MXPA06004438A - Derivados de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades como el cancer. - Google Patents

Derivados de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades como el cancer.

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Abstract

Los derivados de indolinona, como los compuestos de formula (I); en donde A, m, n, R1, R2, R3, R5 y R6 son descritos aqui como utiles en el tratamiento de mamiferos que tienen enfermedades aliviadas por la inhibicion del PDK-1.

Description

DERIVADOS DE INDOLINONA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES COMO EL CANCER CAMPO DE LA INVENCION Esta invención esta dirigida a derivados de indolinona los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades aliviadas por la inhibición de la actividad de la serina/treonina cinasa conocida cinasa-1 dependiente del fosfoinositido (PDK-1) . Esta invención también esta dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen los derivados y métodos de uso de esos compuestos y composiciones en el tratamiento de enfermedades como el cáncer . ANTECEDENTES DE LA INVENCION La cinasa-1 dependiente del fosfoinositido (PDK-1) es una serina/treonina (Ser/Thr) cinasa que funciona para fosforilar y activas otras Ser/Thr cinasas en la familia de la cinasa AGC (véase, por ejemplo Vanhaesebroeck, B. y D. R. Alessi, "The P13K-PDK1 connection: more than just a road to PKB, " Biochem. J. (2000), Vol. 346 (Pt 3), pp. 561-76). El mejor sustrato caracterizado de la PDK-1 es la Ser/Thr cinasa intracelular conocida como A T, cuya expresión y/o actividad esta elevada en muchos cánceres. La actividad de la cinasa del suero y la cinasa regulada por glucocordicoide (SGK) , la cual esta relacionada estructuralmente con la AKT, también puede ser fosforilada y activada por la PDK-1. Una vez activada en tumores, la AKT promueve el incremento de la sobrevivencia, resistencia a fármacos, el crecimiento y angiogénesis de las células tumorales. Tres isoformas altamente relacionadas de la AKT, llamados AKT1, AKT2 y AKT3 son conocidos en humanos . La activación de la AKT depende de la actividad de la fosfatidilinsoitol-3 cinasa (PI-3 cinasa) , cuya actividad es activada por muchas moléculas de señalización elevadas en células cancerosas, incluyendo receptores del factor del crecimiento (por ejemplo, receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGF) , ErbB2 y receptor de IGF-1) y oncogenes (por ejemplo, Ras, y Src) . Otros sustratos potenciales de la PDK-1 incluyen a la cinasa p70 S6, cinasa p90 S6, proteínas cinasas C, proteina cinasa dependiente del AMPc (PKA) , PRK1, proteina cinasa G, y cinasa regulada por suero glucocorticoide (SGK) . La fosforilación de AKT mediada por la PDK-1, la cual está en gran medida presente en una forma inactiva de células no estimuladas, convierte la enzima en una forma catalítica en forma activa. Esto ocurre a través de la fosforilación del dominio de la espira de activación de AKT, por ejemplo, la treonina-309 en la AKT2 y la treonina-308 en la AKTl. Se sabe que la fosforilación de un dominio homólogo en muchas cinasas regula su actividad de cinasa. Un estimulo para la fosforilación de la ??? mediada por la PDK-1 es la asociación de productos de PI-3 (3,4,5)PIP3 o (3,4)PIP2 con el dominio de homología de pleckstri (PH) de la AKT. Aunque la AKT presenta niveles básales bajos de activación de células normales, estimuladas, la ??? con frecuencia queda activada constitutivamente en células tumorales . Esto ocurre a través de la sobrerregulación de una variedad de diferentes moléculas de señalización o la presencia de mutaciones oncogénicas comúnmente encontradas en células cancerosas que promueven la activación de la AKT, como la AKT, como la PI-3 cinasa, receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, miembros de la familia del EGFR) , Ras, Src, y activación de BCR-ABL. La pérdida del supresor tumoral PTEN es otros de los medios que incrementan en gran medida la actividad de la AKT en células cancerosas (Besson, A. et in signal transduction and tumorigenesis, "Eur. J. Biochem. (1999), Vol. 263, No. 3, pp. 605-611) . La mutación de la PTEN o desregulación de la proteína -PTEN se encuentra en un gran número de tumores y líneas celulares de cáncer. La PTEN es una fosfatasa que remueve la fosfata D-3 de los productos de PI-3 cinasa, en 3, 4, 5 bifosfato de fosfatidilinositol y 3, 4-bifosfato de fosfatidilinositol ( yers, et al., "The lipid phosphatase activity of PTEN . is critical for its tumor supressor function," Proc. Acad. U S A (1998), Vol . 95, No. 23, pp. 13513-13518; Stambolic, V. "Negative regulation of cell survival by the tumor suppressor (1998), Vol. 95, No. 1, pp. 29-39) . La pérdida de PTEN, por lo tanto, tiene el efecto de incrementar los productos de la PI-3 cinasa y promover la activación constitutiva de AKT. Los cánceres con niveles altamente sobrerregulados de AKT pueden ser especialmente sensibles a los efectos de los inhibidores de la via de PDK-1/AKT . Los sustratos corriente abajo de la PDK-1 y/o AKT están asociados con numerosas respuestas celulares incluyendo la proliferación, metabolismo y sobrevivencia celular ( (Testa, J. R. and A. a central role in tumorigenesis, "Proc. Acad. U S (2001), Vol. 98, No. 20, pp. 10983-5; Vivanco, and C. L. Sa yers,"The phosphatidylinositol 3-Kinase ??? pathway in human cáncer," Nat. Rev. Cáncer (2002), Vol. 2, No. 7, pp. 489-501). Los ejemplos de moléculas de señalización corriente debajo de la PDK-1 o la AKT implicadas en esas vias incluyen a la BAD, cinasa p70 S6, (Waf-l/Cip-1) , factores de trascripción de Forhead, p27 (kip-1) , GSK-3-alfa/beta , TSC2 (tuberina) , y ecNOS. La función de sobrevivencia de la AKT esta particularmente bien caracterizada en la actividad celular de la AKT (Datta, S. R. et: a play in three Akts, "Genes (1999), Vol. 13, No. 22, pp. 2905-27). Las funciones de la AKT fue para suprimir la muerte celular, es decir, la apoptosis, inducida por una variedad de agentes, incluyendo la radiación UV, fármacos quimioterapéuticos, TFG-beta, factores de retiro y sobrevivencia, sobreexpresión de oncogenes como c-myc y desprendimiento de células de la matriz extracelular . La capacidad para escapar de la apoptosis es una característica crítica de las células tumorales que les confiere su crecimiento descontrolado y comportamiento invasivo. Una activación de la' apoptosis es la perturbación de la regulación del crecimiento normal que resulta de mutaciones oncogénicas o la expresión inapropiada de moléculas de señalización acopladas a la proliferación celular, las vías apoptóticas proporcionan, por lo tanto, medio clave de protección del desarrollo y progreso del cáncer. Las células cancerosas, sin embrago, pueden escapara a la muerta apoptotica seleccionando la activación de las moléculas de señalización como la AKT que interrumpen señales apoptóticas. Algunos oncogenes, como el Ras, el cual está activado hasta en un 60% de los tumores humanos, promueve simultáneamente el crecimiento descontrolada y la activación de la AKT. La inhibición del AKT en células NIH 3T3 previene la transformación de esas células a través de la transfección con Ras activado. Además numerosos estudios han demostrado que combinan la expresión de unión de una encogen con una forma activada de la AKT facilita en gran medida la formación de tumores in vivo (por ejemplo, Holland, E. C. et al . , "Combined activation of Ras and Akt in neural progenitors induces glioblastoma formation in mice, " Nat . Genet . (2000), Vol. 25, No. 1, pp. 55-7) . Los inhibidores de la PDK-1, por el bloqueo de la activación de AKT, son por lo tanto medios para promover la apoptosis en células tumorales, de manera especial, pero no necesariamente limitada a aquella actividad de AKT sobreexpresada. También se espera que los inhibidores de la via de la PDK-1/??? bloqueen el progreso del cáncer a través de la inhibición de la angiogenesis estimulada por el tumor (Dimmeler, S. y A. M. Zeiher, "Akt takes center stage in angiogenesis signaling, " Circ. Res. (2000), Vol. 86, No. 1, pp. 4-5; I. and K. Walsh, "Role of Akt signaling in vascular homeostasis and angiogenesis," Circ. Res. (2002), Vol. 90, No. 12, pp. 1243-50) . La AKT ha mostrado regular un número de respuestas criticas para el proceso de angiogenesis, incluyendo la migración, proliferación y sobrevivencia de células endoteliales durante la formación de nuevos vasos, regulación de ecNOS, respuesta de las células endoteliales a factores del crecimiento (incluyendo el IGF-1, agiopoyetina-1 y VEGF) y la regulación de los niveles del factor -1 (HIF-l)-alfa inducibles por hipoxia.
La inhibición del ciclo celular y el crecimiento de células tumorales es otro efecto esperado de compuestos que bloquean a la PDK-1 y/o AKT. La inhibición de la PDK-1 y/o AKT ha mostrado regular' el crecimiento de células cancerosas en numerosos estudios. Esos efectos pueden ocurrir a través de la regulación mediada por PDK-1 y/o AKT de un número de diferentes vías de señalización importantes en la regulación del crecimiento. Por ejemplo, la AKT ha mostrado bloquear la localización y/o expresión nuclear de los inhibidores de cinasa dependiente de la ciclina, p21 ( af-l/Cip-1) 27(kip-l). Se esperaría que los inhibidores que bloquean esos efectos reduzcan la actividad de la cinasa dependiente de la ciclina, bloqueando el progreso a través del ciclo celular y reduciendo el crecimiento de células tumorales. Se encontró que. la AKT inhibe al Mytl, actuando por lo tanto como un iniciador de la mitosis en oocitos de la estrella de mar Asterina pectinfera. Además, la PDK-1 y/o AKT regula la expresión de proteínas importantes para el crecimiento celular a través de su regulación de mTOR cinasa p70 S6 y proteína de unión 1 del factor de iniciación eucaríótico 4E (4E-BP1) . Aunque el mecanismo de esta regulación no esta establecido firmemente, se ha demostrado que la fosforilación de la AKT reduce la expresión de TSC2, proporcionado por lo tanto la supresión mediada por TSC-2 de la actividad de mTOR. Esto, a su vez, promueve la activación de la actividad de la cinasa p70 S6 y la fosforilación e inhibición de 4E-BP1 (Inoki K. et al., "TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOr signallig", Nat . Cell. Biol. (2002), Vol. 12, p. 12; and Potter, C. J. et al., "Akt regulates growth by directly phosphorylating Tsc2," (2002), Vol. 12, p. 12). Ambos de esos efectos dan como resultado un incremento en la síntesis de ARN que codifican para proteínas importantes para el crecimiento celular. La pérdida de la función de TSC2 esta asociada con la enfermedad de esclerosis tuberosa, la cual da como resultado crecimientos benignos diferenciados (harmatomas) en una amplia variedad de órganos. La PDK-1 también ha mostrado tener un papel directo en la fosforilación y activación de la cinasa p70 S6 (Alessi, D. R. et protein kinase 1 (PDK1) and activates the p70 S6 kinase in vivo and in vitro," Curr. Biol. (1998), Vol. 8, No. 2, pp. 69-81). Los compuestos que bloquean la activación de la PDK-1 mediada por PDK-1 o PDK-1 directamente pueden por lo tanto ser agentes terapéuticos útiles para tratar una variedad de enfermedades, como el cáncer.
SUMARIO DE LA INVENCION Esta invención esta dirigida a derivados de indolinona que son útiles en el tratamiento de mamíferos, particularmente humanos, que tienen una enfermedad la cual es aliviada por la inhibición de la actividad de la PDK-1. En consecuencia, en un aspecto, esta invención esta dirigida a compuestos de fórmula (I) : donde : m es 0 a 4; n es 0 a 3/ A es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por un o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7)2 y -R8-N (R7) C (0) 0R7) ; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8- N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, y -R8-N(R7)C(0)OR7)2; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R6-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2 y -R8-N(R7) C(0)0R7) ; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2 y -R8-N (R7)C (0)0R7; cada R2 es seleccionada independientemente del grupo que consiste del alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-0R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)0R7, -R8-C (0)N(R7)2, -R8-S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7 ) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) C (0) OR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8- N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N (R7) -R9- C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N (R7) C (=NR7) N (R7) 2, -C(=NR7)-N(R7)2, -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8- N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y R8-N (R7) C (0) OR7) ; y opcionalmente grupos ureido cíclicos sustituidos: R3 es hidrógeno alquilo o aralquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R11 o -S (O)R11; cada R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, opcionalmente sustituido, -R9-0R7, -R8-C (0) 0 (R7) , -R8-C(0)-N(R7)2, -R8-C(0)-R9-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)-R10-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2, -R8-C (0) -R9-C (0) OR7, -R8-C(0)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7/ -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7) -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-C (0) OR7, -R8- N(R7)C(0)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-S (0) t-N (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7) S (0)t-R8-N(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , y -R8-N (R7) S (0) t- 7 (donde t es 1 ó 2) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, ararquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: Cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; R10 es un aminoácido residual diferente a una cadena de alquileno lineal o ramificada; cada R11 es alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. como un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, un solvato o un polimorfo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: con las siguientes condiciones: (1) cuando m es 1, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno y R6 es 3-metoxi, R2 puede no se 4-bromo, 4-yodo, 5-bromo; (2) cuando m es 1, n es 0, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 5-bromo, 5-yodo o 4-b omo; (3) cuando R5 es 3-metoxi, R2 puede no ser etenilo o etinilo opcionalmente sustituido; (4) cuando m es 2, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno y R6 es metoxi, un R2 puede no ser 4-bromo cuando el otro R2 es 5-nitro; (5) cuando m es 0, n es 2, A es oxígeno, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y un R6 es 3-metilo y el otro R6 es 5-metilo, R1 puede no ser hidrógeno, -C(0)0R7 o -C(0)N(R7)2; (6) cuando m es 0, n es 0, A es oxígeno, y R1 y R2 son cada uno hidrógeno, R5 puede no ser hidrógeno; (7) cuando m es 1, n es 0, A es oxígeno, y R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 4-metilo, 4-bromo, 4-tien-2-ilo, o 2 , 6-dimetoxipirimidin-4-ilo; (8) cuando m es 1, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, R2 puede no ser 4-indol-5-ilo, 4-indol-5-ilo o 4-indol-4-ilo; (9) cuando m es 1, n es 1, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R6 es 3-metoxi, y un R2 es 4-indol-6-ilo, el otro R2 puede no ser 5-nitro, 5-amino o 5- (tien-2-ilacetamido) ; (10) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, un R2 puede no ser 4-amino cuando el otro R2 es 5-amino; (11) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, un R2 puede no ser 5-nitro cuando el otro R2 es 4-fluoro o 4-azido; (12) cuado m es 0, n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metil y el segundo R5 es 5-metilo el tercer R6 puede no ser 4- (2-carboxletilo) , 4- (3-morfolin-4-ilpropilo) o 4- (3-dimetilaminopropilo) ; (13) cuando m es 1, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el otro R6 es 4- (2-carboxietilo) o 4- [2- (3, 5-dimetoxibenciloxicar-bonil) etilo] , R2 puede no ser 5-cloro, 6-metoxi, 5-bromo, 5-yodo, 4-metilo, 5-metilo, ß-cloro, 5-metoxicarbonilo, 5- carboxi, 5-aminosulfonilo, 5-metilaminosulfonilo, 5- (2- carboxietilo) , 5-etilo, 5-metoxi, 6-hidroxi, ß-bromo o- 6-brorno; (14) cuando m es 1, n es 3 A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo y un tercer R6 es 4- (2-carboxietilo) , 4- (3-dimetilaminopropilo o 4- (3-morfolin-4-ilpropilo) , R2 puede no ser 5-cloro, 5-bromo, 5-yodo, 4-metilo, 5-metilo, 6-hidroxi, ß-metoxi, 6-morfolin-4-ilo, 6-cloro, 5-metoxi, 4- (2-hidroxietilo) , 5-aminosulfonilo, 5- (1-metiletil-aminosulfonilo) , 5- (morfolin-4-ilsulfonil) o 5- (dimetilaminocarbonilo) ; (15) cuando m es 0, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi y el otro Rs puede no ser 5-metilo o 4- (2-carboxietilo) ; (16) cuando m es 2, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 4- (12-carboxietilo) y el segundo R6 es 3-metilo, los dos R2 pueden no ser 5,6- dimetoxi o 4-metil-5-cloro; (17) cuando m is 2, n is 3, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, un R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 4- (2-carboxietilo) , los R2 pueden no ser 4-metilo y 5-cloro; (18) cuando m is 0, n is 0, A is oxigeno, R1 and R5 son cada uno hidrógeno, R5 puede no ser hidrógeno, metilo, 4-clorofenilo o 3, 5-diclorofenilo; (19) cuando m is 0, n is 1, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 3-metilo o 5-etilo; (20) cuando m es o, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, los R2 juntos pueden no ser 3, 4-dimetilo, 3,5-dimetilo 3-metilo-4- [2-carboxietilo] , 3-metil-4- [2-metoxicarboniletilo] o 4-metil-3-etoxicarbonilo; (21) cuando m is 0, n es 3, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y los R2 juntos pueden no ser 4- [etoxicarbonil] -3, 5-dimetil, 5-metil-3, 4-dibromo, 5-formil-3, 4-dimetilo, 3-etil-4, 5-dimetilo, 5-etoxicarbonil-4- [2-etoxicarboniletil] -3- [etoxicarbonilmetilo] , 5-carboxi-3~ etil-4-metilo, 4-metil-3, 5-dicloro, 5-cloro-3-metoxicarbonil-4- [metoxicarbonilmetilo] , 3-acetil-5-etoxicarbonil-4-metilo, 5-etoxicarbonil-3- (2-etoxicarboxiletil) -4- (etoxicarbonilmetilo) , 4-etil-3,5-dimetilo, 4-prop-3-enil-3 , 5-dimetilo; (22) cuando m is 1, n is 0, A is oxigeno, R1, R3 R5 con cada uno hidrógeno, y R2 puede no ser 5-cloro o 5 nitro; (23) cuando m es 1, n es 1, A is oxigeno, R1, R3 R5 con cada uno hidrógeno, y R6 3-metil, R2 puede no ser 5 nitro o 5-cloro; (24) cuando m es 1, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 ; R5 con cada uno hidrógeno, y los R6 son 3, 5-dimetilo, R puede no ser 5-nitro o 5-cloro; (25) cuando m es 2, n is 0 ó 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, y un R2 es 4-amino, el otro R2 puede no ser 5-amino; (26) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, y un R2 es 5-nitro, el otro R2 puede no ser 4-fluoro o 4-azido; (27) cuando m es 1, n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo, y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 es 4- (3-dimetilaminopropilo) o 4- (2-carboxietilo) , R2 puede no ser 6- (piridin-3-ilo) , 6- (tien-2-ilo) , 4- (2-hidroxietilo) , o 4-(2-(3-(l-metiletil) fenoxi) etilo; (28) cuando m is 0, n es 2, A es oxigeno, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y un R6 es 3-metilo y un segundo R6 es 5-metilo, R1 puede no ser 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo; (29) cuando m es 2, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y un R2 es 4-amino y un segundo R2 es 5-amino, y un R5 puede no ser 3-metoxi; (30) cuando m es 2, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R2 es 4-fluoro o 4-azido y el segundo R2 es 5-nitro, R6 puede no ser 3-metoxi; (31) cuando m es 0 ó 1, n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R9 es 5-metilo y un segundo R6 es 3-metilo o 3-fenilo (opcionalmente sustituido por fluoro, cloro o ciano) y un tercer R6 es -C(0)OH o -C(0)N(R7)2 donde un R7 es hidrógeno o metilo y el otro R7 es alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, dietilamino y/o N-heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 puede no ser halo, trifluorometoxi, -C(0)R7 (donde R7 es morfolinilo) o -C (O) N (R7) 2 (donde cada R7 es independientemente hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo o fenilo) en la posición 5; y (32) m es 1, cuando n es 3, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo1 R6 es 5-metilo y el tercer R6 es -C(0)R7 en la posición 4 (donde R7 es N-heterociclilo opcionalmente sustituido) R6 puede no ser -C(0)R7 en la posición 4 donde R7 N-heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 puede no ser halo o 3-piridinilo. En otro aspecto esta invención esta dirigida a compuestos de fórmula m es 0 to 4 ; A es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8~C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (O) OR7; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 -R8-N (R7) C (0) OR7; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7) S (0)tR7 (donde t es 1 ó 2 ) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) C (0) OR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-RB-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2 -N (R7) C (=NR7) N (R7) 2, -C (=NR7) -N (R7) 2/ -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (O) OR7; y grupos ureido cíclicos opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; R4 es naftilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste e alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0) OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8- N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7; o R4 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-OC(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7) ; cada R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -R9-OR7, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada; como un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros , o como una mezcla racémica de estereoisómeros ; o como un solvato o polimorfo; o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con las siguientes condiciones: (1) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R2 son cada' uno hidrógeno, un R2 es 5-nitro y el otro R2 es 4-bromo, R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (2) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, un R2 es 5-fluoro y el otro R2 es 4-yodo o 4- (1,3- benzodioxol-5-ilo) , R4 puede no ser 5-metillmidazol-4-ilo; (3) cuando m es 1, A es oxígeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R2 es 4- (2-hidroxietilo) , R4 puede no ser piridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, o indol-5-ilo, o 3- hidroxi-6-metilpiridin-2-ilo; (4) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R2 es 5-bromo 5-etinilo, R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (5) cuando m es 0, A es oxígeno, y R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R4 puede no ser piridin-4-ilo, 4-metiltien-2-ilo, 5-metiltiotien-2-ilo, 5-metiltieni-2-ilo/ 3-metiltien-2-ilo, furan-2-ilo, tien-2-ilo, 5- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] furan-2-ilo, 5-yodofuran-2-ilo, 4-etoxicarbonil-5-metilfuran-2-ilo, 3-bromotien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 4 , 5-dimetilfuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, 5-carboxitien-2-ilo, 5-bromotien-2-ilo, 4-bromotien-2-ilo, 5-sulfonilfuran-2-ilo, furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5-etilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-bromofuran-2-ilo, 5-etiltien-2-ilo, 5-metilimidazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metilpirazol-3-ilo, imidazol-4-ilo, 4-cloropirazol-3-ilo, 2- (4-clorobencil) -4-bromopirazol-3-ilo, 4-cloro-l-metilpirazol-3-ilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 5-fenil-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 3-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-1, 2 , 5-oxadiazol-4-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5- metilimidazolil-2-ilo, biciclo [2.2.1 ] hept-5-en-2-ilo ; indol-3-ilo; piridin-4-ilo, o piridin-2-ilo; (6) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno y R2 es 5-cloro o 5-nitro, R4 puede no ser indol-3-ilo, tien-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metiltien-2- ilo, 5-etiltien-2-ilo, 5-metiltiotieni-2-ilo o imidazol-2-ilo; (7) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R4 5-metilimidazol-4-ilo, dos grupos R2 juntos pueden no ser 4-fluoro-5-nitro, 4-azido-5-nitro, 4-amino-5-nitro o , 5-diamino; (8) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno, y R2 es -S(0)2N(R7)H (donde R7 hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, R4 puede no ser 4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-ilo opcionalmente sustituido; y (9) cuando m es 0, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R4 puede no ser 4-dimetilaminonaftilo . En otro aspecto, esta invención está dirigida a métodos para tratar mamíferos, particularmente humanos que tienen una enfermedad aliviada por la inhibición de la actividad de la PDK-1, donde el método comprende administrar al mamífero compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) como se describió anteriormente, incluyendo aquellos compuestos descritos en las condiciones. En otro aspecto, esta invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) como se describió anteriormente.
INVENCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Como se usan aquí las formas singulares "un", "y", y "el" incluyen referencias a los plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por ejemplo, "un compuesto" se refiere a uno o más de esos compuestos, mientras que "la enzima" incluye una enzima particular asi como otros miembros de la familia equivalentes de la misma conocidos por aquellos expertos en la técnica. Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen los significados indicados . "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones , que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil (iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1, 1-dimetiletil (t-butilo) , y similares. A menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste . de ciano, nitro, OR7, -N(R7)2, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -N(R7)C(0)OR7, -N(R7)C(0)R7, -S(0)PR7, (donde p es de 0 a 2) y -S(0)pN(R7)2 (donde p es de 0 a 2) donde cada R7 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. A menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, debe comprenderse que para radicales, como se define más adelante, que contienen un grupo alquilo sustituido esa sustitución puede ocurrir sobre cualquier carbono del grupo alquilo. "Alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono de hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple o un enlace doble, por ejemplo, etenilo, prop-l-enilo, but-1-enilo, pent-l-enilo, penta-1, 4-dienilo y similares. A menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste ciano, nitro, OR7, -N(R7)2, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -N (R7) C (0) OR7, -N(R7)C(0)R7, -S(0)pR7, (donde p es de 0 a 2) y -S(0) PN(R7)2 (donde p es de 0 a 2) donde cada R7 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. A menos que se establezca otra cosa especificamente en la especificación, debe comprenderse que para radicales, como se define más adelante, que contienen un grupo alquilo sustituido esa sustitución puede ocurrir sobre cualquier carbono del grupo alquenilo . "Alquinilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace triple, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple o un enlace doble, por ejemplo, etinilo, prop-l-inilo, but-1-inilo, pent-l-inilo, penta-1, 4-diinilo y similares. A menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste ciano, nitro, OR7, -N(R7)2, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -N (R7) C (0) OR7, -N(R7)C(0)R7, -S(0)pR7, (donde p es de 0 a 2) y -S(0)pN(R7)2 (donde p es de 0 a 2) donde cada R7 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. A menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, debe comprenderse que para radicales, como se define más adelante, que contienen un grupo alquilo sustituido esa sustitución puede ocurrir sobre cualquier carbono del grupo alquinilo. "Arilo" se refiere a un radical fenilo o naftilo. A menos que se establezca otra cosa especificamente en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (como en "aralquilo") significa que incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -R8-OR7, R8-0-R9-C (0) OR7, R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) OR7, R8-N(R7)C(0)R7, -R8-S(0)pR7 (donde p es de 0 a 2),- R8-S(0)PN(R7)2 (donde p es 0 a 2) -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C(0)0R7, y -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 donde cada R7, R8 y R9 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención . "Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula RaR donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rb es uno o más radicales como se definió anteriormente, por ejemplo, bencilo, difenilmetilo y similares. El radical alquilo y los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente .
