碱).
实施例163
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例149)和23.5mg(0.23mmol)N-甲基哌嗪按一般工艺程序E一起反应。得到29.6mg(理论值的41.9％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.60min.
LC-MS(方法6)：Rt＝2.91min.；m/z＝472(M+H)+(游离碱).
实施例164
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[乙基(甲基)氨基]羰基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101852
50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和13.9mg(0.23mmol)甲基乙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到50.1mg(理论值的91.4％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例155)的一致。
实施例165
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(丁基氨基)羰基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和17.1mg(0.23mmol)正丁基胺按一般工艺程序E一起反应。得到49.4mg(理论值的87.5％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例156)的一致。
实施例166
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(异丁基氨基)羰基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和17.1mg(0.23mmol)异丁基胺按一般工艺程序E一起反应。得到40.3mg(理论值的71.4％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例157)的一致。
实施例167
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(1-哌啶基羰基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101872
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和20.0mg(0.23mmol)哌啶按一般工艺程序E一起反应。得到29.7mg(理论值的49.9％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例158)的一致。
实施例168
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-羰基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和20.7mg(0.23mmol)N-(2-氨基乙基)-N，N-二甲基胺按一般工艺程序E一起反应。得到42.5mg(理论值的64.5％)标题化合物。
光谱数据与对映化合物(实施例159)的一致。
实施例169
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(3-甲氧基丙基)氨基]羰基}-苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101882
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和20.9mg(0.23mmol)3-甲氧基丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到29.8mg(理论值的44.5％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例160)的一致。
实施例170
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-羰基}苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和20.9mg(0.23mmol)N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺按一般工艺程序E一起反应。得到22.1mg(理论值的35.1％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例161)的一致。
实施例171
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-{[(3-乙氧基丙基)氨基]羰基}-苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和24.2mg(0.23mmol)3-乙氧基丙基胺按一般工艺程序E一起反应。得到23.6mg(理论值的36.9％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例162)的一致。
实施例172
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐
将50mg(0.12mmol)3-(2-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)苯甲酸盐酸盐(实施例153)和23.5mg(0.23mmol)N-甲基哌嗪按一般工艺程序E一起反应。得到9.2mg(理论值的15.4％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例163)的一致。
实施例173
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(1-吡咯烷基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101911
将114.3mg(0.51mmol)1-(3-溴苯基)吡咯烷，148.1mg(0.58mmol)二(频哪醇根合)二硼，124.1mg(1.26mmol)乙酸钾，14.2mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)，150mg(0.39mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)，0.97ml 2M碳酸钠溶液和进一步14.2mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)在2.0ml DMF中按一般工艺程序D而反应。在高真空下干燥，得到95.6mg(理论值的54.4％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.85min.
MS(ESIpos)：m/z＝416(M+H)+(游离碱).
实施例174
7-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure A0381885101921
将500mg(1.75mmol)2-溴苄基氨基甲酸叔丁酯，512mg(2.02mmol)二(频哪醇根合)二硼，428.7mg(4.37mmol)乙酸钾，49.2mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)，518.4mg(1.34mmol)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(游离碱：实施例31A)，3.36ml 2M碳酸钠溶液和另外49.2mg(0.07mmol)PdCl2(dppf)在5ml DMF中按一般工艺程序D而反应。将已在高真空下干燥的粗品在4ml甲醇和4M氯化氢(在二噁烷中)的1∶1混合物中在室温下搅拌2h。将反应溶液浓缩，并将所得粗品通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩并在高真空下干燥。得到121.6mg(理论值的22.4％)标题化合物。
光谱数据与对映体化合物(实施例152)的一致。
实施例175
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-({[(甲基氨基)羰基)氨基}-甲基]苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101922
将62.2μl(0.45mmol)三乙基胺和53μl(0.89mmol)异氰酸甲酯加入100mg(0.22mmol)7-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例152)在1mlTHF和DMF的5∶1混合物中的溶液。在室温下18h之后，将反应混合物浓缩并通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩和在高真空下干燥。得到75mg(理论值的66％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.78(m，1H)，7.68(s，1H)，7.52-7.30(m，6H)，4.47(m，1H)，4.23(m，2H)，3.77(m，1H)，3.53-3.25(m，5H)，2.69(s，3H)，2.37(m，1H)，2.20(m，1H)，2.08(m，2H)，1.88(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.78min.
MS(ESIpos)：m/z＝433(M+H)+(游离碱).