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula ~RcRb donde Rc es un radical alquenilo como se definió anterior y Rb es uno o más radicales- arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, 3-fenilprop-l-enilo, y similares. El radical alquenilo y los radicales arilo y el radical alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente. "Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene instauración y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena de alquileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, ciano, nitro, OR7, -N(R)2, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -N (R7) C (0) OR7, -N (R7) C (0) R7, -S(0)pR7, (donde p es de 0 a 2) y -S(0)pN(R7)2 (donde p es de 0 a 2) donde cada R7 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. La cadena de alquileno puede estar unida al resto de la molécula a través de cualesquier dos carbonos dentro de la cadena. "Alquenileno" o "cadena de alquenileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un enlace doble y que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, etileno, prop-l-enileno, but-l-enileno, pent-l-enileno, hexa-1 , 4-dienileno, y similares. La cadena de alquenileno puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, ciano, nitro, OR7, -N(R7)2, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(0)N(R7)2, -N (R7) C (0) OR7, -N(R )C(0)R7, -S(0)pR7, (donde p es de 0 a 2) y -S(0)pN(R7)2 (donde p es de 0 a 2) donde cada R7 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. La cadena de alquileno puede estar unida al resto de la molécula a través de cualesquier dos carbonos dentro de la cadena. "Aminoácido residual" se refiere al grupo enlazante de alquileno de R10 entre el átomo de nitrógeno y el átomo de carboxi en un grupo -C (0) -R10-N (R7) 2 o -N(R7)-R10-C(O)OR7 que está sustituido por las diferentes "cadenas laterales" de aminoácidos conocidos. Por ejemplo, los aminoácidos residuales de «-aminoácidos incluyen al carbono a (al cual está unido el grupo carboxi y el átomo de nitrógeno) y la cadena lateral. De este modo, el aminoácido residual de alanina es -C(CH3)-; el aminoácido residual de la serina es -C(CH20H)-, y asi sucesivamente. El término "aminoácidos" pretende incluir a los «-aminoácidos, ß-aminoácidos, /-aminoácidos y asi sucesivamente, y todos los isómeros ópticos de los mismos. "Acetamido" se refiere al radical - (H) C (0) CH3. "Cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente estable que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, y el cual está saturado y unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo y similares. A menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, el término cicloalquilo significa que incluye radicales cicloalquilo los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquxlalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -R8-0R7, R8-0-R9-C (0) OR7, R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)0R7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8-N (R7) C (0) OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -Ra-S(0)pR7 (donde p es de 0 a 2), R8—S (0) pN (R7) 2 (donde p es de 0 a 2), y -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)2 donde cada R7, R8 y R9 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRa donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente. El radical alquilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. "Cicloalquilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -RfRd donde Rf es un radical alquenilo como se definió anteriormente y Rd es un radical cicloalquilo como se definió anteriormente. El radical alquenilo y el radical cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. "Los grupos ureido cíclicos" se refieren a radicales heterociclicos opcionalmente sustituidos como se define más adelante los cuales contienen un grupo ureido, es decir -N (H) -C (O) - (H) -, dentro del anillo, como la imidazolidinona, hidantoina, ácido parabánico, trimetilenurea, dihidrouracilo, ácido barbitúrico, aloxan, diazapan-2-ona, diazapan-2 , 7-diona, diazapan-2, 6-diona, y diazapan-2, 5, 7-triona, y similares. El grupo ureido cíclico está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno en el grupo ureido. Otros grupos ureidos cíclicos incluyen a aquellos radicales de fórmula N(R7a)Rg donde R7a es hidrógeno o alquilo y Rg es un radical heterociclilo opcionalmente sustituido como se define más adelante seleccionado de las siguientes fórmulas: es decir, dihidrooxazina o dihidrooxazol, respectivamente . "Halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo, y similares. "Haloalquenilo" se refiere a un radical alquenilo, como se definió anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-bromoetenilo, 3-bromoprop-l-enilo, y similares. "Haloalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -0RC donde Rc es un radical haloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 1-fluorometil-2-fluoroetoxi, 3-bromo-2-fluoropropoxi, 1-bromometil-2-bromoetoxi, y similares. "Heterociclilo" se refiere a un radical anular de 3 a 18 miembros, estable, el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre. Para los propósitos de esta invención, el radical heterociclilo puede ser un sistema monociclilo, biciclico, triciclico o tetracíclico, el cual puede incluir sistemas anulares fusionados o unidos por un puente, y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser aromático o estar parcial o completamente saturado. Los ejemplos de esos radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencindolilo, benzotiadiazoilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotriazolilo, benzo [4,6] imidazo [1, 2-a] piridinilo; carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, dibenzofuranilo, decahidroisoquinolilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazofinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolicinilo, * isoxazoilo, isoxazolidinilo, morfofinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperidinilo, piperacinilo, 4-piperidonilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazoilo, pirazolidinilo, piridinilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuctidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofurilo, triacinilo, tetrahidropiranilo, tienilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, y tiamorfolinil sulfona. ? menos que se establezca otra cosa específicamente en la especificación, el término "heterociclilo" significa que incluye radicales heterociclilo como se definió anteriormente los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, -R8-OR7, R8-0-R9-C(0)OR7, R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)OR7, R8-N(R7)C(0)R7, -R8-S(0)pR7 (donde p es de 0 a 2), -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, y -R8-N (R7) C (0). -R8-N(R7)2 donde cada R7, R8 y R9 es como se definió anteriormente en el sumario de la invención. Los radicales heterociclilo preferidos son radicales N-heterociclilo, es decir, radicales eterociclilo como se definió que contienen al menos un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de esos radicales de N-heterociclilo preferidos incluyen al pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, piridinilo, piperidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, piracinilo, piperacinilo, morfolinilo, y pirimidinilo . "Heterociclialquilo" se refiere a un radical de fórmula -RaRe donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y Re es un radical heterociclilo como se definió anteriormente, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede estar unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. El radical heterociclilo ' puede estar opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Los radicales heterociclilalquilo preferidos son aquellos radicales heterociclilalquilo que se definieron anteriormente donde Re es un radical N-heterociclilo preferido como se definió anteriormente. "Hidrocialquilo" se refiere a un radical de fórmula RaOH donde Ra es un radical alquilo como se definió anteriormente y el grupo hidroxi puede estar sobre cualquier carbono del grupo alquilo. Como se usa aquí, los compuestos se encuentran "comercialmente disponibles" pueden ser obtenidos de fuentes comerciales estándar incluyendo Acros Organics (Pittsburgh ??) , Aldrich Chemical (Mil auquee Wi, incluyendo Sigma Chemical and Fluka) , Apin Chemicais Ltd. (Milton Park Rü) , Avocado Research (Lancashire R.Ü.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Comwali, R.U.), Chemservice Inc. (West Chester PA) , Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY) , Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY) , Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA) , Fisons Chemicais (Leicestershire Rü) , Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA) , Quey Organics (Com all R.Ü.), Lancaster Syntesis (Windham NH) , Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall R.Ü.), Parish Chemical Co. (Oreffi UT) , Pfaftz & Bauer, Inc. (Waterbury CN) , Polyorganix (Houston TX) , Pierce Chemical Co. (Rockford IL) , Riedel de Haen AG (Hannover, Alemania) , Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ) , TCI America (Portland OR) , Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD) , y Wako Chemicals EUA, Inc. (Richmond VA) . Como se usa aquí, las "condiciones adecuadas" para llevar a cabo el paso sintético son proporcionadas explícitamente aquí o pueden ser determinadas con referencia a publicaciones dirigidas a los métodos usados en la química orgánica sintética. Los libros y tratados de referencia expuestos anteriormente que detallan la síntesis de los reactivos usados en la preparación de los compuestos de _la presente invención, también proporcionarán las condiciones adecuadas para llevar a cabo un paso sintético de acuerdo a la presente invención. Como se usa aquí los "métodos conocidos por un experto en la técnica" pueden ser identificados a través de varios libros y bases de datos de referencia. Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de los reactivos útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier et al, "Organic Functional Group Preparations, " 2da Ed., Academic Press, New York, 19.83; H. 0. House, "Modern Synthetic Reactions", 2da Ed. , W. A. Benjamín, Inc. Menlo Párk, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry, 2da Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4ta Ed. , Wileilnterscience, New York, 1992. Los reactivos específicos y análogos también pueden ser identificados a través de los índices de compuestos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, los cuales se encuentran disponibles en la mayoría de las bibliotecas publicas y universitarias, y así como a través de bases de datos en línea (puede ponerse en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C. para más detalles). Los compuestos químicos que son conocidos pero no se encuentran comercialmente disponibles en catálogos pueden ser preparados por las casas de síntesis química acostumbradas, donde muchas de las casas que proporcionan compuestos químicos estándar (por ejemplo, aquéllos listados anteriormente) proporcionan los servicios de síntesis acostumbrados. El significado de "profármacos" indica un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis en un compuesto biológicamente activo de la invención. De este modo, el término "profármaco" se refiere a un precursor metabólico de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando sea administrado a un sujeto que necesite del mismo, pero es convertido in vivo a un compuesto activo de la invención. Los profármacos son, de manera típica, transformados, rápidamente in vivo para proporcionar el compuesto original de la invención, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. El compuesto profarmacéutico con frecuencia ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985) , pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Una discusión de los profármacos se proporciona en Higuchi, T., et aL, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol . 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan completamente aquí como referencia. El significado del término "profármaco" también incluye cualesquier soportes unidos covalentemente que liberen el compuesto activo de la invención in vivo cuando ese profármaco sea administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la invención pueden ser preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de la invención de tal manera que las modificaciones sean escindidas, ya sea por la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto original de la invención. Los profármacos incluyen compuestos de la invención donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo, que, cuando el profármaco del compuesto de la invención sea administrado a un sujeto mamífero, se escinda para formar el grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la invención y similares. El significado de "compuesto estable" y "estructura estable" indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz. "Mamífero" incluye a los mamíferos humanos y domésticos, como gatos, perros, cerdos, ganado, ovejas, cabras, caballos, conejos y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento de circunstancias descrito posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye a ambos radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución. "Portador, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, soporte, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluente, preservativo, tinte/colorante, mej orador del sabor, tensoactivo, agente humectante, agente dispersante, agente suspensor, estabilizador, agente isotónico, solvente, o emulsificante que ha sido aprobado por la administración de alimentos y fármacos de los Estados Unidos como aceptable para usarse en humanos o animales domésticos. "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye a las sales de adición de ácido y base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de las bases libres, las cuales no son biológicamente o de otro modo indeseables,- y que son formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartático, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. "Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los ácidos libres, que no son biológicamente o inaceptables de otro modo. Esas sales son preparadas a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilgiucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas particularmente preferidas-son las isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) la cual, cuando es administrada a un mamífero, preferiblemente a un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, para una enfermedad aliviada por la inhibición de la actividad de la PDK-1, como el cáncer. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la condición y su severidad y la edad del mamífero a ser tratado, pero puede ser determinada de manera rutinaria con un experto en la técnica con respecto a su propio conocimiento y a su descripción. "Tratar" o "tratamiento" como se usa aquí, cubre el tratamiento de enfermedades aliviadas por inhibición de la actividad de la PDK-1, como el cáncer, como se describe aquí, en un mamífero, preferiblemente un humano e incluye: (i) evitar que la enfermedad de un mamífero, en particular, cuando ese mamífero este predispuesto a la enfermedad pero aún no haya sido diagnosticado como la padece; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, contrarrestar su desarrollo; o (iii) aliviar la enfermedad, es decir, conducir la agresión de la condición. Los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de este modo dar lugar a enantromeros, diastereómeros, y otras formas estereoisómericas que puedan ser definidas en términos de la estereoqueometría absoluta, como (R) -o (S) -o, como (D) -o (L)- para los aminoácidos. La presente invención en su significado incluye todos esos posibles isómeros, así como, sus formas racémicas ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-) , (R)- y (S)-, o (D)- y (L)-pueden ser preparados usando síntomas quirales o reactivos quirales, o resueltos usando técnicas convencionales, como la CLAP en fase inversa. Cuando las fórmulas descritas aquí, tiene enlaces dobles olefínicos u otros centros de geometría asimétrica, al menos que se especifique otra cosa, se pretende que las fórmulas incluyan isómeros geométricos E y Z, así como todas las formas tautoméricas . Además, todos los nombres de los compuestos aquí, a menos que se especifique otra cosa, pretenden incluir todos los isómeros individuales, diastereómeros y mezclas de los mismos, así como mezclas racémicas y no racémicas. La nomenclatura usada aquí para los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) es una forma modificada de un sistema de nomenclatura del I.Ü.P.A.C. donde los compuestos son nombrados aquí como derivados de la porción central de indolinona . Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) donde m es 1, n es 1, A es oxígeno, R1 es -CH3, R2 es -N (H) C (0)NH2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno y R6 es -CH2N (H) C (0) -CH2-C(0)0H, es decir, el compuesto de fórmula: Es nombrado aquí como 5-ureido-3- [1- (4- carboxiacetamido) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona .
UTILIDAD DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION Los compuestos de la invención bloquean la actividad de la PDK-1 directamente o bloquean la activación de AKT mediada por la PDK-1 y por lo_ tanto son útiles para tratar una variedad de enfermedades asociadas con la actividad de PDK-1 o AKT. En particular, los compuestos de la invención son útiles para tratar el cáncer inhibiendo procesos críticos para el progreso del tumor, incluyendo, la proliferación celular, sobrevivencia y angiogénesis del tumor (Testa, J. R. and A. Bellacosa, "AKT plays a central role in tumorigenesis, " Proc. Nati. Acad. Sci. U S A 2001), Vol. 98, No. 20, pp. 10983-5; and C. L. Sawyers, "The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human Rev. Cáncer (2002), Vol. 2, No. 7, pp. 489-501). Además, se espera que los compuestos de la invención sensibilicen tumores a los efectos de otros agentes quimioterapéuticos y la radiación (Page, C. et. al. "Overexpression of Akt/AKT can modulate chemotherapy- induced apoptosis, " Anticancer Res. (2000), Vol . 20, No. 1A, pp. 407-16; and Brognard, J. et al., "Akt/protein kinase B is constitutively active in non-small cell lung cáncer cells and promotes cellular survival and resistance to chemotherapy and radiation, " Cáncer Res. (2001), Vol. 61, No. 10, pp. 3986-97) . Además, los compuestos de la invención, como inhibidores de la activación de A T son útiles en el tratamiento de la esclerosis tuberosa y son útiles como moduladores de la respuesta inmune (véase, por ejemplo, Cantrell, D., "Protein kinase B (Akt) regulation and function in T lymphocytes, " Semin. Immunol. (2002), Vol. 14, No. 1, pp. 19-26) y para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y esclerosis múltiple .
PRUEBA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION Los compuestos de la invención pueden ser probados por ensayos conocidos in vitro e in vivo, o por los ensayos descritos aqui, o para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la PDK-1. Los compuestos de la invención, por ejemplo, bloquean potencialmente un ensayo en el cual la PDK-1 media la activación de la AKT, la actividad es medida en el ensayo. Los compuestos, por lo tanto, bloquean el ensayo inhibiendo la actividad de la enzima PDK-1, la actividad de la enzima AKT, o la activación de la AKT por PDK-1. Además, como se describe, con detalle más adelante, los compuestos de la invención bloquean la formación y/o crecimiento de colonias de células de cáncer de próstata PC-3 y mama MDA- 468 en agar blando, lo cual es una medida in vitro de la actividad antitumoral potencial.
ADMINISTRACION DE LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LA INVENCION La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede ser llevada a cabo vía cualquiera de los modos de administración aceptable de los agentes que sirven para propósitos similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas combinando un compuesto de la invención con un soporte, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado, y pueden ser formadas en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, liquidas o gaseosas como tabletas, cápsulas, polvos, granos, ungüentos soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas y aerosol. Las rutas de administración tipicas de esas composiciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, la oral, tópica, transdérmica, inhalación, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral como se usa aqui, incluye las inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención son formuladas para permitir que los ingredientes activos contenidos en ellas estén biodisponibles después de la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que serán administradas a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde por ejemplo, una tableta puede ser una sola dosis unitaria, y un recipiente de un compuestos de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de dosis unitaria. Los métodos reales para preparar esas formas de dosificación son conocidos, serán evidentes a aquello expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. , (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990) . La composición a ser administrada, en cualquier caso contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo para el tratamiento de un trastorno o condición asociada con la actividad de la PDK-1 de acuerdo con las enseñanzas de esta invención. Una composición farmacéuticamente de la invención puede estar en forma de un sólido o liquido. En un aspecto, en los portadores son particulados, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de tableta o polvo. Los portadores pueden ser líquidos, con la composición, siendo por ejemplo un jarabe oral, líquido inyectable o un aerosol, el cual es útil en por ejemplo, la administración por inhalación. Cuando se pretende que sirva para la administración oral, la composición farmacéutica esta preferiblemente en forma sólida o líquida, donde están incluidas las formas semisólida, semilíquida de suspensión y gel dentro de las formas consideradas aquí como sólidas o líquidas . Como una composición sólida para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser formulada en polvo, gránulo, tableta comprimida, cápsula, goma de mascar, oblea o forma similar. Esas composiciones sólidas típicamente contendrán uno o más diluentes inertes o soportes comestibles. Además pueden estar presentes uno o más de los siguientes; aglutinantes como la carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes como el almidón, lactosa o dextrina, agentes desintegrantes tal como el ácido alginico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como el estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes como el dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes como la sucrosa o sacarina; agente saborizantes como la menta piperita, salicilato de metilo o sabor naranja; y un agente colorante . Cuando la composición farmacéutica esta forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, como un portador líquido como el polietilen glicol o aceite. La composición farmacéutica puede ser en forma de un líquido, por ejemplo un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser para administración oral o para inyección, como dos ejemplos. Cuando se pretenda que sirva para la administración oral, la composición preferida contiene, además de los compuestos de la presente, uno o más de un agente edulcorante, preservativos, tinte/colorante y mej orador del sabor. En una composición que se pretenda sea administrada por inyección, uno o más de un tensoactivo, preservativo, agente humectante, agente dispersante, agente suspensor, amortiguador, estabilizador y agente isotónico puede ser incluidos .
Las composiciones farmacéuticas liquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluentes estériles como agua para inyección, solución salina, preferiblemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos como mono o diglicéridos sintético, los cuales pueden servir como en solvente o medio suspensor como polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes; agentes antibacterianos como el alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes como el ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelates como el ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores como el acetato, citratos o fosfatos y agentes para ajusfar la tonicidad como el cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser encerrada en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferiblemente estéril. Un composición farmacéutica líquida de la invención que se pretende sirva para administración parenteral u oral deberá contener una cantidad de un compuesto de la invención de modo que se obtenga una dosis adecuada. Típicamente, esta cantidad es de al menos 0.01% de un compuesto de la invención de la composición. Cuando se pretende que sirva para la administración oral, esta cantidad puede variar entre 0.1 y aproximadamente 70% del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen entre aproximadamente 4% y aproximadamente 50% del compuesto de la invención. Las composiciones y preparaciones farmacéuticas preferidas de acuerdo a la presente invención son preparadas de modo que una unidad de dosis parenteral contenga entre 0.01 a 1% en peso del compuesto de la invención. Puede pretenderse que la composición farmacéutica de la invención sirva para administración tópica, caso en el cual el soporte debe comprender, de manera adecuada una solución, emulsión, ungüento o base de gel. La base, por ejemplo puede contener uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilen glicoles, cera de abeja, aceite mineral, diluentes como el agua y alcohol, y emulsificantes y estabilizadores. Pueden estar presentes agente espesante como una composición farmacéutica para administración tópica. Si se pretende que sirva para la administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis . Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de compuesto de la invención de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10% p/v (por cuento por unidad de volumen) .
Puede pretenderse que la composición farmacéutica típica de la invención sirva para la administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio el cual se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como un excipiente no irritante. Esas bases incluyen, sin limitación lanolina, manteca de cacao, y polietilen glicol. La composición farmacéutica de la invención puede incluir varios materiales, que modifiquen la forma física de una unidad de dosis sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que formen un revestimiento protector alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forma el revestimiento protector son típicamente inertes, pueden ser seleccionados de, por ejemplo azúcar, laca selladora y otros agentes de recubrimiento entérico. De manera alternativa, los ingredientes activos pueden ser encápsulados en una cápsula de gelatina. La compasión farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se una al compuesto de la invención y por lo tanto ayude a la liberación del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad incluyen a un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma La composición farmacéutica de la invención puede consistir de unidades de dosificación de queden ser administrados como un aerosol. El término aerosol se usa para denotar una variedad de sistemas que van desde aquellos de naturaleza coloidal hasta sistemas que consisten de paquetes presurizados . La liberación puede ser por un gas licuado o comprimido o por un sistema de bombeo adecuado que distribuya los ingredientes activos. Los aerosoles de compuestos de la invención pueden ser liberados en sistemas de una sola fase, bifásicos o trifásicos para liberar los ingredientes activos. La liberación del aerosol incluye al recipiente, activadores, válvulas, subrecipientes y similares necesarios, los cuales juntos pueden formar un equipo. Un experto en la técnica, sin experimentación indebida puede determinar los aerosoles preferidos . Si esta forma sólida, liquida o gaseosa, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más agentes farmacológicos conocidos usados en el tratamiento en enfermedades alineadas por la inhibición de la actividad de la PDK-1, como el cáncer. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas por metodología bien conocidas en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica que se pretende sea administrada por inyección puede ser preparada combinando un compuesto de la invención con agua, estéril, destilada para formar una solución, puede ser agregado un tensoactivo para facilitar la formación de una solución o suspensión homogénea. Los tensoactivos son compuestos que interactúan de manera no covalente con el compuesto de la invención para facilitar la disolución o suspensión homogénea del compuesto en sistema de liberación acuoso. Los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual variará dependiendo de variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, peso corporal, salud, general, sexo y dieta del paciente; el modo y tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación del fármaco; la severidad del trastorno o condición particular; y el sujeto bajo terapia. Generalmente, la dosis terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dia de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de manera preferible de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dia; de manera más preferible, de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 7.5 mg/kg del peso corporal por dia.
MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCION De los compuestos de fórmula (I) expuestos anteriormente en la Invención de la invención, un grupo preferido de compuestos son aquellos compuestos donde: m es 0 a 4; n es 0 a 3; A es oxigeno; R1 es hidrógeno, o alquilo o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -R8-OR7, -R8-N(R)2, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -N (R7) 2 -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7) ; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, y -R8-N(R7)C(0)-N(R)2 o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo y -R8-OR7); Cada R2 es seleccionada independientemente del grupo que consiste de heterocililo, -R8-S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó" 2), -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8- N (R7) -R8-C (O) 0R7, -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-N (R7) C (0) -R8- N(R7)2, -N(R7)C(=NR7)-N(R7)2, y -R8-N=C (R7) 2; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; Cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, ~R8-OR7, -R8-0-R9-C (0) OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)0R7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) OR7, -R8- N(R7)C(0)0R7, R8-S(0)pR7 (donde p es 0 hasta 2), -R8-S(0)pN(R7)2 (donde p es 0 hasta 2), y -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2, y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-0-R9-C (0) OR7, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8~C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es 0 hasta 2) ) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: Cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; De este grupo de compuestos preferido, un subgrupo preferido de los compuestos es el subgrupo de compuestos donde: m es 1; n es 0 ó 3; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es R8-S-(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2 o -R8-N(R7)C(0) -R9-N(R7)2 R3 es hidrógeno R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -C (0) -OR9-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-0—R9-C (O) OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-S(0)PR7 (donde p es 0 a 2) -R8-S (0)PN(R7)2 (donde p es 0 a 2), y -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de -R8-OR7, -R8-0-R9-C(0)OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es 0 a 2) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo " opcionalmente sustituido, . o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; De este grupo de compuestos preferidos, una clase preferida de los compuestos es la clase de compuestos donde : m es 1; n es 0, 1, 2 ó 3; A es oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es R8-S- (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, o -R8-N (R7) C (0) -R9-N (R7) 2, R3 es hidrógeno R5 es hidrógeno o alquile- cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)0R7, -R8-C (0)N(R7)2, y -R8-C(0)OR9-C(0)OR7; cada R7 es independientemente hidrógeno, opcionalmente alquilo sustituido, opcionalmente haloalquilo sustituido, opcionalmente arilo sustituido, opcionalmente aralquilo sustituido, opcionalmente heterociclilo sustituido u opcionalmente heterocicloalquilo sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: y R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; de esta clase preferida de compuestos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5-acetamido-3-[ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-trifluoroacetamido-3- [ (pirrol-2-il)metilen] in-dolin-2-ona; 4-acetamido-3-[ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden]indolin-2-ona; 5- (pirrolidin-l-il) acetamido-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5- (?' -etilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-dolin-2-ona; 5- (N' fenilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5-acetamidometil-3- [l-pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5- (piridin-3-il) carbonilamino-3 [1- (pirrol-2-il) etiliden] indiol-2-ona; 5- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilaminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indiol-2-ona; 5- (ureido)metal-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5- (piridin-4-il) carbonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indiol-2-ona; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il)propiliden] indolin-2-ona; 5-aminoacetamido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indol -2-ona; 5-ureido-3- [ (4-bromopirrol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piperidin-l-ilmetil) carbonil-pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-etoxicarbonilmetilamino-3- [1- (pirrol-2- il) etilen] in-dolin-ona; 5-aminocarbonilmetilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5- (N-etilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indol -2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( ( 4-metilpiperacin-l-il) metilcar-bonil) pirrol-2-il)metilen] indiol-2-ona; 5-ureido-3- [ ( 4-etoxicarboniletil) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [4- (2-carboxietil) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-4-aminopiperidin-l-ilcarbonilamino) -3- [1- (pi-rrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piperacin-l-ilmetilcarbonil) pi-rrol-2-il) metilen [indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4-etoxicarbonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4-carboxipirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-morfolin-4-iletil) aminocarbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piridin-3-ilmetil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-piperidin-l-ilpropil) amino carbonilpirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (3-metil-4-carboxipirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-acetamido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 4-etoxicarbonilmetilamino-3-[ (pirrol-2-il) metilen]indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-dimetilaminoetil) aminocarbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (3-metil-4- (2-piperidin-l-iletil) aminocarbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (imidazol-4-il) etil) aminocarbonilpirrol-2-il) metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-4-il) etil) amino carbonilpirrol-2-il)metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-4-il) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin-4-il) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4— (3— (pirrolidin-l-il) propil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (pirrolidin-l-il) butil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (4-carboxi-3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) -3, 5-dimetilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (3-metil-4- (3- (piperidin-1-il) propil) aminocarbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil etil) -3, 5-dimetilpirrol-2-il)metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) -3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-3-ilmetil) amino carboniletil) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-4-il) aminocarbonil etil ) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona 5-ureido-3- [ (4- (2- (2-piperidin-l-iletil) amino carboniletil) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-ureido-3- [ (4- (2- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil etil) -3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona . Del grupo preferido de compuestos descritos anteriormente, otro subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos donde m es 1; n es 0 o 1; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -R8N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) -R8- C(0)0R7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -R9-C (0) N (R7) 2, o -R8- N (R7) C (0) -R9-N (R7 ) 2 R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de -R8N(R7)2, -Rs-N (R7) -R8-C (0) OR7; -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-N (R7) 2, -R8-N (R7) C (0) -R9-C (0) OR7, y -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada Rg es una cadena de alquileno lineal o ramificada. De ese subgrupo de compuestos preferidos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5-ureido-3- [1- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino metil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (aminometil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (acetamidometil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( ( (1, 1-dimetiletoxicarbonil amino) metil) carbonilamino-metil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (aminoacetamido) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; - 5-ureido-3- [1- (4- (piridin-4-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (hidroxiacetamido) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (1- (1, l-dimetiletoxicarbonil) piper.idin-4-ilcarbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona 5-ureido-3- [1- (4- (piperidin-4-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden]indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -acetamido)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) pirrolidin-2-ilcarbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (2- (1, 1-dimetiletoxi carbonilamino) etil) carbonilamino) -metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (carboxiacetamido) metilpirrol-2- il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (pirrolidin-2-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il ) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ 1- ( 4- (piridin-3-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (2-aminoetil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- ( (4- ( (1, 2-diaminoetil) carbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona 5-ureido-3- [1- (4- ( (l-amino-2-metoxicarboniletil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (3-amino-l-acetilaminoprop-l-- il) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (piperacin-2-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (l-metilpiperidin-4-ilcarbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (2- (piperidin-l-il) etilcarbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (morfolin-4-ilmetil) carbonilamino metil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (piperidin-l-il) acetamido) metil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-acetamido-3- [1- (4-aminometilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-amino-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil) pirrol- 2-il) etiliden] indolin-2-ona; y 5-acetamido-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil ) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona . Del grupo preferido de compuestos descritos anteriormente, otro subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos donde m es 1; n es 0 ó 1; ? es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, o -R8-N (R7) C (0) -R9- N(R7)2; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, R8-0-R9-C(0)OR7, R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7, R8-N (R7) C (0) R7, -R8-S(0)pR7 (donde p es de 0 a 2), -R8-S (0) PN (R7) 2 (donde p es 0 a 2) -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo que consiste de -R8- OR7, R8-0-R9-C (O)OR7, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -Rs-C (O) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) - R8-N (R7) -R8-C (O) OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es de O a 2)); cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclialquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada Rg es una cadena de alquileno lineal o ramificada . De ese subgrupo de compuestos preferidos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5-ureido-3- [ (4- (3-metoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( 4-metoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-hidroxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-acetilaminofenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-carboxifenil)pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piridin-3-il) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-morfolin-4-iletoxi ) fenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-metoxicarbonilmetoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( -metoxicarbonilfenil ) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-aminocarbonilfenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3, -dimetoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( -carboxifenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3, -dihidroxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) metilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-aminometilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona 5-ureido-3- [ (4- (3-acetamidometilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) aminoacetamidometilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ ( 4- ( 4-metilsulfonilfenil) pirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-l (4- (4- (2-piperidin-l-iletil) - aminocarbonilfenil) irrol-2-i1) metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (2-dimetilaminoetil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (4-metilpiperacin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-dimetilaminoetil) aminocarbonilfenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (4-metilpiperacin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonilfenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (pirimidin-5-il) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-ureido-3- [ (4- (5-metoxipiridin-3-il)pirrol-2- 11 ) metilen] indolin-2-ona . Del grupo de compuestos preferidos descritos anteriormente, otro subgrupo preferido de compuestos es aquel subgrupo de compuestos donde: m es de 1 a 2; n es 0; ? es oxígeno; R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -C (0) N (R7) 2, -R8~ N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, y -R8-(R7)C(0)OR7; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-N(R )2, -R8-N(R7)-C(0)N(R7)2, y -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2) , o R1 es un heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo -R8-OR7) Cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de -R8-N(R7)2, -R8-C (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)-C(0)N(R7)2, y -R8-N (R7) C (0) -R9-N (R7) 2; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquilo lineal o ramificada; cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada . De este subgrupo de compuestos preferidos,- los compuestos preferidos son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (fenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (piridin-4-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (piridin-3-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (4-metoxifenil)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) ( 3-aminofenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (3- (1, 1-dimetiletoxi carbonilamino) fenil)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (2-metoxipiridin-5-il)metilen] indolin-2-ona 5-amino-3- [ (pírrol-2-il) (3- (5, 5-dimetil-l, 3-dioxan-2-il) prop-l-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (3-aminoacetamidofenil) -metilen] indolin-2-ona . Del grupo de compuestos preferidos descritos anteriormente, otro subgrupo de compuestos preferidos es aquel subgrupo de compuestos donde: m es de 1 a 4; n es 0; A es oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; Cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de heterociclilo, -R3-N (R7) C (O) -R8-N (R7) - R8-C (O) -R8-N (R7) 2, -R8-N=C (R7) 2; -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C (O) OR7, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2, -R8-N(R7) S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , y -R8-N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 ó 2); R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquile- cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada. De este subgrupo de compuestos preferidos, los compuestos preferidos son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5- ( ' -aminocarbonilureido) -3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-tetrazol-5-il-3- [ (pirrol-2-il) metilen) indolin- 2-ona; 4- (pirrol-2-il) metilenamino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5- (N' - (etoxicarbonilmetil) ureido) -3- [1- (pirrol-2- il) etiliden] indolin-2-ona; 5- ( (l-pirrol-2-il) etiliden) aminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5- (2, 4-dioxoimidazolidin-l-il) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-guanidino-3-[1- (pirrol-2-il)etiliden] indolin-2-ona; 5-aminosulfonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; y 5- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilaminosulfonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona . De los compuestos de fórmula (I) expuestos anteriormente del sumario de la invención, otro grupo preferido de compuestos es aquel grupo de compuestos donde: m es de 1 a 4; n es 0 ó 1; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) S (0) tR7 (donde t es 1 ó 2) ; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es -R8-N(R7)2; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclialquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada. De este grupo de compuestos, los compuestos preferidos son seleccionados del grupo que consiste de los siguientes : 6-amino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-amino-3- [ (pirrol-2-il) metilenlindolin-2-ona; 5-metilsulfonilamino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminometil-3- [ (pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; 4-amíno-3- [ (pirrol-2-il} metilen] indolin-2-ona; 5-amino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden]indolin-2-ona; 5-aminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin- 2-ona; 5- (4 , 5-dihidrooxazol-2-ilamino) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden]indolin-2-ona; y 5-amino-3- [ (4- (aminometil) irrol-2- il) metilen]indolin-2-ona . De los compuestos de fórmula (I) expuestos anteriormente en el sumario de la invención, otro grupo de compuestos preferido es aquel grupo de compuestos donde: m es de 0 a 4; n es de 0 a 3; A es oxígeno; R1 es hidrógeno, alquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste _ de alquilo,, halo, haloalquilo, ciano, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2 y -R8-S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) ; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo y nitro; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada. De este grupo de compuestos, los compuestos preferidos son seleccionados del grupo que consiste de los siguientes : 6-cloro-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-bromo-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-metil-3- [ ( (1-metil) pirro-l-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-trifluorometil-3- [ (l-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5, 6-dimetoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; 4-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 7-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-carboxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-3-[(5-etilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (5-etilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (4-nitropirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 7-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 7-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 4-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 4-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5- (2-hidroxietil) aminosulfonil-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-metoxi-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 6-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona 5-dimetilaminosulf onil-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 5-metilaminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il ) metilenJ indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-metoxi-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-metoxi-4-metil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-4-metil-3-l- (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5, 6-dihidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-carboxi-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona , 5-aminosulf onil-3- [ (l-pirrol-2-il ) etiliden] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3-l- ( 4-metilpirrol-2-il ) metilen) indolin-2-ona; 5-f enilaminosulf onil-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (5-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2~ona; 5-hidroxi-3- [ (3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2~ona; 5-metoxi-3- [ (4-nitropirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metoxicarbonil-3-l (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminocarbonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-3- [ ( 3 , 5-dimetilpirrol-2- il)metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-l-metil-3-[ (pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; 5-hidroxi-l-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (3, 5-dimetilpirrol-2- il)metilen] indolin-2-ona; 4-carboxi-3- [ (pirxol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ciano-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 4-metoxi-5-metoxicarbonil-7-cloro-3- [ (pirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (etoxicarbonil) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2- il) (carboxi) metilen] indolin-2-ona 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (aminocarbonil) ' metilen] indolin-2-ona; 5-ciano-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona 5-aminocarbonil-3- [3- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona-, 5-aminosufonil-3- [1- (pirrol-2-il) ropiliden] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (N, N-dietilamino carbonil) metilen] indolin-2-ona; y 5-aminosufonil-3- [ (pirrol-2-il) (etilamino carbonil ) metilen] indolin-2-ona .