实施例176
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[2-({[(甲基氨基)羰基]氨基}-甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将36μl(0.26mmol)三乙基胺和29.5μl(0.52mmol)异氰酸甲酯加入57.9mg(0.13mmol)7-[2-(氨基甲基)苯基]-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例174)在0.7ml THF和DMF的5∶1混合物中的溶液中。在室温下18h之后，将反应混合物浓缩并通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的3∶1混合物之后，再次浓缩和在高真空下干燥。得到49.2mg(理论值的81.2％)标题化合物。光谱数据与对映体化合物(实施例175)的一致。
实施例177
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)和33.4mg(0.28mmol)新戊酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到15.2mg(理论值的20.7％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.30min.
MS(ESIpos)：m/z＝446(M+H)+(游离碱).
实施例178
N-[3-(2-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基}-1-苯并呋喃-7-基)-苯基]-5-异噁唑甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101942
将50mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)和36.4mg(0.28mmol)5-异噁唑酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到39.6mg(理论值的53.3％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.18min.
MS(ESIpos)：m/z＝457(M+H)+(游离碱).
实施例179
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-{3-[(环戊基羰基)氨基]苯基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)和36.7mg(0.28mmol)环戊烷酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到33.2mg{理论值的45.1％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.38min.
MS(ESIpos)：m/z＝458(M+H)+(游离碱).
实施例180
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(异丁酰基氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
将50mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)和29.5mg(0.28mmol)异丁酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到12.8mg(理论值的19.5％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.19min.
MS(ESIpos)：m/z＝432(M+H)+(游离碱).
实施例181
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[3-(2-呋喃甲酰氨基)苯基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885101962
将50mg(0.14mmol)7-(3-氨基苯基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例114)和36.1mg(0.28mmol)呋喃-2-酰氯按一般工艺程序F一起反应。得到7.4mg(理论值的10.6％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.27min.
MS(ESIpos)：m/z＝456(M+H)+(游离碱).
实施例182
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺乙酸盐
将95.9mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例130)溶解在2ml甲醇中。在加入15.3mg(0.25mmol)乙酸之后，将混合物浓缩并将残余物在高真空下干燥。得到114.9mg(理论值的99.7％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.50-7.33(m，4H)，7.20(d，1H)，7.08(m，1H)，3.93(m，1H)，3.76(s，3H)，3.10(m，1H)，2.87(m，1H)，2.78-2.60(m，4H)，1.90(s，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，2H)，1.33(m，1H).
实施例183
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺甲苯磺酸盐
将95.9mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例130)溶解在2ml甲醇中。在加入49.2mg(0.25mmol)对甲苯磺酸之后，将混合物浓缩并在高真空下干燥。得到143mg(理论值的99.4％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.34(br.s，1H)，8.70(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.52-7.35(m，6H)，7.21(d，1H)，7.15-7.04(m，3H)，4.30(m，1H)，3.76(s，3H)，3.68(m，1H)，3.33-3.11(m，5H)，2.29(s，3H)，2.19(m，1H)，2.07(m，1H)，1.91(m，2H)，1.74(m，1H).
实施例184
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺富马酸酯
Figure A0381885101982
将95.9mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例130)溶解在1.5ml丙酮中。在加入在1ml热异丙醇中的29.6mg(0.25mmol)富马酸之后，将混合物在50℃下搅拌30min并随后浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到124.2mg(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.62(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.49-7.33(m，4H)，7.21(d，1H)，7.09(m，1H)，6.50(s，2H)，4.16(m，1H)，3.76(s，3H)，3.38(m，1H)，3.11(m，1H)，3.06-2.85(m，4H)，2.03(m，1H)，1.92(m，1H)，1.76(m，2H)，1.56(m，1H).
实施例185
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺草酸盐
将95.9mg(0.25mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例130)溶解在1.5ml丙酮中。在加入在1ml热异丙醇中的22.9mg(0.25mmol)草酸之后，将混合物在50℃下搅拌30min并随后浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到117.6mg(理论值的99％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.50-7.33(m，4H)，7.20(d，1H)，7.09(m，1H)，4.28(m，1H)，3.75(s，3H)，3.62(m，1H)，3.32-3.08(m，5H)，2.17(m，1H)，2.04(m，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H).
实施例186
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-羟基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885102001
将2.42ml在二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液滴加至冷却至-20℃的200mg(0.48mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例102)在8ml二氯甲烷中的悬浮液中。在2h之后，反应通过加入二***而中止。将混合物在室温下搅拌30min，并在加入水之后，用1N氢氧化钠溶液中和。在用乙酸乙酯萃取之后，将有机相合并并在硫酸钠上干燥。浓缩和在高真空下干燥，得到125.9mg(理论值的71.7％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.84min.
MS(ESIpos)：m/z＝363(M+H)+.