De los compuestos de fórmula (I) como se expuso anteriormente, los compuestos más preferidos de fórmula (I) son seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [l—(pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il)propiliden]indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (3-aminofenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (piperidin-4-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piridin-3-il) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[l-(4-((2-aminoetil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (2-piperidin-l-iletil) aminocarbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (2-dimetilaminoetil) aminocarbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (pirrolidin-l-il) butil) aminocarbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-dimetilaminoetil) aminocarbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-acetamido-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona .
De los compuestos de fórmula (II) expuestos anteriormente en el sumario de la invención, un grupo de compuestos preferidos son aquellos compuestos donde: m es de 0 a 4; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo, cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalquenilo, -R8-OR7 y -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es naftilo, piridinilo, furanilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeñtes del grupo que consiste de alquilo y -R8-OC (0) R7) ) , indolilo, imidazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo) , quinolinilo, o pirazolilo (opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo y fenilo) ; cada R7 es seleccionado independientemente del grupo que .consiste de hidrógeno, alquilo, -R9-OR7, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada .
Los compuestos preferidos de este grupo de compuestos son aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de los siguientes: 5-ureido-3-[1- (imidazol-4-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (imidazol-4-il)metilen]indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (imidazol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (imidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (imidazol-2-il)metilen]indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (piridin-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (piridin-4-il) metilen] indolin-2-ona; 5-bromo-3- [ (piridin-4-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (piridin-3-il) metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (furan-2-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (5-metilfuran-2-il) metilen] indolin-2-ona; 3-[ (5- (acetoximetil) furan-2-il)metilen] indolin-2-ona 3- [ (naft-l-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (naft-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (indol-3-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (quinolin-4-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (5-metilimidazol-4-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (1, 3-dimetil-5-cloropirazol-4-il) metilen] indolin-2-ona; y 3- [ (3-fenilpirazol-4-il) metilen] indolin-2-ona . Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen compuestos de la siguientes Fórmula (la) como un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, un solvato o un polimorfo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: donde R1 es hidrógeno o alquilo; R2a es -R8-S (0)tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)S (0)tN(R7)C(0)0R7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) C (O) R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N(R7) C(=NR7)N(R7)2, o -R8-N=C(R7)2; R2b se selecciona de los sustituyentes listados en la definición de R2 expuesto en la descripción de los compuestos de fórmula (I) ; m* es de 0 a 3; n es de 0 a 3; cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, nitro, -R8-C(0)R7; -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-C(0) -R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N (R7) C (0) -R9-N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-C(0)OR7, -R8- N(R7)C(O)-R8-N(R7)-R8-C(O)0R7, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-0-R9-C (0) OR7, -R8-N-(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) R7, - R8-S(0)PR7 (donde p es de 0 a 2), -R8-S (0) PN (R7) 2 (donde p es de 0 a 2), y -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-0-R9-C (0) OR7, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es de 0 a 2) ) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada.
Los compuestos preferidos con la fórmula (la) incluyen los compuestos donde: R1 es hidrógeno; R2a es -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7) S (0)tN(R7)C(0)OR7, (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) 0R7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) -R8-N (R7) 2, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2, o -R8-N=C (R7) 2; y m* es 0. Los compuestos más preferidos con la fórmula (la) incluyen los compuestos donde Ri es hidrógeno; R2a es -R8-N(R7)S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7) S (0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7)C (0) -R8-N(R7) -R8-C (0) 0R7, o -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C(0) -R8-N(R7)2; y m* es?. P EPACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y (II) Puede comprenderse que en la siguiente descripción, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas descritas si únicamente esas contribuciones dan como resultado compuestos estables. También será apreciado por aquellos expertos en la técnica que en el proceso descrito más adelante los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupo protectores adecuados. Esos grupos funcionales incluyen grupos hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquisililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo) , tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen al t-butoxicarbonilo (dimetiletoxicarbonilo) , benciloxicarbonilo, y similares. Los grupos protectores adecuados para mercapto incluyen -C (0) -R (donde R es alquilo, arilo o aralquilo) , p-metoxibencilo, trifilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen a los alquil, aril o aralquil ésteres. Los grupos protectores pueden ser agregados o removidos de acuerdo con técnicas estándar, las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica como se describe aquí. El uso de grupos protectores es descrito con detalle en Green, T.W. and P. G. M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed. Wiley-Interscience . Un grupo protector también puede ser una resina polimérica como una resina de Wang o una resina de cloruro de 2-cloroetilo.
También será apreciado por aquellos expertos en la técnica, que auque esos derivados protegidos de compuestos de la invención, como se describió anteriormente en la Invención, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pueden ser administrados a un mamífero con una enfermedad aliviada por la inhibición de la actividad de la PDK-1 y posteriormente metabolizados en el cuerpo para formar los compuestos de la invención los cuales son farmacológicamente activos. Esos derivados pueden por lo tanto ser descritos como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención. Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran los métodos para producir los compuestos de fórmula (I) donde A es 0. Debe comprenderse que un experto en la técnica podría producir otros compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (II) por métodos similares o por métodos conocidos por un experto en la técnica. En general, los compuestos iniciales pueden ser obtenidos de fuentes como Aldrich, o sintetizados de acuerdo a fuentes conocidas por aquellos expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Smith and arch, March's Advanced Organic Chemisstry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a edición (Wiley Interscience, New York)). Además, los grupos R son seleccionados de componentes como se indica en la especificación hasta ahora, y pueden estar unidos a componentes iniciales, componentes intermedios, y/o productos finales de acuerdo a esquemas conocidos por el experto en la técnica. En los siguientes Esquemas de Reacción, a menos que se haga notar otra cosa, los diferentes grupos R son como se definieron anteriormente en la invención. A. Preparación De Compuestos De Fórmula (D) Los compuestos de fórmula (D) son intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) . Ellos son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 1 donde P0C13.es oxicloruro de fósforo; DMF es dimetilformamida; R5a es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, como el fenilsulfonilo, R8 es como se definió anteriormente en la Invención, R7a es alquilo o aralquilo, y X es halo: ESQUEMA DE REACCION 1 (Cb) OR7A Los compuestos de fórmula (A) y fórmula (tí) se encuentran comercialmente disponibles y pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (Ca) y fórmula (Cb) son preparados por el método descrito en Kato, M. et. al., Chem. Pharm. Bull. (1997), Vol . 45, No. 11, p. 1767, en particular, tratando primero el compuesto de fórmula (B) bajo condiciones de acilación de Friedel-Crafts estándar (por ejemplo, en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de aluminio y un solvente aprótico, como el diclorometano) con un compuesto de pirrol protegido o no protegido de fórmula (A) . La mezcla de reacción resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 hasta aproximadamente 16 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. El solvente es extraído y concentrado para formar una mezcla de isómeros de fórmula (Ca) y (Cb) , las cuales son aisladas por técnicas de aislamiento estándar, como la cromatografía . El isómero de fórmula (Ca) es entonces tratado con condiciones de reacción de Vilsmeier-Haack ' estándar (por ejemplo, en presencia de una formamida disustituida adecuada y oxicloruro e fósforo en un solvente aprótico, como el diclorometano) . La mezcla de reacción resultante es calentada hasta entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 60 °C, de manera preferible aproximadamente 55 °C y agitada durante un período de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y 4 horas, de manera preferible durante aproximadamente 3.5 horas. La reacción es extinguida por la adición de una base fuerte, como hidróxido de sodio, y la mezcla de reacción resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante un período de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (D) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como extracción con solvente orgánico, remoción del solvente por concentración y cromatografía. Los compuestos de fórmula (D) pueden ser hidrolizados además bajo condiciones de hidrólisis estándar para producir compuestos donde R7a es hidrógeno.
B. Preparación De Compuestos De Fórmula (H) Los compuestos de fórmula (H) son intermediarios en la preparación de compuestos de fórmula (I) . Ellos son preparaos como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 2 donde PG1 es t-butoxicarbonilo (dimetiletoxicarbonilo) ; R1 es como se describió anteriormente en la invención; y X es halo: ESQUEMA DE REACCION 2 Los compuestos de fórmula (H) y de fórmula (F) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (H) son preparados tratando primero un compuesto de fórmula. (F) en un solvente polar, como el tetrahidrofurano, como el reactivo de Grignard de fórmula (E) a temperaturas iniciales de aproximadamente -30 °C y aproximadamente 0°C, de manera preferible a aproximadamente -30 °C. La mezcla de reacción de deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y 2 horas, de manera preferible de aproximadamente 1.5 horas. La mezcla de reacción es entonces vertida en agua de hielo y agitada en un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, de manera preferible durante aproximadamente 30 minutos, El compuesto de fórmula (G) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, y por extracción con solvente orgánico, remoción del solvente por concentración y cromatografía. Si se desea en este punto, el compuesto de fórmula (G) puede ser tratado bajo condiciones estándar para proteger cualesquier grupos funcionales R1. Los compuestos de fórmula (G) en un solvente aprótico, como el diclorometano, son entonces oxidados bajo condiciones de oxidación estándar para producir las cetonas correspondientes de fórmula (H) , las cuales son entonces desprotegidas por técnicas de desprotección estándar. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (F) pueden ser tratados con un grupo Ra-organolitio para producir los compuestos correspondientes de fórmula (G) .
C . Preparación De Compuestos De Fórmula (L) Y Fórmula (La) Los compuestos de fórmula (L) y de fórmula (La) son intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) . Ellos son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 3 donde R1 es como se definió anteriormente en la invención, PG2 es un grupo protector de nitrógeno, y R6a es -CH2NH2: ESQUEMA DE REACCION 3 (La) Los compuestos de fórmula (J) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos conocidos por un experto en la técnica. En general, el compuesto de fórmula (K) es preparado de acuerdo al método descrito en Loader, C. et al., Can J. Chem. (1981), Vol. 59, p. 2673. En particular, se agrega una solución de isocionato de clorosulfonilo en un solvente aprótico, como en acetonitrilo, a una solución de un compuesto de fórmula (J) en un solvente aprótico, como el acetonitrilo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante entre aproximadamente 2 horas y 3 horas, de manera preferible durante aproximadamente 2.5 horas. La mezcla de reacción es entonces enfriada a una temperatura de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, de manera preferible a aproximadamente 0°C y se agrega dimetilformamida a la mezcla. La mezcla de reacción resultante es calentada a una temperatura entre aproximadamente 45 °c y 55°C, de manera preferible a aproximadamente 50 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 5 minutos y 20 minutos, de manera preferible durante aproximadamente 10 minutos, y entonces se vierte sobre hielo. El compuesto de fórmula (K) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como disolviendo el producto en un solvente orgánico como el acetato de etilo, filtrando el solvente resultante con carbón activado, evaporando el solvente orgánico y recristalizando el producto resultante. El compuesto de fórmula (K) es entonces reducido bajo condiciones de reducción estándar, como el tratamiento del compuesto en un solvente aprótico, como el metanol, por hidrogenación catalítica en presencia de un precursor del grupo protector de nitrógeno, como el bicarbonato de di-t-butilo para dar un compuesto de fórmula (L) , el cual es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la filtración, concentración y purificación por cromatografía en gel de sílice. Los compuestos de fórmula (L) pueden entonces ser desprotegidos por técnicas de desprotección de nitrógeno estándar para formar los compuestos de fórmula (La) . Los compuestos de fórmula (La) pueden entonces ser tratados con el agente acilante o alquilante apropiado para formar compuestos de fórmula (La) donde R6a es -R8a-N(R7)2, -R8 —N (R7) C (0) R7, -R8a-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8a-N (R7) C (0) -R9-C (0) OR7, -R8a-N (R7) S (0) t-R8-N (R7) ) 2 (donde t es 1 ó 2) y -R8a-N(R7)- S(0)t-R7 (donde t es 1 ó 2) donde R8 es -CH2- y cada R7 , R8 y R9 son como de describieron anteriormente en la invención.
D. Preparación De Los Compuestos De Fórmula (P) Los compuestos de fórmula (P) son intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) . Ellos son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 4 donde PG3 es un grupo protector de nitrógeno, p es de 1 a 5 y R6 es arilo opcionalmente sustituido o heterocxclilo opcionalmente sustituido: ESQUEMA DE REACCION 4 (M) (O) (N) Los compuestos de fórmula (M) son preparados por os métodos descritos en Sonnet, P. E., J. Org. Chem. , (1971), Fol. 36, p. 1005. o por métodos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (O) se encuentran comercialmente disponibles y pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (P) son preparados primero preparando el compuesto de fórmula (M) por el método descrito por Sonnet, P.E. J. Org. Chem. r (1971), Fol 36 p 1005. El compuesto de fórmula (M) es entonces disuelto en un solvente aprótico polar, como el tetrahidrofurano, y enfriado a una temperatura de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, de manera preferible hasta aproximadamente 0°C. La mezcla de reacción es entonces tratada con una base fuerte, como la diisopropilamida de litio en un solvente polar aprótico, como el tetrahidrofurano, y la mezcla resultante es agitada a temperaturas de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, de manera preferible a aproximadamente 0°C y durante un periodo de aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas. De manera preferible durante 15 minutos. Entonces se agrega un precursor de un grupo nitrógeno, como el cloruro de tosilo, a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (N) es entonces aislado de la mezcla de reacción por la técnica de aislamiento estándar, como diluyendo la mezcla de reacción con un solvente orgánico, lavando la solución con agua y salmuera, concentrando el solvente y cromatografía en gel de sílice. Los compuestos de fórmula (N) son entonces tratados bajo condiciones de acoplamiento de Susuki estándar (Miyaura, N. and Suzuki, A., Chem. Rev. (1995), Vol. 95, p. 2457) para formar compuestos de fórmula (P) . En particular, los compuestos de fórmula (N) son disueltos en un solvente protector, y la solución resultante es calentada bajo la temperatura de reflujo. Se agrega entonces, una cantidad molar en excesos de un compuesto de fórmula (0) a la solución y la mezcla de reacción resultante es diluida con un solvente orgánico aprótico, como el tolueno, y la mezcla resultante es agitada hasta que los reactivos se disuelvan completamente. Se agrega entonces catalizador de paladio, como Pd(PPh3)4, la mezcla de reacción en presencia de una base, como el bicarbonato de sodio, y la mezcla de reacción resultante es agitada a temperaturas de reflujo durante la noche. El compuesto de fórmula (P) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como extracción por solvente orgánico, concentración y cromatografía.
E . Preparación De Compuestos De Fórmula (T) Los compuestos de fórmula (T) son intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I) . Ellos son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 5 donde R7 es haloalquilo y R8 es un enlace directo : ESQUEMA DE REACCION 5 Los compuestos de fórmula (R) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Q) pueden ser preparados por el método descrito en Sonnet, P.E., J. Org. Chem. (1971), Fol . 36, p. 1005, o por métodos conocidos por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (T) son preparados tratando primero un compuesto de fórmula (Q) en un solvente aprótico, como el dicloroetano, con un ácido de Lewis, como el cloruro de aluminio. La mezcla de reacción es enfriada a una temperatura de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, de manera preferible a aproximadamente 0°C y entonces es tratada con una cantidad equimolar de un compuesto de fórmula (R) . La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C, de manera preferible aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. La reacción es entonces extinguida vertiendo la mezcla de reacción sobre hielo triturado. El compuesto resultante de fórmula (S) es entonces hidrolizado bajo condiciones de hidrólisis básica estándar, como el tratamiento con bicarbonato de sodio. El compuesto de fórmula (T) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la extracción con solvente orgánico y concentración. Los compuestos de fórmula (T) pueden ser tratados además con un N-heterociclilo · sustituido apropiadamente para formar compuestos de fórmula (T) donde R7 es heterociclilalquilo, el cual puede entonces ser usado en los esquemas de reacción posteriores descritos aquí para preparar compuestos de la invención. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (T) pueden ser tratados además con una amina sustituida apropiadamente de fórmula HN(R7)2 para formar compuestos de la siguiente fórmula (Ta) donde R9 y R7 son como se describieron anteriormente en la Invención, el cual puede entonces ser usado en los esquemas de reacción posteriores descritos aqui para preparar compuestos de la invención: F. Preparación De Los Compuestos De Fórmula (la) Los compuestos de fórmula (la) son compuestos de fórmula (I) y son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 6 donde n, m, R1, R2, R3 y R5 son como se describieron anteriormente en la Invención: ESQUEMA DE REACCION 6 Los compuestos de fórmula (ü) y de fórmula (V) se encuentran comercialmente disponibles y pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por el experto en la técnica o por métodos conocidos aquí. Los grupos amina no protegidos sobre los compuestos de fórmula (U) deben ser protegidos antes de la reacción. En general, los compuestos de fórmula (la) donde R1 es hidrógeno, -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2 son preparados tratando un compuesto de fórmula (U) con un compuesto de fórmula (V) en presencia de un alcohol, preferiblemente etanol o metanol, y una cantidad catalítica de una base, preferiblemente piperidina, a temperaturas de entre aproximadamente 75 °C y 85 °C, preferiblemente a aproximadamente 85 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas a 4 horas, de manera preferible durante aproximadamente 3 horas . El compuesto de fórmula (la) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la cromatografía. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (la) donde R1 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido como se describió anteriormente en la Invención son preparados calentando un compuesto de fórmula (U) y un compuesto de fórmula (V) en presencia de una cantidad catalítica de una base, preferiblemente piperidina, a una temperatura de entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 140 °C, de manera preferible a aproximadamente 130 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. Tras enfriar, el compuesto de fórmula (la) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como al cromatografía en gel de sílice. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (la) donde R1 es -R8-C(0)OR7 o -R8-C (O) (R7) 2 son preparados tratando primero el compuesto de fórmula (ü) con un compuesto de fórmula (V) donde R1 es -R8-C (O) C (O) OR7 o -R8-C (O) C (O) (R7) 2 en un solvente polar, como el etanol, en presencia de una base, como la trietalamina . La mezcla de reacción resultante es sometida a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 12 horas y aproximadamente 55 horas, de manera preferible durante aproximadamente 55 horas. Los compuestos de fórmula (la) donde R1 es -R8-C(0)OR7 son entonces aislados de la mezcla de reacción por técnicas de asilami.ento estándar, como la concentración y CLAP en fase inversa. De manera alternativa, los compuestos de fórmula (la) donde R1 es -R8-C (O) N (R7) 2 son preparados tratando primero el compuesto de fórmula (U) con un compuesto de fórmula (V) donde R1 es -R8-C (O) C (0) N (R7) 2 en presencia de una cantidad catalítica de una base, preferiblemente piperidina. La mezcla de reacción resultante es irradiada en un horno de microondas a una temperatura de entre aproximadamente 150 °C y aproximadamente 160 °C, de manera preferible a aproximadamente 160 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 5 minutos, de manera preferible durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla de reacción es entonces disuelta en un solvente aprótico, de manera preferible diclorometano, y los compuestos de fórmula (la) donde R1 es -R8-C (O) N (R7) 2 son entonces aislados de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar como lavado con ácido/base, concentración y cromatografía. Los compuestos de fórmula (la) donde el grupo R2 es -R8-OR7 donde R7 es alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aralquilo o heterociclilalquilo pueden ser convertidos en los compuestos correspondientes donde R7 es hidrógeno bajo condiciones de escisión con ácido de Lewis estándar, como tratamiento del compuesto con una cantidad molar en exceso de tribromuro de boro en un solvente aprótico como el diclorometano . Los compuestos de fórmula (la) donde el grupo R2 contiene un grupo amino terminal pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, con agentes aseriantes y alquilantes, isocianatos o tioisocianatos para dar compuestos de fórmula (la) donde R2 es -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) S (O) tR7 (donde t es 1 o 2); -R8-N(R7) S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 o 2); -R8-N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 o 2) ; -R8-N (R7) C (O) R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R9-N(R7)2, -R8-NR(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-N(R7)2 o N(R7)C(=NR7)N(R7)2. Los compuestos de fórmula (la) donde R2 es ciano pueden ser tratados en una forma similar a lo descrito en la Patente Estadounidense No. 5,691,364 para formar compuestos de la invención donde R2 es -C (=NR7) -N (R7) 2. G. Preparación De Los Compuestos De Fórmulas (Ib) , (le) , (Id) , (le) Los compuestos de fórmula (Ib), (Ic) , (Id) y (le) son compuestos de fórmula (I) y son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 7 donde A es oxígeno, R7a es alquilo, y n, R1 y R8 son como se describieron anteriormente en la invención: ESQUEMA DE REACCION 7 Los compuestos de fórmula (X) y fórmula ( ) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos con un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (V) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica o por métodos descritos aquí. En general, los compuestos de fórmula (Ib) , (Ic) y (le) son preparados preparando primero los compuestos de fórmula (Y) y fórmula (Z) por el método descrito en la Solicitud de Patente PCT publicada, WO 99/10325. A una suspensión de un compuesto de fórmula (Z) en un solvente prótico como el etanol, se agrega un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base, como la piperidina. La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 3 horas, de manera preferible durante aproximadamente 2 horas. El compuesto de fórmula (Ib) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la precipitación, filtración y extracción con solvente orgánico. Bajo condiciones de ciclización los radicales estándar, el compuesto de fórmula (Ib) en un solvente orgánico, como el tolueno, es entonces tratado con hidruro de tributil estaño (0.68 g, 2.1 mmol) y NaN3 (0.39 g, 2.52 mmol) . La mezcla de reacción es entonces sometida a reflujo durante la noche durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 16 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (Ic) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como concentración, filtración y evaporación de solventes. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (Z) puede ser hidrogenado bajo condiciones de hidrogenación catalítica estándar para producir un compuesto de fórmula (AA) el cual es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la filtración y concentración de solventes . Un compuesto de fórmula (AA) es entonces tratado con una cantidad molar en exceso de un compuesto de fórmula (V) en presencia de una base catalítica, como la piperidina. La solución resultante es mezclada en un recipiente de reacción de microondas y calentada a una temperatura de entre aproximadamente 155 °C y 165 °C, de manera preferible de aproximadamente 160 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 10 minutos, de manera preferible durante aproximadamente 8 minutos, en un reactor de microondas. El compuesto de fórmula (Id) es aislado de la mezcla de reacción redisolviendo el producto en un solvente aprótico polar, como el diiiietilsulfóxido, y purificado por técnicas estándar, como la CLAP en fase inversa. De manera alternativa, un compuesto de fórmula (AA) en un solvente prótico, como el etanol, es tratado con una base, como la diisopropiletilamina . Después de un periodo de tiempo de entre aproximadamente 10 minutos y 30 minutos, preferiblemente después de 20 minutos, se agrega un compuesto de fórmula (V) y una base catalítica, como la pirrolidona a la solución. La mezcla de reacción resultante es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y 70 °C, de manera preferible a aproximadamente 60 °C, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas . y aproximadamente 4 horas, de manera preferible durante aproximadamente 3 horas . El compuesto de fórmula (le) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la concentración del solvente y purificación por CLAP en fase inversa. El compuesto de fórmula (le) puede hacerse reaccionar además, por ejemplo, con agentes acilantes y alquilantes, isocianatos y tioisocianatos para dar los compuestos de la invención donde R2 es -CH2-N(R7)2, -CH2-N(R7)S (0)tR7 (donde t es 1 o 2) / -CH2-N (R7) S (O) tN (R7) 2 (donde t es 1 o 2), -CH2-N (R7) S (0)tN (R7) (donde t es 1 o 2) , -CH2-N (R7)C(0)R7, -CH2-N(R7)-R8-C(0)OR7, -CH2-N (R7) C (O) N (R7) 2, -CH2-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -CH2-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -CH2-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (O) 0R7, -CH2-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C'(0) -R8-C (0) -R8-N(R7)2 o -N(R7)C(=NR7)2.
H. Preparación De Compuestos De Fórmala (If) y Fórmala (Ig) Los compuestos de fórmula (If) y fórmula (Ig) son compuestos de fórmula (I) y son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 8 donde n, R1 y R6 son como se describieron anteriormente en la Invención, y PG4 es grupo protector de isocianato como el trimetilsililo : ESQUEMA DE REACCION 8 Los compuestos de fórmula (BB) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (V) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica o por métodos descritos aqui. En general los compuestos de fórmula (Ig) son preparados reduciendo primero un compuesto de fórmula (BB) bajo condiciones de hidrogenacion catalítica estándar para formar un compuesto de fórmula (CC) . El compuesto de fórmula (CC) en un solvente aprótico, como una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida, es entonces tratado con una cantidad molar en exceso de un isocianato protegido. La mezcla de reacción resultante es entonces agitada a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 20 horas, de manera preferible durante aproximadamente 18 horas. Un compuesto de fórmula (DD) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la ' filtración, lavado con solvente orgánico y evaporación de solventes. El compuesto de fórmula (DD) en un solvente prótico, preferiblemente etanol, es entonces tratado con un compuesto de fórmula (V) en presencia de una cantidad catalítica de piperidina. La mezcla de reacción resultante es sometida a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y 20 horas, de manera preferible durante aproximadamente 18 horas. Después de enfriar es aislado un compuesto de fórmula (Ig) de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la filtración y lavado con solvente orgánico. En general, los compuestos de fórmula (If) son preparados tratando primero , un compuesto de fórmula (BB) con una cantidad molar en exceso de un compuesto de fórmula (V) en presencia de una cantidad catalítica de piperidina. La mezcla de reacción resultante es calentada a una temperatura de entre aproximadamente 80°C y 90 °C, de manera preferible a aproximadamente 85 °C,- en un reactor tubular sel'lado durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 4 horas, de manera preferible durante aproximadamente 3 horas . Después de enfriar, el compuesto de fórmula (If) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la trituración, filtración y lavado con solvente orgánico. El compuesto de fórmula (If) puede entonces ser tratado con un isocianato protegido como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (CC) para formar los compuestos correspondientes de fórmula (Ig) .
I. Preparación De Compuestos De Fórmula (Ih) , (li) y (Ik) Los compuestos de fórmula (Ih) , (li) , (Ij) y (Ik) son compuestos de fórmula (I) y son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 9 donde X es halo, n, R1 y R6 son como se describieron anteriormente en la invención y R7 es alquilo: ESQUEMA DE REACCION 9 Los compuestos de fórmula (FF) y de fórmula (GG) se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (Ih) y (Ij) son preparados tratando primero un compuesto de fórmula (If) en un solvente aprótico polar, como el tetrahidrofurano seco, con un compuesto de fórmula (GG) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante es agitada a una temperatura de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 50 °C, de manera preferible a aproximadamente 45 °C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, de manera preferible durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y el compuesto de fórmula (Ih) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la concentración de los solventes y cromatografía en gel de sílice. El compuesto de fórmula (Ih) en un solvente aprótico polar, como la dimetilformamida, es entonces tratado con una base, como la trietilamina, y la mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 20 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (Ij) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la filtración y purificación por CLAP en fase inversa. En general, los compuestos de fórmula (Ii) y (Ik) son preparados tratando primero un compuesto de fórmula (If) en un solvente aprótico polar, como el tetrahidrofurano con un compuesto de fórmula (FF) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante es agitada durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 20 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (Ik) es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la concentración y cromatografía en gel de sílice.
J. Preparación De Compuestos De Fórmula (lia) Los compuestos de fórmula (lia) son compuestos de fórmula (II) donde R4 es imidazol-4-ilo opcionalmente sustituido y son preparados como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 10, donde m, A, R1, R2, y R3 son como se describieron anteriormente en la Invención: Los compuestos de fórmula (HH) y de fórmula (ü) 25 se encuentran comercialmente disponibles y pueden ser preparados de acuerdo a métodos conocidos por un experto en la técnica. En general, los compuestos de fórmula (Ha) son preparados tratando primero compuestos de fórmula (HH) en un solvente polar aprótico, como el tetrahidrofurano, con un precursor del grupo protector de nitrógeno, dicarbonato de di-t-butilo, en presencia de una cantidad catalítica de una base, como la dimetilaminopiridina, a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula (JJ) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la extracción con solventes orgánicos y concentración de solventes . El compuesto de fórmula (JJ) en un solvente aprótico polar, como el tetrahidrofurano, es tratado entonces como un reactivo de Grignard apropiado de fórmula (EE) a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 20 horas, preferiblemente durante aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula (KK) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la extracción con acetato de etilo, y concentración. El compuesto de fórmula (KK) es disuelto en un solvente aprótico, como el cloruro de metileno y entonces es tratado con un agente oxidante, como el óxido de manganeso. La mezcla de reacción resultante es agitada a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 20 horas, de manera preferible durante aproximadamente 16 horas, el compuesto de fórmula (LL) es entonces aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar, como la filtración, concentración y purificación por cromatografía en ge de sílice. El compuesto de fórmula (LL) es entonces desprotegido usando técnicas de desprotección de nitrógeno estándar para formar el compuesto de fórmula (MM) . El compuesto de fórmula (MM) es entonces tratado con un compuesto de fórmula (U) como se describe aquí, es decir, en presencia de una cantidad catalítica de piperidina a temperaturas de entre aproximadamente 75 °C y 140 °C, de manera preferible a aproximadamente 135 °C, para formar el compuesto de fórmula (lia) , el cual es aislado de la mezcla de reacción por técnicas de aislamiento estándar. Los compuestos de fórmula (lia) donde R2 es nitro pueden ser tratados además bajo condiciones de reducción estándar para formar los compuestos sustituidos con amino correspondientes de fórmula (lia), los cuales pueden ser tratados además bajo condiciones estándar para formar los compuestos sustituidos con ureido correspondientes de fórmula (lia), como el tratamiento del compuesto sustituido con amino con una cantidad molar en exceso del isocianato sustituido apropiadamente. Todos los compuestos de la invención preparados anteriormente que existen en forma de base o ácido libre pueden ser convertidos a sus sales farmacéuticamente aceptables por tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado. Las sales de los compuestos preparados anteriormente pueden ser convertidas a su forma de base o ácido libre por técnicas estándar. Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan como una guía para ayudar en la práctica de l invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención.
PREPARACION 1 COMPUESTOS DE FORMULA (C) Y FORMULA (D) A. Se trató una mezcla de AICI3 (24.02 g) y diclorometano (400 iriL) con cloruro de (carbometoxi) propionilo (27.05 g) . Entonces se agregó por goteo una solución de pirrol (10.01 g) en diclorometano (150 mL) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, (500 mL) . La mezcla resultante fue entonces extraída con diclorometano (500 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (500 mL) , secadas (MgS04) y concentradas para dar etil éster de ácido y-oxo-1—H-pirrol-3-butanoico (5.14 g) . B. Se trató una solución de DMF (1.2 mL) en 1,2- dicloroetano (25 ruL) a 0°C con POCl3 (1.5 mL) . La solución resultante fue lavada a "temperatura ambiente y entonces tratada con una solución de etil éster de ácido y-oxo-1—H-pirrol-3-butanoico (2.06 g) en 1, 2-dicloroetano (10 mL) . La mezcla de reacción fue calentada a 55°C. Después de 3.5 horas, la reacción fue extinguida con la adición de NaOH 1N (16 mL) y entonces agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (150 mL) , y la capa orgánica fue secada (MgS04) y concentrada. El aceite resultante fue sometido a cromatografía sobre Si02 (100 g) usando hexano/acetato de etilo 4:1 par dar etil éster de ácido 5-formil-y-oxo-l-Jí-pirrol-3-butanoico (0.54 g) .
PREPARACION 2 COMPUESTOS DE FOMRÜLA (6) Y FOMRULA (H) A. Se agregó una solución de N- (dimetiletoxicarbonil) pirrol-2-carboxaldehído (10 g, 50 mol) en HF (500 mL) a -30°C bajo nitrógeno a cloruro de 3- [bis (trimetilsilil) amino] fenilmagnesio (55 mL de una solución 1M en THF, 55 mmol) . Después de la adición la mezcla de reacción fue calentada gradualmente y agitada a 0°C durante 1 hora, entonces a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua de hielo, y agitada durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (1 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas. La cromatografía sobre Si02 (700 g) usando hexano/acetato de etilo 1:1 dio [N- (dimetiletoxicarbonil) irrol-2-il] (3-aminofenil)metanol (11.2 g) . B. Se trató una solución de [N-dimetiletoxicarbonil) pirrol-2-il [ (3-aminofenil) metanol (9.26 g, 32.1 mmol) en diclorometano (30 mL) con bicarbonato de di-t-butilo (7.6 g, 34.8 mmol) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 horas. La solución fue concentrada y purificada por cromatografía sobre SÍO2 (700 g) para dar [ -dimetiletoxicarbonil) irrol-2-il] [3-N- (dimetiletoxicarbonil) amxnofenil] metanol (12.7 g) . C. Se trató una solución de [N- (dimetiletoxicarbonil) irrol-2-il] [3-N- (dimetiletoxicarbonil) aminofenil]metanol (12.7 g, 0.033 mol) en diclorometano (50 mL) con Mn02 (12.5 g, 0.147 mol) en porciones. Después de 2 días, se agregó diclorometano adicional (40 mL) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1 hora. El sólido fue filtrado y el filtrado fue concentrado para dar [N-dimetiletoxicarbonil ) pirrol-2-il] [3-N- (dimetiletoxicarbonil) aminofenil ) metanona .
PREPARACION 3 COMPUESTOS DE FORMULA (K) A. Se agregó por goteo una solución de isocianato de clorosulfonilo en acetonitrilo (25 mL) a una solución de 2-acetilpirrol (10.9 g, 100 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a 0°C. La mezcla de reacción pasó de amarillo a negro y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción fue enfriada 0°C y se le agregó D F (10 mL) . La mezcla de reacción resultante fue entonces calentada a 50 °C durante 10 minutos y entonces vertida sobre hielo para dar el producto de color oscuro. El producto fue disuelto en acetato de etilo y tratado con carbón activado y filtrado. El acetato de etilo fue mejorado para dar un producto de color canela. La recristalización de acetato de etilo dio 4-ciano-2-acetilpirrol (4.5 g) como ün sólido canela. B. De manera similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (K) .
PREPARACION 4 COMPUESTOS DE FORMULA (L) A. A una solución de 2-acetil-4-cianopirrol (3.6 g, 26.86 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (10.2 g, 46.78 mmol) en metanol (200 mL) se agregó 10% de paladio sobre carbón (0.8 g) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada bajo H2 (3.16 kgf/cm2 (45 psi) ) durante 2 horas, se filtró a través de celite y se concentró para dar un aceite púrpura el cual se purificó por cromatografía sobre S1O2 usando hexano/acetato de etilo como eluyente hasta 2- acetil-4- (dimetiletoxicarbonil ) aminometilpirrol (5.1 g). B. En una forma similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (L) .
PREPARACION 5 COMPUESTOS DE FORMULA (N) El 4-bromopirrol-2-carboxaldehído fue preparado por él método de Sonnet, P.E., J. Org. Chem. (1971), Vol. 36. p. 1005. Se enfrió una solución de 4-bromopirrol-2-carboxaldehído (2.61 g) y tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C. Se agregó por goteo LDA (7.5 mL de una solución 2 N en THF) y la mezcla fue agitada a 0°C durante 1 hora. Entonces se agregó cloruro de tosilo (2.88 g) . La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mL) y lavada con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) , secada (Na2S04) y concentrada. El sólido de color oscuro fue sometido a cromatografía sobre SÍO2 con hexano/acetato de etilo 4:1 par dar N~tosil-4-bromo-2-pirrolcarboxaldehído (3.8 g) .
PREPARACION 6 COMPUESTOS DE FORMULA (P) A. Se disolvió N-tosil-4-bromo-2-pirrolcarboxaldehido (198 mg, 0.603 mmol) en etanol absoluto (20 mL) y se calentó bajo reflujo. A esta solución caliente, se agregó ácido 3-metoxifenilborónico (140 mg. 0.921 mmol) y la mezcla resultante se diluyó con tolueno (20 mL) y se agitó hasta que se disolvió. A esta solución homogénea, se agregó Pd(PPh3) 4 (683 mg, 0.591 mmol) por medio de aHC03 (5 mL) saturado y la solución resultante se dejó agitar a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó ( a2S04) y se secó para dar un jarabe. A este jarabe se agregó diclorometano (5 mL) hasta que se obtuvo una solución heterogénea la cual se diluyó entonces con acetato de etilo al 20% en hexano (20 mL) y se purificó por cromatografía sobre SÍO2 usando acetato de etilo al 20% en hexano para dar un producto (130 mg) . El producto fue entonces disuelto en metanol y acetato de etilo y la solución resultante fue tratada con KOH al 20% (20 mL) . Después de agitar durante la noche, el metanol fue removido y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mL) , secadas (Na2S04) y concentradas. El residuo fue purificado por CLAP en fase inversa, (acetonitrilo/agua) para dar 4- (3-metoxifenil) -2-pirrolcarboxaldehido (70 mg) . B. En una forma similar se prepararon otros compuestos de fórmula (P) .
PREPARACION 7 COMPUESTOS DE FORMULA (S) Y FORMULA (T) A. Se trató una solución de una sal de perclorato de 1- (lH-pirrol-2-ilmetilen)pirrolidinio (5.2 g) en dicloroetano (100 mL) con cloruro de aluminio (1.93 g) . La mezcla fue enfriada a 0°C, y entonces tratada con cloruro de 2-bromoacetilo (2.2 mL) . Después de agitar durante la noche a 0°C, la mezcla fue vertida sobre hielo triturado. Se agregaron éter (60 mL) y bicarbonato de sodio (1.93 g) y la mezcla fue agitada hasta que el hielo se fundió completamente. La mezcla resultante fue extraída con éter y concentrada para dar 4- (bromoacetil) -2-pirrolcarboxaldehído (1.88 g) . B. En una forma similar, se prepararon otros compuestos (T) .
PREPARACION 8 COMPUESTOS DE FORMULA (Y) A. Siguiendo el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente PCT Publicada WO 99/10325, se enfrio una solución de 4-cianoanilina (10 g, 84 mmol) en diclorometano seco (200 mL) bajo nitrógeno a -78 °C. A esta solución, con agitación, se agregó una solución de hipoclorito de t-butilo (10.9 mL, 84 mmol) en diclorometano seco (20 mL) . La solución resultante fue agitada durante 10 minutos. Se agregó una solución de metiltioacetato de etilo (10.9 mL, 84 mmol) en diclorometano (20 mL) . Después de 1 hora, se agregó por goteo trietilamina (12 mL, 86 mmol) a la solución y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada con agua, salmuera, secada ( a2SÜ ) y concentrada para dar un aceite anaranjado. Este aceite fue disuelto en éter (20 mL) y tratado con HC1 2N (15 mL) . La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido resultante fue recolectado por filtración, lavado con éter, y secado in vacuo para dar 5-ciano-3-metiltioindolin-2-oha como un sólido (11 g) . B. En una forma similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (Y) .
PREPARACION 9 COMPUESTOS DE FORMULA (Z) A. Siguiendo el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente PCT Publicada, WO 99/10325, a una solución de 5-ciano-3-metiltioindolin-2-ona (11 g, 53.92 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) a temperatura ambiente se agregó solución saturada de NH4C1 (200 mi) , seguida por zinc activado (50 g) . La mezcla de reacción fue agitada durante 18 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla fue filtrada a través de celite. La capa orgánica fue secada, separada, secada (Na2S04) y concentrada par dar un producto como un semisólido. Este producto fue sometido a cromatografía sobre Si02 usando acetato de hexano/etilo para dar un sólido canela el cual fue lavado con éter para dar 5-cianoindolin-2-ona (6 g) como un sólido blanco mate. B. En una forma similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (Z) .
PREPARACION 10 COMPUESTOS DE FORMULA (AA) A. Se hidrogenó una suspensión de 5-cianoindolin-2-ona (5 g, 31.64 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (500 mg) , bajo 2.81 kgf/cm2 (40 psi) a temperatura ambiente, durante 24 horas. La filtración a través de una almohadilla de celite y la concentración dieron 5-aminometilindolin-2-ona (5.5 g) como un aceite anaranjado. B. En una forma similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (AA) .
PREPARACION 11 COMPUESTOS DE FORMULA (CC) Y FORMULA (DD) A. Se hidrogenó una suspensión de 5-nitroindolin- 2-ona (2.0 g, 11.13 ramol) y 10% de paladio sobre carbón (500 rag) en metanol (100 mL) durante 2 horas bajo 3.16 kgf/cm2 (45 psi) . La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y la torta resultante fue lavada con etanol. El filtrado fue concentrado para dar 5- aminoindolin-2-ona como un sólido de color canela (1.6 g) . B. A una solución de 5-aminoindolin-2-ona (8.76, 58.79 mmol) en tetrahidrofurano :dimetilformamida (400 mL:60 mL) se agregó por goteo isocianato de trimetilsililo (10.6 mL, 78.68 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se formó un sólido color canela el cual fue aislado por filtración, lavado con éter y secado in vacuo para dar 5-ureidoindolin-2-ona (8.5 g) . C. En una forma similar, se prepararon compuestos de fórmula (CC) y (DD) .
PREPARACION 12 COMPUESTOS DE FORMULA (EE) A. Se colocó 5-nitroindolin-2-ona (1.08 g, 8.8 mmol) , 2-acetil-4- (dimetiletoxicarbonilamino) metilpirrol (1.5 g, 6.3 mmol) y piperidina (2.5 mL) en un reactor tubular sellado y el tubo fue agitado en un baño de aceite precalentado a 85 °C. Después de 3 horas, se agregó 5- nitroindolin-2-ona (0.5 g) adicional y la reacción se agitó durante otra hora. La mezcla de etanol fue enfriada, triturada con metanol y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Se formó un sólido el cual fue aislado por filtración y lavado con etanol para dar 5-nitro-3- [ (4-dimetiletoxicarbonilaminometil) pirrol-2-il) -metilen] indolin-2-ona como un sólido amarillo (0.8 g) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1.38 (s, 9H) , 2.84 (s, 3H) , 4.08 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.10 (m, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.32 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H) , 8.48 (d, 1H) ppm. B. En una forma similar, se prepararon compuestos de fórmula (EE) .
PREPARACION 12 COMPUESTOS DE FORMULA (JJ) , (KK) , (LL) Y (MM) A. A una solución de imidazol-4-carboxaldehído (13.65 g, 140 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL) se agregó bicarbonato de di-t-butilo (32.6 g, 150 mmol) y una cantidad catalítica de dimetilaminopirídina a temperatura ambiente. La suspensión blanca resultante cambió a una solución clara amarillo pálido después de 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se basificó con solución de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción resultante fue extraída en acetato de etilo, secada (Na2S04) y concentrada para dar 27.4 g de 1- (dimetiletoxicarbonil) imidazol-4-carboxaldehído como un sólido blanco. B. A una solución de 1- (dimetiletoxicarbonil) imidazol-4-carboxaldehido (9.3 g, 47 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agregó un reactivo de Grignard de metilo (6.6 mL, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue extinguida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada (Na2S04) y concentrada para dar 10 g de 4- ( 1-hidroxietil) -1- (dimetiletoxicarbonil) imidazol como un aceite. C. Se disolvió 4- (1-hidroxietil) -1- (dimetiletoxicarbonil) imidazol (8.7 g, 41 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) y se le agregó nÜ2 (10.7 g, 123 mmol) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada, concentrada y purificada por cromatografía en columna de sílice para dar 4 g de 4-acetil-l-(dimetiletoxicarbonil) imidazol y material inicial sin reaccionar. D. Se disolvió 4-acetil-l- (dimetiletoxicarbonil) imidazol (1 g, 4.8 mmol) en cloruro de metileno (50 mL) y se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) . La mezcla de reacción resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada para dar 0.7 g de un sólido blanco, 4-acetilimidazol, como una sal TFA. E. En una forma similar, se prepararon otros compuestos de fórmula (JJ) , (KK) , (LL) y (MM) .
EJEMPLO 1 COMPUESTOS DE FORMULA (IA) A. La 5-metoxiindolin-2-ona fue preparada por el método de Crestini, C; R. Synth. Commun. (1994), Vol. 24, NO. 20, p. 2835. Se trató una solución de 5-metoxiindolin-2-ona (0.41 g, 2.5 mmol) y 2-pirrolcarboxialdehido (0.25 g, 2.6 en etanol (5 mL) con piperidina (0.05 g, 0.65 mmol). La mezcla de reacción fue entonces calentada a 85 °C durante 3 horas. La reacción fue entonces enfriada a temperatura ambiente y la mezcla de reacción fue sometida a cromatografía sobre Si02 (12 g) usando hexano/acetato de etilo 3:1 para dar 5-metoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona (0.48 g) ; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.74 (s, 3H) , 6.30 (m, 1H) , 6.60-6.80 (m, 3H) , 7.30 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm. B. Se trató una solución de 5-metoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] iridolin-2-ona; (0.10 g, 0.4 mmol) en diclorometano (5mL) con solución de BBr3 (2.0 mL de una solución 1M en diclorometano, 20 mmol, 5.0 eq. ) · Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción fue concentrada. El aceite resultante fue sometido a cromatografía sobre Si02 (5 g) usando hexano/acetato de etilo 1:3 para dar 5-hidroxi-3- [ (pirrol-2- il)metilen] indolin-2-ona (0.04 g) ; XH RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 6.30 (m, 1H) , 6.60 (m, 2H) , 6.78 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) ppm. C. De manera alternativa, se colocó una mezcla de 5-metoxiindolin-2-ona (0.50 g, 3.1 mmol), 2-acetilpirrol (0.28 g, 2.4 mmol) y piperidina (0.60 g, 0.6 mmol) en un tubo sellado y se fundieron. El recipiente de reacción fue sellado y la mezcla fue calentada a 130 °C durante la noche. La reacción fue entonces enfriada a temperatura ambiente y disuelta en acetato de etilo (2 mL) . La cromatografía (SiÜ2/ 15 g) usando hexano/acetato de etilo 2:1 dio 5-metoxí-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; (0.24 g) ; XH RM (400 MHz, DMSO) d 2.78 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 6.38 (m, 1H) , 6.70-6.80 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) ppm. D. Se trató una solución de 5-metoxi-3- [1-(pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; (0.12 g, 0.5 mmol) en diclorometano (5 mL) con solución de BBr3 (1.5 mL de una solución de 1M en diclorometano, 1.5 mmol, 3.0 eq. ) .
Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción fue extinguida con agua (10 mL) . Se separó la capa orgánica. La capa acuosa fue neutralizada con solución saturada de NaHC03 y extraída con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron concentradas. La CLAP en fase inversa usando acetonitrilo/agua dio 5-hidroxi-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona (0.04 g) ; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.74 (s, 3H) , 6.38 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) ppm. E. De manera similar como se describió anteriormente en los Párrafos A y B o Párrafos C y D, pero sin usar apropiadamente el material sustituyente inicial, fueron hechos los siguientes compuestos: 5-acetamido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? 2.16 (s, 3H) , 2.84 (s, 3H) , 6.44 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 8.10 (m, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) ppm; 5- (piridin-3-il) carbonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.74 (s, 3H) , 6.36 (m, 1H] , 6.88 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H), 7.58 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 8.16 (m, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.76 (m, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) ppm; 5- (piridin-4-il) carbonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.92 (s, 3H) , 6.50 (m, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 8.02 (d, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 8.92 (d, 2H) , 10.54 (s, 1H), 11.18 (s, 1H) ppm; 5-guanidino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.78 (s, 3H) , 6.40 (m, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.24 (m, 3H) , 7.40 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 9.44 (s, 1H) , 10.96 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.74 (s, 3H), 6.38 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.90 (s, 2H) , 7.04 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 10. 96 (s, 1H) ppm; 5- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilaminosulfonilamino-3-[l-(pirrol-2-il) etilidenlindolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-de) ? 1.38 (s, 9H) , 2.72 (S, 3H) , 6.38 (m, 1H) , 6.84 (mf 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 9.90 (s, 1H), 11.00 (s, 1H) ppm; 5- (4-aminopiperidin-l-ilcarbonilamino) -3- [1-(pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.4 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.2 (m, 1H) , 4.1 (m, 2H) , 6.4 (s, 1H) , 6.8 (d, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 7.3 (m, 2H) , 7.8 (s, 1H) , 7.9 (m, 2H) , 8.5 (s, 1H) , 10.9 (s, 1H) ppm; 6-Cloro-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) ? 6.38 (m, 1H) , 6.84-6.91 (m, 2H) , 7.04 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 11.00 (s, 1H), 13.24 (s, 1H) ppm; 5-cloro-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) <5 6.39 (m, 1H) , 6.83-6.91 (m, 2H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H), 13.30 (s, 1H) ppm; 5-bromo-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) <5 6.38 (m, 1H) , 6.84 (m, 2H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 10.97 (s, 1H) , 13.29 (s, 1H) ppm; 6-fluoro-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (500 MHz, DMSO-d6) ? 6.37 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.78-6.84 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.64 (m, 1H) , 7.71 (s, 1H), 11.00 (S, 1H), 13.19 (s, 1H) ppm; 6-metil-3- [ ( (1-metil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ MN (500 MHz, DMSO-d6) d 2.30 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H), 6.29 (m, 1H), 6.68 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.14 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.85 (d, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 10.38 (s, H) ppm; y XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.88 (s, 3H) , 6.20 (m, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.48 (s, H) , 7.58 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 10.32 (s, 1H) ppm; 6-trifluorometil-3- [ (l-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H) , 6.38 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.24-7.32 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 10.72 (s, 1H) ppm; y ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) <5 3.92 (s, 3H) , 6.28 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.24-7.32 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 10.47 (s, 1H) ppm; 5- ( 4-metoxi) fenil-3- [ ( l-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (500 MHz, DMSO- d6) <3 3.70 (m, 6H) , 6.34 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.02 (d, 2H) , 7.19 (dd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.28 (m, 1H), 10.51 (m, 1H) ppm; 5- (4- (1, 1-dimetil) etil) fenil-3- [ ( l-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (l-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XR RMN (400 Hz, DMSO- d6) ? 3.8 (s, 1H) , 6.30 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H), 7.00 (d, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H), 10.4 (s, 1H) ppm; (Z) -3- [ (l-fenilsufonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 6,60 (m, H) , 6.80 d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.60 (t, 2H), 7.70 (d, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.90 (m, 3H) , 8.30 (m, 1H), 10. 6 (s, 1H) ppm; (E) -3- [ (l-fenilsulfonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 6.60 (m, 1H) , 6.80 (m, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H), 7.75 (ra, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 10.6 (s, 1H) ppm; 3- [ (3, 5-dimetil-4-etilpirrol-2-il) metilen] indolin-2^ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 1.00 (t, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.35 (c, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.7 (d, 1H) , 10.7 (s, 1H) ppm; 5, 6-dimetoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 3.88 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.34 (m, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H) ppm; 4-metil-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.581 (s, 3H) , 6.30 (m, ¦ 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 10.90 (s, 1H) ppm; 7-metil-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.50 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 6.98 (m, 2?)·, 7.16 (m, 1H) , 7.3.0 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) ppm; 3- [ (5-etilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ""? RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 1.10 (t, 3H) , 2.60 (c, 2H) , 6.00 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.00 (m, 1H), 7. 50 (d, 1H), 7.60 (s, 1H) , 10. 8 (s, 1H) ppm; 5-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.36 (s, 3H) , 6.36 (m, 1H) , 6.76 (m, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.40 (s, Í39 1H) , 8.00 (m, 1H) ppm; 6-carboxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.43 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.93 (s, 1H), 11. 08 (s, 1H) ppm; 5-metoxi-3- [ ( 5-etilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-pna; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 1.22 (t, 3H) , 2.72 (m, 2H), 3.74 (s, 3H) , 6.16 (m, 1H) , 6.64-6.78 (m, 3H) , 7.26 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 10. 58 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-3- [ (5-etilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona;' ½ RMN (400 MHZ, DMSO-d6) <5 1.22 (t, 3H) , 2.70 (m, 2H), 6.1 0 (m, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H), 6.92 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 10. 50 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 40 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, 1H) , 7.15 (s, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.92 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 1 1.25 (s, 1H) ppm; 3- [ ( 4-nitropirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 6.85 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 1 1.0 (s, 1H) ppm; 7-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.80 (s, 3?) , 6.36 (m, 1?) , 6.82 (m, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 10. 90 (s, 1H) ppm; 7-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona, ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 6.36 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 6.80 (m, 2H) , 7.08 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 9.44 (m, 1H), 10. 90 (s, 1H) ppm; 4-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 3.92 (s, 3H) , 6.30 (m, 1H) , 6.52 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 6.74 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 10.90 (s, 1H) ppm; 4-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; aH RMN (400 MH-z, DMSO-d6) ó 6.28 (m, 1H) , 6.40 (ra, 1H) , 6.48 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 10.20 (s, 1H),.10.76 (s, 1H) ppm; 5- (2-hidroxietil) aminosulfonil-3-1 (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 2.78 (t, 2H), 3,35 (t, 2H) , 4.62 (s amplio, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.30 (s amplio, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H), 7.92 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 11.25 (S, 1H) ppm; - 6-metoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.77 (s, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.44 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.50-7.66 (m, 2H) , 10.84 (s, 1H) ppm; 3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.70 (s, 3H) , 6.30 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 6.90 (t, 1H), 7.00 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H), 7.65 (d, 1H) , 11.0 (amplio, 1H) ppm; 6-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.26 (m, 1H) , 6.30 (m, 1H) , 6.38 (m, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 9.50 (m, IH) , 10.70 (s, 1H) ppm; 5-dimetilaminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona, XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.60 (s, 6H) , 6.40 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H) , 11.30 (s, 1H) ppm; 5-metilaminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.40 (d, 3H) , 6,40 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.20 (s amplio, 1H), 7.42 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 1 1.25 (s, 1H) ppm; 5-metoxi-4-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.40 (S, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 6.30 (m, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 10.70 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-4-metil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ½ R N (400 MHz, D SO-ds) ó 2.38 (s, 3H) , 6.30 (m, 1H), 6.50 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 7.26 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) ppm; 5, 6-dihidroxi-3~ [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2- ona; ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 6.20 (m, 1H) , 6.28 (m, 1H) , 6.44 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) ppm; 5-carboxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHZ, DMSO-d6) <5 6.40 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.90 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 11.25 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonil-3- [ (l-pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.40 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.21 (s amplio, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.16 (s, 1H) , 11.40 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-3- [ (4-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-27ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.30 (s, 3H) , 6.15 (m, 1H), 6.56 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) ppm; 5-metilsulfonilamino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.92 (s, 3H), 6.32 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.90 (M, 1H) , 6.98 (m, 1H), 7.32 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 1 0.90 (s, 1H) ppm; 5-fenilaminosulfonil-3-1 (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.40 (s, 1H) , 6.90-6.96 (m, 3H) , 7.10 (d, 2H) , 7.18 (t, 2H) , 7.40 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.90 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 10.20 (s amplio, 1H) , 11.25 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-3- [ (5-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d 2.40 (s, 3H) , 6.14 (m, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 6.70 (M, 1H) , 6.78 (m, 1H) , '7.00 (d, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 10. 56 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-3- [ (3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin- 2-ona; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.06 (s, 3H) 6.52-6.64 (m, 3H) , 6.92 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 8.94 (s, 1H), 10.52 (s, 1H) ppm; 5-metoxi-3- [ (4-nitropirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.74 (s, 3H) , 6.78 (m, 2H), 7.30 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.22 (m, 1H) , 10.96 (s, 1H) ppm; 5-metoxicarbonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.90 (s, 3H) , 6.40 (s, 1H), 6.90 (s, 1H) , 7.00 {d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H), 8.00 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 11.25 (s, 1H) ppm; 5-aminocarbonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.35 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H), 6.90 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) ppm; 3- [ (3, 5-dimetilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.26 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 5.96 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.92 (s, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.70 (m, 1H), 10.76 (s, 1H) ppm; 5-metoxi-3- [ (3, 5-dimetilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ?? RMN (400 MHz, D SO-d6) d 2.24 (s, 3?) , 2.28 (s, 3?) , 3.74 (s, 3?) , 5.96 (m, 1?) , 6.64 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 10.56 (s, 1H) ppm; 5-metoxi-l-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 3.34 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H), 6.38 (m, 1H) , 6.76 (m, 3H) , 7.08 (dd, 1H) , 7.16 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-l-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 3.20 (s, 1), 6.34 (m, 1H) , 6.60 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 9.06 (s amplio, 1H) ppm; 5-hidroxi-3- [ (3, 5-dimetilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.24 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 5.96 (m, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 10.44 (s, 1H) ppm; 4-carboxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.40 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H) , 8.53 (s, 1H) , 11.05 (s, 1H) ppm; 5-acetamido-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.00 (s, 3H) , 6.32 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H), 7.88 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 10.78 (s, 1H) ppm; 4-metoxi-5-metoxicarbonil-7-cloro-3- [ (pirrol-2- il)metilen]indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 3.84 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 6.42 (s, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H), 7.60 (s, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 11.68 (s, 1H) ppm; 5-trifluoroacetamldo-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 Hz, D SO-d6) d 6.34 (m, 1H) , 6.76 (dm 2H) , 7.24 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) , 11.14 (t, 1H) ppm; 4-acetamido-3- [ (pirrol~2-il)metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.00 (s, 3H) , 10.8 (s, 1H) 6.30 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) ppm; 5- (pirrolidin-l-il) acetamido-3- [ (pirrol-2-il) metilen]indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 1.70 (m, 4H) , 2.60 (m, 4H) , 3.20 (s, 2H) , 6.30 (m, 1H) , 6.80 (M, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 10.8 (s, 1H) ppm; 5-aminocarbonil-3- [3- (pirrol-2-il) etiliden] -indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) ? 3.08 (s, 3H) , 6.60 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.38 (s amplio, 1H) , 7.45 (s amplio, 1H), 7.60 (s, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 8.20 (s amplio, 1H), 8.40 (s, 1H), 11. 1 0 (s, 1H) ppm; 4-etoxicarbonilmetilamino-3- [ (pirrol-2-il) metilen]indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (t, 3H), 3.90 (d, 2H) , 4.10 (c, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 6.20 (m, 1H), 6.30 (m, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 10.6 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonil-3- [1- (pirrol-2-il) propiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, D S0-d6) d 1,35 (t, 3H) , 3.18 (c, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.14 (s amplio, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.38 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H), 11.40 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (fenil)metilen] indolin-2-ona; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 5.82 (s, 1H) , 5.86 (m, 1H) , 6.25 (m, 1H) , 6.85 (s, 2H) , '6,95 (d, 1H) , 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.42 (amplio s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.50-7.52 (m, 3H), 11.40 (s, 1H) ppm; 5-acetamidometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.90 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 4.22 (d, 2H) , 6.38 (m, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 8.26 (t, 1H) , 10.96 (s, 1H) ppm; 5- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilaminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSQ-d6) d 1.60 (s, 9H), 2.92 (s, 3H) , 4.28 (d, 2H) , 6.50 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.52 (t, 1H), 7.78 (s, 1H) , 11.12 (s, 1H) ppm; 5-aminoacetamido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.76 (s, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 6.38 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 8.10 (m, 3H) , 10.32 (s, 1H) , 11.00 (s, 1H) ppm; 5-etoxicarbonilmetilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (s, 3H), 2.70 (S, 3H) , 3.90 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 5.70 (t, 1H), 6.36 (m, 1H) , 6.40 (m, 1H) , 6.64 (m, 1H) , 7.02 (m, 2H), 7.30 (m, 1H) , 10. 60 (t, 1H) ppm; 5-aminocarbonilmetilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.70 (s, 3H), 3.60 (m, 2H) , 5.60 (t, 1H) , 6.36 (m, 2H) , 6.70 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H) , 7.30 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 10.62 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonil-3- [ (4-carboxi-3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) <3 1.45 (m, 6H) r 2.56 (s, 3H) , 2,74 (m, 4H) , 6.98 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7.73 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) ppm; 5-aminosulfonil-3- [ (3-metil-4- (3- (piperidih-l-il) propil) aminocarboni] pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; R RMN (400 MHz , DMSO-d6) ó 1.36 (m, 1H) , 1.64 (m, 3H) , 1.82 (m, 4H) , 2.84 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.04 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H), 3.41 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.40 (s, 2H) , 7.76 (d, 1H), 7.85 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.27 (t, 1H) , 8.54 (s, 1H) ppm; 5-acetamido-3- [1- (4-aminometilpirrol-2-il) etiliden]indolin-2-ona; ¾ RMN (4.00 Hz, DMSO-d6) ? 2.04 (s, 3H) , 2.70- (s, 3H) , 3.96 (d, 2H) , 6.86 (d, 1H) , 7.14 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.16 (s, 2H) , 9.90 (s, 1H) , 11.00 (s, 1H) ppm; y 5-acetamido-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.26 (s, 3H), 2.72.(m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.26 (m, 2H), 4.46 (d, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.46 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H) , 7.96 (s, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 8.66 (t, 1H), 10.08 (s, 1H) , 11.16 (s, 1H) ppm. F. De manera alternativa, se trató una mezcla de 5-aminosulfonilindolin-2-ona (1.09, 4.7 mol) , 2-etoxicarbonilcarbonilpirrol (2.5 g, 14.5 mmol) en etanol (120 mi) con trietilamina (1.0 mL, 7.2 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada hasta aproximadamente 20 mL, tratada con trietilamina adicional (0.2 mL, 1.44 mmol) y sometida a reflujo durante 55 horas. La reacción fue entonces enfriada a temperatura ambiente y concentrada. La CLAP en fase inversa usando acetonitrilo/agua dio 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (etoxicarbonil) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 1.35 (t, 3H) , 4.50 (c, 2H), 6.40 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.25(s, 2H) , 7.48 (s amplio, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 11.50 (s, 1H) ppm; (45 mg) y 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (carboxi) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ó 6.40 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 7.25 (s,. 2H) , 7.48 (s amplio, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H), 11.50 (s, 1H) ppm; (48 mg) . G. En una forma similar, pero reemplazando el 2-etoxicarbonilcarbonilpirrol con el (aminocarbonil) carbonilpirrol sustituido apropiadamente, el cual puede ser preparado por métodos .conocidos por un experto en la técnica o por los métodos descritos en Archibald, J.L. et al., J. Med. Chem. (1974), Vol . 17, pp. 736-739, se produjeron los siguientes compuestos: 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (aminocarbonil) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.40 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (d, 1H) , 7.20 (s, 2H) , 7.44 (s amplio, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 8.00 (s amplio, 2H) , 8.25 (s, 1H), 11.20 (s, 1H) ppm; y 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (N,N-dietilaminocarbonil ) metilen] -indolin-2-ona; ? RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 0.78 (t, 3H) , 1.30 (t, 3H) , 3.15 (m, 2H) , 3.36 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H), 7.20 (s amplio, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.70 (d, 1H) , 11.40 (s, 1H) ppm. H. De manera alternativa, se irradió una mezcla de 5-aminosulfonilindolin-2-ona (0.22 g, 1.0 mmol) , 2-(etilamino) carbonilcarbonilpirrol (0.33 g, 2.0 mmol) y piperidina (0.2 mL, 2.0 mmol) en un horno de microondas a 160 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue disuelta en diclorometano (25 mL) . La mezcla resultante fue lavada con HC1 0.2 N (25 mL) y bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , secada (sulfato de magnesio) y concentrada. La cromatografía sobre S1O2 (10 g) usando hexano/acetato de etilo 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (etilaminocarbonil) -metilen]indolin-2-ona; (45 mg) , XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 1.16 (t, 3H) , 3.36 (c, 2H) , 6.40 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.20 (s amplio, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.85 (t, 1H) , 11.40 (s, 1H) ppm.