实施例187
(3R)-3-({[7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物
将60.5mg(1.51mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)加入冷却至-20℃的250mg(0.61mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例102)在2.5ml DMF中的溶液。在室温下30min并重新冷却至-20℃之后，加入33.9μl(0.54mmol)碘甲烷。在室温下18h之后，反应通过加入水而中止。反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，与1N盐酸共蒸馏，再次浓缩并在高真空下干燥。得到206mg(理论值的79.7％)标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝9.23(d，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.39(m，3H)，7.20(d，1H)，7.09(dd，1H)，4.32(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75(s，3H)，3.63(m，1H)，3.49-3.33(m，4H)，2.96(s，3H)，2.27(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，2H)，1.83(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.19min.
MS(ESIpos)：m/z＝391(M+H)+.
实施例188
(3R)-1-苄基-3-({[7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}氨基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物
将288μl(2.42mmol)苄基溴和502mg(3.63mmol)碳酸钾加入500mg(1.21mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例102)在12.5ml DMF中的溶液中。在50℃下20h之后，将反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，并在加入50％浓度的氢溴酸之后，再次浓缩并在高真空下干燥。从环己烷/丙酮中重结晶，得到537mg(理论值的77％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.44min.
MS(ESIpos)：m/z＝467(M+H)+.
实施例189
(3R)-3-[{[7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]羰基}(甲基)氨基]-1-甲基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷氯化物
Figure A0381885102022
将84.8mg(2.12mmol)氢化钠(在矿物油中的60％悬浮液)加入冷却至-20℃的250mg(0.61mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例102)在2.5ml DMF中的溶液中。在室温下30min并重新冷却至-20℃之后，加入94.2μl(1.51mmol)碘甲烷。在室温下18h之后，反应通过加入水而中止。反应混合物通过制备HPLC纯化。将产物级分浓缩，与甲醇和4M氯化氢(在二噁烷中)的1∶1混合物共蒸馏，再次浓缩和在高真空下干燥。得到58mg(21.7％理论值的)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝4.17min.
MS(ESIpos)：m/z＝405(M+H)+.
实施例190
7-(2-甲氧基苯基)-N-[(3R)-1-氧桥-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A0381885102031
将35.8μl(0.35mmol)30％浓度的过氧化氢加入冷却至0℃的110mg(0.29mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(实施例130)在2ml甲醇中的溶液。在室温下18h之后，加入另外35.8μl(0.35mmol)30％浓度的过氧化氢。在室温下另外18h之后，将反应溶液浓缩，并将残余物在高真空下干燥。得到111.5mg(理论值的97.2％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.41(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.08(dd，1H)，4.57(m，1H)，3.78(s，3H)，3.75(m，1H)，3.43-3.30(m，5H)，2.22(m，2H)，2.13(m，2H)，1.99(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝4.18min.
MS(ESIpos)：m/z＝393(M+H)+.
实施例191
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(4-吗啉基甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
将290 g(3.32mmol)吗啉和31mg(0.50mmol)氰基硼氢化钠依次加入80mg(0.17mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲酰基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(实施例33A)在1.0ml甲醇和乙酸的6∶1混合物中的溶液中。在80℃下18h之后，纯化通过制备HPLC进行。将产物级分浓缩，并在加入甲醇和1N盐酸的5∶1混合物之后，再次浓缩。在高真空下干燥，得到47mg(理论值的49.8％)标题化合物。
HPLC(方法1)：Rt＝3.64min.
MS(ESIpos)：m/z＝462(M+H)+(游离碱).
实施例192
7-(5-乙酰基-2-噻吩基)-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure A0381885102051
0.58ml 2M碳酸钠水溶液和15.9mg(0.02mmol)PdCl2(dppf)加入150mg(0.39mmol)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-溴-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐(实施例30A)和66.1mg(0.39mmol)5-乙酰基-2-噻吩基硼酸在2ml DMF中的混合物中。反应混合物在70℃下加热18h并随后滤过硅藻土和蒸发至无水。粗品通过制备HPLC纯化，随后加入甲醇和1 N盐酸的1∶1混合物，浓缩并在高真空下干燥，得到83.6mg(理论值的49.9％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.29(br.s，1H)，9.10(d，1H)，8.07(m，2H)，7.95(m，1H)，7.93(d，1H)，7.87(d，1H)，7.46(dd，1H)，4.38(m，1H)，3.63(m，1H)，3.40(m，2H)，3.23(m，3H)，2.60(s，3H)，2.27(m，1H)，2.16(m，1H)，1.94(m，2H)，1.77(m，1H).
HPLC(方法1)：Rt＝3.99min.