EJEMPLO 2 COMPUESTOS DE FORMULA (IB) Y FORMULA (IC) A. A una suspensión de 5-cianoindolin-2-ona (158 mg, 1 mmol) en etanol (15 mL) se agregó 2-acetilpirrol (95 mg, 1 mmol) y piperidina (0.1 mL) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas. Precipitó un producto de color dorado de la mezcla de reacción, el cual fue filtrado y lavado con etanol y para dar 5-ciano-3-[1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; (160 mg) XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 2.80 (s, 3H) , 6.40 (m, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.20 (m, 1), 7.42 (m, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 1 1.40 (s, 1H) ppm. B. Se trató una solución de 5-ciano-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona (100 mg, 0,42 mmol) en tolueno con hidruro de tributilestaño (0.68 g, 2.1 mmol) y NaN3 (0.39, 2.52 mmol). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante la noche. La concentración dio un residuo el cual fue disuelto en metanol y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Se formó un sólido de color anaranjado, el cual fue filtrado y secado ir¡' vacuo para dar 5-tetrazol-5-il-3- [ (pirrol-2il) metilen] indolin-2-ona; (29 mg) como un sólido anaranjado; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.22 (s, 1H), 6.90 (s, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 11.22 (s, 1H) ppm. C. En una forma similar a la descrita anteriormente, pero usando el material inicial sustituido apropiadamente, se produjo el siguiente compuesto de la invención: 5-ciano-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? 6.40 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H), 7.48 (s, 1H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H), 1 1.40 (s, 1H) ppm.
EJEMPLO 3 COMPUESTOS DE FORMULA (ID) Y FORMULA (IE) A. Se mezclaron juntos 5-aminometilindolin-2-ona (160 mg, 1 mmol), 2-acetilpirrol (190 mg, 1.74 mmol) y piperidina (0.4 mL) en un recipiente de reacción de micro-ondas y se calentaron a 160°C durante 8 minutos en el reactor de microondas . El sólido de color negro resultante fue disuelto en DMSO y purificado por CLAP en fase inversa (acetonitrilo/agua) para dar 5- ( (l-pirrol-2-il) etiliden) aminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; (20 mg) , como una sal de trifluoroacetato; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2.74 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) , 4.90 (d, 2H) , 6.34 (m, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 11.20 (s, 1H) , 11.28 (s amplio, 1H) ppm. B. De manera alternativa, se trató una solución de sal de acetato de 5-aminometilindolin-2-ona (220 mg, 1 mmol) en etanol (10 mL) con diisopropiletilamina (DIEA) (3 mL) . Después de 20 minutos, se agregó 2-pirrolocarboxaldehído (95 mg, 1 mmol) y pirrolidina (0.05 mL) y la mezcla de reacción fue agitada a 60 °C durante 3 horas. La concentración del solvente dio un aceite el cual fue purificado por CLAP inversa (acetonitrilo/agua) para dar 5-aminometil-3- [ (pirrol-2-il)metilenJ indolin-2-ona; como una sal de trifluoroacetato (70 mg) ; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? 3.98 (M, 2H) , 6.36 (m, 1H) , 6.84 (s amplio, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.22 (d, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.62 (S, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.20 (s amplio, 2H) , 11.00 (s, 1H) ppm. C. Un una manera similar a la descrita anteriormente en los Párrafos A y B, pero usando el material inicial sustituido apropiadamente, se produjeron los siguientes compuestos de la invención: 5-aminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin- 2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMS0-d6) <5 2.80 (s, 3H) , 4.06 (m, 2H) , 6.38 (m, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.08 (s amplio, 2H) , 11.08 (s, 1H) ppm; 4- (pirrol-2-il)metilenamino-3- [ (pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-ds) ó 6.2 (m, 1H) , 6.3 (m, 1H) , 6.7 (m, 2H) , 6.78 (m, 1H) , 6.8 (dd, 1H) , 7.0 (m, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 10. 9 (s, 1H) , 11.7 (m, 2H) ppm.
EJEMPLO 4 COMPUESTOS DE FORMULA (IF) A una suspensión de 5-nitro-3- [ (4- (dimetiletoxicarbonilaminometil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona (0.8 g, 2 mmol) en acetato de etilo/piridina (60 mL/9mL) se agregó dihidrato de cloruro de estaño (II) y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1.5. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de celita y el filtrado fue repartido en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y filtrada nuevamente a través de celita. La capa orgánica fue entonces lavada con salmuera, concentrada para dar 6-amino-3-[ (4- (dimetiletoxicarbonilaminometil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona como un sólido de color rojo (0.68 g) ; ½ RMN (400 Hz, DMSO) d 1.38 (s, 9H) , 2.62 (s, 3H) , 4.0 (d, 2H), 4.64 (s, 2H) , 6.42 (d, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.0 (s, 1H) , 8.08 (m, 2H) , 10.52 (s, 1H) ppm. La hidrólisis bajo condiciones estándar produjo 5-amino-3-l (4- (aminometil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.66 (s, 3H) , 4.00 (m, 2H) , 6.50: (dd, 1H) , 6.64 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.26 (s, 1), 7.38 (s, 1H) , 8.06 (s amplió, 1H) , 10.18 (s, 1H) ppm. B. En una manera similar a la descrita anteriormente, pero usando el material inicial sustituido apropiadamente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (If) : 6-amino-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 6.30 (m, 1H) , 6.84 (m, 3H) , 7.34 (m, 1H), 7.68 (m, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 11.04 (s, 1H) ppm; 4-amino-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 5.30 (s, 2H) , 6.15 (d, 1H) , 6.15 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 7.15 (m, 1H) , 7.20 (d, 1H), 7.25 ,(s, 1H), 10.6 (s, 1H) ppm; 5-amino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H) , 4.70 (s, 2 H) , 6.30 (m, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 10.60 (s, 1H) ppm; 5-amino-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 6.38 (m, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 11.02 (s, 1H) ppm; 5-amino-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil) pirrol- 2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.52 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 6.92 (d, 1H) , 7.00 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.6 (s, 2H) , 8.42 (t, 1H) , 11.06 (s, 1H) ppm; y 5-amino-3- [ (pirrol-2-il) (3- (5, 5-dimetil-l, 3-dioxan-2-il)propil) metilen] indolin-2-ona R RMN (400 MHz, DMSO-de) d 0.82 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.90 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.70 (d, 2H) , 4.70 (t, 1H) , 6.58 (m, 1H) , 7.13 (d, 1H) r 7.22-7.28 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 11.38 (s, 1H) ppm.
EJEMPLO 5 COMPUESTOS DE FORMULA (IG) A. Una solución de 5-ureidoindolin-2-ona (326 mg, 1.71 mmol) en etanol se agregó 4-bromo-2-pirrolcarboxaldehido (297 mg, 1.71 mmol) , y piperidina (0.2 mL) . La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 18 horas. La mezcla fue enfriada y filtrada para dar un sólido de color dorado el cual fue lavado con etanol y éter para dar 5-ureido-3- [ (4-bromopirrol-2-il)metilen] indolin-2- ona; (453 mg) ; aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.77 '(s, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 6.96 (s, 1H) , 7.02-7.04 (dd, 1H) ; 7.41- 7.42 (m, 1H) ; 7.52-7.53 (m, 1H) ; 7.73-7".74 (d, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 10.82 (d amplio, 1H) ; 13.5 (s amplio, 1H) ppm. B. De manera alternativa, a una solución de 5-amino-3- [ (4- (aminometil) pirrol-2il)metilen] indolin-2-ona; (178 mg, 0.46 mmol) en THF (30 mi.) se agregó isocianato de trimetilsililo (0.3 L, 2.90 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado fue filtrado y lavado con THF para dar un compuesto de color canela, 5-ureido-3- [1- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilaminometil) pirrol-2-il) etiliden] -indolin-2-ona; (130 mg, 68%); ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 1.98 (s, 9H), 2.64 (s, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 5.70 (s amplio, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.92 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H), 10. 80 (S, 1H) ppm. C. En una forma similar a la descrita anteriormente en cualquiera del Párrafo A o el Párrafo B, pero usando el material inicial sustituido apropiadamente, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (Ig) : 5-ureido-3- [ (4- (2- (imidazol-4-il) etil) amino carbonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.85 (t, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H), 7.17 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 8.21 (t, 1H) , 8.36 (s, lH) , 8.95 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-4-il) etil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.05 (t, 2H) > 3.48 (m, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.15 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.70 (m, 2H) , 7.76 (d, 2H), 8.1 9 (t, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.72 (d, 2H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- ( (3R) -3- (dimetilamino) irrolidin-1 -il) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-de) d 2.10 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.83 (d, 6H) , 3.41-4.20 (m, 5H) , 6.74 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.78 (m, 2H) , 8.38 (m, 2H) , 9.82 (s, 1H) , 10.82 (s, 1); 5-ureido-3- [ (4- ( (3S) -3- (dimetilamino) irrolidin-1-il) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz , DMSO-ds) d 2.10 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 2.83 (d, 6H) , 3.41-4.20 (m, SH) , 5.78 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 7.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H) , 7.78 (m, 2H) , 8.38 (m, 2H) , 9.98 (s7 1H), 10.82 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- (pirrolidin-l-il) propil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; a? RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? 1.83 (m, 4H) , 1.97 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 3.14 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.18 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 8.24 (t, 1?), 8.35 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-l (4- (4- (pirrolidin-l-il) butil) amino carbonilpirrol-2il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) <5 1.52 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H),1.82 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 3.14 (m, 2), 3.25 (m, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 5.78 (s, 2H), 6.74 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H), 7.74 (m, 2H) , 8.14 (t, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.47 (s, 1H) , 10.80(3, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.81 (s, 3H), 3.04 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 4.43 (m, 2), 6.74 (d, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H), 7.78 (S, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4- ( -metilpiperacin-l-il) carbonil fenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 2.81 (s, 3H) , 3.08 (s, 4H) , 3.40 (pico oscurecido con agua, m, 4H) , 5.77 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.69 (d, 2H), 7.77 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 9.83 (s amplio, 1H) , 10.78 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-dimetilaminoetil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 2.84 (sm, 6H) , 3.26 (m 2H) , 3.64 (m, 2H) , 5.78 (s amplio, 2H) , 6. 7d (d, 1?) , 7.02 (dd, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.78 (m, 2H), 7.84 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.38 (s, 1), 7.26 (s, 1), 8.76 (t, 1H), 9. 30 (s amplio 1H) , 10.78 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- (4-metilpiperazin-l-il) carbonil fenil)pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.83 (s amplio, 4H) ; 3.10 (s amplio, 4H) ; 5.78 (s, 2H) , 6.75-6.77 (d, 1H) ; 6.99-7.02 (dd, 1H) ; 7.25-7.27 (d, 1H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.45-7.49 (dd, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.66 (m, 1H) : 7.73-7.75 (d, 1H) ; 7.86-7.87 (m, 1H) ; 8.36 (s, 1H) , 10.79 (s, 1H) ; 13.46 (s, 1H) ppm; la misma muestra con algunas gotas agregadas de D20 para claridad: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de más algunas gotas de D20) d 2.78 (s, 3H) ; 3.10 (s amplio, 4H) ; 3.31 (s amplio, 4H) ; 6.77-6.79 (d, 1H) ; 6.99-7.01 (dd, 1H) ; 7.22-7.23 (d, 1H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.43-7.47 (t, 1H); 7.58 (s, 1H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 7.71-7.73 ( d, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) -3, 5-dimetilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.45 (m, 6H) , 2.18 (t, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.57 (t, 2H), 2.74 (m, 4H) , 5.81 (s, 2), 6.70 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.24(s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil etil) -3, 5-dimetilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 2.21 (s, 3H) , 2.27 (m, 3H) , 2.48 (m, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.85 (m, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 3.37 (m, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 4.43 (m, 1H) , 6.70 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H), 7.38 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H) , 10.58 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4- ( (3R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.70-1.90 (m, 2H) , 3.40-3.60 (m, 3H) , 4.25 (d, 1H) , 4.90 (d amplio, 1H) , 5.75 (s amplio, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 7.29 (s amplio, 1H) , 7.50 (s amplio, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.60-7.68 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- ( (3.R) -3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 1.75-2.00 (m amplio, 2H) , 3.20-3.23 (d, 1H) , 3.49-3.61 (m, 2H) , 4.23 (s amplio, 1H) , 4.33 (s amplio, 1H) , 5.78 (s, 2H) , 6.74-6.76 (d, 1H) , 7.03-7.05 (dd, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H) , 7.40-7.44 (t, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 10.79 (s, 1H) , 13.48 (s, lH)ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ? 1.47 (m, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 2.75 (m, 4H) , 5.78 (s, 2H), 6.72 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridini-3-ilmetil ) - aminocarboniletil) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2- ona; ZH RMN (400 MHz, DMS0-d6) <5 2.22 (s, 3H) , 2.39 (t, 2H) , 2.67 (t, 2H) , 4.38 (d, 2H) , 6.72 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.70 (t, 1), 7.97 (d, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.50 (t, 1H) , 8.65 (m, 2H) , 10.68 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-4-il) aminocarboniletil) 3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) <5 2,24 (s, 3H) , 2.75 (m, 4H) , 6.71 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H), 7.14 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.02 (d, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 8.50 (t, 1H) , 8.65 (d, 2H) , 10.65 (s, 1H) , 11.33 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2- (2-piperidin-l-iletil) amino-carboniletil) -3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, D SO-dg) d 1.31 (m, 1H) , 1.60 (m, 3H) , 1.74 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.34 (t, 2H) , 2.64 (t, 2H) , 2.83 (m, 2H), 3.03 (m, 2H) , 3.39 (m, 4H) , 6.72 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.08 (s, 1H), 7.41 .(s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.14 (t, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2- (4-metilpiperacin-l-il) carboniletil) -3-metilpirrol-2-il)mutilen] indolin-2-ona; "?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.22 (s, 3H) , 2.61 (m, 4H) , 2.76 (s, 3H) , 3.88 (m, 3H) , 3.25 (m, 1H) , 3.38 (m, 2H) , 4.05 (m, 1H), 4.43 (m, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 10.63 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (pirimidin-5-il) pirrol-2-il) - metilen]indolin-2-ona; XH R N (400 MHz, D SO-d6) d 5.78 (s, 2H) , 6.75-6.77 (df 1H) , 7.05-7.07 (dd, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.76 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H), 9.08 (s, 2H) , 10.82 (S, 1H) , 13.34 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (5-metoxipiridin-3-il) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 3.88 (s, 3H), 5.78 (s, 2H), 6.75-6.77(d, 1H) , 7.03-7.06 (dd, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.18-8.12 (d, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 10.78-10.79 (d amplio, 1H) ppm; 5- (ureido) metil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] -indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.78 (s, 3H) , 4.18 (d, 2H) , 5.50 (s amplio, 2?) , 6.36 (m, 2H) , 6.84 (d, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.43 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il) propiliden] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO) 6 1.42 (t, 3H) , 3.25 (c, 2H) , 5.82 (s amplio, 2H) , 6.50 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.19 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 10.95 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-l (pirrol-2-il) (3-aminofenil)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 Hz, DMSO) ó 3.80 (s amplio, 3H) , 5.30 (s, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 5.75 (m, 1H) , 6.20 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.35 (s amplio, 2H) , 7.55 (t, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 10.8 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (3- (1, 1-dimetiletoxi carbonilamino) fenil) -metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (s, 9H) , 5.36 (s, 1H) , 5.60 (s amplio, 2H) , 5.73 (m, 1H) , 6.18 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.84 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H) , 7.39 (t, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 10. 8 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (3-aminoacetamidofenil) -metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 3.70 (m, 2H) , 5.48 (s, 1H), 5.75 (m, 1H) , 6.20 (m, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 7.02 (d, 1H) ,· 7.07 (dd, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.48-7.56 (m, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 8.04 (s amplio, 3H) ppm; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.72 (s, 3H) , 5.70 (s, 2H) , 6.34 (m, 1H), 6.76 (d, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H), 7.76 (m, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.82 (s, 1H) ppm; 5- ( ' -etilureido) -3- [1- (pirrol-2-il ) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 1.04 (t, 3H) , 2.74 (s, 3H) , 3.10 (m, 2H) , 6.00 (t, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 10.88 (s, 1H) ppm; 5- (?' -fenilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.76 (s, 3H) , 6.38 (m, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 6.94 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.34 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.90 (m, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 10.90 (s, 1H) ppm; 5- (N-etilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] -indolin-2-ona; 1H R N (400 MHz, DMSO-ds) d 1.02 (t, 3H) , 2.76 (s, 3H) , 3.58 (m, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 6.36 (m, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 11.10 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (piridin-4-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 5.40 (s, 2H) , 5.70 (m, 1H), 6.14 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.1-7.16 (m, 3H), 7.80' (m, 1H) , 8.80 (m, 2H) , 11.00 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (2-metoxipiridin-5-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.94 (s, 3H) , 5.38 (s, 1H), 5.76 (m, 2H) , 6.22 (m, 1H) , 6.66 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.06 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 1 0.90 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 5.65 (s amplio, 2H) , 6.32 (m, 1?) , 6.72 (d, 1H), 6.85 (amplio, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) ppm; 5- (?' -aminocarbonilureido) -3-1 (pirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.38 (m, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.85 (amplio, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.70 (S, 2H) , 8.84 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (piridin-3-il) metilen] indolin-2-ona 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.4 (s, 1H) , 5.6 (m, 3H) , 6.2 (m, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 7.1 (dd, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 8.5 (sf 1H) , 8.75 (m, 1H) , 11 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (4-metoxifenil) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.8 (s, 3H) , 5.4 (m, 1H) , 5.6 (m, 2H) , 5.8 (m, 1H) , 6.2 (m, 1H) , 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.2 (d, 2H) , 7.6 (m, 1H) , 7.6 (s, 1H) , 10.9 (S, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (aminometil) pirrol-2-il) -etiliden] indolin-2-ona; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.68 (s, 3H) , 3.98 (d, 2H) , 5.78 (s amplio, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 7.04 (s, 1H), 7.20 (d, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 8.02 (s amplio, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 10.88 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (acetamidometil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.80 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H), 4.18 (d, 2H) , 5.74 (s amplio, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H), 7.20 (m, 2H) , 7.7-5 (s, 1H) , 8.20 (t, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 10. 72 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-[l- (4- ( ( (1, 1-dimetiletoxicarbonil- amino) metil) -carbonilaminometil) pirrol-2-il) etiliden] - indolin-2-ona; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.40 (s, 9H) , 2.66 (s, 3H) , 3.54 (d, 2H) , 4.20 (d, 2H) , 5.68 (s amplio, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 8.18 (t, 1H), 8.38 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (aminoacetamido)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 2.84 (s, 3H) , 3.74 (d, 2H) , 4.22 (d, 2H) , 5.88 (s amplio, 2H) , 6.94 (d, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.20 (s amplio, 2H) , 8.62 (s, 1H) , 8.82 (t, 1H) , 10.96 (s, 1H) ppm; 5-ureidc-3- [1- (4- (piridin-4-ilcarbonilamino) metil pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; lR RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.70 (s, 3H), 3.74 (d, 2H) , 4.40 (d, 2H) , 5.68 (s amplio, 2H), 6.76 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.78 (m, 3H) , 8.36 (s, 1H) , 8.22 (d, 2H) , 9.16 (t, 1H) , 10.82 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (hidroxiacetamido) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.66 (s, 3H) , 3.82 (d, 2H), 4.24 (d, 2H) , 5.44 (t, 1H) , 5.72 (s amplio, 2H), 6.76 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.78 (t, 1H), 8.38 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) 5-ureido-3- [1- (4- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperidin-4-ilcarbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 ???, DMSO-d6) <5 1.38 (s, 9?) , 1.20 (m, 2?) , 1.62 (d, 2?) , 2.28 (m, 1?) , 2.46 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 3.88 (d, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 5.68 (s amplio, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H), 8.12 (t, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (piperidin-4-ilcarbonil- amino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 • Hz, DMSO-ds) <5 1.70 (m, 2H) , 1.82 (d, 2H) , 2.42 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.84 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 5.70 (s amplio, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.80 (s, 1H), 8.24 (t, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- ( (1, 1-dimetiletoxicarbonil) acetamido) -metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 1.38 (s, 9H) , 2.64 (s, 3H) , 3.12 (s, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 5.70 (s amplio, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H), 7.76 (s, 1H) , 8.30 (t, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3-[l- (4- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) pirrolidin-2-ilcarbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.24 (s, 9H) , 1.80 (m, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 3.40 (m, 2H) , 4.18 (m, 3H) , 5.64 (s amplio, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.96 (d, 1H), 7.22 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.19 (t, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 10.40 (s, 1H) 5-ureido-3- [1- (4- ( (2- (1, 1-dimetiletoxicarbonil amino) etil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin- 2-ona ' XH RMN (400 MHz, D SO-d6) d 1.38 (s, 9H) , 2.22 (t, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 3.16 (t, 2H) , 4.18 (M, 3H) , 5.70 (s amplio, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 8.14 (t, 1H), 8.34 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (carboxiacetamido)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.64 (s, 3H) , 3.18 (s, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 5.68 (s amplio, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 8.34 (t, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.82 (s, 1H) ppm 5-ureido-3- [1- (4- (pirrolidin-2-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.84 (m, 3H) , 2.22 (m, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 3.22 (m, 2H) , 4.06 (s amplio, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 5.72 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, 1H), 6.94 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H) , 8.56 (s amplio, 1), 8.88 (t, 1H) , 9.24 (s amplio, 1H) , 10.88 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (piridin-3-ilcarbonilamino)metil pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d5) ? 2.66 (s, 3H) , 4.44 (d, 2H) , 4.40 (d, 2H) , 6.78 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.20 (d, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.74 (c, 1H) , 9.22 (m, 2H) , 10.82 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- ( (2-aminoetil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.44 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 3.00 (c, 2H) , 4.20 (d, 2H), 5.72 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.18 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H) , 7.70 (s amplio, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H), 10.86 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- ( (4- ( (1, 2-diaminoetil) -carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.50 (s, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 4.20 (d, 2H) , 4.36 (dd, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 7.18 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.50 (s amplio, 4H) , 8.70 (s amplio, 4H) , 9.00 (t, 1H) , 10.84 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- ( (l-amino-2-metoxicarboniletil) carbonilamino) -metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.70 (s, 3H) , 2.78 (de, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 4.20 (amplio, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 5.76 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, 1H), 6.90 (s, 1H)., 7.28 (dd, 1H) , 7.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H) , 8.36 (s amplio, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 8.78 (t, 1H), 10.86 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- ( (3-amino-l-acetilaminoprop-l-il) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.78 (m, 1H) , 1.86 (s, 3H) , 1.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H) , 2.76 (m, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 4.35 (c, 1H) , 5.74 (s amplio, 2H) , 6.76 (d, 1?) , 6.88 (s, 1H) , 7.18 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.70 (s amplio, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.36 (t, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (piperacin-2-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; aH RMN (400 MHz, DMSO-de) <3 2.78 (s, 3H) , 3.08 (m, 4H) , 3.52 (m, 2H) , 4.02 (m, 1H) , 4.24 (dcr 2H) , 5.74 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.90 (S, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H), 8.92 (s amplio, 1H) , 10.84 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (l-metilpiperidin-4-ilcarbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.76 (m, 2H) , 1.90 (d, 2H) , 2.36 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.74 (d, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 4.20 (d, 2H), 5.72 (s amplio, 2H) , 6.76 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.48 (t, 1H) , 8.98 (s amplio, 1H) , 10.82 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [1- (4- (2- (piperidin-l-il) etilcarbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.64 (ra, 4H) , 1.86 (d, 2H) , 2.38 (m, 1H) , t 2.68 (s, 3H) , 2.74 (d, 3H) , 2.90 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H) , 4.18 (d, 2H) , 5.72 (s amplio, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.80 (s, 1), 8.38 (t, 1H) , 8.40 (m, 1H) , 9.22 (s amplio, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (piperidin-l-ilmetil) carbonil- pirrol-2-il) metalen] indolin-2-ona ½ RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 1.38 (m, 2H) ; 1.51 (m, 4H) ; 2.41 (m, 4H) ; 3.46 (s amplio 2H) ; 5.77 (s, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 7.05-7.07 (dd, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 8.10-8.1 1 (m, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 10. 83 (s amplio, 1H) ; 13. 91 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- ( (4-metilpiperacin-l-il) metil carbonil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.14 (s, 3H) ; 2.32 (s amplio, 4H) ; 2.49 (s amplio, 4H) ; 3.52 (s, 2H) ; 5.77 (s, 1H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 6.96 (s, 1H) , 7.02-7.04 (dd, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.25-7.30 (d, 1H) ; 8.08-8.09 (m, 1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 10.84 (s amplio, 1H) ; 12.12 (s amplio, 2H) ; 14.79 (s amplio, 1H) ppm; · 5-ureido-3- [ (4- ( 3-metoxifenil) pirrol-2-il)metilen] indolín-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3.79 (s, 3H) ; 5.77 (s, 2H) ; 6.74-6.78 (m, 2H) ; 7.02-7.04 (dd, 1H) ; 7.157.20 (m, 2H) ; 7.26-7.30 (m, 2H) ; 7.57 (s, 1H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7.82 (d, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 10.76 (s amplio, 1H) ; 13.51 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ ( - ( -metoxifenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 3.76 (s, 3H) ; 5.76 (s, 2H) ; 6.74-6.76 (s, 1H) ; 6.93-6.95 (ddd, 2H) ; 7.04 (dd, 1H) ; 7.1 8 (dd, 1H) , 7.52-7.55 (ddd, 2H) , 7.56 (s, 1H) ; 7.71-7.73 (m, 2H) ; 8.32 (s, 1H) ; 10.74 (s amplio, 1H) ; 13.55 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-hidroxifenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 5.77 (s, 2H) ; 5.59-6.61 (dd, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 6.98-7.04 (m, 4H) ; 7.13-7.18 (m, 2H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 9.36 (s amplio, 1H) ; 10.76 (s amplio, 1H) ; 13.53 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-acetilaminofenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-ds) <3 2.05 (s, 3H) , 5.77 (s, 2H) ; 6.74-6.78 (d, 1H) ; 7.04-7.07 (dd, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.27-7.28 (m, 2H) ; 7.41-7.44 (m, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.71-7.72 (d, 2H) ; 7.79 (s, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 9.95 (s, 1H) ; 10.76 (s amplio, 1H) ; 13.53 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-carboxifenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.92 (s, 2H) ; 6.74-6.78 (d, 1H) ; 7.09-7.12 (dd, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 7.34-7.38 (dd, 1H) ; 7.41-7.44 (m, 1H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.66-7.68 (d, 1H) ; 7.71-7.73 (d, 2H) 7.83 (s, 1H) ; 8.13 (s, 1H) ; 8.71 (s amplio, 1H) ; 10.79 (s amplio, 1H) ; 13.5 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (piridin-3-il) pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.77 (s, 2H) ; 6.75-6.77 (d, 1H) ; 7.03-7.06 (dd, 1H) ; 7.33 (s, 1H); 7.34-7.40 (dd, 1H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.75-7.76 (d, 1H) ; 7.90-7.91 (d, 1H) 7.97-8.00 (dt, 1H) ; 8.33 (s amplio, 1H) ; 8.39-8.40 (dd, 1H) ; 8.87-8.89 (d, 1H) ; 10.77-10.79 (d, 1H) ; 13.42 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.19 (s amplio, 4H) , 3.64 (s amplio, 4H) ; 3.99 (s amplio, 3H) ; 4.19 (s, 2H) ; 4.78 (s amplio, 1H) ; 5.82 (s amplio, 2H) ; 6.59-6.62 (ddd, 1H) ; 6.98-6.99 (m, 1H) ; 7.02 (s, 1H) ; 7.04-7.05 (d, 1H); 7.07 (s, 1H) ; 7.12-7.14 (m, 2H) ; 7.25-7.30 (m, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.77-7.78 (m, 1H) ; 7.82 (d, 1H) ; 8.46 (s, 1H); 9.38 (s amplio, 1H) ; 13.83 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (piperacin-l-ilmetilcarbonil) -pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.85-3.00 (s amplio, 4H) ; 3.35-3.45 (s amplio, 4H) ; 5.77 (s amplio, 2H) ; 6.75-6.77 (d, 1H) ; 7.01-7.04 (dd, 1H) ; 7.31 (s, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.07-8.09 (dd, 1H) ; 8.40 (s, 1H) ; 8.62-8.74 (s amplio, 1H) ; 10.86 (s, 1H) ; 13.32 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-metoxicarbonilmetoxifenil) -pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 3.64 (s, 3H) ; 4.65 (s, 2H) ; 5.75 (s amplio, 2H) ; 6.54-6.56 (dd, 1H); 6.69-6.71 (d, 1H) ; 6.88-6.71 (d, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.97-6.99 (d, 1H) ; 7.01-7.04 (dd, 1H) ; 7.08-7.12 (dd, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 8.35 (S, 1H) ; 9.32 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4-metoxicarbonilfenil) pirrol-2- il) metilenlindolin-2-ona; 2H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 3.84 (s, 3H) ; 5.78 (s, 2H) ; 6.75-6.77 (d, 1H) ; 7.04-7.06 (dd, 1H); 7.35 (s, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.77-7.78 (d, 3H) ; 7.94- 7.96 (d, 3H) ; 8.35 (s, 1H) 10.80 (s amplio, 1H) ; 13.41 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-aminocarbonilfenil) irrol-2-il) metilen]indolin-2-ona; XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 5.77 (s, 2H) ; 6.75-6,77 (d, 1H) ; 7.05-7.07 (dd, 1H) ; 7.31 (s, 1H) ; 7.39-7.46 (m, 2H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.67-7.69 (d, 1H) ; 7.73-7.76 (m, 2H) ; 7.86 (s, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 8.11 (s, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 10.78 (s amplio, 1H) ; 13.49 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3, 4-dimetoxifenil) irrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.75 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 5.77 (s, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 6.93-6.95 (d, 1H) ; 7.02-7.04 (dd, 1H) ; 7.12-7.14 (dd, 1H) ; 7.17-7.21 (dd, 1HJ ; 7.56 (s, 1H) ; 7.73-7.75 (dd, 2H) ; 8.33 (s, 1H) ; 10.74 (s amplio, 1H) ; 13.55 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4-carboxifenil) pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.19 (s amplio, 2H) / 6.71-6.73 (d, 1H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.43-7.45 (m, 2H) ; 7.59-7.63 (m, 3H) ; 7.83 (s, 1H) ; 7.93-7.95 (d, 2H); 9.74 (s amplio, 1H) ; 10.74 (s amplio, 1H) ; 13.55 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3, 4-dihidroxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 5.77 (s, 2H) ; 6.57 (s, 2H) ; 6.69-6.75 (m, 2H) ; 6.86-6.89 (dd, 1H) ; 6.97-7.12 (m, 2H) ; 7.56-7.60 (m, 1H) ; 7.71-7.73 (m, 2H) ; 8.32-8.33 (m, 1H) ; 8.74 (s amplio, 1H) ; 10.69-10.73 (d amplio, 1H) ; 13.60 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) metilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.40 (s, 9H) ; 4.14-4.16 (d, 2H) ; 5.77 (s amplio, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 7.04-7.07 (m, 2H) ; 7.22 (s amplio, 1H) ; 7.29-7.33 (dd, 1H) ; 7.39-7.42 (dd, 1H) ; 7.46-7.48 (-m, 2H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.71-7.72 (d, 1H) ; 7.76-7.77 (dd, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 10.76 (s, 1H) ; 13.51 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-aminometilfenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.06 (s, 2H) ; 5.77 (s amplio, 2H) ; 6.75-6.77 (d, 1H) ; 7.01-7.04 (dd, 1H) ; 7.26-7.28 (m, 2H) ; 7.41-7.45 (dd, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.62-7.64 (d, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.76 (d, 1H) 7.79-7.80 (dd, 1H) ; 8.17 (s amplio, 2H) ; 8.36 '(s, 1H) ; 10.76 (s, 1H) ; 13.46 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3-acetamidometilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 1.89 (s, 3H) ; 4.26-4.29 (d, 2H) ; 5.77 (s amplio, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H); 7.03-7.06 (dd, 1H) ; 7.07-7.09 (d, 1H) , 7.24 (m, 1H) ; 7.29-7.33 (dd, 1H) ; 7.49-7.50 (m, 2H) ; 7.61 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) ; 7.78 (m, 1H) ; 8.33-8.37 (m, 2H) ; 10.76 (s, 1H) ; 13.51 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) amino metilcarbonilaminometil-fenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1ñ RMN (400 MHz, D SO-d6) ? 1.40 (s, 9H) ; 3.58-3.60 (d, 2H) ; 4.30-4.32 (d, 2H) ; 5,77 (s amplio, 2H) ; 6.74-6.76 (d, 1H) ; 7.01-7.08 (m, 3H) ; 7.28-7.31 (m, 2H) ; 7.47-7.50 (m, 2H) ; 7.57 (s, 1H) ; 7.73-7.74 (d, 1H) ; 7.82 (s amplio, 1H); 8.30-8.33 (m, 2H) ; 10.76 (s amplio, 1H) , 13.48 (s amplio, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4-metilsulfonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.20 (s, 3H) ; 5.77 (s amplio, 2H) ; 6.75-6.77 (d, 1H) ; 7.04-7.06 (dd, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.61 (s, 1H) ; 7.75-7.76 (d, 1H) ; 7.85-7.90 (m, 4H) ; 7.97 (m, 1H) ; 8.35 (s, 1H) ; 10.81 (s amplio, 1H) ; 13.39 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-etoxicarboniletil) carbonil-pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.18 (m, 3H) , 2.59 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 5.77 (s, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 7.06 (dd, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H) , 7.99 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.5 (oscurecido por DMSO, t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 5.77 (s, 1H) , 6.74 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H) , 7.25 (t, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 10.84 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 1.38 (m, 1H) , 1.66 (t, 3H) , 1.79 (d, 2H), 2.88 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.55 (d, 2H) , 3.63 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H) , 7.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 8.08 (t, 1H) , 8.74 (t, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4-etoxicarbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) ? 1.25 (t, 3H) , 4.21 (c, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H), 10.83 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4-carboxipirrol-2-il)metilen] -indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d5) ó 1-51 (m, 6H) , 2.79 (m, 4H) , 5.93 (s, 2), 6.74 (d, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-morfolin-4-iletil) aminocarbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 3.16 (m, 2H), 3.27 (m, 2H) , 3.51-3.69 (m, 6H) , 3.96 (m, 2H), 6.64 (d, 1H] , 7.03 (d, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.72 (S, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 8.38 (m, 2H) , 9.82 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-piperidin-l-iletil) amino- carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 1.38 (m, 1H) , 1.63 (m, 3H) , 1.81 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 6.74 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.38 (m, 2H) , 10.81 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (piridin-3-ilmetil) aminocarbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.52 (d, 2H) , 5.78 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H) , 8.18 (d, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.65-8.82 (m, 3H) , 10.81 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (3-metil-4-carboxipirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 1.51 (m, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 2.78 (m, 4H) , 5.93 (s, 2), 6.72 (d, 1), 7.19 (d, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- ( 3-piperidin-l-ilpropil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona XH R N (400 MHz, DMSO-de) d 1.37 (m, 1H) , 1.61 (m, 3H) , 1.75-1.90 (m, 4H) , 2.85 (m, 2H) , 3.06 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.24 (t, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 10.81 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (2-dimetilaminoetil) aminocarbonil pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.78 (s, 6H), 3.17 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 5.72 (s, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 8.32 (m, 2H) , 10.80 (s, 1H) ppm 5-ureido-3- [ (3-metil-4- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (m, 1H) , 1.63 (m, 3H) , 1.81 (m, 2H), 2.52 (s, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.55 (m, 4H) , 6.76 (d, 1H), 7.07 (d, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H), 8.18 (t, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4-fenilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; aH RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 5.77 (s, 2H) ; 6.74-6.76 (dd, 1H); 7.02-7.05 (dd, 1H) ; 7.17-7.21 (dd, 1H) ; 7.26 (dd, 1H) ; 7.34-7.38 (dd, 2H) / 7.56-7.62 (m, 3H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.81-7.82 (dd, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 10.76 (s, 1H) ; 13.50 (s amplio, 1 H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- (4- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ? 1.37 (m, 1H) , 1.64 (m, 3H) , 1.82 (d, 2H), 2.92 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 3.54 (d, 2H) , 3.61 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.75 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 7.76 (d, 1H) , 7.86 (d, 2H), 7.91 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.66 (t, 1H) , 9. 00 (s amplio, 1H) , 10.78 (s, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- ( (morfolin-4-ilmetil) carbonilamino metil)pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; aH RMN (400 MHz, DMSO-de/TFA) d 3.10-3.20 (m, 2H) , 3.36 (m, 3H) , 3.70-3.80 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 4.20 (d, 2H) , 6.72 (d, 1H), 6.78 (s, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8.85 (t, 1H) ppm; 5-ureido-3- [ (4- ( (piperidin-l-il) acetamido) metil pirrol-2-il)metilen]indolin-2-ona; ½ RMN (400 MHz, DMSO-de/TFA) ? 1.40 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 5H) , 3.00 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 4.15 (d, 2H) , 6.80 (d, 1H) , 6.85 (s, 1H), 7.04 (d, lH)' 7.30 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 8.55 (s amplio, 1H) , 8.90 (t, 1H) , 9.64 (s amplio, 1H) ppm; y 5-ureido-3- [ (4- (4- (2-dimetilaminoetil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; """H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 2.84 (d, 6H) , 3.26 (t, 2H) , 3.59 (c, 2H) , 5.77 (s, 1H), 6.75 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.33 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (d, 2H) , 7.76 (m, 1H) , 7.86 (d, 2H), 7.90 (m, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.63 (t, 1H) , 9.27 (s amplio, 1H) , 10.78 (s, 1H) ppm.
EJEMPLO 6 COMPUESTOS DE FORMULA (IH) Y FORMULA (IJ) A. Se trató una solución de 5-amino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona (150 mg, 0.63 mmol) tetrahidrofurano seco (15 mi) con isocianato de 2-bromoetilo (105 mg, 0.63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue agitada a 45 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada. La cromatografía sobre Si02 (5 g) usando hexano/acetato de etilo 2:1 de una mezcla de 5-(N'- (2-bromoetil) ureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona y 5- (4, 5-dihidrooxazol-2-ilamino) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona (120 mg) . B. Se trató una solución de 5- (N' (2-bromoetil) ureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona y 5- (4, 5-dihidrooxazol-2-ilamino) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden) indolin-2-ona (120 mg) y DMF (5 mL) con trietilamina (61 mg, 0.6 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción fue vertida en agua (25 mL) dando un sólido el cual fue aislado por filtración. La purificación por CLAP en fase inversa (acetonilo/agua) dio 5- (4, 5-dihidrooxazol-2-ilamino) -3-[l- (pirrol-2-il) etiliden] -indolin-2-ona; (26 mg) ; ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 2.76 (s, 3H), 3.84 (t, 2H) , 4.80 (t, 2H) , 6.40 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 11.20 (s, 1H) ppm. C. De manera similar a lo descrito anteriormente, se prepararon otros compuestos de fórmula (Ih) y fórmula (Ik) .
EJEMPLO 7 COMPUESTOS DE FORMULA (II) Y FORMULA (IK) A. Se trató una solución de 5-amino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona (360 mg, 1.5 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) con isocianatoacetato de etilo (195 mg, 1.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, se agregó metanol (5 mL) y se concentró la reacción. La cromatografía sobre SÍO2 (7.2 g) usando hexano/acetato de etilo 1:2 5- (N- (etoxicarbonilmetil) ureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etitiden] -indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-ds) ? 1.32 (t, 3H) , 2.82 (s, 3H) , 3.96 (d, 2H) , 4.22 (c, 2H) , 6.44 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.28 (d, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 1 1.02 (s, 1H) ppm; (200 mg) . B. Se trató una solución de 5-(N'- (etoxicarbonilmetil) ureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona (95 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 mL) con NaH (16 mg, 0.40 mmol). Después de agitar durante la noche, se agregaron acetato de etilo (15 mL) y agua (5 mL) y la mezcla de reacción fue neutralizada con HC1 6N. La capa orgánica se secó (NaS0 ) y concentró para dar un producto crudo (90 mg) . La purificación por CLAP en fase inversa (acetonitrilo/agua) dio 5- (2, 4-dioxoimidazolidin-l- il) -3- [1- (pirrol-2-ii) etiliden] indolin-2-ona; (8 mg) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 2.72 (s, 3H) , 4.02 (s, 2H) , 6.36 (m, 1H) , 6.96 (d, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H) , 7.60 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) , 11.14 (s, 1H) ppm. B. En una forma similar a la descrita anteriormente se prepararon otros compuestos de fórmula (Ii) y fórmula (Ik) .
EJEMPLO 8 COMPUESTOS DE FORMULA (HA) A. Se calentaron 4-acetilimidazol (0.7 g, 3.1 mmol) y 5-nitroindolin-2-ona (0.56 g, 3.1 mmol) en un tubo sellado en presencia de piperidina a 135 °C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada. La recristalización de etanol dio 0.66 g de 5-nitro-3- [1- (imidazol-4-il) etiliden] indolin-2-ona . B. Se suspendió 5-nitro-3- [1- (imidazol-4-il) etiliden] indolin-2-ona (0.55 g, 2 mmol) en acetato de etilo (50 mL) y cloruro de estaño (4.6 g, 20 mmol). La mezcla de reacción resultante fue calentada durante la noche a 70 °C. La mezcla de reacción fue entonces enfriada a temperatura ambiente y se le agregó bicarbonato de sodio. La extracción con acetato de etilo dio 0.4 g de 5-amino-3- [1- (imidazol-4-il) etiliden] indolin-2-ona. C'. Se suspendió 5-amina-3- [ (imidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona (0.39, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) y se agregó isocianato de trimetilsililo (0.5 mL, 3.75 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción fue concentrada y disuelta en acetonitrilo/agua/TFA. Los sólidos solubles fueron purificados por filtración, disueltos en DMSO y purificados por CLAP para dar 80 mg de 5-ureido-3- [1- (imidazol-4-il) etiliden] indolin-2-ona; como un sólido anaranjado, ½ RMN (400 MHz, D SO-d6) <5 2.6 (s, 3H) , 5.8 (s, 2H) , 6.8 (d, 1H) , 7.3 (m, 1H) , 7.9 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.5 (s, 1H) , 8.9 (s, 1H) , 11.1 (s, 1H) ppm. D. De manera similar, como se describió anteriormente en los párrafos A-C, pero usando el material inicial apropiadamente sustituido, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (lia) : 5-hidroxi-3- [ (imidazol-4-il) metxlen] indolin-2-ona; ¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) <5 6.70 (s, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 11.02 (s, 1H) ppm; 5-hidroxi-3- [ (imidazol-2-il)metilen] indolin-2- ona; 1H RMN (400 MHz, D SO-d5) d 6.76 (m, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H), 7.88 (s, 2H) , 11.22 (s, 1H) ppm; 3- [ (imidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.30 (d, 1H) , 7.45 (t, 1H) , 7.70 (t, 1H), 8.05 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 1 1.7 (s, 1H) ppm; 3- [ (imidazol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 7.00 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 7.90 (s, 2H) , 1 1.6 (s, 1H) ppm; 6-fluoro-3- [ (piridin-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1ñ R N (500 MHz, DMSO-d6) d 6.68 (d, 1H) , 6.79 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 8.88 (d, 1H) , 9.11 (dd, 1H), 10.78 (s, 1H). ppm; 6-fluoro-3- [ (piridin-4-il)metilen] indolin-2-ona; ½ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 6.63-6.71 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 8.72 (d, 2H) , 10.84 (s, 1H) ppm; 3- [ (piridin-4-il)metilen] indolin-2-ona; ¦^? RMN (500 MHz, DMSO-dg) <5 6.81-6.90 (m, 2H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H), 7.63 (d, 2H) , 8.73 (d, 2H) , 10.66 (s, 1H) 5-bromo-3- [ (piridin-4-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 6.78-6.88 (d, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.62 (d, 2H) , 8.75 (d, 2H) , 10.82 (s, 1H) ppm; 3- [ (piridin-3-il)metilen] indolin-2-ona; 1H R N (500 MHz, DMSO-d6) d 6.82-6.91 (m, 2H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 7.57 ( d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.67 (m, 1H), 8.88 (d, 1H) , 10.63 (m, 1H) ppm; ß-fluoro-3- [ (furan-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d5) ó 6.69 (d, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.82 (m, 1H), 7.27 ( d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.38 (dd, 1H) , 10.70 (m, 1H) ppm; 3- [ (5-metilfuran-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d5) d 2.52 (s, 3H) , 6.46 (d, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 7.03 (dd, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.20-7.27 (m, 2H) , 8.30 (m, 1H) , 10.47 (m, 1H) ppm 3- [ (5- (acetoximetil) furan-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 2.12 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 6.81 (d, 1H), 6.86 ( dd, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.16-7.28 (m, 2H) , 7.30 (s, 1H) r 8.33 (m, 1H) , 10. 53 (m, 1H) ppm; 3- [ (5-etilfuran-2-il)metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (400 MHz, CDCL3) d 8.45 (d, 1H) , 8.05 (amplio, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.25 (s, 1H) , 2.85 (q, 2H) , 1.4 (t, 3H) ppm; 3-[ (3-metiltien-2-il) metilen] indolin-2-ona; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 2.41 (s, 3H) , 6.89 (d, 1H) , 7.00 ( dd, 1H), 7.18 ( d, 1H), 7.27 (dd, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.88 (d, 2H) , 8.15 (d, 1H) ; 10.60 (m, 1H) ppm; 3- [ (5-metiltien-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH R N (500 MHz, DMSO-d6) <5 2.55 (s, 3H) , 6.83 (d, 1H) , 6.93- 7.00 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H), 10.52 (m, 1H) ppm; 3- [ (4-bromotien-2-il) metilen] indolin-2-ona; """H R N (500 MHz, DMSO-d6) <5 6.88 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 7.23 (dd, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.95 (m, 2H) , 8.03 (s, 1H) , 10.67 (m, lHJppm, 3- [ (naft-l-il)metilen] indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-de) ? 6.69 (dd, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 7.17 (dd, 1H) , 7.57-7.64 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.94 (d, 1H), 8! 05 (m, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 10.65 (m, 1H) ppm; 3- [ (naft-2-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-dg) ó 6.88 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H) , 7.57-7.63 (m, 3H) , 7.79 (s, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H) , 8.05 (d, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 10.62 (m, 1H) ppm; 6-fluoro-3- [ (indol-3-il) metilen] indolin-2-ona; 1H R N (500 MHz, DMS0-d6) d 6.81 (m, 1H) , 6.93 (m, 1H) , 7.19-7.28 (m, 2 H) , 7.53 (m, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 9.48 (s, 1H) , 10.48 (m, 1H) , 12.05 (m, 1H) ppm; 3-[ (quinolin-4-il)metilen]indolin-2-ona; XH RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 6.65-6.72 (m, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.84 (dd, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 9.03 (m, 1H) , 10.72 (m, 1H) ppm; 3- [ (5-raetillmidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona; a? RMN (400 MHz, DMSO-d6) ¿ 2.50 (s, 3H) , 6.90 (d, 1H) , 7.00 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H), 7.80 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 11.0 (s, 1H) ppra; 3- [ (1, 3-dimetil-5-cloropirazol-4-il) metilen] indolin-2-ona; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.10 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 5.90 (m, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 10.6 (s, 1H) ppm; y 3-[ (3-fenilpirazol-4-il)metilen] indolin-2-ona; "?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 6.80 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 7.40 (s, 1H), 7.50 (m, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.40 (s, 1H) , 10.5 (s, 1H) ppm.
EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra la preparación de composiciones farmacéuticas representativas para la administración oral que contienen un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: A. Ingredientes % p/p Compuesto de la invención 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5% Los ingredientes anteriores son mezclados y dispersos en cápsulas de gelatina de casquillo duro que contienen 100 mg cada uno, una cápsula se aproximaría una dosis diaria total. B. Ingredientes % p/p Compuesto de la invención 20.0% Estearato de magnesio 0.9% Almidón 8.6% Lactosa 69.6% PVP (polivinilpirrolidina) 0.9% Los ingredientes anteriores con la excepción del estearato de magnesio son combinados y granulados usando agua como líquido granulante. La formulación es entonces secada, mezclada con el estearato de magnesio y formada en tabletas con una máquina tableteadora apropiada. C. Ingredientes Compuesto de la invención 0.1 g Propilen glicol 20.0 g Polietilen glicol 400 20.0 g Polisorbato 80 1.0 g Agua c.s. 100 mL El compuesto de la invención es disuelto en propilen glicol, polietilen glicol 400 y polisorbato 80. Entonces se agrega una cantidad suficiente de agua con agitación para proporcionar 100 mL de la solución la cual es filtrada y embotellada. D. Ingredientes % p/p Compuesto de la invención 20.0% Aceite de cacahuate 78.0% Span 60 2.0% Los ingredientes anteriores son fundidos, mezclados y llenados en cápsulas elásticas blandas. E. Ingredientes % p/p Compuesto de la invención 1.0% Metil o carboximetil celulosa 2.0% Solución salina al 0.9% es. 100 mL El compuesto de la invención es disuelto en la celulosa/solución salina, filtrados y embotellado para su uso.
EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa para administración parenteral que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes Compuesto de la invención 0.02 g Propilen glicol 20.0 g Polietilen glicol 400 20.0 g Polisorbato 80 1.0 g Solución salina al 0.9% c.s. 100 mL El compuesto de la invención es disuelto en propilen glicol, polietilen glicol 400 y polisorbato 80. Entonces se agrega una cantidad suficiente de solución salina al 0.9% con agitación para proporcionar 100 mL de la solución I.V. la cual es filtrada a través de un filtro de membrana de 0.2 m y envasado bajo condiciones estériles.
EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la preparación de una composición farmacéutica representativa en forma de supositorio que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Ingredientes % p/p Compuesto de la invención 1.0% Polietilen glicol 1000 74.5% Polietilen glicol 4000 . 24.5% Los ingredientes son fundidos juntos y mezclados en un baño de vapor, y vertidos en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativas para insuflación que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % p/p Compuesto micronizado de la invención 1.0% Lactosa micronizada 99.0% Los ingredientes son molidos, mezclados y envasados en un equipo insuflador con una bomba dosificadora.
EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma nebulizada que contiene un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ingredientes %p/p Compuesto de la invención 0.005% Agua 89.995% Etanol 10.000% El compuesto de la invención es disuelto en etanol y mezclado con agua. La formulación es entonces envasada en un nebulizador equipado para una bomba dosificadora .
EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra la preparación de una formulación farmacéutica representativa en forma de aerosol que contiene un compuesto de -la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Ingredientes % p/p Compuesto de la invención 0.10% Propelente 11/12 98.90% Ácido oleico 1.00% El compuesto de la invención es disperso en ácido oleico y el propelente. La mezcla resultante es entonces vertida en un recipiente de aerosol equipado con una válvula dosificadora .
EJEMPLO 15 ENSAYO BASADO EN CELULAS A. Materiales Las células de cáncer de próstata (PC-3) y células de cáncer de mama (MDA-468) fueron obtenidas de la ATCC (Manassas, VA) . El reactivo de extracción de proteina de mamífero (MPER) , el cóctel inhibidor de proteasa Halt, reactivo de proteína BCA, y reactivo Quimioluminiscente Supersignal Western fueron obtenidos de Pierce Chemical Co.