MS(ESIpos)：m/z＝495(M+H)+(游离碱).

Claims (18)

1.下式的化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物：
Figure A038188510002C1
其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，基视需要通过氮原子被选自C1-C4-烷基、苄基和氧基的基团取代，
R2是氢或C1-C6-烷基，
R3是氢、卤素或C1-C6-烷基，
R4是氢，卤素，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C-C6-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫代，C1-C6-烷基羰基氨基，C1-C6-烷基氨基羰基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C8-环烷基羰基氨基，C3-C6-环烷基氨基羰基，吡咯基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羟基，苯基或杂环基，
其中C1-C6-烷基可视需要被羟基，氰基，氨基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，C1-C6-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C6-烷基氨基羰基可视需要被C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基氨基取代，
C1-C6-烷基羰基氨基可视需要被C1-C6-烷氧基取代，且杂环基可视需要被氧代取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代，
和
E是C≡C、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基的基团取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2是氢或C1-C4-烷基，
R3是氢，氟，氯，溴或C1-C4-烷基，
R4是氢，氟，氯，溴，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C-C4-烷氧基，C-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基硫代，C1-C4-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羰基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C6-环烷基羰基氨基，C3-C6-环烷基氨基羰基，吡咯基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羟基，苯基或杂环基，
其中C1-C4-烷基可视需要被羟基，氰基，氨基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C4-烷基氨基羰基可视需要被C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基氨基取代，
C1-C4-烷基羰基氨基可视需要被C1-C4-烷氧基取代，且杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基和C1-C4-烷基的基团取代，
和
E是C≡C、芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基的基团取代。
3.根据权利要求1和2的式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3是氢，
R4是氢，氟，氯，溴，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫代，C1-C4-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羰基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C6-环烷基羰基氨基，C3-C6-环烷基氨基羰基，吡咯基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，杂环基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，羟基，苯基或杂环基，
其中C1-C4-烷基可视需要被羟基，氰基，氨基，C1-C4-烷基氨基羰基氨基，C1-C4-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C4-烷基氨基羰基可视需要被C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基氨基取代，
C1-C4-烷基羰基氨基可视需要被C1-C4-烷氧基取代，且杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基和C1-C4-烷基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基的基团取代。
4.根据权利要求1至3的(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2是氢或C1-C6-烷基，
R3是氢、卤素或C1-C6-烷基，
R4是氢，卤素，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-烷基氨基，甲酰基，羟基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基羰基，C1-C6-烷基硫代，C1-C6-烷基羰基氨基，C1-C4-烷基磺酰基氨基，C3-C8-环烷基羰基氨基，吡咯基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，杂环基羰基，苯基或杂环基，
其中C1-C6-烷基可视需要被羟基，氨基，C1-C6-烷基氨基羰基氨基，C1-C6-烷基氨基羧基，杂环基或芳基取代，
C1-C6-烷基羰基氨基可视需要被C1-C6-烷氧基取代，和
杂环基可视需要被氧代基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，甲酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基的基团取代。
5.根据权利要求1至4的式(I)化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2是氢或C1-C6-烷基，
R3是氢、卤素或C1-C6-烷基，
R4是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或杂环基，其中烷基视需要被羟基基团取代，
A是氧或硫，
环B是苯并或吡啶并，分别视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代，
和
E是C≡C，芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基视需要被选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基的基团取代。
6.根据权利要求1至5的下式化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物：
其中
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3相互独立地是氢或甲基，
R4是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或杂环基，其中烷基视需要被羟基基团取代，
和
RB是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
7.根据权利要求1至6的下式化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物：
其中
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3相互独立地是氢或甲基，
R4是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或杂环基，其中烷基视需要被羟基基团取代，和
RB是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氨基，C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。
8.根据权利要求1至7的化合物和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