(Rockford, IL) . Los geles de Tris-Glicina al 10% (1.0 mm, 15 pozos) y nitrocelulosa (0.2 micrómetros ) se obtuvieron de Invitrogen Life Technologies (Carisbad, CA) . El agar agar fue comprado de EM Science. Los anticuerpos policlonales dirigidos contra fosfo-AKT (Tr308, #9275), fosfo-S6-cinasa (Tr389, #9205), y conjugado de el anti-IGG de conejo -HRP fueron obtenidos de Cell Signaling Technologies (Beverli, MA) . El reactivo Nitroazul tetrazolio y estaurosporina fueron comprados de Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) . El LY294002 fue comprado de Cayman Chemicals (Ann Arbor, MI) . Todos los otros materiales fueron de calidad grado reactivo.
B. Condiciones de crecimiento celular Las células PC-3 se hicieron crecer en medio F12K, suplementado con 7% (v/v) de suero de carnero fetal (fes) y glutamina 2 mM. Las células MDA-468 se hicieron crecer en MEM-alfa, suplementado con 10% (v/v) de fes, glutamina 2 mM, piruvatop de sodio 1 mM, aminoácidos no escenciales 0.1 mM, Hepes 10 mM, y 1 µq/ml de insufina. Todas las lineas celulares fueron incubadas en un incubador humidificado a 37 °C, con una atmósfera de 5% de C02.
C. Ensayos basados en células usando análisis de electroinmunotransferencia Western El tratamiento de las células con compuestos bloqueó la activación de AKT y/o cinasa s6 de acuerdo a lo reflejado por el nivel de la forma activa fosforilada de la AKT (detectada con anticuerpo fosfo-Tr-308-???) o cinasa S6 (detectado por el anticuerpo fosfo-Tr-389-S6-cinasa) . Para efectuar los ensayos, se sembraron células PC-3 en placas de 24 pozos (Corning Costar) a 100-120,000 células por pozo y se dejaron crecer durante la noche hasta un 90% de confluencia. Al siguiente día, las células fueron lavadas una vez con 1.5 mL de PBS, y el medio reemplazado con medio de crecimiento (medio de inanición) con un bajo contenido de suero (0.1% de fes). Después de una segunda incubación durante la noche, el medio fue reemplazado con 0.5 mL/pozo de medio de inanición. También se colocaron algunos ensayos en medio de crecimiento normal (7% de fes, PC-3, o 10% de fes, DA-468). Las células fueron tratadas con vehículo control (D SO) o compuesto de la invención a una concentración final de DMSO del 1% v/v (una adición de 5 µ? por 0.5 mL de medio), y las células se dejaron incubar durante los tiempos establecidos. Las incubaciones terminaron con la aspiración de medio, lavando las células con 1.0 mL PBS, y lisis en 0.1 mL de reactivo MPER, suplementado con inhibidores de proteasa (reactivo de Halt) e inhibidores de fosfatasa (NaF 1 mM, vanadato de sodio 1 mM) . Los lisados celulares fueron centrifugados brevemente para remover restos insolubles, y se tomaron alícuotas de proteínas (BCA) y se efectuó el análisis de electroinmunotransferencia . Para el análisis de electroinmunotransferencia, los lisados fueron combinados con amortiguador de muestreo con SDS de Laemmli hervidos, y cargados sobre geles de Tris-Glilcina al 10%, normalizando la cantidad de proteína cargada en cada carril. Los geles sometidos a electroforesis fueron tratados sobre papel de microcelulosa, bloqueados con 5% de leche de solución salina amortiguada con Tris que contenía 0.1% de Tween-20, e incubados durante la noche con el anticuerpo primario (fosfo-AKT-Tr308 @ 1:667, fosfo-S6 cinasa @ 1:1000). Las manchas fueron lavadas tres veces con amortiguador de bloqueo e incubadas 1 hora con anti-IGG de conejo -HRP @ 1:2000. Las manchas lavadas fueron reveladas usando el sistema de detección quimioluminiscente Supersignal Western. Las películas fueron exploradas usando una cámara Bio Rad CCD, y las bandas de fosfo-proteína fueron cuantificadas usando los programas .y sistemas de programación Bio Rad Quantiti-One .
D . Ensayos de eficacia del agar blando El tratamiento de las células PC-3 y MDA-468 cultivadas en agar blando con los compuestos de la invención mostró una inhibición dependiente de la dosis en el crecimiento de las colonias (medido como tamaño y número de colonias) . La duración del tratamiento con compuesto de las células PC-3 y MDA-468 que crecen en agar blando fue de aproximadamente 2 semanas. Para efectuar el ensayo, se prepararon placas de cultivo (Corning 35 mm x 10 mm) con una capa inferior de 0.5% de agar en medio de crecimiento, 2 ml/pozo. Las células fueron tripsinizadas, dispersas en células individuales con una agua calibre 21, y sembradas en una capa superior de 0.3% de agar/medio de crecimiento, 1.5 mL/placa con un contenido de 4500 células por placa. Al dia siguiente, se agregó el primer vehículo o compuesto de tratamiento, en un volumen de 1.0 mL de 0.3% de agar/medio de crecimiento con un contenido de 1% de DMSO. Las concentraciones de compuesto fueron ajustadas para reflejar el volumen total de agar en las placas. Las células se dejaron crecer durante 7 días y se trataron una segunda vez (agregando 1 mi adicional de agar al 0.3%). Las colonias fueron inspeccionadas visualmente por su crecimiento y viabilidad cada unos cuantos^ días. Los días 12-14, se agregó nitroazul tetrazolio (0.5 mg/ml de PBS), 0.3 mL por placa, y a las colonias viables se les permitió desarrollar color durante 1-2 días. Las placas fueron exploradas usando una cámara Bio Rad CCD, y las colonias fueron cuantificadas por cualquier número, y por el área total teñida, usando los programas y sistemas de programación Imagepro.
E. Expresión y puirificación de AKT2 y PDK-1 La pHisAKT2 se construyó clonando AKT2 en pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.) a través de los sitios de restricción de BamHI y Bgl2, formando una proteina de fusión detrás de una secuencia marca His N-terminal de 38 aminoácidos derivada del vector. La nueva secuencia N-terminal + los primeros 10 residuos de AKT2 es como sigue: MPRGSHHHHHHG ASMTGGQQMGRDLIDDDDKDRWGSMNEVSVI EG (la AKT2 está subrayada y las His-6 en negritas).** pag 106De manera similar, se construyó pHisPDK-1 clonando PDKl en pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp) en el sitio de clonación de EcoRl, formando una proteina de fusión detrás de una marca de His N-terminal (precediendo a la secuencia de ... ICSWYHGILDOMARTTSQLYD... (secuencia de PDKl subrayada). La nueva secuencia N terminal + los primero 10 residuos de PDKl es como sigue: MPRGSHHHHHHG ASMTGGQQMGRDLIDDDDKDRWGSELEICSWIHGILDMARTTSQLI D... (la PDKl está subrayada y la His-ß en negritas) . El vaculovirus recombinante que contiene ???2 marcada con His o ADNc de PDKl marcada con His se prepararon por el siguiente método. Se cotransfectaron pHisAKT2 o pHisPDK-1 con células SF-21 un info de ADN viral Bac-N-Blue " (Invitrogen) y después de 3-4 días, el sobrenadante viral fue aislado y los virus recombinantes fueron purificados en placa. El ADNc de AKT2 marcado con His (HisAKT-l-V) o PDK-1 marcada con His que expresan las clonas fue seleccionado y expandido como un patrón para usarse en la expresión de las proteínas recombinantes descritas más adelante. Para expresar AKT2 y PDK-1 marcadas con His, se infectaron suspensiones de 10 litros de células de insecto SF-21 con virus recombiantes (es decir, HisPDK-l-V o HisAKT2-V) y las células fueron cosechadas 3-4 días después de la infección y congeladas. Para purificar la AKT2 y PDK- 1 marcadas con His recombinantes, las células fueron descongeladas, homogenizadas (en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) , suplementada con 10% de Tritón X-100, NaCl 0.5 M, 2 g/1 de NaF, 2.5 µ?/t?S de aprotinina, 5 íg/ml de leupeptina, 1.25 µg/ml de pepstatina, 0.1% de beta-mercaptoetanol y vanidato 1 mM, imidizol 10 mM y se ajustó a pH 7.6) y se purificaron usando dos rondas secuenciales de Ni2+ cromatografía de afinidad seguidas por filtración en gel. Las enzimas fueron congeladas en alícuotas pequeñas y almacenadas a 80 °C en Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, pH 7.0, EGTA 0.1 mM, EDTA 0.1 mM, benzamidina 0.2 µ?a., 0.1% de beta-mercaptoetanol y sucrosa 0.25 M. Las enzimas recombinantes adecuadas para los ensayos del compuesto también fueron compradas en Upstate Biotechnology (PDK-1, catálog # 14- 280; AKT2, catálogo # 14-422) .
EJEMPLO 16 ENSAYOS ENZIMATICOS A. Activación dependiente de PDK-1 y actividad enzimática posterior de la AKT2 Los compuestos fueron perfilados en el ensayo que mide la activación dependiente de PDK-1 de AKT por una modificación de los procedimientos publicados (por ejemplo, Alessi, D. R. , et al. "Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorilates and activates protein kinase B, "Current Biology (1997), Vol . 7, pp. 261-269). La actividad de la AKT2 humana purificada fue medida de manera rutinaria en un ensayo en el cual la enzima fue activada primero por PDK-1 en presencia de fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PIP2) . Una vez activada, se midió la fosforilación dependiente de AKT2 de un sustrato peptidico por ensayo de proximidad de destellos (SPA) . Se prepararon vesículas fosfolipídicas como sigue: se transfirieron 2.2 mg de cada una de fosfatidilcolina (Sigma Cat # P-1287) y fosfatidilserina (Sigma Cat #P-6641) a un tubo de prueba de vidrio de borosilicato y se secaron bajo nitrógeno. Se suspendió 1 mg de PIP2 (Biomol Cat #PH-106) en 9.5 mL de HEPES 10 mM, pH 7.5 y se transfirió a lipidos secos. El tubo fue agitado vorticialmente hasta que se produjo una suspensión lechosa. Entonces el tubo fue colocado en un sonicador de bocina acopada encamisado con agua (Branson Instruments) y sometido a sonicación durante 20 min a potencia media hasta que se obtuvo una preparación de vesículas fosfolipídicas traslúcidas. Las alícuotas de la suspensión de vesículas fueron congeladas a -80°C hasta que fueron necesitadas. Los ensayos se efectuaron en placas en fondo de V, de propileno, de 96 pozos. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de ensayo contenida en un volumen de 60 µ? : MOPS 15 mM, pH 7.2, 1 mg/mL de albúmina de suero bovino, betaglicerolfosfato 18 mM, ditiotreitol 0.7 mM, EGTA 3 mM, MgOAc 10 mM, ATP 7.5 µta, 0.2 íCi de [y-33P]ATP, sustrato peptídico biotinilado 7.5 /ím (biotina-ARRRDGGGAQPFRPRAATF) , 0.5 µ? de vesículas fosfolipídicas que contenían PIP2, 60 pg de PDK-1 humana recombinante purificada, y 172 ng de AKT2 humana recombinante purificada. Los compuestos de prueba fueron agregados de soluciones patrón en DMSO. La concentración final de DMSO fue de 2.5%. Después de la incubación, se transfirieron 10 µ1> de mezcla de ensayo a una placa de poliestireno de fondo transparente de 96 pozos (Isoplaca Wallac) con un contenido de 0.33 mg de perlas de SPA recubiertas con estreptavidina (Amersham Cat . # RPNQ0007) suspendidas en 200 µ?, de solución salina amortiguada con fosfato, pH 7.4, con un contenido de EDTA 50 mM y 0.1% de Tritón X-100. Después de la breve agitación, las perlas de SPA se dejaron sedimentar al fondo de la placa durante la noche a temperatura ambiente. La formación de producto, medida en un contador de destello Wallac MicroBeta, fue proporcional al tiempo de incubación y en la cantidad de PDK-1 agregadas. La PDK-1 se agregó a niveles subóptimos de modo que el ensayo pudo detectar de manera sencilla los inhibidores de la activación de AKT2 asi como los inhibidores directos de la cinasa AKT2. El factor z' para el ensayo fue mayor de 0.7. La fosforilación del sustrato peptidico sobre el residuo de treonina mostró depender de la AKT2 activada producida durante la incubación. No se observó fosforilación en ausencia de vesículas que contengan ATP, Mg2+, PDK-1, AKT2, o PIP2. La fosforilación fue observada fácilmente, sin embargo, tras la adición de AKT1 humanada activada, purificada (comprada en Upstate Biotechnology) , independiente de la presencia o ausencia de las vesículas que contienen PDK-1 o PIP2 agregadas.
B. Ensayo directo de la actividad de PDK-1 La actividad de la PDK-1 humana recombinante fue medida directamente usando un protocolo de unión al filtro. Las incubaciones se efectuaron a temperatura ambiente durante 4 hr en un volumen final de 60 µ?> que contenia: Tris-HCl 50 mM, pH 7.5, EGTA 0.1 mM, EDTA 0.1 mM, 0.1% de beta-mercaptoetanol, 1 mg/mL albúmina de suero bovino, MgOAc 10 mM, ATP 10 µ?, 0.2 íCI de [y-33P]ATP, 7.5 µ? de sustrato peptidico (H2N-ARRRGVTTKTFCGT) y 60 ng de PDK-1 humana purificada. La reacción enzimática fue detenida mediante la adición de EDTA 25 mM. Una porción de la mezcla de reacción se manchó sobre papel de fosfocelulosa Whatman P81. El papel filtro fue lavado tres veces con ácido fosfórico a 0.75% para remover el [y-33P]ATP, sin reaccionar, y una vez con acetona. Después de secar, el péptido marcado unido al filtro fue cuantificado usando un Fuji Phosphoimager . Los compuestos de la invención también pueden ser probados por su actividad inhibidora de PDK-1 revisando los métodos descritos en Biondi, R.M. et al., "Identification of a pocket in the PDKl kinase domain that interacts with PIF and the C-terminal residues of PKA", EMBO J. (2000) Vol. 19(5), pp. 979-88, cuando sea necesario Todas las Patentes Estadounidenses, publicaciones de solicitud de patente estadounidense, aplicaciones de patente estadounidense, patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjeras y publicaciones no pertenecientes al área de las patentes referidas en esta especificación y/o listadas en la hoja de datos de la solicitud se incorporan aquí como referencia, en su totalidad. De lo anterior, se apreciará que, aunque han sido descritas aquí modalidades específicas de la invención para propósitos de ilustración, pueden hacerse varios modificaciones y desviarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones anexas.

Claims (9)

    REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) : donde : m es 0 a 4; n es 0 a 3; A es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, -C(0)0R7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7)2 y -R8-N (R7) C (O) OR7) ; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (O) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, y -R8-N (R7) C (O) OR7) 2; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7) ; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por, uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -RB-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)N(R )2, -R8-N (R7) C (O) -R9-N (R7) 2 y -R8-N(R7)C(0)OR7; cada R2 es seleccionada independientemente del grupo que consiste del alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7) S (0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (O) tR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7) S (0)tN(R7)C (O)OR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (O) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N (R7) -R9-C (0) N (R7) 2, -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) -R8-N (R7) 2, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2, -N(=NR7)-N(R7)2, -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 y R8-N(R7)C(0)OR7) ; y opcionalmente grupos ureido cíclicos sustituidos: R3 es hidrogeno, alquilo o aralquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)Rn o -S(0)2R1X; cada R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, opcionalmente sustituido, -R9-OR7, -R8-C (O) O (R7) , -R8-C(0)-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) R7, -R8-C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (O) N (R7) 2, -R8- N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C(O)-R10-N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2, -R8-C (O) -R9-C (O) OR7, -R8-C (O) -R9-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (O) -R8-N(R7)-R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R9-C (O) OR7, -R8- N(R7)C(0)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-S (O) t-N (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0)t-R8-N(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , y -R8-N(R7)S (0)t-R7 (donde t es 1 ó 2) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; R10 es un aminoácido residual diferente a una cadena de alquileno lineal o ramificada; cada R11 es alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. como un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, un solvato o un polimorfo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: con las siguientes condiciones: (1) cuando m es 1, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno y R6 es 3-metoxi, R2 puede no se -bromo, 4-yodo, 5-bromo; (2) cuando m es 1, n es 0, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 5-bromo, 5-yodo o 4-bromo; (3) cuando R6 es 3-metoxi, R2 puede no ser etenilo o etinilo opcionalmente sustituido; (4) cuando m es 2, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno y Rs es metoxi, un R2 puede no ser 4-bromo cuando el otro R2 es 5-nitro; (5) cuando m es 0, n es 2, A es oxigeno, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y un R6 es 3-metilo y el otro R6 es 5-metilo, R1 puede no ser hidrógeno, -C(0)0R7 o -C(0)N(R7)2; (6) cuando m es 0, n es 0, A es oxigeno, y R1 y R2 son cada uno hidrógeno, R5 puede no ser hidrógeno; (7) cuando m es 1, n es 0, A es oxigeno, y R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 4-metilo, 4-bromo, 4-tien-2-ilo, o 2, 6-dimetoxipirimidin-4-ilo; (8) cuando m es 1, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, R2 puede no ser 4-indol-5-ilo; 4-indol-6-ilo, o 4-indol-4-ilo; (9) cuando m es 1, n es 1, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R6 es 3-metoxi, y un R2 es 4-indol-6-ilo, el otro R2 puede no ser 5-nitro, 5-amino o 5- (tien-2-ilacetamido) ; (10) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, un R2 puede no ser 4-amino cuando el otro R2 es 5-amino; (11) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, un R2 puede no ser 5-nitro cuando el otro R2 es 4-fluoro o 4-azido; (12) cuado m es 0, n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metil y el segundo R6 es 5-metilo el tercer R6 puede no ser 4- (2-carboxietilo) , 4- (3-morfolin-4-ilpropilo) o 4- (3-dimetilaminopropilo) ; (13) cuando m es 1, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el otro R6 es 4- (2-carboxietilo) o 4- [2- (3, 5-dimetoxibenciloxicar- bonil) etilo] , R2 puede no ser 5-cloro, 6-metoxi, 5-bromo, 5-yodo, 4-metilo, 5-metilo, 6-cloro, 5-metoxicarbonilo, 5- carboxi, 5-aminosulfonilo, 5-metilaminosulfonilo, 5- (2- carboxietilo) , 5-etilo, 5-metoxi, 6-hidroxi, 6-bromo o 6-bromo; (14) cuando m es 1, n es 3 A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo. y un tercer R6 es 4- (2-carboxietilo) , 4-(3-dimetilaminopropilo o 4- ( 3-morfolin-4-ilpropilo) , R2 puede no ser 5-cloro, 5-bromo, 5-yodo, 4-metilo, 5-metilo, 6-hidroxi, 6-metoxi, 6-morfolin-4-ilo, ß-cloro, 5-metoxi, 4- (2-hidroxietilo) , 5-aminosulfonilo, 5- (1-metiletil-aminosulfonilo) , 5- (morfolin-4-ilsulfonil) o 5- (dimetilaminocarbonilo) ; (15) cuando m es 0, n es 2, ? es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada .uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi y el otro R6 puede no ser 5-metilo o 4- (2-carboxietilo) ; (16) cuando m es 2, n es 2, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 4- (12-carboxietilo) y el segundo R6 es 3-metilo, los dos R2 pueden no ser 5, 6-dimetoxi o 4-metil-5-cloro; (17) cuando m is 2, n is 3, A is oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, un R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 4- (2-carboxietilo) , los R2 pueden no ser 4-metilo y 5-cloro; (18) cuando m is 0, n es 0, A is oxígeno, R1 and R5 son cada uno hidrógeno, R5 puede no ser hidrógeno, metilo, 4-cloro fenilo o 3, 5-diclorofenilo; (19) cuando m is 0, n is 1, A is oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 3-metilo o 5-etilo; (20) cuando m es o, n es 2, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, los R2 juntos pueden no ser 3, 4-dimetilo, 3, 5-dimetilo 3-metilo-4- [2-carboxietílo] , 3-metil-4- [2-metoxicarboniletilo] o 4-metil-3-etoxicarbonilo; (21) cuando m is 0, n es 3, A is oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y los R2 juntos pueden no ser 4- [etoxicarbonil] -3, 5-dimetil, 5-metil-3, 4-dibromo, 5-formil-3, 4-dimetilo, 3-etil-4 , 5-dimetilo, 5-etoxicarbonil-4- [2-etoxicarboniletil] -3- [etoxicarbonilmetilo] , 5-carboxi-3-etil-4-metilo, 4-metil-3, 5-dicloro, 5-cloro-3-metoxicarbonil-4- [metoxicarbonilmetilo] , 3-acetil-5-etoxicarbonil-4-metilo, 5-etoxicarbonil-3- (2-etoxicarboxiletil) -4- (etoxicarbonilmetilo) , 4-etil-3, 5-dimetilo, 4-prop-3-enil-3, 5-dimetilo; (22) cuando m is 1, n is 0, A is oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R2 puede no ser 5-cloro o 5-nitro; (23) cuando m es 1, n es 1, A is oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 3-metil, R2 puede no ser 5-nitro o 5-cloro; (24) cuando m es 1, n es 2, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y los R6 son 3 , 5-dimetilo, R2 puede no ser 5-nitro o 5-cloro; (25) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, y un R2 es 4-amino, el otro R2 puede no ser 5-amino; (26) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, y un R2 es 5-nitro, el otro R2 puede no ser 4-fluoro o 4-azido; (27) cuando m es 1, n es 3, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo, y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 es 4- ( 3-dimetilaminopropilo) o 4- (2-carboxietilo) , R2 puede no ser 6- (piridin-3-ilo) , 6- (tien-2-ilo) , 4- (2-hidroxietilo) , o 4-(2-(3-(l-metiletil) fenoxi) etilo; (28) cuando m is 0, n es 2, A es oxígeno, R3 y R5 son cada uno hidrogeno, y un R6 es 3-metilo y un segundo R6 es 5-metilo, R1 puede no ser 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo; (29) cuando m es 2, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y un R2 es 4-amino y un segundo R2 es 5-amino, y un R5 puede no ser 3-metoxi; (30) cuando m es 2, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R2 es 4-fluoro o 4-azido y el segundo R2 es 5-nitro, R6 puede no ser 3-metoxi; (31) cuando m es 0 ó 1, n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R9 es 5-metilo y un segundo R6 es 3-metilo o 3-fenilo (opcionalmente sustituido por fluoro, cloro o ciano) y un tercer R6 es -C(0)OH o -C(0)N(R7)2 donde un R7 es hidrógeno o metilo y el otro R7 es alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, dietilamino y/o N-heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 puede no ser halo, trifluorometoxi, -C(0)R7 (donde R7 es morfolinilo) o -C(0)N(R7)2 (donde cada R7 es independientemente hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo o fenilo) en la posición 5; y (32) m es 1, cuando n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 es -C(0)R7 en la posición 4 (donde R7 es N-heterociclilo opcionalmente sustituido) R6 puede no ser -C(0)R7 en la posición 4 donde R7 N-heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 puede no ser halo o 3-piridinilo . 2. Compuesto según la reivindicación 1 donde: m es 1 a 4/ n es 0 a 3; A es oxigeno; R1 es hidrógeno, alquilo, o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R)2, y -R8-N(R7)C(0)OR7)2; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-0R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, y -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2 R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, y -R8-OR7); cada R2 es seleccionada independientemente del grupo que consiste del heterociclilo, -R8-S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) S (O) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N (R7) -R9-C (0) N (R7) 2, -R8- N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) -R8-N(R7)2, -N(R7) -C(=NR7)N(R7)2, y -R8-N=C (R7) 2, R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, alquilo,_ nitro, -R8-C (0) 0 (R7) , -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)-N(R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8- N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C (O) OR7, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, haloalquilo, oiano, nitro, R8-OR7, -R8-0-R9-C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C (0)0R7, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-S(0)PR7 (donde p es de 0 a 2) , -R8-S (0) PN (R7) 2 (donde p es de 0 a 2), y -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R)2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-0-R9-C (0) OR7, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N(R7)C(O)0R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es 0 a 2), cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada RB es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado, y Cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado. 3. Compuesto según la reivindicación 2 donde: m es 1; n es 0 a 3;
  1. A es oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es R8-S-(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8~ N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, o -R8-N (R7) C (0) -R9-N (R7) 2; R3 es hidrógeno R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, nitro, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -Rs-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-C (0) -R9-C (O)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2 -R8-N(R7)C(0) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, R8-OR7, -R8-0-R9-C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8~C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N (R1 ) C (0) R7 , -R8-S(0)pR7 (donde p es de 0 a 2) , -R8-S (0)PN (R7) 2 (donde p es de 0 a 2), y -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-0-R9-C (0) OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) C (0) OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)0R7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es 0 a 2) , cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; Cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: y Cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado 4. Compuesto según la reivindicación 3 donde: m es 1; n es 0, 1, 2 ó 3; A es oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es R8-S-(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) -R8-C (O) OR7, -R8-N (R7) C (O) N (R7) 2, - 8~ N(R7)-R9-C(0)N(R7)2 o -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, R3 es hidrógeno R5 es hidrógeno o alquilo; cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, nitro, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, y -R8-C (O) R9-C (O) OR7, ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado; y R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado. 5. Compuesto según la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes 5-acetamido-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-trifluoroacetamido-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] in-dolin-2-ona; 4-acetamido-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5- (pirrolidin-l-il) acetamido-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5- (N' -etilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-dolin-2-ona; 5- (N' fenilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5-acetamidometil-3- [l-pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5- (piridin-3-il) carbonilamino-3 [1- (pirrol-2-il) etiliden] indiol-2-ona; 5- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilaminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indiol-2-ona; 5- (ureido) metil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in- diol-2-ona; 5- (piridin-4-il) carbonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indiol-2-ona; 5-ureido-3- [1- (pirrol-2-il) propiliden] indolin-2-ona; 5-aminoacetamido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indol -2-ona; 5-ureido-3- [ (4-bromopirrol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piperidin-l-ilmetil) carbonil-pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-etoxicarbonilmetilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etilen] in-dolin-ona; 5-aminocarbonilmetilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] in-diol-2-ona; 5- (N-etilureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indol
  2. -2-ona; 5-ureido-3-[ (4-( (4-metilpiperacin-l-il)metilcar-bonil) pirrol-2-il)metilen] indiol-2-ona; 5-ureido-3- [ (4-etoxicarboniletil) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [4- (2-carboxietil) carbonilpirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona; 5-4-aminopiperidin-l-ilcarbonilamino) -3- [1- (pi- rrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piperazin-l-ilmetilcarbonil) pi- rrol-2-il ) mutilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4-etoxicarbonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ ( 4-carboxxipirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ ( 4- (2-morfolin-4-iletil ) aminocarbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5- reido-3- [ (4- (piridin-3-ilmetil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona-f 5-ureido-3- [ (4- ( 3-piperidin-l-ilpropil) amino carbonilpirrol-2-il)metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (3-metil-4-carboxipirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-acetamido-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 4-etoxicarbonilmetilamino-3- [ (pirrol-2-il) mutilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-dimetilaminoetil ) aminocarbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (3-metil-4- (2-piperidin-l-iletil) aminocarbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (imidazol-4-il) etil) aminocarbonilpirrol-2-il) mutilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-4-il) etil) amino carbonilpirrol-2-il)metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-4-il) carbonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (3S) -3- (dimetilamino) pirrolidin- 4-il) carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (pirrolidin-l-il) propil) amino carbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (pirrolidin-l-il) butil) amino carbonilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (4-carboxi-3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) -3, 5-dimetilpirrol- 2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (3-metil-4- (3- (piperidin-1-il) propil) aminocarbonilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil etil) -3, 5-dimetilpirrol-2-il)metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2-carboxietil) -3-metilpirrol-2- il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-3-ilmetil) amino carboniletil) -3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (piridin-4-il) aminocarbonil etil) -3-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (2- (2-piperidin-l-iletil) amino carboniletil) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-ureido-3- [ (4- (2- (4-metilpiperacin-l-il) carbonil etil) -3-metilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona . 6. Compuesto según la reivindicación 2 donde: m es 1; n es 0 o 1; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -R8N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) -R8-C(0)OR7/ -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -R9-C (0) N (R7) 2, o -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de -R8N(R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7; -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-C(0)0R7, y -R8-N(R7)C(0)-Rs-N(R7)-R8-C(0)OR7; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada. 7. Compuesto según la reivindicación 6, seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: •5-ureido-3- [1- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino metil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (aminometil) irrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (acetamidometil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( ( (1, 1-dimetiletoxicarbonil amino) metil) carbonilamino-metil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (aminoacetamido) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (piridin-4-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (hidroxiacetamido) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) piperidin-4-ilcarbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (piperidin-4-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etilidenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -acetamido)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) pirrolidin-2-ilcarbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (2- (1, 1-dimetiletoxi carbonilaraino) etil) carbonilamino) -metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (carboxiacetamido)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (pirrolidin-2-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (piridin-3-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (2-aminoetil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- ( (4- ( (1, 2-diaminoétil) carbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (l-amino-2-metoxicarboniletil) carbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- ( (3-amino-l-acetilaminoprop-l-il) carbonilamino)metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (piperacin-2-ilcarbonilamino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (l-metilpiperidin-4-ilcarbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [1- (4- (2- (piperidin-l-il) etilcarbonil amino) metilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (4-( (morfolin-4-ilmetil) carbonilamino metil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- ( (piperidin-l-il) acetamido) metil pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-acetamido-3- [1- (4-aminometilpirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-amino-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil) pirrol- 2-il) etiliden] indolin-2-ona; y 5-acetamido-3- [1- (4- (2-aminoetilcarbamilmetil) pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona. 8. Compuesto según la reivindicación 2 donde : m es 1; n es 0 o 1; ? es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) -R8-C (O) OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -R9-C (O) N (R7) 2, o -R8-N (R7) C (O) -R9- N(R7)2 R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R5 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, R8-0-R9-C(0)OR7, R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7, R8-N (R7) C (0) R7, -R8-S(0)PR7 (donde p es de 0 a 2), -R8-S (0) PN (R7) 2 (donde p es de 0 a 2); -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo que consiste de -R8-OR7, R8-0-R9-C (0) 0R7r -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) OR7, -R8-N(R7)2, -R8_ N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es de 0 a 2)); cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclialquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada Rg es una cadena de alquileno lineal o ramificada . 9. Compuesto según la reivindicación seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: 5-ureido-3- [ (4- (3-metoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4-metoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-hidroxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-acetilaminofenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-carboxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (piridin-3-il) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-morfolin-4-iletoxi) fenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-metoxicarboniliaetoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4-metoxicarbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-aminocarbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3, 4-dimetoxifenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4-carboxifenil) pirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona 5-ureido-3~ [ (4- (3, 4-dihidroxifenil) pirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (1, 1-dimetiletoxicarbonilamino) metilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-aminometilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3-acetamidometilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-piperidin-l-iletil) amino carbonilfenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (1, l-dimetiletoxicarbonil) aminoacetamidometilfenil) irrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4-metilsulfonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-l (4- (4- (2-piperidin-l-iletil) aminocarbonilfenil) pirrol-2-il) metilenlindolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (2-dimetilaminoetil) amino carbonilfenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- ( -metilpiperacin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (2-dimetilaminoetil) aminocarbonilfenil) pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona ; 5-ureido-3- [ (4- (3- (4-metilpiperacin-l-il) carbonilfenil) irrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (4- (3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonilfenil) irrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (3- (3-hidroxipirrolidin-l-il) carbonilfenil) pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (4- (pirimidin-5-il)pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-ureido-3- [ (4- (5-metoxipiridin-3-il) pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona . 10. Compuesto según la reivindicación 2 donde: m es de 1 a 2; n es 0; A es oxigeno; R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7) -C(0)N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) -R9-N(R7)2 o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de -R8-N(R7)2, -R8-C (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)-C(0)N(R7)2, y -R8-N (R7) C (O) -R9-N (R7) 2; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquilo lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada . 11. Compuesto según la reivindicación" 10, seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (fenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (piridin-4-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (piridin-3-il) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (4-metoxifenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (3-aminofenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3- [ (pirrol-2-il) (3- (1, 1-dimetiletoxi carbonilamino) fenil) metilen] indolin-2-ona; 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (2-metoxipiridin-5-il)metilen] indolin-2-ona; 5-amino-3- [ (pirrol-2-il) (3- (5, 5-dimetil-l, 3- dioxan-2-il) prop-l-il) metilen] indolin-2-ona; y 5-ureido-3-[ (pirrol-2-il) (3-aminoacetamidofenil) -metilen] indolin-2-ona . 12. Compuesto según la reivindicación 2 donde: m es de 1 a 4; n es 0; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de heterociclilo, -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C(0)-R8-N(R7)2, -R8-N=C(R7)2; -R8-N (R7) C (O) -R8-N (R7) -R8-C(0)OR7, -N(R7)C(=NR7)N(R)2, -R8-N (R7) S (O) tN (R7) 2 (donde t es 1 o 2), y -R8-N(R7)S (0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 o 2) ; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada. 13. Compuesto según la reivindicación 12, seleccionada del grupo que consiste de los siguientes: 5- (?' -aminocarbonilureido) -3-1 (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 5-tetrazol-5-il-3- [ (pirrol-2-il) metalen) indolin- 2-ona; 4- (plrrol-2-il)metilenamino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5- (?' - (etoxicarbonilmetil) ureido) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5- ( (l-pirrol-2-il) etiliden) aminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5- (2, 4-dioxoimidazolidin-l-il) -3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-guanidino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-aminosulfonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; y 5- (1, 1-dimetiletoxi) carbonilaminosulfonilamino-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona . 14. Compuesto según la reivindicación 1 donde: m es de 1 a 4,· n es 0 o 1; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) S (O) tR7 (donde t es 1 o 2) ; R3 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es -R8-N(R7) a rcada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclialquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada. 15. Compuesto según la reivindicación 14, seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: 6-amino-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-amino-3-[ (pirrol-2-il) metilenlindolin-2-ona; 5-metilsulfonilamino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminometil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 4-amino-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-amino-3- [1- (pirrol-2-il) etilidenlindolin-2-ona; 5-aminometil-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin- 2-ona; 5- (4 , 5-dihidrooxazol-2-ilamino) -3- [1- (pirrol-2-il) etilidenlindolin-2-ona; y 5-amino-3- [ (4- (aminometil) irrol-2-il ) metilenlindolin-2-ona . 16. Compuesto según la reivindicación 1 donde: m es de 0 a 4; n es de 0 a 3; A es oxigeno; R1 es hidrógeno, alquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R)2; Cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2 y -R8-S (O) tN (R.7) 2 (donde t es 1 o 2) ; R3 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; cada R5 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo y nitro; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada. 17. Compuesto según la reivindicación 16, seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: 6-cloro-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-bromo-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 6-metil-3-[ ( (1-metil) pirro-l-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-trifluorometil-3- [ (l-metilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5, 6-dimetoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 4-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 7-metil-3-[ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-carboxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-3-l ( 5-etilpirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (5-etilpirrol-2-il)metilen] indolin- 2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (4-nitropirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 7-metoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 7-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona 4-metoxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 4-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona 5- (2-hidroxietil) aminosulfonil-3-1 (pirrol-2- il) metilen] indolin-2-ona; 6-metoxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 6-hidroxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] ndolin-2-ona; 5-dimetilaminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metilaminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-metoxi-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-metoxi-4-metil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin- 2-ona; 5-hidroxi-4-metil-3- [ (pirrol-2-il ) metilen] indolin-2-ona; 5, 6-dihidroxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-carboxi-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (l-pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3-l- (4-metilpirrol-2-il) metilen) indolin-2-ona,· 5-fenilaminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi~3- [ (5-metilpirrol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-hidroxi-3- [ (3-metilpirxol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-metoxi-3- [ (4-nitropirrol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-metoxicarbonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-aminocarbonil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-3-[ (3, 5-dimetilpirrol~2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-metoxi-l-metil-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin- 2-ona; 5-hidroxi-l-metil-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (3, 5-dimetilpirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 4-carboxi-3- [ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 5-ciano-3-[ (pirrol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 4-metoxi-5-metoxicarbonil-7-cloro-3- [ (pirrol-2-il) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il ) (etoxicarbonil) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2- il) (carboxi) metilen] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (aminocarbonil) metilen] indolin-2-ona; 5-ciano-3- [1- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-aminocarbonil-3- [3- (pirrol-2-il) etiliden] indolin-2-ona, 5-aminosufonil-3- [1- (pirrol-2-il) ropiliden] indolin-2-ona; 5-aminosulfonil-3- [ (pirrol-2-il) (N, N-dietilamino carbonil) metilen] indol'in-2-ona; y 5-aminosufonil-3- [ (pirrol-2-il) (etilamino carbonil) metilen] indolin-2-ona. m es 0 a 4; A es oxigeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C (0) -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-0R7, -R8-N(R7)'2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) 0R7; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7) C(0) -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7) S (0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) C (0) 0R7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8- N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (O) -R8-N(R7)~R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N (R7) C (=NR7) N (R7) 2, -C (=NR7) -N (R7) 2, -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; y grupos ureido cíclicos opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; R4 es naftilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7; o R4 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-OC(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) 0R7) ; cada R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -R9-OR7, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada; como un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un solvato o polimorfo; o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con las siguientes condiciones: (1) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R2 son cada uno hidrógeno, un R2 es 5-nitro y el otro R2 es 4-bromo, R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (2) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, un R2 es 5-fluoro y el otro R2 es 4-yodo o 4-(l,3-benzodioxol-5-ilo) , R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (3) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R2 es 4- (2-hidroxietilo) , R4 puede no ser piridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, o indol-5-ilo, o 3-hidroxi-6-metilpiridin-2-ilo; (4) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R2 es 5-bromo o 5-etinilo, R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (5) cuando m es 0, A es oxigeno, y R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R4 puede no ser piridin-4-ilo, 4-metiltien-2-ilo, 5-metiltiotien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, furan-2-ilo, tien-2-ilo, 5- [3, 5-di (trifluorometil) fenil] furan-2-ilo, 5-yodofuran-2-ilo, 4- etoxicarbonil-5-metilfuran-2-ilo, 3-bromotien-2-ilo, 5- clorotien-2-ilo, , 5-dimetilfuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, 5-carboxitien-2~ilo, 5-bromotien-2-ilo, 4-bromotien-2-ilo, 5-sulfonilfuran-2-ilo, furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5- etilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-bromofuran-2-ilo, 5- etiltien-2-ilo, 5-metilimidazol-2-ilo 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metilpirazol-3-ilo, imidazol-4-ilo, 4-cloropirazol-3-ilo, 2- (4-clorobencil) -4-bromopirazol-3-ilo, 4-cloro-l-metilpirazol-3-ilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-fenil-l, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metilimidazolil-2-ilo, _ biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ilo; indol-3-ilo piridin-4-ilo, o piridin-2-ilo; (6) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno y R2 es 5-cloro o 5-nitro, R4 puede no ser indol-3-ilo, tien-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-etiltien-2-ilo, 5-metiltiotieni-2-ilo o imidazol-2-ilo; (7) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R4 5-metilimidazol-4-ilo, dos grupos R2 juntos pueden no ser 4-fluoro-5-nitro, 4-azido-5-nitro, 4-amino-5-nitro o 4 , 5-diamino; (8) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno, y R2 es -S(0)2N(R7)H (donde R7 hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, R4 puede no ser 4, 5, 6, 7-tetrahidroindol-2-ilo opcionalmente sustituido; y (9) cuando m es 0, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R4 puede no ser 4-dimetilaminonaftilo . 19. Compuesto según la reivindicación 18 donde: m es de 0 a 4; A es oxigeno; R1 es hidrógeno o alquilo, cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, haloalquenilo, -R8-OR7 y -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es naftilo, piridinilo, furanilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo que consiste de alquilo y -R8-0C (O) R7) ) , indolilo, imidazolilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo) , quinolinilo, o pirazolilo (opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo y fenilo) ; cada R7. es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -R9-OR7, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal ramificada . 20. Compuesto según la reivindicación 19 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: 5-ureido-3- [1- (imidazol-4-il) etiliden] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (imidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona; 5-hidroxi-3- [ (imidazol-2-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (imidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (imidazol-2-il)metilenlindolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (piridin-2-il)metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (piridin-4-il)metilen] indolin-2-ona; 5-bromo-3- [ (piridin-4-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (piridin-3-il) metilen] indolin-2-ona; 6-fluoro-3- [ (furan-2-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (5-metilfuran-2-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (5- (acetoximetil) furan-2-il) metilen] indolin-2 3- [ (naft-l-il)metilen] indolin-2-ona; 3- [ (naft-2-il)metilen] indolin-2-ona; ß-fluoro-3- [ (indol-3-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (quinolin-4-il) metilen] indolin-2-ona; 3- [ (5-metilimidazol-4-il)metilen] indolin-2-ona;
  3. 3- [ (1, 3-dimetil-5-cloropirazol-4- il)metilen] indolin-2-ona; y 3- [ (3-fenilpirazol-4-il)metilen] indolin-2-ona . 21. Método para tratar un mamífero que tiene una enfermedad aliviada por la inhibición de la actividad de PDK-1, donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) : donde : m es 0 a 4; n es 0 a 3; A es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7) ; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8- N(R7)C(0)N(R7)2 -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, y -R8-N(R7)C (0)OR7)2; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7) ; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)N(R7}2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2 y -R8-N(R7)C(0)OR7; cada R2 es seleccionada independientemente del grupo que consiste del alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2), -R8-NS(0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (O) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) 0R7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) -R8-N (R7) 2, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2, -C (=NR7) -N (R7) 2, -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y R8-N(R7)C(0)OR7) ; y opcionalmente grupos ureido cíclicos sustituidos: R3 es hidrógeno alquilo o aralquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)Rn 0 -S (O)R11; cada R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, opcionalmente sustituido, -R9-OR7, -R8-C (0) 0 (R7) , -R8-C(0)-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8~ N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C (0) -R10-N(R7)2, -Rg-N (R7) C (0) -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2, -R8-C (0) -R9-C (0) OR7, -R8-C(0)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-C (0) OR7, -R8- N(R7)C(0)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-S (0) t-N (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N(R7)S(0)t-R8-N(R7)2 (donde t es 1 ó 2), y -R8-N(R7) S (O)t-R7 (donde t es 1 ó 2); cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; R10 es un aminoácido residual diferente a una cadena de alquileno lineal o ramificada; cada R11 es alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. como un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros, un solvato o un polimorfo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 22. Método según la reivindicación 21 donde el mamífero es un humano. 23. Método según la reivindicación 22 donde la enfermedad es el cáncer. 24. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) : donde : m es 0 a 4; n es 0 a 3; A es oxigeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, ~R8-N(R7)C(0)0R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7); o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, y -R8-N (R7) C (0) OR7) 2/ o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7) ; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R9-N (R7) 2 y -R8-N(R7)C(0)OR7; cada R2 es seleccionada independientemente del grupo que consiste del alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-NS(0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (O) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 6 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (O) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (O) -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2, -C (=NR7) -N (R7) 2, -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 y R8-N (R7) C (O) OR7) ; y opcionalmente grupos ureido cíclicos sustituidos: R3 es hidrógeno alquilo o aralquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R1:L o -S(0)R ; cada R6 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, opcionalmente sustituido, -R9-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8- N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C (0) -R10-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2, -R8-C (0) -R9-C (0) OR7, -R8-C(0)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-C (0) 0R7, -R8- N (R7) C (0) -R9-C (O)N(R7) 2, -R8-S (0) t-N (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0)t-R8-N(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , y -R8-N(R7)S(0)t-R7 (donde t es 1 ó 2) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado: cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificado; R10 es un aminoácido residual diferente a una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R11 es alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. como un estereoisómero simple, una mezcla de estereoisómeros , un solvato o un polimorfo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: con las siguientes condiciones: (1) cuando m es 1, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno y R6 es 3-metoxi, R2 puede no se 4-bromo, 4-yodo, 5-bromo; (2) cuando m es 1, n es 0, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 5-bromo, 5-yodo o 4-bromo; (3) cuando Rs es 3-metoxi, R2 puede no ser etenilo o etinilo opcionalmente sustituido; (4) cuando m es 2, n es 1, A es oxigeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno y R5 es metoxi, un R2 puede no ser 4-bromo cuando el R2 otro es 5-nitro; (5) cuando m es 0, n es 2, A es oxigeno, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y un R6 es 3-metilo y el otro R6 es 5-metilo, R1 puede no ser hidrógeno, -C(0)OR7 o -C(0)N(R7)2; (6) cuando m es 0, n es 0, A es oxigeno, y R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R5 puede no ser hidrógeno; (7) cuando m es 1, n es 0, A es oxígeno, y R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 4-metilo, 4- bromo, 4-tien-2-ilo, o 2 , 6-dimetoxipirimidin-4-ilo; (8) cuando m es 1, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, R2 puede no ser 4-indol-5-ilo; 4-indol-6-ilo o 4-indol-4-ilo; (9) cuando m es 1, n es 1, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, R6 es 3-metoxi, y un R2 es 4-indol-6-ilo, el otro R2 puede no ser 5-nitro, 5-amino o 5- (tien-2-ilacetamido) ; (10) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, un R2 puede no ser 4-amino cuando el otro R2 es 5-amino; (11) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 son cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, un R2 puede no ser 5-nitro cuando el otro R2 es 4-fluoro o 4-azido; (12) cuado m es 0, n es 3, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo, el tercer R6 puede no ser 4- (2-carboxietilo) , 4- (3-morfolin-4-ilpropilo) o 4- (3-dimetilaminopropilo) ; (13) cuando m es 1, n es 2, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el otro R6 es 4- (2-carboxietilo) o 4- [2- (3 , 5-dimetoxibenciloxicar-bonil) etilo] , R2 puede no ser 5-cloro, ß-metoxi, 5-bromo, 5-yodo, 4-metilo, 5-metilo, 6-cloro, 5-metoxicarbonilo, 5-carboxi, 5-aminosulfonilo, 5-metilaminosulfonilo, 5- (2- carboxietilo) , 5-etilo, ¦ 5-metoxi, 6-hidroxi, 6-bromo o 6-brorno; (14) cuando m es 1, n es 3 A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo y un tercer R6 es 4- (2-carboxietilo) , 4- (3-dimetilaminopropilo o 4- (3-morfolin-4-ilpropilo) , R2 puede no ser 5-cloro, 5-bromo, 5-yodo, 4-metilo, 5-metilo, 6-hidroxi, 6-metoxi, 6-morfolin-4-ilo, 6-cloro, 5-metoxi, 4- (2-hidroxietilo) , 5-aminosulfonilo, 5- (1-metiletil-aminosulfonilo) , 5- (morfolin-4-ilsulfonil) o 5- (dimetilaminocarbonilo) ; (15) cuando m es 0, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi y el otro R6 puede no ser 5-metilo o 4- (2-carboxietilo) ; (16) cuando m es 2, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 4- (12-carboxietilo) y el segundo R6 es 3-metilo, los dos R2 pueden no ser 5,6-dimetoxi o 4-metil-5-cloro; (17) cuando m is 2, n is 3, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, un R6 es 3-metilo y el segundo Rs es 5-metilo y el tercer R6 4- (2-carboxietilo), los R2 pueden no ser 4-metilo y 5-cloro; (18) cuando m is 0, n is 0, A is oxigeno, R1 and R5 son cada uno hidrógeno, R5 puede no ser hidrógeno, metilo, 4-cloro fenilo o 3, 5-diclorofenilo; (19) cuando m is 0, n is 1, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, R2 puede no ser 3-metilo o 5- etilo; (20) cuando m es 0, n es 2, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, los R2 juntos pueden no ser 3, 4-dimetilo, 3, 5-dimetilo 3-metilo-4- [2-cárboxietilo] , 3-metil-4- [2-metoxicarboniletilo] o 4-metil-3-etoxicarbonilo; (21) cuando m is 0, n es 3, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y los R2 juntos pueden no ser 4- [etoxicarbonil] -3, 5-dimetil, 5-metil-3, 4-dibromo, 5-formil-3, 4-dimetilo, 3-etil-4 , 5-dimetilo, 5-etoxicarbonil-4- [2-etoxicarboniletil] -3- [etoxicarbonilmetilo] , 5-carboxi-3-etil-4-metilo, 4-metil-3, 5-dicloro, 5-cloro-3-metoxicarbonil-4- [metoxicarbonilmetilo] , 3-acetil-5-etoxicarbonil- -metilo, 5-etoxicarbonil-3- (2-etoxicarboxiletil) -4- (etoxicarbonilmetilo) , 4-etil-3, 5-dimetil, 4-prop-3-enil-3, 5-dimetilo; (22) cuando m is 1, n is 0, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R2 puede no ser 5-cloro o 5-nitro; (23) cuando m es 1, n es 1, A is oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 3-metil, R2 puede no ser 5-nitro o 5-cloro; (24) cuando m es 1, n es 2,. A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y los R5 son 3, 5-dimetilo, R2 puede no ser 5-nitro o 5-cloro; (25) cuando m es 2, n is 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, y un R2 es
  4. 4-amino, el otro R2 puede no ser 5-amino; (26) cuando m es 2, n es 0 ó 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metoxi, y un R2 es
  5. 5-nitro, el otro R2 puede no ser 4-fluoro o 4-azido; (27) cuando m es 1, n es 3, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo, y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 es 4- (3-dimetilaminopropilo) o 4- (2-carboxietilo) , R2 puede no ser
  6. 6- (piridin-3-ilo) , 6- (tien-2-ilo) , 4- (2-hidroxietilo) , o 4-(2-(3-(l-metiletil) fenoxi) etilo; (28) cuando m is 0, n es 2, A es oxígeno, R3 y R5 son cada uno hidrogeno, y un R6 es 3-metilo y un segundo R6 es 5-metilo, R1 puede no ser 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo; (29) cuando m es 2, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y un R2 es 4-amino y un segundo R2 es 5-amino, R6 puede no ser 3-metoxi; (30) cuando m es 2, n es 1, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R2 es 4-fluoro o 4-azido y el segundo R2 es 5-nitro, R6 puede no ser 3-metoxi; (31) cuando m es 0 ó 1, n es 3, A es oxígeno, R1, R3 y R5 con ' cada uno hidrógeno, y R9 es 5-metilo y un segundo R es 3-metilo o 3-fenilo (opcionalmente sustituido por fluoro, cloro o ciano) y un tercer R6 es -C(0)OH o -C(0)N(R7)2 donde un R7 es hidrógeno o metilo y el otro R7 es alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi, dietilamino y/o N-heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 puede no ser halo, trifluorometoxi, -C(0)R7 (donde R7 es morfolinilo) o -C(0)N(R7)2 (donde cada R7 es independientemente hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo o fenilo) en la posición 5; y (32) m es 1, cuando n es 3, A es oxigeno, R1, R3 y R5 con cada uno hidrógeno, y R6 es 3-metilo y el segundo R6 es 5-metilo y el tercer R6 es -C(0)R' en la posición 4 (donde R7 es N-heterociclilo opcionalmente sustituido) R6 puede no ser -C(0)R7 en la posición 4 donde R7 N-heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 puede no ser halo o 3-piridinilo . 25. Método para tratar un mamífero que tiene una enfermedad aliviada mediante la inhibición de la actividad de PDK-1, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (II) : (ID donde m es 0 a 4; A es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -RB-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7 ; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R3-C(0)0R7, -R8-C (0)N (R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (O) 0R7; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-0R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)0R7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0)tR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) C (0) OR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N (R7) C (=NR7) N (R7) 2( ~C (=NR7) -N (R7) 2, -R3-N=C (R7) 2 , heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; y grupos ureido cíclicos opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; R4 es naftilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R4 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-OC(0)R7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0)N (R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) ÓR7) ; cada R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -R9-OR7, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada; como un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un solvato o polimorfo; o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 26. Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (II) : m es 0 a 4; A es oxigeno o azufre; R1 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -C(0)OR7, o -C(0)N(R7)2; o R1 es arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, ~ 8~ N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es aralquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N (R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; o R1 es , heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; cada R2 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8- C(0)OR7, -R8-C (0)N(R7)2, -R8-S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7> S (0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0)tN (R7) C (0) OR7 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)0R7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)2, -R8-N(R7) e(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N (R7) C (=NR7) N (R7) 2, -C (=NR7) -N (R7) 2, -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-0R7, -R8-C(0)0R7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7; y grupos ureido cíclicos opcionalmente sustituidos; R3 es hidrógeno, alquilo o aralquilo; R4 es naftilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste e alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N(R7)C(0)OR7; o R4 es heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-OC(0)R7, -R8-N(R)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2 y -R8-N (R7) C (0) OR7) ; cada R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, -Rs-0R7, haloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo; y cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada; como un solo estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros, o como una mezcla racémica de estereoisómeros; o como un solvato o polimorfo; o como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; con las siguientes condiciones: (1) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R2 son cada uno hidrógeno, un R2 es 5-nitro y el otro R2 es 4-bromo, R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (2) cuando m es 2, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, un R2 es 5-fluoro y el otro R2 es 4-yodo .o 4- (1,3-benzodioxol-5-ilo) , R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; . (3) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R2 es 4- (2-hidroxietilo) , R4 puede no ser piridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, o indol-5-ilo, o 3-hidroxi-6-metilpiridin-2-ilo; (4) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R2 es 5-bromo 5-etinilo, R4 puede no ser 5-metilimidazol-4-ilo; (5) cuando m es 0, A es oxigeno, y R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R4 puede no ser piridin-4-ilo, 4-metiltien-2-ilo, 5-metiltiotien-2-ilo, 5-metiltieni-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, furan-2-ilo, tien-2-ilo, 5- [3, 5- di (trifluorometil) fenil] furan-2-ilo, 5-yodofuran-2-ilo, 4- etoxicarbonil-5-metilfuran-2-ilo, 3-bromotien-2-ilo, 5- clorotien-2-ilo, 4, 5-dimetilfuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, 5-carboxitien-2-ilo, 5-bromotien-2-ilo, 4-bromotien-2-ilo, 5-sulfonilfuran-2-ilo, furan-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5-etilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-bromofuran-2-ilo, 5-etiltien-2-ilo, 5-metilimidazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metilpirazol-3-ilo, imidazol-4-ilo, 4-cloropirazol-3-ilo, 2- (4-clorobencil) -4-bromopirazol-3-ilo, 4-cloro-l-metilpirazol-3-ilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 5-fenil-1, 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 3-fenil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-ilo, 3-fenil-1, 2, 5-oxadiazol-4-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metilimidazolil-2-ilo, biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ilo; indol-3-ilo; piridin-4-ilo, o piridin-2-ilo; (6) cuando m es 1, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno y R2 es 5-cloro o 5-nitro, R4 puede no ser indol-3-ilo, tien-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 5-metiltien-2-ilo, 5-etiltien-2-ilo, 5-metiltiotieni-2-ilo o imidazol-2-ilo; (7) cuando m es 2 , A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, y R4 es 5-metilimidazol-4-ilo, dos grupos R2 juntos pueden no ser 4-fluoro-5-nitro, 4-azido-5-nitro, 4- amino-5-nitro o 4,5-diamino; (8) cuando ra es 1, ? es oxigeno, R1 y R3 son cada uno, y R2 es -S(0)2N(R7)H (donde R7 hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, R4 puede no ser 4, 5, 6,
  7. 7-tetrahidroindol-2- ilo opcionalmente sustituido; y (9) cuando m es 0, A es oxigeno, R1 y R3 son cada uno hidrógeno, R4 puede no ser 4-dimetilaminonaftilo . 27. Compuesto de fórmula (la) como un estereisómero individual, una mezcla de estereisómeros, un solvato o un polimorfo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos donde R1 es hidrógeno o alquilo; R2a es -R
  8. 8-S (0)tN(R7)2 (donde t es 1 o 2) , -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 o 2), -R8- N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 o 2), -R8-N (R7) C (0) R , -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R
  9. 9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C(0)0R7, ' -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2,o -R8-N=C (R7) 2; cada R2b -es seleccionado independientemente de los grupos que consisten de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, -R8-OR7, -R8-N(R7)2/ -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)S(0)tR7 (donde t es 1 ó 2) , -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 ó 2), -R8-N (R7) S (0) tN (R7) C (0) 0R7, (donde t es 1 ó 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8- N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N (R7) -R9- C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2, -N (R7) C (=NR7) N (R7) 2r ~ C (=NR7) -N (R7) 2r -R8-N=C (R7) 2, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) 2 y -R8-N (R7) C (O) OR7; y opcionalmente . grupos ureido cíclicos sustituidos; m* es de 0 a 3,· n es de 0 a 3; cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de halo, alquilo, nitro, -R8-C(0)R7; -R8- N(R7)2, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (.0) OR7, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R9-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) -R8- (R7) -Ra-C (0) OR7, heterociclilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-0-R9-C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R3-N(R7)C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-S(0)ER7 (donde p es de 0 a 2), -R8-S (0)PN (R7) 2 (donde p es de 0 a 2), y -R8-N(R7)C(0) -R8-N(R7)2) y arilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R6-0-R9-C (0) OR7, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es de 0 a 2) ) ; cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; cada R8 es un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificada; y cada R9 es una cadena de alquileno lineal o ramificada . 28. Compuesto según la reivindicación 27, donde R1 es hidrógeno; R2a es -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) S (0) tN (R7) 2 (donde t es 1 o 2), -R8-N(R7)S(0)tN(R7)C(0)OR7, (donde t es 1 o 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7) -R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0)-R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, R8-N (R7)'C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) OR7, -R3-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C (0) -R8-N (R7) 2, -N(R7)C(=NR7)N(R7)2, o -R8-N=C (R7) 2; y m* es 0. 29. Compuesto según la reivindicación 28, donde R2a es -R8-N(R7)S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 o 2), -R8-N(R7)S (0)tN(R7)C(0)OR7 (donde t es 1 o 2) , -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-N(R7)2, -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R8-C(0)0R7, o -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)-R8-N(R7)2; y 30. Compuesto según la reivindicación 29, donde R2 es -R8-N(R7)S(0)tN(R7)2 (donde t es 1 o 2), -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) N (R7) 2, -R8-N(R7)C(0) -R9-N(R7)2, o -R8-N(R7)-R9-C(0)N(R7)2, y cada R6 es independientemente seleccionado de a) halo, alquilo, nitro, b) -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-C(0) -R9-C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N (R7) -R8-C (0) 0R7, -R8-N(R7)C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R-N(R7)2, -R8-N (R7) C (0) -R9-C(0)0R7, y -R8-N (R7) C (0) -R8-N (R7) -R3-C (0) 0R7; c) piridil o pirimidilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halo, ciano, nitro, -R8-OR7, -R8-0-R9-C(0)OR7, -R8-N(R7)2, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)OR7, -R8-N (R7) C (0) R7, -R8-S(0)pR7 (donde p es 0 a 2) , -R8-S (0) PN (R7) 2 (donde p es 0 a 2), and -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)2) ; y d) fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados .del grupo que consiste de alquilo, -R8-OR7, -R8-0-R9-C (O) OR7, -R8-C(0)R7, -R8-C(0)OR7, -R8-C(0)N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)R7, -R8-N (R7) C (0) OR7, -R8-N(R7)2, -R8-N(R7)C(0)-R8-N(R7)-R8-C(0)OR7, y -R8-S(0)tR7 (donde t es 0 a 2) ) .
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