R1是(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，
R2和R3是氢，
R4是氢，氟，氯，溴，三氟甲氧基，羟基甲基，甲氧基或6元杂环基，和
RB是氢，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基或C1-C4-烷基。
9.根据权利要求1至8的下式化合物及其溶剂合物、盐或盐的溶剂合物
其中
E是亚苯基，
R4是C1-C6-烷氧基，氨基亚甲基，羟基羰基，C3-C8-环烷基羰基氨基，下式基团：
其中
R5是C1-C6-烷基，
n是零，1，2，3或4，
或
视需要被氧代取代的5至6元杂环基，
A是硫或氧。
10.根据权利要求1至9的式(Ic)的化合物和其溶剂合物、盐或盐的溶剂合物，其中
E是亚苯基，
R4是C1-C4-烷氧基，氨基亚甲基，羟基羰基，C3-C6-环烷基羰基氨基，下式基团：
其中
R5是C1-C4-烷基，
n是零、1或2，
或
视需要被氧代取代的5至6元杂环基，
A是硫或氧。
11.根据权利要求1至10的下式化合物：
Figure A038188510009C1
和这些化合物的溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
12.用于制备式(I)化合物的方法，其中将下式化合物
                    X1-E-R4  (II)，
其中
R4具有在权利要求1中给出的含义，且
如果E是亚芳基或杂亚芳基，则X1是-B(OH)2或
Figure A038188510010C1
且如果E是-C≡C-，则X1是氢，
与下式化合物反应
其中
R1、R2、R3、A和环B具有在权利要求1中给出的含义，且
X2是三氟甲磺酸根或卤素，优选氯、溴或碘，
且如果合适
[A]所得化合物(I)在喹宁环氮原子上用合适的烷基化试剂烷基化或
[B]所得化合物(I)在喹宁环氮原子上用合适的氧化剂氧化，
且如果合适以合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得化合物(I)转化成其溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
13.用于制备本发明化合物的方法，其中将下式化合物
                      X1-E-R4  (II)，
其中
R4具有在权利要求1中给出的含义，和
如果E是亚芳基或杂亚芳基，则X1是-B(OH)2或
Figure A038188510011C1
且如果E是-C≡C-，则X1是氢，
与下式化合物反应
其中
R1、R2、R3、A和环B具有在权利要求1中给出的含义，且
X2是三氟甲磺酸根或卤素，优选氯、溴或碘，
且如果合适用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得化合物(I)转化成其溶剂合物、盐或盐的溶剂合物。
14.用于治疗和/或预防疾病的根据权利要求1至11中任一项的化合物。
15.包含至少一种根据权利要求1至11中任一项的化合物和至少一种药物可接受的、基本上无毒性的载体或赋形剂的药物。
16.根据权利要求1至11之中任一项的化合物在生产用于改善感知、注意力、学习能力和/或记忆能力的组合物中的用途。
17.根据权利要求1至11中任一项的化合物在生产用于治疗和/或预防感知、注意力、学习能力和/或记忆能力缺损的药物中的用途。
18.根据权利要求15的用于治疗和/或预防感知、注意力、学习能力和/或记忆能力缺损的药物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111205284A (zh) * 2020-01-20 2020-05-29 广州九植医药科技有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法
CN111205283A (zh) * 2020-01-20 2020-05-29 广州九植医药科技有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质b的合成方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
PL374551A1 (en) * 2002-06-10 2005-10-31 Bayer Healthcare Ag 2-heteroaryl carboxamides
WO2004029050A1 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
ATE496050T1 (de) 2003-08-13 2011-02-15 Neurosearch As Neue chinuklidinderivative und deren pharmazeutische verwendung
JP4824578B2 (ja) 2003-12-22 2011-11-30 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール類、１，２−ベンズイソオキサゾール類、および１，２−ベンゾイソチアゾール類、ならびにそれらの製造と使用
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
EP1751150A2 (en) 2004-05-19 2007-02-14 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives
EP1802616B1 (en) * 2004-10-15 2011-01-12 NeuroSearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
US8410277B2 (en) 2007-12-26 2013-04-02 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Method for manufacturing heterocycle substituted pyridine derivatives
US8367676B2 (en) * 2009-06-30 2013-02-05 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774
CN105837566B (zh) 2010-05-17 2018-02-06 富瑞姆制药公司 (R)‑7‑氯‑N‑(奎宁环‑3‑基)苯并[b]噻吩‑2‑甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
WO2012087229A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-4-piperazinyl-benzofuran derivative
KR101928505B1 (ko) * 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2846796A4 (en) 2012-05-08 2015-10-21 Forum Pharmaceuticals Inc METHODS OF MAINTAINING, PROCESSING OR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION
US20230391758A1 (en) * 2020-09-18 2023-12-07 Merck Sharp & Dohme Llc Modified benzofuran-carboxamides as glucosylceramide synthase inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
JP4616971B2 (ja) * 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
HUP0402289A2 (hu) 2001-10-02 2005-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
DE10164139A1 (de) * 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
PL374551A1 (en) * 2002-06-10 2005-10-31 Bayer Healthcare Ag 2-heteroaryl carboxamides
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111205284A (zh) * 2020-01-20 2020-05-29 广州九植医药科技有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法
CN111205283A (zh) * 2020-01-20 2020-05-29 广州九植医药科技有限公司 一种盐酸帕洛诺司琼有关物质b的合成方法

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